CN108686265B - 一种3d打印的磁共振显影水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，包括如下步骤：(1)制备打印墨水：将聚己内酯‑明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、磁共振造影剂和光引发剂加入去离子水中，混合均匀，制得打印墨水，保存待用；(2)设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计模型，将所述模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；(3)3D打印制备：将步骤(1)制得的打印墨水转移至3D打印机的挤出筒内，打印制得磁共振显影水凝胶初品，立即用紫外线照射固化磁共振显影水凝胶初品，得到磁共振显影水凝胶成品。本发明将3D打印技术与磁共振成像结合，制得的水凝胶内部具有精细结构且能磁共振显影，实现了水凝胶的结构可控化制备及丰富了水凝胶的功能。

Description

一种3D打印的磁共振显影水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种水凝胶，尤其涉及一种3D打印的磁共振显影水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
3D打印(Three Dimensional Printing，3DP)技术起源于20世纪80年代末，随着20多年的发展，已经形成了许多成熟的加工工艺及成型系统，并逐步应用于医学领域。3D打印技术是一种基于离散/堆积成型思想的新型成型技术，它根据零件或物体的三维模型数据，快速、准确地制造出零件或物体的实体模型。随着生物制造概念的提出，3D打印技术在生物医药领域的应用受到科研工作者和临床医师的广泛关注。
组织工程学是一门涉及生命科学、工程学和材料学等多领域的新兴学科。组织工程的基本原理是：把种子细胞附着在具有良好生物相容性的生物材料上，通过生长因子的刺激和诱导促进种子细胞的增殖和分化，与此同时，生物材料被逐渐降解和吸收，最终形成具有一定功能形态的相应组织和器官，实现组织修复、重建、再生的目标。组织工程支架是组织工程的载体，是一种具有较小孔隙(尺寸一般为200～500μm)和较高孔隙率的多孔三维结构体，孔与孔之间保持相互贯通，确保细胞和生长因子能够进入支架结构的内部，保证营养物质的传输和废物的代谢，促进细胞的生长和繁殖。水凝胶是组织工程支架的一大类材料，其具有类似细胞外基质的结构，具有良好的生物相容性、水渗透性和高度溶胀性，溶解氧和葡萄糖等小分子透过时所受的阻力只与相同厚度的不流动水层的阻力相当。目前，水凝胶的研究主要集中在机械性能和载物性能上，对于其内部精细结构和功能化的研究十分缺失，而内部结构的不同会导致水凝胶在机械强度、药物控释及细胞培养等方面存在显著差异。
发明内容
本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺点和不足，提供一种3D打印的磁共振显影水凝胶及其制备方法和应用。本发明将3D打印技术与磁共振(MRI)成像结合，制备一种内部具有精细结构且能磁共振显影的水凝胶，便于监测患者在术后恢复过程中其缺损部位的愈合情况，从而制定精确的治疗方案，提高治疗的针对性，缓解了患者术后的心理压力。
为解决其技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备打印墨水：将聚己内酯-明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、磁共振造影剂和光引发剂加入去离子水中，混合均匀，制得打印墨水，保存待用；
(2)设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计模型，将所述模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；
(3)3D打印制备：将步骤(1)制得的打印墨水转移至3D打印机的挤出筒内，打印制得磁共振显影水凝胶初品，然后立即用紫外线照射固化所述磁共振显影水凝胶初品，得到磁共振显影水凝胶成品。
优选地，所述3D打印机为挤出型生物3D打印机。
