CN113499475B - 一种支架用复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种支架用复合材料及其制备方法和应用，属于复合材料技术领域。一种支架用复合材料，包括：基体，基体表面具有孔结构；基体中，镁的质量含量≥99％；载药硅酸钙颗粒；载药硅酸钙颗粒分散设置于基体上，载药硅酸钙颗粒包括复合药物颗粒以及负载复合药物颗粒的介孔硅酸钙颗粒；复合药物颗粒包括药物及包裹药物的聚乙二醇膜；控释膜，控释膜的材质包括海藻酸盐；控释膜覆盖于基体和载药硅酸钙颗粒表面。本发明的支架用复合材料，由于负载有药物，当其用于支架后，可以发挥诱导组织再生的能力，同时能对负载的药物具有控释作用。

Description

一种支架用复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于复合材料技术领域，具体涉及一种支架用复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
我国每年骨损伤的患者超过300万人，对骨修复产品需求量大。理想的骨重建材料应满足轻质、精准力学匹配、高生物活性、可诱导自体组织和血运重建、可控降解等要求。
镁及其合金是临床上公认可降解的、生物相容性较好的金属材料，具有密度小、可促进成骨、诱导骨长入等优点，逐步在组织修复领域崭露头角。但是现阶段镁及其合金植入体的应用主要以骨内固定用材料为主，缺少有效诱导组织再生的能力，难以满足精准医疗的需求。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种支架用复合材料，由于负载有药物，当其用于支架后，可以发挥诱导组织再生的能力，同时能对负载的药物具有控释作用。
本发明还提出一种上述支架用复合材料的制备方法。
本发明还提出一种具有上述支架用复合材料的支架。
根据本发明的一个方面，提出了一种支架用复合材料，包括：
基体，所述基体表面具有孔结构；所述基体中，镁的质量含量≥99％；
载药硅酸钙颗粒；所述载药硅酸钙颗粒分散设置于所述基体上，所述载药硅酸钙颗粒包括复合药物颗粒以及负载所述复合药物颗粒的介孔硅酸钙颗粒；所述复合药物颗粒包括药物及包裹所述药物的聚乙二醇膜；
控释膜，所述控释膜的材质包括海藻酸盐；所述控释膜覆盖于所述基体和所述载药硅酸钙颗粒表面。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
(1)相对于不含药物的支架用材料，本发明提供的复合支架材料，包括载药硅酸钙颗粒，当其应用于支架后，药物可随支架一起，被精准植入至病灶内，有效诱导组织再生，进而满足精准医疗的需求。
(2)虽然包括生物活性大分子在内，针对组织修复的药物并不鲜见，但是仍难以解决药物在体内持续稳定释放(控释)的难题，无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太高会导致较大的毒副作用，而太低则达不到治疗效果；
本发明提供的载药硅酸钙颗粒中，介孔硅酸钙颗粒具有高比表面积和孔容、可调的粒径和孔径以及易修饰的表面等，因此容易可容纳药物，并与药物或聚乙二醇膜形成化学结合，如果药物嵌入介孔硅酸钙的介孔中，那么介孔还可以起到一定的控释作用；载药硅酸钙颗粒中，还包括包裹药物的聚乙二醇膜，聚乙二醇膜也具有一定的控释效果；
此外，本发明提供支架用复合材料，还具有主要材质为海藻酸盐的控释膜，海藻酸盐具有可降解性，进一步对支架用复合材料中的药物起到了控释作用；
本发明采用的介孔硅酸钙颗粒，在降解过程中会释放出钙离子，钙离子可促进海藻酸盐的交联，而交联海藻酸盐形成的控释膜的降解速度会有一定程度的降低；因此，介孔硅酸钙颗粒和海藻酸盐之间发生了协同作用，进一步提升了所述支架用复合材料对药物的控释能力；
综上，本发明提供的支架用复合材料，通过介孔硅酸钙颗粒、聚乙二醇膜和控释膜之间的相互配合，可以控制药物在人体内(病灶附近)持续稳定释放，释放周期为1～7天。
(3)常规镁基支架材料，虽然具有密度小、优秀的生物相容性、生物活性、可促进成骨、诱导骨长入等优点，也能作为诱导模板提供结构、力学和生物学信号指导骨相关细胞的存活、增殖和正确分化；但是单纯的镁基支架材料具有易腐蚀、降解的缺点；
本发明中，虽然基体表面的孔结构增加了基体表面的活性面积，但是，孔结构一方面被载药硅酸钙颗粒覆盖，另一方面，基体的表面均被控释膜覆盖，因此隔绝了基体与环境的接触，进而抑制了其腐蚀、降解的速率。
