CN113244446A - 一种镁合金复合材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种镁合金复合材料及其制备方法与应用，该镁合金复合材料包括基体；所述基体表面分布有载药纳米微球；所述基体和载药纳米微球包覆于海藻酸盐中；其中，所述基体包括镁基体；所述镁基体为表面多孔结构；所述载药纳米微球，包括药物和聚酯纳米微球；所述药物包覆于聚酯纳米微球中。其将具有优秀的生物相容性和生物活性的镁基体与具有药物缓释和组织修复效果的载药纳米微球结合起来，形成镁合金复合材料；使镁合金复合材料不仅具备表面多孔结构，同时还有良好的释药性能和诱导组织再生能力，有效促进了组织的修复和重建。

Description

一种镁合金复合材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种镁合金复合材料及其制备方法与应用。
背景技术
我国每年骨缺损和骨损伤的患者超过300万人，对骨修复产品需求量大。根据《中国医疗器械蓝皮书》数据显示，2019年我国骨科植入医疗器械市场规模为304亿元，位列世界第二。但现有组织修复材料大多缺乏生物活性，只能起到简单地填充或支撑组织的作用，难以满足临床需求。随着组织的修复向再生重建、恢复生物功能等方向发展，组织修复材料产业正发生革命性的变革，尤其是可诱导组织再生或重建的生物医用材料已成重要发展方向和必然趋势。
理想的骨重建材料应满足轻质、精准力学匹配、高生物活性、可诱导自体组织和血运重建、可控降解等要求。镁及其合金是临床上公认可降解的、生物相容性较好的金属材料，具有密度小、可促进成骨、诱导骨长入等优点，逐步在组织修复领域崭露头角。相关技术中镁及其合金植入体的应用主要以骨内固定用材料为主，对于骨组织等组织缺损等的个性化功能重建修复教授；要想实现镁合金材料在应用上的突破，还需克服如下关键问题：传统加工方式制备的镁合金缺少有效诱导组织再生的能力，难以满足精准医疗的需求。
随着医学、药学以及生物医学工程等学科的不断发展，针对组织修复的药物包括生物活性大分子药物并不鲜见，但是仍难以解决药物在体内持续稳定释放的难题。无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太高会导致较大的毒副作用，而太低则达不到治疗效果。硅酸钙有着优良的生物兼容性、生物活性及可降解性，是一种新型的骨修复材料；且硅酸钙降解时，周围环境呈微碱性，有利于细胞生长。聚酯微球通常指直径在纳米至微米尺度，形状为球形的聚酯聚集体。可降解聚酯基微球的合成工艺简单、降解可控且易于进行性能扩展，被广泛用作组织工程的控释载体。但是，由于载药微球颗粒本身的尺寸、分散性等，使得载药微球不适于单独用于组织修复场合。
相关技术制得的含镁复合微球/支架普遍存在以下问题：
1)由于载药微球颗粒本身的尺寸、分散性等，使得载药微球不适于单独用于组织修复场合；
2)载药微球的尺寸较大，必须先获得中空镁样品，才能有效装载载药微球，导致镁样品的力学强度较低；
3)作为基体材料的含镁骨水泥脆性较大、应用时存在安全隐患；
4)材料的制备工艺较为复杂，难以产业化的问题。
因此，需要开发一种镁合金复合材料，该镁合金复合材料具备良好的释药性能和诱导组织再生能力。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题为：提供一种镁合金复合材料，该镁合金复合材料具备良好的释药性能和诱导组织再生能力。
本发明要解决的第二个技术问题为：提供上述镁合金复合材料的制备方法。
本发明要解决的第三个技术问题为：提供上述镁合金复合材料的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种镁合金复合材料，包括基体；
所述基体表面分布有载药纳米微球；
所述基体和载药纳米微球包覆于海藻酸盐中；
其中，所述基体包括镁基体；
所述镁基体为表面多孔结构；
所述载药纳米微球，包括药物和聚酯纳米微球；
所述药物包覆于聚酯纳米微球中。
使用等离子体电解氧化技术对镁进行处理后，在镁的表面形成多孔结构的涂层；聚酯纳米微球主要分布于镁合金表面孔隙中，这样微球能嵌入到镁合金表面孔隙中，微球在镁表面会附着得较为牢固。
根据本发明的一些实施方式，所述镁基体的制备方法包括等离子体电解氧化法；优选地，所述镁基体中镁的质量含量大于99％；优选地，所述载药纳米微球的制备方法包括乳化溶剂挥发法。
使用等离子体电解氧化技术对镁进行处理后，在镁表面形成的多孔结构涂层能牢固附着与镁基体表面上，主要起到抑制镁基体降解的作用；同时在多孔结构涂层的孔隙里分布的纳米微球，减少了多孔结构涂层的孔隙，进一步抑制了镁基体的降解；纳米微球装载的药物可以缓慢释放出来，作用于周围环境；最后在基体和载药纳米微球表面包裹一层海藻酸盐，可以进一步使微球牢固固定在镁基体表面，且该涂层也可抑制镁基体的降解。
根据本发明的一些实施方式，所述聚酯纳米微球，制备原料包括聚酯；优选地，所述聚酯包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚丁二酸丁二酯中的至少一种；优选地，所述聚酯的分子量为1.0万道尔顿～10.0万道尔顿；更优选地，所述载药纳米微球的粒径为50nm～400nm。
聚酯微球通常指直径在纳米至微米尺度，形状为球形的聚酯聚集体。可降解聚酯基微球的合成工艺简单、降解可控且易于进行性能扩展，被广泛用作组织工程的控释载体。
根据本发明的一些实施方式，所述药物包括骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、白介素-4(IL-4)、血管内皮生长因子(VEGF)、阿仑膦酸钠、柚皮甙和白藜芦醇中的一种；优选地，所述药物与聚酯纳米微球的质量比为1:5～100；优选地，所述药物，释放周期为14～28天。