与现有水凝胶的制备方法相比，本发明的水凝胶制备方法结合了3D打印技术，可根据患者的需求制备内部具有精细结构的个性化水凝胶产品，水凝胶的微孔大小、分布及孔隙率等均可控，实现了水凝胶的结构可控化制备，为组织工程化组织的临床应用提供技术支持。此外，本发明制备的水凝胶还具有磁共振显影功能，能在体内动态监测患者在术后恢复过程中其缺损部位的愈合情况，从而利于医生针对患者的情况制定精确的治疗方案，提高治疗的针对性，缓解患者术后的心理压力。
作为本发明所述磁共振显影水凝胶的制备方法的优选方案，所述打印墨水的原料组分的质量体积浓度为：聚己内酯-明胶复合物0.05～0.1g/mL、甲基丙烯酸改性明胶0.03～0.05g/mL、磁共振造影剂0.1～0.3mg/mL和光引发剂0.2～1mg/mL。本发明人通过创造性劳动获得具有良好打印效果和固化效果的配方量，其中，当打印模型的高度大于5mm时，在本发明配方的前提下，选取较高浓度的聚己内酯-明胶复合物；当打印模型的内部结构较精密时，在本发明配方的前提下，选取较高浓度的甲基丙烯酸改性明胶。所述磁共振造影剂的浓度为0.1～0.3mg/mL时，水凝胶的MRI造影效果较好，且毒性较小，不会对人体造成危害。所述光引发剂能调节水凝胶的模量变化，所述光引发剂的浓度为0.2～1mg/mL时，水凝胶的固化效果较好，且不会对人体造成危害。当水凝胶用于软组织时，在本发明配方的前提下，选取较低浓度的光引发剂。
虽然明胶已被广泛用作生物医用材料，但其凝胶性不耐久，35℃以上即溶化为溶胶态，而且降解太快，因此限制了其在组织工程领域的应用。聚己内酯则降解太慢，生物相容性差。本发明的聚己内酯-明胶复合物是聚己内酯和明胶的复合产物，具有组织工程支架需要的降解率和生物相容性，解决了单用聚己内酯或单用明胶时所存在的降解和生物相容性问题。本发明的甲基丙烯酸改性明胶是用甲基丙烯酸对明胶进行改性后的产物，有效地提升了明胶的理化性能，使其能在正常体温条件下长时间保持凝胶形态。
本发明以聚己内酯-明胶复合物和甲基丙烯酸改性明胶为基料，并加入磁共振造影剂和光引发剂，针对临床的伤患用3DS Max软件设计适合的模型，然后根据该模型利用3D打印技术打印制备水凝胶初品，接着用紫外线照射固化。在紫外光和光引发剂的共同作用下，甲基丙烯酸改性明胶会与聚己内酯-明胶复合物发生交联，生成结构稳定的水凝胶成品。本发明的磁共振显影水凝胶具有磁共振显影功能，还具有良好的机械性能，孔隙率高，利于细胞的黏附长入，并且可保持大量水分支持细胞的营养代谢。
作为本发明所述磁共振显影水凝胶的制备方法的优选方案，所述磁共振造影剂为超顺磁性氧化铁(USPIO)。与钆类(Gd)造影剂相比，所述USPIO的信噪比更高，毒性低，生物相容性良好。本发明以USPIO作为磁共振造影剂加入水凝胶中，一方面可满足磁共振造影需求，保证水凝胶的磁共振显影效果，丰富水凝胶的功能，便于监测患者在术后恢复过程中其缺损部位的愈合情况，另一方面可避免造影剂对人体造成危害。
作为本发明所述磁共振显影水凝胶的制备方法的优选方案，所述步骤(3)中3D打印的打印温度为26℃，打印速度为10～15mm/s，打印压强为0.4～0.8kPa，打印平台的温度为30℃，打印喷头直径为0.25～0.4mm。本发明人通过创造性劳动得到适合3D打印制备所述磁共振显影水凝胶的打印条件，使制得的磁共振显影水凝胶能够有效地固化成型，并具有精细的内部结构及良好的生物相容性。
作为本发明所述磁共振显影水凝胶的制备方法的优选方案，所述步骤(3)中使用380nm紫外线灯照射固化所述磁共振显影水凝胶初品，照射时间为3～6min。
作为本发明所述磁共振显影水凝胶的制备方法的优选方案，所述步骤(1)将制得的打印墨水放在34℃的水浴锅中保存待用。
本发明所述的聚己内酯-明胶复合物和甲基丙烯酸改性明胶可采用现有的制备方法制备而得，也可以通过购买等方式得到，本发明对其不作限定，其实施皆在本发明的保护范围之内。
优选地，所述聚己内酯-明胶复合物的制备方法为：将纯化的明胶加入二甲基亚砜(DMSO)中，加热至65℃，配成质量分数为18％的明胶溶液；将聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯均匀混合并溶解于二甲基亚砜中，得到溶液A；向所述明胶溶液中滴加10～20滴的二月桂酸二丁基锡催化剂后，缓慢滴加所述溶液A，65℃高速搅拌6～7h，反应结束后，将产物转移到氯仿中，再将产物沉淀到正己烷中，真空干燥，得到所述聚己内酯-明胶复合物。优选地，所述聚己内酯的分子量为1000～9000；优选地，所述聚己内酯与明胶的质量比为1:1，所述明胶溶液与所述溶液A的体积比为1:1，所述聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯的质量比为30:1。