(4)本发明采用的介孔硅酸钙颗粒，除具有缓释效果外，与其他常规材料相比，生物兼容性和活性更高，还具有可降解性，其降解时，周围环境呈微碱性，有利于细胞生长、增殖与分化，同时，其中的钙、硅还可以在骨骼化过程中促进骨骼生长发育。
(5)本发明中将尺寸易于控制、可植机体的基体，与颗粒状、难以植入人体的载药颗粒复合，并结合控释膜后，获得了可植入病灶，且具有药物控释、缓释作用的支架用复合材料，应用于支架并植入人体(包括其他动物体)后，可有效促进组织的修复和重建，诱导组织再生，对组织缺损、细菌感染、炎症、肿瘤等疾病的治疗具有优异前景。
在本发明的一些实施方式中，所述孔结构，孔径在4μm～10μm之间。
在本发明的一些实施方式中，所述孔结构，孔隙率在2％～10％之间。
所述孔结构的孔径越大，所述基体的表面孔隙率越大，则所述基体的降解速率越大，同时，可装载的载药硅酸钙颗粒则越多；本发明通过平衡基体的降解速率和可装载载药硅酸钙颗粒的量，确定了所述基体表面孔隙率和平均孔径的范围。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅酸钙颗粒，粒径在400nm～2000nm之间。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅酸钙颗粒，平均孔径在2nm～20nm之间。
介孔硅酸钙颗粒的平均粒径越小，其药物释放性能更稳定，但是分散性能下降；比表面积及孔体积越大，可装载的药物的质量越大，及载药量越大；平均孔径越大，有利于装载体积更大的药物，但是控释性能会在一定程度上下降，本发明通过平衡装载药物量、分散性能以及药物的缓释性能，确定了介孔硅酸钙颗粒的各项参数。
在本发明的一些实施方式中，所述药物，包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙和白藜芦醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物与所述介孔硅酸钙颗粒的质量比在1：(2～100)之间。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇膜还包裹于所述载药硅酸钙颗粒表面，进一步起到控释药物的作用。
在本发明的一些实施方式中，所述控释膜，厚度在2μm～20μm之间。
所述控释膜，厚度越大，所述基体的降解速率越慢，药物的释放速率越慢、释放周期更长。
在本发明的一些实施方式中，所述支架用复合材料，还包括防腐蚀层。
所述防腐蚀层，为多孔结构；当所述基体表面包括防腐蚀层时，所述孔结构可设置于所述防腐蚀层内。
所述支架用复合材料，可用于人体支架和动物体支架。
根据本发明的再一个方面，提出了所述支架用复合材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.氧化法处理所述基体的原料，使其获得所述孔结构，得所述基体；
S2.以所述聚乙二醇膜包覆所述药物，得所述复合药物颗粒，并将所得复合药物颗粒负载于所述介孔硅酸钙颗粒中，得所述载药硅酸钙颗粒；
S3.将步骤S2所得载药硅酸钙颗粒与步骤S1所得基体进行复合；
S4.将所述控释膜覆盖于步骤S3所得材料的表面。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法，载药硅酸钙颗粒与支架材料的结合方式较为简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，还包括在步骤S1之前，对所述基体的原料进行表面处理。
在本发明的一些实施方式中，所述表面处理，具体为先以SiC砂纸打磨所述基体原料，再以水漂洗2min～5min，乙醇漂洗3min～10min，然后立即干燥。
在本发明的一些实施方式中，所述表面处理，具体为先以SiC砂纸打磨所述基体原料，再以水漂洗2min，乙醇漂洗4min，然后立即干燥。
在本发明的一些实施方式中，所述SiC砂纸，目数在180目～1000目之间；所述打磨，是以不同目数的砂纸依次打磨(先小目数，后大目数)。
在本发明的一些实施方式中，所述表面处理后，需立即干燥的原因是：残留的水和乙醇会腐蚀所述基体，导致等离子体电解氧化的效果不佳。
在本发明的一些实施方式中，所述立即干燥，为常温(约25℃)，在空气中干燥，或氮气风干。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述氧化法，为等离子体电解氧化。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化，电解液为磷酸钠、氢氧化钙和氢氧化锶的混合水溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述电解液中，磷酸钠、氢氧化钙和氢氧化锶的物质的量之比为(65～145)：(20～85)：(1～45)。