根据本发明的一些实施方式，所述海藻酸盐包括海藻酸钠；优选地，所述海藻酸盐的的粘度为10mpa·s～1000mpa·s。
根据本发明实施方式的镁合金复合材料，至少具备如下有益效果：本发明镁合金复合材料的基体材料采用镁，其具有优秀的生物相容性及生物活性，具有密度小、可促进成骨、诱导骨长入等优点，能作为诱导模板提供结构、力学和生物学信号指导骨相关细胞的存活、增殖和正确分化。该支架载药纳米微球由聚酯(可降解)制得，药物控释能力较强，更适用于组织缺损、细菌感染、炎症和肿瘤等疾病的治疗。通过载药纳米微球及海藻酸盐涂层的引入，控制了药物释放，还能抑制镁的降解。本发明的载药聚酯纳米微球与镁基体的结合方式简单，易于制备。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案为：上述镁合金复合材料的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：将所述载药纳米微球负载于基体表面，再用海藻酸盐进行包覆。
根据本发明的一些实施方式，还包括在负载载药纳米微球前，对基体进行等离子体电解氧化。
根据本发明的一些实施方式，所述等离子体电解氧化包括以下步骤：
S1、纯镁表面处理，制得纯镁样品；
S2、将所述纯镁样品在电解液中等离子体电解氧化，制得所述镁基体；
电解液包括以下重量份数的原料：溶液Ⅰ和溶液Ⅱ：
所述溶液Ⅰ包括以下重量份数的原料：12份～14份磷酸钠、1份～5份氢氧化钙和400份～900份水；
所述溶液Ⅱ包括以下重量份数的原料：2份～9份氢氧化锶和300份～800份的水。
等离子体电解氧化(PEO)是提高镁合金耐蚀性最实用、最有效的方法。采用PEO技术生产的涂层具有经济、耐腐蚀、硬度高和附着力好等特点。
根据本发明的一些实施方式，所述溶液Ⅰ和溶液Ⅱ的体积比为0.9～1.1:1。
根据本发明的一些实施方式，所述等离子体电解氧化的参数如下：
频率2000Hz；占空比20％；电压500V；温度50℃～90℃；预氧化电流密度0.01A/cm2～0.04A/cm2；预氧化时间10s～75s；氧化电流0.8A/cm2～1.5A/cm2；氧化时间6min～20min。
根据本发明的一些实施方式，所述等离子体电解氧化在等离子体电解氧化装置中进行。
根据本发明的一些实施方式，所述等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、阳极、阴极和搅拌冷却系统组成。
根据本发明的一些实施方式，所述纯镁样品与阳极相连。
根据本发明的一些实施方式，所述阴极包括不锈钢。
根据本发明的一些实施方式，所述载药纳米微球的制备方法包括乳化溶剂挥发法。
根据本发明的一些实施方式，所述乳化溶剂挥发法包括以下步骤：
S01、将聚酯添加至溶剂中；制得聚酯溶液；再将所述药物分散于聚酯溶液中，制得初乳液；
S02、将所述初乳液与表面活性剂溶液分布于SPG膜两侧；搅拌，制得载药纳米微球。
乳化溶剂挥发法具有操作简单方便、实验温度广泛可调、可制得装载各类药物的载药微球等优点。
根据本发明的一些实施方式，所述溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述聚酯与溶剂的质量体积比为1g：10L～20L。
根据本发明的一些实施方式，所述初乳液与表面活性剂溶液的体积比为1:10～100。
根据本发明的一些实施方式，所述表面活性剂包括醋酸纤维素、明胶、甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种。
所述表面活性剂溶液的质量浓度为0.5％～1.5％。
根据本发明的一些实施方式，所述SPG膜为多孔玻璃膜。
根据本发明的一些实施方式，所述海藻酸盐进行包覆，包括以下步骤：
S001、将所述镁基体添加至载药纳米微球悬浊液中，在30℃～60℃条件下反应4h～20h，反应后干燥，制得载药纳米微球负载镁基体；
S002、将所述海藻酸盐配制成海藻酸盐溶液，将所述海藻酸盐溶液滴加至所述载药纳米微球负载镁基体表面，制得包覆前驱体；
S003、将所述包覆前驱体添加至含钙溶液中反应0.5h～3h，反应后干燥，制得所述镁合金复合材料；
所述海藻酸盐溶液的质量浓度为0.5g/mL～8g/mL；
所述含钙溶液中钙的摩尔浓度为0.2mol/L～4mol/L。
根据本发明的一些实施方式，所述载药纳米微球悬浊液由所述载药纳米微球和水组成。
根据本发明实施方式的应用，至少具备如下有益效果：本发明的制备方法对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
为解决上述第三个技术问题，本发明提供的技术方案为：上述镁合金复合材料在制备镁支架中的应用。
根据本发明另一技术方案：上述镁支架在组织修复与再生材料中的应用。
根据本发明实施方式的应用，至少具备如下有益效果：本发明的镁支架保持了良好的生物相容性，实现了药物的缓控释，使之更适用于组织的修复和再生。
附图说明
图1为本发明实施例1～5及对比例1～4所制得镁支架的体外药物释放性能对比图；
图2为本发明实施例1中纯镁的SEM图；
图3为本发明实施例1中镁基体的SEM图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
本发明所选用的纯镁，镁纯度大于99.9％。
纯镁的生产厂家选自山西闻喜宏富镁业有限责任公司、北京环球金鼎科技有限公司和峰峰龙海金属镁加工有限公司中的一个。
