KR101690370B1 - 나노 패턴이 형성된 조직 재생용 지지체의 제조방법 - Google Patents
나노 패턴이 형성된 조직 재생용 지지체의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생분해성 고분자 및 약물을 포함하며 나노 패턴이 형성된, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체, 이를 포함하는 패치, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생분해성 고분자 및 약물을 포함하며 나노 패턴이 형성된, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체, 이를 포함하는 패치, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
체외에서 생체적합성 PUA(폴리우레탄 아크릴레이트) 스캐폴드의 나노 홈을 형성하고 세포를 배양하여, 체외에서 세포의 이동, 증식, 분화 등의 형태와 기능을 변화시키는 방법이 보고된바 있다(Kim J 외, Sci Rep. 3: 3552, 2013). 또한, 한국공개특허 제2012-0026270호는 생분해성 물질인 PLGA를 포함하는 나노섬유로 구성된 3차원 스캐폴드 박막 상에 미세 패턴을 패터닝하여, 나노섬유에 포함된 생리활성 성분 혹은 화학물질을 일정기간 동안 지속적으로 방출함으로써, 스캐폴드 상에 배양되는 세포를 규칙적으로 배양하는 기술을 기재하고 있다. 그러나, 세포가 배양되지 않고, 약물이 탑재되지 않은 스캐폴드 자체로 피부, 혈관, 또는 근육 등의 조직 재생 효과가 있는지 여부에 대해서는 보고된바 없다.
나아가, PUA 스캐폴드에 배양된 줄기세포를 체내로 이식하거나, 세포가 포함된 패치를 이식후 비분해성인 패치를 제거하여 사용하는 방법이 이용되고 있으나, 비분해성이기 때문에 실제 인체나 동물에 이식을 할 수 없으며, 비분해성 잔여물에 의하여 오히려 염증 등을 일으킬 수 있다는 문제가 있다.
한편, 상처 드레싱(wound dressing)은 상처 면을 물리적으로 보호하고, 움직이지 않도록 고정하며, 오염물로부터 차단하고, 분비물을 흡수하는 것을 목적으로 한다. 피부의 상처치유가 습윤 환경 하에서 탁월한 효과를 보인다는 것이 발표된 이래(George Winter, Nature 193: 293, 1962) 다양한 종류의 습윤 드레싱 제재가 출시되고 있다.
그러나, 현재 출시되어 있는 생체적합성 고분자를 이용한 상처 치유용 드레싱재는 습윤 환경을 유지시키는 데에 초점을 둔 것으로서, 그 자체로서는 상처 회복능을 갖는 드레싱재가 여전히 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 체내 자극 없이 조직 재생을 촉진하기 위한 방법을 개발하고자 예의 연구 노력한 결과, 생분해성 고분자에 나노 패턴을 형성하고 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기를 결합시킬 경우 조직을 재생시키는 효과가 우수하며, 친수성 및 체내 분해성이 우수함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 (a) 생체 내에서 분해되는 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 위에 나노 패턴이 형성된 몰드를 위치시키고 몰드 방향에서 지지체 방향으로 압력을 가하여 모세관력 리소그래피에 의해 나노 패턴을 형성하는 제1단계; 및 (b) 상기 나노 패턴이 형성된 지지체의 표면에 헤파린 및 카테콜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기를 결합시키는 제2단계를 포함하는, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 나노 패턴이 형성된 생분해성 고분자를 포함하는 지지체로서, 상기 지지체의 표면에는 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기가 결합되는, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피부 부착용 지지체를 포함하는 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생분해성 고분자를 포함하며 나노 패턴이 정면 및 배면에 형성된 지지체로서, 상기 지지체의 표면에는 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기가 결합되며, 지지체의 일면에는 혈관내피세포가, 다른 일면에는 평활근세포가 배양되는 것인, 체내 이식용 지지체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 체내 이식용 지지체를 포함하는 인공 혈관을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 (a) 생체 내에서 분해되는 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 위에 나노 패턴이 형성된 몰드를 위치시키고 몰드 방향에서 지지체 방향으로 압력을 가하여 모세관력 리소그래피에 의해 나노 패턴을 형성하는 제1단계; 및 (b) 상기 나노 패턴이 형성된 지지체의 표면에 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기를 결합시키는 제2단계를 포함하는, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체의 제조방법을 제공한다.
먼저, (a) 제1단계는 생체 내에서 분해되는 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 위에 나노 패턴이 형성된 몰드를 위치시키고 몰드 방향에서 지지체 방향으로 압력을 가하여 나노 패턴을 형성하는 단계이다.
본 발명의 생분해성 고분자는 생체 내에서 유해 물질을 생성하지 않고 생체 내에서 분해되는 고분자로서, 본 발명의 목적인 지지체를 형성할 수 있고 나노 패턴을 형성할 수 있는 한 당업계에서 사용되는 생분해성 고분자를 제한되지 않고 사용할 수 있다. 일 예로 상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리엘-락트산(PLLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리락트산-카프로락톤 공중합체(PLCL), 생분해성 폴리카보네이트(biodegradable polycarbonate), 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 생분해성 고분자는 본 발명의 목적인 지지체를 형성할 수 있고 나노 패턴을 형성할 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 체내에서 물과 이산화탄소 등으로 분해되기 때문에 부착 또는 이식 후 제거할 필요가 없어 안전함과 동시에 지속성 또한 우수하다. 상기 생분해성 고분자는 화학 합성하거나 미생물로부터 생산된 것일 수 있다.
