CN105848628B - 用于身体重构和身体成形的受控释放脂肪酸组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含生理上可接受的代谢脂质和生理上可接受的、优选可生物降解的受控释放(CR)化合物的组合物，其中所述脂质是无细胞的且所述CR‑化合物在生理条件下经延迟时间段释放所述代谢脂质。此外，本发明涉及这样的组合物用于生产美容或治疗组合物、优选用于脂肪组织膨胀或脂肪组织修复的用途。此外，本发明涉及用于治疗或美容性处理哺乳动物的方法，其包括施用本发明的组合物，和优选注射所述组合物，同时撤回注射针，直到目的组织区域得到处理。

Description

用于身体重构和身体成形的受控释放脂肪酸组合物
本发明涉及包含生理上可接受的代谢脂质和生理上可接受的、优选可生物降解的受控释放(CR)化合物的组合物，其中所述脂质是无细胞的且所述CR-化合物在生理条件下经延迟时间段释放所述代谢脂质。此外，本发明涉及这样的组合物用于生产美容或治疗组合物、优选用于脂肪组织膨胀或脂肪组织修复的用途。此外，本发明涉及用于治疗或美容性处理哺乳动物的方法，其包括施用本发明的组合物，和优选注射所述组合物，同时撤回注射针，直到目的组织区域得到处理。
发明背景
脂肪组织储存能量，提供隔绝且限定外部结构特征，例如，在哺乳动物的面部、乳房、臀部或任何其它限定身体部分的形式。除了美容期望以外，还有用于脂肪组织工程改造和重构(例如乳房切除后的乳房重构、HIV-诱导的脂质营养不良和创伤后的面部重构)的治疗应用。
用于治疗脂肪组织缺陷和用于美容组织增加的传统方法采用替代或添加体积至靶向身体部分的填充材料。所述填充材料被分类为自体填料和非自体填料。
自体脂肪移植，即从一部分手术分离脂肪细胞且再注入身体的另一部分，从19世纪晚期以来已实施。向面部的自体脂肪细胞转移具有其永久性质的优点，且基于自体脂肪的注射导致复原面部的更柔软和发光的面容。另一方面，一个主要缺点是主要由于注射后脂肪细胞的不同存活率而导致的结果的不可预测性。例如，对于注入脂肪组织区域(例如面部或乳房)的脂肪细胞，30-70％死亡，主要是因为在血管生成前状态下不存在营养素和氧。另一个问题是脂肪细胞在分离过程中的存活率。该问题已经通过多种技术(诸如使用抽吸针和分离的脂肪细胞的专门治疗)得到改善。该技术的另一个缺点在于，它需要手术干预和足量的自体脂肪细胞材料，这对于许多个体不可得的。
脂肪组织工程改造的一种更现代的做法是注射脂肪来源的干细胞(ADSC)，其引起新脂肪细胞的增殖。然而，该方法涉及漫长、复杂且昂贵的程序，其包括吸脂，通过专门的超速离心从脂肪细胞分离ADSC，任选地用分化因子处理分离的ADSC，和将分化的细胞回注入所需目标组织。
因为脂肪细胞的细胞存活问题，设想各种非细胞填充材料。胶原是市场上最广泛使用的填料，直到2003年透明质酸的出现。胶原因为其牛来源而诱导轻微的免疫原性反应，且由于新近意识到牛海绵状脑病(BSE)的风险，该技术走向终结。透明质酸(HA)已多年用作非处方(off prescription)脂肪组织填料，即使它非常晚在2003年才被FDA批准。它已成为市场上最有优势的填料。现代商业的HA与基于二乙烯基砜的化合物高度交联，用于增加半衰期，并且是重组的，而不是动物来源的，用于降低免疫性。HA的主要缺点是其注射后寿命有限。大多数基于HA-填料仅持续3至12个月。关于基于硅的植入物，使用HA用于丰胸可干扰基于乳房成像术的癌症检测。与HA相关的其它潜在问题是肉芽肿发展、结节形成和乳腺痛、植入物可触知性、囊收缩、浅表感染和脓肿发展的更高频率和风险。
也已知雌激素的局部和全身施用通过脂肪组织生成的雌激素受体诱导而增加女性的乳房大小。已知安体舒通由于其抗雄激素性质而诱导乳房发育和女性化。
用于从头脂肪组织生成的另一种方法是通过PLGA/PEG微球体长期局部递送胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，并且这已经在体内大鼠模型中进行测试(Yuksel等人, Plastic & Reconstructive surgery, vol. 105(5),2000年4月, 1712 - 1720)，其中将含有胰岛素和IGF-1的微球体直接施用于大鼠腹壁的深肌筋膜以评估它们经由从非脂肪细胞合并物脂肪形成分化而从头生成脂肪组织的潜能。所述微球体作为提供蛋白的长期局部递送的受控释放(CR)化合物发挥功能，所述蛋白诱导在施用部位的脂肪组织的从头生成。
总之，用于治疗脂肪组织缺陷和用于美容脂肪组织增加的现有技术要求脂肪细胞或脂肪来源的干细胞(ADSC)的自体转移，非细胞、非永久填料的局部施用，或者可选地，脂肪细胞分化和生长因子的局部施用。
本发明的目标是提供用于治疗脂肪组织缺陷和用于美容脂肪组织增加的组合物，其在技术上容易产生和施用，需要最少的手术干预，并且是安全和节约成本的。
在第一方面，本发明的根本问题通过提供组合物而得到解决，所述组合物包含(i)生理上可接受的代谢脂质，和(ii)生理上可接受的、优选可生物降解的受控释放(CR)化合物，其中所述代谢脂质是无细胞的且所述CR化合物在生理条件下经延迟时间段释放所述代谢脂质。
如本文所使用，术语受控释放(CR)，是指配制活性化合物以控制活性化合物可用性的技术，例如定时释放，诸如例如持续(延长)释放、脉冲释放、延迟释放等，及其组合。通常的CR应用是养料(fertilizers)、化妆品和药物。用于本发明中使用的CR化合物是与所述脂质和任选其它生理活性的化合物一起配制的化合物，当施用于生理环境、优选人体组织部分诸如面部、乳房、臀部等的部分时，与CR化合物不存在的情况下相比，所述化合物延迟所述脂质和活性化合物的释放。
用于本发明中使用的CR化合物和代谢脂质应当是生理上可接受的，即，对被处理的组织基本上无毒。进一步优选的是，本发明的CR化合物是基本上可生物降解的，即，它们随着时间被移除并优选从施用部位代谢。
CR化合物在生理条件下经延迟时间段释放代谢脂质和任选其它活性化合物。如本发明的上下文中本文所提及，生理条件，是在施用的组织部位的体内条件，例如脂肪组织条件。
CR化合物对于代谢脂质和任选其它活性化合物的释放概况没有限制，并且取决于所述组合物的配方，以及目标组织和施用的模式和频率。通常，初始突释、随后稳态释放起始脂肪细胞生长和/或增殖，同时维持生理有效水平的代谢脂质和任选所需活性化合物。
在一个优选实施方案中，所述CR化合物经7天至12个月、优选30至90天、更优选50至70天、最优选约60天的延迟时间段释放代谢脂质和任选其它活性化合物。
用于本发明的组合物中使用的代谢脂质是无细胞的，这意味着它们不形成活细胞或死细胞的部分，并且它们基本上不含细胞组分诸如膜、核、核酸等。无细胞代谢脂质具有以下优点：它们是更低免疫原性的，药理学安全的且更易被细胞诸如目标组织中的细胞吸收。
亲脂性是指化学化合物溶解于脂肪、油、脂质和非极性溶剂诸如己烷或甲苯的能力。如本文所使用，术语代谢脂质被定义为任何以下化合物：所述化合物是亲脂性的，并且可以被细胞、优选被脂肪组织中的细胞、更优选被脂肪细胞摄入、储存和代谢用于产生细胞能量，例如ATP。
本发明的组合物可以局部施用，例如通过注射，优选多次且均匀分布注射，局部施用入组织，用于治疗脂肪组织缺陷和用于美容脂肪组织增加。
释放的代谢脂质对被处理的组织具有许多有益效果。与分离的细胞(例如脂肪细胞和ADSC)相反，代谢脂质是较低免疫原性的，它们不包含有害组分，诸如牛来源的胶原(BSE)，并且它们可以被目标细胞直接和快速摄入。本发明组合物对目标组织中的脂肪细胞和其它细胞的直接和有利的效果在于，这些细胞是连续“超喂的(superfed)”，导致体积增加。
