CN101014300A - 金属药物释放医疗器械及其制造方法 - Google Patents

Abstract

可植入的药物释放医疗器械由生物相容性材料的金属或假金属薄膜制得，所述薄膜具有许多呈一定图案的穿过该薄膜的微穿孔，为该器械提供类织物的特性，和/或允许医疗器械发生几何形变。所述可植入的医疗器械较好通过将金属或假金属材料真空沉积到单层或多层结构中，所述结构具有许多微穿孔，所述微穿孔可以在沉积的过程中形成，或者在沉积之后通过选择性除去部分沉积膜来形成、所述可植入的质量器械适用于腔内或外科移植物，并可以用作例如血管移植物、支架移植物、皮肤移植物、分流通管、骨骼移植物、外科补片、非血管通路、瓣膜叶、过滤器、闭合膜、人造括约肌、腱和韧带。

Description

金属药物释放医疗器械及其制造方法

相关交叉申请

本申请是2002年11月17日提交的待审批美国专利申请No.10/258087的部分继续申请，上述待审批美国专利申请是2000年11月17日提交的待审批美国专利申请No.09/716146的部分继续申请。本申请还涉及2002年4月29日提交的待审批及共同转让的在先美国专利申请No.10/135316和No.10/135626；它们均要求了2001年8月7日提交的美国临时申请No.60/310617的优先权；并涉及2002年10月17日提交的待审批和共同转让的美国专利申请No.10/258087，它对应2002年8月8日公布的PCT国际公布W002060506A1；以上各专利申请均通过引用包含于本文。

发明领域

本发明通常涉及能释放药物活性剂的可植入的金属医疗器械。更具体的是，本发明涉及可植入的金属医疗器械，包括例如，外科或腔内血管移植物、支架、支架移植物、包覆支架、皮肤移植物、分流通管、骨骼移植物、外科补片、非血管通路、瓣膜叶、过滤器、闭合膜、人造括约肌、人造腱和韧带、血管栓以及整形外科和牙科植入物。更具体地是，本发明涉及由生物相容性材料的金属或假金属(pseudometal)薄膜制得的可植入的医疗器械，所述薄膜具有许多穿过该薄膜的微穿孔，并具有在薄膜中形成的许多药物释放口袋(pocket)，该口袋位于相邻一对微穿孔之间。所述许多微穿孔为所述生物相容性材料的金属或假金属薄膜提供了适应性和织物样特性，并允许所述薄膜发生几何形变，例如允许管状薄膜发生环向或纵向膨胀。

在本申请中，生物相容性材料的金属和假金属薄膜统一称为“金属薄膜”或“金属性薄膜”。本发明金属薄膜可以通过常规的金属锻造加工技术来制造，或者可以通过纳米制造技术如物理气相沉积或者化学气相沉积来制造。

在本申请中，术语“微穿孔”或者“微开孔”，不论单数还是复数均是指具有呈亚毫米到纳米级开孔的敞开表面区域的开孔。

所述金属薄膜具有通常为管状的几何形状，可以具有通常为平面的几何形状，或者可以形成复合几何形状。但是，本领域那些技术人员应理解不论金属薄膜的具体几何形状是如何，所述金属薄膜通常具有两个对立面，下文中称为第一和第二金属薄膜表面。

所述药物释放口袋整个包在金属薄膜中，除了口袋中至少一个具有足够大小的开孔以外，所述开孔便于药物通过扩散、泵压或者其它并未结合或者包含在聚合物基质中的主动或被动装置进行释放。所述药物释放口袋所有侧面均由金属薄膜限定，并具有通常为枕腔状或者盒腔状几何构型，在所述金属薄膜的第一或第二表面或者两个表面上均具有穿透金属薄膜的至少一个开孔。

除了作为药物释放口袋的边界，所述许多微穿孔有许多用途，包括例如，允许薄膜发生几何形变，给所述薄膜赋予织物样特性以及给所述薄膜提供柔韧性。术语“织物样”是指柔韧的和/或适应性的特性，类似于天然和合成织造织布那样。

本发明可植入的移植物由自支撑的薄膜整个地制得，所述薄膜由生物相容性金属或者生物相容性假金属制得。所述金属薄膜可以是单层金属薄膜或者多层薄膜。在本申请中，术语“金属膜”、“薄金属薄膜”和“金属薄膜”同义，均指由生物相容性金属或生物相容性假金属制得的单层或多层薄膜，其厚度大于0mμ，小于约125μm。因此，在可植入的医疗器械领域中，还不知道制造可植入的医疗器械，所述器械至少包括移植物，作为一个元件，如包覆支架或者支架移植物，所述移植物整个地由自支撑金属或假金属材料制得。在本文中，术语“植入物”是基本上包括由两个表面划界的材料的任意类型的器械或部分器械，所述表面之间的距离是移植物的厚度，并且它具有整体三维强度，并具有穿透所述移植物厚度的微穿孔。本发明所述移植物可以形成平面状片、圆环以及其它适于具体应用的形状。在本申请中，术语“假金属”和“假金属性”是指生物相容性材料呈现与生物相容性金属基本相同的生物学响应和材料特性。假金属材料的离子包括例如聚合物、复合材料和陶瓷。复合材料由用各种纤维强化的基质材料组成，所述纤维由陶瓷、金属、碳或聚合物制得。

当植入体内时，金属的生物相容性通常被认为比用于制造市售聚合物移植物的聚合物更加优越。发现当植入假体材料时，细胞表面上的整联蛋白受体和假体表面反应。所述整联蛋白受体对体内某些配体特异。若特异蛋白吸附到假体表面，并且配体暴露，那么通过整联蛋白-配体对接而细胞结合到假体表面上。也观察到，蛋白质结合到金属上比结合到聚合物上更加牢固，这样形成更加稳定的粘合表面。偶合到多数医疗金属和合金的表面上的蛋白质构造显示出暴露更多的配体，相比白细胞，更偏向于将具有表面整联蛋白簇的内皮细胞吸引到金属或合金表面上。最后，相比聚合物，金属和金属合金更耐降解，这样提供更长久的结构完整性和稳定的界面条件。

由于相对大的粘合表面，金属也更易受短期血小板活性和/或凝血酶原活性(thrombogenicity)的影响。这些有害的性质可以通过每天服用药物活性的抗凝血酶剂来抵消。表面凝血酶原活性通常在开始接触之后1-3周消失。在冠状扩张期间定期提供抗血栓覆盖范围(coverage)。在非血管应用如肌骨骼和牙科中，金属的组织相容性也比聚合物更好，这是因为具有类似的分子。证实所有聚合物均不如金属的最好文献是van der Giessen，WJ等的 《存猪冠状动脉中植入生物可降解性聚合物和非生物 可降解件聚合物后的显著炎性后遗症》(Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and non-biodegradable polymers in porcine coronary arteries)，Circulation，1996：94(7)：1690-7。