본 발명의 지지체는 고상의 형태가 유지되어 피부에 부착할 수 있는 것으로서, 상처 부위와의 접촉면을 제공하는 드레싱재의 기반이 되는 구조체를 의미한다. 생분해성 고분자를 포함하는 지지체는 당업계에서 폴리머를 고상으로 제조하는 방법에 제한되지 않고 제조될 수 있으나, 일 예로 상기 생분해성 고분자를 유기용매에 녹인 폴리머에 압력에 가한 후 상기 유기용매를 가열, 건조 등의 방법으로 제거하여 제조한 것일 수 있다. 상기 유기용매는 클로로포름일 수 있다.
본 발명의 나노 패턴은 상기 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 상에 형성된 것으로서, 나노 단위 간격의 이랑과 홈으로 이루어진 것을 말한다. 본 발명자들은 생분해성 지지체에 상기 나노 패턴을 형성한 결과, 패턴을 지지체 전체에 걸쳐 형성하였으며, 몰드와 동일한 사이즈의 패턴을 균일하게 형성하였음을 확인하였다(실험예 1, 도 3). 일 예로 상기 나노 패턴의 간격은 400nm 내지 10μm 일 수 있다. 즉, 상기 나노 패턴의 이랑과 이랑, 또는 홈과 홈의 간격이 400nm 내지 10μm 일 수 있다. 본 발명의 제조방법에 따라 제조한 나노 패턴은 약 400nm 간격의 패턴을 형성할 수 있음을 확인하였다.
일 예로, 상기 나노 패턴은 패턴의 간격이 서로 상이한 것일 수 있다. 상기 패턴의 간격은 사용하는 몰드에 형성된 패턴의 간격을 상이하게 형성하여 조절할 수 있다.
종래 세포가 배양된 스캐폴드에 나노 패턴을 형성하는 방법이 보고된바 있으나, 상기 세포를 배양하지 않은 스캐폴드에 나노 패턴을 형성할 경우, 스캐폴드가 부착된 부근의 조직 재생 효과가 높아지는지 여부에 대해서는 전혀 보고된바 없다.
또한, 종래 스캐폴드는 비분해성 물질인 폴리우레탄 아크릴레이트(PUA) 등 생체 내에서 분해되지 않는 물질로 구성되어 실제 인체나 동물에 이식을 할 수 없으며, 세포가 배양된 PUA 패치를 체내 이식 또는 피부 부착 후 PUA 패치를 제거하여 사용하더라도 비분해성 잔여물에 의하여 오히려 염증 등을 일으킬 수 있다는 문제가 있었다.
이에 본 발명자들은 본 발명에 따른 생분해성 고분자를 포함하는 지지체에 나노 패턴을 형성할 경우 분해능이 우수함을 확인하였는바(실험예 5, 도 7), 피부에 부착할 경우 거부감이 없으며 PUA 등 비분해성 물질에 비하여 생체 적합성이 우수하며, 지지체 자체로서 우수한 조직 재생 효과가 있음을 확인하였다(실험예 6, 도 11a 내지 도 12c).
상기 나노 패턴은 상기 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 위에 나노 패턴이 형성된 몰드를 위치시키고 몰드 방향에서 지지체 방향으로 압력을 가하여 형성된 것일 수 있다. 이는 중력 및 모세관력에 의한 모세관력 리소그래피(capillary force lithography; CFL)를 이용한 것일 수 있다.
상기 모세관력 리소그래피는 모세관 작용이라는 자연적인 힘을 이용하여 고분자를 몰드의 빈 공간으로 끌어올려 패턴을 형성하는 방법으로, 본 발명의 모세관력 리소그래피의 경우 도 1a에 도시된 것과 같이 몰드를 생분해성 고분자 폴리머 상에 위치시키고 압력을 가하여 중력 및 모세관력을 함께 이용함으로써, 일반적으로 열을 가하여 진행되는 모세관력 리소그래피에 비하여 보다 미세하고 정교하게 나노 패턴을 형성할 수 있다. 상기 모세관력은 일 예로 모세관 내림현상(capillary depression, θ > 90°)을 이용한 것일 수 있다.
상기 압력을 가하는 방법은 당업계에서 패턴 형성 시 사용하는 방법이라면 제한되지 않고 사용할 수 있다.
일 예로 상기 나노 패턴은 몰드의 패턴과 동일한 형상을 나타낼 수 있다. 이는 모세관력 리소그래피의 원리에 의한 것이다.
상기 제1단계는 일 예로 광조사를 이용하지 않는 것일 수 있다. 즉, 상기 제조방법은 광조사를 이용하는 방법을 제외한 것일 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법은 UV 조사 등 광조사를 요하지 않아 생분해성 고분자의 패터닝에 적합하며, 생분해성 고분자는 광조사 없이도 압력을 가하여 용이하게 경화시킬 수 있다.
다른 일 예로, 상기 제1단계는 PUA 몰드를 사용한 것일 수 있다.