本发明的实施例1为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(山西闻喜宏富镁业有限责任公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O、2g Ca(OH)2溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将5g Sr(OH)2·8H2O溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌40min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度75℃，搅拌，在电流密度为0.02A/cm2处理30s，在电流密度为1A/cm2处理12min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温(20℃～25℃)气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将100mg阿仑膦酸钠溶于0.1mL水中，得到阿仑膦酸钠水溶液；将0.5g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶于5mL二氯甲烷中，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将阿仑膦酸钠水溶液均匀分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入300mL溶有3g聚乙烯醇1799(Sigma)的水溶液中；在250rpm下搅拌12h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球用去离子水洗涤5次后，再加入50mL去离子水获得粒径100nm～200nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在45℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，16h后，对样品进行冷冻干燥处理，制得载药纳米微球负载镁基体。
配置质量体积比为2％的海藻酸钠(粘度：100mpa·s～200mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钠溶液均匀滴加(60uL/s)到载药纳米微球负载镁基体的表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含3mol/L氯化钙的溶液中1h，取出样品冷冻干燥48h，得到镁支架。
本发明的实施例2为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用1000粒度的SiC砂纸对纯镁(北京环球金鼎科技有限公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在机械搅拌下，将24g Na3PO4·12H2O、3g Ca(OH)2溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将4g Sr(OH)2·8H2O溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌60min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度65℃，搅拌，在电流密度为0.02A/cm2处理45s，在电流密度为1.5A/cm2处理6min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将8mg血管内皮生长因子溶于0.1mL水中，得到血管内皮生长因子水溶液；将0.4g聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯(分子量：10万)溶于5mL二氯甲烷中，得到聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯溶液；将血管内皮生长因子水溶液均匀分散于聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入500mL溶有3g聚乙烯醇1788(麦克林)的水溶液中；在300rpm下搅拌10h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球去离子水洗涤4次，再加入50mL去离子水获得粒径300nm～400nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在60℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，4h后，对样品进行冷冻干燥处理，制得载药纳米微球负载镁基体。
配置质量体积比为1％的海藻酸钾(粘度：100mpa·s～200mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钾溶液均匀滴加(20uL/s)到载药纳米微球负载镁基体的表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含5mol/L氯化钙的溶液中4h，取出样品冷冻干燥48h，得到镁支架。