通常，内皮细胞(EC)迁移并增殖，以覆盖裸露的区域，直到愈合。迁移(从量上看比增殖更加重要)大致以25μm/小时的血流速度或者在EC直径的2.5倍(通常10μm)的条件下进行。EC通过细胞膜的卷拢运动来迁移，与附到细胞膜整联蛋白受体簇(尤其是病灶接触点)上的细胞丝的复合系统协同作用。所述病灶接触位置的整联蛋白按照复合信号机理表达，并最终偶合到基底粘连分子中的特定氨基酸序列上。EC大致具有16-22％的细胞表面出现整联蛋白簇。Davies，P.F.，Robotewskyi A.，Griem M.L.的 《内皮细胞的实时粘附》(Endothelial cell adhesion in real time)；J.Clin.Invest.1993；91：2640-2652；Davies，P.F.，Robotewskyi A.，Griem M.L.的 《内皮细胞粘附的定性研究》(Qualitiative studies of endothelial cell adhesion)；J.Clin.Invest.1994；93：2031-2038。这是动态过程，意味着在30分钟内重塑50％以上。所述病灶粘结接触随大小和分布而变化，但是80％测得小于6μm²，其中大部分是约1μm²，并沿流动方向而扩大，在细胞的主要边缘集中。虽然并未完全理解为确定特异吸附受体对吸附位置的响应的识别和标记方法，但是吸附位点的有效性将便于影响吸附和迁移。已知常用作医疗移植物如聚合物的材料不会被EC覆盖，因此在将它们置于动脉中时不会愈合。因此，本发明的一个目的是用具有更好愈合响应的金属薄膜材料替代聚合物移植材料，它们对EC覆盖来说更容易接受，并且可以完全愈合。而且，本发明与血流接触的金属薄膜材料的异质性宜通过在真空沉积形成器械的材料时所用的工艺参数上实施对照来进行控制。

已经有许多努力来提高植入的医疗器械如支架的内皮化，包括用聚合物材料覆盖所述支架(美国专利No.5897911)，将类金刚石的碳涂层施加到支架上(美国专利No.5725573)，将疏水部分共价结合到肝磷脂分子上(美国专利No.5955588)，用一层蓝色到黑色的氧化锆或者氮化锆涂布到支架上(美国专利No.5649951)，用湍层(turbostratic)碳层涂布支架(美国专利No.5387247)，用第VB族的金属薄层涂布支架接触组织的表面(美国专利No.5607463)，将钛或钛合金(如Ti-Nb-Zr合金)多孔涂层施加到支架表面上(美国专利No.5690670)，在超声条件下用合成或生物活性剂或惰性剂(如肝磷脂、来自内皮的生长因子、血管生长因子、硅酮、聚氨酯或者聚四氟乙烯)涂布支架(美国专利No.5891507)，用具有乙烯基官能团的硅烷化合物涂布支架，然后通过聚合硅烷化合物的乙烯基来形成接枝聚合物(美国专利No.5782908)，使用红外辐射、微波辐射或者高电压聚合反应将移植的单体、低聚物或聚合物涂布到支架表面上，给支架提供所述单体、低聚物或聚合物的性质(美国专利No.5932299)。但是，所有这些途径都不能解决聚合物移植物要进行内皮化处理的缺陷。

因此，要求制造本发明的金属和/或假金属材料，以控制所述材料的机械、物理和化学性质。本发明金属器械可以由现有的常规锻造金属材料如不锈钢或镍钛合金皮下管(hypotube)制造，或者可以通过真空沉积技术如物理气相沉积或者化学气相沉积来制造。在本发明中，较好通过真空沉积技术来制造本发明的可植入的器械。真空沉积可以更好地控制所得器械的许多材料特性和性质。例如，真空沉积可以控制颗粒大小，颗粒相、颗粒材料组成、整块材料组成、表面形态，机械性质，如形状记忆合金时的转变温度。而且，真空沉积方法可以制得材料程度更高的器械，而不会引入大量的污染物，从而对植入器械的材料、机械或生物性质产生不利的影响。真空沉积技术也可以制造比通过常规冷煅技术制得的器械更复杂的器械。例如，多层结构、复杂的几何构型、极精细地控制材料的容差如厚度或表面均一性都是真空沉积工艺的优势。

在真空沉积技术中，所述可以直接形成所需几何形状如平面、管状等。真空沉积工艺的普通原理是获得呈最不需要加工的形式的材料，如丸粒或箔，它们已知为源材料，并将它们原子化。原子化可以例如使用热(在物理气相沉积时)，或碰撞效应(在溅射沉积时)来精细。在一些形式的沉积中，可以使用如激光切削(产生通常由一个或多个原子组成的微颗粒)来代替原子化；每个颗粒的原子数可以是数千或以上。然后，所述源材料的原子或颗粒沉积到基材上，或者芯棒上，直接形成所需的物件。在其它沉积方法中，在引入真空室中的环境气体即气体源和所沉积原子和/或颗粒之间的化学反应是所述沉积工艺的一部分。例如，在化学气相沉积的情况下，所述沉积材料包括由固体源和气体源之间反应所形成的化合物类型。在多数情况下，所沉积的材料部分或完全从基材上除去，以形成所需的产品。

真空沉积工艺的第一个优点是真空沉积金属和/或假金属薄膜能够更加紧密地控制该工艺，并且可以沉积沿其包含流体的表面具有规则、均质的原子和分子分布图案的薄膜。可以控制在真空沉积工艺中使用的不同工艺参数，以制造具有受控材料性质、原子和分子分布以及受控表面多相性的材料。工艺参数可以根据所得沉积薄膜的性质进行实施对照来控制，所述参数包括例如靶组成、性质和结构，靶和/或基底温度、沉积速度、磁控管的形状和结构、磁场的形状和强度、施加的磁场的强度、沉积过程中的气体分压、室压。基材组成和/或形态或者真空室构造。真空沉积形成器械的薄膜要避免表面组成发生显著的变化，产生预知的氧化和有机吸附图案，以及和水、电解质、蛋白质和细胞的反应。特别是，EC迁移由结合域(作为天然或植入的细胞吸附位点)不均一分布支持，以促进无阻碍迁移和吸附。

