MX2012014335A - Composiciones. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina capaz de suministrar buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma por una duración de alrededor de 14 días hasta alrededor de 3 meses. El sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina incluye una composición fluida y un implante sólido para la liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. El implante se produce de la composición fluida. El sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina proporciona perfiles de liberación in situ de 1 mes y 3 meses caracterizados por una biodisponibilidad excepcionalmente alta y riesgo mínimo de daño al tejido permanente y típicamente sin riesgo de necrosis en el músculo.

Description

COMPOSICIONES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta descripción se refiere a un sistema . de suministro de liberación sostenida de buprenorfina para tratamiento de afecciones aliviadas por compuestos de buprenorfina. El sistema de suministro de liberación sostenida incluye una composición fluida que contiene buprenorfina, un .metabolito, o un profármaco de la misma y un implante que contiene buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de- la misma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La buprenorfina (también conocida como (2S) -2- [ (-) - (5R,6R,7R,14S) -9a-ciclo-propil-metil-4 , 5-epoxi-6,14-etano-3-hidroxi-6-metoximorfinan-7-il] -3, 3-di-metilbutan-2-ol y comercializado bajo los nombres comerciales SUBUTEX(TM) y SUBOXONE(T ) es para alivio de la adicción a opi.oides.

La estructura química de buprenorfina se muestra en la fórmula ( 1 ) .

Formula (1) La buprenorfina se usa más a menudo para tratar síntomas que surgen de la adicción a opioides y para; el alivio de dolor de larga duración. Actualmente, los; productos comerciales son SUBUTEX(TM) y SUBOXONE (TM) comercializados por RB Pharma Inc. Estos productos están en una formulación de comprimido y se pretenden para suministrar niveles terapéuticos de buprenorfina' durante periodos cortos de tiempo de hasta varias horas y se toman típicamente ya sea bucalmente o sub-lingualmente . Sin embargo, es. requerido que el paciente complemente esta dosis en intervalos regulares, y existen a menudo problemas con la desviación en pacientes con un problema de dependencia a opioides. Por lo tanto existe una necesidad para un método no desviable, de larga duración de administración de · buprenorfina el cual suministre una dosis constante y efectiva del activo al paciente durante un periodo de hasta 30 días, y que no resulte en una acumulación no deseada del activo residual en el metabolismo del paciente.

Se emplean varios métodos de liberación sostenida en la industria farmacéutica, por ejemplo, sistemas tales como barras biodegradables , .sólidas, o reservorios no degradables. Estos, sin embargo, típicamente requieren · implantación quirúrgica y adicionalmente, para los. sistemas de suministro no degradables, se requiere un segundo procedimiento quirúrgico para remover el reservorio vacío.

Existe una necesidad continua para desarrollar, productos que ¦ proporcionen biodisponibilidad incrementada de buprenorfina . En particular, existe una necesidad para desarrollar formulaciones de . liberación sostenida de buprenorfina que no sufran de baja biodisponibilidad, cinética de liberación pobre, toxicidad del sitio de inyección, inyecciones de volumen relativamente grande, y duración de liberación inconvenientemente corta.

SUMARIO DE LA, INVENCIÓN La presente invención se dirige a un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina capaz de suministrar buprenorfina, un' metabolito, o un -profármaco de la misma por una duración de alrededor, de 14 días hasta alrededor de 3 meses. El sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina incluye una composición fluida y un implante sólido para la liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. El implante se produce de la composición fluida. Él sistema de suministro .'de liberación sostenida de buprenorfina proporciona in si u perfiles de liberación de ' 1 mes y 3 meses caracterizados por una biodisponibilidad excepcionalmente alta y riesgo mínimo de. daño al tejido permanente y típicamente sin .riesgo de necrosis en el músculo.

En una modalidad, se proporciona un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina . Este sistema de suministro incluye una composición fluida y un implante de liberación sostenida, controlada. La composición fluida de acuerdo con esta modalidad comprende un polímero termoplástico biodegradable, un líquido orgánico polar, biodegradable, y . buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. La composición fluida puede transformarse en el implante por el contacto con agua, fluido corporal, u otro medio acuoso. En una modalidad, la composición . fluida se inyecta en el cuerpo después de lo cual se transforma in situ en el implante sólido.

De acuerdo a una primera modalidad de la presente invención, por lo · tanto, se proporciona una composición fluida inyectable que comprende: (a) al menos un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal; (b) un liquido orgánico aprótic.o polar biocompatible que comprende una amida, un éster, un carbonato, una lactama, un éter, un sulfonilo, o cualquier combinación de los mismos; que tiene una solubilidad en medio acuoso o fluido corporal en el intervalo de insoluble hasta completamente soluble en todas las proporciones;, y, · (c) 1% en peso total hasta 10% en peso total de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la. misma; en donde la composición se transforma in situ en un implante sólido por el contacto con agua, fluido corporal u otro medio acuoso.

El polímero t.ermoplástico de la composición fluida . e implante es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o fluido corporal, o de forma típica completamente insoluble en aquellos medios. El polímero termoplástico puede ser un homopolímero, .un copolímero, o un terpolímero de unidades monoméricas repetidas ligadas por tales grupos como grupos' de éster,. grupos anhídrido, grupos carbonato, grupos amida, grupos uretano, grupos urea, grupos éter, grupos esteramida, grupos acetal, grupos cetal, grupos ortocarbonato, y cualquier otro grupo funcional orgánico que puede hidrolizarse. por reacción enzimática o hidrolítica (esto es, es biodegradable por esta acción hidrolítica) . El polímero termoplástico puede ser un. polléster que puede estar compuesto de unidades de alrededor de uno o más residuos de ácido hidroxicarboxílico, o residuos de ácido dicarboxílíco y diol, en donde la distribución de residuos distintos puede ser aleatoria, de bloque, de par, o secuencial. El poliéster puede ser una combinación de alrededor de uno o más dioles . y alrededor de uno o más ácidos dicarboxílieos . El ácido o ácidos hidroxi carboxílieos también, pueden estar en la forma de dímeros.

. Cuando el polímero.- termoplástico biodegradable es un poliéster, los poliésteres incluyen, por ejemplo, .un polilactido, un . poliglicólido, un policaprolactona, un copolímero del mismo, un terpolímero del mismo, o cualquier combinación de los mismos, incorporando opcionalmente un tercer componente de mono-alcohol o poliol. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es un polilactido, un poliglicólido, un copolímero del mismo, un terpolímero del mismo, o una combinación de los mismos, incorporando opcionalmente un tercer componente .. de mono-alcohol o poliol. Preferiblemente el poliéster es un poli(DL-lactido-co-glicólido) 50/50, 55/45, 50/40, .65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, o 95/5 que tiene, un grupo de terminal carboxi, o. es un poli (DL-lactido-co-glicólido) 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, o 95/5 sin un grupo de terminal · carboxi. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico ¦ biodegradable adecuado es alrededor de 50/50 poli ( lactido-co-glicólido) (de aqui en adelante PLG) que tiene un grupo de terminal carboxi o es un 75/25 o un 85/15 PLG con un grupo de terminal carboxi o tal PLG formulado con alrededor de una o más unidades de mono-alcohol o poliol. Cuando un .mono-alcohol- o poliol se incorpora en el poliéster, el moho-alcohol o poliol constituye un tercer componente covalente de la cadena de polímero. Guando un mono-alcohol se incorpora, la terminal carboxi del poliéster se esterifica con el mono-alcohol. Cuando un poliol se incorpora, la cadena se extiende y opcionalmente ramifica el poliéster. El poliol. funciona cómo un punto de polimerización de poliéster con las cadenas de poliéster extendidas de las porciones de hidroxilo múltiples del poliol, y aquellas porciones de hidroxilo se esterifican por un grupo carboxilo de la cadena de poliéster. Para una modalidad que emplea un diol, el poliéster es lineal con cadenas de poliéster extendidas desde ambos grupos hidroxi esterificados . Para una modalidad que emplea un triol o poliol superior, el poliéster puede ser lineal, o puede ramificarse con cadenas de poliéster extendidas de los grupos hidroxi esterificados. Los polioles adecuados incluyen, por ejemplo, dioles alifáticos y aromáticos, sacáridos tales como glucosa, lactosa, maltosa, sorbitol, trioles tales como glicerol, alcoholes grasos, y similares, tetraoles, pentaoles, hexaoles, y similares. ' El polímero, termoplástico biodegradable puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, con la condición de que el polímero termoplástico biodegradable sea1, al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso o fluido corporal. Preferiblemente el poliéster termoplástico biodegradable está presente en alrededor de 5% en peso total hasta alrededor de 95% en peso total de la composición fluida, o está presente en alrededor de 15% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición fluida, o está presente en alrededor de 25% en peso total hasta alrededor de 5.0% en peso total de la composición fluida.

Preferiblemente, él polímero termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio de alrededor de 5,000 Daltons (Da) hasta alrededor de 40,000 Daltons, o más preferiblemente alrededor de 10,000 Daltons hasta alrededor de 20, 000 Daltons.

La composición fluida también incluye un líquido orgánico polar, biocompatible . El líquido polar biocompatible puede ser una amida, un éster, un carbonato, un éter, un sulfonilo, o cualquier otro compuesto orgánico que es líquido a temperatura ambiente y es polar. .El líquido orgánico puede ser muy ligeramente soluble hasta completamente soluble en todas las proporciones en fluido corporal. Aunque el líquido orgánico generalmente . debe tener perfiles de solubilidad similares en medio acuoso y fluido corporal, el fluido corporal es típicamente más lipofílico . que el medio acuoso. Posteriormente, algunos líquidos orgánicos que son insolubles en medio acuoso deben ser al menos ligeramente solubles en fluido corporal. Estos ejemplos de líquido orgánico se incluyen dentro de la definición de líquidos orgánicos.

Preferiblemente, el líquido orgánico comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, carbonato de propileno, caprolactama , triacetina, o cualquier combinación de los. mismos. Más preferiblemente, . el líquido orgánico es N-metil-2-pirrolidona . Preferiblemente, el líquido orgánico polar está presente en alrededor de 10% en peso total hasta alrededor de 90% en peso total de la composición o está presente en alrededor de 30% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición.

La buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma está presente en alrededor de 1% en peso total hasta alrededor de 30% en peso total de la composición fluida; preferiblemente entre 5% en peso total y 25% en peso total; más preferiblemente entre 8% en peso total y 22% en peso total .

En una modalidad,, la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma en la composición fluida puede estar en la forma de base libre o neutra.- En una modalidad adicional, la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma en la composición fluida puede estar en la. forma de una sal y la sal de gegenión puede derivarse dé un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, o el gegenión puede ser un ácido policarboxilico .

En una preferencia adicional, la relación en peso de la buprenorfina, un metabolito, o un profármáco de. la misma para los polímeros termoplásticos biodegradables está entre 0.001:1 y 1.5:1.

La composición fluida se formula como un sistema de suministro inyectable. La composición fluida preferiblemente tiene un volumen de alrededor de 0.10 mL hasta alrededor de 2.0 mL o preferiblemente alrededor de 0.20 mL hasta alrededor de 1.0 mL. La composición inyectable se formula preferiblemente para administración alrededor de una vez por mes, alrededor de una vez por tres meses, o alrededor de una vez por cuatro meses, hasta, alrededor de una vez por seis meses. Preferiblemente, la composición fluida es un líquido o una composición de gel, adecuada para inyección en un paciente. La composición fluida puede tener la propiedad de producción de necrosis de tejido mínima cuando se inyecta subcutáneamente.

Los excipientes, modificadores de liberación, plastificantes , agentes formadores de poro, líquidos de gelación, extensores no activos, y otros ingredientes también pueden incluirse dentro del sistema ' de suministro de liberación sostenida de buprenorfina . Durante la administración de la composición fluida, algunos de estos ingredientes adicionales, tales como líquidos de gelación y modificadores de liberación deben continuar con el. implante, mientras que otros, tales como agentes formadores de poro deben dispersarse y/o difundirse separadamente junto con el líquido orgánico.

En una modalidad, se proporciona un método para formar una composición fluida · para uso como un. implante de liberación controlada. El método incluye mezclar, en cualquier orden, un polímero termoplástico biodegradable, un líquido, aprótico polar biocompatible, y buprenorfina, un metabolito, o n profármaco de la misma. El polímero termoplástico biodegradable puede ser al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso o fluido corporal. Estos ingredientes, sus propiedades, y cantidades preferidas son como se describen arriba. Se realiza la mezcla durante un periodo suficiente de tiempo' .efecto para formar la composición fluida para uso como un implante de liberación controlada. Preferiblemente, el polímero termoplástico biocompatible y el líquido . orgánico aprótico polar biocompatible se mezclan juntos para formar una mezcla y. la mezcla se combina con la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma para formar la composición fluida. Preferiblemente, la composición fluida es una solución .o dispersión, especialmente de forma preferible una. solución, de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma y polímero termoplástico biodegradable · en el líquido orgánico. La composición, fluida preferiblemente incluye una cantidad efectiva de un polímero termoplástico biodegradable, una cantidad efectiva de un líquido orgánico aprótico polar biocompatible, y una cantidad efectiva de buprenorfina, . un metabolito, o un . profármaco de la misma. Estos, ingredientes, los. ingredientes .preferidos, sus propiedades, . y cantidades preferidas son como se describen arriba.

En una modalidad, se proporciona ' un implante biodegradable formado in situ, en un paciente, por las etapas que incluyen: inyectar una composición fluida que incluye un polímero termoplástico biodegradable. que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal, un líquido orgánico aprótico polar biocompatible; y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco, de la misma en el cuerpo del paciente, y permitiendo que el liquido aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable de gel o sólido. La composición fluida incluye una cantidad efectiva del polímero ' termoplástico biodegradable, una . cantidad efectiva del líquido aprótico polar biocompatible, y una cantidad efectiva de buprenorfina , un metabolito, o un profármaco de la misma y el implante sólido libera una cantidad efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma con el paso del tiempo ya que el implante sólido se biodegrada en el paciente y opcionalmente el paciente es un humano.

En una modalidad, . se proporciona un método para formar un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo. El método incluye inyectar la composición fluida que incluye un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal, un líquido orgánico aprótico polar biocompatible, y buprenpffina, un metabolito, o un profármaco de la misma dentro del cuerpo de un paciente y permitiendo que el líquido orgánico aprótico polar biocompatible se disipe para producir, un implante biodegradable sólido. Preferiblemente, el implante sólido biodegradable libera una cantidad efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma por difusión, erosión, o una combinación de difusión y erosión ya que el implante sólido se biodegrada en el paciente.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades mamíferas que se mejoran, curan, o previenen por buprenorfina, un metabolito, o un ' pro.fármaco de la misma. El método incluye administrar, a un paciente (preferiblemente un paciente humano) que necesita de tal tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de una composición fluida ¦ que incluye un polímero.' termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal, un. líquido orgánico aprótico polar biocompatible , y buprenorfina , un metabolito, o un profármaco de la misma.

En una modalidad adicional, se proporciona un kit. En una forma preferida de esta modalidad, el kit incluye un primer recipiente y un segundo recipiente. El primer recipiente incluye una composición del polímero termoplástico biodegradable y el líquido orgánico aprótico polar biocompatible . El polímero termoplástico biodegradable puede ser al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso o fluido corporal. El segundo recipiente incluye buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. Estos ingredientes, sus propiedades, y cantidades preferidas son como se describen arriba. Preferiblemente, el primer recipiente es una jeringa y el segundo recipiente es una jeringa. El kit puede preferiblemente incluir, por ejemplo, instrucciones. Preferiblemente, el primer recipiente puede conectarse al segundo recipiente. Más preferiblemente, el primer recipiente y el segundo recipiente son cada uno configurados para conectarse directamente uno con el otro.