本发明的实施例3为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用280粒度的SiC砂纸对纯镁(峰峰龙海金属镁加工有限公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水3min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在机械搅拌下，将20g Na3PO4·12H2O、5g Ca(OH)2溶于400mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将9g Sr(OH)2·8H2O溶于800mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，磁力搅拌30min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度90℃，搅拌，在电流密度为0.03A/cm2处理65s，在电流密度为0.8A/cm2处理20min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将8mg白介素-4溶于0.1mL水中，得到白介素-4水溶液；将0.4g聚己内酯(分子量：5万)溶于5mL二氯甲烷中，得到聚己内酯溶液；将白介素-4水溶液均匀分散于聚己内酯溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入400mL溶有6g甲基纤维素的水溶液中；在400rpm下搅拌12h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球去离子水洗涤5次，再加入50mL去离子水获得粒径200nm～300nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在45℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，8h后，对样品进行冷冻干燥处理；配置质量体积比为0.8％的海藻酸钠(粘度：200mpa·s～500mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钠溶液均匀滴加(20uL/s)到载药纳米微球负载镁基体的表面，得前驱体，随后将前驱体浸泡于50mL含0.5mol/L氯化钙的溶液中2h，取出样品冷冻干燥72h，得到镁支架。
本发明的实施例4为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(峰峰龙海金属镁加工有限公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水5min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在机械搅拌下，将12g Na3PO4·12H2O、3g Ca(OH)2溶于900mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将2g Sr(OH)2·8H2O溶于300mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，磁力搅拌55min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：采用恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度55℃，搅拌下在电流密度为0.04A/cm2处理10s，在电流密度为1A/cm2处理15min；经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将5mg骨形态发生蛋白-2溶于0.1mL水中，得到骨形态发生蛋白-2水溶液；将0.4g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：6万)溶于5mL三氯甲烷中，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将骨形态发生蛋白-2水溶液均匀分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入500mL溶有5g明胶的水溶液中；在280rpm下搅拌8h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球去离子水洗涤5次，再加入50mL去离子水获得粒径200nm～300nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在30℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，12h后，对样品进行冷冻干燥处理；配置质量体积比为0.8％的海藻酸钠(粘度：500mpa·s～1000mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钾溶液均匀滴加(15uL/s)到载药纳米微球负载镁基体的表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含3mol/L硝酸钙的溶液中2h，取出样品冷冻干燥36h，得到镁支架。
