CN1713890A - 控释储库制剂 - Google Patents

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Abstract

描述了用于向个体全身或局部给予有益物质的方法和组合物，且包括，例如能够注射到所需位置且能够提供有益物质控释经历延长的时间周期的储库凝胶组合物。该组合物包括可生物相容的聚合物、具有低水混溶性与该聚合物形成粘性凝胶并限制水被植入物吸取的可生物相容的溶剂、和有益物质。

Description

控释储库制剂
                       发明背景
                      发明领域
本发明涉及一种可被注射到所需部位的储库凝胶组合物，其可提供有益物质的控释经历特定的/所需要的时间。本发明还涉及一种制备和给予该组合物的方法。
                    相关技术的描述
多年以来，在医学应用中一直使用可生物降解的聚合物。由可生物降解的聚合物所组成的装置的实例包括缝合线、手术回形针、U形钉、植入物、和药物传递系统。这些可生物降解的聚合物中的大多数一直是以乙交酯、丙交酯、己内酯、以及其共聚物为基础的。
该可生物降解的聚合物可以是热塑性材料，这意味着其可以被加热并形成各种形状如纤维、回形针、U形钉、大头针、薄膜等等。或者，其可以是由交联反应形成的热固性材料，其产生了在高温下不会熔化或可形成可流动液体的高分子量物质。虽然热塑性和热固性的可生物降解的聚合物具有许多有用的生物医学应用，但是对其在包括人、动物、鸟、鱼和爬行动物在内的各种动物体的应用而言有一些重要的限制因素。
包含混入热塑性或热固性可生物降解聚合物中的药物的固体植入物药物传递系统已经被成功地广泛应用。该类植入物必须通过一种切口被插入到体内，所说的切口有时比医学职业所需的切口更大并且患者有时不愿意接受该类植入物或药物传递系统。认为下面的专利是该类药物传递系统的代表，其在这里都被引入作为参考：US专利5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492。这些专利公开了一些用于传递有益物质的储库装置、渗透性传递装置和脉冲性传递装置。
诸如小微粒、微球、或微囊之类的药物传递系统避免了植入药物传递系统时所需的切口。但是，这些材料并不是总能满足可生物降解植入物的需求。这些材料本质上是微粒，在某些修复术需要完整结构的情况中不能形成连续的膜或固体植入物，这些微粒易于聚集，因此难以预料其行为。当被插入到有相当数量液体流动的某些体腔如嘴、牙周袋、眼睛、或阴道中时，由于其粒度小和其不连续性，这些小微粒、微球、或微囊的保留性差。此外，如果出现并发症，与使用固体植入物相比，在不进行广泛手术干预的情况下十分难以将这些微囊或小微粒系统从体内除去。此外，由这些聚合物所制备的并包含用于释放到体内的药物的微球或微囊的制造、储存和注射性存在一些问题。
现有技术已经研制了各种不同的药物传递系统来应对上述挑战。认为下面的专利是一些有代表性的专利，其在这里都被引入作为参考：US专利6,432,438；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,905；5,278,201；5,242,910和4,938,763；以及PCT出版物WO 98/27962；WO 02/00137和WO 02/058670。还参见Jain，R.et al.“Controlled drug delivery by biodegradable poly(ester)devices：different preparative approaches”， Drug Dev.Ind. Pharm.，24(8)：703-727，1998；Eliaz，R.E.and Kost，J.，“Characterization of a polymeric PLGA-injectable implantdeliver system for the controlled release of proteins”， J. Biomed.Master Res.，50(3)：388-396，2000；和Jain，R.A.，“Themanufacturing techniques of various drug loaded biodegradablepoly(lactide-co-glycolide)(PLGA)devices”， Biomaterials，21(23)：2475-90，2000这些专利和出版物公开了用于使用溶剂和/或增塑剂的可注射植入物的聚合物组合物。
之前所描述的用于可注射植入物的聚合物组合物使用了在水性体液中易溶或相对可溶的溶剂/增塑剂以促进该聚合物在植入部位的迅速固化并促进药物从该植入物的扩散。当该植入物被放置到体内并与水性体液相接触时，水向该类使用水溶性聚合物溶剂的聚合物植入物中的迅速迁移产生了一些严重的问题。水的迅速吸收常常导致植入物具有大小和性状不均匀的孔结构。这些表面的孔一般呈现一种手指样孔结构，其从该植入物表面延伸到该植入物的三分之一毫米或更深的地方，并且该类手指样孔开口在该植入物面向应用环境的表面上。这些内部的孔一般更小并且存在于应用环境中的液体更不易于进入这些内部的孔。这种迅速的吸水特性常常产生不受控制的有益物质释放，在开始，有益物质迅速从该聚合物组合物中释放出来，相当于有益物质从该植入物中被“突发”释放。该突释常常使得相当大数量(如果不是全部的话)的有益物质在十分短的时间内被释放出来，例如在数小时或1-2天内被释放出来。该类作用可能是不能接受的，在需要受控传递即在等于或高于1个月或高至1年的时期内以受控的方式释放有益物质的情况中或在治疗窗窄并且过量有益物质释放可能会使被治疗个体出现不良后果的情况中或必需模拟有益物质如激素等等在被治疗个体体内的每日天然存在性质的情况中更是特别如此。
因此，当该类装置被植入时，该类手指样孔使得水性体液被十分迅速地吸收到该植入物的内部，随后相当数量的有益物质立即并迅速溶解，有益物质不受阻的扩散到应用环境中，从而产生了上面所讨论的突释作用。
此外，水的迅速吸收可能使得聚合物过早沉淀，从而产生了一种硬植入物或具有硬外壳的植入物。该包含有益物质的聚合物的内部的孔和其大部分内部被切断不与体液接触并且在并不显著的时间内(时滞)可以使得有益物质的释放显著降低。从将有益物质控释、缓释给被治疗个体的观点来看该时滞是不受欢迎的。观察到在植入后，有益物质在短时间内被立即突释，然后是其中没有或仅有十分少的有益物质被释放的时滞，随后，有益物质连续传递(假设在突释后仍然剩余了有益物质)直至有益物质的供给被耗尽。
已经对控制突释和调节及稳定有益物质传递的各种方法进行了描述。认为下面的专利US专利6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218以及PCT出版物WO 98/27962是其代表并且将其在这里引入作为参考。尽管取得了一些成功，但这些方法一直未能完全满足可以通过植入被有效传递的大量有益物质的需要。
                      本发明的概述
本发明提供用于经历延长的时间段向个体全身或局部传递有益物质的方法和可注射的储库凝胶组合物。尤其是，本发明提供有益物质对受治疗个体的控释，该释放受控经历给药后约等于或高于2周或高至1年，即从给药后约2周到约12个月的时间，优选在给药后经历等于或高于1个月的时间或优选在给药后经历从约1个月到约12个月的时间；优选在给药后经历等于或高于2个月的时间，优选在给药后经历等于或高于3个月的时间，优选在给药后经历约3个月到约9个月的时间，优选在给药后经历约3个月到约6个月的时间，优选给药后经历高至约3个月、高至4个月、高至5个月；和高至6个月的时间。单一给予该可注射的储库凝胶组合物提供活性物质的更长的缓释经历延长的时间段，因此减少了给药的频次并改善患者的依从性。另外，本发明提供制备该可注射储库凝胶组合物的方法。
本发明一方面涉及一种用于给药后以受控方式向个体持续传递经历预定时间的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；其中所述有益物质被传递经历等于或高于1个月的时间。优选地，该聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物，其具有约50∶50到约100∶0的共聚单体比率(L/G比率)；且分子量范围从约3,000到约120,000。
另一方面，本发明涉及一种用于给药后以受控方式向个体持续传递经历预定时间的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；其中所述有益物质被传递经历等于或高于1个月的时间。优选地，该聚合物是乳酸和包括己内酯的以己内酯为基础的聚合物的共聚物，其具有约25∶75到约75∶25的共聚单体比率(L/CL比率)；且分子量范围从约3,000到约120,000。
另一方面，本发明涉及一种给药后以受控方式向个体持续全身传递经历等于或高于1个月时间的可注射的储库组合物，其包含：(a)粘性凝胶制剂，包含：(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质。
另一方面，本发明涉及一种用于给药后以受控方式向个体持续传递经历预定时间的可注射的储库组合物，其包含：(a)粘性凝胶制剂，包含：(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；其中所述有益物质给药后以受控方式被全身传递经历等于或高于1个月的时间。
另一方面，本发明涉及一种给药后以受控方式向个体持续局部传递经历等于或高于1个月时间的可注射的储库组合物，其包含：(a)粘性凝胶制剂，包含：(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质。
另一方面，本发明涉及一种用于给药后以受控方式向个体持续传递经历预定时间的可注射的储库组合物，其包含：(a)粘性凝胶制剂，包含：(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；其中所述有益物质给药后以受控方式被局部传递经历等于或高于1个月的时间。
另一方面，本发明涉及一种如上所述的可注射的储库组合物，进一步包括至少一种下述物质：成孔剂；该有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
本发明另一方面涉及一种如上所述的可注射的储库组合物，其中所说的粘性凝胶还包含诸如可生物降解的聚合物，选自聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯(polybutylene terephthalate)、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物的聚合物。
另一方面，本发明涉及一种如上所述的可注射的储库组合物，其中所述溶剂选自具有结构式(I)的芳族醇：
         Ar-(L)n-OH                  (I)
其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分；和一种选自由芳族酸的酯、芳族酮、和其混合物组成的组的溶剂。
在优选的实施方案中，所说的溶剂选自芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；以及枸橼酸的低级烷基酯。该溶剂优选地选自苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸乙酯。在优选的实施方案中，该组合物不含在25℃时水混溶性高于7重量％的溶剂。该溶剂的水混溶性优选地小于7重量％，更优选小于5重量％，并且优选小于3重量％。
另一方面，本发明涉及以控释方式向个体给予有益物质经历给药后等于或高于1个月的方法，包括给予如上所述的可注射的储库组合物。在某些实施方案中，该有益物质在给药后被以受控方式全身传递经历等于或高于1个月的时间。在另外的实施方案中，该有益物质在给药后被以受控方式局部传递经历等于或高于1个月的时间。
另一方面，本发明涉及用于以受控方式向个体给予持续传递有益物质经历给药后预定时间的试剂盒，包含：
(a)可生物侵蚀的生物相容的聚合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物；
(b)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；
(c)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；和任选地，一种或多种下列物质：
(d)乳化剂；
(e)成孔剂；
(f)该有益物质的溶解度调节剂，任选地与该有益物质缔合；和
(g)渗透剂；
其中至少该有益物质，任选地与所述溶解度调节剂缔合，直至向个体给予该有益物质时保持与所述溶剂分离。在另外的实施方案中，所述试剂盒包含计量装置，例如注射器、导管、泵、注射泵、自动注射器等。
由于本文的公开，对于本领域普通技术人员来说，本发明的这些和其他实施方案将容易想到。
                      附图简要说明
通过阅读下面的详细说明以及附图可以更容易理解本发明上述和其它目的、特征和优点，在这些附图中：
图1是说明本发明的储库制剂的流变行为的图(制剂42-45)。
图2是说明本发明的储库制剂的流变行为的图(制剂46-48)。
图3是说明本发明的储库制剂的流变行为的图(制剂51和52)。
图4是说明本发明的储库制剂的注射力的图(制剂42-45)。
图5是说明本发明的储库制剂的注射力的图(制剂48-50)。
图6A是说明得自本发明储库制剂(制剂21和22)的人生长激素(hGH)体内释放性的图。
图6B是说明得自各种储库制剂，包括本发明的那些制剂(制剂29-31)的人生长激素的体内释放性的图。
图6C是说明得自各种储库制剂，包括本发明的那些制剂(制剂33、35、36、39和40)的人生长激素的体内释放性的图。
图6D是说明得自各种储库制剂，包括本发明的那些制剂(制剂34、35、37、38和40)的人生长激素的体内释放性的图。
图7是说明得自本发明的储库制剂(制剂17-18)的盐酸布比卡因的体内释放性的图。
图8是说明得自本发明的储库制剂(制剂19-20)的布比卡因碱的体内释放性的图。
图9是说明得自本发明的储库制剂(制剂20)的布比卡因碱的体内释放性的图。
图10是说明得自本发明的储库组合物(制剂62和63)的盐酸布比卡因的体内释放性的图。
图11是说明得自本发明的储库组合物(制剂64和65)的盐酸布比卡因的体内释放性的图。
图12是说明得自本发明的储库组合物(制剂11和12)的盐酸布比卡因的体内释放性的图。
图13是说明与3-月Lupron depot(制剂53)比较，得自本发明的储库制剂(制剂42和47)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图14是说明得自本发明的储库制剂(制剂42、43和45)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图15是说明得自本发明的储库制剂(制剂42和49)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图16是说明与3-月Lupron depot(制剂53)比较，得自本发明的储库制剂(制剂46)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图17是说明与3-月Lupron depot(制剂53)比较，得自本发明的储库制剂(制剂42、51和52)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图18是说明得自本发明的3-月储库制剂(制剂54和55)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图19是说明与不含醋酸亮丙瑞林的安慰剂制剂(制剂56和56)比较，大鼠睾酮被本发明的-3月醋酸亮丙瑞林储库制剂(制剂54和55)体内抑制的图。
图20是说明得自本发明的6-月储库制剂(制剂58和59)的醋酸亮丙瑞林的体内释放性的图。
图21是说明与不含醋酸亮丙瑞林的安慰剂制剂(制剂60和61)比较，大鼠睾酮被本发明的6-月醋酸亮丙瑞林储库制剂(制剂58和59)体内抑制的图。
                    本发明的详细描述
概述和定义：
本发明涉及可注射的储库组合物，所述组合物用于在多个位置(如果需要的话)，和用于多次或重复注射向个体传递有益物质经历延长的时间，即，例如当该有益物质的治疗效应衰减或该有益物质具有治疗效应的时间周期下降，或者例如当所述个体因任何原因需要另外给予有益物质的时候，其中在被注射到患者身体中后，所述可注射储库组合物可以作为被植入的缓释的有益物质传递系统。本发明特别是提供所述有益物质向被治疗个体的控释，所述释放受控经历大约等于或高于给药后2周和高至1年的时间，即，给药后约2周至约12个月的时间，优选经历等于或高于给药后1个月的时间；优选经历等于或高于给药后2个月的时间，优选经历等于或高于给药后3个月的时间，优选经历给药后约3个月到约9个月的时间，优选经历给药后约3个月到约6个月的时间，优选经历高至给药后约3个月，高至约4个月，高至约5个月；和高至约6个月的时间。本发明还涉及应用所述可注射储库组合物向患者给予有益物质的方法。