在本发明的一些实施方式中，所述电解液中，所述氢氧化钙的浓度在0.133wt％～0.706wt％之间。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述电解液，配置方法包括以下步骤：
S1a.在搅拌状态下，将10g～20g Na3PO4·12H2O和2g～6g Ca(OH)2溶解于500ml～800ml去离子水中，得到溶液1；
S1b.在搅拌状态下，将1g～10g Sr(OH)2·8H2O溶于350ml～700ml去离子水中，得到溶液2；
S1c.将所述溶液1和溶液2混合，搅拌30min～60min，得所述电解液。
向所述电解液中添加锶，可进一步提升等离子体电解氧化处理后，所述基体的生物活性。
在本发明的一些进一步优选的实施方式中，步骤S1a～S1c中，所述搅拌，为机械搅拌和电磁搅拌中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化，依托等离子体电解氧化装置进行。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化装置，包括直流电源，
对电极，所述对电极与所述直流电源的阴极导通，所述对电极为容纳所述电解液的不锈钢容器；
阳极，所述阳极与所述直流电源的阳极导通，并浸没于所述电解液中，所述阳极为所述基体的原料；
搅拌冷却系统，所述搅拌冷却系统包括容纳所述对电极的绝缘容器，以及位于所述对电极和所述绝缘容器之间的冷却水。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述等离子体电解氧化，包括以下步骤：
S1d.按照所述等离子体电解氧化装置的连接方式，组装仪器；
S1e.在搅拌状态下，采用恒电流模式，设定所述直流电源的频率1000Hz～2500Hz，占空比15％～30％，正电压400V～600V，温度40℃～90℃，电流密度为0.01A/cm2～0.06A/cm2，处理所述基体的原料20s～80s；
S1f.调整所述电流密度为0.9A/cm2～2.0A/cm2，继续处理6min～24min；
S1g.依次用乙醇和水，分别清洗步骤S1f所得部件3～5遍(共6～10遍)后，将其室温气流干燥，即得所述基体。
所述等离子体电解氧化，除可在所述基体表面获取所述孔结构外，还可在所述基体表面形成一层防腐蚀层，进一步起到防止所述基体降解的作用。
在本发明的一些实施方式中，所述防腐蚀层，成分中主要元素包括镁、氧、钙和磷。
在本发明的一些实施方式中，所述防腐蚀层，成分中还包括锶元素，所述锶元素可提升所述防腐蚀层的在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述介孔硅酸钙颗粒，为商购和实验室自制中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述介孔硅酸钙颗粒，制备方法包括以下步骤：
S2a.向由水和无水乙醇组成的混合溶剂中，添加十二胺，其中混合溶剂中，水和无水乙醇的体积比为(0.8～2.4)：1；十二胺的质量与所述无水乙醇的体积比为12g/L～32g/L；
S2b.25℃～65℃的搅拌条件下，依次向步骤S2a所得体系中，加入正硅酸乙酯和四水硝酸钙，所述正硅酸乙酯质量与步骤S2a中所用无水乙醇体积的比例为40g/L～120g/L；所述四水硝酸钙与质量与步骤S2a中所用无水乙醇体积的比例为12g/L～60g/L，加入完全后，继续搅拌12h～20h；
S2c.固液分离步骤S2b所得体系，并将得到的白色固形物真空干燥24h～72h；
S2d.将步骤S2d所得白色固形物于500℃～800℃煅烧2h～6h，即得所述介孔硅酸钙颗粒。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2a中，所述十二胺的质量为3g～8g；所述水的体积为200mL～600mL；所述无水乙醇的体积为250ml。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2a中，所述正硅酸乙酯的质量为10g～30g；所述四水硝酸钙的质量为3g～20g。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述复合药物，制备方法包括，将所述药物和聚乙二醇分散至水中。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述负载，具体方法包括将所述介孔硅酸钙颗粒分散于含所述药物及所述聚乙二醇的水溶液中，超声分散0.5h～6h，得含有载药硅酸钙颗粒的悬浊液。