本发明的实施例5为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用800粒度的SiC砂纸对纯镁(峰峰龙海金属镁加工有限公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水3min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将18g Na3PO4·12H2O、1g Ca(OH)2溶于600mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将6g Sr(OH)2·8H2O溶于600mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，磁力搅拌50min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度50℃，搅拌，在电流密度为0.01A/cm2处理75s，在电流密度为1.2A/cm2处理10min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将0.25g聚乳酸(分子量：1万)溶于5mL四氢呋喃中，得到聚乳酸溶液；将50mg柚皮甙均匀分散于聚乳酸溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入50mL溶有0.75g聚乙烯醇124(阿拉丁)的水溶液中；在350rpm下搅拌4h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球去离子水洗涤3次，再加入50mL去离子水获得粒径50nm～100nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在50℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，20h后，对样品进行冷冻干燥处理，制得载药纳米微球负载镁基体。
配置质量体积比为3％的海藻酸钾(粘度：10mpa·s～100mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钾溶液均匀滴加(40uL)到载药纳米微球负载镁基体的表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含1.5mol/L氯化钙的溶液中3h，取出样品冷冻干燥36h，得到镁支架。
本发明的对比例1为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(山西闻喜宏富镁业有限责任公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O、2g Ca(OH)2溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将5g Sr(OH)2·8H2O溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌40min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度75℃，搅拌下在电流密度为0.02A/cm2处理30s，在电流密度为1A/cm2处理12min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备镁支架：
45℃下，将镁基体浸泡于40mL含100mg阿仑膦酸钠的水溶液中，16h后，对样品进行冷冻干燥处理，制得载药镁基体。
配置质量体积比为2％的海藻酸钠(粘度：100mpa·s～200mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钠溶液均匀滴加(50uL/s)到支载药镁基体的表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含3mol/L氯化钙的溶液中1h，取出样品冷冻干燥48h，得到镁支架。
本发明的对比例2为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(山西闻喜宏富镁业有限责任公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O、2g Ca(OH)2溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将5g Sr(OH)2·8H2O溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌40min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度75℃，搅拌下在电流密度为0.02A/cm2处理30s，在电流密度为1A/cm2处理12min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将100mg阿仑膦酸钠溶于0.1mL水中，得到阿仑膦酸钠水溶液；将0.5g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)溶于5mL二氯甲烷中，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将阿仑膦酸钠水溶液均匀分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入300mL溶有3g聚乙烯醇1799(阿拉丁)的水溶液中；在320rpm下搅拌12h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球用去离子水洗涤5次，再加入50mL去离子水获得粒径100nm～200nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在45℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，16h后，对样品进行冷冻干燥处理48h，得到镁支架。