优选地，所述甲基丙烯酸改性明胶的制备方法为：将2g纯化的明胶溶解于pH＝7～8的PBS溶液中，配成质量分数为10％的明胶溶液；向所述明胶溶液中缓慢滴加0.7～1.0mL的甲基丙烯酸，维持反应温度50℃，高速搅拌4h，反应结束后，向反应体系加入3倍体积的所述PBS溶液，常温透析5天，冷冻干燥，得到所述甲基丙烯酸改性明胶。优选地，所述PBS溶液的pH＝7.3。
本发明还提供一种3D打印的磁共振显影水凝胶，其由本发明所述的磁共振显影水凝胶的制备方法制得。
本发明所述的磁共振显影水凝胶能应用于软骨、皮肤、肌肉、神经和心肌组织工程的修复。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的水凝胶以聚己内酯-明胶复合物和甲基丙烯酸改性明胶为基料制备而成，并加入了磁共振造影剂和光引发剂，在紫外光和光引发剂的共同作用下，甲基丙烯酸改性明胶会与聚己内酯-明胶复合物发生交联，生成结构稳定且具有良好的理化性能、生物相容性及适宜降解率的水凝胶，适用作组织工程支架。本发明的水凝胶具有磁共振显影作用，丰富了水凝胶的功能，其能在体内动态监测患者在术后恢复过程中其缺损部位的愈合情况，从而利于医生针对患者的情况制定精确的治疗方案，提高了治疗的针对性，能有效缓解患者术后的心理压力。本发明的水凝胶还具有良好的机械性能，孔隙率高，利于细胞的黏附长入，并且可保持大量水分支持细胞的营养代谢。
与现有的水凝胶制备方法相比，本发明的水凝胶制备方法结合了3D打印技术，可根据患者的需求制备内部具有精细结构的个性化水凝胶产品，水凝胶的微孔大小、分布及孔隙率等均可控，实现了水凝胶的结构可控化制备，为组织工程化组织的临床应用提供技术支持。本发明的制备方法简单，容易操作。
附图说明
图1为本发明磁共振显影水凝胶的交联原理图；
图2为本发明实施例1的磁共振显影水凝胶的外形结构图；
图3为本发明实施例1的磁共振显影水凝胶的MRI显影效果图；
图4为本发明实施例3的磁共振显影水凝胶的MRI显影效果图；
图5为本发明实施例1的磁共振显影水凝胶的扫描电镜(SEM)图；
图6为本发明实施例2的磁共振显影水凝胶的扫描电镜(SEM)图；
图7为本发明实施例3的磁共振显影水凝胶的扫描电镜(SEM)图；
图8为本发明实施例3的磁共振显影水凝胶的细胞毒性实验结果图；
图9为本发明磁共振显影水凝胶的弹性模量测试结果图。
具体实施方式
本发明实施例的光引发剂为2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。
本发明提供一种聚己内酯-明胶复合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在烧瓶中加入纯化的明胶和二甲基亚砜中，加热至65℃，配成质量分数为18％的明胶溶液；
(2)将聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯均匀混合并溶解于二甲基亚砜中，得到溶液A，聚己内酯与明胶的质量比为1:1，明胶溶液与溶液A的体积比为1:1，聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯的质量比为30:1，所述聚己内酯的分子量为1000～9000；
(3)向上述明胶溶液中滴加15滴的二月桂酸二丁基锡催化剂后，缓慢滴加上述溶液A，65℃高速搅拌6.5h，反应结束后，将产物转移到氯仿中，再将产物沉淀到正己烷中，真空干燥，得到所述聚己内酯-明胶复合物。
本发明提供一种甲基丙烯酸改性明胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)以pH＝7.3的PBS溶液为溶剂，加入2g纯化的明胶，配制质量分数为10％的明胶溶液；
(2)量取1.0mL的甲基丙烯酸，缓慢加入步骤(1)的明胶溶液中，维持反应温度50℃，高速搅拌4h，反应结束后，加入3倍体积的pH＝7.3的PBS溶液，常温透析5天，冷冻干燥，得到所述甲基丙烯酸改性明胶。
实施例1
一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备打印墨水：以去离子水为溶剂，加入聚己内酯-明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、超顺磁性氧化铁和光引发剂，在磁力搅拌下均匀混合，制得打印墨水，放在34℃水浴锅中保存待用；打印墨水中各组分的质量体积浓度为：聚己内酯-明胶复合物0.05g/mL、甲基丙烯酸改性明胶0.03g/mL、超顺磁性氧化铁0.1mg/mL和光引发剂0.2mg/mL；