第二，除了材料以及由单一金属或金属合金(在下文中称为一层)制得的器械以外，本发明移植物可以包括一层生物相容性材料或者包括许多层生物相容性材料，所述许多层一层叠一层形成自支撑的多层结构，这是因为已知多层结构通常可以提高片状材料的机械强度，或者通过包括具有如超弹性、形状记忆、辐射不能透过、耐腐蚀等特殊性质的层。真空沉积技术的一个特别优点是可以沉积层状材料，这样就可以制造具有特殊性质的薄膜(见H.Holleck，V.Schier的 《涂布多层PVD以防止磨损》 (Multilayer PVD coating for wear protection)，Surface and Coarting Technology，第76-77卷(1995)，第328-336页)。层状材料如超结构或多层结构通常进行沉积，以利用涂层材料的一些化学、电子或光学性质；普遍的例子是光学透镜上的防反射涂层。多层结构也可以用在薄膜制造领域中，以提高薄膜的机械性质，尤其是硬度和韧性。

第三，通过使用纳米制造方法可以大大提高适于本发明移植物可能的构型和应用的设计可能性。真空沉积是附加性的技术，其本身适于制造基本均匀的薄材料，具有潜在的复杂三维几何形状和结构，而这些并不能通过成本经济的方式来制得；或者在一些情况下，使用常规锻造技术根本不能制得。此外，可以使用消减性的技术如光刻法、蚀刻(包括但不限于化学蚀刻和激光蚀刻)或者放电机械加工(EDM)，选择性从已有薄膜从除去材料，并在薄膜中形成很小尺寸(例如，10^-8～10^-10)的特征。

相反，常规的锻造技术必须要进行熔炼、热煅、冷煅、热处理、高温退火、快速退火、研磨、切削、湿法蚀刻、干蚀刻、切割和焊接。所有这些工艺步骤的缺点包括污染，材料性能退化，可制得的构型、尺寸和容差存在极限，生物相容性和成本。例如，常规锻造工艺不适于制造直径大于约20mm的管，也不适于制造容差在亚微米级的壁厚小到5μm的材料。

虽然本发明药物释放金属或假金属移植物可以使用常规的锻造材料来制造，但是在本发明最佳的实施方式中，本发明药物释放移植物较好通过真空沉积技术来制造。相比用常规方法制得的用于形成移植物的材料，通过真空沉积所述金属和/或假金属(作为本发明药物释放移植物的前体材料)，可以更严格地控制所得薄膜材料和移植物的材料、生物相容性和机械性质。本发明自支撑移植物可以单独使用，即整个可植入的器械可以由单个移植物制得，或者它可以是结构的一部分，其中所述移植物要么和其它移植物结合使用，要么和其它结构元件如扣件、支架和其它器械结合使用。术语“结合”是指实际的连接，如通过焊接、熔合或者其它连接方法，也可以通过将所述片的某些区域形成移植物，而所述片的其它一些区域形成另一元件或者该器械的一部分，由相同一片材料制得。

发明概述

在本发明优选实施方式中，提供了一种自支撑移植物，其壁厚约为1 mμ-75μm，有许多微穿孔穿过该移植物的壁厚，并且在相邻一对微穿孔之间有许多封闭的口袋，该穴形成在移植物的壁中，或者在移植物的表面上形成，并在各封闭口袋的封闭室和该封闭口袋外部之间连通的许多药物释放开孔。所述移植件实际上可以是任何几何构型，包括片、管或环，但是较好通常为管的构型。所述许多微穿孔给该移植件提供几何适应性，几何扩张性和/或允许体液或生物物质流经该移植件，如便于透壁内皮化，同时防止在正常生理条件下透过移植件的壁。通过提供柔韧性和/或弹性、整形或超弹适应性(例如在血管移植件时的纵向柔韧性)给该移植件，所述许多微穿孔也给移植件提供织物样的性质。

在本发明的优选实施方式中，所述药物释放口袋位于相邻一对微穿孔中间，并且整个位于移植材料的壁中，完全由移植材料限定边界，具有在药物释放口袋的内室和移植件外部之间连通的至少一个开孔。

在本发明的另一实施方式中，所述药物释放口袋位于移植物的第一或第二表面上，所述药物释放口袋的至少一个表面(但不是全部)由移植材料限定边界，具有在药物释放口袋的室和移植物外部之间连通的至少一个开孔。

在第一实施方式中，所述移植物由整形可形变的材料制得，在施加作用力时，微穿孔会发生几何形变，使移植物的一个或多个轴如在平面移植物(如外科补片移植物)时的长度、在管状移植物(如血管移植物)时的直径发生永久拉伸。在第二实施方式中，所述移植物可以由弹性或超弹性材料制得。弹性和/或超弹性材料允许微穿孔在作用力下发生几何形变，在移植物的一个或多个轴上发生可复原的变化。

施加的作用力也可以用于将可植入材料中的开孔发生形变，所述开孔连通了可植入材料中药物释放室，这样可以从可植入材料释放药物。例如，使用安装到导尿管上的气球作为对可植入材料施加作用力的来源。

可以控制药物释放口袋的位置和构造，使由许多微穿孔几何形变施加的力转移到药物释放口袋上，由此起到施加类似于泵压的作用力，释放位于所述药物释放口袋中的计量的试剂。或者，所述口袋可以因许多微穿孔几何形变导致的应变而分离，在药物释放移植物发生几何形变时防止试剂释放。

在本发明的优选实施方式中，要求将药物释放口袋均匀地分布在器械的切向轴(circumferential axis)和纵轴，提供基本上均一的覆盖范围，并沿器械的所有轴释放。但是，在本发明另一实施方式中，所述药物释放口袋可以设置成使所述器械的不同纵向或周边区域具有更高或更低密度和分布的药物释放口袋。通过相对于沿器械轴的位置来改变药物释放口袋的位置、密度、大小和分布，可以控制药物剂量，为药物释放口袋的位置函数。

对于目前涂布聚合物的药物释放支架，所述药物沿聚合物的周边和所述器械的长度方向基本均匀地释放。但是，在器械上几乎没有聚合物表面(药物从这些地方释放)的近端和远端，释放的药物浓度显著降低。相比较，在本发明中，药物释放口袋的位置在器械设计和制造过程中进行选择，在器械的纵轴或切向轴的选择位置或者从器械的近端或远端或者两者都释放药物，即在腔内(luminally)、腔外(abluminally)释放药物。