PUA(Young’s modulus: 100-400 MPa) 몰드는 PDMS (Young’s modulus: 2 MPa) 몰드보다 영율(Young’s modulus)가 높아서 모세관력 리소그래피를 이용한 나노 사이즈의 패턴을 제조할 때 더욱 섬세한 패턴을 제조할 수 있다. 반면, 종래 사용되는 PDMS 몰드의 경우 패턴의 간격을 400 nm 까지 제조하기 어렵다. 따라서 본 발명자의 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체는 PUA 몰드를 이용하여 제조한 것일 수 있다.
본 발명자들은 상기 제1단계를 통하여 나노 패턴이 형성될 경우(nP), 형성되지 않은 경우(F)에 비하여 지지체의 친수성이 높아져 세포 부착력이 향상됨으로써, 조직재생을 위한 재료로서 보다 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였다(실험예 4, 도 6). 또한, 나노 패턴이 형성되지 않은 경우에 비하여 피부 결손 치료 효과 및 표피부터 근육까지의 조직 재생 효과가 매우 향상되었음을 확인하였다(실험예 6, 도 11a 내지 도 12c).
다음으로, (b) 제2단계는 상기 나노 패턴이 형성된 지지체의 표면에 헤파린, 카테콜기, 또는 그의 조합을 결합시키는 단계이다. 상기 헤파린 또는 카테콜기는 지지체의 표면에 가교결합하는 것일 수 있다.
헤파린은 글리코사미노글리칸의 일종으로, 카르복시기의 대부분이 음전하를 갖는 고분자이다.
카테콜기(1,2-dihydroxybenzene)는 하기 화학식 1로 나타나는 화합물로, 카테콜기를 포함하는 화합물은 일 예로 도파민 유도체일 수 있으며, 상기 도파민 유도체는 일 예로 도파(3,4-디하이드록시페닐-L-알라민, DOPA)일 수 있다. 상기 도파는 홍합 유래의 접착 단백질일 수 있다.
[화학식 1]
본 발명자들은 상기 단계를 통하여 반응기가 나노 패턴이 형성된 지지체 표면에 결합되었음을 확인하였다(실험예 2, 3, 도 4, 도 5a 내지 도 5c).
본 발명자들은 상기 반응기에 약물이 결합되지 않더라도 지지체에 상기 반응기를 결합시킬 경우, 결합시키지 않은 경우에 비하여 피부 결손 치료 효과가 우수하게 나타났으며, 표피뿐만 아니라 근육에 이르기까지 조직 재생 효과가 매우 향상되었음을 확인하였다(실험예 6, 도 11a 내지 도 12c).
일 예로, 본 발명의 제조방법은 상기 제2단계 이후 제2단계의 반응기에 약물을 결합시키는 제3단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물은 치료용 화합물, 유전자, 또는 단백질로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 본 발명에 따른 조직 재생의 목적을 달성할 수 있는 한 이에 제한되지 않는다. 일 예로 상기 약물은 조직 재생 효과를 나타내는 것으로 당업계에 알려져 있는 약물일 수 있다.
상기 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 접착성 반응기에 약물을 결합시키는 방법은 당업계에서 사용되는 방법을 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 결합은 일 예로 반응기에 존재하는 음이온과 약물의 양이온이 결합하여 이루어진 것일 수 있다.
상기 결합을 통하여 본 발명의 피부 부착용 지지체는 약물을 장기간 동안 서서히 방출할 수 있으며, 이를 통해 조직 재생 효과를 향상시킬 수 있다.
일 예로 상기 약물은 약제학적으로 유효한 양으로 상기 지지체에 결합될 수 있다. 본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 세포 또는 조직을 재생하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg의 양을 의미할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 구체적인 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
다른 일 예로, 상기 약물은 1 또는 2 이상의 치료용 화합물, 유전자, 또는 단백질을 포함하는 것일 수 있다. 상기 약물은 상기한 구체적 조성물, 환자의 연령 등의 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명자들은 약물이 반응기에 결합된 본 발명의 피부 부착용 지지체를 결손된 피부에 부착할 경우 피부 결손 치료 효과가 우수하게 나타났으며, 표피 뿐만 아니라 근육까지의 조직 재생 효과가 매우 향상되었음을 확인하였다(실험예 6, 도 11a 내지 도 12c).
본 발명은 또 하나의 양태로서, 나노 패턴이 형성된 생분해성 고분자를 포함하는 지지체로서, 상기 지지체의 표면에는 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기가 결합되는, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체를 제공한다.
상기 나노 패턴이 형성된 생분해성 고분자를 포함하는 지지체, 반응기는 상기한 것과 같다.
본 발명자들은 상기 반응기에 약물이 결합되지 않더라도 지지체에 나노 패턴을 형성할 경우, 나아가 상기 반응기를 결합시킬 경우, 결합시키지 않은 경우에 비하여 피부 결손 치료 효과가 우수하게 나타났으며, 표피 뿐만 아니라 근육까지의 조직 재생 효과가 매우 향상되었음을 확인하였다(실험예 6, 도 11a 내지 도 12c).
일 예로 상기 지지체는 약물이 결합된 것일 수 있다. 약물은 상기한 것과 같다. 상기 약물의 함량은 이에 제한되지 않으나, 일 예로 지지체 총 중량의 0.001중량% 내지 10중량%, 또는 0.001중량% 내지 7중량%이 결합된 것일 수 있다. 상기 지지체는 약물을 서서히 방출하는 것일 수 있다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 상기 피부 부착용 지지체를 포함하는 패치를 제공한다.