所述可注射储库组合物是一种凝胶，所述凝胶形成自聚合物基质，所述基质包含可生物侵蚀的生物相容的聚合物；可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和溶解或分散于该凝胶中的有益物质。本发明还涉及向个体全身或局部给予和传递有益物质的方法，所述个体包含通过植入该个体内的如上所述的可注射储库组合物。本发明全身或局部传递的方法是在多个位置，如果需要的话，并且还涉及多次或重复注射，即，例如当该有益物质的治疗效应衰减或该有益物质具有治疗效应的时间周期结束，或者例如当所述个体因任何原因需要另外给予有益物质的时候。
通过溶剂的适当选择，从所述植入系统周围水性环境的水迁移受到限制，且有益物质释放到所述个体经历一段时间，因此提供有益物质的传递，同时提供有益物质的受控突释和其后的持续释放。
意外发现，所述有益物质从本发明的可注射储库凝胶制剂的释放速率可通过改变所述聚合物性质，诸如聚合物的类型、该聚合物的分子量(包括该聚合物的模态(modal)分布)、和形成该聚合物的单体的共聚单体率、该聚合物的末端基团；溶剂的类型；和通过改变该聚合物/溶剂比率而改变，从而提供有益物质受控的持续释放经历延长的等于或高于给药后2周和高至1年的时间，即，从给药后约2周至约12个月的时间，或从给药后约1个月至约12个月的时间，优选经历等于或高于给药后1个月的时间；优选经历等于或高于给药后2个月的时间，优选经历等于或高于给药后3个月的时间，优选经历给药后约3个月到约9个月的时间，优选经历给药后约3个月到约6个月的时间，优选经历高至给药后约3个月，高至约4个月，高至约5个月；和高至约6个月的时间。所述释放速率性质和周期可通过聚合物(包括单体的比率，例如L/G，CL/L比率)、所述聚合物的分子量(LMW，MMW，HMW)、所述聚合物的末端基团(酸、酯)；水不混溶性溶剂、聚合物/溶剂比率、乳化剂、成孔剂、该有益物质的溶解度调节剂、渗透剂等的适当选择受到控制。
另外，本发明提供调节有益物质从可注射的储库组合物释放的方法。所述有益物质释放的周期和速率通过适当选择可生物相容的聚合物、所述聚合物的分子量、形成该聚合物的各种单体的共聚单体率(例如所述聚合物的L/G或CL/L比率)、聚合物/溶剂比率、和这些因素的结合受到控制，如下面更加具体的描述(还参见下面表A，B，C和D)。
在某些实施方案中，成孔剂和所述有益物质的溶解度调节剂可加入到该植入系统，以提供所需要的从植入系统的释放性，同时可加入不改变本发明有益方面的典型的药物赋形剂和其他添加剂。
所述组合物通过限制从该植入系统周围水性环境的水迁移提供该有益物质的受控的持续释放，因此传递该有益物质经历如上所述的延长的时间。单一给予该可注射的储库凝胶组合物提供更长的缓释活性物质经历延长的时间，因此减少了给药的频次并改善患者的依从性。因为该组合物的聚合物是可生物蚀解的，在有益物质从该植入物中耗尽之后该植入系统不必须手术除去。而且，本发明组合物的聚合物是可生物蚀解的，其可全身或局部给药，包括如果需要的话在多个位置传递，且还可用于多次或重复给药，诸如注射，尤其例如当该有益物质的治疗效应衰减或该有益物质具有治疗效应的时间周期结束，或者例如当所述个体因任何原因需要另外给予有益物质的时候。
本发明的组合物通常是凝胶样的，并且是在植入时和在药物传递期间，甚至在其变硬时形成一种遍布该植入物的基本均匀的非-孔结构。此外，虽然当遭遇水性环境时该聚合物凝胶植入物缓慢变硬，但是该变硬的植入物可以维持一种玻璃转化温度Tg低于37℃的橡胶样(非刚性的)组合物。
这里优选的组合物使得有益物质可以以高于用该有益物质使水饱和所需水平的水平被负载到该聚合物的内部，从而促进了有益物质的零级释放。此外，优选的组合物还可以提供玻璃转化温度低于37℃的粘性凝胶，从而使得该凝胶在植入24小时或更长时间后仍然是非刚性的。
已经发现，当系统中存在水中溶解度小于水中7重量％溶剂时，无论系统中是否存在该有益物质的溶解度调节剂，得到有益物质的合适的突释控制和持续释放。可用在本发明中的植入系统通常在植入后的第一个2天内将从该植入系统释放被传递到所述个体的有益物质总量的60％或更少，优选50％或更少，更优选40％或更少和甚至更优选30％或更少。
当所述组合物打算通过注射植入时，任选通过加入乳化剂或触变剂调节粘性以获得具有允许该凝胶组合物通过针的足够低粘性的凝胶组合物。成孔剂和该有益物质的溶解度调节剂也可加入到该植入系统，以提供所需要的从植入系统的释放性，同时可加入不改变本发明有益方面的典型的药物赋形剂和其他添加剂。向该植入系统加入溶解度调节剂可使该植入系统能使用具有7％或更高溶解度的溶剂，同时最小突释而在特定环境持续传递。然而，目前优选该植入系统使用至少一种具有水中溶解度小于7重量％的溶剂，无论该溶剂单独或作为溶剂混合物的一部分。还发现，当使用包括具有7重量％或更低水溶解度的溶剂和任选具有更高溶解度的一种或多种可混溶溶剂的溶剂混合物时，得到显示有限水吸取和最小突释以及持续传递特性的植入系统。
定义
在描述本发明和要求本发明的权利中，将根据下面给出的定义使用下述术语：
除非上下文清楚地进行了表述，否则单数形式(“a”、“an”和“the”)包括复数含义。因此，例如，在涉及“一种溶剂”时，其包括单一溶剂以及两种或多种不同溶剂的混合物，在涉及“一种有益物质”时包括单一物质以及两种或多种不同有益物质的组合等等。
术语“有益物质”指的是在给药于人或动物时发挥所需有益作用，常常是药理学作用的物质，其可单独使用或与其它药学赋形剂或惰性成分联合使用。
术语“AUC”指的是得自个体体内试验的曲线下面积，所说的曲线是通过用有益物质在个体体内的血浆浓度对时间作图来获得的，其是由组合物植入的时间测量至“植入后”的时间“t”。时间t相当于将有益物质传递给个体的时间。
在涉及用于有益物质的全身传递的特定组合物时，术语“突释指数”指的是通过用(i)在第一时间周期将组合物植入到个体体内后所计算的AUC除以第一时间周期中(t1)中的小时数，除以(ii)所计算的有益物质传递时期的AUC除以传递周期的整个持续时间(t2)中的小时数所形成的商。例如24小时时的突释指数是通过用(i)在将该组合物植入给个体后第一个二十四小时所计算的AUC除以数字24，除以(ii)将有益物质传递时期的AUC除以整个传递时期持续时间中的小时数所形成的商。
短语“溶解或分散”指的是包括使有益物质存在在凝胶组合物中的所有方法并且包括溶解、分散、混悬等等。
在涉及将有益物质传递或给药于个体时术语“全身”指的是在个体的血浆中可以在生物学显著水平上探测到有益物质。
在涉及将有益物质传递或给药于个体时术语“局部”指的是将有益物质传递到个体的局部位置，但是在个体血浆中不能在生物学显著水平上探测到有益物质。
术语“延长的时间”和“延长的周期”互换使用，指经历发生有益物质从本发明的储库凝胶组合物中释放的一段时间，其通常经历等于或高于给药后2周或高至1年的时间，优选经历等于或高于给药后1个月的时间；优选经历等于或高于给药后2个月的时间，优选经历等于或高于给药后3个月的时间，优选经历给药后约3个月到约9个月的时间，优选经历给药后约3个月到约6个月的时间，优选经历高至给药后约3个月，高至约4个月，高至约5个月；和高至约6个月的时间。
术语“凝胶基质”指的是在不存在有益物质的情况下由聚合物和溶剂的混合物所形成的组合物。
在涉及本发明的特定组合物时术语“初始突释”指的是通过用(i)在植入后预定的初始时期内从该组合物所释放的有益物质数量除以(ii)从该植入组合物被传递的有益物质的总数量所获得的商。应当清楚的是，初始突释可随着该植入物的形状和表面面积而变化。因此，与这里所述的与初始突释有关的百分比和突释指数打算适用于得自由标准注射器进行分配该组合物的形式的试验组合物。
在涉及有益物质时术语“溶解度调节剂”指的是可以使有益物质对聚合物溶剂或水而言的溶解度与不存在该调节剂的情况下的有益物质的溶解度相比有变化的物质。该调节剂可以增强或阻碍有机物质在溶剂或水中的溶解度。但是，在有益物质具有较高的水溶性的情况中，该溶解度调节剂一般是一种将阻碍该有益物质在水中的溶解度的物质。有益物质的溶解度调节剂的这种作用可能是由于该溶解度调节剂与溶剂、或与有益物质本身、或与溶剂和有益物质的相互作用而导致的，所说的相互作用如通过形成复合体来进行相互作用。对于其目的而言，当该溶解度调节剂与有益物质“有关”时，意味着可能发生所有该类相互作用或形成。根据适宜情况，可以在将其与粘性凝胶相结合之前将溶解度调节剂与有益物质进行混合，或者可以在加入有益物质之前将其加入到粘性凝胶中。
涉及本发明组合物的给药时的术语“个体”和“患者”指的是动物或人。
术语“触变”是以其常规意义进行应用的，指的是在使用机械力如剪切力时可以液化或至少表现出表观粘度降低的凝胶组合物。当遭遇剪切力时，降低程度部分与该凝胶的剪切速率有函数关系。当除去剪切力时，该触变凝胶的粘度回复至其在遭受剪切力前所表现出来的粘度或者接近该粘度。因此，当由注射器被注射时，触变凝胶可能遭受一种剪切力，其在注射过程中暂时降低了其粘度。当注射过程结束时，剪切力被除去，该凝胶回复至十分接近其之前状态的状态。
这里所用的“触变剂”是一种可以增加所说组合物的触变性的物质，其中所说的增加触变性包括促进剪切稀化和使得可以使用降低的注射力。
术语“可生物侵蚀的”指的是一种可以在原位逐渐分解、溶解、水解和/或侵蚀的材料。这里的“可生物侵蚀的”聚合物通常是可水解和可以在原位主要通过水解被生物侵蚀的聚合物。
术语“低分子量(LMW)聚合物”指的是用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时具有约3000至约10,000；优选约3000至约9,000；更优选约4000至约8,000的可生物侵蚀的聚合物；并更优选分子量为约7000、约6000、约5000、约4000和约3000的低分子量聚合物。
术语“中等分子量(MMW)聚合物”指的是用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时重均分子量为约10,000至约30,000；优选约12,000至约20,000；更优选约14,000至约18,000的可生物相容的可生物侵蚀的聚合物；并且更优选分子量为约14,000、约15,000、约16,000、约17,000和约18,000的中等分子量聚合物。在优选的实施方案中，MMW聚合物选自PLGA RG502、PLGA RG752和PLA R202。
术语“高分子量(HMW)聚合物”指的是用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时重均分子量高于30,000的可生物相容的可生物侵蚀的聚合物；优选分子量为约30,000至约250,000；更优选分子量为约30,000至约120,000的聚合物。在优选的实施方案中，HMW聚合物选自RG503、PLGARG755、PLA R206、PCL/PLA 75∶25和PCL/PLA 25∶75。
因为所有溶剂(至少在分子水平)都可在一些十分有限的水平上溶解于水中(即，可以与水混溶)，所以，这里所用的术语“不可混溶”指的是该溶剂的7％或更低重量，优选5％或更低溶解于水中或与水混溶。对于本公开物的目的而言，认为溶剂在水中的溶解度值是在25℃进行测定的。因为通常认为所报道的溶解度值不是总是在相同的条件下获得的，所以这里所用的与水混溶或与水相容的重量百分比形式的作为部分范围或上限的溶解度限度不是绝对的。例如，如果这里所引用的在水中的溶剂溶解度上限是“7重量％”并且没有对溶剂进行进一步的限定，则认为溶剂“三醋精”(据报道，其在100ml水中的溶解度为7.17g)被包括在7％的限度内。这里所用的在水中小于7重量％的溶解度限度不包括溶剂三醋精或在水中的溶解度与三醋精相等或比其高的溶剂。
下面的定义适用于这里所描述的分子结构：这里所用的短语“具有式”或“具有结构”不是用于进行限定，而是与通常使用术语“包含”的方式相同的方式来进行使用的。
这里所用的术语“烷基”指的是虽然不是一定，但是一般地包含1至约30个碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、辛基、癸基等等，以及环烷基如环戊基、环己基等等。虽然也不是必需的，但是这里所说的烷基一般包含1至约12个碳原子。术语“低级烷基”指的是1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的烷基。“被取代的烷基”指的是被一个或多个取代基取代的烷基，并且术语“包含杂原子的烷基”和“杂烷基”指的是其中至少一个碳原子被杂原子代替的烷基。如果没有特别说明，则术语“烷基”和“低级烷基”包括直链、支链、环状、未被取代、被取代、和/或包含杂原子的烷基或低级烷基。
除非特别说明，否则这里所用的术语“芳基”指的是包含单个芳环或稠合在一起的、共价连接或连接到一个公共基团如亚甲基或亚乙基部分上的多个芳环的芳族取代基。优选的芳基包含一个芳环或两个稠合或连接起来的芳环，例如，苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等等，并且最优选的芳基是单环的。“被取代的芳基”指的是被一个或多个取代基取代的芳基部分，并且术语“包含杂原子的芳基”和“杂芳基”指的是其中至少一个碳原子被杂原子代替的芳基。除非特别说明，否则术语“芳基”包括杂芳基、被取代的芳基、和被取代的杂芳基。
术语“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基的定义如上所述。术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的烷基。除非特别说明，否则，术语“芳烷基”包括杂芳烷基和被取代的芳烷基以及未被取代的芳烷基。这里的术语“芳烷基”通常指的是芳基取代的低级烷基，优选地是苯基取代的低级烷基如苄基、苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基等等。
与“包含杂原子的烃基”中相同，术语“包含杂原子”指的是其中一个或多个碳原子被除碳原子之外的原子例如氮、氧、硫、磷或硅代替的分子或分子片断。同样，术语“杂环”指的是包含杂原子的环状取代基，术语“杂芳基”指的是包含杂原子的芳基取代基等等。
正如在上述一些定义中所提及的那样，在“被取代的烷基”、“被取代的芳基”等等中的“被取代的”分别指的是烷基和芳基部分中至少一个结合到碳原子上的氢原子被一个或多个非阻碍性取代基如羟基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所代替。
I. 可注射的储库组合物：
如之前所述的那样，用于在长时期内传递有益物质的可注射的储库组合物可以在将该储库注射给个体之前形成粘性凝胶。该粘性凝胶支撑了分散的有益物质，从而当该有益物质随着时间的流逝从该储库中释放出来时提供了适宜的有益物质传递性，其包括这些具有低初始突释的传递性。
本发明的聚合物、溶剂和其它物质必须是可生物相容的；即，其在应用环境中必需不能引起刺激或坏死。应用环境是液体环境并且可以包括人或动物的皮下、肌内、血管内(高/低流量)、心肌内、外膜、瘤内、或大脑内部分、伤口部位、密封的关节空间或体腔。在某些实施方案中，可以将有益物质局部给药以避免全身副作用或将其最小化。本发明包含有益物质的凝胶可以被直接注射/植入到所需的部位或者可以以以涂层的形式被应用到所需的部位，例如，其可以被应用到人或动物的皮下、肌内、血管内、心肌内、外膜、瘤内、或脑内部分、伤口部位、密封的关节空间或体腔中。
该粘性凝胶一般是用预先填充了形成储库的有益物质-粘性凝胶组合物的标准皮下注射器通过针、导管或套管针来注射的。当注射到人或动物的皮下、肌内、血管内(高/低流量)、心肌内、外膜、瘤内、或大脑内部分、伤口部位、密封的关节空间或体腔时，常常优选地用最小尺寸的针(即最小直径)来进行注射以降低个体的不适。希望能用16号及更高，优选20号及更高，更优选22号及更高，更优选24号及更高的针或导管来注射凝胶。对于高粘性凝胶，即，粘度为200泊或更高的凝胶而言，由具有范围为20-30号的针的注射器来分散该凝胶的注射力太高，从而使得注射困难或当手动完成时几乎是不可能的。同时，在注射后和在分散期间都需要该凝胶的高粘度以维持该储库的完整性并且凝胶的高粘度还可以促进有益物质在凝胶中的混悬性。
A. 可生物侵蚀的生物相容的聚合物：
可用于本发明方法和组合物的聚合物是可生物侵蚀的，即，其在患者身体的水性液体中逐渐降解例如酶促地或水解、溶解、物理侵蚀、或者分解。该聚合物通常由于水解或物理侵蚀而生物侵蚀，尽管主要的生物侵蚀过程一般为水解或酶促降解。
该类聚合物包括但不限于聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚己内酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、羟甲基纤维素聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物。
意外发现，所述有益物质从本发明的可注射储库凝胶制剂的释放速率可通过改变所述聚合物性质，诸如聚合物的类型、该聚合物的分子量(包括该聚合物的模态(modal)分布)、和形成该聚合物的单体的共聚单体率、该聚合物的末端基团；溶剂的类型；和通过改变该聚合物/溶剂比率而改变，从而提供有益物质受控的持续释放经历延长的等于或高于给药后2周和高至1年的时间，优选经历等于或高于给药后1个月的时间；优选经历等于或高于给药后2个月的时间，优选经历等于或高于给药后3个月的时间，优选经历给药后约3个月到约9个月的时间，优选经历给药后约3个月到约6个月的时间，优选经历高至给药后约3个月，高至约4个月，高至约5个月；和高至约6个月的时间。所述释放速率性质和周期可通过聚合物(包括单体的比率，例如L/G，CL/L比率)、所述聚合物的分子量(LMW，MMW，HMW)、所述聚合物的末端基团(酸、酯)；水不混溶性溶剂、聚合物/溶剂比率、乳化剂、成孔剂、该有益物质的溶解度调节剂、渗透剂等的适当选择受到控制。