所述负载，体系中同时包括所述介孔硅酸钙颗粒、所述药物以及所述聚乙二醇，因此所述聚乙二醇可包裹于所述药物表面、所述介孔硅酸钙颗粒表面，甚至负载有所述药物的介孔硅酸钙颗粒表面。
在本发明的一些实施方式中，所述悬浊液中，所述药物与所述介孔硅酸钙颗粒的质量比为1：(2～100)。
在本发明的一些实施方式中，所述悬浊液中，所述药物与所述介孔硅酸钙颗粒的质量比为1：(5～100)。
在本发明的一些实施方式中，所述悬浊液中，所述药物的质量，与所述含所述药物及所述聚乙二醇的水溶液的体积之比为1mg：(1.2～8)ml。
在本发明的一些实施方式中，所述悬浊液中，所述聚乙二醇的质量，与所述含所述药物及所述聚乙二醇的水溶液的体积之比为1g：(100～400)ml。
在本发明的一些实施方式中，所述悬浊液中，所述聚乙二醇的分子量为2000～10000道尔顿。
在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，所述复合，温度为25℃～60℃。
在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，所述复合，方法为浸渍和滴涂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述浸渍，方法为将步骤S1所得基体，浸没于步骤S2所得悬浊液中24～96h后，对所述基体进行冷冻干燥处理。
在本发明的一些实施方式中，如所述复合采用所述滴涂方法，则方法为，将步骤S2所得悬浊液滴加于步骤S1所得基体表面，冷冻24～96h后，对所述基体进行冷冻干燥处理；冷冻时间确定的依据是，保证滴涂后所得样品能得到充分的冷冻。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4中，所述控释膜的主要原料为海藻酸盐。
在本发明的一些实施方式中，所述海藻酸盐，粘度为10mpa·s～1000mpa·s。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4中，所述覆盖，方法为滴涂，具体为，将所述海藻酸盐配制成浓度为1g/ml～10g/ml的海藻酸盐溶液，并均匀滴加到步骤S3所得部件表面。
在本发明的一些实施方式中，所述支架用复合材料的制备方法，还包括在步骤S4之后，对所述支架用复合材料进行后处理。
在本发明的一些实施方式中，所述后处理，包括将所述支架用复合材料，浸泡于含0.5mol/L～5mol/L钙离子的溶液中0.5h～4h，冷冻干燥48h～72h。
所述后处理，机理是，所述钙离子可以促进所述海藻酸盐的交联，使之形成所述控释膜。
根据本发明的再一个方面，提出了一种支架，所述支架包括所述支架用复合材料。
在本发明的一些实施方式中，所述支架可用于骨科植入物、血管植入物和手术器械中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述骨科植入物，包括骨组织骨钉和骨板中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述血管植入物，包括血管支架、血管缝合线和血管吻合术用连接环中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述手术器械，包括血管夹。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1步骤D3所得具有孔结构的基体的微观形貌图；
图2为本发明实施例1～6所得支架用复合材料的体外药物释放性能检测结果。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，若干的含义是一个以上，多个的含义是两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一、第二只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。
本发明的描述中，除非另有明确的限定，设置、安装、连接等词语应做广义理解，所属技术领域技术人员可以结合技术方案的具体内容合理确定上述词语在本发明中的具体含义。
本发明的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
实施例1
