CN115501397A - 一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用，所述药物洗脱支架涂层包括相互层叠的覆于支架基体表面的多孔金属氧化物层和水凝胶层，所述多孔金属氧化物层的孔中装载药物。本发明提供的涂层结构能同时满足：与支架结合牢固、药物缓释效果好、生物相容性好、避免刺激血管产生炎症反应，同时又适用于基因的要求，具有重要的应用价值。

Description

一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，涉及一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用。
背景技术
动脉粥样硬化导致血管狭窄，引起缺血性疾病，如冠心病。支架植入术通过输送金属支架扩张血管，解除狭窄。1994年以来，支架主要为裸支架时代，金属支架的置入拓宽了支架治疗的适应症，但并不能从根本上防治支架置入后发生的血管再狭窄。随后人们更加关注支架置入后的病理机制。相应的研究也越来越多，2003年以来，PCI应用药物洗脱支架可抑制内膜增生，使术后再狭窄等并发症明显减少，经过大量的实验研究，药物洗脱支架(DES)临床应用取得显著成果。但目前仍然有一定的再狭窄率发生，可能的原因是难以解决药物的缓慢降解，内皮不完全等问题仍然是今后的研究重点。
目前，常规的药物洗脱支架由金属裸支架与药物载体涂层组成。载体涂层通常由可降解聚合物构成，由于聚合物与支架本身不同的伸缩性能，在压握和扩张过程中涂层易脱落。并且，聚合物涂层在体内并不能以理想的速率均匀降解，会不断刺激血管产生炎症反应。紫杉醇和雷帕霉素是DES的常用药物，但两者也会抑制内皮细胞的生长，导致后期形成血栓。
基因载体在支架上的固定化结合了基于DES和基于导管的血管基因治疗方法的优点，为克服DES的局限性提供了手段。首先，基因治疗可获得更持久的血管基质的修饰性治疗；第二，基因干预可选择性抑制SMC的增殖和迁移，同时维持甚至增强内皮细胞的再生长；第三，可以解决潜在的动脉粥样硬化过程。
因此，基因洗脱支架是针对血管狭窄的理想的治疗方案，但是将治疗基因与支架结合还存在着一些问题。比如，聚合物涂层要通过有机溶剂来溶解并喷涂至支架表面，然而基因载体(例如病毒与非病毒载体等)在有机溶剂中并不能稳定存在，这样两者在工艺上就不能通用。比较常见的方法是将基因复合物直接涂布于支架，操作简单，但这种方式会导致基因复合物与支架的结合力较弱，存在突释现象。
综上，目前现有技术中的药物洗脱支架涂层一般由可降解聚合物构成，具有如下缺陷：涂层与支架结合不牢固，涂层在支架压握和扩张过程中易脱落；容易发生突释，药物缓释效果差；聚合物涂层在体内并不能以理想的速率均匀降解，会不断刺激血管产生炎症反应。
特别地，当采用基因作为治疗药物时，由于其与有机溶剂不能相容，因此对于基因洗脱支架来说，聚合物涂层不适用，而直接将基因复合物涂布于支架的方法，式会导致基因复合物与支架的结合力较弱，存在突释现象。
因此如何开发一种涂层结构，能同时满足与支架结合牢固、药物缓释效果好、生物相容性好、避免刺激血管产生炎症反应，同时又适用于基因的药物洗脱支架涂层，成为了本领域目前迫切需要解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种药物洗脱支架涂层(结构见图1)，所述药物洗脱支架涂层包括相互层叠的涂覆于支架基体表面的多孔金属氧化物层和水凝胶层，所述多孔金属氧化物层的孔中装载药物。
药物洗脱支架包括支架基体和药物洗脱支架涂层，所述多孔金属氧化物层涂覆于所述支架基体的表面。
优选地，所述多孔金属氧化物层由金属氧化物沉积而成，所述金属氧化物包括氧化锌、氧化镁或氧化铁中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如氧化锌与氧化镁的组合、氧化镁与氧化铁的组合、氧化锌与氧化铁的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述水凝胶层由水凝胶沉积而成，所述水凝胶包括聚乙烯醇(PVA)、壳聚糖、海藻酸钠、明胶或透明质酸中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如聚乙烯醇与壳聚糖的组合、明胶与透明质酸的组合、壳聚糖与海藻酸钠的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述药物包括治疗基因。