本发明的对比例3为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(山西闻喜宏富镁业有限责任公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O、2g Ca(OH)2溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将5g Sr(OH)2·8H2O溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌40min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度75℃，搅拌下在电流密度为0.02A/cm2处理30s，在电流密度为1A/cm2处理12min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备镁支架：
在45℃下，将表面多孔结构的镁基体浸泡于40mL含100mg阿仑膦酸钠的水溶液中，16h后，对样品进行冷冻干燥处理48h，得到镁支架。
本发明的对比例4为：一种镁支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备镁基体：
使用600粒度的SiC砂纸对纯镁(山西闻喜宏富镁业有限责任公司)进行抛光，随后用去离子水漂洗3min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥，得纯镁样品。
在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O、2g Ca(OH)2溶于500mL去离子水中，得到溶液Ⅰ；将5g Sr(OH)2·8H2O溶于700mL去离子水中，得到溶液Ⅱ；将溶液Ⅰ和溶液Ⅱ混合，机械搅拌40min制得电解液。
等离子体电解氧化装置由脉冲直流电源、作为对电极的不锈钢容器、搅拌冷却系统组成。将纯镁样品与阳极输出相连并浸泡在电解液中，不锈钢容器与作为阴极的电源的阴极输出相连。将不锈钢容器放入塑料盒中，在不锈钢容器和塑料盒之间注水吸热。
等离子体电解氧化：恒流模式，频率2000Hz，占空比20％，正电压500V，温度75℃，搅拌下在电流密度为0.02A/cm2处理30s，在电流密度为1A/cm2处理12min。
经等离子体电解氧化处理后，用乙醇、去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得表面多孔结构的镁基体。
S2、制备载药纳米微球：
将100mg阿仑膦酸钠溶于0.1mL水中，得到阿仑膦酸钠水溶液；将0.5g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：6万)溶于5mL二氯甲烷中，得到聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液；将阿仑膦酸钠水溶液均匀分散于聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液中，得到初乳液。
再将初乳液转移至SPG膜乳化器的储罐内，在空气/氮气压力的作用下透过SPG膜的膜孔进入300mL溶有3g聚乙烯醇1799(阿拉丁)的水溶液中；在200rpm下搅拌12h，离心收集载药纳米微球，将载药纳米微球用去离子水洗涤5次，再加入50mL去离子水获得粒径150nm～250nm的载药纳米微球悬浮液。
S3、制备镁支架：
在45℃下，将镁基体浸泡于40mL载药纳米微球悬浮液中，16h后，对样品进行冷冻干燥处理，制得载药纳米微球负载镁基体。
配置质量体积比为2％的海藻酸钠(粘度：100mpa·s～200mpa·s)溶液，将3mL海藻酸钠溶液均匀滴加(70uL/s)到载药纳米微球负载镁基体表面，得前驱体；随后将前驱体浸泡于50mL含3mol/L氯化钙的溶液中1h，取出样品冷冻干燥48h，得到一种含微球涂层的镁支架。
将实施例1-5和对比例1-4中制备得到的镁支架材料进行如下性能评价，测试结果见表1和图1。
体外细胞毒性评价：
取制得的镁支架，按GB/T 16886.5的要求进行评价和计分。实验结果见表1。
表1实施例1～5及对比例1～4所制得镁支架的体外细胞毒性计分
Figure BDA0003069023740000161
由实施例及对比例的体外细胞毒性评价结果(表1)可知，本发明方法所制备的支架均无细胞毒性。
体外药物释放性能检测：
将实施例1～5和对比例1～4制备得到的镁支架材料进行体外溶质释放评价，结果见图1。评价方法：体外溶质释放实验是在37℃，60rpm条件下，在恒温摇床中进行的。将500mg的支架浸渍在200mLPBS(磷酸缓冲盐溶液，pH＝7.4)中，定期收集测试液，并补充等量的PBS，将收集的测试液用高效液相色谱法(HPLC)测定溶质含量。将某时间点溶质的吸光度代入到其标准曲线中，得到这一时间点溶质释放的实际量。将实际量除以材料中负载溶质的总量即得到这一时间点溶质的累积释放量。体外药物释放性能检测结果见表2。
表2实施例1～5及对比例1～4所制得镁支架的体外药物释放性能
Figure BDA0003069023740000162