另一方面，本发明提供调节有益物质从可注射的储库组合物释放的方法。所述有益物质释放的周期和速率(例如突释指数和释放速率性)通过适当选择可生物相容的聚合物、所述聚合物的分子量、形成该聚合物的各种单体的共聚单体率(例如以乳酸为基础的聚合物的L/G或CL/L比率)、和所述聚合物/溶剂比率受到控制，如下面表A，B，C和D。具有聚乳酸的前述可注射储库制剂(即，100∶0的L/G比率)显示该有益物质的释放性经历约3个月的时间(其比本发明的可相比的储库组合物短，例如参见此后更详细描述的实施例20和21，和图13、16和17)。如下面实施例所说明，发现具有约75∶25的L/G比率的本发明的PLGA储库凝胶组合物以持续方式释放所述有益物质经历约3-4个月的时间。在另外的实施方案中，具有约100∶0的L/G比率(即，聚乳酸(PLA))和约55∶45到约65∶35的P/S比率的本发明的PLGA储库凝胶组合物以持续方式释放所述有益物质经历约6-8个月的时间。在另外的实施方案中，具有约14,000到约22,000的分子量；约75∶25到约100∶0的L/G比率和约50∶50到约65∶35的P/S比率的本发明的PLGA储库凝胶组合物以持续方式释放所述有益物质经历约3-8个月的时间。
一方面，所述有益物质释放的周期和速率(例如释放速率性和突释指数)通过适当选择可生物相容的聚合物受到控制。
(A)所述聚合物的分子量：聚合物的分子量可被改变以调节所述有益物质的释放速率性和/或传递周期。通常当聚合物的分子量增加时，将发生一种或多种下列情况：突释指数较低，释放速率性较平坦和/或传递周期较长。
(B)具有不同末端基团的聚合物：具有有不同末端基团的聚合物掺和物的储库凝胶组合物将导致具有比未掺和的聚合物低的突释指数和受调节的传递周期的储库制剂。例如，将PLGA RG502H(酸末端基团)与PLGA RG502(酯末端基团)掺和降低具有1个月传递周期的储库凝胶组合物的突释指数；将PLGA RG752H与PLGA RG752掺和降低具有约3个月到约4个月传递周期的储库凝胶组合物的突释指数；将PLA RG202H与PLA RG202掺和降低具有高于或等于6个月传递周期的储库凝胶组合物的突释指数。将PLGA RG502H和PLGA RG752与PLA R202掺和降低具有高于或等于6个月传递周期的储库凝胶组合物的突释指数。根据本发明，所述储库凝胶组合物包含聚合物的掺和物，即，聚合物组分的掺和物，且优选地该聚合物的掺和物包括至少一种以乳酸为基础的聚合物作为所述储库凝胶组合物的聚合物组分的一种组分。
(C)所述聚合物的共聚单体率：改变形成该聚合物的各种单体的共聚单体比率(例如，所给出聚合物的L/G或CL/L比率)导致较低突释指数和受调节的传递周期的储库凝胶组合物。例如，具有50∶50的L/G比率的聚合物的储库凝胶组合物具有从2天到约1个月范围的短传递周期；具有65∶35的L/G比率的聚合物的储库凝胶组合物具有约2个月的传递周期；具有75∶25的L/G比率或75∶25的L/CL比率的聚合物的储库凝胶组合物具有从约3个月到约4个月范围的传递周期；具有85∶15的L/G比率的聚合物的储库凝胶组合物具有约5个月的传递周期；具有25∶75的PLA或L/CL比率的聚合物的储库凝胶组合物具有高于或等于6个月范围的传递周期。
(D)具有不同降解特性的聚合物：具有较快降解聚合物和较慢降解聚合物的掺和物的储库凝胶组合物将导致具有较低突释指数和较长传递周期的储库制剂。例如，将PLGA RG502与PLGA RG752掺和将产生具有较低突释指数(与仅有PLGA RG752的凝胶组合物比较)和给药后约3个月到约4个月的传递周期的储库凝胶组合物。将PLGA RG502和PLGA RG752与PLA R202掺和，将产生具有较低突释指数(与仅有PLA202的凝胶组合物比较)和给药后高于或等于6个月的传递周期的储库凝胶组合物。
(E)具有不同分子量、末端基团和共聚单体比率的聚合物：具有不同分子量、末端基团和共聚单体比率的聚合物掺和物的储库凝胶组合物导致具有较低突释指数和受调节的传递周期的储库制剂。例如，将LMW PLGA(L/G：50/50)和PLGA RG502H(酸末端基团)与PLGA RG502(酯末端基团)掺和，将产生具有较低突释指数(与仅有PLGA RG502的凝胶组合物比较)和约1个月的传递周期的储库凝胶组合物。将LMWPLGA(L/G：50/50)和PLGA RG503H(酸末端基团)与PLGA RG752(酯末端基团)掺和，将产生较低突释指数(与仅有PLGA RG752的凝胶组合物比较)和给药后约3个月到约4个月的传递周期的储库凝胶组合物。将LMW PLGA(L/G：50/50)和PLGA RG755H(酸末端基团)与PLA R202(酯末端基团)掺和，将产生较低突释指数(与仅有PLA 202的凝胶组合物比较)和给药后高于或等于6个月的传递周期的储库凝胶组合物。将PLGA RG502H(酸末端基团)和PLGA R752(酯末端基团)与PLA R206(酯末端基团)掺和，将产生较低突释指数(与仅有PLA 202的凝胶组合物比较)和给药后高于或等于6个月的传递周期的储库凝胶组合物。
在另一方面，通过改变所述聚合物/溶剂(P/S)比率控制所述有益物质的释放周期和速率。所述储库凝胶组合物的聚合物/溶剂比率可被改变以调节所述有益物质的释放速率性和/或传递周期。通常，P/S比率越高，突释指数越低或释放速率性越平坦。
                                      表A
  #   聚合物   L/G比率   MW   末端基团   传递周期
  A1   LMW PLGA   50/50   ＜10,000   烷基酯   2-14天
  A2   LMW PLGA-H   50/50   ＜10,000   -COOH   2-14天
  A3   PLGA RG502   50/50   16,000   烷基酯   2-6周
  A4   PLGA RG502H   50/50   15,000   -COOH   2-4周
  A5   PLGA RG503   50/50   38,000   烷基酯   4-8周
  A6   PLGA RG503H   50/50   38,000   -COOH   4-6周
  A7   PLGA RG752   75/25   18,000   烷基酯   3-4月
  A8   PLGA RG752H   75/25   18,000   -COOH   2-3月
  A9   PLGA RG756   75/25   56,000   烷基酯   3-4月
  A10   PLGA RG756H   75/25   56,000   -COOH   2-4月
  A11   PLA R202   100/0   15,000   烷基酯   4-9月
  A12   PLA R202H   100/0   15,000   -COOH   4-9月
  A13   PLA R206   100/0   60,000   烷基酯   6-12月
  A14   PLA R206H   100/0   60,000   -COOH   6-12月
                                      表B
  制剂   LMWPLGA(％)   PLGARG502(％)   PLGARG503(％)   PLGARG752(％)   PLGARG756(％)   PLAR202(％)   PLAR206(％)   总聚合物(％)
  B1   35   10   5   -   -   -   -   50
  B2   43   0   7   -   -   -   -   50
  B3   15   10   -   25   -   -   -   50
  B4   18   12   -   30   -   -   -   60
  B5   15   -   -   25   -   10   -   50
  B6   16.5   -   -   27.5   -   11   1   55
  B7   -   15   -   25   -   10   -   50
  B8   -   20   -   20   -   10   -   50
  B9   -   18   -   18   -   9   -   45
  B10   -   20   -   10   10   10   -   50
  B11   -   20   -   10   -   20   -   50
  B12   -   18   -   9   -   18   -   45
  B13   -   20   -   10   -   10   10   50
  B14   -   15   -   15   -   10   10   50
  B15   -   20   -   10   -   -   20   50
                               表C
  制剂   PLGARG502(％)   PLGARG502H(％)   PLGARG752(％)   PLGARG752H(％)   PLAR202(％)   总聚合物(％)
  C1   25   25   -   -   -   50
  C2   25   15   -   -   -   40
  C3   -   -   25   25   -   50
  C4   -   -   30   25   -   55
  C5   -   15   20   -   20   55
  C6   -   15   20   -   25   60
                               表D
  制剂   LMWPLGA(％)   PLGARG502H(％)   PLGARG503H(％)   PLGARG752(％)   PLGARG755H(％)   PLAR202(％)   PLAR206(％)   总聚合物(％)
  D1   15   -   10   25   -   -   -   50
  D2   15   -   10   20   -   -   -   45
  D3   10   -   -   -   15   25   -   50
  D4   10   -   -   -   20   25   -   55
  D5   -   15   -   15   -   -   20   50
  D6   -   15   -   20   -   -   20   55
所述可生物蚀解的聚合物选自由低分子量(LMW)聚合物、中等分子量(MMW)聚合物和高分子量(HMW)聚合物组成的组。所述低分子量(LMW)可生物蚀解的聚合物用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时具有约3000至约10,000；优选约3000至约9,000；更优选约4000至约8,000的重均分子量；并更优选低分子量聚合物具有约7000、约6000、约5000、约4000和约3000的重均分子量。
中等分子量(MMW)可生物蚀解的聚合物用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时重均分子量为约10,000至约30,000之间；优选约12,000至约20,000；更优选约14,000至约18,000；并且更优选中等分子量聚合物具有约14,000、约15,000、约16,000、约17,000和约18,000的分子量。在优选的实施方案中，MMW聚合物是PLGA RG502、PLGA RG752和PLA R202。
高分子量(HMW)可生物蚀解的聚合物用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时重均分子量高于30,000；优选为约30,000至约250,000；更优选为约30,000至约120,000的聚合物。在优选的实施方案中，HMW聚合物选自RG503、PLGA RG755、PLA R206、PCL/PLA 75∶25和PCL/PLA 25∶75。
该聚合物基质优选地包含约0重量％至约95重量％低分子量(LMW)聚合物，优选约20重量％至约90重量％低分子量(LMW)聚合物，更优选约30重量％至约80重量％低分子量(LMW)聚合物，并且更优选约40重量％至约75重量％低分子量(LMW)聚合物；约0重量％至约50重量％高分子量(HMW)聚合物，优选约5重量％至约40重量％高分子量(HMW)聚合物，更优选约10重量％至约30重量％高分子量(HMW)聚合物，并且更优选约15重量％至约25重量％高分子量(HMW)聚合物；和约0重量％至约95重量％中等分子量(MMW)聚合物，优选约20重量％至约90重量％中等分子量(MMW)聚合物，更优选约30重量％至约80重量％中等分子量(MMW)聚合物，并且更优选约40重量％至约65重量％中等分子量(MMW)聚合物。
本发明优选的聚合物是聚丙交酯，即，一种可以仅仅以乳酸为基础或可以是以乳酸和乙醇酸和/或包括己内酯(CL)的以己内酯为基础的聚合物为基础的共聚物的以乳酸为基础的聚合物，其可包含少量基本不会影响本发明可以获得的有利结果的其它共聚单体。这里所用的术语“乳酸”包括异构体L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，而术语“乙醇酸”包括乙交酯。最优选的是选自聚丙交酯聚合物(通常被称为PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(通常被称为PLGA)、和聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)的聚合物。该聚合物可以具有约50∶50至约100∶0，优选约60∶40至约85∶15，更优选约65∶35至约75∶25的乳酸/乙醇酸(L/G)单体比例。在某些实施方案中，当所需要的该有益物质的释放周期为约1个月时，优选该聚合物具有约50∶50的L/G比例。在可替换的实施方案中，当所需要的该有益物质的释放周期为约2个月时，优选该聚合物具有约65∶35的L/G比例；当所需要的该有益物质的释放周期为约3个月时，优选该聚合物具有约75∶25的L/G比例；而当所需要的该有益物质的释放周期为约6个月时，优选该聚合物具有约85∶15到约100∶0范围的L/G比例。
聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)聚合物具有约10∶90至约90∶10，约50∶50；优选约35∶65至约65∶35；和更优选约25∶75至约75∶25的己内酯/乳酸(CL/L)共聚单体比例。在某些实施方案中，以乳酸为基础的聚合物包括一种约0-90％己内酯、约0-100％乳酸、和约0-60％乙醇酸的掺合物。
如上述US专利5,242,910所表明的那样，该聚合物可以根据US专利4,443,340的教导来进行制备。或者，该以乳酸为基础的聚合物可以直接由乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(含有或不含有另外的共聚单体)根据US专利5,310,865的教导来进行制备。这些专利的内容在这里都被引入作为参考。适宜的以乳酸为基础的聚合物可以通过商业途径获得。所述以乳酸为基础的聚合物可以是低分子量聚合物(LMW)；中等分子量聚合物(MMW)或高分子量(HMW)或其联合。
聚合物的实例非限制性地包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、聚D，L丙交酯(ResomerR 202、ResomerR 203)、聚二噁烷酮(ResomerX 210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)。另外的实例非限制性地包括DL丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High、MEDISORBPolymer 100 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer8515 DL High、MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High、MEDISORBPolymer7525DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DLHigh、MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High、MEDISORBPolymer 5050DL Low)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL2A(3)、MEDISORBPolymer 5050 DL 3A(3)MEDISORBPolymer 5050DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinati，OH)；和聚D，L丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