在本发明第一和第二实施方式中，通过控制薄膜的厚度、材料性质以及许多微穿孔的几何形状，所述移植物可以制成具有织物样的性质。而且，在要求侵入式输送(如血管移植物的内腔输送)最小的情况下，所述第一和第二实施方式允许分别使用气球膨胀和自膨胀或者它们的组合来进行输送。最小侵入式输送也可以通过折叠移植物来完成，由此以类似于皱折并开槽或折叠血管成形术气球的方式进行输送。所述移植物可以通过在体内展开所述器械来输送，所述展开要么由例如使用气球来辅助，要么由移植材料的塑性、弹性或超弹性或者它们的组合来进行。所述许多微穿孔可以形成一定图案，使药物释放移植物因弹性或塑性形变如径向膨胀正压在体内内进一步空间扩张。

对于一些应用来说，各微穿孔的大小较好能允许细胞穿过各开孔，并且不允许液体从中流过。在这种方式中，例如，血液不能流经所述许多(出于变形或未变形状态下的)微穿孔，但是各种细胞或蛋白质可以自由地穿过所述许多微穿孔，促进体内的移植愈合。对于其它应用来说，中等量的液体流经所述许多变形或未变形微穿孔是可以接受的。例如，可以制得具有微穿孔的腔内静脉移植物，起到透壁内皮化和排除生物碎片如经过移植物壁的血栓的双重作用，有效地排除进入循环的不利物质。在这种实施例中，出于变形或未变形状态的各微穿孔可以超过几百微米。

本领域技术人员应理解，孔隙大小与可植入移植物膨胀或变形的总比率之间存在直接的关系。因此，孔隙大小通常必须增大，以提高移植物膨胀或变形的有效可行度。

对要求大变形和小孔隙大小的应用来说，在本发明移植物的另一方面中，预期使用两个或多个移植件，如直径上同心的移植件作为管状构型。所述两个或多个移植件具有许多穿透其中的微穿孔图案，所述许多呈一定图案的微穿孔相互之间并不协调地设置，以形成穿透同心连接第一和第二移植件的壁的曲折细胞迁移途径和更小的有效孔隙大小。所述两个或多个移植件可以各自是药物释放移植件，或者是药物释放移植件和非药物释放移植件的组合。例如，腔内移植物仅是药物释放，将药物活性剂释放到血流中，而同心设置的非释放移植物可以是腔外移植物，或者，腔内和腔外移植物的相对位置可以变换，使腔外移植物是药物释放，而腔内移植物是不药物释放。

为了便于细胞迁移以及第一和第二移植件在体内愈合，较好在第一和第二移植件中的许多微穿孔之间提供额外的细胞迁移途径。若需要的话，这些额外的细胞迁移途径可以是1)在第二移植物腔内表面上或第一移植物腔内表面上形成的许多凸出物或者两者都是，起到隔离物的作用，用于保持第一和第二移植件之间的环形开孔，允许在第一和第二移植件中的许多微穿孔之间进行细胞迁移和细胞连通；2)许多微穿孔，它们相对第一和第二移植件的纵轴可以是无规则的、径向、螺旋的或者纵向排列的，所述许多微穿孔具有足够的大小，允许细胞沿凹槽迁移和增殖，所述微穿孔起到在第一和第二移植件中的许多微穿孔之间的细胞迁移导管的作用，或者3)当所述微穿孔设计成在变形时使移植物进行非平面(out ofplane)移动，由此在最初限定移植物衬面的平面之间保持边界分明的空间。

各药物释放移植件或者不药物释放移植件可以形成为单层薄膜，或者可以由一层叠一层形成的许多薄膜层来形成。用于形成各层生物相容性金属和/或假金属的具体材料根据其生物相容性、耐腐蚀-疲劳性以及机械性能如拉伸强度、屈服强度来选择。所述金属包括但不限于：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼和它们的合金，如锆-钛-钽合金、镍钛合金以及不锈钢。此外，用于形成移植物的各层材料可以通过掺杂钽、金或者放射性同位素来掺杂另一种用于提高材料性质如辐射穿不透性或者放射性的材料。或者，假金属材料可以包括聚合物、碳纤维或者陶瓷。

附图简述

图1是本发明药物释放移植物的透视图。

图2是沿图1中线2-2的部分截面图。

图3是本发明药物释放移植物的实施方式的部分平面图，说明了移植物中室和开孔。

图4A是本发明药物释放移植物的另一实施方式的部分平面图，说明了移植物中室和开孔。

图4B是沿图4A中线4B-4B的部分截面图。

图5是沿图4A中线5-5的部分截面图。

图6是沿图3中线6-6的部分截面图。

图7是本发明另一实施方式的部分截面图。

图8是制造本发明可植入的药物释放医疗器械的工艺流程图。

优选实施方式详述

以上讲述了背景，现在我们转为参考其优选实施方式和附图说明本发明。如上所述，本发明可植入的微穿孔金属器械可以采用许多类型的几何构型，包括例如平片、管、环形或者其它几何构型。但为了简便起见，本发明附图和以下说明涉及可植入的管状移植件。但是，本领域那些技术人员应理解这仅仅是示例性的几何构型，并不是将本发明的范围限于管状件，或者限于移植件应用。

具体参见图1-2，本发明可植入医疗器械10显示为移植物。应理解在本文中，器械10仅仅是本发明可植入的医疗器械的一个非限制性例子，本发明可植入的医疗器械可以呈其它几何构型，并可用于其它应用或适应症。器械10基本上由主体件12构成，所述主体件包含金属或假金属材料，并具有第一表面14和第二表面16，以及第一表面14和第二表面16之间的厚度18。提供许多微穿孔20，穿透第一表面14、第二表面16或者主体件12的厚度18中的至少一个，主体件12在相邻一对微穿孔20之间具有穿孔间区域22。所述许多微穿孔20各自具有在施加或释放外部负荷或者在材料发生相变(如形状记忆变化或超弹性变化)时容易发生几何形变的几何构型。或者，许多微穿孔20具有一定图案和几何构型，给器械10的材料提供织物样的性质和适应性。在相邻一对微穿孔20之间的穿孔间区域22中有许多药物释放室15，保持药物活性剂24，该药物活性剂通过与药物释放室15流体连通的至少一个微穿孔20来释放。

在未变形状态下许多微穿孔20较好各自具有小于约2mm²的开孔表面积，在未变形状态下移植物的开孔总表面积为0.001-99％。所述许多微穿孔的开孔表面积和移植物的开孔表面积在许多微穿孔20发生形变时会改变。在变形和未变形状态下的微穿孔20的大小以及在变形和未变形状态下的主体件12的总开孔表面积可以按照以下基于移植物应用的非排他性因素来进行选择：1)器械10的所需适应性，2)器械20所需强度，3)器械10所需刚性，4)在形变时微穿孔20所需的几何扩张程度，5)在一些情况下，如血管移植物，所需的输送轮廓和后输送轮廓，以及6)从药物释放口袋输送药物活性剂的药物释放轮廓。