优选地，所述治疗基因的作用机制为抗增殖、抗迁移、促内皮化、抗血栓或抗炎中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述治疗基因包括CDK4/6、p53、E2F、GAX、GATA-6、TIMP-1、TIMP-3、PAI-1、VEGF、eNOS或iNOS中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如p53与E2F的组合、PAI-1和VEGF的组合、TIMP-3和PAI-1的组合等，其他任意的组合方式均可。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在支架基体表面制备多孔金属氧化物层；
(2)将药物装载于多孔金属氧化层内；
(3)利用水凝胶对多孔金属氧化层表面进行封孔处理。
优选地，步骤(1)具体包括：将金属盐、络合剂、造孔剂与溶剂混合，陈化，形成溶胶，将溶胶涂覆于支架基体表面，真空热处理，得到多孔金属氧化物层。
优选地，步骤(1)具体包括：将0.5-5g金属氧化物、0.1-5g络合剂、0.1-5g造孔剂与10-50mL溶剂混合，陈化，形成溶胶，将溶胶涂覆于支架基体表面，真空热处理，得到多孔金属氧化物层。
上述0.5-5g中的具体数值例如0.5g、0.7g、1g、1.2g、1.5g、1.7g、2g、2.2g、2.5g、2.7g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g等。
上述0.1-5g中的具体数值例如0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.7g、1g、1.2g、1.5g、1.7g、2g、2.2g、2.5g、2.7g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g等。
上述10-50mL中的具体数值例如10mL、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、50mL等。
优选地，所述金属盐包括锌盐、镁盐或铁盐中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如锌盐与镁盐的组合、镁盐与铁盐的组合、锌盐与铁盐的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述金属盐包括醋酸锌、硝酸锌、醋酸镁、硝酸镁、醋酸铁或硝酸铁中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如醋酸锌与硝酸锌的组合、醋酸锌与醋酸镁的组合、硝酸镁与硝酸铁的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述络合剂包括柠檬酸、柠檬酸盐、酒石酸、乙酰丙酮、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、EDTA(乙二胺四乙酸)、三聚磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或氨水中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如柠檬酸与柠檬酸盐的组合、酒石酸与乙酰丙酮的组合、乙酰丙酮与单乙醇胺的组合等，其他任意的组合方式均可。
所述柠檬酸盐例如柠檬酸钠、柠檬酸钾等。
优选地，所述造孔剂包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、壳聚糖或泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如聚乙二醇与聚乙烯醇的组合、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合、壳聚糖与泊洛沙姆的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙二醇或乙醚中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合例如乙醇与异丙醇的组合、乙醇与乙醚的组合、乙醇与水的组合等，其他任意的组合方式均可。