En una forma adicional de esta modalidad, el kit comprende una jeringa sencilla que comprende una composición que comprende un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un fluido corporal, un líquido aprótico polar biocompatible . y buprenorfina, un metabolito, o un profármac de la misma.

En una modalidad adicional, se proporciona un implante sólido. El implante sólido está compuesto de al. menos el polímero termoplástico biocompatible y buprenorfina, un metabolito, o un; profármaco de la misma, y es sustancialmente insoluble en fluido corporal. El polímero termoplástico biodegradable puede ser al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso o fluido corporal. Mientras que la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma por sí misma tiene al menos alguna solubilidad en fluido . corporal., su aislamiento dentro del implante sustancialmente insoluble se permite para su liberación sostenida, lenta en el cuerpo.

El implante sólido tiene una matriz sólida o una matriz microporosa sólida. La matriz puede ser un núcleo rodeado por la piel. El implante puede ser sólido y microporoso. Cuando es microporoso, el núcleo preferiblemente contiene poros de diámetro de alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 micrones. Cuando es microporoso, la piel preferiblemente contiene poros de diámetros más pequeños que aquellos, de los poros del núcleo. Además, los poros de la piel, preferiblemente son de un tamaño de manera que la piel sea funcionalmente no. porosa en comparación con el núcleo. El implante sólido puede opcionalmente incluir, por ejemplo, una o más sustancias orgánicas biocompatibles que pueden funcionar como un excipiente como se describe arriba, o. que puede funcionar como un plastificante, un modificador de perfil de liberación sostenida, emulsificador , y/o portador de aislamiento para buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. El liquido orgánico biocompatible también puede servir como una sustancia orgánica del implante y/o puede proporcionar una función adicional tal como un plastificante, un modificador, un emulsificador , o un' portador de aislamiento. Pueden existir dos o más líquidos orgánicos presentes en la composición fluida de manera que el líquido orgánico primario actúa como un . agente de mezcla, solubilizante, o de dispersión, y el líquido o líquidos orgánicos complementarios proporcionan funciones adicionales dentro de la composición fluida y el implante. Alternativamente, puede existir un líquido orgánico que al menos puede actuar como un agente de mezcla, solubilizante, o de dispersión para los otros componentes-, y también puede proporcionar ' funciones adicionales. Como los segundos o adicionales componentes, los tipos adicionales de líquidos, orgánicos biodegradablés típicamente se combinan con la composición fluida y pueden permanecer con el implante como los coagulados de composición fluida administrados.

Cuando sirven como un plastificante, la sustancia orgánica biocompatible proporciona tales propiedades como flexibilidad, suavidad, moldeabilidad, y variación de liberación del fármaco para el implante. Cuando sirven como un modificador, la sustancia orgánica biocompatible también proporciona la propiedad de variación de liberación de buprenorfina para el implante. Típicamente, el plastificante incrementa la tasa de liberación de buprenorfina, Un metabolito, o un profármaco de la misma mientras que el modificador disminuye la tasa de liberación de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. También, puede existir traslape estructural entre estos dos tipos de sustancias orgánicas .que funcionan como plastificantes y modificadores de tasa.

Cuando sirven como un emulsificador, la sustancia orgánica biocompatible al menos en parte permite una mezcla uniforma de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma dentro de la composición fluida y dentro del implante. Cuando sirven como un portador de aislamiento, la sustancia orgánica biocompatible debe funcionar para encapsular, aislar, o de otra manera rodear las moléculas o nanoparticulas de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma a fin de prevenir su explosión al menos en parte, y para aislar la buprenorfina , un . metabolito, o un profármaco de la misma de degradación por otros componentes de la composición fluida e. implante..

La cantidad de sustancia orgánica biocompatible opcionalmente restante en el implante sólido¦ o de gel . es preferiblemente menor, tal como desde alrededor de 0% en peso total (o una cantidad casi insignificante) hasta alrededor de 20% en peso total de la composición. Además, la cantidad de sustancia orgánica biocompatible opcionalmente presente en el implante sólido o de gel preferiblemente disminuye con el paso del tiempo.

El implante, sólido también puede incluir, por ejemplo, un liquido orgánico biocompatible que es muy ligeramente soluble hasta completamente soluble en todas las proporciones en fluido corporal y al menos · disuelve parcialmente al menos una porción del poliéster termoplástico, y opcionalmente la cantidad de liquido orgánico biocompatible es menor que alrededor de 5% en peso total del peso total del implante, . y opcionalmente la cantidad de liquido orgánico biocompatible disminuye con el paso del tiempo.

El implante sólido también puede incluir, por ejemplo, un núcleo que contiene poros de diámetros desde alrededor de 1 hasta alrededor de 1000 micrones, y opcionalmente la piel contiene poros de diámetros más pequeños que aquellos de los poros de núcleo, y opcionalmente los poros de la piel son de un tamaño de manera que la piel es funcionalmente. no porosa en comparación con el núcleo.

En una modalidad, una composición fluida que tiene una explosión limitada inicial seguida por un perfil de liberación süstancialmente lineal, entonces un periodo de liberación gradualmente inferior. Preferiblemente, el perfil de liberación lineal dura 28 días.

En una modalidad, se proporciona un método para tratamiento de un paciente que tiene una afección médica que incluye administrar al paciente una cantidad efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma en combinación con al menos un polímero termoplástico biodegradable süstancialmente insóluble en agua y un líquido orgánico aprótico, polar, biocompatible, en donde la afección médica comprende . adicción a opioide y dolor crónico . Este método de tratamiento puede incluir, por ejemplo, terapia de combinación con otro compuesto farmacéutico conocido designado para tratamiento de la mala afección.

Preferiblemente la composición fluida se formula para administración alrededor de una vez por mes, o alrededor de una vez por tres meses, o alrededor de una vez por cuatro meses, o alrededor de una vez por seis meses.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar un paciente que tiene una afección médica que comprende administrar al paciente una composición fluida para proporcionar un implante biodegradable que comprende buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma y un polímero biodegradable, en donde las liberaciones del implante suministran dosificación terapéuticamente efectiva desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 miligramos (mg) de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma per día, o preferiblemente desde alrededor de 1 hasta alrededor de 5 miligramos (mg) de buprenorfina, un metabolito, o un ¦ profármaco de la misma por día. La dosificación terapéuticamente efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma puede lograrse dentro de alrededor de cinco días después de 'la administración del implante, o preferiblemente, dentro de alrededor de un día después de la administración del implante. La dosificación terapéuticamente efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma puede suministrarse por al menos alrededor de 15 días después de ¦ la administración del implante, o preferiblemente durante, al menos alrededor de 28 días después de la administración del implante, o preferiblemente durante al menos alrededor de 45 días después de la administración del implante, o preferiblemente durante al menos alrededor de ' 60 días después de la administración del implante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 ilustra la liberación en el día 49 de buprenorfina de formulaciones ATRIGEL (TM) seleccionadas de clorhidrato de buprenorfina inyectadas subcutáneamente en ratas .

La FIG. 2 ilustra- la liberación en el dia .35 de buprenorfina de formulaciones ATRIGEL (TM) seleccionadas -de base libre de buprenorfina inyectadas en. ratas. .

La FIG. 3 ilustra la liberación en el dia 35 de buprenorfina de formulaciones ATRIGEL (TM) seleccionadas adicionales de base libre de buprenorfina inyectadas en ratas .

La FIG. 4 ilustra la concentración de plasma en el dia 180 de buprenorfina activa en perros inyectados con una formulación de Atrigel/ (clorhidrato de buprenorfina)-. .

La FIG.. 5 ilustra la liberación en el día 195 de buprenorfina de formulaciones ATRIGEL (TM) seleccionadas en perros inyectados con una formulación de Atrigel/ (base libre de buprenorfina) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se usa en la presente, las formas singulares "un, " "uno, " y "el" incluyen referencia plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. De esta manera, por ejemplo, una referencia para "una formulación" incluye una pluralidad de tales formulaciones, , de manera una formulación del compuesto X incluye formulaciones del compuesto X.

Como se usa en la presente, el término "sales aceptables" se refiere a derivados en donde el compuesto precursor se modifica al marcar las sales base o ácidas de los mismos. Las sales aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos ; y similares. Las sales aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de . amonio cuaternarias del compuesto precursor formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas . derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, . maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico,' benzoico, salicí.lico, sulfanilicó, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metan-sulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Específicamente,., las sales aceptables pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales que se presentan naturalmente in vivo en un mamífero.

Como se usa en la presente, el término "biocompatible" significa que el material, sustancia, compuesto, molécula, polímero, o sistema al cual se aplica no debe provocar toxicidad severa, reacción biológica adversa ¦ severa, o letalidad en un animal al cual se administra en dosis y tasas razonables .

Como se usa en la presente, el término "biodegradable" significa que el material, sustancia, compuesto, . molécula, polímero, o sistema se desdobla, oxida, hidroliza, o de otra manera rompe por proceso hidrolítico, enzimático, u otro proceso biológico mamífero para el metabolismo dé unidades químicas que pueden asimilarse o eliminarse por el cuerpo mamífero. .

Como se usa en la presente, el término "bioerosionables" significa que el material, sustancia, compuesto, molécula, polímero, o sistema .está biodegradado o removido químicamente por un proceso biológico mamífero de manera que' se expone a una superficie nueva.

Como se usa en la presente, el. peso molecular promedio es el peso molecular promedio en peso de un polímero como se determina por la cromatografía de permeacion de gel (también conocida como GPC o cromatografía por- exclusión de tamaño (SEC) ) usando tetrahidrofurano (THF) como el solvente y usando una curva de calibración de peso molecular usando estándares de poliestireno .

Como se usa. en la presente, el · término "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende para incluir una cantidad de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un derivado de la misma, o cualquier combinación de aquellos útiles para tratar o prevenir el trastorno . o enfermedad subyacente, o para tratar los síntomas asociados con el trastorno o enfermedad subyacente en un hospedero. La sinergia, como se describe, por ejemplo, por . Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de buprenorfina, un metabolito,. o un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma/' o un derivado de la misma cuando se administra en combinación es mayor que el efecto aditivo de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma, sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un derivado de la misma cuando se administra solo como un agente sencillo. En general, un efecto sinérgico se demuestra más claramente en concentraciones subóptimas de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o derivado de la misma. La sinergia puede estar en términos de citotoxicidad inferior, actividad incrementada, o algún otro efecto benéfico de la combinación comparada con los componentes individuales.

Como se usa en la presente, el término "fluida" se refiere a la capacidad de la composición "fluida" para transportarse bajo presión en el cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la composición fluida puede tener una viscosidad baja tipo agua, e inyectarse con el uso de una jeringa, bajo la piel de un paciente. La composición fluida puede alternativamente tener una viscosidad alta como en un gel y puede colocarse en un paciente a través de un dispositivo de transporte de presión alta tal como una jeringa de presión alta, cánula, aguja, y similares. La capacidad de la composición a inyectarse en un paciente debe típicamente depender de la viscosidad de la composición. La composición debe por lo tanto tener una viscosidad adecuada en el intervalo de baja tipo agua hasta alta tipo gel, de manera que la composición forzarse a través del dispositivo de transporte (por ejemplo, jeringa) en el cuerpo de un paciente.

Como se usa en la presente, el término "gel" se refiere a una sustancia que tiene propiedades gelatinosas, tipo jalea, o coloidales. Ver, por ejemplo, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4a Edición, Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, New York, NY (1986).

Como se usa en la presente, el término "liquido" se refiere a una sustancia que experimenta deformación continua bajo una tensión cortante. Ver, por ejemplo, CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4a Edición, Chemical Publishing Co., Inc., p. 707, New York, NY (1986).

Como se usa en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, y preferiblemente un mamífero, tal como, por ejemplo, un gato, perro, caballo, vaca, cerdo, ratón, rata, o primate, que incluye un humano. Como se usa en la presente, el término "polímero" se refiere a una molécula de una o más unidades de residuo monoméricas repetidas enlazadas covalentemente juntas por uno o más grupos funcionales químicos repetidos. El término incluye todas las formas poliméricas tales como lineal, ramificada, de estrella, aleatoria-, de bloque, de injerto, y similares. Esto incluye homopolímeros formados de un monómero sencillo, copolímero formado de dos o más monómeros, terpolímeros formados de tres o más polímeros, y polímeros formados de más de tres monómeros. Las formas distintas de un polímero también pueden tener más de un grupo funcional enlazado covalentemente, repetido. El término también puede referirse a poliésteres sustancialmenté lineales, también se refiere en la presente como "copolímeros PLG," formados predominantemente de lactato monomérico y hidroxiácidos de glicolato, o hidroxiácidos diméricos de lactido y glicólido, e incluyen, por ejemplo, composiciones referidas en la técnica como poli ( lactato-glicolato) , poli (lactato (co) glicolato) , poli ( lactido-glicólido) , poli (lactido (co) glicólido) , PLG, PLGH, y similares, con el entendimiento de que las porciones adicionales pueden incluirse, tales como grupos de núcleo/iniciadores (por ejemplo, dioles, hidroxiácidos, y similares), grupos de limitación (por ejemplo, ésteres de grupos carboxilo terminales, y similares) y otros grupos colgantes ' o grupos de extensión de cadena ligados covalentemente a o dentro de una estructura de poliéster, que incluye grupos que enlazan cruzado las cadenas moleculares de poliéster sustancialmenté lineales, sin alejarse del significado asignado.' en la presente. Los copolimer'os PLG, como el término se usa en la presente, incluye cadenas moleculares con grupos hidroxilo terminales, grupos carboxilo terminales (esto es, terminado en ácido, algunas veces' nombrado PLGH) y grupos de éster terminales (esto es, tapados )..

Como se usa en la presente, el término "poliéster" se refiere a polímeros que contienen repeticiones' mo.noméricas , al menos en parte, del grupo ligado: -0C(=0)- o -C(=0)0-.

Como se usa en la presente, los términos "piel" y "núcleo" de una matriz de piel y núcleo significan que una sección transversal de la matriz debe preséntar una delineación discernible entre una superficie exterior y la porción interior de la matriz. La superficie exterior es .la piel y la porción interior es el núcleo. Como se usa en la presente, el término "termoplástico" como se aplica a ..un polímero significa que el polímero repetidamente debe fundirse durante el calentamiento y debe solidificarse durante el enfriamiento. Significa que no se presenta ninguno o un grado ligero de ligación cruzada entre las moléculas de polímero. Eso es. para contrastarse con' el término "termoestable" que indica que el polímero debe ajustarse o ligarse cruzado sustancialmente durante el calentamiento -o durante la aplicación de un proceso reactivo similar -y debe ya no experimentar ciclos de solidificación por fusión durante el calentamiento y enfriamiento.

Como se usa en la presente, los términos "que trata," "tratar," o "tratamiento" . incluyen (i) prevenir una afección patológica (por ejemplo, esquizofrenia) de que ocurra (por ejemplo, profilaxis) ; (ii) inhibir la afección patológica (por ejemplo,, esquizofrenia) o detener su desarrollo; y (iii) aliviar la afección patológica (por ejemplo, aliviar los síntomas asociados con esquizofrenia) .