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为：
D1.基体前处理：使用800粒度的SiC砂纸对镁基材料(镁的质量含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
D2.电解液配置：在磁力搅拌下，将10g Na3PO4·12H2O和2g Ca(OH)2溶于500ml去离子水中，得到溶液1；
将1g Sr(OH)2·8H2O溶于700ml去离子水中，得到溶液2；
将溶液1和溶液2混合，机械搅拌30min制得电解液；
D3.等离子体电解氧化处理：以不锈钢容器为阴极，与直流电源的阴极相连；
以步骤D2所得电解液为电解液，将电解液放置于上述不锈钢容器中；
以步骤D1所得材料为阳极，将阳极放置于上述电解液中；
另形成冷却水浴缸，冷却水浴缸容纳上述不锈钢容器，起冷却作用；
搅拌状态下，采用恒流模式，设置电源频率为2000Hz，占空比为25％，正电压为400V，温度为90℃，先以0.04A/cm2的电流密度处理40s，再以0.9A/cm2的电流密度处理24min；
结束后，用乙醇清洗3遍，用去离子水清洗5遍，室温气流干燥，获得具有孔结构的基体；
D4.制备介孔硅酸钙颗粒：
将6g十二烷胺溶于600mL去离子水和250ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
65℃搅拌条件下依次加入15g正硅酸乙酯和20g四水硝酸钙；
加入完全后，继续搅拌18h；
而后对所得体系进行固液分离，并将所得白色沉淀真空干燥72h；
于800℃煅烧干燥后的白色沉淀2h，得到介孔硅酸钙颗粒；
D5.制备载药硅酸钙颗粒：
将100mg介孔硅硅酸钙颗粒分散于1.5ml含1mg骨形态发生蛋白-7及15mg聚乙二醇(分子量10000道尔顿)的水溶液中，超声分散1.5h，得到含载药介孔硅酸钙颗粒的悬浊液；
D6.载药硅酸钙颗粒与基体复合：
25℃下，将1.2ml步骤D5所得悬浊液滴加于步骤D3所得基体具有多孔结构的表面；
冷冻96h后，对样品进行冷冻干燥处理；
D7.控释膜的制备：
配置质量体积比为6g/ml的海藻酸钾(纯海藻酸钾粘度：100-200mpa·s)溶液，均匀滴加到步骤D6所得部件表面(主要覆盖负载有载药硅酸钙颗粒的表面)；
D8.后处理：
将步骤D7所得部件浸泡于50ml含5mol/L氯化钙的溶液中0.5h，取出部件冷冻干燥48h，得到支架用复合材料。
实施例2
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为：
D1.基体前处理：使用600粒度的SiC砂纸对镁基材料(镁的质量含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
D2.电解液配置：在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O和2g Ca(OH)2溶于600ml去离子水中，得到溶液1；
将5g Sr(OH)2·8H2O溶于600ml去离子水中，得到溶液2；
将溶液1和溶液2混合，机械搅拌40min制得电解液；
D3.等离子体电解氧化处理：以不锈钢容器为阴极，与直流电源的阴极相连；
以步骤D2所得电解液为电解液，将电解液放置于上述不锈钢容器中；
以步骤D1所得材料为阳极，将阳极放置于上述电解液中；
另形成冷却水浴缸，冷却水浴缸容纳上述不锈钢容器，起冷却作用；
搅拌状态下，采用恒流模式，设置电源频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为70℃，先以0.02A/cm2的电流密度处理30s，再以1A/cm2的电流密度处理12min；
结束后，分别用乙醇、去离子水清洗4遍，室温气流干燥，获得具有孔结构的基体；D4.制备介孔硅酸钙颗粒：
将3g十二烷胺溶于500mL去离子水和250ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
45℃搅拌条件下依次加入20g正硅酸乙酯和8g四水硝酸钙；
加入完全后，继续搅拌18h；
而后对所得体系进行固液分离，并将所得白色沉淀真空干燥24h；
于640℃煅烧干燥后的白色沉淀4h，得到介孔硅酸钙颗粒；
D5.制备载药硅酸钙颗粒：
将100mg介孔硅硅酸钙颗粒分散于2.4ml含2mg骨形态发生蛋白-2及12mg聚乙二醇(分子量6000道尔顿)的水溶液中，超声分散2h，得到含载药介孔硅酸钙颗粒的悬浊液；
D6.载药硅酸钙颗粒与基体复合：