由体外药物释放性能检测结果可知(图1和表2)，实施例1与对比例1都是装载阿仑膦酸钠的镁支架；但与实施例1相比，对比例1的药物没有用聚酯纳米微球进行预装载，药物直接装载于镁基体的表面多孔结构，并在表面包覆海藻酸盐涂层；实施例2与对比例2都是装载阿仑膦酸钠的镁支架；但与实施例1相比，对比例2不含海藻酸盐涂层，载药聚酯纳米微球直接装载于镁基体的表面多孔结构；实施例1与对比例3都是装载阿仑膦酸钠的镁支架；但与实施例1相比，对比例3的药物没有用聚酯纳米微球进行预装载，且不含海藻酸盐涂层，药物直接装载于镁基体的表面多孔结构；与实施例1相比，对比例1～3制备的支架均缺少对药物的缓控释功能，突释效应均很大。实施例1与对比例4都是装载阿仑膦酸钠的镁支架；但与实施例1相比，对比例4制备聚酯纳米微球的可降解聚酯的分子量为6万，制备的支架的药物释放速率较实施例1的慢。这提示本专利将载药聚酯纳米微球复合至镁基体的表面多孔结构后，可以保持良好的生物相容性和赋予材料药物的缓控释功能，使之更适于用于组织的修复和再生。
图2为本发明实施例1中纯镁的SEM图；由图2得知纯镁表面平整；图3为本发明实施例1中镁基体的SEM图；由图3得知，等离子体氧化处理后的镁基体表面为多孔结构，孔径为500nm～20μm；由此推知，当载药微球负载在该孔结构中时，载药微球的半径为小于400nm。
综上所述，本发明镁支架的基体材料采用镁，其具有优秀的生物相容性及生物活性，具有密度小、可促进成骨、诱导骨长入等优点，能作为诱导模板提供结构、力学和生物学信号指导骨相关细胞的存活、增殖和正确分化。该支架载药纳米微球由可降解聚酯制得，可降解聚酯的分子量为1.0万道尔顿～10.0万道尔顿，载药纳米微球中药物与聚酯的质量比为1:5～100，药物释放周期为14～28天，药物控释能力较强，更适用于组织缺损、细菌感染、炎症、肿瘤等疾病的治疗。通过载药纳米微球及海藻酸盐涂层的引入，不仅赋予镁药物控释的功能，还能抑制镁的降解。本发明的载药纳米微球与镁基体材料的结合方式较为简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
上面结合说明书及附图内容对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种镁合金复合材料，其特征在于：
包括基体；
所述基体表面分布有载药纳米微球；
所述基体和载药纳米微球包覆于海藻酸盐中；
其中，所述基体包括镁基体；
所述镁基体为表面多孔结构；
所述载药纳米微球，包括药物和聚酯纳米微球；
所述药物包覆于聚酯纳米微球中。
2.根据权利要求1所述的一种镁合金复合材料，其特征在于：所述聚酯纳米微球，制备原料包括聚酯；优选地，所述聚酯包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚丁二酸丁二酯中的至少一种；优选地，所述聚酯的分子量为1.0万道尔顿～10.0万道尔顿；更优选地，所述载药纳米微球的粒径为50nm～400nm。
3.根据权利要求1所述的一种镁合金复合材料，其特征在于：所述药物包括骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、白介素-4(IL-4)、血管内皮生长因子(VEGF)、阿仑膦酸钠、柚皮甙和白藜芦醇中的一种；优选地，所述药物与聚酯纳米微球的质量比为1:5～100；优选地，所述药物，释放周期为14～28天。
4.根据权利要求1所述的一种镁合金复合材料，其特征在于：所述海藻酸盐包括海藻酸钠；优选地，所述海藻酸盐的的粘度为10mpa·s～1000mpa·s。
5.一种制备如权利要求1至4任一项所述的镁合金复合材料的方法，其特征在于：包括以下步骤：将所述载药纳米微球负载于基体表面，再用海藻酸盐进行包覆。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：还包括在负载载药纳米微球前，对基体进行等离子体电解氧化；优选地，所述等离子体电解氧化包括以下步骤：
S1、纯镁表面处理，制得纯镁样品；
S2、将所述纯镁样品在电解液中进行等离子体电解氧化，制得所述镁基体；
所述电解液包括以下重量份数的原料：溶液Ⅰ和溶液Ⅱ：
所述溶液Ⅰ包括以下重量份数的原料：12份～14份磷酸钠、1份～5份氢氧化钙和400份～900份水；
所述溶液Ⅱ包括以下重量份数的原料：2份～9份氢氧化锶和300份～800份的水。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述载药纳米微球的制备方法包括乳化溶剂挥发法；优选地，所述乳化溶剂挥发法包括以下步骤：
S01、将聚酯添加至溶剂中；制得聚酯溶液；再将所述药物分散于聚酯溶液中，制得初乳液；
S02、将所述初乳液与表面活性剂溶液分布于SPG膜两侧；搅拌，制得载药纳米微球；
优选地，所述表面活性剂包括醋酸纤维素、明胶、甲基纤维素和聚乙烯醇中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述海藻酸盐进行包覆，包括以下步骤：
S001、将所述镁基体添加至载药纳米微球悬浊液中，在30℃～60℃条件下反应4h～20h，反应后干燥，制得载药纳米微球负载镁基体；
S002、将所述海藻酸盐配制成海藻酸盐溶液，将所述海藻酸盐溶液滴加至所述载药纳米微球负载镁基体表面，制得包覆前驱体；
S003、将所述包覆前驱体添加至含钙溶液中反应0.5h～3h，反应后干燥，制得所述镁合金复合材料。
9.一种镁支架，其特征在于：由权利要求1至4任一项所述的镁合金复合材料制备得到。
10.一种如权利要求9所述的镁支架在组织修复与再生材料中的应用。
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