为了进一步帮助目标组织的生长，本发明的组合物可以包含其它活性化合物，优选脂肪细胞生长效应物化合物，其将在大小和数量方面增加脂肪细胞，即刺激脂肪细胞生长和脂肪形成，即前脂肪细胞脂肪分化为脂肪细胞和脂肪细胞体积生长。
在一个更优选实施方案中，本发明的组合物包含至少一种脂肪细胞生长效应物，优选选自以下的脂肪细胞生长效应物
a. 胰岛素，胰岛素生长因子结合蛋白1至7(IGFBP 1-7)，胰岛素生长因子1(IGF-1)和胰岛素生长因子2(IGF-2)，优选胰岛素，胰岛素生长因子1(IGF-1)和胰岛素生长因子2(IFG-2)，更优选胰岛素和胰岛素生长因子1(IGF-1)，最优选人胰岛素；
b. 成纤维细胞生长因子(FGF)，优选FGF-1、FGF-2、FGF-10和FGF-21，更优选FGF-1和FGF-2，最优选FGF-1；
c. 糖皮质激素，优选选自皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松，优选塞米松和倍他米松；
d. 环单磷酸腺苷(cAMP)活化剂，优选选自氨茶碱、丙戊茶碱、茶碱、异丁基-甲基黄嘌呤(IBMX)、毛喉素和脱氢枞酸(DAA)，优选氨茶碱、丙戊茶碱和茶碱；
e. 过氧化物酶体增殖物-活化受体γ-2(PPARγ2)激动剂，优选噻唑烷二酮类化合物，更优选选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮和吲哚美辛，优选曲格列酮和罗格列酮；
f. 骨形态发生蛋白(BMP)，优选BMP-2、BMP-4、BMP-7和BMP-9，优选BMP-2和BMP-4。
一些目标组织包含腺体组织或邻近位于腺体组织，特别是女性乳房中。优选的是，目标组织邻近或周围的腺体组织与脂肪组织一起生长，使得结果整体而言更均匀、天然和审美上令人愉悦的。
在一个更优选实施方案中，本发明的组合物是专门配制用于乳房目标组织的生长的组合物，其进一步包含至少一种腺体生长效应物，优选乳腺腺体生长效应物，更优选选自以下的腺体生长因子
a. 雌二醇和雌二醇衍生物，优选选自雌二醇苯甲酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇乙酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、乙炔基雌二醇和17β-雌二醇，更优选雌二醇和雌二醇环戊丙酸酯，最优选17β-雌二醇；
b. 表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)-A、血管内皮生长因子(VEGF)-C、转化生长因子α(TGF-α)、表皮调节蛋白(EPR)、表皮细胞有丝分裂蛋白(epigen)、乙胞素(BTC)、所有神经调节蛋白-1(NRG1)同种型、调蛋白(HRG)、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)生长因子、神经胶质生长因子(GGF))、神经调节蛋白-2(NRG2)，神经调节蛋白-3(NRG3)、神经调节蛋白-4(NRG4)、肝素-结合EGF样生长因子(HB-EGF)和双调蛋白(AR)，优选表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、神经调节蛋白-4(NRG4)、肝素-结合EGF样生长因子(HB-EGF)和双调蛋白(AR)，更优选人表皮生长因子(EGF)；
c. 抗雄激素，优选选自比卡鲁胺、尼鲁米特、安体舒通和氟他米特，更优选安体舒通和氟他米特。
在进一步优选的实施方案中，用于在本发明中使用的代谢脂质包含脂肪酸，优选选自丁酸和更长链脂肪酸的脂肪酸，更优选选自戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸，十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸、三十五烷酸、三十六烷酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸(linoelaidic acid)、亚麻酸、优选α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸，更优选选自十八烷酸、十二烷酸、十六烷酸和油酸的脂肪酸，最优选十六烷酸、十八烷酸和油酸。
在进一步优选实施方案中，用于本发明中使用的生理上可接受的、优选可生物降解的CR化合物选自聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚乳酸(PLA)，聚己内酯(PCL)，泊洛沙姆，聚乙二醇(PEG)-PLGA共聚物，PEG和PLGA的组合，PLA和PEG的组合，优选PLA-PEG-PLA，PLGA和泊洛沙姆的组合，葡聚糖，藻酸盐和聚甲基丙烯酸酯，优选PLA、PLGA和PEG-PLGA组合，更优选PLGA和PLA，最优选PLGA。
以下描述本发明的组合物的最优选、但非限制性实施方案。
在最优选实施方案中，本发明教导组合物，优选无脂肪细胞生长效应物或腺体生长效应物，包含可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸和任选维生素C和/或E，优选包含
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 十六烷酸和/或油酸，优选与白蛋白缔合，和
(iii) 维生素C和/或E。
在进一步最优选实施方案中，本发明教导具有至少一种脂肪细胞生长效应物的组合物，其包含可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和任选维生素C和/或E，优选包含
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 油酸和/或十六烷酸，优选与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和维生素C和/或E。
在进一步最优选实施方案中，本发明教导具有至少一种脂肪细胞生长效应物和至少一种腺体生长因子的组合物，优选用于乳房治疗的组合物，其包含可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和任选维生素C和/或E，优选包含
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 十六烷酸和/或油酸，优选与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和维生素C和/或E。
在进一步最优选实施方案中，本发明教导具有至少一种脂肪细胞生长效应物和至少一种雌激素生长因子的组合物，优选用于面部治疗的组合物，其包含可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和任选维生素C和/或E，优选包含
(i) PGLA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 油酸和/或十六烷酸，优选与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和维生素C和/或E。