La presente invención se dirige a un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina . El sistema de suministro de liberación sostenida incluye una composición fluida y un- implante sólido. El sistema de suministro proporciona una liberación sostenida in situ de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. La composición fluida realiza la liberación sostenida a través de su uso para producir el implante. El implante tiene un volumen de implante bajo y proporciona un suministro de larga duración de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. La composición fluida permite la formación subcutánea del implante in situ y provoca poco o no provoca necrosis en el tejido. El implante in situ proporciona niveles de plasma terapéuticos de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma inmediatamente después de la inyección y mantiene los niveles de plasma en estado estable durante cuatro hasta seis semanas.

Otra ventaja de una modalidad incluye un sistema de suministro y proceso de fabricación sencillo. Por. ejemplo, la buprenorfina , un metabolito, o un profármaco de la misma se llena en una jeringa, la jeringa se sella, y la jeringa con la sustancia de la del fármaco completo se esteriliza terminalmente por irradiación gamma. El polímero biodegradable usado se disuelve en N-metil-2-pirrolidinona y se llena en una segunda jeringa. La jeringa se sella y el sistema de suministro se esteriliza terminalmente por irradiación gamma. Al momento de la inyección, las jeringas se acoplan a través de una conexión de cierre luer y el producto se constituye al hacer en ciclo los componentes entre las dos jeringas. De esta manera, el fármaco se incorpora en el sistema de suministro y muy poco se" pierde para el dispositivo.

La composición fluida es una combinación de un polímero termoplástico biodegradable, al menos sustancilamente insoluble al agua, un líquido orgánico aprót.ico polar biocompatible y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. El líquido orgánico aprótico, polar tiene una solubilidad en fluido corporal en el intervalo de prácticamente insóluble hasta completamente soluble en todas las proporciones.. Preferiblemente, el polímero termoplástico es un poliéster termoplástico de alrededor de uno o más ácidos hidroxicarboxílieos o alrededor de uno o más dioles y ácidos dicarboxílieos ; De forma especial preferiblemente, el polímero termoplástico es un poliéster de alrededor de uno o más dímeros de hidroxilcarboxilo tales como lactido, glicólido, dicaprolactona, y similares.

Los solventes a.próticos . polares y . polímeros termoplásticos biodegradables preferidos y específicos; . las concentraciones de 'polímeros termoplásticos, líquidos orgánicos apróticos polares, y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma; los pesos moleculares del polímero termoplástico; y el peso o intervalos de mol de los componentes del implante sólido descritos en la presente son ejemplares. No se excluyen otros polímeros termoplásticos biodegradables ni líquidos orgánicos apróticos polares; otras concentraciones de polímeros termoplásticos, líquidos apróticos polares, y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma; otros pesos moleculares del polímero termoplástico; y otros componentes dentro del implante sólido .

En una modalidad, se proporciona una composición fluida adecuada para uso al proporcionar una implante de liberación sostenida controlada, un método para formar la composición fluida, un método para usar la composición fluida, el implante sólido o de gel de liberación sostenida biodegradable que se forma de la composición fluida, un método para formar el implante biodegradable in situ, un método para tratar la enfermedad a través · del uso del implante biodegradable y un kit- que incluye la composición fluida. La composición fluida puede preferiblemente .usarse para proporcionar un microporo biodegradable o bioerodible in situ formado en el implante en animales. La composición fluida está compuesta de un polímero termoplástico biodegradable en combinación con un líquido orgánico aprótico polar biocompatible y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. El polímero termoplástico biodegradable es sustancialmente insoluble en medio acuoso y/o en fluido corporal, biocompatible, y biodegradable y/o bioerosionable dentro del cuerpo de un paciente. La composición fluida puede administrarse como un liquido o gel en el tejido y forma un implante in situ. Alternativamente, el implante puede formarse ex vivo al combinar la composición fluida con un medio acuoso. En esta modalidad, el implante preformado puede administrarse quirúrgicamente al paciente. En cualquier modalidad, el polímero termoplástico se coagula o se solidifica para formar el implante sólido o de gel durante la disipación, dispersión, o. filtración del liquido orgánico de la . composición fluida cuando la composición fluida se pone en contacto con un fluido corporal, un medio acuoso, o agua. La coagulación o solidificación involucrá y atrapa los otros componentes de la composición fluida tales como buprenorfina, un. metabolito, o un profármaco de la misma, excipientes, sustancias orgánicas, y similares, para que sean dispersados dentro de la . matriz ¦'. del implante solidificado o . gelificado. La composición ¦ fluida es biocompatible y la matriz de polímero del implante no provoca necrosis o irritación en el tejido sustancial en el. sitio del implante. El implante suministra un nivel 'sostenido de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma al paciente. Preferiblemente, la composición fluida puede ser un líquido o un gel, adecuado para inyección en un paciente (por e emplo, humano) .

Una modalidad de manera sorprendente mejora . la biodisponibilidad de una formulación de liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. Además, una modalidad proporciona: (a) inyecciones de volumen relativamente bajos; (b) tolerancia del tejido local mejorada en el sitio de inyección; (c) una oportunidad para usar una inyección subcutánea en vez de una inyección intramuscular;' y (d) menos inyecciones frecuentes comparadas con otros productos.

En comparación a ' las formulaciones derivadas de otras tecnologías de suministro de fármaco de liberación sostenida, el sistema . de suministro de liberación .sostenida de buprenorfina debe, proporcionar: (a) cinética de liberación superior con explosión mínima; (b) duración incrementada de la liberación de fármaco con inyecciones menos frecuentes; (c) biodisponibilidad mejorada marcadamente; (d) tolerancia de tejido local mejorada debido a un volumen' de inyección pequeño, y (e) la capacidad para uso de una inyección subcutánea en vez de inyección intramuscular. Tomados juntos, estas características ' hacen un . sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina altamente benéfico.

Polímero termoplástico biodegradable La composición fluida se produce al combinar un polímero termoplástico biodegradable, sólido, buprenorfina, un metabolito, o un prpfármaco de la misma y un líquido orgánico aprótico polar biocompatible . La composición fluida, puede administrarse por una jeringa y' aguja para un paciente que necesita de tratamiento.- Cualquier polímero termoplástico biodegradable adecuado puede emplearse, con la condición de que el polímero termoplástico biodegradable es . al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal.

El polímero termoplástico, biodegradable,¦. biocompatible puede hacerse de una variedad de monómeros que forman cadenas de polímero o unidades monoméricas' unidas juntas por grupos de ligadura. El polímero termoplástico está compuesto de una estructura o cadena dé polímero que contiene unidades monoméricas unidas por tales grupos de ligadura como grupos de éster, amida, uretano, anhídrido, carbonato, urea, esteramida, aceta!, cetal, u ortocarbonato así como cualquier otro grupo funcional orgánico que puede hidrolizarse por reacción enzimática o hidrolítica (esto es, es biodegradable por esta acción hidrolítica) . El polímero termoplástico se forma típicamente por reacción de monómeros de partida que contienen los grupos reactivos que deben formar los grupos ligados de estructura. Por ejemplo, alcoholes y ácidos carbox.ílieos deben formar grupos ligados dé éster. Los isocianatos y aminas o alcoholes deben respectivamente formar grupos ligados de urea o uretano.

Cualquier monómero de partida alifático, aromático, o arilalquilo que tiene los grupos funcionales específicos pueden usarse para hacer los .polímeros termoplásticos , con la condición de que los polímeros y sus productos de degradación son biocompatibles . El monómero o monómeros usados al formar el polímero termoplástico pueden ser de una identidad sencilla o múltiple. El polímero termoplástico resultante debe ser un homopolímero formado de un monómero, ' o un conjunto de monómeros tales como cuando un diol y diácido se usan, o un copolimero, terpolímero, o multi-polimero formado de dos o más, o tres o- más, o más de tres monómeros o conjuntos de monómeros. Las especificaciones de biocompatibilidad de tales monómeros de partida se conocen en la técnica. Los polímeros termoplásticos son sustancialmente insolubles en . .medio acuoso y fluidos corporales, preferiblemente completamente insoluble en tales medios y fluidos. También son capaces de disolverse o dispersarse en líquidos orgánicos seleccionados que tienen una solubilidad en agua en el intervalo de completamente solubles en todas las proporciones hasta insolubles en agua. Los polímeros termoplásticos también son biocompatibles.

Cuando, se usan en la composición fluida, el polímero termoplástico en combinación con el líquido . orgánico proporciona una viscosidad de la composición fluida que varía de viscosidad baja, .similar a aquella de agua, a una viscosidad alta, similar a aquella de una pasta, dependiendo del peso molecular y concentración del polímero termoplástico. Típicamente, la composición polimérica incluye alrededor de 5% en peso total hasta alrededor de 95% en peso total de la composición fluida, ' preferiblemente presente en alrededor de 15% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición fluida o más preferiblemente está presente en alrededor de 25% en peso total hasta alrededor de 50% en peso total de la composición fluida.

En una modalidad, el polímero termoplástico, biocompatible, biodegradable puede ser un polímero lineal, puede ser un polímero ramificado, o puede ser una combinación de los mismos. Cualquier opción está disponible de acuerdo a una modalidad. Para proporcionar un polímero, termoplástico ramificado, alguna fracción de uno de los monómeros de partida puede ser al menos trifuncional, y preferiblemente multifuncional . Este carácter multifuncional proporciona al menos alguna ramificación de la cadena ' de. polímero resultante. Por ejemplo, cuando el polímero elegido contiene grupos ligados de éster a lo largo de su estructura de polímero, los monómeros de partida normalmente deben ser ácidos hidroxicarboxílieos , dímeros cíclicos de ácidos hidroxicarboxílieos , trímeros cíclicos de ácidos hidroxicarboxílieos , dioles, o ácidos dicarboxílieos . De esta manera, para proporcionar un . polímero termoplástico ramificado, alguna fracción de un monómero de partida que es al menos multifuncional, tal como un triol- o · un ácido tricarboxílico se incluye dentro de la combinación de monómeros que se pólimerizan para formar el polímero termoplástico. Además, los polímeros pueden incorporar más de una unidad multifuncional por molécula de. polímero, y típicamente muchas unidades multifuncionales dependiendo de la estequiometria de la reacción de- polimerización. Los polímeros también pueden opcionalmente incorporar al menos alrededor de una unidad multifuncional por molécula de polímero. Se forma un polímero ramificado o de estrella así llamado cuando alrededor de una unidad multifuncional se incorpora en una molécula de . polímero. ?1 poliéster termoplástico preferido puede formarse de tales monómerós como ácido hidroxicarboxílicos o dímeros de los mismos. Alternativamente, un poliéster termoplástico puede formarse de un ácido dicarboxílico y un diol. Un mónoméro ramificado tal como un ácido dihidroxicarboxílico debe incluirse con el primer tipo de monómero de partida, o un triol y/o un ácido tricarboxílico deben incluirse con el segundo tipo de monómero de partida si - un poliéster ramificado es deseado. De manera similar, un triol, tetraol, pentaol, o hexaol tales como sorbitol o glucosa pueden incluirse con él. primer tipo de monómero de partida si un · poliéster ramificado o de estrella es deseado. El mismo razonamiento debe aplicarse a las poliamidas. Una triamina y/o triácido debe incluirse con monómerós de partida de una diamina y ácido dicarboxílico. Un ácido amino dicarboxílico, ácido diamino carbpxílico, o una triamina deben incluirse con el segundo tipo de monómero de partida, aminoácido. Cualquier monómero de partida alifático, aromático, o arilalquilo que tiene los grupos funcionales específicos pueden usarse para hacer los polímeros termoplásticos ramificados, con la condición de que los polímeros y sus productos de degradación son biocompatibles. Las especificaciones dé biocompatibilidad de tales monómeros de partida se conocen en la técnica.

Los monómeros usados para hacer los polímeros termoplásticos biocompatibles deben producir polímeros o copolímeros que son termoplásticos, biocompatibles, y biodegradables . Los polímeros termoplásticos, biocompatibles, biodegradables adecuados para uso como . los polímeros ramificados termoplásticos biocompatibles incluyen, por ejemplo, poliésteres, . polilactidos , poliglicólidos , policaprolactonas, polianhídridos , poliamidas, poliuretanos , poliésteramidas , polid'ioxanonas, poliacetales , policetalés, policarbonatos, poliortocarbonatos, poliortoésteres , polifosfoésteres , polifosfazenos , polihidroxibutiratos , polihidroxivaleratos , oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (ácido málico) , . poli (aminoácidos) , y copolímeros, terpolímeros, combinaciones, o mezclas de los materiales de arriba. Los ejemplos adecuados de tales polímeros termoplásticos, biocompatibles, biodegradables, se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. Nos. 4,938,763, 5,278,201, 5,324,519, 5,702,716,. 5,744,153, 5, 990, 194, 6, 461,631, y 6,565,874·.

La composición de polímero también puede incluir, por ejemplo, mezclas de polímero de los polímeros con otros polímeros biocompatibles, siempre que no interfieran indeseablemente con las características biodegradables de la composición. Las mezclas del polímero con otros polímeros pueden ofrecer flexibilidad aún mayor al diseñar el perfil de liberación preciso deseado para suministro de fármaco dirigido o la tasa precisa de biodegradabilidad deseada para los implantes.

Los polímeros o copolímeros termoplásticos biocompatibles preferidos son aquellos que tienen un grado inferior de cristalización y son más hidrofóbicos . Estos polímeros y copolímeros son más solubles en los líquidos orgánicos biocompatibles que los polímeros altamente cristalinos tal como p liglicólido, que tiene un grado alto de enlace a hidrógeno. Los materiales preferidos con. los parámetros de solubilidad deseada son poiilactidos, policaprolactonas , y copolímeros de estos con glicólido a fin de proporcionar más . regiones amorfas para potenciar la solubilidad. Generalmente, el . polímero termoplástic.o biodegradable, biocompatible es sustancialmente .soluble en el líquido orgánico de modo que las soluciones, dispersiones, o mezclas hasta alrededor de 50-60% en peso total sólidas pueden hacerse. Preferiblemente, los polímeros son de manera típica completamente solubles en el líquido orgánico de modo que las soluciones, dispersiones, o mezclas hasta alrededor de 85-98% en peso total sólidas pueden hacerse. Los polímeros también son al menos sustancialmente insolubles en agua de modo que menos de alrededor de 0.1 g de polímero por¦ mL de agua debe disolverse o dispersarse en agua. Preferiblemente, los polímeros son de forma típica completamente · insolubles en agua de modo que menos de alrededor de. 0.001 g de polímero por mL de agua debe disolverse o dispersarse en agua. En este nivel preferido, la composición fluida con . un líquido orgánico completamente miscible al agua. debe casi inmediatamente transformar al implante sólido.

Opcionalmente, el sistema de suministro también puede contener una combinación de un material no polimérico y una cantidad de un polímero' termoplástico . La combinación de material no polimérico y polímero termoplástico puede ajustarse y diseñarse para proporciona un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina más coherente. Los materiales no poliméricos útiles son aquellos que son biocompatibles , sustancialmente insolubles en agua y fluidos corporales, y biodegradables y/o bioerosionables con el cuerpo de un animal. El material no polimérico . es capaz de ser al menos parcialmente solubilizado en un liquido orgánico. En la composición fluida que contiene algún liquido orgánico u otro aditivo, los materiales no poliméricos también son capaces de coagularse . o solidificarse para formar un implante sólido o de gel durante la disipación, dispersión o filtración del componente líquido orgánico de la composición fluida durante el contacto de la composición fluida con un fluido corporal. La matriz de todas las modalidades del implante que incluyen un material no polimérico deben tener, una consistencia en el intervalo de gelatinoso hasta impresionable y moldeable, hasta un sólido denso, duro.