본 발명의 패치는 특정 성분을 담은 부착제로서, 피부 부착용 지지체에 포함된 성분을 몸 속에 서서히 침투시키기 위하여 필요한 부위에 붙여서 사용하는 것일 수 있다. 상기 패치는 본 발명의 조직 재생의 목적을 달성할 수 있는 한 눈 주변, 이마, 코 등을 포함한 얼굴, 목, 손, 팔, 몸통, 다리, 발 등 신체에 노출된 부분이라면 제한되지 않고 부착할 수 있다. 상기 패치는 마스크, 팩, 스트립을 포함한 형상을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 생분해성 고분자를 포함하며 나노 패턴이 정면 및 배면에 형성된 지지체로서, 상기 지지체의 표면에는 헤파린, 카테콜기 또는 카테콜기를 포함하는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기가 결합되며, 지지체의 양면에는 각각 상이한 종류의 세포가 배양되는, 체내 이식용 지지체를 제공한다.
상기 생분해성 고분자, 이를 포함하는 지지체, 반응기는 상기한 것과 같다.
상기 지지체는 도 2a 및 도 2b에 도시된 것과 같이 정면 및 배면에 패턴이 형성된 것으로서, 상기한 모세관력 리소그래피 방법을 동시에 또는 순차적으로 적용하여 형성할 수 있다. 상기 나노 패턴은 정면 또는 배면에 먼저 형성된 것일 수 있다.
상기 지지체의 양면에 배양될 수 있는 세포는 이에 제한되지 않으나 예를 들어 섬유아세포, 신경세포, 혈관세포, 간세포, 연골세포, 골세포, 근육세포, 지방세포일 수 있다.
일 예로, 상기 지지체는 일면에는 혈관내피세포가, 다른 일면에는 평활근세포가 배양되는 것일 수 있다. 상기 지지체는 진피층 및 근육층 사이에 이식되어 혈관 조직을 재생할 수 있다.
상기 지지체는 당업계에서 세포를 포함하는 스캐폴드의 체내 이식 시 사용하는 방법을 제한없이 사용하여 체내에 이식할 수 있다.
상기 양면에 패턴을 형성한 지지체는 넓은 표면적을 가져 생분해 효과 및 약물 로딩 효과가 우수하며, 두 종류의 세포를 함께 이식하여 동시에 두 종류의 조직을 재생하여 조직 재생 효과가 우수하다.
본 발명은 또 하나의 양태로서, 상기 체내 이식용 지지체를 포함하는, 인공 혈관을 제공한다.
상기 인공 혈관은 천연 혈관처럼 굴곡 및 신장이 가능하며, 생체에 적응하기 쉽고 혈관과도 잘 결합해야 하여, 혈관 이식 시 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 부착용 지지체 및 체내 이식용 지지체는 나노 패턴을 형성하여, 지지체의 친수성을 높임으로써 세포 부착력을 향상시킬 수 있고, 표면적을 증가시켜 생분해 효과 및 약물 로딩 효과가 우수하므로, 조직재생을 위한 재료로서 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피부 부착용 지지체 및 체내 이식용 지지체는 약물을 결합하지 않더라도 나노 패턴 및 반응기 결합으로 인하여 우수한 피부 결손 치료 효과 및 조직 재생 효과를 나타낸다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 피부 부착용 지지체를 제조하는 방법을 모식도로 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 양면에 나노 패턴이 형성된 체내 이식용 지지체를 제조하는 방법의 모식도, 및 그의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 피부 부착용 지지체 상의 패턴 형성을 광학 현미경 및 SEM 으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 반응기 결합에 따른 표면 개질 여부를 ATR-FTIR 분석으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 나노 패턴 형성, 반응기 결합, 약물 결합 여부를 X선 광전자 분광법으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 친수성 및 세포 부착 효과를 확인하여 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 피부 부착용 지지체의 분해성을 시간(주)에 따라 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 피부 부착용 지지체의 마우스의 피부 결손 치료 효과를 측정하는 과정을 나타낸 것이다.
도 9a 내지 도 9c는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 피부 결손 치료 효과를 시간(일) 순으로 나타낸 것이다.
도 10는 피부 조직의 단면도를 나타낸 것이다.
도 11a 내지 도 11c는 본 발명의 피부 부착용 지지체 부착에 따라, 피부 결손 후 21일차 마우스 피부 조직을 H&E으로 염색하여 나타낸 것이다.
도 12a 내지 도 12c는 본 발명의 피부 부착용 지지체 부착에 따라, 피부 결손 후 21일차 마우스 피부 조직을 매슨 트리크롬으로 염색하여 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 양면에 나노 패턴이 형성된 체내 이식용 지지체를 제조하는 방법의 모식도, 및 그의 SEM 이미지를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 피부 부착용 지지체 상의 패턴 형성을 광학 현미경 및 SEM 으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 반응기 결합에 따른 표면 개질 여부를 ATR-FTIR 분석으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 나노 패턴 형성, 반응기 결합, 약물 결합 여부를 X선 광전자 분광법으로 확인하여 나타낸 것이다.