该生物相容的聚合物在所说凝胶组合物中的存在数量范围为该粘性凝胶的约5至约90重量％，优选约20至约80重量％，优选约30至约75重量％，一般约35至约70重量％，和约40至约65重量％，粘性凝胶包含该生物相容的聚合物和所述溶剂的联合数量。所述可生物降解的可生物相容的以乳酸为基础的聚合物的量包含约5重量％到约90重量％，且优选约25％到约80重量％，且更优选约35重量％到约75重量％。所述溶剂将以下述数量加入到聚合物以提供可注射的储库凝胶组合物。
B. 溶剂：
本发明可注射的储库组合物除所说的可生物侵蚀的聚合物和有益物质外，包含在水不混溶的溶剂。在优选的实施方案中，这里所述的组合物还不含在25℃具有高于7重量％水混溶性的溶剂。
该溶剂必须是可生物相容的，应与所说的聚合物形成粘性凝胶，并且可以限制该植入物的吸水。所述溶剂可以是显示前述性质的单一溶剂或溶剂混合物。术语“溶剂”，除非另外特定说明，指单一溶剂或溶剂混合物。适宜的溶剂将基本限制该植入物对水的吸收，其可以被描述为与水不可混溶，即，在水中的溶解度小于7重量％。所说溶剂的水溶解度优选地为5重量％或更低，更优选3重量％或更低，并且更优选1重量％或更低。该溶剂在水中的溶解度最优选地等于0.5％重量或更低。
可以用下面的试验来测定水的混溶性：将水(1-5g)放置在位于受控温度(约20℃)下的去了皮重的透明容器中，对其进行称重，向其中滴加候选溶剂。将该溶液涡动以观察相分离。当相分离观测测定表明达到饱和点时，将该溶液放置一整夜，然后在第二天重新对其进行检查。如果通过相分离观测测定表明该溶液仍然饱和，则测定所加入的溶剂百分比(w/w)。否则，向其中再加入更多的溶剂并重复该操作。通过用所加入溶剂的总重量除以该溶剂/水混合物的最终重量来测定溶解度或混溶性。当使用溶剂混合物时，例如20％三醋精和80％苯甲酸苄酯，在加入到水中之前将其预先混合。
可用于本发明的溶剂如上所述通常水溶解度小于7重量％。具有上述溶解度参数的溶剂可选自芳族醇、芳族酸(如苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸)的低级烷基酯和芳烷基酯、柠檬酸的低级烷基酯(如柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯等)和芳基、芳烷基和低级烷基酮。具有在前述范围内的溶解度的选自具有下列结构式(I)、(II)和(III)的化合物的那些溶剂是优选的。
所说的芳族醇具有结构式(I)
                 Ar-(L)n-OH                    (I)
其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分。Ar优选地是单环芳基或杂芳基，其可任选地被一个或多个非干扰性的取代基如羟基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所取代。Ar更优选地是一种未被取代的5-或6-元芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、吡啶基、嘧啶基(pyrimadinyl)、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基等等。下标“n”是0或1，意味着连接部分L可以存在或不存在。n优选地是1并且L通常是一种低级亚烷基连接如亚甲基或亚乙基，其中所说的连接可以包括杂原子如O、N或S。Ar最优选地是苯基，n是1，并且L是亚甲基，从而使得该芳族醇是苄醇。
该芳族酸酯或酮可以选自芳族酸的低级烷基和芳烷基酯、以及芳基和芳烷基酮。虽然并不是必需的，但该芳族酸酯和酮一般分别具有结构式(II)或(III)
Figure A20038010397100441
在式(II)的酯中，R1是被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，更优选单环或二环的芳基或杂芳基(其可任选地被一个或多个非干扰性取代基如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所取代)，还更优选5-或6-元芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、或异噻唑基，并且最优选5-或6-元芳基。R2是烃基或杂原子-取代的烃基，一般为低级烷基或被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选低级烷基或被取代或未被取代的芳烷基或杂芳烷基，更优选低级烷基或单环或二环的芳烷基或杂芳烷基(可任选地被一个或多个非干扰性取代基如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等取代)，还更优选低级烷基或5-或6-元芳烷基或杂芳烷基，并且最优选任选地被一个或多个另外的具有结构-O-(CO)-R1的酯基取代的低级烷基或5-或6-元芳基。最优选的酯是苯甲酸和邻苯二甲酸衍生物。
在式(III)的酮中，R3和R4可以选自上面所确定的R1和R2中的任何一种。
具有所必需的溶解性的溶剂可以选择的现有技术确认的苯甲酸衍生物非限制性地包括：1，4-环己烷二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、一缩二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和一缩二丙二醇苯甲酸酯掺合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、苯甲酸异癸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
具有所必需的溶解性的溶剂可以选择的现有技术公认的邻苯二甲酸衍生物包括：邻苯二甲酸烷基苄基酯、邻苯二甲酸二-枯基-苯基酯、邻苯二甲酸二丁氧基乙基酯、邻苯二甲酸二甲基酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异庚基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸壬基十一烷基酯、邻苯二甲酸二辛基酯、邻苯二甲酸二异辛基酯、邻苯二甲酸二辛基酯、混合醇邻苯二甲酸酯、二-(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯、直链庚基、壬基、邻苯二甲酸酯、线性庚基、壬基、十一烷基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸直链壬基酯、邻苯二甲酸直链壬基十一烷基酯、直链二壬基、二癸基邻苯二甲酸酯(二异癸基邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸双十一烷基酯、邻苯二甲酸双十三烷基酯、邻苯二甲酸十一烷基十二烷基酯、邻苯二甲酸癸基十三烷基酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二癸酯的掺合物(50/50)、邻苯二甲酸丁基苄基酯、邻苯二甲酸二环己基酯。
可用于本发明的许多溶剂是可商购获得(Aldrich Chemicals，Sigma Chemicals)或可以使用酸性卤化物通过常规酯化芳基链烷酸分别制备，且任选酯化催化剂，诸如US专利5,556,905中所述，其在此引入作为参考，并且就酮类来说，分别氧化它们的仲醇前体。
优选的溶剂包括上述的芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯。代表性酸是苯甲酸和邻苯二甲酸类，诸如邻苯二甲酸、异邻苯二甲酸和对苯二酸。最优选的溶剂是苄醇和苯甲酸衍生物，并且包括但不限于苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正-丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸仲-丁酯、苯甲酸叔-丁酯、苯甲酸异戊酯和苯甲酸苄酯，尤其最优选苯甲酸苄酯。
除该水不可混溶的溶剂(溶剂混合物)外，该组合物还可以包含一种或多种另外可混溶的溶剂(“混合溶剂”)，前提是该类另外的溶剂不是低级链烷醇。可以与主要溶剂(主要溶剂组)相溶和混溶的混合溶剂可以与水具有高混溶性并且所得的混合物仍然表现出显著限制水吸收到该植入物中的性质。该类混合物将被称为“混合溶剂混合物”。有用的混合溶剂混合物在水中的溶解度可以高于主要溶剂本身，一般为0.1重量％到高至50重量％，并且包括50重量％在内，优选高至30重量％并包括30重量％，并且最优选高至10重量％并包括10重量％，而不会对本发明的植入物所表现出来的限制水分吸收的性质产生有害影响。
可用于混合溶剂混合物中的混合物溶剂是可以与主要溶剂或溶剂混合物混溶的那些溶剂，并且非限制性地包括三醋精、甘油二乙酸酯，甘油三丁酸酯，枸橼酸三乙酯，枸橼酸三丁酯，乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛(glycerol formal)、glycofurol、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物。
优选的溶剂混合物是其中苯甲酸苄酯是主要溶剂的那些溶剂，混合物由苯甲酸苄酯和三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯或N-甲基-2吡咯烷酮、或glycofurol中的任一形成。优选的混合物是苯甲酸苄酯以存在的溶剂的总量的50重量％或更多的数量，更优选60％或更多和最优选80％或更多存在的那些混合物。特别优选的混合物是以苯甲酸苄酯/三醋精和苯甲酸苄酯/N-甲基-2吡咯烷酮的80∶20重量混合的那些。在另外的实施方案中，优选的溶剂是苄醇和由苄醇与苯甲酸苄酯或苯甲酸乙酯之一形成的混合物。优选的苄醇/苯甲酸苄酯和苄醇/苯甲酸乙酯的混合物是1/99重量的混合物；20/80重量的混合物；30/70重量的混合物；50/50重量的混合物；70/30重量的混合物；80/20重量的混合物；99/1重量的混合物。特别优选的苄醇/苯甲酸苄酯和苄醇/苯甲酸乙酯的混合物是25/75重量的混合物和75/25重量的混合物。
该溶剂或溶剂混合物的存在量一般为该粘性凝胶(即，该聚合物和该溶剂的联合数量)的约95至约10重量％，优选约80至约20重量％，优选约70-25重量％，优选约65-30重量％并且通常约60-40重量％。聚合物与溶剂的比率范围为约20∶80至约90∶10重量；优选为约30∶70至约80∶20重量；优选为约40∶60至约75∶25重量；更优选约45∶55至约65∶35重量。
在一个特别优选的实施方案中，所述主要溶剂选自芳族醇和苯甲酸的低级烷基和芳烷基酯，且所述聚合物是以乳酸为基础的聚合物，最优选地选自聚丙交酯聚合物(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(PLGA)和聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)，其具有共聚单体L/G比率为约50∶50到约100∶0和L/CL比率为约25∶75到约75∶25；且聚合物溶剂比率为约40∶60到约65∶35。该聚合物优选具有重均分子量范围为约3,000到约120,000；优选约7,000到约100,000；更优选约10,000到约80,000；且更优选该聚合物具有约14,000，约16,000，约20,000；约30,000和约60,000的重均分子量。目前，本发明最优选的溶剂是苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸的低级烷基酯，例如苯甲酸乙酯。所述主要溶剂，例如芳族醇和苯甲酸酯可单独或在与如本文所述的其他可混溶的溶剂(例如，三醋精)或触变剂(例如乙醇)的混合物中使用。
所述溶剂或溶剂混合物能够溶解所述聚合物形成能够维持有益物质的颗粒溶解或分散并在释放前与应用环境隔离的粘性凝胶。本发明的组合物提供用于全身和局部给予有益物质的植入物，所述植入物具有低突释指数。通过使用稳定或增塑所述聚合物但基本限制水吸取入植入物的溶剂或构成的溶剂混合物，控制水吸取。另外，所述优选组合物可提供具有玻璃转化温度低于37℃的粘性凝胶，从而该凝胶在植入24小时或更长时间后保持一段时间非-刚性。
限制水的吸取和用于受控的持续传递经历一段短时间的聚合物和水不混溶的溶剂的适当选择的重要性可通过参考图6-21来评价，其说明了各种组合物的体内释放速率性与时间的函数。
除了通过选择溶剂控制水吸取和相关的初始突释，还可应用调节有益物质的水溶解度的试剂联合优选的溶剂一起控制有益物质从植入物的突释。通过使用溶解度调节剂联合有益物质，突释指数和有益物质在给药后第一个24小时的释放百分比可降低三分之一到三分之二或更多。这些调节剂通常是包衣、与有益物质形成络合体或联合或稳定有益物质的物质，诸如金属离子、其他稳定剂、蜡、脂类、油、非-极性乳化剂等等。使用这些溶解度调节剂可允许使用水溶性更高的溶剂或混合物，得到用于全身使用或关于局部使用时8或更低的突释指数。用在本发明中的植入系统通常在给药后第一个2天内将释放从该植入系统要传递到个体的有益物质总量的60％或更少，优选50％或更少，更优选40％或更少和甚至更优选30％或更少。
通过本发明的组合物限制水吸取一般能够提供制备无溶解度调节剂的组合物的机会，而在其他组合物中这些调节剂是必需的。
在选择的溶剂和聚合物导致组合物本身强限制水吸取的情况，需要加入渗透剂或促进水吸取到所需要的水平的其他试剂和水引诱剂(hydroattractant)。这些试剂可以是，例如，糖类等，是本领域熟知的。
通过本发明的溶剂-聚合物组合物限制水吸取导致植入物组合物形成，而没有在使用现有技术方法形成的植入物的表面的手指样孔。本发明的组合物通常采用基本上均匀的海绵样凝胶的形式，所述植入物内部的孔与其表明的孔一样。与现有技术装置比较，本发明的组合物保留它们凝胶样稠度并以受控方式以持续的速率给予有益物质经历一段短的时间。在适当选择聚合物和水不混溶的溶剂的情况下这是可能的，还因为本发明的可注射的储库凝胶组合物通常具有低于个体体温(例如，人体温37℃)的玻璃转化温度(Tg)。因为可用于本发明的溶剂与水的不混溶性，所以植入物吸水受到限制，而且形成的孔趋向于类似闭合的细胞结构，而没有明显数量的大孔或在植入物表面开口从表面延伸到植入物内部的孔。另外，表面的孔仅提供限制水在植入后立即从体液进入植入物的机会，因而控制突释效应。由于该组合物在植入前一般将是高粘的，当组合物打算通过注射植入时，任选可通过使用降低粘性的可混溶的溶剂，或使用乳化剂，或通过加热以调节其粘性，以得到具有粘性或剪切抵抗足够低的凝胶组合物以允许所述凝胶组合物通过针。
期望或需要的对在第一个24小时释放的有益物质的数量限制将取决于下述情形，诸如传递时间的整体周期、该有益物质的治疗窗、过量给药引起的潜在的不良后果、有益物质的费用、和所期望效应的类型(例如，全身的或局部的)。优选，60％或更少的该有益物质将在给药后第一个2天内释放，优选50％或更少，更优选40％或更少，甚至更优选30％或更少，其中的百分比是基于经历传递时间周期的要被传递的有益物质的总量。
根据所选的特定溶剂或溶剂混合物、聚合物和有益物质、和任选的有益物质的溶解度调节剂，用于全身传递的本发明的组合物提供一种凝胶组合物，其具有8或更低，优选6或更低，更优选4或更低和最优选2或更低的突释指数。这样的组合物是特别有益的：PLGA重均分子量范围为约3,000到约120,000；优选约7,000到约100,000；更优选约10,000到约80,000；且更优选该聚合物具有分子量约14,000到约60,000，和具有小于7重量％水混溶性的溶剂一起，任选与其他溶剂联合，提供用于全身传递有益物质的具有10或更低，优选7或更低，更优选5或更低和最优选3或更低的突释指数的植入物。作为提供充分增塑该聚合物以获得粘性凝胶制剂，同时达到所期望的本发明组合物的突释指数和百分比释放目的，使用入本文讨论的溶剂混合物可以是特别有利的。
用于局部传递有益物质的组合物以与用于全身传递的组合物相同的方式制备。然而，因为向个体局部传递有益物质将不导致可检测到的有益物质的血浆水平，所以这些系统必须通过在预定的初始时间内释放的有益物质百分比来描述特征，而不是如本文所定义的突释指数。最通常地，该时间将是植入后的第一个24小时，所述百分比等于在该时间(例如24小时)内释放的有益物质的重量数量除以在传递时间周期内打算传递的有益物质的重量数量，乘以100。对于大多数应用，本发明的组合物将具有40％或更低，优选30％或更低，最优选20％或更低的突释指数。
在许多情况中，需要降低局部给药期间的有益物质的初始突释，以防止副作用。例如，含化疗药的本发明植入物适合于直接注射入肿瘤。然而，当全身给药时，许多化疗药可显示出毒性副作用。因此，局部给药到肿瘤内可以是选择的治疗方法。然而，如果化疗药可能将进入其可显示副作用的血管或淋巴系统的话，需要避免给予巨大突释的化疗药。因此，在这些情况中，如本文所述的具有受限突释的本发明的可植入系统是有利的。
在混合完成后约1-2天，用Haake电流计在1.0秒-1的剪切速率和25℃测得通过将所述聚合物和所述溶剂混合所形成的粘性凝胶一般表现出约100至约50,000泊，优选约500至约30,000泊，更优选约500至约10,000泊的粘度。可以用常规的低剪切装置如Ross双行星式混合器混合约10分钟至约1小时来将该聚合物与该溶剂混合，但是根据所制备组合物的特定物理特性，本领域技术人员可以选择更短或更长的混合周期。因为本发明的储库凝胶组合物作为可注射组合物进行给药，所以当形成为粘性凝胶的植入物时的平衡因素是该聚合物/溶剂/有益物质组分具有足够低的粘度以使其可以在施加压力的情况下通过一种小直径，例如，18-20号针。如果必需的话，可以用本文所述的乳化剂来调节用于注射的凝胶的粘度。该类组合物还应具有足够的体积稳定性从而使其可以定位保留并且如果需要的话可以被除去。本发明特定的凝胶或凝胶样组合物满足了该类需求。