¦Los materiales . no poliméricos que pueden usarse en . el sistema de suministro generalmente incluyen, por ejemplo, cualquiera que tenga las características anteriores. Los materiales no poliméricos útiles adecuados incluyen, por ejemplo, esteróles, tales como colesterol, estigmasterol, beta-sistosterol, y estradiol; ésteres de colesterilo tales como estearato de colesterilo, mono, di, y triglicéridos Ci8-C36 tales como ¦ monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodocosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, trimiristato de . glicerilo, tridecenoato ,'de glicerilo, triestearato de glicerilo, ' y mezclas . de los mismos; ésteres de ácido graso de sacarosa tales como diestearato de sacarosa y palmitato de sacarosa; ésteres de ácido graso de sorbitan tales como monoestearato de sorbitan, monopalmitato . de sorbitan, y triestearato ¦ de sorbitan; alcoholes grasos Ci6-Ci8 tales como alcohol cetilico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, y alcohol cetoestearílico; ésteres de alcoholes grasos y ácidos grasos tales como palmitato de cetilo y palmitato de cetearilo; : anhídridos de ácidos grasos tales como anhídrido esteárico;- fosfolípidos que incluyen fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidüserina," fosfatidiletanolamina, fosfatidilinosítol ,. y lisoderivados de los mismos; esfingosina y derivados de los mismos; espingomielinas tales como estearilo, p.almitoilo, y esfingomielinas de tricosanilo; ceramidas tales como ceramidas de estearilo y palmitoilo; glicoesfingolípidos ; lanolina y alcoholes de lanolina; y combinaciones y mezclas de los mismos. Los materiales no poliméricos preferidos incluyen, por ejemplo, colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de ¦ glicerilo, ácido esteárico, anhídrido esteárico, monooleato de glicerilo, . monolinoleato de glicerilo, y monoglicéridos acetilados. Los materiales poliméricos y no poliméricos pueden seleccionarse y/o combinarse para controlar la tasa de biodegradación, bioerosión, y/o bioabsorción dentro del sitio de implante. Generalmente, la' matriz de implante debe romperse durante un periodo de alrededor de 1 semana hasta alrededor de 12 meses, preferiblemente durante un periodo de alrededor.de 1 semana hasta alrededor de 4 meses.

Peso Molecular del Polímero Termoplástico El peso molecular del polímero, puede, afectar la tasa de liberación de buprenorfina, un metabolito, o un, profármaco de la misma del implante. Bajo estas condiciones, ya que el peso molecular del polímero incrementa, la tasa de liberación .de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma del sistema disminuye. Este fenómeno puede usarse ventajosamente en la formulación de sistemas para la liberación controlada de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. Para liberación más rápida de buprenorfina, un. metabolito, o un profármaco de la misma, los polímeros de bajo peso molecular pueden elegirse para proporcionar la tasa de liberación deseada, para la liberación de buprenorfina, ün metabolito, o un profármaco de la misma durante un periodo de tiempo relativamente largo, un peso molecular del polímero superior puede elegirse. En consecuencia, un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina puede producirse con un intervalo de peso molecular del polímero óptimo para la liberación de buprenorfina , un metabolito, o un profármaco de la misma durante una longitud de tiempo seleccionada. El peso molecular de un polímero puede variarse por cualquiera de una variedad de métodos. La elección de método se determina típicamente por el tipo de la composición de polímero. Por ejemplo, si un poliéster termoplástico se usa que es biodegradable por hidrólisis, el peso molecular puede variarse por hidrólisis controlada, tal como en una autoclave de vapor. Típicamente, el grado de polimerización puede controlarse, por ejemplo, al variar el número y tipo de grupos reactivos y. los tiempos de reacción.

El control de peso molecular y/o viscosidad inherente del polímero termoplástico es un factor involucrado en la formación y desempeño del implante. En general, los polímeros termoplásticos con peso molecular superior . y viscosidad inherente superior deben proporcionar un implante con una tasa de degradación inferior y por lo tanto una duración más larga. Los cambios y fluctuaciones del peso molecular del polímero termoplástico seguido de la formación en compuesto del sistema de suministro debe resultar en la formación de un implante que muestra una tasa de degradación y' duración sustancialmente diferente de la tasa de degradación y duración deseada o predicha.

Los polímeros termoplásticos útiles pueden tener pesos moleculares promedio en el intervalo de alrededor de 1 kiloDalton (kDa) hasta alrededor de 100 kDa . Preferiblemente, el polímero termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio de alrededor de 5,000 Daltons (Da) hasta alrededor de 40,000 Daltons, o más preferiblemente alrededor de 10,000 Daltons hasta alrededor de 20,000 Daltons; El peso molecular también puede indicarse por la viscosidad inherente (abreviada como "IV.", " las unidades están en decilitros/gramo) . Generalmente, la viscosidad inherente del polímero termoplástico es una medición, de su peso molecular y tiempo de degradación (por ejemplo, un polímero termoplástico con una viscosidad inherente alta tiene un peso molecular superior y tiempo de degradación más largo) . Preferiblemente, el polímero termoplástico tiene un peso molecular, como se muestra por la viscosidad inherente, desde alrededor de 0.05 dL/g hasta alrededor de' 0.5 dL/g (como se mide en cloroformo) , más preferiblemente desde alrededor de 0.10 dL/g hasta alrededor de 0.30 dL/g.

Características del Poliéster Preferido El polímero biodegradable termoplástico preferido de la composición fluida es un poliéster. Generalmente, el poliéster puede estar compuesto de unidades de alrededor de uno o más residuos de ácido hidroxicarboxilico en donde la distribución de unidades distintas puede ser aleatoria, de bloque, en par, o secuencial. Alternativamente, el poliéster puede estar compuesto de unidades de alrededor.de uno o más dioles y alrededor de uno o más ácidos dicarboxilicós . La distribución debe depender de los materiales de partida usados para sintetizar el poliéster y durante el proceso para síntesis. Un ejemplo de un poliéster compuesto de unidades emparejadas distintas distribuidas en bloque o . forma secuential es un poli (lactido-co-glicólido) . Un. ejemplo de. un poliéster compuesto de unidades no emparejadas distintas distribuidas en forma aleatoria es poli (ácido ' láctico-co-ácido glicólico) . Los poliésteres termoplásticos biodegradable adecuados, incluyen, por ejemplo, polilactidos , poliglicólidos, policaprolactonas , copolímeros de los mismos, terpolímeros de los mismos, y cualquier combinación d los mismos. Preferiblemente, el poliéster · termoplástico biodegradable adecuado es un polilactido, un poliglicólido, un copolímero del mismo, un terpolímero del mismo, o una combinación de los mismos.

Los grupos terminales del poli (DL-lactido-co-glicólido) pueden ya sea ser hidroxilo, carboxilo, o éster dependiendo del método de polimerización.

La policondensación de ácido láctico o glicólico deben proporcionar un polímero con grupos hidroxilo y carboxilo terminales. La polimerización por abertura de anillo de los monómeros lactidos o glicólido cíclicos con agua, ácido láctico, o ácido glicólico debe proporcionar polímeros con estos mismos grupos terminales. Sin embargo, la abertura de anillo de los monómeros cíclicos con un . alcohol, mono funcional tales como metanol, etanol, o 1-dodecanol deben proporcionar un polímero con alrededor de un grupo hidroxilo y alrededor de un: grupo terminal de éster. La polimerización por abertura de anillo de los monómeros cíclicos con un poliol tal como glucosa, 1, 6-hexandiol, o polietilen glicol debe proporcionar un polímero con grupos terminales de hidroxilo. Tal polimerización de dímeros de ácidos hidroxilcarboxílieos y un' poliol es una extensión de cadena del polímero. El poliol actúa como un punto de condensación central con la cadena de polímero, gue crece de los grupos hidroxilo incorporados como porciones de éster. ' del polímero . El poliol puede ser un diol, triol, tetraol, pentaol, o hexaol de alrededor de 2 hasta alrededor de 30 carbonos de longitud. Los ejemplos incluyen sacáridos, sacáridos reducidos tales como sorbitol, dioles tales como hexano-1 , 6-diol, trioles tales como glicerol o ácidos grasos reducidos, y polioles similares.

Generalmente, . los poliésteres copolimerizados con alcoholes o polioles deben proporcionar implantes de duración más larga.

El tipo, peso molecular, y. cantidad del poliéster termoplástico biodegradable preferido presente en la composición fluida debe típicamente dependen de las propiedades deseadas del implante de liberación sostenida controlada. Por ejemplo, el tipo, peso molecular, y cantidad de poliéster termoplástico biodegradable puede influir en la duración del tiempo en la cual la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma se libera del implante de liberación sostenida controlada. Específicamente, en una modalidad, la composición puede usarse para formular una liberación sostenida sistema de suministro de un mes de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma, en tal modalidad, el poliéster termoplástico biodegradable uede ser un 50/50, 55/45, 75/25, 85/15, 90/10, o 95/5 poli(DL-lactido-co-glicólido) que tiene un grupo terminal carboxi, preferiblemente un 50/50 poli ( DL-lactido-co-glicólido ) que tiene un grupo terminal carboxi; puede estar presente en alrededor de 20% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición; y puede tener un peso' molecular promedio de alrededor de 5,000 Daltons hasta alrededor de 40,000 Daltons, o .preferiblemente alrededor de 10,000 Daltons hasta alrededor de 20,000 Daltons'. .

En una modalidad, la composición fluida puede formularse para proporcionar un sistema de suministro de liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un- profármaco de la misma. En tal modalidad, el poliéster . termoplástico biodegradable puede- ser un 50/50, 55/45, 75/25,. poli(DL-lactido-co-glicólido) con un grupo terminal carboxi; preferiblemente ser un 50/50 poli ( DL-lactido-co-glicólido) con un grupo terminal carboxi; puede estar presente en alrededor de 20% en peso total hasta alrededor de.50% en peso total de la composición; y puede tener un peso molecular promedio de alrededor de 5, 000 Daltons hasta .· alrededor de 40, 000. Daltons,. or preferiblemente alrededo.r de 10,000 Daltons hasta alrededor de 20,000 Daltons Solvente Orgánico Aprótico Polar Los líquidos orgánicos adecuados , para, uso en la composición fluida son .biocompatibles y muestran un intervalo de solubilidades en el medio acuoso, fluido corporal, o agua. Ese rango incluye insolubilidad completa en todas las concentraciones durante el contacto inicial, para completar la solubilidad en todas las concentraciones durante el contacto inicial entre el líquido orgánico y el medio acuoso, fluido corporal, o agua.

Aunque pueden usarse la solubilidad o insolubilidad del líquido orgánico en agua como una guía de solubilidad, su solubilidad o insolubilidad en agua en el fluido corporal típicamente debe variar de su solubilidad o insolubilidad en agua. Con relación al agua, el fluido corporal contiene sales fisiológicas, lípidos, proteínas, y similares, y debe tener una capacidad de solvatación diferente para . los líquidos orgánicos. Este fenómeno es similar a. la característica de "remoción de sales" clásica exhibida por' la solución salina con relación al agua. El fluido corporal exhibe variabilidad similar con relación al agua pero en contraste a un .factor .de "remoción de sales",' el fluido corporal típicamente tiene una capacidad de solvatación superior para la mayoría de los líquidos orgánicos que el agua. Esta capacidad superior es debido en parte al carácter lipofílico mayor de fluido corporal con relación al agua, y también, en parte al carácter dinámico del fluido corporal. En un organismo vivo, el fluido corporal es no estático sino que se mueve a . lo largo del organismo. Además, el fluido corporal se purga o impía por tejidos del organismo de manera que los contenidos de fluido corporal se remueven. Como un resultado, el fluido corporal en tejido vivo debe remover, solvatar, o disipar líquidos orgánicos que son absolutamente insolubles en agua.

Conforme al entendimiento anterior de las diferencias de solubilidad entre agua, medio acuoso, y fluido corporal, el líquido orgánico puede ser completamente insoluble hasta completamente soluble en agua cuando los dos se combinan inicialmente . Preferiblemente el líquido orgánico es al menos ligeramente soluble, más preferiblemente moderadamente soluble, especialmente más preferiblemente altamente soluble, y lo más preferiblemente soluble en todas las concentraciones en agua. Las solubilidades correspondientes de' los líquidos orgánicos en medio acuoso y fluido corporal deben tender a seguir las tendencias indicadas por las solubilidades de agua. En el fluido corporal, las solubilidades de los líquidos orgánicos deben tender a ser superiores que aquellas en agua. Cuando un líquido orgánico que es insoluble hasta ligeramente soluble en. fluido corporal se usa en cualquiera de las modalidades del sistema de suministro de liberación sostenida, debe permitir el agua para permearse en el sistema de suministro implantado durante un periodo de tiempo en el intervalo de segundos hasta semanas o meses. Este proceso puede disminuir o incrementar la tasa de suministro de la buprenorfina, un metabo.lito, o un profármaco de la misma y en el caso de la composición fluida, debe afectar la tasa de coagulación o solidificación. Cuando un líquido orgánico que es moderadamente soluble hasta muy soluble en fluido corporal se usa en cualquiera, de las modalidades del sistema de suministro, debe difundirse en el fluido corporal durante un periodo de minutes hasta días. La tasa, de difusión puede disminuir o incrementar la tasa de . suministro ' de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco¦ de la misma. Cuando se usan, líquidos orgánicos altamente solubles,' deben difundirse del sistema de suministro durante un periodo de segundos hasta horas. Bajo algunas circunstancias, esta difusión rápida es responsable al menos en parte para el así llamado efecto de explosión.' El efecto de explosión es una liberación breve pero rápida de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de . la misma durante la implantación del sistema de suministro' seguido por una¦ liberación lenta, longeva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma.

Los líquidos orgánicos usados en el sistema ' de suministro incluyen, por ejemplo, alifáticos, a.rilo, y arilalquilo; los compuestos orgánicos lineales/ cíclicos, y ramificados que son líquidos o al menos fluidos a temperatura ambiente y fisiológica y contienen tales grupos funcionales como alcoholes, alcoholes alcoxilados, cetonas,. éteres, éteres poliméricos, amidas, ésteres, carbonatos, sulfóxidos, sulfonas, cualquier otro grupo funcional que es compatible con tejido vivo, y cualquier combinación de los mismos. El líquido orgánico : preferiblemente es un solvente, orgánico aprótico polar, o prótico polar. Preferiblemente, el líquido orgánico tiene un peso molecular en el intervalo de alrededor de 30 hasta alrededor de 1000.

Los líquidos orgánicos biocompatibles preferidos que son al menos ligeramente solubles en fluido corporal o acuoso incluyen, por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona ; alcoholes (C1-C15) , dioles, trioles, y tetraoles tales como etanol, glicerina, propilen glicol, y butanol; ásteres (C3-C15) y ésteres de alquilo de ácidomo mono-, di-, y tricarboxílicos tales como acetato de 2-etioxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo., butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succináto de dietilo, tributiriria, ¦ miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succináto de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo,' citrato de trietilo, citrato acetil tributilo, y triacetato ' de glicerilo; amidas (C1-C15) tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, y caprolactama; éteres (C3-C20) tales como tetrahidrofurano o solcetal; tweens, triacetina, decilmetilsulfóxido, sulfóxido de dimetilo, ácido oleico, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, N-metil-2-pirrolidona, ésteres de ácido carbónico y alcoholes de alquilo, tales como carbonato de propileno, carbonato de etileno, y carbonato de dimetilo; alcoholes tales como solcetal, glicerol formal, y glicofurol; dialquilamidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, y dimetilsulfona; lactonas tales como epsilon-caprolactona y butirolactona ; amidas de alquilo cíclico tales como caprolactama; triacetina y diacetina; amidas aromáticas tales como N , N-dimetil-m-toluamida; y mezclas y combinaciones de los mismos. Los solventes preferidos incluyen, por ejemplo, . N-metil-2-pirrolidona, ' 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, carbonato de propileno, solcetal, triacetina, glicerol formal, isopropiliden glicol, y glicofurol.