도 6a 및 도 6b는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 친수성 및 세포 부착 효과를 확인하여 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 피부 부착용 지지체의 분해성을 시간(주)에 따라 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 피부 부착용 지지체의 마우스의 피부 결손 치료 효과를 측정하는 과정을 나타낸 것이다.
도 9a 내지 도 9c는 본 발명의 피부 부착용 지지체의 피부 결손 치료 효과를 시간(일) 순으로 나타낸 것이다.
도 10는 피부 조직의 단면도를 나타낸 것이다.
도 11a 내지 도 11c는 본 발명의 피부 부착용 지지체 부착에 따라, 피부 결손 후 21일차 마우스 피부 조직을 H&E으로 염색하여 나타낸 것이다.
도 12a 내지 도 12c는 본 발명의 피부 부착용 지지체 부착에 따라, 피부 결손 후 21일차 마우스 피부 조직을 매슨 트리크롬으로 염색하여 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예
1. 나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체(
PLGA
-
nP
)의 제조
먼저, PDMS(Polydimethylsiloxane) 용액과 경화 용액(SYLGARD 184, SILICONE ELASTOMER BASE, Dow corning)과 경화 용액(SYLGARD 184, SILICONE ELASTOMER CURING AGENT, Dow corning)을 10:1 (w/w)의 비율로 교반하고 지름 100 mm 패트리디쉬에 부어 60℃ 오븐에서 12시간 이상 경화 시켜 PDMS 쿠션을 제조하였다.
도 1a에 도시된 것과 같이, 이소프로필알콜(isopropyl alcohol)에 침지하고 30분간 초음파 분쇄기(sonicator)를 이용하여 깨끗하게 세척하여 준비한 커버글래스 상단에, PLGA를 용매인 클로로포름에 15% w/v의 농도로 완전히 녹인 폴리머를 30μl 도포하였다. 그 후, 준비된 PDMS 쿠션을 커버 글래스의 위, 아래에 고정하여 폴리머 용액이 커버글래스에 균일하게 위치하게 하였다. 커버 글래스의 위쪽에서 500g의 추를 올려놓고 10분간 상온에서 폴리머에 포함된 용매를 PDMS에 흡수시켰다. 10분 후 용매의 흡수가 적당히 일어난 후 위쪽 PDMS만 제거하고 다시 10분 동안 120 ℃ 의 열판 위에서 PLGA 용액에 잔존하는 클로로포름을 기화시켜 제거하였다.
PUA 몰드는 나노패턴을 가진 실리콘 웨이퍼 마스터(Silicone wafer master)에 PUA 용액을 100㎕ 도포하고, PET(Polyethylene terephtalate) film을 용액위에 고정시켜 용액이 고르게 퍼지게 하였다. PET film이 부착된 상태의 실리콘 웨이퍼 마스터를 UV light에 40초간 노출시킨 후 꺼내 PET film을 실리콘 웨이퍼 마스터로부터 제거하였다. 제거된 PUA 몰드 전구체는 UV light에 overnight 후 PUA 몰드로써 사용하였다. 그 후, 나노 패턴이 형성된 PUA 몰드를 PLGA의 위쪽에 고정하고, 그 위에 PDMS 쿠션을 고정하였다. 그 후, 위쪽에 1200 g의 추를 올려놓고 15분 동안 압력을 가하여 모세관력 리소그래피에 의한 나노 패턴을 제조하였다. 상기 나노 패턴이 형성된 지지체는 24시간 동안 진공 오븐에서 다시 한 번 용매를 제거하여, 나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체를 제조하였다.
실시예
2. 약물이
결합된
나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체의 제조
도 1b는 나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체의 표면을 DOPA로 개질하고 이에 약물이 결합시킨 지지체의 모식도로, 이와 같은 지지체를 제조하기 위하여 먼저, 상기 실시예 1에서 제조한 지지체를 도파민 하이드로클로라이드(dopamine hydrochloride) 2 mg/ml을 포함하는 0.1 M Tris-HCl 완충용액(pH 8.5)에 16시간 동안 침지하였다. 그 후, 상기 완충용액으로 3번 세척하여 결합하지 않은 잔여 DOPA를 제거하여, 표면에 카테콜 반응기가 결합된 지지체를 제조하였다(PLGA-DOPA).
그 후, 알부민(BSA)가 용해된 인산완충식염수(PBS, pH 7.4) 용액에 상기 지지체를 24시간 동안 가벼운 교반과 함께 침지시켰다. 이를 증류수로 세번 세척하고, 동결건조 시켜, 약물이 결합된 생분해성 지지체를 제조하였다(PLGA-DOPA-BSA).
실시예
3. 헤파린으로
개질된
나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 지지체 표면에 오존(O3) 처리과정을 통해 수산화기(-OH)를 형성한 후 아세트산을 이용하여 카르복실기를 합성한다. 그 후 EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodimide hydrochloride) 0.12M 및 NHS(N-Hydroxysuccinimide) 0.06M을 이용하여 헤파린 (MW:4,000-6,000)을 패치에 부착하였다.