如果该聚合物组合物将作为可注射的凝胶给药，聚合物溶解的水平需要与所得的凝胶粘度和潜在的突释效应平衡，所述凝胶粘度允许施加合理的力以从针或导管中分散该粘性凝胶。高粘性凝胶使得有益物质在不显示显著突释效应情况下被传递，但是可使得难以分散该凝胶通过针或导管。在那些情况下，可任选将乳化剂加入到该组合物中。还因为当该组合物的温度升高时所述粘度通常可降低，在某些应用中通过加热降低该凝胶的粘度以提供更容易注射的组合物是有利的。使用标准规格的针或导管，不需要不适当的分散压力，本发明的储库凝胶组合物的剪切稀化特性使得它们容易被注射入包括人的动物。
当用静止或机械混合设备，诸如orifice混合器，将所述乳化剂与由所述聚合物和所述溶剂形成的粘性凝胶混合时，乳化剂形成一个由通常具有小于约100微米平均直径的显微尺寸的分散小滴组成的分离相。该连续相由该聚合物和该溶剂形成。该有益物质的颗粒可溶解或分散于连续相或小滴相中。在所得的触变组合物中，乳化剂的小滴延长剪切的趋势并基本上降低由该聚合物和该溶剂形成的粘性凝胶的粘度。例如，用具有在25℃以1.0秒-1测得的粘度为约5,000到约50,000泊的粘性凝胶，当用10％乙醇/水溶液乳化时可得到用Haake电流计在25℃测得的粘度降低至小于100泊。
所述乳化剂使用时通常以基于该可注射的储库凝胶组合物数量的约5到约80重量％，优选约20到约60重量％且常常30到50重量％的数量存在，所述可注射的储库凝胶组合物数量是聚合物、溶剂、乳化剂和有益物质的联合量。乳化剂包括，例如，与该聚合物溶剂或溶剂混合物不完全混溶的溶剂。说明性的乳化剂为水、醇类、多元醇、酯类、羧酸、酮类、醛类和其混合物。优选的乳化剂是醇类、丙二醇、乙二醇、甘油、水、和其溶液和混合物；特别优选的是水、乙醇、和异丙醇和其溶液和混合物。乳化剂的类型影响所分散小滴的尺寸。例如，乙醇将提供这样的小滴，在21℃平均直径类似于高出用等渗盐溶液(含0.9重量％的氯化钠)得到的小滴10倍。
应该理解的是，所述乳化剂不构成通过简单降低所述组合物中组分的浓度降低粘度的纯粹的稀释剂。使用常规的稀释剂可降低粘度，但是当稀释了的组合物被注射时也可引起前面提到的突释效应。相反，本发明的可注射储库凝胶组合物通过选择合适的聚合物、溶剂和乳化剂来制备，以避免所述突释效应，从而一旦被注射到位，该乳化剂对原始系统的释放特性的影响很小。
尽管本发明的可注射储库凝胶组合物优选制备为粘性凝胶，但该植入物的给药方法不限于注射，虽然该种传递方式常常可以是优选的。当所述可注射储库凝胶组合物作为留置产品给药时，其可以被成形为适合安放到手术结束后存在的体腔中的形式或者其可以以可流动的凝胶形式通过将该凝胶刷涂或铺到残余的组织或骨上而被应用。该类应用可以使得凝胶中有益物质的负载量高于用可注射组合物时一般所存在的浓度。
C. 有益物质：
该有益物质可以是任选地与基本不会对本发明所获得的结果产生不利影响的可药用载体和另外的成分如抗氧剂、稳定剂、渗透促进剂等等联用的任何生理学或药理学活性物质或药理学物质。该有益物质可以是已知可以被传递到人或动物体并且优选可溶于水而不是该聚合物溶解溶剂中的任何物质。这些物质包括药物、药品、维生素、营养物等等。所包括的符合这些描述的物质类型有低分子量化合物、蛋白质、肽、遗传物质、营养物、维生素、食品补充物、性杀菌剂、生育力抑制剂和助生育力剂。
可以由本发明传递的药物包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、synopticsites、神经效应器连接部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。适宜的物质可以选自例如，蛋白质、酶、激素、聚核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素类物质、抗炎的皮质类固醇、眼睛药物、和这些类物质的合成类似物。
本发明组合物可以传递的药物的实例非限制性地包括bupivicaine、丁丙诺啡、乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine)、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因酰胺、硫酸苯丙胺、盐酸去氧麻黄碱、盐酸benzamphetamine、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯化氨甲酰甲胆碱、氯化醋甲胆碱、盐酸匹鲁卡品、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘化异丙酰胺、氯化三乙己苯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌醋甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪、茴茚酮(anisindone)、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化皮甾酮(hydrocorticosteroneacetate)、醋酸可的松、地塞米松以及其衍生物如倍他米松、曲安西龙、甲基睾酮、睾酮、17-S-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲基醚、泼尼松龙、17α-羟基孕酮醋酸盐、19-去甲-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮(norethisterone)、norethiederone、孕酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、消炎痛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酸酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西米替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春蔓胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利(lisinolpril)、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、氯氮、地西泮、阿米替林、丙咪嗪、paliperidone、利培酮(resperidone)、奥曲肽、阿仑膦酸盐、α-4，β-7手体拮抗剂leukosite和英利昔单抗(infliximab)(Remicade)。另外的实例有蛋白质和肽类，其非限制性地包括成骨蛋白、胰岛素、秋水仙碱、高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促卵泡成熟激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、GRF、生长激素抑制素、赖氨酸加压素、促胰酶素、黄体化激素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、醋酸亮丙瑞林、干扰素如干扰素α-2a、干扰素α-2b、和共有干扰素、白介素、生长激素如人生长激素和其衍生物诸如methione-人生长激素和去-苯丙氨酸人生长激素、甲状旁腺激素、牛生长激素和猪生长激素、生育力抑制剂诸如前列腺素、助生育力剂、生长因子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、干扰素-α(INF-α)、干扰素-β(INF-β)、干扰素-γ(INF-γ)、干扰素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管细胞生长因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基质细胞衍生因子(SDF)、胎盘生长因子(PIGF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、得自神经胶质的neurotropin因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、睫状神经营养因子(CNTF)、骨生长因子、转化生长因子、成骨蛋白(bonemorphogeneic proteins)(BMP)、凝结因子、人胰腺激素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物、以及这些化合物可药用的盐、或其类似物或衍生物。
本发明还发现与该类物质用于局部应用的化疗剂一起给药可以避免全身副作用或将全身副作用最小化。可以将包含化疗剂的本发明的凝胶直接注射到肿瘤组织中以用于该化疗剂在长时间内的持续传递。在一些情况中，特别是在将肿瘤切除后，可以将该凝胶直接植入到所产生的空穴中或者可以以涂层的形式将其应用到剩余的组织上。在手术后将该凝胶植入的情况中，其可以利用具有更高粘性的凝胶，这是因为其不必通过小直径针。可以用本发明的操作传递的代表性化疗剂包括，例如，卡铂、顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、BCNU、长春新碱、喜树碱、依托泊苷(etopside)、细胞因子、核酶、干扰素、寡核苷酸和可以抑制肿瘤基因的翻译和转录的寡核苷酸序列、上述物质的功能性衍生物、以及通常公知的化疗剂如那些在US专利5,651,986中所描述的物质。本发明的应用特别是可用于水溶性化疗剂如例如顺铂和卡铂以及紫杉醇的水溶性衍生物的持续传递。本发明可以将突释作用最小化的这些特性在所有类型的水溶性有益物质的给药中都特别有利，对于临床有用和有效但是具有不利副作用的这些化合物更是特别有利。
就上述没有提及的程度而言，还可以使用在上述US5,242,910中所描述的有益物质。本发明的一个特定优点是可以将一些难以微囊化或加工成微球的被混入到病毒和非病毒性载体中物质如蛋白，例如酶溶菌酶、和cDNA、以及DNA混入到本发明的组合物中而不会存在由于接触高温和常常存在于其它加工技术中的变性溶剂而造成的变性。
该有益物质优选地以平均粒度为约0.1至约250微米，优选约1至约125微米并且常常为10至90微米的微粒的形式被混入到由聚合物和溶剂所形成的粘性凝胶中。例如，已经通过将包含50％蔗糖和50％小鸡溶菌酶(以干重为基础)以及10-20％hGH和15-30mM醋酸锌的混合物的水性混合物喷雾干燥或冷冻干燥来制备平均粒度为约5微米的微粒。在附图所示的某些实例中已经使用了该类微粒。还可以用使用适宜冷冻和干燥周期的常规冷冻干燥方法，之后经过适当的研磨和筛分来形成不同尺度的有益物质微粒。
为了形成有益物质微粒在由聚合物和溶剂所形成的粘性凝胶中的混悬液或分散体，可以在周围环境下使用任何常规的低剪切装置如Ross双行星式混合器。在这种方法中，可以在有益物质基本不降解的情况下获得有益物质的有效分布。
所说的有益物质一般以占所说聚合物、溶剂、和有益物质联合数量约0.1％至约70重量％，优选约0.5％至约50％，并且常常为1至30重量％的数量溶解或分散于所说的组合物中。根据组合物中所存在有益物质的数量，可以获得不同的释放性和突释指数。更特定地，对于给定的聚合物和溶剂而言，通过调节这些组分的数量和有益物质的数量，可以获得与有益物质从该组合物的扩散相比更依赖于聚合物的降解的释放性，或者反之亦然。一般而言，在早期释放速率性通常受控于有益物质从组合物扩散的速率和溶解的速率；而在较晚阶段，聚合物降解是决定释放速率性的主要因素。就此发面来说，在较低的有益物质负载水平，所述释放性主要取决于所述聚合物的降解速率，其次取决于有益物质从所述组合物的扩散，其中所述释放速率通常随时间增加或随时间恒定不变(例如，平坦曲线)。
在较高的有益物质负载水平，所述释放速率取决于该有益物质在储库凝胶组合物或周围介质中的溶解度。例如，如果该有益物质在储库凝胶组合物或周围介质中的溶解度高，释放曲线主要取决于有益物质从组合物的扩散速率，其次取决于聚合物的降解速率，其中释放速率通常随着时间降低。如果该有益物质在储库凝胶组合物或周围介质中的溶解度非常低，那么释放曲线主要取决于有益物质从组合物的扩散速率和溶解速率，其次取决于聚合物降解速率，其中释放速率通常随着时间恒定。
在中等的有益物质负载水平，释放速率取决于有益物质从组合物的扩散和聚合物降解速率的联合效应，其中这种联合效应可修整以得到基本恒定的释放速率曲线。为了将突释最小化，优选占整个凝胶组合物即聚合物、溶剂和有益物质30％重量或更低重量的有益物质负载量，并且更优选20％或更低的负载量。
将对释放速率和有益物质负载量进行调节以在所需的持续传递时间内提供有益物质治疗有效的传递。该有益物质优选地将以高于有益物质在水中的饱和浓度的浓度存在于聚合物凝胶中从而提供一种有益物质可以由其进行分散的药物储库。虽然有益物质的释放速率取决于特定情况，如被给药的有益物质，但可以在约2周至约1年的时期内得到约0.1至约10000微克/天，优选约1至约5000微克/每天的释放速率。如果传递发生在更短的时间内，那么可传递更大的量。通常，如果能耐受较大的突释，较高的释放速率是可能的。在该凝胶组合物被手术植入的情况中，或者在当同时进行用于治疗疾病状态或另外的情况的手术时被用作“遗留”储库的情况中，其可以提供如果该植入物被注射的话将被正常给药的更高剂量。此外，可以通过调节所植入的凝胶或所注射的可注射凝胶的体积来控制有益物质的剂量。
图6A-D和7-21说明得自大鼠的本发明优选组合物的各种有益物质的代表性释放曲线。如在这些图所说明，包含聚合物的本发明的可注射储库凝胶制剂提供受控的持续释放有益物质经历特定的/期望的时间周期。该周期和释放速率曲线可根据该聚合物的天然性质和该聚合物的特性(例如，MW，共聚单体率，末端基团)；所述溶剂的天然性质和该聚合物/溶剂比率来调节。
D. 任选的另外组分：
该可注射的储库凝胶组合物中可以存在其它组分，在一定程度上需要存在这些成分或者其可以为该组合物提供有用的性质，所说的这些组分如聚乙二醇、吸湿剂、稳定剂、成孔剂、触变剂和其他。当该组合物包含在水性环境中可溶解或不稳定的肽或蛋白时，其十分希望在该组合物中包含可以是例如稳定剂的溶解度调节剂。在US专利5,654,010和5,656,297中对各种调节剂进行了描述，其公开内容在这里被引入作为参考。例如，在hGH的情况中，其优选包含一定数量的二价金属盐，优选锌盐。可以与有益物质形成络合物或缔合从而提供稳定作用或调节释放作用的该类调节剂和稳定剂的实例包括金属阳离子，优选二价金属阳离子，其可以以碳酸镁、碳酸锌、碳酸钙、醋酸镁、硫酸镁、醋酸锌、硫酸锌、氯化锌、氯化镁、氧化镁、氢氧化镁、其它抗酸剂等等存在于组合物中。所用该类物质的数量将取决于所形成络合物的性质(如果存在任何络合物的话)、或者有益物质和该物质之间的缔合性质。通常可以使用约100∶1至1∶1，优选10∶1至1∶1的溶解度调节剂或稳定剂与有益物质的摩尔比。
触变剂，即赋予该聚合物凝胶触变性的物质选自低级链烷醇。低级链烷醇指的是包含2-6个碳原子并且是直链或支链的醇。该类醇例如可以是乙醇、异丙醇等等。重要的是，该类触变剂不是聚合物溶剂。(参见例如，在原位形成用于蛋白的控释的可生物降解的聚-丙交酯-共-乙交酯系统，Lambert，W.J.，and Peck，K.D.，Journal of ControlledRelease，33(1995)189-195)。
成孔剂包括当与体液接触时可以溶解、分散或分解从而在该聚合物基质中产生一些孔或通道的可生物相容的物质。一般可以方便地用水溶性有机或非有机物质如糖类(例如，蔗糖、葡萄糖)、水溶性盐(例如，氯化钠、磷酸钠、氯化钾、和碳酸钠)、水溶性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如，羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等)作为成孔剂。该类物质的存在量可以为聚合物重量的约0.1％至约100％重量，但是一般小于聚合物重量的50％重量，并且更典型地小于聚合物重量的10-20％。
II. 实用性和给药：
该储库凝胶组合物的给药方法并不限于注射，但是注射常常是优选的传递方式。在该储库凝胶组合物将以遗留产品形式进行给药的情况中，其可以被成形为适合安放到手术结束后存在的体腔中的形式或者其可以以可流动的凝胶形式通过将该凝胶刷涂或铺到残余的组织或骨上而被应用。该类应用可以使得凝胶中有益物质的负载量高于用可注射组合物时一般所存在的浓度。
不含有益物质的本发明的组合物可用于伤口愈合、骨修复和其他结构支撑目的。
为进一步理解本发明的各个方面，根据下列实施例得到在前述附图中所列结果。
                         实施例1
                       储库基质制备