优选地，所述混合的温度为15-50℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，所述混合的时间为10-150min，例如10min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、90min、100min、120min、150min等。
优选地，所述陈化的时间为2-24h，例如2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、10h、12h、15h、18h、20h、22h、24h等。
优选地，所述涂覆的方式包括：将支架基体浸渍于溶胶中；或者将溶胶超声喷涂至支架基体表面。
超声喷涂为本领域公知技术手段，技术人员可自行设置参数，本发明不设限制。
优选地，所述涂覆后还包括干燥。
优选地，所述真空热处理的温度为300-500℃，例如300℃、320℃、350℃、380℃、400℃、420℃、450℃、480℃、500℃等，时间为15-60min，例如15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min、60min等。
优选地，步骤(2)具体包括：向多孔金属氧化物层表面涂覆药物溶液。
优选地，所述涂覆的方式包括：将步骤(1)得到的表面附有多孔金属氧化物层的支架基体浸渍于药物溶液中；或者将药物溶液超声喷涂至多孔金属氧化物层表面。
优选地，所述涂覆药物溶液后还包括冷冻干燥。
优选地，所述药物溶液中的溶剂包括水和/或有机溶剂。
优选地，当所述药物包括治疗基因时，所述药物溶液中还包含基因载体，所述基因载体包括脂质体、阳离子聚合物或病毒载体中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)具体包括：向装载药物后的多孔金属氧化物层表面涂覆水凝胶溶液。
优选地，所述涂覆的方式包括：将步骤(2)得到的装载药物后的支架基体浸渍于水凝胶溶液中；或者将水凝胶溶液超声喷涂至装载药物后的多孔金属氧化物层。
优选地，所述涂覆水凝胶溶液后还包括冷冻干燥。
第三方面，本发明提供如第一方面所述的药物洗脱支架涂层在制备药物洗脱支架中的应用。
优选地，所述药物洗脱支架包括基因洗脱支架。
第四方面，本发明提供一种药物洗脱支架，所述药物洗脱支架包括支架基体和覆于支架基体表面的如第一方面所述的药物洗脱支架涂层。
优选地，所述药物洗脱支架可以为基因洗脱支架。
第五方面，本发明提供如第四方面所述的药物洗脱支架的制备方法，所述制备方法由本发明第二方面所述的药物洗脱支架涂层的制备方法中可明确得到，在此不再赘述。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
目前现有技术中的药物洗脱支架涂层一般由可降解聚合物构成，具有如下缺陷：涂层与支架结合不牢固，涂层在支架压握和扩张过程中易脱落；容易发生突释，药物缓释效果差；聚合物涂层在体内并不能以理想的速率均匀降解，会不断刺激血管产生炎症反应。特别地，当采用基因作为治疗药物时，由于其与有机溶剂不能相容，因此对于基因洗脱支架来说，聚合物涂层不适用，而直接将基因复合物涂布于支架的方法，会导致基因复合物与支架的结合力弱，存在突释现象。
本发明创造性地提供了一种多孔金属氧化物-药物-水凝胶的涂层结构设计，用其制备药物洗脱支架，相较于现有技术具有如下优势：(1)涂层与支架之间的结合力、强度相较于现有技术的药物洗脱支架得到了大幅度提升；(2)药物缓释效果显著好于现有技术的药物洗脱支架；(3)生物相容性好、避免了现有技术中因聚合物涂层的降解速率不均匀而导致的刺激血管产生炎症反应的问题；(4)适用于基因洗脱，填补了现有技术中关于结合力强、缓释效果好的基因洗脱支架这一块技术上的空白；(5)多孔金属氧化物层由于其多孔结构可以负载更多的基因，水凝胶层可以避免基因被冲刷；(6)制备工艺简单，各步骤之间相互独立，适合大批量生产。
附图说明
图1是本发明所涉及的药物洗脱支架的结构示意图，其中1为支架基体，2为多孔金属氧化物层，3为药物，4为水凝胶层。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