실험예
1. 지지체 상의 패턴 형성 확인
상기 생분해성 지지체에 패턴이 잘 형성되었는지 확인하기 위하여, 실시예 1 및 2 지지체를 광학 현미경으로 관찰하였다. 또한, 상기 지지체를 백금(Pt)으로 5nm 두께가 되도록 스퍼터 코팅하고, 히타치 S-4800 현미경(HITACHI S-4800 microscope; Hitachi, Tokyo, Japan)을 이용하여 SEM(scanning electronic microscopy) 이미지를 얻었다.
도 3의 (a)는 PUA 몰드를, (b)는 본 발명의 나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체의 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다. 패턴 형성이 잘 되면 상기 (a), (b)와 같이 무지개 빛이 나타나게 된다. 따라서 상기 제조방법에 의하여 본 발명의 지지체는 패턴을 지지체 전체에 걸쳐 형성하였으며, PUA 몰드와 동일한 사이즈의 패턴을 형성하였음을 확인하였다.
도 3의 (c)는 본 발명의 나노 패턴이 형성된 생분해성 지지체의 SEM 이미지를 나타낸 것이다. (d)에 도시된 패턴이 형성되지 않아 평평한 PLGA와 달리, (c)는 표면에 패턴을 균일하게 형성하였음을 확인하였다.
실험예
2. 생분해성 지지체의 표면 개질 확인
상기 제조된 지지체의 PLGA 표면에 DOPA가 결합되었는지 여부를 확인하기 위하여, 분광광도계(TENSOR 37 Spectrophotometer, Bruker, Germany)를 이용하여 ATR-FTIR 분석을 진행하였다. ATR 모드(64 scan), 4 cm-1의 해상도로 500-4000 cm-1에서 스펙트럼을 측정하였다.
그 결과, 도 4에 도시된 것과 같이, 실시예 2에서 제조된 지지체(PLGA-DOPA로 기재)에서는 실시예 1에서 제조된 지지체(PLGA로 기재)와 달리 방향족 결합을 나타내는 밴드(파란색으로 표시)가 나타나므로, DOPA가 PLGA 표면에 잘 결합되었음을 확인하였다.
실험예
3. X선 광전자 분광법을 이용한 지지체 특성 분석
지지체 표면층에 분포되어 있는 원소를 분석하기 위하여, 10-10 mbar 미만의 기저 압력에서 X선 광전자 분광법(XPS, X-ray photoelectron spectroscopy) 및 초고진공 다목적 표면 분석 시스템(Sigma Probe, Thermo, Essex, United Kingdom)을 사용하였다. 100W (15 kV and 10 mA)의 일정한 전력으로 작동되는 Al Ka (1486.6 eV) 양극을 사용하여 광전자 스펙트럼을 여기시켰다. 결합 에너지 등급은 C 피크가 285 eV임을 이용하여 탄화수소에 의한 오염으로부터 눈금 매겨졌다.
도 5a는 XPS 원소분석 결과로, 아래에서부터 검은선은 PLGA, 파란선은 PLGA-DOPA, 붉은선은 PLGA-DOPA의 변화를 나타낸 것이다. PLGA에는 존재 하지 않는 질소(N) 피크가 DOPA 코팅 후에 파란선으로 나타났다. 또한 단백질인 알부민 흡착 후에는 황(S) 피크가 나타나며, 질소와 탄소의 피크도 더 증가하는 경향이 관찰되었다(빨간선). 따라서, 상기 실시예 2에 DOPA 또는 DOPA와 BSA가 잘 결합되어 있음을 확인하였다.
도 5b는 상기 도 5a에서 C에 대한 피크를 확대하여 나타낸 것(C1s narrow scan)으로, (a)는 실시예 1에 따라 제조된 PLGA 지지체, (b)는 실시예 2에 따라 제조된 DOPA로 개질된 PLGA 지지체, (c)는 실시예 2에 따라 제조된 DOPA에 알부민(BSA)이 결합한 PLGA 지지체에 대한 피크를 나타낸 것이다. (a)와 (b)를 비교하여 보면, PLGA 말단기인 카르복실기에 DOPA가 코팅 되어 O-C=O, C=O 가 감소하는 경향을 보임을 확인하였다.
도 5c는 상기 도 5a에서 N에 대한 피크를 확대하여 나타낸 것(N1s narrow scan)으로, PLGA에는 없던 N 피크가 DOPA로 표면 개질된 지지체에서는 나타났으며(파란색), 단백질이 흡착된 후에는 더욱 증가하는 경향을 보이는 것을 확인하였다(빨간색).
상기 도 5a 내지 도 5c에서 측정한 주요 원소들의 비율을 정량하면 다음 표 1과 같다.
| 재료 | O1s | C1s | N1s | Cl2p | Na1s | Si2p | P2p |
| PLGA | 32.9 | 55.9 | - | - | - | 11.2 | - |
| PLGA-DOPA | 30.1 | 50.8 | 1.04 | 2.78 | 2.18 | 12.2 | 0.9 |
| PLGA-DOPA-BSA | 19.1 | 50.7 | 8.65 | 10.1 | 5.54 | 5.54 | 0.44 |
실험예
4. 지지체의 친수성 및 세포 부착 효과 테스트
탈염수를 수직으로 몇 방울 떨어트린 다음, 물 접촉각 분석기(Water contact angle analyzer; DSA 100, Kruss, Hamburg, Germany)를 이용하여 접촉각을 측정하였다(n=20, 이미지 1개/5초). 그 결과를 도 6a에 빨간 선으로 나타내었으며, 도 6b에 통계분석하여 나타내었다. *P<0.001, #P<0.001 일 경우 유의한 것으로 고려하였다(F: flat, nP: nano-patterned).