如下那样制备用于该组合物可注射储库中的凝胶基质。将一个玻璃容器在一种Mettler AE 163分析天平或Mettler PJ3000自顶装料天平上称皮重。将固有粘度0.15的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(L/G比率50/50)(PLGA-BPI，Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)；ResomerPLGA RG502(L/G比率50/50)、ResomerPLGA RG503(L/G比率50/50)；50∶50 ResomerRG504(PLGA RG 504)；或聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(L/G比率75/25，ResomerRG752(Boehringer Ingeheim Chemicals Inc.，Petersburg，VA))研磨并筛分低于425微米。将该聚合物称重到该玻璃容器中。将包含该聚合物的玻璃容器称皮重并向其中加入相应的溶剂。被表示为百分比形式的各聚合物/溶剂组合的数量如下面的表1所述。在250±50rpm将该聚合物/溶剂混合物搅拌约5-10分钟(IKA电子搅拌器，IKH-WerkeGmbH and Co.，Stanfen，Germany)，得到一种包含聚合物微粒的粘稠的糊状物质。将该包含聚合物/溶剂混合物的容器密封并将其放置在温度受控的被平衡至37℃的恒温箱中1到4天，根据溶剂和聚合物的类型和/或数量，间歇搅拌。当其成为一种澄清的均匀的琥珀酸凝胶时，将该聚合物/溶剂混合物从恒温箱中取出。
其后，将该混合物放置在烘箱中(65℃，30分钟)直至聚合物溶解于该混合物中。
用下面的溶剂或混合物以及下面的聚合物制备另外的储库凝胶基质，所说的溶剂或溶剂混合物为：苯甲酸苄酯(“BB”)、苄醇(“BA”)、苯甲酸乙酯(“EB”)、乙醇和丙二醇(“PG”)和其混合物，所说的聚合物为：聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25(ResomerRG752)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25(ResomerRG755)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25(ResomerRG756)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)85∶15(ResomerRG858)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR104)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR202)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR202H)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR203)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR206)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR207)、聚(D，L-丙交酯)(ResomerR208)、聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR209)；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、PLGA-502H；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503，PLGA-503；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755，PLGA-755；聚(L-丙交酯)(ResomerL104)、聚(L-丙交酯)(ResomerL206)、聚(L-丙交酯)(ResomerL207)、聚(L-丙交酯)(ResomerL209)、聚(L-丙交酯)(ResomerL210)、聚(L-丙交酯)(ResomerL214)、聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752，ResomerRG756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-丙交酯-共-碳酸亚丙酯(trimethylene carbonate)70∶30(ResomerLT706)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；聚(L-丙交酯-共-D，L丙交酯)70∶30(ResomerLR708)、聚(L-丙交酯-共-D，L丙交酯)90∶10(ResomerLR209)、聚(D，L-丙交酯)(MEDISORBPolymer 100 DL High，MEDISORBPolymer 100 DL Low)；聚(D，L-丙交酯共-乙交酯)85∶15(MEDISORBPolymer 8515 DL High，MEDISORBPolymer 8515 DL Low)、聚(D，L-丙交酯共-乙交酯)75∶25(MEDISORBPolymer 7525 DL High，MEDISORBPolymer 7525 DL Low)、聚(D，L-丙交酯共-乙交酯)65∶35(MEDISORBPolymer 6535 DL High，MEDISORBPolymer 6535 DL Low)、DL-丙交酯/乙交酯54∶46(MEDISORBPolymer 5050 DLHigh，MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)，MEDISORBPolymer 5050DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinnatti，OH)；和聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)65∶35(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)75∶25(BirminghamPolymers，Inc.，Birmingham，AL)；聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)85∶15(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)；聚D，L-丙交酯(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)；聚L-丙交酯(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚(D，L丙交酯-共-己内酯)25∶75(BirminghamPolymers，Inc.，Birmingham，AL)；和聚(D，L-丙交酯-共-己内酯)75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。典型的凝胶基质如下面的表1-3所述。
                        表1
  制剂   PLGA(wt％)   BB(wt％)   BA(wt％)
  1   501a   50   -
  2   501a   37.5   12.5
  3   301b   70   -
  4   301b   52.5   17.5
  5   401b   60   -
  6   401b   45   15
  7   201c   80   -
  8   201c   60   20
  9   301c   70   -
  10   301c   52.5   17.5
1a＝PLGA RG752；1b＝PLGA RG755；和1c＝PLGA RG756。
                                表2
制剂   PLGARG5032a(wt％)   PLGARG5022b(wt％)   LMW PLGA2c(wt％)   苯甲酸苄酯(wt％) 苄醇(wt％)
  112d   0   45   0   45   0
  122d   9.5   0   35.5   45   0
2a-高分子量(HMW)PLGA(RG503)，MW＝38,000；
2b-中等分子量(MMW)PLGA RG 502，MW＝16,000；
2c-低分子量(LMW)PLGA，MW＝8,000；和
2d-10％药物负载。
                            表3
  制剂   聚合物PLGA-RG502(％)   苯甲酸苄醇(％)   乙醇(％)
  13   50   50   0
  14   50   47.5   2.5
  15   50   45   5
  16   50   42.5   7.5
                      实施例2
                     hGH微粒制备
如下那样制备人生长激素(hGH)微粒(任选地包含醋酸锌)：用浓缩/透析选择器透滤(diafiltering)装置将hGH水溶液(5mg/ml)(BresaGen Corporation，Adelaide，澳大利亚)浓缩至10mg/mL。将该进行了透滤的hGH溶液用5倍体积的磷酸盐缓冲溶液(pH7.6)进行洗涤。然后通过用常规技术喷雾干燥或冷冻干燥来形成hGH微粒。用设定为下面参数的Yamato Mini喷雾干燥器将包含hGH(5mg/ml)的磷酸缓冲溶液(5或50mM)(并且当制备络合Zn的微粒时还任选地包含各种水平的醋酸锌(0至30mM))喷雾干燥：
  喷雾干燥参数   设置
  雾化空气   2psi
  入口温度   120℃
  吸气转盘   7.5
  溶液泵   2-4
  主空气阀门   40-45psi
用Durastop μP冷冻干燥器根据下面的冷冻和干燥循环由包含hGH(5mg/mL)的tris缓冲溶液(5或50mM：pH7.6)来制备冷冻干燥微粒：
  冷冻周期   以2.5℃/min的速度下降至-30℃并保留30分钟
  以2.5℃/min的速度下降至-30℃并保留30分钟
  干燥周期   以0.5℃/min的速度升至10℃并保留960分钟
  以0.5℃/min的速度升至20℃并保留480分钟
  以0.5℃/min的速度升至25℃并保留300分钟
  以0.5℃/min的速度升至30℃并保留300分钟
  以0.5℃/min的速度升至5℃并保留5000分钟
                       实施例3
                  HGH-硬脂酸微粒制备
如下那样制备人生长激素(hGH)微粒：将冷冻干燥的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，瑞典)和硬脂酸(3.22克，纯度为95％，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)混合并研磨。将该进行了研磨得材料在13mm圆形冲模中用10,000磅的压力压缩5分钟。将所压制的片剂进行研磨并将其用70目筛进行筛分，然后用400目筛筛分，得到粒度范围为38-212微米的微粒。
                        实施例4
                    布比卡因碱制备
将盐酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)以40mg/ml的浓度(饱和)溶解于去离子水(DI)中。向这种溶液中加入计算数量的氢氧化钠(以1N溶液的形式加入)并将最终混合物的pH调至10以使布比卡因碱沉淀。将沉淀出来的产物过滤，并再用DI水洗涤至少三次。将该沉淀产物在真空中在约40℃下干燥24小时。
                        实施例5
                   布比卡因微粒制备
如下那样来制备布比卡因药物微粒(既包括碱又包括盐酸盐)。将盐酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)或实施例4所制备的布比卡因碱研磨，然后用3″不锈钢筛将其筛分至固定的范围。典型的范围包括25μm至38μm、38μm至63μm、以及63μm至125μm。
                        实施例6
                布比卡因-硬脂酸微粒制备
布比卡因微粒的制备如下：将盐酸布比卡因(100克，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)研磨，然后用63-125微米筛筛分。将布比卡因微粒和硬脂酸(100克，95％pure，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)混合并研磨。将该进行了研磨的物质用13mm圆形冲模用5,000磅的压力压缩5分钟。将该压缩片研磨并用120目筛，然后用230目筛筛分，得到粒度范围为63-125微米的微粒。
                        实施例7
                   制备乙酸亮丙瑞林颗粒
将乙酸亮丙瑞林(Mallinckrodt Inc.，St.Louis，MI)研磨，然后用63-125微米之间的筛筛分(用于90微米的微小粒径)。可使用GILSON digital Sieve Shaker以加快筛分(Gilson Company Inc.，Worthington，OH)。
                        实施例8
               制备乙酸亮丙瑞林-硬脂酸微粒
将硬脂酸(95％pure，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)过120-目筛(125微米)。将等量的研磨后的乙酸亮丙瑞林(＜63微米，如上面实施例2中所述制备)和筛分后的硬脂酸转移到Waring混合器并混合30分钟。将该混合后的物质在13mm圆形冲模中用5,0001bs的压力压缩并保持5分钟。将该压缩片研磨并用120目筛(125微米)，然后用230目筛(63微米)筛分。
                        实施例9
                    制备丁丙诺啡颗粒
将丁丙诺啡盐酸盐(100克，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)研磨并根据所需要的粒径将其用预先选择的筛网诸如25、38、62或125微米筛网筛分，获得相应的丁丙诺啡颗粒。
                        实施例10
                  制备丁丙诺啡-硬脂酸微粒
将等量的上述丁丙诺啡颗粒(如实施例4中所述制备)和硬脂酸(如实施例3中所述制备)混合并研磨。将该研磨后的物质在13mm圆形冲模中用5,000磅的压力压缩5分钟。将该压缩片研磨并用120目筛，然后用230目筛筛分，得到粒度范围为63-125微米的微粒。
                        实施例11
                       药物负载量
将如上那样制备的含有或不含有硬脂酸的包含有益物质的压缩颗粒以5-30重量％的数量加入到一种凝胶基质中并将其手动混合直至该干粉末被完全润湿。然后，用带有所连接的方头金属刮刀的Caframo机械搅拌器通过常规混合将该乳状的浅黄色微粒/凝胶混合物仔细混合。所得制剂列于下面表4-12中。将最后的均匀的凝胶制剂转移到3、10或30cc用完即可丢弃的注射器中进行储存或分散。
                             表4
制剂 PLGA RG5024a(wt％) LMW PLGA(wt％)   苯甲酸苄酯(wt％)
  174c   45   04b   45
  184c   0   45bd   45
  194d   45   04b   45
  204d   0   454b   45
  214f   45   04e   45
  224f   0   454e   45
  234f   0   634e   27
4a＝PLGA RG 502，MW＝16,000
4b＝具有酯末端基团的低分子量(LMW，MW＝8000)PLGA。
4c＝10％盐酸布比卡因负载。
4d＝10％布比卡因碱负载。
4e＝具有酯末端基团的低分子量(LMW，MW-7,000)PLGA。
4f＝5％hGH负载。
                               表5
制剂   LMW PLGA5g(wt％)   LMW PLGAc 5h(wt％)   苯甲酸苄酯(wt％)   苄醇(wt％)
  245i   58.5   0   31.5   0
  255i   58.5   0   0   31.5
  265i   67.5   0   0   22.5
  275i   0   67.5   22.5
  285j   0   60   20
5g＝具有酯末端基团的低分子量(LMW，MW＝8000)PLGA。
5h＝具有羧基末端基团的低分子量(LMW，MW＝10,000)PLGA。
5i＝10％盐酸布比卡因负载。
5j＝10％盐酸布比卡因和10％SA负载。
                      表6
  制剂   聚合物6a(％)   苯甲酸苄酯(％)   乙醇(％)
  296b   45.0   45.0   0.0
  306c   40.0   40.0   0.0