Otros . líquidos orgánicos preferidos son alcohol bencílico, benzoato bencílico, dipropilen glicol, tributirina, oleato de etilo, glicerina, glicofural, miristato de isopropilo, palmitato de. isopropil, ácido oleico, polietilen glicol, carbonato de propileno, y citrato de trietilo. Los solventes más preferidos son N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, triacetina, y carbonato de propileno debido a su capacidad de solvatacion y su compatibilidad.

El tipo y cantidad de líquido orgánico biocompatible presente en la composición fluida debe típicamente depender de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada como se describe en detalle a continuación. Preferiblemente, la composición fluida incluye alrededor de 10% en peso total hasta alrededor de 90% en peso total o más preferiblemente alrededor de 30% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de un liquido orgánico.

La solubilidad de los ¦ polímeros termoplásticos biodegradables en los varios líquidos orgánicos deben diferir dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilicidad, enlace a hidrógeno, y peso molecular. Los polímeros de peso . molecular inferior deben normalmente disolverse más fácilmente en los líquidos orgánicos que los polímeros de alto peso molecular. Como un resultado, la concentración de un polímero termoplástico disuelta en los varios líquidos orgánicos debe diferir dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. Por lo tanto, polímeros termoplásticos de peso molecular alto deben tender a dar viscosidades- de solución superiores que los materiales de peso molecular bajo.

Cuando el líquido orgánico forma parte de la composición fluida, funciona para permitir colocación no quirúrgica, fácil del sistema de suministro de liberación sostenida en el tejido vivo. También facilita la transformación de la composición fluida a un implante formado in situ. Aunque no se entiende como una limitación de la invención, se considera que la transformación de la composición fluida es el resultado de la . disipación del líquido orgánico de la composición fluida en . el fluido corporal y tejido que lo rodea y la infusión de fluido corporal del tejido que lo rodea en la composición fluida. Se considera que durante esta transformación, el polímero termoplástico y líquido orgánico dentro de la partición de .composición fluida en regiones ricas y pobres en el polímero.

La flexibilidad del implante puede mantenerse sustancialmente a lo largo de su vida si los aditivos tales como el líquido orgánico se mantienen, en el implante. Tales aditivos también pueden actuar como un plastificante para el polímero termoplástico y al menos en parte pueden permanecer en el implante. Un aditivo que tiene estas propiedades es un líquido orgánico de solubilidad al agua baja hasta insolubilidad al agua. Tal líquido orgánico que proporciona estas propiedades de flexibilidad y plastificación puede incluirse en el sistema de suministro como el ; único líquido orgánico o puede incluirse además a un líquido orgánico que es moderadamente hasta altamente soluble al agua. Los líquidos orgánicos de solubilidad al agua baja o insolubilidad al agua, tales como aquellos que forman soluciones acuosas de no más de alrededor de 5% en peso en agua, pueden funcionar como una flexibilidad, componente plastificante, y además pueden actuar como el componente de solvatación para la. modalidad de la composición fluida. Tales líquidos orgánicos pueden actuar como plastificantes para el polímero termoplástico. Cuando el líquido orgánico tiene estas propiedades, es un miembro de un subgrupo de líquidos orgánicos nombrados "plastificante . " El plastificante influye en la flexibilidad y moldeabilidad de la composición de implante de manera que se ' vuelve más confortable para paciente cuando se implanta. Por lo tanto, el' plastificante tiene un efecto durante la tasa de liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma de manera que la tasa puede incrementarse o disminuirse de acuerdo al carácter del plastificante -incorporado en la composición de implante. En general, el líquido orgánico que actúa como un plastificante se considera para facilitar el movimiento molecular dentro de la matriz termoplástica de gel o sólida. La capacidad plastificante permite que las moléculas de polímero de la matriz se muevan con relación una de la otra de manera que se proporcionan la flexibilidad y fácil moldeabilidad. La capacidad plastificante también permite fácil movimiento de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma de manera que en algunas situaciones, la tasa de liberación sostenida se afecta ya sea positivamente o negativamente.

Líquidos Orgánicos de Alta Solubilidad en Agua Generalmente puede usarse un líquido orgánico de moderado a altamente soluble en agua en la composición fluida, especialmente cuando la flexibilidad no debe ser un asunto después de la formación del implante.' El uso del liquido orgánico altamente soluble en agua debiera proporcionar un implante que tiene las características físicas de un implante hecho a. través de inserción directa '.de la composición fluida.

El uso de un líquido orgánico de moderado a. altamente soluble en , agua en la composición fluida debe facilitar la combinación íntima y mezcla de los otros componentes en esta. Este debe promover la homogenidad y flexibilidad en sólido . o gel de un implante formado ex vivo de tal manera que un implante puede insertarse fácilmente en las incisiones apropiadas o ubicaciones de o trocar en el tejido.

De forma útil, los líquidos orgánicos altamente solubles en agua incluyen, por ejemplo, compuestos heterocíclicos sustituido tales . como N-metil-2-pirrolidona . (NMP) y 2-pirrolidona; ácidos alcanoicos (C2-C10 ) tales como ácido acético y ácido láctico, ésteres de ácidos hidroxi tales como lactato de metilo, lactato de etilo, citratos de alquilo y similares; monoésteres de ácidos policarboxílico tales como ácido monometil succinato, ácido mónometil cítrico, y similares; alcoholes de éter tales como glicofurol, glicerol formal, isopropiliden glicol, y 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolon-4-metanol; Solketal; dialquilamidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilsulfona; lactonas tales como epsilon, caprolactona, y butirolactona ; amidas de alquilo cíclico ' tales como caprolactama ; y mezclas y combinaciones, de las mismas. Los líquidos orgánicos preferidos incluyen, por. ejemplo, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, glicofurol, glicerol formal, e isopropiliden glicol.

Solventes/Líquidos Orgánicos de Baja Solubilidad en Agua Como se describe arriba, un líquido orgánico de baja o sin solubilidad en agua (de aquí en adelante líquido baja/sin) puede usarse en el sistema de suministro de liberación sostenida. Preferiblemente, un . líquido baja/sin se usa cuando se desea . tener un implante que se mantiene maleable, se va a extruir. para tener una liberación- extendida y similares. Por ejemplo, la relación de liberación, del agente biológicamente ' activo puede afectarse bajo algunas circunstancias a través del uso de un. líquido baja/sin. Típicamente tales circunstancias involucran la retención del líquido orgánico dentro del producto de implante y su función como un plastificante o modificación de .relación. Los líquidos orgánicos bajos en o no solubles .apropiados incluyen, por ejemplo, ásteres de ácido Carbónico y alcoholes de arilo tales como benzoato de bencilo; alcoholes de alquilo (C4-C10); alcanoatos (C2-C6) de alquilo (C1-C6) ; ésteres de ácido carbónico y alcoholes de alquilo tales como carbonato de propileno, carbonato de etileno, y carbonato de, dimetilo, ésteres de alquilo de ácidos mono-, di-, y tricarboxílico, tales como acetato de 2-etioxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo., butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirina, miristato de isopropilo, adipáto de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo,, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tributilo, y triacetato de glicerilo; alquil cetonas tales como metil etil cetona; asi como otros carbonilo, éter, ést.er carboxilico, amida, e hidroxi- que contienen compuestos orgánicos líquidos ' que tienen alguna solubilidad en agua. Se prefieren el carbonato de propileno, acetato de etilo, citrato de trietilo, miristato de isopropilo, y triacetato de glicerilo debido a la biocompatitibilidad y aceptación farmacéutica. Adicionalmente , las mezclas de. los líquidos orgánicos dealta, baja o sin solubilidad anteriores proporciona varios grados de solubilidad para que el material que forma matriz pueda usarse para alterar el tiempo dé vida, relación de liberación de agente bioactivo, y otras características del implante. Los ejemplos . incluyen una combinación de N-metil-2-pirroiidona y carbonato de propileno, que proporciona un solvente más hidrofóbico que la N-metil-2-pirrolidona sola, y una combinación , de N-metil-2-pirrolidona y polietilen glicol, que proporciona un solvente más hidrofilico que la N-metil-2-pirr.olidona sola.

El liquido orgánico para inclusión en la composición debe ser biocompatible . Biocompatible significa que como el liquido orgánico se dispersa o difumina de la composición, no resulta en irritación o' necrosis sustancial al tejido que circunda el sitio de. implante.

Liquido Orgánico . para . la Composición Fluida Preferida Para la composición fluida preferida se. incorpora un poliéster termoplástico, puede emplearse cualquier liquido orgánico aprótico polar apropiado, con la condición de que el solvente aprótico polar apropiada exhiba¦ una solubilidad de fluido corporal dentro de un intervalo de completamente soluble en todas proporciones hasta muy ligeramente soluble. Los líquidos orgánicos ' apróticos polares apropiados se describen, por ejemplo, en ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORY EQUIPMENT, Milwaukee, WI (2000) y en las Patentes E.U.A. Nos.. 5, 324, 519, 4,938, 763, .5, 702,716, 5,744,153, y 5,990,194. Un liquido aprótico polar apropiado debe ser capaz de difuminarse con el tiempo en el fluido corporal de manera que la composición fluida se coagule o solidifique. La difusión puede ser rápida o lenta. También se prefiere que el líquido aprótico polar para el. polímero biodegradable sea no tóxico o de otra manera biócompatible.

El líquido orgánico aprótico polar preferiblemente es biócompatible. El líquido orgánico aprótico polar apropiado incluye, por ejemplo,, aquellos que. tienen un grupo amida, un grupo áster, un grupo- carbonato, una cetona, un éter, un grupo sulfonilo, . o una combinación de . los mismos. Preferiblemente, el líquido orgánico aprótico polar comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, -dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, . carbonato de propileno, caprolactama , triacetina, o cualquier combinación de los mismos. Más preferiblemente, el solvente orgánico aprótico polar es N-meti1-2-pirrolidona..

La solubilidad de los poliésteres termoplásticos biodegradables en varios líquidos apróticos polares debe diferir dependiendo de su cristalinidad, su hidrofilicidad, enlace al hidrógeno, y peso molecular. De esta manera, no todos los poliésteres termoplásticos biodegradables- deben ser solubles en la misma extensión como el mismo líquido orgánico aprótico polar, pero cada polímero o copolímero . termoplástico biodegradable debe ser soluble en su solvente aprótico polar apropiado. Los polímeros de peso molecular más bajo deben disolverse normalmente más rápidamente en los líquidos que los polímeros de alto peso molecular. Como reusltado, la concentración de un polímero disuelto en los diversos líquido debe diferir dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular. A la inversa, los polímeros de peso' molecular más alto normalmente tenderían a coagularse o solidificarse más rápido que los polímeros de peso molecular bajo. Por otra parte, los polímeros de peso molecular más alto tendenrían .a dar . viscosidades de. solución más altas que los - materiales de peso molecular bajo.

Por ejemplo, el ácido poliláctico de bajo peso molecular formado . or la condensación de ácido láctico debe disolverse en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar alrededor de 73% en peso de solución que todavía fluirá fácilmente a través de una aguja de jeringa calibre 23, mientras que un poli(DL-lactido) (DL-PLA) de peso molecular más alto formado por la polimerización adicional de DL-lactldo da la misma viscosidad de solución cuando se disuelve ' en N-metil-2-pirrolidona a alrededor de 50% en peso. La solución . de polímero de peso molecular más alto coagula inmediatamente cuando se coloca en agua. La solución de polímero de bajo peso molecular, aunque más concentrada, tiende a cuagular muy lentamente cuando se coloca en agua. .' · .

También se ha encontrado que . las soluciones que contienen concentraciones muy altas de polímeros de alto peso molecular algunas veces coagulan o solidifican más lentamente que las soluciones más diluidas. Se considera que la alta concentración de polímero impide la difusión de solvente desde dentro de la matriz de polímero y en consecuencia prviene la permeación de agua en la matriz donde puede precipitarse de las cadenas de polímero. De esta manera, hay una cocnentración óptima en la cual el solvente puede difuminarse de la solución de polímero y el; agua penetra dentro para coagular el polímero.

La concentración y especie del líquido orgánico aprótico polar para la composición fluida preferida que. incorpora un poliéster termoplástico típicamente debe depender de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, la especie y cantidad de solvente aprótico polar biocompatible puede tener influencia, en la longitud de tiempo en la cual la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma se libera del implante de liberación controlada.

Específicamente, en una modalidad, la composición fluida puede usarse para formar un sistema de suministro mensual de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. En tal modalidad, el solvente aprótico polar biocompatible puede preferiblemente ser N-metil-2-pirrolidona y puede preferiblemente presentarse ??· alrededor de 30% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición.

Alternativamente, en' otra modalidad, la composición puede usarse para formar un sistema de suministro de tres meses de buprenorfina., un metabolito, o un profármaco de la misma. En tal modalidad, el solvente aprótico polar biocompatible puede ser preferiblemente N-metil-2-pirrolidona y puede preferiblemente presentarse en alrededor de 30% en peso total hasta alrededor de 70% en peso total de la composición.

Buprenorfina La buprenorfina (también conocida como (2S)-2-[(-)- (5R, 6R, 7R, 14S) -9a-ciclo-propil-metil-4 , 5-epoxi-6, 14-etan-3- · hidroxi-6-metoximorfinan-7-il] -3, 3-di-metilbutan-2-ol y comercializada bajo los nombres comerciales SUBUTEX(T ) y SUBOXONE (TM) ) es un agente agonista opioide que pertenece a la clase química de derivados de tebaina. La buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma puede administrarse en su forma básica' desnaturalizada, o como una sal de un ácido orgánico o inorgánico. Los ejemplos incluyen la buprenorfina, un metabolito, o sales de profármaco de ¦ la misma en donde, el gegenión (countra ion) es acetato, propionato, tartrato, malonato, cloruro, sulfato, bromuro, y otros gegeniónes de ácido orgánico e .inorgánico farmacéuticamente, aceptables.

La buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma puede liofilizarse . antes del uso. Típicamente, la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma pueden disolvente en una solución acuosa, filtrarse de forma estéril, y liofilizarse en una jeringa. En un proceso separado, la solución líquido orgánico/polímero, termoplástico puede rellenarse en una segunda jeringa. Las dos jeringas pueden acoplarse en conjunto y los contenidos pueden hacerse hacia atrás y adelante entre las dos jeringas hasta que el polímero termoplástico, líquido orgánico, y la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco- de la misma se mezclan efectivamente en conjunto, formando una composición fluida. La composición fluida puee hacerse en una jeringa. Las dos jeringas pueden desconectarse y una jeringa unirse a la jeringa que contiene la composición fluida. La composición fluida puede inyectarse. La composición fluida puede formularse y administrarse al paciente como se describe en, por ejemplo, Patentes E.U.A. Nos. 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153, y 5,990,194; o como se describe en la presente. Una vez adminsitrado, el líquido orgánico se disipa, el polímero restante se hace gel o solidifica, y se forma una estructura de .matriz. El líquido orgánico debe disiparse y el polímero debe solidificarse o hacerse gel de manera que atrape o recubra la buprenorfina, un metabolito, ' o un profármaco de la misma dentro de la matriz.