재료의 친수성이 증가하면 접촉각이 감소하며, 친수성이 높을수록 세포 부착력이 좋아지므로 조직재생을 위한 재료로서 보다 적합하다. 도 6에 도시된 것과 같이, DOPA를 결합한 PLGA 지지체의 접촉각이 결합하지 않은 PLGA 지지체에 비하여 접촉각이 작아 친수성이 높으며, 이에 따라 본 발명의 지지체는 세포 부착력이 좋아, 조직재생을 위한 재료로서 보다 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 나노 패턴이 형성된 경우(nP)에는 형성되지 않은 경우(F)에 비하여 접촉각이 더 작아 세포 부착력 및 조직재생을 위한 재료 적합성이 우수함을 확인하였다.
실험예
5. 지지체의
분해성
측정
동일한 무게를 가지는 PLGA-nP 지지체와 PLGA-F 지지체를 효소(Trypsin, 0.05%)가 포함된 용액에 침지하여 일주일 간격으로 각 지지체의 무게 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 7에 도시된 것과 같이, 생분해성 지지체에 패턴이 형성된 경우(PLGA-nP), 형성되지 않은 경우(PLGA-F)에 비하여 2주차 이후 분해능이 증가함을 확인하였다. 따라서 생체 적합성이 우수하므로 본 발명에 따른 생분해성 지지체는 효과적으로 피부에 부착하거나 체내 이식하여 사용할 수 있다.
실험예
6. 마우스에 대한 피부 결손 치료 효과
(1) 마우스의 피부 결손 치료 효과 정량
도 8에 도시된 것과 같이 마우스 등에 2cm 지름의 피부 결손을 만든 후, 실시예 2에 따른 DOPA가 표면에 결합된, 나노 패턴이 형성된 지지체를 부착하고 21일 간 유지하여 치료 효과를 관찰하였다. 나노 패턴 유무, DOPA 표면 결합 유무, 약물(FGF2, 섬유아세포성장인자-2)의 결합 유무에 따라 대조군을 제작하였다.
도 9a는 나노 패턴이 없는 지지체, 도 9b는 나노 패턴이 형성된 지지체에 대하여, 피부 결손된 날, 지지체 부착 7일차, 14일차, 21일차의 피부 결손부위를 촬영한 것이다(PLGA-F: flat 지지체, PLGA-F-DOPA: flat 지지체에 DOPA 코팅, PLGA-F-DOPA-FGF2: flat 지지체에 DOPA 코팅 후 약물(FGF2) 로딩).
지지체에 DOPA를 코팅할 경우 치료능이 향상되고 여기에 FGF2를 함께 전달할 경우 치료효과가 더욱 향상됨을 확인하였으며, 특히 도 9a와 도 9b를 비교하여 보면, 나노 패턴을 형성할 경우 피부 결손 치료 효과가 매우 향상되었음을 확인할 수 있다.
도 9c는 상기 도 9a 및 도 9b의 결과를 통계처리하여 나타낸 것으로, PLGA-P는 나노패턴이 형성된 지지체, PLGA-D-P는 PLGA-P에 DOPA를 코팅한 지지체, PLGA-D-P-FGF2는 PLGA-D-P에 약물(FGF2)을 로딩한 지지체를 의미한다. *p<0.05 를 유의한 것으로 고려하였다. 피부 결손 치료 효과(unclosed wound, %)는 지지체에 나노 패턴이 형성한 후 DOPA를 코팅할 경우 더 향상되었으며, 이에 약물을 로딩할 경우 약 2배 더 향상된 것으로 나타났다.
(2) 염색에 따른 조직 재생 효과 확인
마우스 조직의 재생을 확인하기 위해서 H&E (hematoxylin&eosin) 염색 및 매슨 트리크롬(Masson's trichrome) 염색을 수행하였다. 21일 후 회수한 조직을 Paraformaldehyde에 2일간 침지하여 조직을 고정화 하였다. 고정이 끝난 조직을 얇게 박절하기 위해 파라핀(Paraffin)을 조직 내에 침지해 포매(embedding) 시켰다. 포매시킨 조직은 마이크로톰 블레이드(Microtome blade)를 이용해 5 ㎛의 두께로 박절하여 슬라이드 글라스에 고정하였다. 염색을 진행하기 위해 슬라이드 글라스에 고정된 조직은 자일렌(Xylene) 용액에 10분 동안 탈파라핀화(Deparaffinization) 와 알코올(Alcohol)에 10분간 탈수화(Dehydration)과정을 거쳤다. 이후 각각 H&E 염색 및 매슨 트리크롬 염색을 진행하였다.
먼저, H&E 염색은 헤마톡실린(Hematoxylin) 용액에 10분 동안 침지 한 후 흐르는 물에 수세하여 다시 에오신(Eosin) 용액에 2분 동안 침지시켰다. 침지 시킨 조직은 알코올(Alcohol)에 20분간 탈수화(Dehydration) 과정을 거친 후 자일렌에 5분간 침지시켰다.