在本发明优选的实施方式中，许多微穿孔20形成一定图案，以限定主体件区域，允许器械10形变，但并不要求器械10形变。厚度18为0.1μm-75μm，较好是1μm-50μm。当在这些厚度范围内制造时，器械10的厚度18比常规非金属植入移植物和常规金属腔内支架的壁厚更薄。

许多微穿孔20形成呈规则阵列的图案，在主体件12的纵轴和切向轴都形成规则阵列的微穿孔20。为此，在下文中，微穿孔20的图案参照平面X-Y轴来说明，所述X-Y轴在管状件中对应所述管状件的纵轴或切向轴。本领域那些技术人员应理解，当用于管状件时可以使用X-轴或Y-轴参照系，使术语“X-轴”对应管状件的纵轴或者切向，使术语“Y-轴”对应管状件的切向或纵向轴。

本领域那些技术人员可以意识到，各种不同几何图案与具体器械的所需应用、功能和机械性能有关。因此，本发明器械10的具体应用是选择许多微穿孔20的具体几何图案的考虑因素。例如，在本发明器械10作为自立式可植入腔内血管移植物时，大的切向膨胀比和纵向弹性是有利的。因此，可以选择能提供这些性能的具有具体几何形状的许多微穿孔20。许多微穿孔20也会影响本发明器械10的材料性能。例如，各微穿孔10的几何形状可以变化，使各微穿孔20呈现应力-应变减缓能力，或者，无论微穿孔20的几何形变是塑性、弹性或超弹性形变，微穿孔20都可控制。因此，可以选择各微穿孔10的几何形状、微穿孔20相对于器械X-Y轴的取向以及微穿孔10的图案，直接提供、影响或控制器械10的机械性能和材料性能。

许多药物释放室15可以完全位于主体件12的厚度18范围内，可以完全不再主体件12的厚度18内并接近主体件12的第一表面14或第二表面16或者两者，或者由第一表面14和第二表面16中至少一个中的凹槽限定，并封闭在其中。本领域技术人员应理解，第一表面14和第二表面6可以是单独元件的相对表面，或者是相邻设置的许多元件的表面，如图5中假想线所示。

合适的药物活性剂包括但不限于紫杉醇、紫杉酚、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物如美国专利申请公布2003/0170287(于2003年9月11日公开)的那些、西罗莫司、雷帕霉素(rapamune)、地塞米松、依维莫司、ABT-578(抑制mTOR细胞循环调控蛋白的雷帕霉素类似物)以及生长因子如VEG-F。所述药物活性剂可以使用药物可接受的载体来加到许多药物释放室15中。在本文中，术语“药物活性剂”和“药物”同义使用。

所述药物活性剂可以许多方式和使用任意生物相容性材料结合或附到器械10中，它可以加到例如聚合物或聚合物基质中，并喷到器械上。药物活性剂和聚合物材料的混合物可以在溶剂或溶剂混合物中制备，并通过浸涂、刷涂和/或浸渍/旋涂来施加到器械10上。所述溶剂组分会蒸发，留下具有药物的薄膜。在其中药物从微孔、支柱或通道输送的支架时，聚合物溶液还用作外层，还控制药物释放；或者，所述活性剂可以包含在微孔、支柱、通道或内通道中，所述活性助剂可以加到外层中，反之亦然。所述活性剂也可以附到支架的内层中，活性助剂附到外层中，或者反之亦然。药物也可以通过共价键例如酯、酰胺或酐来结合到支架表面上，这涉及化学衍生作用。所述药物也可以加入生物相容性多孔陶瓷涂层如纳米孔陶瓷涂层上。制造本发明医疗器械来同时或依次释放活性助剂和活性剂。

聚合物材料的例子包括可生物降解的亲水、疏水或两性材料，例如，聚羧酸，纤维素聚合物，淀粉，胶原质，透明质酸，凝胶，内酯基聚酯类或者共聚酯类，例如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚己内酯、聚己内酯-乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基(丁酸酯-共聚-戊酸酯)、聚乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯、聚(polydiaxanone)、聚邻酯、聚酸酐、聚氨基酸、多糖类、聚磷酸酯、聚磷酸酯-氨基甲酸酯、聚氰基丙烯酸酯，聚膦腈，聚(醚-酯)共聚物例如PEO-PLLA、纤维蛋白，纤维蛋白原或者它们的混合物，以及非降解的生物相容性材料，例如，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚酰胺，聚己内酰胺，聚酰亚胺，聚氯乙烯，聚乙烯基甲醚，聚乙烯醇或者乙烯醇/烯烃共聚物，例如乙烯醇/乙烯共聚物，聚丙烯腈，乙烯单体和烯烃的聚苯乙烯共聚物，例如，苯乙烯-丙烯基共聚物，乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚二甲基硅烷，聚(乙烯-乙酸乙烯酯)，丙烯酸酯基聚合物或者共聚物，例如，聚甲基丙烯酸丁酯，聚甲基丙烯酸羟基乙基甲酯，聚乙烯基吡咯烷酮，氟化聚合物如聚四氟乙烯，纤维素酯类例如，乙酸纤维素、硝酸纤维素或者丙酸纤维素或者它们的混合物。

当使用聚合物基质时，它可以包含2层，例如其中掺杂药物的基层，例如乙烯-共聚-乙酸乙烯酯和聚甲基丙烯酸丁酯，以及表层，例如，聚甲基丙烯酸丁酯(其中不含药物，用于控制药物扩散)。或者，所述活性剂可以包含在基层中，所述活性助剂可以加入外层中，或者反之亦然。

许多药物释放室15以及相关的许多微穿孔20可以类似地沿器械10的纵轴和切向轴大致均匀地确定大小和定位，以获得大致均匀地药物释放曲线。或者，药物释放室15和有关的许多微穿孔20可以沿器械10的切向轴和纵向轴各不相同地确定大小和定位，提供不同的剂量-位置关系或者剂量-时间关系。而且，在器械的腔内或腔外表面或者两者上设置至少一些所述许多微穿孔20，从器械10的外圆周和/或器械10的内圆周释放药物。通过提供大小不同地微穿孔20可以控制在一定时间内的药物释放浓度，允许不同的药物释放速度，并可以控制在长时间内达到所需的浓度平稳态。

此外，常规的涂布聚合物的药物释放支架具有释放曲线，沿涂层的整个切向轴释放药物，浓度从器械的近端到远端显著下降。这种浓度下降通常和本领域已知为“糖果包装效果”的末端再狭窄有关。允许药物释放室15和有关的微穿孔20具有宽的变化范围，可以控制本发明器械10中药物释放的方向取向、位置和浓度。