以下实施例中，若无特殊说明，所以的试剂及耗材均购自本领域常规试剂厂商；若无特殊说明，所用的实验方法和技术手段均为本领域常规的方法和手段。
实施例1
本实施例提供一种药物(p53基因)洗脱支架，制备方法如下：
S1.将裸支架进行脱脂除油后，放入乙醇丙酮(体积比1:1)溶液中进行超声清洗，冷风吹干备用。
S2.将2g醋酸锌、0.24g单乙醇胺、2g聚乙二醇1000溶解于20mL异丙醇中，40℃水浴磁力搅拌15min，陈化2h形成溶胶。
S3.将支架浸入溶胶中缓慢向上提拉，置于离心管中，设置转速350r/min，甩胶15min。再将支架放置于真空干燥箱中0.06Mpa，常温(25℃)干燥20min后取出。如此重复5次形成一定厚度。
S4.将S3中支架置于真空热处理炉中，10-3Pa、350℃热处理30min形成多孔氧化锌层。
S5.配制脂质体介导p53基因溶液，在约100μL的PCR标准缓冲液中将p53基因进行扩增反应。完成后加入至4mL培养液中孵育6h，同时加入2g脂质体，最后加入1.2g海藻糖(国药试剂，CAS号：99-20-7)于-40℃冻干48h。
S6.取适量冻干粉进行复溶(溶剂为PBS，冻干粉浓度为1g/mL)，将支架浸渍于复溶液体中，超声浸渍5min，取出后重新进行冻干。
S7.将PVA溶液(聚乙烯醇1799型，醇解度：98～99％(mol/mol)，购自麦克林试剂，PVA溶液中溶剂是水，PVA的质量百分含量为12％)超声喷涂至支架表面，并进行负压干燥(将支架置于喷涂机工装上，设置流量为0.05mL/min，喷涂功率3W，载气压力3psi，将支架表面共喷涂5次。其中每次喷涂完成后将支架进行负压干燥10min，再进行下一步的喷涂)，完成后置于冻干机中在-20℃和20℃下反复冷冻解冻5次形成支架成品。
实施例2
本实施例提供一种药物(VEGF基因)洗脱支架，制备方法如下：
S1.将裸支架进行脱脂除油后，放入乙醇丙酮溶液(体积比1:1)中进行超声清洗，冷风吹干备用。
S2.将1.5g六水合硝酸镁、1g二乙醇胺、2g柠檬酸、1g泊洛沙姆F127溶解于15mL乙醇水溶液(乙醇与水的体积比为20:1)中，40℃水浴磁力搅拌15min，陈化6h形成溶胶。
S3.支架置于工装，将溶胶喷涂至支架表面，并进行干燥。
S4.将S3中支架置于真空热处理炉中，10-3Pa、400℃热处理50min形成多孔氧化镁层。
S5.配制阳离子聚合物(聚乙烯亚胺)介导的质粒VEGF溶液。首先将VEGF基因进行菌落PCR扩增反应，反应完成后37℃下进行酶切6h。取2mL菌液，用试剂盒进行质粒提取，于-20℃进行冻存。将质粒与聚乙烯亚胺(购自麦克林试剂，Mw 25000)以1:5质量比例进行混合配制成溶液，总浓度为20mg/mL，27℃下孵化1h得孵化液。
S6.将支架浸渍于孵化液中，超声10min后关闭，继续浸渍10min，取出后重新进行冻干。
S7.将壳聚糖(购自麦克林试剂，脱乙酰度≥95％，粘度100-200mpa.s)、海藻酸钠(购自麦克林试剂，粘度200±20mpa.s)按1:5的重量比，用水配制成质量浓度为50％的溶液，并加入壳聚糖-海藻酸钠总重量5％的Irgacure651引发剂(购自巴斯夫公司)磁力搅拌30min，溶液超声喷涂至支架表面，并进行负压干燥和光固化，完成后于-20℃保存即得支架成品。
实施例3
本实施例提供一种药物(AD-VEGF基因)洗脱支架，制备方法如下：
S1.将裸支架进行脱脂除油后，放入乙醇丙酮溶液(体积比1:1)中进行超声清洗，冷风吹干备用。
S2.将5g硝酸铁、3mL乙酰丙酮溶于20mL无水乙醇中，再加入0.3g聚氧化乙烯(购自麦克林试剂，Mw 600000)，在30℃下充分搅拌2h，陈化6h形成溶胶。
S3.支架置于工装，将溶胶超声喷涂至支架表面，并进行干燥。
S4.将S3中支架置于真空热处理炉中，10-3Pa、350℃热处理30min形成多孔氧化铁层。
S5.将AD-VEGF通过脂质体转染至293细胞，大量扩增。收集细胞后再冻融4次，直至第4代。用超声粉碎细胞，在15000r/min下离心30min，取出上清后用密度梯度离心法进行纯化。最后将腺病毒原液与海藻糖按1:0.5的质量比溶解于PBS溶液中，形成浓度为0.1mg-50mg/ml的浸渍液。
S6.将支架浸渍于S5溶液中，超声10min后关闭，继续浸渍10min，取出后重新进行冻干。