本发明的组合物用于治疗或美容性处理中使用，并且可以任选包含其它生理上可接受的赋形剂和稀释剂。
因此，并且在进一步方面，本发明涉及本发明的组合物用于生产美容或治疗组合物、优选用于脂肪组织膨胀或脂肪组织修复的用途。
在优选实施方案中，本发明的组合物用于脂肪组织膨胀，优选脂肪组织体积膨胀，更优选用于脸部组织、臀部和/或乳房。
在更优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或美容性处理选自以下的状况
(i) 选自身体畸形，优选创伤后疤痕、乳房重构和软组织凹陷；先天性畸形，优选漏斗状胸畸形、乳房不对称(例如波兰综合征)、偏侧综合征(例如CLOVE综合征、Romberg综合征)；靠近假肢的畸形，再形成辐射后大腿缺陷、HIV脂肪代谢障碍、轻度腭咽闭合不全的医学适应症；和
(ii) 选自美容脂肪组织增加，优选乳房、臀部、脸部、生殖器、手和腿的脂肪组织增加，以及医源性畸形，优选修复周围的凹凸，吸脂畸形和植入物畸形的非医学适应症。
在最优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或美容性处理医学适应症而用于乳房切除术后的乳房重构或乳房或臀部增大。
在进一步最优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或美容性处理选自以下的状况：(I)选自创伤后的面部重构和畸形，优选痤疮疤痕、HIV诱导的脂肪代谢障碍、疤痕的医学适应症；和(II)选自美容面部增大，优选对于脸颊、眉、前额、眉间、嘴唇、嘴角纹、鼻唇沟皱褶、鼻、眼周皱褶和凹陷眼睑畸形的美容面部增大的非医学适应症。
本发明的进一步方面涉及用于治疗或美容性处理哺乳动物、优选人、更优选美容或治疗性处理上面引用的化妆和治疗状况之一的方法，其包括以下步骤
(i) 提供本发明的组合物，
(ii) 任选地将麻醉局部施用于待处理的组织，
(iii) 注射施用所述组合物，优选注射所述组合物、同时撤回注射针，
(iv) 任选地重复步骤(iii)，直到整个组织得到处理。
在下面，本发明将通过具体实施方案的方式进一步说明，所述具体实施方案无一被解释为限制随附权利要求的范围。
附图
图1(A)是钝尖插管插入乳房的侧视图的示意图，其显示释放根据本发明的液体组合物的小等分试样，同时连续撤回针。
图1(B)是乳房的顶视图的示意图，其中从乳晕边缘上的两个点之一或在乳房下皱襞处的两个点之一在可变的方向和平面插入针以获得弥散且均匀的分布。
图2显示这样的图，其描绘在与许多不同的根据本发明的脂肪酸-CR化合物一起孵育后由3T3-L1细胞(P9)摄取的甘油三酯的浓度，其中所述CR化合物控制共同配制的组合物的释放。星号表示相对于对照的统计学意义。详细程序根据实施例11所述。
根据实施例4产生组合物，其被指定为油酸-PLGA(50:50)、油酸-PLGA(65:35)、油酸-PLA(PLA：摩尔重量= 50,000)、十七烷酸-PLGA(50:50)、十六烷酸-PLGA(50:50)、癸酸-PLGA(50:50)和二十二烷酸-PLGA(50:50)。
对照由根据实施例5制成的空微球体组成。
图3显示这样的图，其描绘3T3-L1细胞(P9)中的甘油三酯的浓度，其中未分化的3T3-L1细胞用PLGA-胰岛素 + PLGA-地塞米松+ PLGA-油酸处理且针对用细胞培养基+空PLGA微球体处理的细胞(对照)进行比较。将其引入两天后，各组用已包封胰岛素和油酸的培养基进行处理。详细程序按照实施例12所述。
根据实施例4、6和8产生被指定为微球体的组合物。
根据实施例5产生被指定为对照的组合物。
图4显示这样的图，其指定处理后15天未经处理(未经处理，对照)、向腹股沟脂肪垫内注射CMC载体(对照)、向腹股沟脂肪垫内注射根据实施例5的空微球体(空，对照)和向腹股沟脂肪垫内注射根据实施例4的包含油酸的微球体和载体(油酸)的Balb-c裸小鼠的腹股沟脂肪垫的体积。*#&表示与对照相比的统计学意义。
图5显示这样的图，其指定处理后30天未经处理(未经处理，对照)、向腹股沟脂肪垫内注射CMC载体(对照)、向腹股沟脂肪垫内注射根据实施例5的空微球体(空，对照)和向腹股沟脂肪垫内注射根据实施例4的包含油酸的微球体和载体(油酸)的Balb-c裸小鼠的腹股沟脂肪垫的体积。*#&表示与对照相比的统计学意义。
图6(A)和(B)显示用不具有(A)和具有(B)油酸的PLGA微球体处理后15天，根据实施例13的PLGA微球体处理的腹股沟脂肪垫的CT扫描照片。
实施例1 - 本发明的组合物
对于以下组合物的各组分引用的范围涉及用于处理患者中的一个组织区域的组合物中的各化合物的量和活性单元，并且应理解，所述量和活性单位将随着患者、具体目标组织、组织表面积和体积、待治疗的状况、待获得的效果等而变化。
组合物A
(i) 100-200 g可生物降解的PLGA微球体，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 100-500 g与白蛋白缔合的油酸和/或十六烷酸，和
(iii) 2-20 mg维生素C和/或E。
组合物A特别适合于临时脂肪组织增加，因为其缺乏脂肪细胞生长效应物，并且在一段时间之后，增加结果已经过，例如数周至数月，超喂的(superfed)和体积增加的细胞可能用尽代谢脂质或将代谢脂质提供给其它细胞。维生素E的作用在于，其充当特别用于制剂中的基于脂质的组分的防腐剂和抗氧化剂。
组合物B
(i) 100-200 g可生物降解的PLGA微球体，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 100-500 g与白蛋白缔合的油酸和/或十六烷酸；
(iii) 50-100 IU人重组胰岛素；
(iv) 200-400 μg FGF-1;
(v) 2-10 mg罗格列酮；
(vi) 1000-2000 μg倍他米松和
(vii) 2-20 mg维生素C和/或E。
组合物B特别适合于永久脂肪组织增加，因为其包括脂肪细胞生长因子(iii)至(vi)，其刺激脂肪生成，即，前脂肪细胞细胞分化为脂肪细胞和脂肪细胞的增殖。
组合物C
(i) 100-200 g可生物降解的PLGA微球体，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 100-500 g与白蛋白缔合的油酸和/或十六烷酸；
(iii) 50-100 IU人重组胰岛素；
(iv) 200-400 μg FGF-1；
(v) 2-10 mg罗格列酮；
(vi) 1000-2000 μg倍他米松；
(vii) 200-400 μg EGF-1；
(viii) 50-200 mg安体舒通；
(ix) 2-4 mg 17γ-雌二醇和
(x) 2-20 mg维生素C和/或E。
组合物C特别适合于乳房脂肪组织增加，因为其包括刺激脂肪生成的脂肪细胞生长因子(iii)至(vi)，此外还包括促进乳腺的生长的腺生长效应物(vii)至(ix)。
组合物D
(i) 100-200 g可生物降解的PLGA微球体，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为约1:1；
(ii) 100-500 g与白蛋白缔合的油酸和/或十六烷酸；
(iii) 1-2 IU人重组胰岛素；