37℃下，将2ml步骤D5所得悬浊液滴加于步骤D3所得基体具有多孔结构的表面；
冷冻干燥36h后，对样品进行冷冻干燥处理；
D7.控释膜的制备：
配置质量体积比为3g/ml的海藻酸钾(纯海藻酸钾粘度：200-500mpa·s)溶液，均匀滴加到步骤D6所得部件表面(主要覆盖负载有载药硅酸钙颗粒的表面)；
D8.后处理：
将步骤D7所得部件浸泡于50ml含2mol/L硝酸钙的溶液中3h，取出部件冷冻干燥48h，得到支架用复合材料。
实施例3
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为：
D1.基体前处理：使用1000粒度的SiC砂纸对镁基材料(镁的质量含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
D2.电解液配置：在磁力搅拌下，将18g Na3PO4·12H2O和4g Ca(OH)2溶于750ml去离子水中，得到溶液1；
将4g Sr(OH)2·8H2O溶于350ml去离子水中，得到溶液2；
将溶液1和溶液2混合，机械搅拌60min制得电解液；
D3.等离子体电解氧化处理：以不锈钢容器为阴极，与直流电源的阴极相连；
以步骤D2所得电解液为电解液，将电解液放置于上述不锈钢容器中；
以步骤D1所得材料为阳极，将阳极放置于上述电解液中；
另形成冷却水浴缸，冷却水浴缸容纳上述不锈钢容器，起冷却作用；
搅拌状态下，采用恒流模式，设置电源频率为1500Hz，占空比为15％，正电压为400V，温度为40℃，先以0.03A/cm2的电流密度处理60s，再以1.2A/cm2的电流密度处理20min；
结束后，用乙醇清洗5遍，用去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得具有孔结构的基体；
D4.制备介孔硅酸钙颗粒：
将7g十二烷胺溶于400mL去离子水和250ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
55℃搅拌条件下依次加入30g正硅酸乙酯和10g四水硝酸钙；
加入完全后，继续搅拌12h；
而后对所得体系进行固液分离，并将所得白色沉淀真空干燥24h；
于600℃煅烧干燥后的白色沉淀4h，得到介孔硅酸钙颗粒；
D5.制备载药硅酸钙颗粒：
将100mg介孔硅硅酸钙颗粒分散于1.8ml含1.5mg血管内皮生长因子及18mg聚乙二醇(分子量6000道尔顿)的水溶液中，超声分散0.5h，得到含载药介孔硅酸钙颗粒的悬浊液；
D6.载药硅酸钙颗粒与基体复合：
45℃下，将1.5ml步骤D5所得悬浊液滴加于步骤D3所得基体具有多孔结构的表面；
冷冻干燥48h后，对样品进行冷冻干燥处理；
D7.控释膜的制备：
配置质量体积比为1g/ml的海藻酸钾(纯海藻酸钾粘度：500-1000mpa·s)溶液，均匀滴加到步骤D6所得部件表面(主要覆盖负载有载药硅酸钙颗粒的表面)；
D8.后处理：
将步骤D7所得部件浸泡于50ml含1mol/L氯化钙的溶液中2h，取出部件冷冻干燥54h，得到支架用复合材料。
实施例4
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为：
D1.基体前处理：使用800粒度的SiC砂纸对镁基材料(镁的质量含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
D2.电解液配置：在磁力搅拌下，将20g Na3PO4·12H2O和6g Ca(OH)2溶于800ml去离子水中，得到溶液1；
将10g Sr(OH)2·8H2O溶于400ml去离子水中，得到溶液2；
将溶液1和溶液2混合，机械搅拌50min制得电解液；
D3.等离子体电解氧化处理：以不锈钢容器为阴极，与直流电源的阴极相连；
以步骤D2所得电解液为电解液，将电解液放置于上述不锈钢容器中；
以步骤D1所得材料为阳极，将阳极放置于上述电解液中；
另形成冷却水浴缸，冷却水浴缸容纳上述不锈钢容器，起冷却作用；
搅拌状态下，采用恒流模式，设置电源频率为1000Hz，占空比为20％，正电压为600V，温度为80℃，先以0.06A/cm2的电流密度处理20s，再以2A/cm2的电流密度处理6min；
结束后，用乙醇清洗5遍，用去离子水清洗3遍，室温气流干燥，获得具有孔结构的基体；
D4.制备介孔硅酸钙颗粒：
将8g十二烷胺溶于200mL去离子水和250ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
25℃搅拌条件下依次加入25g正硅酸乙酯和5g四水硝酸钙；