(2)设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计方形网格支架模型，然后将模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；
(3)3D打印制备：将步骤(1)制得的打印墨水转移至挤出型生物3D打印机的挤出筒内，设定打印温度为26℃、打印速度为10mm/s、打印压强为0.4kPa及打印平台的温度为30℃，打印喷头直径为0.25mm，打印制得磁共振显影水凝胶初品，然后立即用380nm紫外线灯照射3min固定初始形状，得到磁共振显影水凝胶成品。
本实施例制得的磁共振显影水凝胶的外形结构如图2所示。
实施例2
一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备打印墨水：以去离子水为溶剂，加入聚己内酯-明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、超顺磁性氧化铁和光引发剂，在磁力搅拌下均匀混合，制得打印墨水，放在34℃水浴锅中保存待用；打印墨水中各组分的质量体积浓度为：聚己内酯-明胶复合物0.08g/mL、甲基丙烯酸改性明胶0.04g/mL、超顺磁性氧化铁0.2mg/mL和光引发剂0.6mg/mL；
(2)设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计圆形网格支架模型，然后将模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；
(3)3D打印制备：将步骤(1)制得的打印墨水转移至挤出型生物3D打印机的挤出筒内，设定打印温度为26℃、打印速度为12mm/s、打印压强为0.6kPa及打印平台的温度为30℃，打印喷头直径为0.25mm，打印制得磁共振显影水凝胶初品，然后立即用380nm紫外线灯照射5min固定初始形状，得到磁共振显影水凝胶成品。
实施例3
一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备打印墨水：以去离子水为溶剂，加入聚己内酯-明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、超顺磁性氧化铁和光引发剂，在磁力搅拌下均匀混合，制得打印墨水，放在34℃水浴锅中保存待用；打印墨水中各组分的质量体积浓度为：聚己内酯-明胶复合物0.1g/mL、甲基丙烯酸改性明胶0.05g/mL、超顺磁性氧化铁0.3mg/mL和光引发剂0.8mg/mL；
(2)设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计圆管状支架模型，然后将模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；
(3)3D打印制备：将步骤(1)制得的打印墨水转移至挤出型生物3D打印机的挤出筒内，设定打印温度为26℃、打印速度为15mm/s、打印压强为0.8kPa及打印平台的温度为30℃，打印喷头直径为0.4mm，打印制得磁共振显影水凝胶初品，然后立即用380nm紫外线灯照射6min固定初始形状，得到磁共振显影水凝胶成品。
对实施例1～3的磁共振显影水凝胶进行磁共振(MRI)造影测试：
将实施例1的磁共振显影水凝胶放入pH＝7的PBS溶液中保存3天后，进行磁共振扫描成像，其MRI显影效果如图3所示。
将实施例3的磁共振显影水凝胶放入pH＝7的PBS溶液中保存3天后，进行磁共振扫描成像，其MRI显影效果如图4所示。
将实施例2的磁共振显影水凝胶放入pH＝7的PBS溶液中保存3天后，进行磁共振扫描成像，其MRI显影效果与实施例3的磁共振显影水凝胶的MRI显影效果接近。
由上述磁共振造影测试结果可知，本发明实施例1～3制备的磁共振显影水凝胶都具有较好的磁共振显影效果。
对实施例1～3制得的磁共振显影水凝胶进行SEM扫描：
将实施例1～3制得的磁共振显影水凝胶冷冻干燥，随后进行SEM扫描，表面形貌分析。图5为实施例1的磁共振显影水凝胶的形貌图，图6为实施例2的磁共振显影水凝胶的形貌图，图7为实施例3的磁共振显影水凝胶的形貌图，。
由形貌图可看出，本发明实施例1～3制备的磁共振显影水凝胶的内部具有精细的微孔结构，微孔分布均匀，孔隙率高，利于细胞的粘附和生长。