La liberación de buprenorfina, un metabolito,. . o un profármaco de la misma del implante debe seguir' las mismas reglas generales de liberación de un fármaco de un dispositivo polimérico monolítico. La liberación de buprenorfina, un metabolito, . o un .profármaco' de la . misma puede afectarse por el tamaño y forma del implante, la carga de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma dentro del implante,, los factores de permeabilidad que involucran la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma y el polímero particular, y la degradación del polímero. Dependiendo, de la cantidad de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma seleccionada para suministro, pueden ajustarse los parámetros anteriores por alguien experto en la técnica del suministro de. fármaco para dar la relación y duración de liberación deseada.

La cantidad de de buprenorfina, . un metabolito, o. -un profármaco de la misma incorporada ' en el sistema de suministro de liberación sostenida depende del perfil de liberación deseado, la concentración de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma usada para un efecto biológico, y la longitud de tiempo que la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma tiene para ; liberarse para el tratamiento. NO hay límite superior en la cantidad de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma incorporada en el sistema de suministro de liberación sostenida excepto para el de una viscosidad de solución o dispersión adecuada para inyección a través de un aguja de jeringa. El limite inferior de buprenorfina, un metabolito, .o un profármaco de la misma incorporada en el sistema de suministro de liberación sostenida depende de la actividad de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma y la longitud de tiempo- necesario para el; tratamiento. Específicamente, en una modalidad, el sistema .de suministro de liberación sostenida puede formarse para proporcionar una liberación de un mes de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. En tal modalidad, la buprenorfina, . un metabolito, o un prófármaco de la misma preferiblemente puede presentarse en alrededor de 0.5% en peso total hasta alrededor de 50% en peso, preferiblemente alrededor de 1% en peso total hasta alrededor de 30% en peso total de la composición. Alternativamente, en otra modalidad, el sistema de suministro de liberación sostenida puede formularse · para proporcionar un suministro de tres meses de buprenorfina-, un metabolito, o un profármaco de la misma.. En tal . modalidad, la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma preferiblemente puede presentarse en alrededor de 0.5% en peso total hasta alrededor de 50% en peso, perferiblemente alrededor de 1% en peso total hasta alrededor de 30% en peso total de la composición. El gel o implante sólido formado de la composición fluida debe liberar , la buprenorfina,. un metabolito, o un profármaco de la misma conteñido dentro de su matriz a una relación controlada hasta que el implante se agota efectivamente de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma.

Adyuvantes y Portadores El. sistema de suministro de liberación sostenida puede incluir, por ejemplo, un modificador de tasa de liberación para alterar la tasa de liberación sostenida de buprenorfina, un metabolito, o un .profármaco de la misma de la matriz del implante. El uso de un modificador de tasa de liberación puede ya sea disminuir o incrementar la liberación de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco del misma en un intervalo de muchas veces de diferencias comparado a la liberación de . buprenorfina, un metabolito, o un profármaco del misma de una matriz de implante sin el modificador de tasa de liberación.

Con la adición de modificador de tasa de liberación hidrofóbica tal como heptanoato etilo hidrofóbi'co, al sistema de entrega de liberación sostenida, y la formación de la matriz de implante a través de la interacción de la composición fluida . y fluido corporal, . la tasa de liberación de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma puede retrasarse. Los modificadores de la tasa de liberación hidrofilica tal como glicol polietileno pueden incrementar la liberación de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. Por medio de una elección apropiada del peso molecular de polímero en combinación con . una cantidad efectiva del modificador de. tasa de liberación, la tasa de liberación y la extensión de liberación de una "..buprenorfina, un metabolito, o un pr.ofármaco de la misma de la- matriz del implante puede ser variada, por ejemplo, de relativamente rápida a relativamente lenta.

Los modificadores útiles de tasa de liberación, por ejemplo, sustancias orgánicas que son solubles en agua, miscibles en agua, o insolubles en agua. (es decir, hidrofílico a hidrofóbico) .

El modificador de tasa de liberación es preferiblemente un compuesto orgánico que se pensó incrementa la flexibilidad y la habilidad de las moléculas de polímero y otras moléculas para deslizarse una sobre la otra aunque las moléculas estén en estado sólido o altamente viscoso. Se prefiere que un modificador de tasa de liberación sea compatible con la combinación de polímero y líquido orgánico usado para formular el sistema de entrega de liberación sostenida.

Además se prefiere que el modificador de tasa de liberación sea una sustancia farmacéuticamente aceptable.

Los modificadores útiles de tasa de liberación incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, triglicéridos , otros como compuestos hidrofóbicos , líquidos orgánicos, compuestos plastificantes, y compuestos hidrofílicos . Los modificadores idóneos de tasa de liberación incluyen, por ejemplo, ásteres de ácidos mono-, di-, y tricarboxílieos , tal como 2-etoxietil acetato, acetato metilo, acetato etilo, ftalato dietilo, ftalato dimetilo, ftalato dibutilo, adipato dimetilo, succinato dimetilo, oxalato dimetilo, citrato dimetilo, citrato trietilo, citrato tributilo acetilo, citrato trietilo acetilo,. triacetato glicerol, sebecato di (n-butil), y similares; alcoholes polihidroxi, tal como glicol propileno, glicol pólietileno, glicerina, sorbitol/ y similares; ácidos grasos; triésteres de glicerol, tal como triglicéridos, aceite de haba de soya epoxidada, y otros aceites vegetales epoxidados; esteróles, tal como colesterol; alcoholes, tal como (C6 -C12) alcanoles, 2-etoxietanol , y similares. El modificador de tasa de liberación puede usarse sencillamente o en combinación con otros agentes. Las combinaciones idóneas de modificadores de tasa de liberación incluyen, por ejemplo, glicerina/glicol propileno, sorbitol/glicerina, óxido etileno/óxido propileno, glicol butileno/ácido adípico, y similares. Los modificadores de tasa de liberación preferidos incluyen, por ejemplo, citrato dimetilo, citrato trietilo, heptanoato etilo,, glicerina, .y hexanediol .

La cantidad del modificador de tasa de liberación incluida en la composición fluida debe de variar de acuerdo a la tasa deseada de liberación de la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma de la matriz del implante. Preferiblemente, el sistema de suministro de liberación sostenida contiene aproximadamente 0.5 hasta alrededor de 30%, preferiblemente aproximadamente 5 hasta alrededor de 10%, de modificador de tasa de liberación.' Otros adyuvantes sólidos también pueden combinarse opcionalmente con el sistema de entrega de libe.ración sostenida para actuar como portadores, especialmente portadores de aislamiento. Estos incluyen, por ejemplo, aditivos o excipientes tal como almidón, sucrpse, lactosa, azúcar celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábica, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos . o glicéridos, y/o polivinilpirrolidona.

Los adyuvantes adicionales pueden incluir, por ejemplo, aceites tales como el aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de semilla ·. de algodón, aceite de maíz, y aceite de oliva así como también ésteres de ácidos grasos tal como el oleato etilo, miristato isopropilo, glicéridos de ácidos grasos, y glicéridos de ácidos grasos acetilados. También están incluidos los alcoholes, tal cómo, pero no limitado a, etanol, alcohol isopropilo, alcohol . hexadecilo, glicerol, y glicol propileno. Éteres, tal como pero no limitado a, poli (etilenoglicol ) ; hidrocarburos de petróleo tal como aceite mineral y petrolato también pueden, usarse en las formulaciones.. Pectinas, carbómeros, celulosa metilo, celulosa hidroxipropilo, celulosá metilo hidroxipropilo, o celulosa carboximetilo también pueden incluirse. Estos compuestos pueden servir como portadores de aislamiento recubriendo la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma de este modo previniendo su contacto con el solvente orgánico y otros ingredientes de la composición fluida. Como portadores de aislamiento, estos compuestos también pueden ayudar a disminuir el efecto de explosión asociado con la coagulación de la composición fluida in situ.

Opcionalmente, otros compuestos tales como, pero no limitado a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, modificadores de biodisponibiidad, y combinaciones de estos se incluyen. Los emulsíferos y surfactantes tal como ácidos grasos o surfactantes no iónicos incluyendo aceite polar natutal o sintético, ásteres" de ácidos grasos, éteres poliolo, y mono-, di-, o tri-glicéridos también pueden incluirse.

El implante Cuando se forma el implante, el implante tiene el estado físico de un sólido. Las modalidades sólidas pueden ser rígidas de manera que no pueden ser flexionadas o. dobladas apretándolas entre los dedos o pueden ser flexibles o pueden doblarse de manera que pueden comprimirse o flexionarse de su forma original apretándolas entre los dedos (es decir, una cantidad baja de fuerza). El polímero termoplástico funciona como una matriz en esta modalidades para proporcionar integridad al sólido del cuerpo sencillo y. permitir la liberación controlada del agente bioactivo baj o . implantación .

La matriz de polímero termoplástico es preferiblemente una matriz sólida y especialmente preferiblemente es microporosa. En una modalidad de la matriz sólida microporosa, hay un. núcleo rodeado por una piel. El núcleo contiene preferiblemente poros . de diámetros de aproximadamente 1 hasta alrededor de 1000 micrones. La piel contiene preferiblemente poros de diámetros más pequeños que aquellos de los poros del núcleo. Además, los poros de la piel son preferiblemente de un tamaño de manera que la piel es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.

Ya que todos los componentes del implante son biodegradables o pueden barrerse del sitio del implante por fluido corporal y eliminarse del cuerpo, el implante eventualmente desaparece. Los componentes del implante pueden completar su biodegradación o desaparición antes, después, o al misma tiempo como la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma ha sido típicamente completamente liberado. La estructura del polímero termoplástico, su peso molecular, la densidad y porosidad del implante, y la ubicación del . cuerpo ' del implante afectan las tasas de biodegradación y desaparición. El implante se forma típicamente subcutáneamente en un paciente. Puede moldearse en un lugar bajo inyección para proporcionar comodidad al paciente. El volumen del implante típicamente puede estar entre aproximadamente 0.25 mL hasta alrededor de 3 mL en tamaño .

Uso terapéutico Sorprendentemente, ha sido descubierto que; el sistema de suministro de liberación sostenida . es altamente efectivo en la entrega de buprenorfina . Específicamente, como se muestra en los Ejemplos a continuación, los niveles de sangre de la buprenorfina obtenidos con el sistema de suministro de liberación sostenida son de aproximadamente 0.5 nanogramos por milímetro (ng/mL) hasta alrededor de 20 ng/mL en. perros después de una inyección de dosis de buprenorfina de 60 mg en beagles.

En general, cualquier enfermedad que pueda' ser mejorada, tratada, curada, o prevenida por la administración de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma o un análogo de buprenorfina puede tratarse por medio de la administración de la composición de flujo. Estas enfermedades se relacionan a deficiencias mentales. Los siguientes estados malos específicos son ejemplos de tales enfermedades. Todos pueden¦ ser tratados por la administración apropiada, y efectiva de una composición fluida formulada para entregar una cantidad efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma. Estos malos estados incluyen: adición a sustancias opioide.s y dolor crónico, y similares.

Dosificaciones La cantidad de. composición .fluida ' administrada debe típicamente depender de las propiedades deseadas del implante de liberación controlado. Por ejemplo, la cantidad de composición fluida puede influenciar la duración del tiempo en el cual la buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma se libera del implante de liberación controlada. Específicamente, en. una modalidad, ' la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de buprenorfina de un mes, un metabolito, o un profármaco de la misma. En tal como una modalidad, aproximadamente 0.20 mL hasta . alrededor de 2.0 mL de la composición fluida puede administrarse. Alternativamente, en otra modalidad, la composición puede usarse para formular un sistema de suministro de buprenorfina de tres meses, un metabolito, o un profármaco de la misma. En una modalidad, aproximadamente 0.5 mL hasta alrededor de 2.0 mL de la composición fluida puede administrarse. Esta cantidad de buprenorfina, un metabolito, : o un .profármaco de la misma dentro . de la composición fluida y el implante resultante deben depender de la enfermedad a tratarse, la longitud de la duración deseada, y el perfil de biodisponibilidad del implante. Generalmente, l - cantidad efectiva debe de estar dentro de la discreción y la sabiduría del médico que atiende al paciente. Las pautas para la administración incluyen, por ejemplo, intervalos de dosis de aproximadamente 1 hasta alrededor de 16 miligramos (mg) de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco dé la. misma por día, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta alrededor de 5 miligramos (mg) ' de- buprenorfina, un. metabolito, o un profármaco de la misma por día, como se aplica para la composición fluida efectiva típica para. tal entrega- sostenida más de el periodo de 1 mes debe contener desde aproximadamente 3 hasta alrededor de 300 mg de'- buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma por mi de volumen total de la composición fluida. El volumen de inyección debe de estar en un inérvalo de desde aproximadamente 0.2 hasta alrededor de 2.0 mL por implante. La composición fluida efectiva típica para tal entrega sostenida de un periodo de 3 meses debe contener desde aproximadamente 9 hasta alrededor de 900 mg de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma por mi de volumen total de composición fluida. El volumen de inyección debe de estar en un intervalo desde 0.5 hasta alrededor de 2.0 mL por implante. La formulación de polímero debe de ser el factor primario para obtener la liberación sostenida más larga, como se discutió anteriormente.

Todas las publicaciones, patentes, y documentos de patentes se incorporan' como referencia en la presente, como se pensó individualmente incorporada como referencia. La invención ahora debe ilustrarse con los siguientes ejemplos no limitantes.. Los siguientes ejemplos emplean la formulación ATRIGEL (TM) de poli ( lactido-co-glicolido ) y N-metil-2-pirrolidona en combinación con buprenorfina como la composición fluida.

EJEMPLOS En los siguientes Ejemplos, ATRIGEL (TM) /Buprenorfina se refiere a formulaciones ATRIGEL (TM) /Buprenorfina; ATRIGEL (TM) está registrado como una marca de QLT-USA, Fort Collins, CO. La forma particular del producto ATRIGEL (TM) usado en estos ejemplos se proporciona con los ejemplos. A menos que se indique de otro modo, el producto ATRIGEL (TM) es él polímero termoplástico poli (lactido-co-glicolido) ( PLG) ,· el polímero termoplástico poli (lactido-co-glicolido extendido con 1 , 6-hexanodiol) (PLG), o PLGH en el solvente orgánico N-metil-2-pirrolidona. SUBUTEX(TM) y SUBUTEX(TM) son marcas registradas de Janssen, L.P., Titusville, New Jersey.

El sistema de entrega de fármaco ATRIGEL (TM) es un sistema polimérico de entrega biodegradable que puede inyectarse como un líquido. Bajo la inyección de la formulación, el polímero solidifica encapsulando el fármaco. Mientras que el proceso de biodegradación comienza, el fármaco se libera lentamente. La tasa de liberación de fármacos de este tipo de sistema de suministro- puede controlarse por el tipo y peso molecular del polímero y carga de fármaco del producto constituido. Por lo tanto, el sistema puede adaptarse para cumplir las necesidades del. paciente.

El sistema de suministro ATRIGEL (TM) se usa actualmente en la Administración de Alimentos y Fármacos que aprobó los productos ELIGARD(TM) (formulaciones de depósitos subcutáneos de uno, tres, y cuatro meses de acetato leuprolida) .y ATRIDOX (TM) (hiclato de doxiciclina aplicado, a' la bolsa periodontal) . Los estudios clínicos y experiencia después del mercado con estos productos demuestran que el sistema de suministro ATRIGEL(TM) por sí misma es bien tolerado y proporciona liberación consistente y sostenida de fármaco incorporado sobre el periodo de dosificación designado. · Estas características representan mejorías a pesar de la aplicación particular, es decir cualquier enfermedad de respuesta a buprenorfina .¦ A menos que se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tal como peso molecular, condiciones de reacción, y así' sucesivamente usados en la especificación y reivindicaciones a entenderse como siendo modificados en todas sus instancias por. el término "alrededor". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente especificación y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas previstas a obtenerse. Al menos,, y no como un intento para limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al enfoque de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe construirse al menos en la luz del número de números importantes reportados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias.