加入完全后，继续搅拌16h；
而后对所得体系进行固液分离，并将所得白色沉淀真空干燥48h；
于700℃煅烧干燥后的白色沉淀2h，得到介孔硅酸钙颗粒；
D5.制备载药硅酸钙颗粒：
将100mg介孔硅硅酸钙颗粒分散于400ml含50mg阿仑膦酸钠及1250mg聚乙二醇(分子量2000道尔顿)的水溶液中，超声分散6h，得到含载药介孔硅酸钙颗粒的悬浊液；
D6.载药硅酸钙颗粒与基体复合：
60℃下，将步骤D3所得基体浸泡于50ml步骤D5所得悬浊液中；
冷冻干燥48h后，对样品进行冷冻干燥处理；
D7.控释膜的制备：
配置质量体积比为10g/ml的海藻酸钾(纯海藻酸钾粘度：10-100mpa·s)溶液，均匀滴加到步骤D6所得部件表面(主要覆盖负载有载药硅酸钙颗粒的表面)；
D8.后处理：
将步骤D7所得部件浸泡于50ml含3mol/L硝酸钙的溶液中1h，取出部件冷冻干燥60h，得到支架用复合材料。
实施例5
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为：
D1.基体前处理：使用600粒度的SiC砂纸对镁基材料(镁的质量含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
D2.电解液配置：在磁力搅拌下，将12g Na3PO4·12H2O和3g Ca(OH)2溶于600ml去离子水中，得到溶液1；
将8g Sr(OH)2·8H2O溶于600ml去离子水中，得到溶液2；
将溶液1和溶液2混合，机械搅拌45min制得电解液；
D3.等离子体电解氧化处理：以不锈钢容器为阴极，与直流电源的阴极相连；
以步骤D2所得电解液为电解液，将电解液放置于上述不锈钢容器中；
以步骤D1所得材料为阳极，将阳极放置于上述电解液中；
另形成冷却水浴缸，冷却水浴缸容纳上述不锈钢容器，起冷却作用；
搅拌状态下，采用恒流模式，设置电源频率为2500Hz，占空比为30％，正电压为550V，温度为60℃，先以0.01A/cm2的电流密度处理80s，再以1.5A/cm2的电流密度处理18min；
结束后，分别用乙醇、去离子水清洗4遍，室温气流干燥，获得具有孔结构的基体；
D4.制备介孔硅酸钙颗粒：
将4g十二烷胺溶于250mL去离子水和250ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
35℃搅拌条件下依次加入10g正硅酸乙酯和3g四水硝酸钙；
加入完全后，继续搅拌14h；
而后对所得体系进行固液分离，并将所得白色沉淀真空干燥48h；
于500℃煅烧干燥后的白色沉淀6h，得到介孔硅酸钙颗粒；
D5.制备载药硅酸钙颗粒：
将100mg介孔硅硅酸钙颗粒分散于3.6ml含3mg白介素-4及12mg聚乙二醇(分子量8000道尔顿)的水溶液中，超声分散6h，得到含载药介孔硅酸钙颗粒的悬浊液；
D6.载药硅酸钙颗粒与基体复合：
50℃下，将1.8ml步骤D5所得悬浊液滴加至步骤D3所得基体表面；
冷冻24h后，对样品进行冷冻干燥处理；
D7.控释膜的制备：
配置质量体积比为4g/ml的海藻酸钾(纯海藻酸钾粘度：100-200mpa·s)溶液，均匀滴加到步骤D6所得部件表面(主要覆盖负载有载药硅酸钙颗粒的表面)；
D8.后处理：
将步骤D7所得部件浸泡于50ml含0.5mol/L硝酸钙的溶液中4h，取出部件冷冻干燥72h，得到支架用复合材料。
实施例6
本实施例制备了一种支架用复合材料，具体过程为与实施例2的区别为：
(1)步骤D5中，骨形态发生蛋白-2的质量为5mg。
对比例1
本对比例制备了一种支架用复合材料，与实施例2的区别在于：
(1)不包括步骤D4；
(2)步骤D5中，不包含介孔硅酸钙颗粒。
对比例2
本实施例制备了一种支架用复合材料，与实施例2的区别在于：
(1)不包括步骤D7～D8，即直接以步骤D6所得部件作为支架用复合材料。
对比例3
本实施例制备了一种支架用复合材料，与实施例2的区别在于：
(1)不包括步骤D4；
(2)步骤D5中，不包含介孔硅酸钙颗粒。
(3)不包括步骤D7～D8，即直接以步骤D6所得部件作为支架用复合材料。
试验例
本试验例测试了实施例1～6和对比例1～3制备的支架用复合材料的性能。其中：
具有孔结构的基体的微观形貌，在扫描电子显微镜上进行，扫描电镜图如图1所示；图1结果显示，基体表面分布有均匀小孔。
体外细胞毒性，按GB/T 16886.5的要求进行评价和计分。实验结果如表1所示：
表1实施例及对比例所得支架用复合材料的体外细胞毒性计分
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