图1-2中许多微穿孔20的示例性非限制的几何图案显示在图4A中。图4A和4B说明了具有纵轴L和切向轴C(在图4A中各自由带方向的箭头L和C表示)的可植入的药物释放器械30，纵轴L和切向轴C在图4A中分别由带方向的箭头L和C表示；图4B为图4A中所述器械30沿切向轴C的横截面图。提供了具有平行于器械30纵轴L的共同取向的许多第一拉长微穿孔32，并穿过器械30的厚度和第一和/或第二表面31。在切向相邻一对的第一拉长微穿孔32在纵向上偏移，使各第一拉长微穿孔32的终点位于所述相邻第一拉长微穿孔32的切向相邻的中间区域。

提供了许多第二拉长微穿孔34，具有平行于器械30切向轴C的共同取向，并穿透器械30的厚度和第一或第二表面31。单独的第二拉长微穿孔34位于相邻一对第一拉长微穿孔32的中间，各第二拉长微穿孔34的终点靠近在切向相邻的第一拉长微穿孔32的中间区域。

各第一和第二的大致拉长的微穿孔32和34较好在各拉长微穿孔32和34的各相对端具有末端压边条。末端压边条35起到应变消减的作用，有利于应变分布到相邻狭槽32和34之间的穿孔间区域22。

本领域那些技术人员应理解，各微穿孔20具有各种几何构型、尺寸和表面积，并且图4A和4B中示例性构型的拉长狭槽构型仅用于说明的目的。例如在均提交于2002年9月26日的共同转让的待审批美国专利申请No.60/414209，10/135316和10/135626，以及提交于2003年9月26日的No.10/672695(名为“可植入移植物及其制造方法”(Implantable Graft and Methods of Making Same))中公开了另外的微穿孔20几何构型，上述专利申请和本申请一起转让，并且它们仅为了说明各种合适的微穿孔20几何构型而引用在本文中。

本发明尤其重要的是提供许多药物释放室36。在本发明的一个实施方式中，如图4A和5所示，许多药物释放室36可以整个位于器械30的厚度范围内，在器械30的第一表面31和第二表面33之间。或者，如图3和6所示，药物释放室36靠近器械10的第一表面21或第二表面23上，并由器械材料46的第二层限定边界，起到药物释放室36的封闭盖的作用。许多开孔20较好穿透器械材料46的第二层，并和药物释放室36连通，允许药物从其中释放。最后，在图7所示第三实施方式中，药物释放室形成为器械材料52的第一层中的凹槽56，然后被器械材料54的第二层覆盖，所述第二层具有许多穿透其中的开孔58，所述开孔设置成使至少一个开孔58在位置上对应于一个凹槽56。

这样，本发明一个实施方式提供了一种可植入的金属和/或假金属移植物，它生物相容，在几何结构上可以通过折叠和展开，或者施加塑性、弹性或超弹性形变作用力进行变化，并且可以按照合适的小的输送轮廓进行腔内输送。用于制造本发明移植物的合适金属材料根据其生物相容性、机械性质(即拉伸强度、屈服强度)和制造容易性来进行选择。通过在适当设计的心轴或夹具上将本发明移植物形变，可以使用本发明移植物材料的适应性质来将移植物制成复杂的形状。

在制造本发明移植物的第一优选方法中，所述药物释放器械由至少两层沉积的金属和/或假金属薄膜制得，所述薄膜中形成了许多微穿孔。所述至少两个薄膜连接在一起，形成具有一定图案的内室，在两个薄膜之间具有界面区域。然后，形成许多释放开孔，穿透所述至少两个薄膜中的一个或两个，并按照内室的图案来连通。最后，将药物活性剂加到释放开孔中。

在制造本发明移植物的第二优选方法中，真空沉积第一层形成器械的材料，然后在第一层形成器械的材料的表面上提供牺牲材料图案，然后，将第二层形成器械的材料真空沉积到第一层和牺牲材料上。形成所述许多微穿孔，穿过具有牺牲材料的区域之间的第一和第二层形成器械的材料。然后，形成许多释放开孔，穿透第一和第二层形成器械的材料，并和牺牲材料区域连通。然后通过例如化学蚀刻牺牲材料的特定区域来除去牺牲材料，穿透释放开孔。然后将药物活性剂加到释放开孔中。

制造本发明药物释放器械的方法50示于图8。在步骤52提供了常规制造或者真空沉积的生物相容性金属或假金属材料的第一材料坯(blank)。在步骤56中，若牺牲材料用于形成器械的药物释放口袋，那么它按照对应于药物释放口袋的位置的图案沉积到第一材料坯上，然后在步骤56提供第二材料坯，并在步骤58连接到来自步骤52的第一材料坯。将材料图案沉积到另一材料表面上的方法在半导体加工领域熟知，并且可以通过例如光刻技术来完成。在步骤56中，若所述释放给药德文口袋并不是由使用牺牲材料来形成时，那么来自步骤52的第一材料坯和来自步骤56的第二材料坯在步骤58连接，中间没有插入牺牲材料。所述连接步骤58可以两个方式中的至少一种来完成。第一，来自步骤52的第一材料坯可以通过以下所述连接到第二材料坯：将第一材料坯和第二材料坯并列，并在穿孔间区域22中形成焊接图案37，限定用于药物释放室36的边界(见，例如，图4B和图5)。焊接图案37可以通过点焊、激光焊接、超声焊接、化学粘合剂或者将两种类似或不同生物相容金属或假金属连接起来的其它合适方法形成。

将来自步骤52的第一材料坯和来自步骤54的第二材料坯连接的第二方法是将第二材料坯真空沉积到第一材料坯。在这第二方法中，要求使用来自步骤56的牺牲材料图案，这时因为第二材料坯要和第一材料坯的形态共形，并且在目前已知制造技术下，在第一材料坯和第二材料坯的沉积层之间形成药物释放室，而不会除去部分第一和第二材料坯在技术上是不可行的。以这种方式，来自步骤54的第二材料坯在来自步骤52的第一材料坯上形成(在来自步骤56的牺牲材料的上方)，并和第一材料坯和牺牲材料的形态共形。

在将已有的第一和第二材料坯连接并通过焊接来划出药物释放室额第一方法中，要么在第一和第二材料坯连接之后，在步骤60处形成和药物释放室连通的许多开孔，要么在步骤60和步骤52和54之间连接材料之前在步骤60处形成(如双向箭头所示)。在将步骤54的第二材料坯真空沉积到第一材料坯和牺牲材料上方的第二方法中，步骤60(即，形成许多和药物释放室连通的开孔)要求在第一和第二材料坯连接(步骤58)之后进行，使第一和第二材料坯中任一或两者的沉积以及牺牲材料的沉积在不会阻塞或阻隔许多开孔的条件下进行。