A pesar de que los intervalos numéricos y parámetros establecidos en el enfoque amplio de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se reportan precisamente como . posibles . Cualquier valor numérico, sin embargo, inherentemente contiene ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de pruebas respectivas.

Procedimientos de prueba Preparación de soluciones de polímeros Las soluciones madre de polímero se prepararon, pesando una cantidad conocida .de cada sólido polímero en viales de centello de 20 mL. . Se agregó una cantidad conocida de N-metil-2-pirrolidona a cada polímero y los viales se colocaron sobre un molino de. bolas del laboratorio horizontal. Los viales se rotaron durante toda la noche (posiblemente sobre más de 7 días) para producir una solución de polímero visiblemente clara indicando la disolución del polímero. Puede haberse logrado la esterilización de la solución de polímero por medio de irradiación gamma o irradiación de haz de electrón.

Preparación de las jeringas de artículos de prueba Las jeringas "B" (jeringas macho) contuvieron polvo de buprenorfina y se prepararon pesando el polvo de fármaco en jeringas macho 3.00 itiL Becton Dickinson (BD) . . Las jeringas "A" (jeringas hembra) se prepararon pesando soluciones madre de polímero ATRIGEL(TM) en jeringas hembra .1 .0 mL.

Preparación de los artículos de prueba (Formulación reconstituida) para Inyección Inmediatamente previo a la inyección, las jeringas "A" y "B" se acoplaron y mezclaron ciclando los contenidos de una' jeringa a la otra por 60 ciclos. La formulación mezclada fue finalmente transferida a la jeringa¦ dosificadora macho para la inyección. También pueden preparase/ las formulaciones disolviendo buprenorfina en soluciones madre de polímero ATRIGEL (TM) . En este caso, buprenorfina y ATRIGEL (TM) seleccionado se pesaron en un vial dé. centello, y el vial se sacudió y/o calentó/brevemente para, disolver completamente la buprenorfina. La solución ATRIGEL (TM) del fármaco resultante entonces se lleno en jeringas . de .dosificación para inyecciones .

Método de cromatografía líquida de alto- desempeño de fase inversa para la cuantificación. de Buprenorfina La Cromatografía . líquida de desempeño alto tuvo las siguientes condiciones: Fase móvil A: 0.065% "¦ ácido octanesulfónico de sodio y 0.1 % ácido trifluoroacetático -en agua; Fase móvil B: 90/10 acetonitrilo/0.065% ácido octanosulfónico de sodio y 0.1 % ácido trifluoroacético en agua; tasa de flujo: 1.0 ml/min; temperatura del autocargador del equipo de muestras: temperatura ambiente; temperatura de columna: 30 °C; detección': 285 corrida (UV) ; tiempo corrido total: 21 min; volumen de inyección: 20 µ]!,; columna: Phenomenex Luna C18 250. x .6mm, 5µ??; almacenamiento de columna: 70/30 acetonitrilo/agua; cada muestra corre, de acuerdo al siguiente programa de gradientes: Tiempo Fase móvil A Fase móvil B 0 100% 0% 2 100% . o% 16 20% 80% 18 0% 100% . 20 100% 0% 21 100% 0% Tiempo de retención aproximado de buprenorfina : 15. minutos .

La preparación dé solución estándar es como sigüe a continuación: la solución madre estándar se hizo disolviendo aproximadamente 10 mg de buprenorfina en 10 mL .1:1 solución de disolución de ' formulación [90/5/5 acetonitrilo/ácido acético glacial/agua] /H20. Unos estándares de. serie con un intervalo desde 40 pp'm a 500 ppm se diluyeron con agua de la solución madre estándar.

Procedimiento¦. de extracción de implante para el estudio dé recuperación de implante Los implantes recién recuperados fueron cuidadosamente desbridados de los tejidos que rodean a los implantes \ usando una navaja o tijera quirúrgica. Los implantes podrían ser analizados inmediatamente de aquí en adelante o almacenados en un refrigerador -20 °C hasta un periodo posterior. En el tiempo del. análisis, exactamente 10 mL de la solución de disolución de formulación [90/5/5 acetonitrilo/ácido acético glacial/agua] se agregaron al implante vial. Los viales entonces se sacudieron a ¦ aproximadamente 200 rpm . a temperatura ambiente sobre el sacudido orbital, por al menos 2 horas. Los viales entonces se centrifugaron a 2500 rpm por 10 minutos. Después del centrifugado, los viales se removieron cuidadosamente del centrifugado. Una porción del sobrenadante del vial se transfirió a un vial/ HPLC y si es necesario, la solución transferida en el vial además se diluyó usando la solución de disolución de formulación a una concentración idónea para análisis HPLC. Los viales entonces se analizaron para su contenido de buprenorfina por¦ medio del método de Cromatografía líquida de alto desempeño como se describió anteriormente.

Análisis de buprenorfina en Muestras de plasma de rata Este procedimiento se adoptó de Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746 (2000) , 241 -247. "A 1 mL , o una cantidad propia de la muestra de plasma de rata, 20 del estándar interno [producto de reajuste de ácido de buprenorfina, RX2001 M, suministrado por RBP] , 1 mL 0.5 M solución de bicarbonato de sodio, y 3 mL de mezcla de alcohol n-hexano-isoamil (9:1 v/v) se agregaron. La solución entonces se agitó en un agitador a 200 rpm a temperatura ambiente por al menos 30 minutos. Después de la centrifugación por 10 minutos a 3000 rpm, la solución se colocó en un congelador a -86 °C por 30 minutos. La' capa superior orgánica entonces se transfirió a un tubo limpio y se evaporó a sequedad bajo un vapor de nitrógeno a 65 °C. La muestra se reconstituyó en 200 µL fase móvil y se inyectó una alícuota de 50 uL a la columna. · La cromatografía líquida de alto desempeño tuvo las siguientes condiciones: Fase móvil: 80/20 acetonitrilo/5 mM solución amortiguadora de acetato de sodio. (pH 3.75); tasa de flujo: 1.2 mL/min; temperatura del autocargador del. equipo de muestras: temperatura ambiente; temperatura de columna: 25 °C; detección: fluorescencia (excitación a 215 nm y emisión a 355 nm) ; tiempo de corrida total: 14 min; volumen de inyección: 50 ]i ; columna: Phenomenex Luna Silica (2).. 250 x 4.6mm, 5µ??; almacenamiento de columna: 100% acetonitrilo; tiempo de retención aproximada para buprenorfina y el estándar interno: 7.9 min y 8..7 min.

Análisis de buprenorfina y norbuprenorfina en muestras de plasma de perro..

Las muestras de plasma de estudios de perro se analizaron para los niveles de buprenorfina y norbuprenorfina usando un método LC-MS-MS a través de un laboratorio .de contrato de servicio analítico. El método se desarrolló ¦ y validó por el laboratorio contratado. Fué un. método propietario que empleó una etapa de extracción líquido-líquido seguido por análisis LC-MS-MS.

Estudios de animales In Vivo Procedimientos experimentales: Todos los estudios pre-clínicos de rata, se condujeron en ratas macho Sprague-Dáwley . Cinco ratas por artículo de prueba por punto de tiempo se inyectaron ya sea intramuscularmente o subcutáneamente bajo anestesia total en la región- dorsal torácica (DT, por sus siglas en inglés) con aproximadamente 100 mg del Artículo de prueba,, descrito anteriormente.

Durante el curso del estudio, los animales' se observaron para sobre-toxicidad y cualquier anormalidad . del sitio de prueba existente, incluyendo enrojecimiento, . sangrado, sudoración, descarga, cicatrización y extrusión de articulo de prueba en el sitio de inyección se observaron y registraron. Además, los pesos de inyección se registraron en la administración y se tomaron- los pesos corporales . y registraron en administración y en terminación.' Si se tomaron muestras de sangre, para el estudio, en puntos de tiempo seleccionados, se anestesiaron cinco ratas por artículo de prueba y se sangraron (alrededor' 5. mL) por punción cardiaca. La sangre se recolectó en . tubos de ácido etilenodiaminotetraacético de potasio etiquetados. La sangre se centrifugó por 10 min a 3000 rpm. La fracción de. plasma se transfirió a tubos de cultivo de plástico de 5 mL etiquetados y se almacenaron -86 . °C. El plasma se analizó usando el método de extracción . líquido-líquido descrito arriba.

Después de la recolección de sangre o si no se requirieron muestras de sangre para el estudio, los animales fueron terminados con dióxido de carbono y se recuperaron los implantes. Los implantes fueron . .descritos con tejido de exceso y se almacenaron a -20 °C hasta el análisis. Los implantes recuperados se analizaron para su . contenido de buprenorfina usando . el método de análisis . de-' implante descrito arriba.

Los estudios farmacocinéticos en animales grandes se realizaron en perros Beagle machos. Los pesos corporales de los beagles macho entre 8 a 12 kg se seleccionaron en estos estudios. Seis perros por grupos s'e inyectaron subcutáneamente en la región torácica dorsal en una dosis equivalente de buprenorfina de 60 mg por perro. Las dosis de inyección exacta se obtuvieron ' pesando la jeringa de inyección antes y después de cada inyección. Después de la inyección, estos perros se sangraron periódicamente para recolectar sus muestras de plasma. Todas las' muestras de plasma se almacenaron en un congelador -80 °C hasta el análisis. Los animales también se vigilaron periódicamente para cualquier signo de toxicidad asi como, también las reacciones del sitio de inyección.

Los niveles de buprenorfina y . norbuprenorfina en las muestras de plasma de perro se midieron usando un método LC/MS/MS validado a través de un laboratorio analítico de contrato calificado como se describe anteriormente. .

Ejemplo 1 - Liberación de explosión de. 24 horas de Buprenorfina ATRIGEL™. en Ratas Ocho . formulaciones de buprenorfina . ATRIGEL™ se prepararon de acuerdo a los métodos descritos anteriormente. Las formulaciones de clorhidrato de buprenorfina tuvieron configuración de .dos jeringas y las formulaciones de base libre de buprenorfina fueron ' soluciones. . Las ocho formulaciones tuvieron las siguientes composiciones.' Artículos de prueba para el ejemplo 1: 1. 10% clorhidrato de buprenorfina en 45% 50/50 PLGH(26 kD) y 55% NMP 2. 10% clorhidrato de buprenorfina en 55% 65/35 PLGH(17 kD) y 45% NMP 3. 10% clorhidrato de buprenorfina en 48% 55/45 PLG(22 kD) , 2% PEG5000-70/30 PLG(59 kD) y 50% NMP 4. .10% base libre de buprenorfina ; en 45% 50/50 PLGH(26 kD) y 55% NMP . . 5. 10% base libre de buprenorfina en 50% 65/35 PLGH(17 kD) y 50% NMP 6. 10% base libre de buprenorfina en 55% 65/35 PLGH(17 kD) y 45% NMP 7. 10% base libre de buprenorfina en 50% 55/45 PLG(22 kD) . y 50% NMP 8. 10% base libre de buprenorfina en 48% 55/45 PLG(22 kD) , 2% PEG5000-70/30 PLG(59 kD) y 50% NMP Su .liberación inicial en 24 horas (explosión inicial) se muestra en la Tabla .1. Todas las formulaciones tuvieron explosión inicial baja de menos que 10%.

Tabla 1. Liberación de 24 horas de Buprenorfina (explosión inicial) después de la inyección subcutánea de formulaciones de ATRIGEL™ en ratas %de liberación24horas Desviación estándar 1 4.6 3.7 2 3.1 2.2 3 2.2 4.0 4 7.5 1.6 Ejemplo 2- 49-Día Liberación de buprenorfina de clorhidrato de buprenorfina ATRIGEL™ en ratas Tres formulaciones . de clorhidrato de buprenorfina ATRIGEL™ se prepararon usando la configuración de dos jeringas A/B. Se inyectaron subcutáneamente en un total de 135 ratas SD macho. En cada uno de los puntos de tiempo, a cinco ratas por grupo se les aplicó la eutanasia y los implantes se recuperaron. Los puntos de tiempo fueron 2 horas, 1, 7, 14, 21 , 28, 35, 42 y 49 días. Las formulaciones y los perfiles de liberación de buprenorfina se mostraron en la Tabla 2 y Figura 2.

Artículos de prueba para el ejemplo 2 1. 20% clorhidrato de buprenorfina en 50% .50/50 PLGH(15 kü) y 50% NMP 2. 20% clorhidrato de buprenorfina en 50% 65/35 PLGH(10 kD) y 50% NMP 3. 20% clorhidrato de buprenorfina en 50% .65/35 PLGH(17 kD) y 50% NMP Tabla 2. Liberación de buprenorfina después, de la inyección subcutánea .de formulaciones de clorhidrato de buprenorfina ATRIGEL™ en ratas Tiempo Desviación Desviación Desviado (d ía) TA 1 estándar TA 2 estándar TA 3 estándar 0.0833 1.9 • 1.1 5.5 3.0 -0.6 1.9 1 1.2 3.2 5.8 0.9 -0.2 1.7 7 11.5 4.4 12.3 1.4 13.2 4.2 14 10,6 7.2 17.8 . 3.5 15.5 14.3 21 36.1 11,6 37.3 14.2 14.7 2.0 28 56.0 13.9 66.2 8.3 32.3 e.2 35 72.0 11.9 73.8 . 13.1 42.8 4.2 42 81.4 9.0 85.8 2.9 54.1 11.4 49 82 6 15.2 87.6 9.0 63.9 16.5 Ejemplo 3 - Liberación de Buprenorfina de 35-Dias y perfiles farmacocinéticos de base libre de Buprenorfina ATRIGEL™ en ratas . ·. ' . · '.

Cuatro formulaciones de base libre de buprenorfina ATRIGEL™ se prepararon como soluciones en jeringas listas para inyectar. Se inyectaron subcutáneamente en un total de 160 ratas SD macho. En cada uno' de los puntos de . tiempo, a cinco ratas por grupo se ' les aplicó eutanasia y se tomaron muestras de sangre por punción cardiaca .. Entonces a las ratas se les aplicó la eutanasia y se recuperaron los implantes. Tanto los implantes recuperados como las. muestras de plasma fueron analizados por buprenorfina como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la . Figura 3 y Figura 4.

Artículos de prueba para ejemplos 3 1. 15% base libre de buprenorfina en 45% 50/50 PLGH(26 kD) y 55% NMP - 2. 20% base libre de buprenorfina en 40% 50/50. PLGH(17 kD) y 50% NMP 3. 20% base libre de buprenorfina en 20% 50/50 PLGH(26 kD) , 20% 50/50 PLGH(12 kD) , y 60% NMP 4. 20% base libre de buprenorfina en 45% 50/50 PLGH(12 kD) y 55% NMP Tabla 3. Liberación de buprenorfina después de la inyección subcutánea de formulaciones de base libre de ' buprenorfina ATRIGEL™ en ratas Tiem po Desviación Desviación Desviación Desviación (d ía) TA 1 estándar TA 2 estándar TA 3 estánd ar TA 4 estándar 00833 2.6 0.8 1.9 0.7 2.2 0.3 2.6 0.7 3 8.8 1.7 7.2 1.4 7.3 1 3 6.5 1.2 7 16.5 1.6 13.7 2.0 13.6 2.0 13,0 2.6 14 35.8 5.0 28.9 6.9 32.2 7.9 25.1 6.7 17 50.0 14.2 38.2 . 7.1 29.7 5.4 · 43.2 5.3 21 49,1 13.0 45.1 12.1 41.6 9.4 44.3 . 10.2 28 61.2 8.3 58.2 7.7 62.9 13,7 59.0 .15.5 35 78,7 13,7 64.0 8,6 63.6 15.3 74.7 8,6 .