计分 0 0 0 0 0
实施例6 对比例1 对比例2 对比例3
计分 0 0 0 0
测试结果说明，本发明提供的支架用复合材料，安全无毒。
体外溶质释放性能的测试方法为：将500mg，实施例以及对比例所得的支架用复合材料分别浸渍在200mLPBS(磷酸盐缓冲液，pH＝7.4)中，并放置在37℃，60rpm摇动频率的恒温摇床中摇动；定期收集测试液，并补充等量的PBS，将收集的测试液用高效液相色谱法(HPLC)测定溶质(药物)含量；并将所得液相色谱与标准曲线进行对应，确定药物的实际释放量；并计算药物的累积释放率，累积释放率为自试验开始起的累积释放量。
累积释放率＝释放的药物质量/支架用复合材料中原有药物质量×100％。
体外溶质释放性能的测试结果如图2所示。
实施例2与对比例1的区别是，对比例1不含介孔硅酸钙颗粒，药物直接装载于基体表面的多孔结构中，并在表面包覆海藻酸盐涂层；
实施例2与对比例2的区别是，对比例2不含海藻酸盐涂层，载药硅酸钙颗粒直接装载于基体的表面多孔结构；
实施例2与对比例3的区别是，对比例3既不含介孔硅酸钙颗粒、也不含海藻酸盐涂层，药物直接装载于镁基体的表面多孔结构；
实施例2与实施例6的区别是，载药量不同，但是其药物释放的控释速率(图2)并无明显差异；
图2结果显示，与实施例2相比，对比例1～3制备的支架均缺少对药物的缓控释功能，突释效应均很大。这说明，本发明将载药硅酸钙颗粒复合至基体的表面多孔结构后，可以保持良好的生物相容性，同时赋予材料药物的缓控释功能，当其应用于支架中后，更适于用于组织的修复和再生。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (9)

1.一种支架用复合材料，其特征在于，包括：
基体，所述基体表面具有孔结构；所述基体中，镁的质量含量≥99％；
载药硅酸钙颗粒；所述载药硅酸钙颗粒分散设置于所述基体上，所述载药硅酸钙颗粒包括复合药物颗粒以及负载所述复合药物颗粒的介孔硅酸钙颗粒；所述复合药物颗粒包括药物及包裹所述药物的聚乙二醇膜；
控释膜，所述控释膜的材质包括海藻酸盐；所述控释膜覆盖于所述基体和所述载药硅酸钙颗粒表面；
所述孔结构，孔径在4μm～10μm之间；孔隙率在2％～10％之间；
所述介孔硅酸钙颗粒，粒径在400nm～2000nm之间；平均孔径在2nm～20nm之间；
所述基体的制备方法包括：
氧化法处理所述基体的原料，使其获得所述孔结构，得所述基体；
所述氧化法，为等离子体电解氧化；
所述等离子体电解氧化，在电解液中，磷酸钠、氢氧化钙和氢氧化锶的物质的量之比为(65～145)：(20～85)：(1～45)。
2.根据权利要求1所述的支架用复合材料，其特征在于，所述药物，包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙和白藜芦醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的支架用复合材料，其特征在于，所述药物与所述介孔硅酸钙颗粒的质量比在1：(2～100)之间。
4.一种如权利要求1～3任一项所述支架用复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.氧化法处理所述基体的原料，使其获得所述孔结构，得所述基体；
S2.以所述聚乙二醇膜包覆所述药物，得所述复合药物颗粒，并将所得复合药物颗粒负载于所述介孔硅酸钙颗粒中，得所述载药硅酸钙颗粒；
S3.将步骤S2所得载药硅酸钙颗粒与步骤S1所得基体进行复合；
S4.将所述控释膜覆盖于步骤S3所得部件的表面，即得所述支架用复合材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述氧化法，为等离子体电解氧化。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述等离子体电解氧化，电解液为磷酸钠、氢氧化钙和氢氧化锶的混合水溶液。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述复合，温度在25℃～60℃之间。
8.一种支架，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述支架用复合材料。
9.根据权利要求8所述的支架，其特征在于，所述支架可用于骨科植入物、血管植入物和手术器械中的至少一种。
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