所述许多内室在步骤62中形成，要么作为连接步骤58的整体结果，其中，所述第一和第二材料坯相互焊接，要么作为穿过步骤60形成的许多开孔除去所述牺牲材料的结果。最后在步骤64将药物活性剂加到药物释放室中，作为制造本发明药物释放器械的最终步骤。

在第一或第二材料坯或两者中的许多微穿孔可以在将材料连接之前或之后形成。在实施该方法时使用真空沉积工艺时，本领域那些技术人员将发现，较好在步骤58中连接第一和第二材料坯之后形成许多微穿孔。当第一和第二材料坯通过焊接进行连接时，本领域那些技术人员将发现更好是在连接第一和第二材料坯之前形成许多微穿孔。

所述许多微穿孔可以通过遮蔽材料坯，仅露出限定所述许多微穿孔的那些区域来形成。然后，所露出的区域通过蚀刻(如湿法蚀刻或干法蚀刻工艺，蚀刻剂根据前体材料坯进行选择)或者机械加工(如激光切削或EDM)来除去。或者，当使用真空沉积技术时，对应于许多微穿孔的图案掩膜可以插入靶和源之间，并且透过所述图案沉积金属或假金属，形成具有图案的微穿孔。而且，当使用真空沉积时，可以沉积多层薄膜，形成多层膜结构的薄膜，之后或同时形成许多微穿孔。或者，可以使用多层材料坯，并通过焊接来连接。但是本领域那些技术人员应理解，器械轮廓的问题可以伴随着使用其中使用非真空沉积的材料坯的方法，这时因为使用非真空沉积制造法难以制得约0.1-15μm的超薄材料坯。

因此，本发明提供一种新的可植入的金属和/或假金属药物释放材料，用于形成各种药物释放器械，所述材料是生物相容的，适应性的，可通过折叠和展开或者使用塑性、弹性或超弹性形变力进行几何形变的，以及在一些情况下能以足够小的输送轮廓和足够低后输送进行腔内输送。用于制造本发明移植物的合适金属材料根据它们的生物相容性、机械性质即拉伸强度、屈服强度、以及在使用气相沉积时它们的沉积容易性进行选择，包括但不限于以下：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼以及它们的合金，如锆-钛-钽合金、镍钛合金、铬-钴合金和不锈钢。在本发明中潜在有用的假金属材料的例子包括例如复合材料和陶瓷。

本发明还提供制造本发明药物输送材料的方法，它通过真空沉积金属或假金属材料坯，通过除去部分沉积材料(如蚀刻、EDM、切削或者其它类似方法)或者通过在沉积工艺中在靶和源之间插入对应于微穿孔的图案掩膜来形成微穿孔。或者可以获得通过常规的非真空沉积方法制造的已有技术和/或假金属材料，如锻造的皮下管或片，并在已有金属和/或假金属薄膜上通过除去部分薄膜(如蚀刻、EDM、切削或者其它类似方法)来形成微穿孔。使用多层薄结构来形成本发明药物释放材料的优势在于将差异性功能加入各层中。例如，辐射透不过的材料如钽可以形成一层结构，而其它层可以为移植物提供所需的机械和结构性能。

在制造本发明可植入的药物释放多孔金属器械的优选实施方式中，所述器械由真空沉积的镍钛合金管制得，并提供圆柱形脱氧铜基材。所述基材通过机械方式和/或电抛光方式提供基本上均匀的表面形态，在其上进行金属沉积。使用圆柱形中空阴极磁控管溅射沉积装置，其中，所述阴极在外部，而基材位于所述阴极的纵轴。提供了圆柱形靶，它由镍钛原子比约为50-50％的镍钛合金(可以通过将镍或钛线点焊到靶上来调整)或者具有许多点焊到镍圆柱体内表面上的许多钛条的镍圆柱体，或者具有许多点焊到钛圆柱体内表面上的许多镍条的钛圆柱体组成。在溅射沉积技术中已知通过保持靶和阴极中冷却夹套之间的热接触在沉积腔中冷却靶。在本发明中，已经发现通过将靶和阴极中冷却夹套绝热来降低冷却，同时提供电接触。通过使靶和冷却夹套绝缘，所述靶在反应腔中变热。可以使用两种将圆柱靶和阴极的冷却夹套绝热的方法。第一，在靶的外圆周上点焊直径为0.0381mm的许多金属线，在靶和阴极冷却夹套之间提供相等的间距。第二，在靶的外圆周和阴极冷却夹套之间加入管状陶瓷绝缘套。而且，由于Ni-Ti溅射率取决于靶的温度，优选使靶变得均热的方法。

所述沉积腔排空至压力小于或约2-5×10^-7托，并在真空下对基材进行预清洁。在沉积过程中，基材温度较好保持在300-700℃。较好对基材施加0到-1000V的负偏压，较好是-50到-150V，这足以使高能物质到达基材的表面。在沉积过程中，气压保持在0.1-40毫托，但是较好是1-20毫托。溅射较好在氩气气氛中进行。氩气必须是高纯度的，可以使用特殊的泵来降低氧气分压。沉积时间根据所沉积的管状薄膜的所需厚度而变化。

在沉积第一材料之后，铜牺牲层真空沉积到第一材料上。将对应于所需牺牲材料图案的光刻掩膜施加到铜牺牲层上，将整个组件浸没在硝酸中，蚀刻铜牺牲层上不想要的区域，仅留下对应于释放药物室的位置的所需牺牲层。可以使用化学蚀刻、光蚀刻、切削技术如激光切削或机械加工技术如放电机械加工(EDM)的其它方式来除去不想要的牺牲材料区域。

在以上步骤之后，将第二层镍-钛真空沉积到第一材料坯和供牺牲的铜上。在将第二镍钛层沉积之后，用激光切除许多开孔，穿透镍钛第二层，并进入供牺牲的铜，然后整个组件浸没在硝酸中一段时间，透过许多开孔蚀刻铜牺牲材料，在第一和第二镍钛合金层之间留下许多药物释放室。

在本发明中，发现当使用非生物相容性牺牲材料(如铜或六价铬)时较好在第一材料和牺牲材料之间加上扩散阻挡层，然后在具有图案的牺牲材料和沉积到牺牲材料上的第二层材料之间加上扩散阻挡层。已经发现某些金属如铜在真空沉积条件下会扩散到第一材料坯和第二材料坯的表面中。由于存在不想要的非生物相容性金属，插入扩散阻挡层(可以和牺牲材料一起除去)起到防止金属扩散以及防止在最终器件中存在不想要的金属。合适的扩散阻挡层包括例如氮化钛、氧化硅、TiSiN或钽，其本身是生物相容的，不需要除去。