S7.将PVA加入热水中溶胀2h，完成后在40℃加入明胶(麦克林试剂)并继续进行搅拌至充分混合。将混合液(混合液中PVA质量占比为8％，明胶为6％)喷涂至支架表面，并进行负压干燥，重复进行8次。在支架在-20℃下冻干48h后即得成品。
实施例4
本实施例提供一种药物(雷帕霉素)洗脱支架，其制备方法具体如下：
S1.将裸支架进行脱脂除油后，放入乙醇丙酮溶液(体积比1:1)中进行超声清洗，冷风吹干备用。
S2.将2g醋酸锌、0.24g单乙醇胺、2g聚乙二醇1000溶解于20mL异丙醇中，40℃水浴磁力搅拌15min，陈化2h形成溶胶。
S3.将支架浸入溶胶中缓慢向上提拉，置于离心管中，设置转速350r/min，甩胶15min。再将支架放置于真空干燥箱中0.06Mpa，常温(25℃)干燥20min后取出。如此重复5次形成一定厚度。
S4.将S3中支架置于真空热处理炉中，10-3Pa、350℃热处理30min形成多孔氧化锌层。
S5.将支架浸渍于1mg/mL的雷帕霉素溶液(溶剂是二氯甲烷)中，超声20min，取出后重新进行冻干。
S6.将PVA-溶液超声喷涂至支架表面，进行负压干燥，(将支架置于喷涂机工装上，设置流量为0.05mL/min，喷涂功率3W，载气压力3psi，将支架表面共喷涂5次。其中每次喷涂完成后将支架进行负压干燥10min，再进行下一步的喷涂)。
S7.完成后置于冻干机中在-20℃和20℃下反复冷冻解冻5次形成支架成品。
对比例1
本对比例提供一种药物(雷帕霉素)洗脱支架，具体为现有技术中常用的可降解聚合物涂层支架，其制备方法如下：
S1.将裸支架进行脱脂除油后，放入乙醇丙酮溶液(体积比1:1)中进行超声清洗，冷风吹干备用。
S2.将PLLA(左旋聚乳酸，Average Mn 40,000，购自麦克林试剂)与雷帕霉素按3:1的质量比溶于二氯甲烷中，配制成总质量浓度为10％的喷涂液。
S3.将支架置于喷涂机工装上，设置流量为0.05mL/min，喷涂功率3W，载气压力3psi，将支架表面共喷涂5次。其中每次喷涂完成后将支架进行负压干燥10min，再进行下一步的喷涂。
S4.完成后置于冻干机中在-20℃和20℃下反复冷冻解冻5次形成支架成品。
测试例1
测试目的：测试涂层与支架的结合力。
测试样品：实施例1-3中的无负载基因或药物的空白多孔金属氧化物涂层支架(制备方法中不进行S5-S6)，用对比例1中的无负载基因或药物的可降解聚合物涂层支架(制备方法的S2中不加雷帕霉素)作为对比。
测试方法：将支架在硅胶模型中进行扩张，通过蠕动泵模拟血流运行，洗脱液为纯化水(220nm孔过滤)，每1d取一次洗脱液样品，共取6次进行微粒检测。通过涂层脱落下的微粒数量来评价涂层结合力。
测试结果见表1。
表1
Figure BDA0003841507070000121
结果显示：相比于对比例1，各实施例的支架在扩张过程中涂层脱落情况得到大幅度改善，此结果充分说明了本发明通过多孔金属氧化物-药物-水凝胶的涂层结构设计实现了显著增强涂层与支架间的结合力和强度，相较于现有技术中的可降解聚合物涂层支架而言，本发明具有显著的进步。
测试例2
测试目的：测试支架涂层的药物缓释性能。
测试样品：实施例4的药物洗脱支架，对比例1的药物洗脱支架，负载物均为雷帕霉素。
测试方法：将支架在硅胶模型中进行扩张，通过蠕动泵模拟血流运行，洗脱液为HANK’S溶液，每隔3d取一次洗脱液样品，共取10次进行检测。通过测量涂层洗脱下来的药物含量来评价涂层的缓释性能，结果见表2，其中洗脱量是指累计洗脱量(即累计洗脱的药量占初始负载药量的百分比)。
表2
Figure BDA0003841507070000131
结果显示，在30天的模拟洗脱过程中，本发明的支架涂层并未产生药物突释，药物缓释效果显著优于现有技术的药物洗脱支架。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种药物洗脱支架涂层及其制备方法与应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种药物洗脱支架涂层，其特征在于，所述药物洗脱支架涂层包括相互层叠的覆于支架基体表面的多孔金属氧化物层和水凝胶层，所述多孔金属氧化物层的孔中装载药物。
2.如权利要求1所述的药物洗脱支架涂层，其特征在于，所述多孔金属氧化物层由金属氧化物沉积而成，所述金属氧化物包括氧化锌、氧化镁或氧化铁中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述水凝胶层由水凝胶沉积而成，所述水凝胶包括聚乙烯醇、壳聚糖、海藻酸钠、明胶或透明质酸中的任意一种或至少两种的组合。