  316c   45.0   44.0   1.0
  326c   39.0   39.0   2.7
  336b   39.0   39.7   0.0
  346c   31.9   47.6   0.3
  356c   33.5   44.0   0.3
  366c   40.2   36.0   0.9
  376c   32.4   44.2   1.2
  386c   32.3   44.0   1.3
  396c   36.2   39.6   1.5
  406c   32.9   40.1   1.9
  416d   35.3   45.8   0.9
6a＝PLGA-502聚合物；
6b＝10％颗粒负载(2.8％hGH，5％硬脂酸)；
6c＝20％颗粒负载(5％hGH，10％硬脂酸)；
6d＝15％颗粒负载(5％hGH，7％硬脂酸)。
                                  表7
制剂   PLGARG752(wt％)   PLGARG755(wt％)   BB(wt％)   BA(wt％)   EtOH(wt％)
  427a   48.6   -   39.8   -   -
  437a   48.6   -   29.8   10.0   -
  447a   24.3   24.3   29.8   10.0   -
  457a   48.6   -   35.8   -   4.0
7a＝5wt％乙酸亮丙瑞林负载。
                                    表8
制剂   PLGARG752(wt％)   PLC(wt％)   BB(wt％)   BA(wt％)   EtOH(wt％)
  468a   24.3   24.3   29.8   10.0   -
  478a   57.6   -   -   31.0   -
  488a   28.8   28.8   20.1   7.8   3.1
8a＝5wt％乙酸亮丙瑞林负载。
                            表9
制剂   PLGA RG752(wt％)   PLC(wt％)   BB(wt％)
  499a   48.6   -   39.8
  509a   -   48.6   39.8
9a＝10wt％乙酸亮丙瑞林负载，在药物颗粒制剂中无硬脂酸。
                         表10
  制剂   P(DL)LA R202(wt％)   BB(wt％)
  5110a   53.1   35.4
  5210a   -57.6   31.0
  5310b   3月Lupron Depot
10a＝5wt％乙酸亮丙瑞林负载；
10b＝3-月Lupron Depot。
                             表11
  制剂   PLGA RG752(wt％)   BB(wt％)   BA(wt％)
  5411a，b   50.6   41.4   -
  5511a，b   50.6   -   41.4
  5611a，c   55.0   45.0   -
  5711a，c   55.0   -   45.0
11a＝8wt％乙酸亮丙瑞林负载；
11b＝每只大鼠注射50mg储库；
11c＝无乙酸亮丙瑞林的安慰剂。
                                   表12
  制剂   P(DL)LA R202(wt％)   BB(wt％)   BA(wt％)
  5812a，b   50.6   41.4   -
  5912a，b   50.6   -   41.4
  6012b，c   55.0   45.0   -
  6112b，c   55.0   -   45.0
12a＝8wt％乙酸亮丙瑞林负载；
12b＝每只大鼠注射100mg储库；
12c＝无乙酸亮丙瑞林的安慰剂。
                        实施例12
                  储库制剂的流变学特性
一般而言，使用Bohlin CVO120流变仪(Bohlin Instruments，Cranbury，NJ)测定储库基质制剂的粘度。全部测试使用20mm平行板在24℃进行。如上所述测定如表6-12所列的本发明各种凝胶制剂或乙酸亮丙瑞林储库制剂的粘度。如图1、2和3所示，储库制剂(制剂#42-48，51和52)具有不同的流变学特性。因此，根据本发明具有宽粘度范围的储库制剂可通过联合不同的聚合物(PLGA类型、分子量等)、溶剂或共-溶剂、不同的聚合物/溶剂比率获得。
                        实施例13
              乙酸亮丙瑞林储库制剂的注射力
在Instron张力测定仪(Instron，Canton，MA)上测定储库基质制剂的注射力，测量以1ml/分钟移动注射器栓所需要的最大力。在进行Instron测定前将基质制剂预先填充到Hamilton注射器中。全部测定使用24号0.5英寸针在室温进行。
如上所述测定如表6-12所列的本发明各种凝胶制剂或乙酸亮丙瑞林储库制剂的注射力。如图4和5所示，储库制剂(制剂42-45和48-50)具有不同的注射力。因此，根据本发明具有不同注射力的储库制剂可通过联合不同的聚合物(PLGA类型、分子量等)、溶剂或共-溶剂、不同的聚合物/溶剂比率修整。
                     实施例14
            储库凝胶制剂的体外释放速率曲线
根据前述方法制备代表性数量的可植入凝胶，测定有益物质的体外释放与时间的函数。生物活性物质从本发明储库制剂体外释放一般如下进行。将储库凝胶制剂(80-120毫克)装载到茶袋中，并置于20毫升闪烁管中，将释放介质(5毫升，磷酸盐缓冲盐水(PBS)+0.1％吐温20，pH7.4)加入到管中。将该管轻微搅拌下在37℃水浴中孵育。每天更换介质，共5天，然后此后每周2次直至释放周期结束。通过生物活性物质的性质决定的各种方法测量生物活性物质从储库释放的数量：尺寸排除色谱法高压液相色谱(SEC HPLC)常用于蛋白质，而反相高压液相色谱(rpHPLC)或紫外(UV)常用于小分子化合物。
                        实施例15
              储库凝胶制剂的体内释放速率曲线
根据前述方法制备代表性数量的可植入凝胶，用于大鼠体内研究测定，测量有益物质的血清或血浆浓度与时间的函数来测量有益物质的释放。
大鼠的体内研究一般按照开放协议进行，测量通过本发明的植入系统全身给予有益物质后有益物质(例如，hGH、布比卡因、leuprolide、丁丙诺啡)的血浆水平。将含有益物质的储库凝胶制剂(如上述实施例中所述制备)装载到0.25cc或0.5cc一次性注射器(例如HamiltonGastight注射器)或导管中。将一次性针(16号或18号)装到注射器上，用循环浴加热到37℃。将储库凝胶制剂(如在表1-12中所列)注射到大鼠体内，以特定的时间间隔抽血。在分析前所有的血浆样品保存于4℃。用任何一种下列方法分析样品的有益物质：放射免疫分析(RIA)或有效的LC/MS/MS方法(Ricerca，LLC，Painesville，Ohio)。
                      实施例16
                     hGH体内研究
如表4-6中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。特别地，将储库凝胶hGH组合物从具有16号一次性针的定制的0.5cc一次性注射器注射给大鼠，并以特定的时间间隔采集血样。如图6A-D(制剂21、22、29-31、和33-40)所示，通过测量hGH血清或血浆浓度与时间的函数测定hGH从各种储库凝胶制剂的释放速率曲线。用放射免疫分析(RIA)对样品完整的hGH含量进行分析。
                      实施例17
                   布比卡因体内研究
如表4中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。特别地，将储库凝胶布比卡因组合物从具有18号一次性针的定制的0.5cc一次性注射器注射给大鼠，并以特定的时间间隔(1小时、4小时和第1、2、5、7、9和14、21和28天)采集血样，用LC/MS分析布比卡因。图7、8和9显示大鼠的得自各种储库制剂，包括本发明的那些的盐酸布比卡因(制剂17和18)和布比卡因碱(制剂19和20)代表性体内释放曲线。与对照制剂(具有较高分子量PLGA，制剂17和19)相比，具有低分子量PLGA(图7、8和9中的制剂18和20)的储库制剂的体内释放曲线显示约7天的较短的释放周期。
                      实施例18
                  布比卡因体内研究
如表13中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例17所述测量大鼠体内释放速率曲线。图10和11显示大鼠的得自各种储库制剂，包括本发明的那些的布比卡因的代表性体内释放曲线。如这些图所示，当给予相同数量的布比卡因时，布比卡因从制剂的体内持续释放周期直接与储库凝胶组合物中布比卡因的百分比负载成比例。特别地，在10％布比卡因HCl负载时，在第一个2周期间在最初的下降之后，布比卡因的释放量随时间增加。虽然不想被限制于特定的理论，但是结果表明早期扩散机制可能是促使有益物质释放的主要机制，而在较晚阶段，聚合物降解可能明显促使该释放。
                          表13
  制剂   PLGA RG502(wt％)   苯甲酸苄酯(wt％)   布比卡因(wt％)
  62   35   35   3013a
  63   45   45   1013a
  64   35   35   3013b
  65   45   45   1013b
a＝布比卡因粒径为约35微米；
b＝布比卡因粒径为约90微米。
                         实施例19
        具有不同PLGA分子量分布的布比卡因储库组合物的体内研究
如表2中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。具体地，将储库凝胶布比卡因组合物从具有18号一次性针的定制的0.5cc一次性注射器注射给大鼠，并以特定的时间间隔(1小时、4小时和第1、2、5、7、9和14、21和28天)采集血样，用LC/MS分析布比卡因。图12显示大鼠的得自制剂11和12(用在苯甲酸苄酯中具有两种不同分子量分布(含MMWPLGA RG502的单峰形，和HMW PLGA RG503与LMW PLGA的双峰形混合物)的PLGA制备该布比卡因储库，表2制剂11和12)的布比卡因代表性体内释放曲线。
                        实施例20
       各种乙酸亮丙瑞林储库制剂的体内释放速率曲线
如表7-9中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。具体地，如图13-16所示，通过测量亮丙瑞林的血清或血浆浓度与时间的函数测定亮丙瑞林的释放速率曲线。
具体地，图13显示与市售3-月乙酸亮丙瑞林储库，Luprondepot(制剂53)相比，大鼠的得自根据本发明含在苯甲酸苄酯(BB)(制剂42)或在苄醇(BA)(制剂47)中的PLGA(L/G：75/25)的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内释放曲线。图14显示大鼠的得自根据本发明含在苯甲酸苄酯、苯甲酸苄酯和苄醇的混合物、或苯甲酸苄酯伴有乙醇作为触变剂(分别为制剂42、43和45)中的PLGA(L/G：75/25)的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内释放曲线。图15显示大鼠的得自根据本发明含在伴有或含或不含硬脂酸的药物颗粒的苯甲酸苄酯(制剂42和49)中的PLGA(L/G：75/25)的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内释放曲线。图16显示与市售3-月乙酸亮丙瑞林储库，Lupron depot(制剂53-来自TAP(预填充的双腔注射器的前一个Lupron depot-3月11.25mg腔包含乙酸亮丙瑞林(11.25mg)、聚乳酸(99.3mg)和D-甘露醇(19.45mg)。第二个稀释剂腔含羧甲基纤维素钠(7.5mg)、D-甘露醇(75.0mg)、聚山梨醇酯80(1.5mg)、注射用水USP和控制pH的冰醋酸USP。))相比，大鼠的得自根据本发明含在苯甲酸苄酯(制剂46)中的聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-co-LA)(CL/L：25/75)的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内释放曲线。
如在图13-16中所示，本发明储库制剂的乙酸亮丙瑞林的持续释放可达到给药后约3个月到6个月的时间。该储库的活性物质的释放曲线可通过改变聚合物和溶剂的类型，和通过改变该聚合物/溶剂比率而改变。
                        实施例21
       各种乙酸亮丙瑞林储库制剂的体内释放速率曲线
如表10中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。具体地，如图17所示，通过测量亮丙瑞林的血清或血浆浓度与时间的函数测定亮丙瑞林的释放速率曲线。
具体地，图17显示与市售3月周期的储库制剂(制剂42)和市售3-月乙酸亮丙瑞林储库，Lupron depot(制剂53)相比，大鼠的得自根据本发明含具有不同的聚合物/溶剂比率(制剂51和52)的在苯甲酸苄酯(BB)中的P(DL)LA的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内释放曲线。
如在图17中所示，通过使用具有较长降解周期的可生物降解聚合物，本发明储库制剂的乙酸亮丙瑞林的持续释放可达到高于或等于6个月的时间。该储库的活性物质的释放曲线可通过改变聚合物和溶剂的类型，和通过改变该聚合物/溶剂比率而改变。
                        实施例22
        各种丁丙诺啡储库制剂的体内释放速率曲线
将代表性数量的可植入丁丙诺啡储库凝胶制剂用于实验，如上述实施例15所述测量大鼠体内释放速率曲线。具体地，通过测量亮丙瑞林的血清或血浆浓度与时间的函数测定丁丙诺啡的释放速率曲线。该储库的活性物质的释放曲线可通过改变聚合物和溶剂的类型，和通过改变该聚合物/溶剂比率而改变。
                        实施例23
          因储库凝胶leuprolide制剂的睾酮体内抑制
大鼠的体内研究一般按照开放协议进行，测量通过本发明的植入系统全身给予亮丙瑞林后亮丙瑞林的血浆水平。将储库凝胶亮丙瑞林制剂(如上述实施例中所述制备)装载到0.25cc Hamilton Gastight注射器中。将一次性18号针装到注射器上，用循环浴加热到37℃。将储库凝胶乙酸亮丙瑞林制剂注射到大鼠体内，以特定的时间间隔抽血。在分析前所有的血浆样品保存于4℃。如上述实施例15中所述分析样品的亮丙瑞林，并使用可商购的RIA试剂盒(DSL-4000)(Ricerca，LLC，Painesville，Ohio)分析睾酮。
                       实施例24
   各种乙酸亮丙瑞林储库制剂的体内释放速率曲线和效力
如表11中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例23所述测量睾酮抑制测定大鼠体内释放速率曲线和效力。具体地，如图18所示，通过测量亮丙瑞林和睾酮的血清或血浆浓度与时间的函数测定亮丙瑞林的体内释放速率曲线和效力，即睾酮抑制。
具体地，图18显示大鼠的得自根据本发明含在苯甲酸苄酯(BB)和苄醇(BA)中的PLGA(L/G：75/25)的用于3个月的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内持续释放曲线(制剂54和55)。图19显示与无乙酸亮丙瑞林的安慰剂储库制剂(制剂56和57)相比，乙酸亮丙瑞林储库制剂的睾酮曲线(制剂54和55)。该乙酸亮丙瑞林储库制剂显示延长时间的，高于或等于3个月时间的持续释放速率曲线，且在10-14天后与安慰剂制剂(4-5ng/ml)相比有效抑制大鼠睾酮水平至它们的去势水平(＜0.5ng/ml)。
                        实施例25
    各种乙酸亮丙瑞林储库制剂的体内释放速率曲线和效力
如表12中所列的代表性数量的可植入凝胶用于实验，如上述实施例23所述测量睾酮抑制测定大鼠体内释放速率曲线和效力。具体地，如图20所示，通过测量亮丙瑞林和睾酮的血清或血浆浓度与时间的函数测定亮丙瑞林的体内释放速率曲线和效力，即睾酮抑制。
具体地，图20显示与无乙酸亮丙瑞林的安慰剂(制剂60和61)相比，大鼠的得自根据本发明含在或苯甲酸苄酯(BB)或苄醇(BA)中的P(DL)LA的用于6个月的储库制剂的乙酸亮丙瑞林的代表性体内持续释放曲线(制剂58和59)。该乙酸亮丙瑞林储库制剂显示延长时间的，高于或等于6个月时间的持续释放速率曲线，且在10-14天后与安慰剂制剂(4-5ng/ml)相比有效抑制大鼠睾酮水平至它们的去势水平(＜0.5ng/ml)。
                       实施例26