在沉积之后，通过蚀刻如化学蚀刻或光蚀刻，如通过受激准分子激光器或EDM进行切削等除去沉积薄膜区域来形成许多微穿孔。在形成许多微穿孔之后，通过将基材和薄膜接触硝酸浴一段足以除去溶解铜基材的时间，从铜基材上取下所形成的微孔薄膜。

虽然已经参考优选的实施方式来说明本发明，但是本领域那些技术人员应理解和意识到，材料、尺寸、几何构型和制造方法的各种变化在本领域中是已知的，但是它们仍在本发明的范围内，本发明的范围仅由所附权利要求书限定。

Claims (33)

1.一种药物释放医疗器械，它包括：

a.主体件，它包含选自金属和假金属材料的材料，并具有第一表面、第二表面以及第一表面和第二表面之间的厚度；

b.许多封闭的室，它整个位于主体件的厚度内；

c.至少一个开孔，它穿透第一表面和第二表面中的至少一个，并且和许多封闭室中的一个连通；

d.至少一种药物活性剂，它置于许多封闭室中，并且可以通过至少一个开孔释放。

2.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述主体件还包括薄金属膜。

3.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述主体件材料由选自下组的金属材料制得：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼、以及它们的合金、钴铬合金、不锈钢以及镍钛合金。

4.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，它还包含覆盖所述许多开孔中至少一个的生物相容性聚合物。

5.如权利要求2所述的药物释放医疗器械，其特征在于，它还包括设置在主体件中以从主体件的近端和远端定向释放至少一种药物活性剂的许多开孔。

6.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述许多开孔沿所述器械的纵轴和切向轴中至少一个排列，以便沿主体件的纵轴和切向轴中至少一个提供不同的药物释放。

7.如权利要求6所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述许多开孔具有足以提供不同药物释放速度的不同开孔大小。

8.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述主体件还包括管状件，第一表面还包括管状件的腔内表面，第二表面还包括管状件的腔外表面。

9.如权利要求8所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述许多开孔中的至少一个穿过管状件的腔内表面和腔外表面中的至少一个。

10.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述许多封闭的室沿管状件的切向轴和纵轴基本均匀地分布。

11.如权利要求10所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述至少一个开孔连通管状件的腔外和腔内表面中的至少一个。

12.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，还包括至少一种药物活性剂的聚合物载体。

13.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，还包括至少部分阻塞所述至少一个开孔的聚合物材料。

14.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述器械选自支架、包覆支架、血管移植物、心血管补片、软组织补片、外科膜、血管栓、栓保护器械、心瓣膜、静脉瓣、血管成形术气球、整形外科植入物、牙科植入物、塑性重建植入物、阴茎植入物、子宫内器械或皮下植入物。

15.如权利要求1所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述主体件还包括至少两层材料，第一层形成第一表面，第二层形成第二表面，所述至少两层材料以空间间隔相互连接，其中在所述至少两层材料的连接区域之间形成许多封闭的室。

16.如权利要求15所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述许多封闭室的至少侧面以及各封闭室的上面或下面之一由第一层材料中的凹槽和连接到第一层材料上的第二层材料限定，从而封闭各个所述许多封闭室。

17.一种药物释放医疗器械，它包括：

a.主体件，它包含至少两层材料，第一层形成所述主体件的第一表面，第二层形成第二表面，所述至少两层材料以空间间隔相互连接，形成整个位于主体件厚度内的许多封闭室；

b.至少一个开孔，它穿透第一表面和第二表面中的至少一个，并且和许多封闭室中的至少一个连通；

c.至少一种药物活性剂，它位于许多封闭室中并且可以通过至少一个开孔释放。

18.如权利要求17所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述至少两层材料基本上由选自下组的材料组成：生物相容性金属和生物相容性假金属。

19.如权利要求18所述的药物释放医疗器械，其特征在于，所述生物相容性金属还包括选自下组的金属材料：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼、以及它们的合金、钴铬合金、不锈钢和镍钛合金。

20.如权利要求17所述的药物释放医疗器械，其特征在于，它还包括覆盖主体件的第一表面和第二表面中至少一个的聚合物材料。

21.如权利要求17所述的药物释放医疗器械，其特征在于，它还包括置于至少一些所述装有药物活性剂的许多封闭室中的聚合物材料。

22.一种制造药物释放器械的方法，所述方法包括以下步骤：

a.提供第一层和第二层生物相容性材料；

b.将第一层和第二层连接，在第一层和第二层之间形成许多内室；

c.提供透过第一层和第二层中至少一个并连通许多内室中至少一个的至少一个开孔；

d.将至少一种药物活性剂以足以从至少一个开孔排出的方式加入到所述许多内室中的至少一个中。

23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，步骤(a)还包括通过真空沉积方法形成第一层和第二层生物相容性材料。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一层和第二层生物相容性材料是选自下组的金属或假金属：钛、钒、铝、镍、钽、锆、铬、银、金、硅、镁、铌、钪、铂、钴、钯、锰、钼、以及它们的合金、钴铬合金、不锈钢和镍钛合金、陶瓷、生物相容性聚合物和碳纤维基质。

25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述许多内室部分限定在第一层真空沉积的材料中，所述第二层真空沉积的材料连接到第一层真空沉积的材料上。

26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，还包括在第一和第二层生物相容性材料之间提供牺牲材料。

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，还包括在沉积第二层生物相容性材料之前使真空沉积的牺牲材料形成图案。

28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，还包括在沉积第二层生物相容性材料之前，在第一层生物相容性材料和形成图案的牺牲材料之间施加扩散阻挡层。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，还包括在牺牲材料和第二层生物相容性材料和牺牲材料之间施加扩散阻挡层。

30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，还包括通过至少一个开孔除去牺牲材料，所述开孔穿透第一层和第二层中至少一层并和生物相容性材料所述许多内室中的至少一个连通。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，还包括通过至少一个开孔除去牺牲材料，所述开孔穿透第一层和第二层中至少一层并和所述许多内室中的至少一个连通。

32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，还包括通过至少一个开孔除去扩散阻挡层，所述开孔穿透第一层和第二层中至少一层并和所述许多内室中的至少一个连通。

33.如权利要求31所述的方法，其特征在于，除去扩散阻挡层的步骤还包括蚀刻扩散阻挡层。

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