对实施例3的磁共振显影水凝胶进行细胞毒性实验(采用CCK-8ELISA试剂盒进行毒性分析)，实验结果如图8所示。从实验结果可看出，实施例3的磁共振显影水凝胶对细胞无明显毒性抑制作用，能较好地维持细胞的生长。实施例1和实施例2的磁共振显影水凝胶的细胞毒性实验结果与实施例3的接近，且细胞活性比实施例3的更好。
图9为本发明制备方法制得的磁共振显影水凝胶，在不同含量的光引发剂下的弹性模量测试结果图，从图9可看出，本发明的磁共振显影水凝胶中，光引发剂的含量越高，其机械性能越好，且刚度随着光引发剂的增大而增大，柔度随之降低。
实施例1～3制得的氧化石墨烯导电水凝胶经过ISO101993生物相容性测试，对皮肤友好。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种3D打印的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备打印墨水：将聚己内酯-明胶复合物、甲基丙烯酸改性明胶、磁共振造影剂和光引发剂加入去离子水中，混合均匀，制得打印墨水，保存待用；
（2）设计与载入3D模型：用3DS Max软件设计模型，将所述模型导入3D打印机控制软件，切片处理并设计内部的打印结构；
（3）3D打印制备：将步骤（1）制得的打印墨水转移至3D打印机的挤出筒内，打印制得磁共振显影水凝胶初品，然后立即用紫外线照射固化所述磁共振显影水凝胶初品，得到磁共振显影水凝胶成品；
所述打印墨水的原料组分的质量体积浓度为：聚己内酯-明胶复合物0.05~0.1g/mL、甲基丙烯酸改性明胶0.03~0.05g/mL、磁共振造影剂0.1~0.3mg/mL和光引发剂0.2~1mg/mL；
所述步骤（3）中3D打印的打印温度为26℃，打印速度为10~15mm/s，打印压强为0.4~0.8kPa，打印平台的温度为30℃，打印喷头直径为0.25~0.4mm。
2.如权利要求1所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述磁共振造影剂为超顺磁性氧化铁。
3.如权利要求1所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中使用380nm紫外线灯照射固化所述磁共振显影水凝胶初品，照射时间为3~6min。
4.如权利要求1所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）将制得的打印墨水放在34℃的水浴锅中保存待用。
5.如权利要求1~4任一项所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚己内酯-明胶复合物的制备方法为：将纯化的明胶加入二甲基亚砜中，加热至65℃，配成质量分数为18%的明胶溶液；将聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯均匀混合并溶解于二甲基亚砜中，得到溶液A；向所述明胶溶液中滴加10~20滴的二月桂酸二丁基锡催化剂后，缓慢滴加所述溶液A，65℃高速搅拌6~7h，反应结束后，将产物转移到氯仿中，再将产物沉淀到正己烷中，真空干燥，得到所述聚己内酯-明胶复合物。
6.如权利要求5所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚己内酯的分子量为1000~9000。
7.如权利要求5所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述聚己内酯与明胶的质量比为1:1，所述明胶溶液与所述溶液A的体积比为1:1，所述聚己内酯与异佛尔酮二异氰酸酯的质量比为30:1。
8.如权利要求1~4任一项所述的磁共振显影水凝胶的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸改性明胶的制备方法为：将2g纯化的明胶溶解于pH=7~8的PBS溶液中，配成质量分数为10%的明胶溶液；向所述明胶溶液中缓慢滴加0.7~1.0 mL的甲基丙烯酸，维持反应温度50℃，高速搅拌4h，反应结束后，向反应体系中加入3倍体积的所述PBS溶液，常温透析5天，冷冻干燥，得到所述甲基丙烯酸改性明胶。
9.一种3D打印的磁共振显影水凝胶，其特征在于，由权利要求1~8任一项所述的制备方法制得。
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