Tabla 4. Niveles de buprenorfina de plasma después de la inyección subcutánea de formulaciones de base libre de buprenorfina ATRIGEL™ en ratas T i e m p o Desviación Desviación Desviación Desviación ( d ía ) TA 1 estándar TA 2 estándar TA 3 estándar TA 4 estándar 0.0833 44.9 17.5 54.4 21.3 64.5 19.6 93.3 27.8 3 1 1 .4 1.9 10.8 1.7 14.5 3.6 16.9 ¦ 2.0 7 16.4 2.4 22.4 5.1 21.5 4.7 22.0 7.7 14 27.9 7.9 22.7 5.1 34.9 1 1.1 31.0 15.0 17 31 .0 4.9 39.7 10,6 30.1 11.0 44.5 13.8 21 20.0 2.9 28.6 9.0 22.9 3.6 24.3 9 2 28 18.3 5.1 26.6 4,9 20.3 3.8 20,0 2.9 35 13.6 17 17.5 4,7 14.6 6.1 13.7 1.8 .

Ejemplo 4 - Estudio farmacocinético de dos clorhidratos de Buprenorfina ATRIGEL™ en Perros Dos formulaciones de clorhidratos de buprenorfina ATRIGEL™ se prepararon usando configuración de dos jeringas A/B. Se inyectaron subcutáneamente en un total de 12. perros Beagle macho. Entonces los perros se sangraron regularmente en cada punto de tiempo para recolectar sus muestras de plasma. Las muestras de plasma se analizaron usando. un método LC/MS/MS validado por una compañía de contrato de servicio analítico.

Artículos de prueba para el ejemplo '4 TA 1: 20% clorhidrato de buprenorfina en 50% 50/50 PLGH(12 kD) y 50% NMP TA 2: 20% clorhidrato de buprenorfina en 50% 50/50 PLGH(21 kD) y 50% NMP Tabla 5: Medio de niveles de buprenorf ina e pía spués de la inyección subcutánea de dos formulaciones orhidrato de buprenorf ina ATRIGEL™ en Beagles' Puntos de TA #1 (ng/mL) Puntos de TA#2<n¡>/ L) tiempo (día) tiempo (día) Día oHrl 12.10 ¿5.42 Día Ül-fr 11.80*6.40 Día ()Hr 12.83 ±3.82 Día 0 Hr2 12.8*3.80 Día OHi-4 7.64* 1.57 Día 0Hr4 7.26*1.51 Día uHrR 4.31 ± 1.20 Día OHrS 3.85 ± 0.83 1 3.63 ± 1.13 1 2.94 A 0.7$ 10 4.15*1.45 17 3.97*2.33 7.51 ± 5.3 i 20 2.90 ± i.4i? 17 7.54 ±4.88 24 2.45 ±0.73 21 3.93 +-3,17 27 1.98*0.94 24 1.73*1,10 31 1.71 ±-0.94 : 1% 0.90 * 0.50 38 1.28*0.52 1 0.67 * 0.51 45 0.94 ± 0,24 35 0.58 ±0.52 52 0.71*0.11 38 0,46*0.50 66 0,47*0.19 63 0.23 * 0.29 70 0.27*0.36 7? 0.29 * 0.44 84 0.33 ± 0.52 91 0.28 a 0,43 102 0.) 8 ±0.29 1.20 0.22 * 0.37 147 0J7*0.31 183 0.12*0.17 Ejemplo 5 - Estudio farmacocinético de cuatro ATRIGEL™ de base , libre de Buprenorfina en perros Cuatro formulaciones de base libre de buprenorfina ATRIGEL™ se prepararon como soluciones en jeringas listas para inyectar. Se esterilizaron ya sea por irradiación o filtración estéril. Se inyectaron subcutáneamente en un total de 24 perros beagle macho. Entonces los perros se sangraron regularmente en cada punto de tiempo para recolectar sus muestras de plasma. Las muestras de plasma se analizaron usando un método LC/MS/MS validado por , una compañía de contrato de servicio analítico.

Artículos de prueba para el Ejemplo 5 TA 1: 20% base libre de buprenorfina en 40% 50/50 PLGH (26 kD) y 60% NMP, irradiado TA 2: 20% base libre de buprenorfina en 40% 50/50 PLGH (12 kD) y 60% NMP, irradiado TA 3: 20% base libre de ¦ buprenorfina en 40% 50/50 PLGH (21 kD) y 60% NMP, irradiado TA 4: 20% base libre de buprenorfina en 40% 50/50 PLGH ( 21 kD) y 60% NMP, filtrado Tabla 6. Medios de niveles de buprenorfina de plasma después de la inyección subcutánea de cuatro formulaciones de base libre de buprenorfina ATRIGEL™ en Beagles Puntos de TA l (ngmL) TA 2 (iiy/mL) tiempo (día) Día OHrl 5.66 ± 2.64 10.25 ±9.75 Día o Hv 2 8.00 i 4.14 14.33 ±9.96 Día O'Hr.4 7.01) ±3.04 1 .93 ±5.63 Día HrS 4.12 ± 1,66 7.00 i 1.60 1 2.90 ± 1.23 5.99 2.27 2 ¦ 1.8! i 0,68 3.82*0.92 1.46 ±0.62 2.71 ±0.5 .4 .1.38 ±0.52 2.39 ± 0.67 7 1.12 ±0.46 2.37 ± 1.23 10 1.52 ± 0.6 2.65 ± 1.29 14 . 2.07 ± 1.15 3.55 ± 2.32. 1 2.32 ± 1:24 3.64 ± 2.45 21 2.27 ±1.11 2.36 ±1.2 24 2.53 ¿ 1.6(1 2.2! ¿ 0.85· . ' 38 .1.48 i 0.76 0.91 ±0.62·.' 42 1.73 ±0.97 0.90 ±0.6 45 1.51 ±0.83 0,89 = 0.72 49 · 1.40 ±0.57 .0.68 ±0.52 ¦ 52 . 1.35 ± 0.71 ¦ 0.79 ± 0.65 56 0,89 ± 0.34 0.64 ± 0.50 , ¦ 59 0.80 ±0.30 0.59 ±0.50 63 0.73 = 0.2S 0.56 ± 0.50 66 0.55 ±0.18 0.59 ± 0.49 70 0.48 ±0.17 0.49 ± 0.39 80. 0.39 ±0.1 0.46 ±0.38 m 0.29 ± 0.20 0.44 ±0,38 94 0.30 ±0,27 0.46 ±0.40 115 0.21 ±0.22 0.22 ±0.19 129 . 0.21*0.22 0.27 ± 0.24. 149 0.22 ±0.21 .0.26 ±0.21. 176 0.10 ±0.15 0.14 ÷ 9.13 ? 92 0.09 ±0.1 0.10 ±0.12 Puntos de TA3(ng/mL) TA4(ng/níL) tiempo (día) 0 Hr 1 8.30 ±3.43 6.08 ±5,71 0 Hr 2 .10.25 ±3.22 8.40 ± 6.18 0 Hr 4 8.58*2.99 . 7.03 ± 3.54 0 Hr 8 ' 4.83 ± 1.46 4.32 ±2,65 1 4.01 ± 1.03 2.58 ±0.60 3 1.79 ±0.33 1.43 ± 0.60 ¦7 1.21 ±0.35 0.85 ± 0.26 10 1.64*0.60 1.15 ±0.57 14 3.33 ±1.02 2.23 ±1.46 l .7 · 3.22 ± 0.90 2.07 + 1.29 20 2.62 ±0.88 1.63 ±1.01 24 2.10 ±0.71 1.16 ±0.58 27 2.13 ±0,80¦ Ll8.±-0.70 31 1.93 ±0.65 1.18 ±0.64 38 1.60 ±0.44 1.06 ±0.58 45 1.37 ±0.58 l.tü±0.6i 52 0.97 ±0.63 0.99 ±0.58 66 0.29 ± 0.23 0.57 0.24 80 0. ? ±0.13 0.26 ±0.13 94 0.t0±0.15 0.20 ±0.11 108 0. 5 ±0.28 0.20 ±0.12 120 0.12 ±0.20 0.17 ±0.1 141 0.08 ±0.14 0.13 ±0.11 163 0. ±0.28 0,1.2 ±0.10 i 83 0.05 ± 0.08 0.12 ±'0.11

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se. reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una composición fluida inyectable caracterizada porque comprende: (a) al menos un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en fluido corporal; (b) un líquido orgánico aprótico polar biocompatible que comprende una amida, un éster, un carbonato, una lactama, un éter, un sulfonilo, o cualquier combinación de los mismas; que tiene una solubilidad en medio acuoso o fluido corporal en un intervalo desde insoluble a completamente soluble en todas las proporciones;- y, (c) 1% en peso a 30% en peso de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma; en donde la composición es transformada in situ en un implante sólido por contacto con agua, fluido corporal u otro medio acuoso.

2. La composición fluida de conformidad con la reivindicación . 1 caracterizada porque el polímero termoplástico biodegradable es un poliéster de uno o más ácidos hidroxicarboxílicos, o es un poliéster de una combinación de uno ó más dioles y uno o más ácidos dicarboxilicos .

3. La composición fluida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el poliéster es. un polilactido, un poliglicolido, una . policaprolactona, un poliortoéster , un copolimero de la misma, un terpolimero de la misma, o cualquier combinación de los mismas.

4. La composición fluida de conformidad, con la reivindicación 3, caracterizada porque el poliéster es una 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, .80/20, 85/15, 90/10, o 95/5 poli (DL-lactido-co-glicolido) que tiene un grupo de término carboxi, o es una 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, o 95/5 poli(DL-lactido-co-glicolido ) sin un grupo de término carboxi.

5. La composición fluida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 caracterizada porque el poliéster termoplástico biodegradable está presente en alrededor de 5 % en peso hasta alrededor de 95 % en peso de composición fluida, o está presente en aproximadamente 15 % en peso hasta alrededor . de 70% en peso de la composición fluida, o está presente en alrededor de 25% en peso hasta alrededor de 50% en peso de la composición fluida.

6. La composición fluida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 caracterizada porque el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular promedio de alrededor de 5,000 Daltones hasta alrededor de 40,000 Daltones de la composición fluida, o alrededor de 10,000 Daltones hasta alrededor de 20,000 Daltones de la composición fluida.

7. La composición fluida de conformidad con cualquier reivindicación anterior caracterizada porque el liquido aprótico polar biocompatible comprende N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N, N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, carbonato de propileno, . caprolactama, triacetina, PEG, ¦ o cualquier combinación de los mismas.

8. La composición fluida de conformidad con . cualquier reivindicación anterior, caracterizada- porque el liquido aprótico polar biocompatible está presente en alrededor de 10% en peso hasta alrededor de 90% en peso de la composición fluida o alrededor, de 30% en peso hasta alrededor ' de 70% en peso de la composición fluida.

9. La composición fluida de conformidad con cualquier reivindicación anterior caracterizada porque la relación de peso de la buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la misma al polímero (s) termoplástico biodegradable está entre 0.01:1 y 2:1.

10. La composición fluida de conformidad., con cualquier reivindicación anterior, caracterizada porqué la buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la misma está en la forma neutra, base libre.

11. La composición fluida de conformidad . con cualquier reivindicación anterior caracterizada porque además' comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste de polímeros, plastificántes y porógenos termoplásticos biodegradables .

12. La composición fluida de conformidad con cualquier reivindicación anterior caracterizada porque tiene un volumen de aproximadamente 0.10 mi hasta alrededor de 2.0 mi, preferiblemente aproximadamente 0.20 mi hasta alrededor de 1.0 mi.

13. La composición fluida de conformidad con cualquier reivindicación anterior caracterizada porque se formula para su administración alrededor de una vez por mes, o alrededor de una vez por tres meses, o alrededor de una vez por cuatro meses o alrededor una vez por seis meses.

1 . Un método de formación de una composición fluida para su uso como un implante de liberación controlada, caracterizado porque comprende la etapa de mezcla, en cualquier orden: (a) un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en medio acuoso .. o fluido corporal ; (b) un liquido aprótico polar biocompatible; y (c) buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma, caracterizada porque la mezcla se realiza por un periodo suficiente de tiempo efectivo para formar la composición fluida para su uso como un implante de liberación controlada.

15. El método de 'conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el polímero térmoplástico.' biodegradable y el líquido aprótico polar biocompatible se mezclan juntos para formar una mezcla y la mezcla se mezcla con la buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la misma para formar la composición fluida.

16; Un implante biodegradable formado in situ, en un paciente, por las' etapas que comprenden: (a) inyectar una composición de conformidad con la reivindicación 1 en el cuerpo del paciente; y (b) y permitir' que el líquido aprótico polar biocompatible se . disipe para producir un implante sólido biodegradable.

17. El implante biodegradable de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición comprende una cantidad efectiva del polímero térmoplástico biodegradable; una cantidad efectiva del el líquido aprótico polar biocompatible; . y una cantidad efectiva de la buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la misma, en donde el implante sólido libera una cantidad efectiva de la buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la .misma con el tiempo mientras el implante sólido se biodegrada en el paciente.

18. Un método de formación de un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo, caracterizado porque¦ comprende las etapas de: (a) inyectar la composición fluida de conformidad con la reivindicación 1 en el cuerpo de un paciente; y (b) permitir que el liquido aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante sólido biodegradable; en donde el implante sólido biodegradable libera la cantidad efectiva de la .buprenorfina, el metabolito, o el profármaco de la misma por difusión, erosión, o una combinación de difusión y erosión mientras el. implante biodegrada en el paciente.

19. Un kit caracterizado porque comprende: (a) una primera jeringa que comprende una composición que comprende un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un fluido corporal y un líquido aprótico . polar biocompatible; y (b) una segunda jeringa que comprende buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma; . én¦ donde las jeringas pueden conectarse directamente la. una a la. otra.

20. Un kit caracterizado porque comprende una jeringa sencilla que comprende una-, composición que . comprende un polímero termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un fluido corporal, un líquido aprótico polar biocompatible y buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma.

21. Un método para tratamiento de un paciente que tiene una condición médica, caracterizado porque comprende administrar el paciente una cantidad efectiva de buprenorfina, un metabolito, o un profármaco de la misma en combinación con al menos polímero termoplástico biodegradable sustancialmente soluble en agua y un líquido aprótico polar biocompatible para proporcionar un implante biodegradable.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21 caracterizado porque la condición médica comprende alivio del dolor o dependencia a opioides o una combinación de las mismas.

23.. El método de conformidad con la reivindicación 21 o 22 caracterizado porque el implante suministra una dosis terapéuticamente efectiva de la buprenorfina, metabolito, o profármaco de la misma de alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 miligramos (mg) o alrededor de 1 hasta alrededor de 5 miligramos (mg) por día.

24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21. a 23, caracterizado porque la dosificación alcanza el nivel terapéuticamente efectivo de la buprenorfina, metabolito, o profármaco de la misma dentro, de alrededor de un día después de la administración del implante; y en donde la dosificación terapéuticamente efectiva de la buprenorfina, metabolito, o profármaco de la misma se suministra al menos alrededor .de 15 días después de la administración del implante, o por al menos alrededor de 30 dias después de la administración del implante, . o por al menos alrededor de 45 dias después de la administración del implante, o por al menos alrededor de 60 días después, de la administración del implante.