매슨 트리크롬 염색은 헤마톡실린(Hematoxylin) 용액에 10분 동안 침지 한 후 비브리히-스칼렛 산성푹신(Biebrich-Scarlet Acid Fuchsin) 용액에 2분, 0.5% 아세트산 용액에 5초, Phosphomolybdic-Phosphotungstic acid 용액에 10분, 아닐린 블루(Aniline blue) 용액에 15초 동안 침지 시킨 후 자일렌에 5분간 침지 시켰다.
도 10는 피부 조직의 단면도로서, Sc는 피하조직(subcutaneous tissue), Ep는 표피(epidermis), He는 비후성 표피(hypertrophic epidermis), De는 진피(dermis), Gr은 육아조직(granulation tissue), Pc는 육상층(Panniculus carnosus), Mu는 근육(muscle)을 나타낸다.
도 11a 내지 도 11c는 피부 결손 후 21일차 마우스 피부 조직을 H&E으로 염색하여 나타낸 것으로, H&E는 세포의 염기성부위, 아교섬유(collagen fiber) 등을 분홍색으로 염색한다. 지지체에 나노 패턴이 형성될 경우, 형성되지 않은 지지체를 부착하였을 때에 비하여 정상피부(Normal)와 보다 유사하게 피부의 각 층을 재생시키는 효과가 있었다. 반면, 피부 결손 후 지지체를 부착하지 않을 경우 표피의 섬유조직(fibrous tissue)만 생성되었다.
도 12a 내지 도 12c는 매슨 트리크롬 염색 결과를 나타낸 것으로, 매슨 크리크롬은 근육과 각질(keratin), 세포질은 빨간색, 점액질(mucinogen), 아교질(collagen)은 담청색으로 염색한다. 따라서, 상처 재생이 완벽하지 않을 경우 섬유조직 속의 콜라겐이 많이 염색되어 파란색부분이 표피(Ep), 진피(De) 쪽에서 더 많이 관찰된다. 이를 볼 때, 지지체에 나노 패턴이 형성될 경우, 형성되지 않은 지지체를 부착하였을 때에 비하여 정상피부(Normal)와 보다 유사한 조직학적 견해를 보임을 확인하였다.
도 12d는 남아있는 상처의 길이를 측정하여 나타낸 것으로, 재생이 잘 된 피부일수록 상처의 길이가 줄어든다. 아무 처리를 하지 않은 경우(no treatment) 3mm가 넘는 상처의 길이가, 나노 패턴을 형성한 지지체를 도포할 경우 약 2.5mm 이하로 감소하였고, 여기에 DOPA를 결합한 나노 패턴을 형성한 지지체를 도포할 경우 상처가 거의 남아있지 않은 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 생분해성 고분자를 포함하는 지지체는 400nm 내지 10μm 의 나노 패턴을 형성하고, 표면을 개질하여 약물을 결합함으로써, 피부 손상에 대한 재생 효과가 우수함을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- (a) 생체 내에서 분해되는 생분해성 고분자를 포함하는 지지체 위에 나노 패턴이 형성된 폴리우레탄 아크릴레이트(PUA) 몰드를 위치시키고, 몰드 방향에서 지지체 방향으로 압력을 가하여 모세관력 리소그래피에 의해 나노 패턴을 형성하는 제1단계; 및
(b) 상기 나노 패턴이 형성된 지지체의 표면에 헤파린 및 카테콜기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 반응기를 결합시키는 제2단계를 포함하며,
상기 폴리우레탄 아크릴레이트 몰드는 영율이 100 내지 400 MPa인, 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 제조방법은 제2단계 이후 제2단계의 반응기에 약물을 결합시키는 제3단계를 추가로 포함하는 것인, 피부 부착용 지지체의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 나노 패턴의 간격은 400nm 내지 10μm 인, 피부 부착용 지지체의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리엘-락트산(PLLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리락트산-카프로락톤 공중합체(PLCL), 생분해성 폴리카보네이트(biodegradable polycarbonate), 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 피부 부착용 지지체의 제조방법.
- 삭제
- 제2항에 있어서,
상기 약물은 치료용 화합물, 유전자, 또는 단백질로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 피부 부착용 지지체의 제조방법.
- 나노 패턴이 형성된 생분해성 고분자를 포함하는 지지체로서,
상기 지지체의 표면에는 카테콜기가 결합되는, 체내 조직 재생을 위한 피부 부착용 지지체.
- 제7항에 있어서,
상기 나노 패턴의 간격은 400nm 내지 10μm 인, 피부 부착용 지지체.
- 제7항에 있어서,
상기 나노 패턴은 모세관력 리소그래피(CFL)에 의해 형성된 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제7항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리-ε-카프로락톤(PCL), 폴리엘-락트산(PLLA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리락트산-카프로락톤 공중합체(PLCL), 생분해성 폴리카보네이트(biodegradable polycarbonate), 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제7항에 있어서,
상기 카테콜기는 약물이 결합된 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제11항에 있어서,
상기 약물은 지지체 총 중량의 0.001중량% 내지 10중량%이 결합되는 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제11항에 있어서,
상기 약물은 치료용 화합물, 유전자, 또는 단백질로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제7항에 있어서,
상기 지지체는 약물을 서서히 방출하는 것인, 피부 부착용 지지체.
- 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항의 피부 부착용 지지체를 포함하는 패치.
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2014
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