上述实例性实施方案是用于说明而不是限制本发明。因此在具体执行中，本发明易于由本领域技术人员得出得自本文说明书的许多变化。认为所有这些变化和修饰包括在本发明的范围和精神内。

Claims (113)

1.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述时间周期为给药后约2周到约12个月。
2.权利要求1的组合物，其中该聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
3.权利要求1的组合物，其中该聚合物是聚丙交酯。
4.权利要求1的组合物，其中该聚合物是以己内酯为基础的聚合物。
5.权利要求1的组合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
6.权利要求2的组合物，其中该聚合物具有约50∶50到约100∶0的L/G比率和从约3,000到约120,000的分子量范围。
7.权利要求1的组合物，其含约5重量％到约90重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
8.权利要求7的组合物，含约25重量％到约80重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
9.权利要求7的组合物，含约35重量％到约75重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
10.权利要求1的组合物，其中所述时间周期等于或高于给药后3个月。
11.权利要求1的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约6个月。
12.权利要求1的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约9个月。
13.权利要求1的组合物，其中所述时间周期从给药后约6个月到约9个月。
14.权利要求1的组合物，其中所述粘性凝胶进一步包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物组成的组的聚合物，且可生物降解的它们的共聚物包括以己内酯为基础的聚合物、聚己内酯和包括聚对苯二甲酸丁二醇酯的共聚物。
15.权利要求1的组合物，进一步包括至少一种下列物质：成孔剂；所述有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
16.权利要求1的组合物，其中所述溶剂包含选自由三醋精、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物组成的组。
17.权利要求1的组合物，其中该溶剂选自芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和柠檬酸的低级烷基酯。
18.权利要求1的组合物，其中该溶剂是苄醇。
19.权利要求1的组合物，其中该溶剂是苯甲酸苄酯。
20.权利要求1的组合物，其中该溶剂是苯甲酸乙酯。
21.权利要求1的组合物，其中该组合物不含在25℃具有水混溶性高于7重量％的溶剂。
22.权利要求1的组合物，其中所述传递是全身传递。
23.权利要求1的组合物，其中所述传递是局部传递。
24.权利要求1的组合物，其中所述传递在一段时间后重复。
25.权利要求1的组合物，其中所述传递在多个位置提供。
26.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述有益物质以受控方式全身传递经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
27.权利要求26的组合物，其中该聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
28.权利要求26的组合物，其中该聚合物是聚丙交酯。
29.权利要求26的组合物，其中该聚合物是以己内酯为基础的聚合物。
30.权利要求26的组合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
31.权利要求27的组合物，其中该聚合物具有约50∶50到约100∶0的L/G比率和从约3,000到约120,000的分子量范围。
32.权利要求26的组合物，其中含约5重量％到约90重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
33.权利要求32的组合物，含约25重量％到约80重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
34.权利要求32的组合物，含约35重量％到约75重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
35.权利要求26的组合物，其中所述时间周期等于或高于给药后3个月。
36.权利要求26的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约6个月。
37.权利要求26的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约9个月。
38.权利要求26的组合物，其中所述时间周期从给药后约6个月到约9个月。
39.权利要求26的组合物，其中所述粘性凝胶进一步包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物组成的组的聚合物。
40.权利要求26的组合物，进一步包括至少一种下列物质：成孔剂；所述有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
41.权利要求26的组合物，其中所述溶剂包含选自由三醋精、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物组成的组。
42.权利要求26的组合物，其中该溶剂选自芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和柠檬酸的低级烷基酯。
43.权利要求26的组合物，其中该溶剂是苄醇。
44.权利要求26的组合物，其中该溶剂是苯甲酸苄酯。
45.权利要求26的组合物，其中该溶剂是苯甲酸乙酯。
46.权利要求26的组合物，其中该组合物不含在25℃具有水混溶性高于7重量％的溶剂。
47.权利要求26的组合物，其中所述传递在一段时间后重复。
48.权利要求26的组合物，其中所述传递在多个位置提供。
49.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述有益物质以受控方式局部传递经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
50.权利要求49的组合物，其中该聚合物是乳酸和乙醇酸的共聚物。
51.权利要求49的组合物，其中该聚合物是聚丙交酯。
52.权利要求49的组合物，其中该聚合物是以己内酯为基础的聚合物。
53.权利要求49的组合物，其中该聚合物是以乳酸为基础的聚合物。
54.权利要求49的组合物，其中该聚合物具有约50∶50到约100∶0的L/G比率和从约3,000到约120,000的分子量范围。
55.权利要求49的组合物，其中含约5重量％到约90重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
56.权利要求55的组合物，含约25重量％到约80重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
57.权利要求56的组合物，含约35重量％到约75重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
58.权利要求49的组合物，其中所述时间周期等于或高于给药后3个月。
59.权利要求49的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约6个月。
60.权利要求49的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约9个月。
61.权利要求49的组合物，其中所述时间周期从给药后约6个月到约9个月。
62.权利要求49的组合物，其中所述粘性凝胶进一步包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物组成的组的聚合物。
63.权利要求49的组合物，进一步包括至少一种下列物质：成孔剂；所述有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
64.权利要求49的组合物，其中所述溶剂包含选自由三醋精、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物组成的组。
65.权利要求49的组合物，其中该溶剂选自芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和柠檬酸的低级烷基酯。
66.权利要求49的组合物，其中该溶剂是苄醇。
67.权利要求49的组合物，其中该溶剂是苯甲酸苄酯。
68.权利要求49的组合物，其中该溶剂是苯甲酸乙酯。
69.权利要求49的组合物，其中该组合物不含在25℃具有水混溶性高于7重量％的溶剂。
70.权利要求49的组合物，其中所述传递在一段时间后重复。
71.权利要求49的组合物，其中所述传递在多个位置提供。
72.一种以受控方式向个体给予有益物质经历给药后预定时间周期的方法，包括：
(i)向个体给予：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；和
(ii)向所述个体传递所述有益物质经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
73.权利要求72的方法，进一步包括以受控方式向所述个体全身传递所述有益物质。
74.权利要求72的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
75.权利要求73的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
76.权利要求72的方法，进一步包括以受控方式向所述个体局部传递所述有益物质。
77.权利要求76的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
78.权利要求76的方法，进一步包括在多个位置执行所述传递步骤(ii)。
79.一种用于以受控方式向个体给予持续传递有益物质经历给药后预定时间的试剂盒，包含：
(a)可生物侵蚀的生物相容的聚合物；
(b)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；
(c)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；和任选地，一种或多种下列物质：
(d)乳化剂；
(e)成孔剂；
(f)该有益物质的溶解度调节剂，任选地与该有益物质缔合；和
(g)渗透剂；
其中至少该有益物质，任选地与所述溶解度调节剂缔合，直至向个体给予该有益物质时保持与所述溶剂分离。
80.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物的掺和物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述时间周期为给药后约2周到约12个月。
81.权利要求80的组合物，其中该聚合物的掺和物包括乳酸和乙醇酸的共聚物。
82.权利要求80的组合物，其中该聚合物的掺和物包括聚丙交酯。
83.权利要求80的组合物，其中该聚合物的掺和物包括以己内酯为基础的聚合物。
84.权利要求80的组合物，其中该聚合物的掺和物包括具有约50∶50到约100∶0的L/G比率和从约3,000到约120,000的分子量范围的聚合物。
85.权利要求80的组合物，含约5重量％到约90重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
86.权利要求85的组合物，含约25重量％到约80重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
87.权利要求85的组合物，含约35重量％到约75重量％所述可生物降解的可生物相容聚合物。
88.权利要求80的组合物，其中所述时间周期等于或高于给药后3个月。
89.权利要求80的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约6个月。
90.权利要求80的组合物，其中所述时间周期从给药后约3个月到约9个月。
91.权利要求80的组合物，其中所述时间周期从给药后约6个月到约9个月。
92.权利要求80的组合物，其中所述粘性凝胶进一步包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、以己内酯为基础的聚合物、聚(己内酯)、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、以及其共聚物、三元共聚物和混合物组成的组的聚合物。
93.权利要求80的组合物，进一步包括至少一种下列物质：成孔剂；所述有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
94.权利要求80的组合物，其中所述溶剂包含选自由三醋精、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物组成的组。
95.权利要求80的组合物，其中该溶剂选自芳族醇、芳族酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和柠檬酸的低级烷基酯。
96.权利要求80的组合物，其中该溶剂是苄醇。
97.权利要求80的组合物，其中该溶剂是苯甲酸苄酯。
98.权利要求80的组合物，其中该溶剂是苯甲酸乙酯。
99.权利要求80的组合物，其中该组合物不含在25℃具有水混溶性高于7重量％的溶剂。
100.权利要求80的组合物，其中所述传递是全身传递。
101.权利要求80的组合物，其中所述传递是局部传递。
102.权利要求80的组合物，其中所述传递在一段时间后重复。
103.权利要求80的组合物，其中所述传递在多个位置提供。
104.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物的掺和物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述有益物质以受控方式全身传递经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
105.一种用于给药后以受控方式向个体持续传递有益物质经历预定时间周期的可注射的储库组合物，其包含：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物的掺和物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；
其中所述有益物质以受控方式局部传递经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
106.一种以受控方式向个体给予有益物质经历给药后预定时间周期的方法，包括：
(i)向个体给予：
(a)粘性凝胶制剂，包含：
(1)可生物侵蚀的生物相容的聚合物的掺和物；和
(2)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；和
(b)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；和
(ii)向所述个体传递所述有益物质经历给药后从约2周到约12个月的时间周期。
107.权利要求106的方法，进一步包括以受控方式向所述个体全身传递所述有益物质。
108.权利要求106的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
109.权利要求107的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
110.权利要求106的方法，进一步包括以受控方式向所述个体局部传递所述有益物质。
111.权利要求110的方法，进一步包括在一段时间后重复所述传递步骤(ii)。
112.权利要求110的方法，进一步包括在多个位置执行所述传递步骤(ii)。
113.一种用于以受控方式向个体给予持续传递有益物质经历给药后预定时间的试剂盒，包含：
(a)可生物侵蚀的生物相容的聚合物的掺和物；
(b)可以有效增塑聚合物并与其形成凝胶的数量的溶剂，其在25℃具有小于或等于7重量％的水混溶性；
(c)溶解或分散于该凝胶中的有益物质；和任选地，一种或多种下列物质：
(d)乳化剂；
(e)成孔剂；
(f)该有益物质的溶解度调节剂，任选地与该有益物质缔合；和
(g)渗透剂；
其中至少该有益物质，任选地与所述溶解度调节剂缔合，直至向个体给予该有益物质时保持与所述溶剂分离。
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