(iv) 4-8 μg FGF-1；
(v) 40-200 mg罗格列酮；
(vi) 20-140 μg倍他米松；
(vii) 0-4 mg 17γ-雌二醇(对于男性，0 mg；对于绝经前妇女，0-1 mg；对于绝经后妇女，2-4 mg)
(viii) 2-20 mg维生素C和/或E。
组合物D特别适合于面部脂肪组织增加，因为其包括刺激脂肪生成的脂肪细胞生长因子(iii)至(vi)，此外还包括与皮肤驻留的成纤维细胞中的雌激素受体相互作用并刺激胶原形成的雌二醇。
实施例2 - 本发明的方法
以下描述用于实施本发明的两种方法。
方法A
(i) 提供本发明的组合物，特别是组合物A至D之一，
(ii) 将局部麻醉应用于目标组织区域，特别是脸部、乳房或臀部，
(iii) 对于交叉和重叠的分布平面，以定时间隔在目标区域上产生1 mm大小的切口，
(iv) 用配有15-30规格泡沫尖针或锐V尖插管的注射器中的组合物产生多个且均匀分布的注射，同时撤回，因此沿注射道产生垂直沉积物，
(v) 重复步骤(iv)，直到均匀地覆盖整个目标区域。
方法B
(i) 提供本发明的组合物，特别是组合物A至D之一，
(ii) 将包括神经阻滞的局部或区域麻醉应用于目标组织区域，特别是脸部、乳房或臀部，
(iii) 将包含所述组合物的注射器的15-30规格钝尖针插入初始注射点处的适当的组织深度，
(iv) 当撤回针时，以缓慢且连续的方式递送所述组合物，直到从皮肤完全移除针，或者，可选地，针的方向以径向方式连续改变，且注射新线，而不撤回，直到覆盖所有的目标区域，
(v) 在垂直于初始注射点的第二点注射一系列线，以提供更大目标区域的更好覆盖率，
(vi) 可以在多个目标区域、特别是在面部目标区域重复步骤(ii)至(v)。
实施例3 - 本发明的注射技术
用于施用本发明的组合物的优选的注射技术类似于外科医生使用的自体脂肪转移技术且参考图1 (A)和1 (B)进行描述。
上面图1 (A)和(B)的注射技术后面的基本原理是在整个目标组织均匀分布本发明的组合物，以提供由共配制的CR化合物控制其释放的多重且均匀分布的代谢脂质沉积，以确保代谢脂质和任选的效应化合物在整个目标区域的均匀扩散。优选的可生物降解的微球体在形状和大小上类似于脂肪细胞。
优选的注射体积可以在0.1 mL和500 mL之间变化，因为这些取决于注射部位、患者和外科医生的选择。在注射阶段期间，小体积定期释放，以允许三维成形并防止囊肿形成。优选按摩注射目标区域以确保均匀分布并同样防止囊肿形成。
实施例4 - PLGA-脂肪酸微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(乳酸-共-乙醇酸) 50:50 (30,000-60,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 65:35 (40,000-75,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 85:15 (50,000-75,000)。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 聚合物已经完全溶解之后，将100 µL目的脂肪酸(癸酸、十七烷酸、十六烷酸、油酸、二十二烷酸)添加至二氯甲烷溶液，同时旋转。
3. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
4. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
5. 使该混合物均匀化5分钟。
6. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
7. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
8. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
9. 收集上清液，然后第一次洗涤用于分析。
10. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
11. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
12. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
13. 收集的上清液用于获得被包封的脂肪酸的总量。包封效率为10-90％之间。
14. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠或引入细胞培养物。
实施例5 - PLGA微球体(空)的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(乳酸-共-乙醇酸) 50:50 (30,000-60,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 65:35 (40,000-75,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 85:15 (50,000-75,000)。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
3. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
4. 使该混合物均匀化5分钟。
5. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
6. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
7. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
8. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
9. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
10. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
11. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠。
实施例6 - PLGA-地塞米松微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(乳酸-共-乙醇酸) 50:50 (30,000-60,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 65:35 (40,000-75,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 85:15 (50,000-75,000)。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 聚合物已经完全溶解之后，添加100 mg地塞米松(Sigma Aldrich)，并完全溶解。
3. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
4. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
5. 使该混合物均匀化5分钟。
6. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
7. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
8. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
9. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
10. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
11. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
12. 微球体的样品用稀碱溶液降解，上清液使用在241 nm的UV透明板进行分析，并与适当构建的标准曲线比较。包封效率为2-10%。
13. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠。
实施例7 - PLA-脂肪酸微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(L-丙交酯)(PLA)(平均Mn 50,000)。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 聚合物已经完全溶解之后，将100 µL目的脂肪酸(癸酸、十七烷酸、十六烷酸、油酸、二十二烷酸)添加至二氯甲烷溶液，同时旋转。
3. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
4. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液以形成WOW乳液。
5. 使该混合物均匀化5分钟。
6. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
7. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
8. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
9. 收集上清液，然后第一次洗涤用于分析。
10. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
11. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
12. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
13. 收集的上清液用于获得被包封的脂肪酸的总量。包封效率为10-90％之间，平均值为约45 %。
14. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠或引入细胞培养物。
实施例8 – 包封胰岛素的PLGA微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(乳酸-共-乙醇酸) 50:50 (30,000-60,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 65:35 (40,000-75,000)或聚(乳酸-共-乙醇酸) 85:15 (50,000-75,000)。
2. 在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
3. 将重组人胰岛素(Sigma Aldrich)溶解于pH 2的0.1M稀释HCl溶液中。
4. 聚合物已经完全溶解之后，将溶液引入Ultra turrax机器(配有S 25 N - 10G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器)。逐滴添加等于50 mg的胰岛素溶液，以获得油包水(WO)乳液。
5. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
6. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
7. 使该混合物均匀化5分钟。
8. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
9. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
10. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
11. 收集上清液，然后第一次洗涤用于分析。
12. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
13. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
14. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
15. 微球体的一部分使用稀碱降解过夜，且上清液用于使用BCA测定法(Binchoninic酸测定法)定量包封的胰岛素的量。
16. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠或引入细胞培养物。
实施例9 - PEG-PLGA-脂肪酸微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(乙二醇)甲基醚-嵌段-聚(丙交酯-共-乙交酯)(PEG平均Mn 5,000，PLGA Mn 55,000)。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 聚合物已经完全溶解之后，将100 µL目的脂肪酸(癸酸、十七烷酸、十六烷酸、油酸、二十二烷酸)添加至二氯甲烷溶液，同时旋转。
3. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
4. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
5. 使该混合物均匀化5分钟。
6. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
7. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
8. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
9. 收集上清液，然后第一次洗涤用于分析。
10. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
11. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
12. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
13. 收集的上清液用于获得被包封的脂肪酸的总量。包封效率为10-90％之间。
14. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma-Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠或引入细胞培养物。
实施例10 - PEG-PLGA-PEG脂肪酸微球体的合成
1. 从Sigma Aldrich获得聚(丙交酯-共-乙交酯)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙交酯-共-乙交酯)(平均Mn(1100-1000-1100))。在天平上称重200 mg聚合物并将其溶解于HPLC级二氯甲烷中。将该混合物以500 RPM搅拌。
2. 聚合物已经完全溶解之后，将100 µL目的脂肪酸(癸酸、十七烷酸、十六烷酸、油酸、二十二烷酸)添加至二氯甲烷溶液，同时旋转。
3. 将95 mL聚乙烯醇(PVA) (Mw 89,000-98,000, 99+%水解)的4％溶液引入200mL烧杯，并使用配有S 25 N - 10 G分配元件的IKA T25数字ultra turrax仪器均质化。
4. 将均质化速度设定在6000 RPM，并且在将溶液均质化的同时，将具有混合物的二氯甲烷溶液以逐滴方式添加至PVA溶液。
5. 使该混合物均匀化5分钟。
6. 将该均质化溶液添加至300 mL 0.5% PVA，同时以700 RPM搅拌。
7. 使溶剂蒸发4小时，导致微球体的形成及其硬化。
8. 将含有微球体的PVA溶液以8000 RPM离心，并用双蒸水洗涤连续3次。
9. 收集上清液，然后第一次洗涤用于分析。
10. 将在沉淀中的微球体重悬浮于3 mL双蒸水中。
11. 将这些悬浮的微球体进行冷冻干燥12小时。
12. 显微镜或/和库尔特计数器用于测定在10-50微米之间的微球体大小。
13. 收集的上清液用于获得被包封的脂肪酸的总量。包封效率为10-90％之间。
14. 将微球体粉末再悬浮于羧甲基纤维素(Mw 90,000, Sigma-Aldrich)的2％溶液中，并剧烈涡旋。将该溶液涡旋，然后注入小鼠或引入细胞培养物。
实施例11 - 不同CR化合物/脂肪酸组合物的体外摄取
3T3-L1是衍生自(小鼠)3T3细胞的细胞系，其通常用于关于脂肪组织的生物研究中。该细胞系被普遍接受作为用于脂肪细胞研究的可预测的细胞模型。将3T3-L1细胞(P9)(ATCC，德国)以每孔25000个细胞接种于96孔板中。使这些细胞经2天达到汇合。将培养基从DMEM (10%血清+链霉素(100U) + 青霉素(0.1mg/ml)) (每样均购自Gibco，瑞士)更换为DMEM (10%血清+胰岛素+地塞米松链霉素(100U) + 青霉素(0.1mg/ml))。根据实施例4，两天后，将该培养基更换为DMEM (10%血清+胰岛素链霉素(100U) + 青霉素(0.1mg/ml) +X)，此处X代表油酸、十七烷酸、十六烷酸、癸酸和二十二烷酸。根据实施例7产生油酸-PLA组合物。将脂肪酸以20μM的浓度添加至各孔。在对照的情况下，以聚合物的大致相同的浓度(5mg/孔)添加空微球体，实施例5。在所有情况下，维持微球体大小范围高于10微米。每三天用各自微球体的新鲜补充物更换培养基。使用1% Triton X-100裂解细胞，并经由测定法测量甘油三酯水平。使用单向ANOVA以Tukey后测试进行统计学。
获得且通过图2表示的结果表明，根据本发明的组合物，即包含不同类型的代谢脂肪酸以及不同类型的CR化合物(其中所述CR化合物控制所述脂肪酸的释放)的组合物，导致脂肪模型细胞中的甘油三酯的显著增加，因此证明脂肪酸从CR组合物向细胞甘油三酯的受控摄取和掺入。甘油三酯水平的这种提高独立于所述组合物和CR化合物的类型，以及生理相关的脂肪酸的类型、碳链长度和饱和度。
实施例12 - CR控制的胰岛素和地塞米松对甘油三酯浓度的体外影响
将3T3-L1细胞(P9)以每孔25000个细胞接种于96孔板中。使这些细胞经2天达到汇合。将培养基从DMEM (10%血清)更换为DMEM (10%血清+胰岛素+地塞米松+油酸+链霉素(100U) + 青霉素(0.1mg/ml))。根据实施例4、6和8将胰岛素、地塞米松和油酸包封于50:50组成的PLGA微球体中。两天后，将该培养基更换为DMEM (10%血清+胰岛素+油酸+链霉素(100U) + 青霉素(0.1mg/ml))，油酸和胰岛素两者均在分开的根据权利要求4和8的微球体中。在对照的情况下，以聚合物的大致相同的浓度(5 mg/孔)添加空微球体。在所有情况下，维持微球体大小范围高于10微米。每三天用在所有情况下具有油酸和胰岛素的微球体的新鲜补充物更换培养基。在第8天使用Triton X-100裂解细胞，并经由测定法测量甘油三酯水平。使用单向ANOVA以Tukey后测试进行统计学。
该实验显示，我们的分别含有地塞米松和胰岛素的微球体连同油酸微球体诱导3T3-L1细胞的分化和随后甘油三酯的储存，其中作为对照具有非常小的差异，因此没有甘油三酯储存。该实验表明，我们的CR化合物连同胰岛素和地塞米松在分开微粒中的组合可以诱导未分化的脂肪细胞的分化及其随后体积的增大。
实施例13 - 体内动物测试
将根据实施例4制备的冻干微球体(大约25 mg聚合物/小鼠和22.5 mg油酸/小鼠)重悬浮于90KDa羧甲基纤维素钠(具有400的聚合度和0.65-0.9的取代度)(从此处开始称为CMC)的50-200 cP、2 %的H2O溶液中过夜，并在使用前剧烈涡旋。油酸的包封效率为大约45％(45 mg油酸/每100mg油酸-微球体组合物)。以50:50比率(30,000-60,000)使用聚乳酸-乙醇酸聚合物，得到直径10-50微米的微球体。使用2月龄的Balb-c裸小鼠用于实验，每组具有5只购自Charles Rivers labs(意大利)的小鼠。持续30天的时段使这些小鼠适应动物设施，以避免由于紧张导致的继发效应。使用无菌的细胞培养级的油酸。
在注射后15和30天使用CT扫描定量左腹股沟脂肪垫体积。将50 mg相应的微球体组合物注入各腹股沟脂肪垫，其中CMC作为载体，其对应于每个脂肪垫100 µl的总体积。使用22G针用于注射。使用3％异氟烷麻醉小鼠。通过腹侧面接近腹股沟脂肪垫。注射微球体，同时缓慢撤回针，以便在脂肪垫内具有注射内容物的均匀分布。
在裸小鼠中注射后15天，油酸负载的微球体清楚地提高腹股沟脂肪垫的体积，如通过CT扫描所评价。该动物实验清楚地表明，根据本发明的CR化合物/代谢脂质组合物导致代谢脂质的受控且持久的摄取，显著且均匀地扩大这些组合物附近的脂肪细胞组织。

Claims (50)

1.组合物在制备用于美容性处理的化妆品中的用途，所述美容性处理选自美容性脂肪组织膨胀和美容性脂肪组织修复，所述组合物包含
(i) 选自丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸，十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸、三十五烷酸、三十六烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的生理上可接受的代谢脂质，和