3.如权利要求1或2所述的药物洗脱支架涂层，其特征在于，所述药物包括治疗基因；
优选地，所述治疗基因包括CDK4/6、p53、E2F、GAX、GATA-6、TIMP-1、TIMP-3、PAI-1、VEGF、eNOS或iNOS中的任意一种或至少两种的组合。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在支架基体表面制备多孔金属氧化物层；
(2)将药物装载于多孔金属氧化层内；
(3)利用水凝胶对多孔金属氧化层表面进行封孔处理。
5.如权利要求4所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体包括：将金属盐、络合剂、造孔剂与溶剂混合，陈化，形成溶胶，将溶胶涂覆于支架基体表面，真空热处理，得到多孔金属氧化物层；
优选地，步骤(1)具体包括：将0.5-5g金属氧化物、0.1-5g络合剂、0.1-5g造孔剂与10-50mL溶剂混合，陈化，形成溶胶，将溶胶涂覆于支架基体表面，真空热处理，得到多孔金属氧化物层。
6.如权利要求5所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，其特征在于，所述金属盐包括锌盐、镁盐或铁盐中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述金属盐包括醋酸锌、硝酸锌、醋酸镁、硝酸镁、醋酸铁或硝酸铁中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述络合剂包括柠檬酸、柠檬酸盐、酒石酸、乙酰丙酮、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、EDTA、三聚磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或氨水中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述造孔剂包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、壳聚糖或泊洛沙姆中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙二醇或乙醚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述混合的温度为15-50℃，所述混合的时间为10-150min；
优选地，所述陈化的时间为2-24h；
优选地，所述涂覆的方式包括：将支架基体浸渍于溶胶中；或者将溶胶超声喷涂至支架基体表面；
优选地，所述涂覆后还包括干燥；
优选地，所述真空热处理的温度为300-500℃，时间为15-60min。
7.如权利要求4-6中任一项所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体包括：向多孔金属氧化物层表面涂覆药物溶液；
优选地，所述涂覆的方式包括：将步骤(1)得到的表面附有多孔金属氧化物层的支架基体浸渍于药物溶液中；或者将药物溶液超声喷涂至多孔金属氧化物层表面；
优选地，所述涂覆药物溶液后还包括冷冻干燥；
优选地，所述药物溶液的溶剂包括水和/或有机溶剂。
8.如权利要求4-7中任一项所述的药物洗脱支架涂层的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体包括：向装载药物后的多孔金属氧化物层表面涂覆水凝胶溶液；
优选地，所述涂覆的方式包括：将步骤(2)得到的装载药物后的支架基体浸渍于水凝胶溶液中；或者将水凝胶溶液超声喷涂至装载药物后的多孔金属氧化物层表面；
优选地，所述涂覆水凝胶溶液后还包括冷冻干燥。
9.如权利要求1-3中任一项所述的药物洗脱支架涂层在制备药物洗脱支架中的应用，其特征在于，所述药物洗脱支架包括基因洗脱支架。
10.一种药物洗脱支架，其特征在于，所述药物洗脱支架包括支架基体和覆于支架基体表面的如权利要求1-3中任一项所述的药物洗脱支架涂层。
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