(ii) 生理上可接受的、可生物降解的受控释放(CR)化合物，所述生理上可接受的、可生物降解的CR化合物选自聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚乳酸(PLA)，聚己内酯(PCL)，泊洛沙姆，聚乙二醇(PEG)-PLGA共聚物，PEG和PLGA的组合，PLA和PEG的组合，PLA-PEG-PLA，PLGA和泊洛沙姆的组合，葡聚糖，藻酸盐和聚甲基丙烯酸酯，
其中所述脂质是无细胞的且所述CR化合物在生理条件下经延迟时间段释放所述代谢脂质。
2.根据权利要求1的用途，其中所述美容性处理选自
(i) 脂肪组织体积膨胀；
(ii) 美容性脂肪组织增加；和
(iii) 美容性面部增大。
3.根据权利要求2的用途，其中所述脂肪组织体积膨胀是用于脸部、臀部和/或乳房组织的脂肪组织体积膨胀。
4.根据权利要求2的用途，其中所述美容性脂肪组织增加选自乳房、臀部、脸部、生殖器、手和腿，以及医源性畸形的脂肪组织增加。
5.根据权利要求2的用途，其中所述美容性面部增大选自对于脸颊、眉、前额、眉间、嘴唇、嘴角纹、鼻唇沟皱褶、鼻、眼周皱纹和凹陷眼睑畸形的美容性面部增大。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述CR化合物经7天至12个月的延迟时间段释放所述代谢脂质。
7.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种脂肪细胞生长效应物。
8.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种选自以下的脂肪细胞生长效应物
a. 胰岛素、胰岛素生长因子结合蛋白1至7(IGFBP 1-7)、胰岛素生长因子1(IGF-1)和胰岛素生长因子2(IGF-2)；
b. 成纤维细胞生长因子(FGF)；
c. 糖皮质激素；
d. 环单磷酸腺苷(cAMP)活化剂；
e. 过氧化物酶体增殖物-活化受体γ2(PPARγ2)激动剂；和
f. 骨形态发生蛋白(BMP)。
9.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种腺体生长效应物。
10.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种乳腺腺体生长效应物。
11.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种选自以下的腺体生长因子
a. 雌二醇和雌二醇衍生物；
b. 表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)-A、血管内皮生长因子(VEGF)-C、转化生长因子α(TGF-α)、表皮调节蛋白(EPR)、表皮细胞有丝分裂蛋白(epigen)、乙胞素(BTC)、所有神经调节蛋白-1(NRG1)同种型、调蛋白(HRG)、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)生长因子、神经胶质生长因子(GGF))、神经调节蛋白-2(NRG2)、神经调节蛋白-3(NRG3)、神经调节蛋白-4(NRG4)、肝素-结合EGF样生长因子(HB-EGF)和双调蛋白(AR)；和
c. 抗雄激素。
12.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物包含选自A)、B）、C)和D)的成分
(A) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸和任选维生素E和/或C；
(B) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和任选维生素E和/或C；和
(C) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和任选维生素E和/或C；和
(D) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和任选维生素E和/或C。
13.根据权利要求1或2的用途，其中所述组合物包含选自A)、B）、C)和D)的成分
(A)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1；
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，和
(iii) 维生素E和/或C；
(B)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和维生素E和/或C；
(C)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和维生素E和/或C；和
(D)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和维生素E和/或C。
14.根据权利要求4的用途，其中所述医源性畸形选自修复周围的不规则、吸脂畸形和植入物畸形。
15.根据权利要求6的用途，其中所述CR化合物经30至90天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
16.根据权利要求15的用途，其中所述CR化合物经50至70天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
17.根据权利要求16的用途，其中所述CR化合物经60天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
18.根据权利要求8的用途，其中所述胰岛素是人胰岛素。
19.根据权利要求8的用途，其中所述成纤维细胞生长因子(FGF)选自FGF-1、FGF-2、FGF-10和FGF-21。
20.根据权利要求8的用途，其中所述环单磷酸腺苷(cAMP)活化剂选自氨茶碱、丙戊茶碱、茶碱、异丁基-甲基黄嘌呤(IBMX)、毛喉素和脱氢枞酸(DAA)。
21.根据权利要求8的用途，其中所述糖皮质激素选自皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松。
22.根据权利要求8的用途，其中所述过氧化物酶体增殖物-活化受体γ2(PPARγ2)激动剂是噻唑烷二酮类化合物。
23.根据权利要求22的用途，其中所述噻唑烷二酮类化合物选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮和吲哚美辛。
24.根据权利要求8的用途，其中所述骨形态发生蛋白(BMP)选自BMP-2、BMP-4、BMP-7和BMP-9。
25.根据权利要求11的用途，其中所述雌二醇衍生物选自雌二醇苯甲酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇乙酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、乙炔基雌二醇和17β-雌二醇。
26.根据权利要求11的用途，其中所述抗雄激素选自比卡鲁胺、尼鲁米特、安体舒通和氟他米特。
27.组合物用于制备用于治疗性处理的药物的用途，所述治疗性处理选自治疗性脂肪组织膨胀和治疗性脂肪组织修复，所述组合物包含
(i) 选自丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸，十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸、三十五烷酸、三十六烷酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的生理上可接受的代谢脂质，和
(ii) 生理上可接受的、可生物降解的受控释放(CR)化合物，所述生理上可接受的、可生物降解的CR化合物选自聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，聚乳酸(PLA)，聚己内酯(PCL)，泊洛沙姆，聚乙二醇(PEG)-PLGA共聚物，PEG和PLGA的组合，PLA和PEG的组合，PLA-PEG-PLA，PLGA和泊洛沙姆的组合，葡聚糖，藻酸盐和聚甲基丙烯酸酯，
其中所述脂质是无细胞的且所述CR化合物在生理条件下经延迟时间段释放所述代谢脂质，所述组合物任选地进一步包含生理上可接受的赋形剂和稀释剂。
28.根据权利要求27的用途，其中所述治疗性处理是选自以下的医学适应症的处理：创伤后疤痕和软组织凹陷、漏斗状胸畸形、乳房不对称、偏侧综合征、靠近假体的畸形、再形成辐射后大腿缺陷、轻度腭咽闭合不全、乳房切除术后的乳房重构、创伤后的面部重构和畸形、痤疮疤痕和HIV诱导的脂肪代谢障碍。
29.根据权利要求27的用途，其中所述治疗性处理是选自以下的医学适应症的处理：波兰综合征、CLOVE综合征和Romberg综合征。
30.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述CR化合物经7天至12个月的延迟时间段释放所述代谢脂质。
31.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种脂肪细胞生长效应物。
32.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种选自以下的脂肪细胞生长效应物
a. 胰岛素、胰岛素生长因子结合蛋白1至7(IGFBP 1-7)、胰岛素生长因子1(IGF-1)和胰岛素生长因子2(IGF-2)；
b. 成纤维细胞生长因子(FGF)；
c. 糖皮质激素；
d. 环单磷酸腺苷(cAMP)活化剂；
e. 过氧化物酶体增殖物-活化受体γ2(PPARγ2)激动剂；和
f. 骨形态发生蛋白(BMP)。
33.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种腺体生长效应物。
34.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种乳腺腺体生长效应物。
35.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种选自以下的腺体生长因子
a. 雌二醇和雌二醇衍生物；
b. 表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)-A、血管内皮生长因子(VEGF)-C、转化生长因子α(TGF-α)、表皮调节蛋白(EPR)、表皮细胞有丝分裂蛋白(epigen)、乙胞素(BTC)、所有神经调节蛋白-1(NRG1)同种型、调蛋白(HRG)、乙酰胆碱受体诱导活性(ARIA)生长因子、神经胶质生长因子(GGF)、神经调节蛋白-2(NRG2)、神经调节蛋白-3(NRG3)、神经调节蛋白-4(NRG4)、肝素-结合EGF样生长因子(HB-EGF)和双调蛋白(AR)；和
c. 抗雄激素。
36.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物包含选自A)、B）、C)和D)的成分
(A) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸和任选维生素E和/或C；
(B) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和任选维生素E和/或C；
(C) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和任选维生素E和/或C；和
(D) 可生物降解的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微球体、十六烷酸和/或油酸、胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和任选维生素E和/或C。
37.根据权利要求27-29的任一项的用途，其中所述组合物包含选自A)、B）、C)和D)的成分
(A)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，和
(iii) 维生素E和/或C；
(B)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松和维生素E和/或C；
(C)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、EGF-1、安体舒通、雌二醇和维生素E和/或C；和
(D)
(i) PLGA，分子量为21,000 Da，且乳酸与乙醇酸的比率为1:1，
(ii) 十六烷酸和/或油酸，任选地与白蛋白缔合，
(iii) 人重组胰岛素、FGF-1、罗格列酮、倍他米松、雌二醇和维生素E和/或C。
38.根据权利要求27的用途，其中所述治疗性处理是疤痕的处理。
39.根据权利要求30的用途，其中所述CR化合物经30至90天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
40.根据权利要求39的用途，其中所述CR化合物经50至70天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
41.根据权利要求40的用途，其中所述CR化合物经60天的延迟时间段释放所述代谢脂质。
42.根据权利要求32的用途，其中所述胰岛素是人胰岛素。
43.根据权利要求32的用途，其中所述成纤维细胞生长因子(FGF)选自FGF-1、FGF-2、FGF-10和FGF-21。
44.根据权利要求32的用途，其中所述环单磷酸腺苷(cAMP)活化剂选自氨茶碱、丙戊茶碱、茶碱、异丁基-甲基黄嘌呤(IBMX)、毛喉素和脱氢枞酸(DAA)。
45.根据权利要求32的用途，其中所述糖皮质激素选自皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松。
46.根据权利要求32的用途，其中所述过氧化物酶体增殖物-活化受体γ2(PPARγ2)激动剂是噻唑烷二酮类化合物。
47.根据权利要求46的用途，其中所述噻唑烷二酮类化合物选自吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮和吲哚美辛。
48.根据权利要求32的用途，其中所述骨形态发生蛋白(BMP)选自BMP-2、BMP-4、BMP-7和BMP-9。
49.根据权利要求35的用途，其中所述雌二醇衍生物选自雌二醇苯甲酸酯、雌二醇半水合物、雌二醇乙酸酯、雌二醇环戊丙酸酯、雌二醇戊酸酯、乙炔基雌二醇和17β-雌二醇。
50.根据权利要求35的用途，其中所述抗雄激素选自比卡鲁胺、尼鲁米特、安体舒通和氟他米特。
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