CN107663377A - 一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶及其3d打印方法 - Google Patents

一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶及其3d打印方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶，以100ml的混合水凝胶计，包括以下组分：甲基丙烯酰胺基明胶5～30g；明胶0.1～10g；光引发剂0.2～1g。该混合水凝胶，通过添加明胶来改善低浓度甲基丙烯酰胺基明胶水凝胶的可打印性，很好的维持了GelMA水凝胶的物理性能和生物功能之间的平衡。本发明还公开了一种利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，包括：(1)将上述混合水凝胶置于3D打印机的针筒中；(2)在预设的打印参数下，将针筒中的混合水凝胶挤出到温控打印平台上，控制温控打印平台的温度使混合水凝胶初步固化成预设的支架结构；(3)将初步固化的支架结构进行紫外光照射，支架结构经紫外交联固化形成仿生水凝胶支架。

Description

一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶及其3D打印方法
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，尤其涉及一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶及其3D打印方法。
背景技术
组织工程是正在兴起的一门新兴学科，主要致力于组织和器官的形成和再生。其基本原理和方法是将在体外培养、扩增的正常组织细胞种植到具有良好生物相容性且在体内可逐步降解吸收的组织工程多孔支架上，形成细胞-支架复合物，细胞在支架上增殖、分化，然后将此复合物植入机体组织病损部位，在体内继续增殖并分泌细胞外基质，伴随着材料的逐步降解，形成新的与自身功能和形态相适应的组织或器官，从而达到修复病损组织或器官的目的。
组织工程学的关键技术之一就是制备具有生物相容性且可降解吸收的细胞支架，这也是国内外组织工程研究中的热点与难点。目前，制备支架的方法有很多种，其中3D打印作为一种新兴加工技术，加工灵活，能同时满足支架微观和宏观结构需求，适应个性化定制，在组织工程中具有极大优势，被广泛地用于无细胞参与或者细胞参与的生物活性支架打印。
而在组织工程领域，水凝胶凭借其与生物组织相近的性质，引起了研究人员的关注，作为生物材料被广泛地用于构建支架。同时，水凝胶也是包裹细胞的首选，其高含水量、高孔隙的特性，适合封装细胞和生物活性因子，便于营养物质和代谢产物的运输。同时，水凝胶也是重要的细胞外基质材料，具有与机体组织相近的理化性质，能够很好地模仿细胞的生存环境。
目前，应用于生物打印的水凝胶材料种类很多，在用于生物打印时，所使用的水凝胶材料必须满足几个特殊的属性：(1)生物相容性：材料不应引起不良的局部或全身性反应，应该提供积极和可控的生物和功能组件结构；(2)合适的物理性能：材料应表现出适当的机械性能、溶胀特性、流变性能等物理性能，以确保打印前后的稳定性；(3)可加工性：生物材料需要有较好的加工性能，才能适用于3D打印技术；(4)可降解性：生物材料在人体内经过一段时间能够自动降解。
甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)具有生物相容性、光交联可控性等优点，是很好的注射型生物材料，目前已被广泛应用于组织工程。尤其是低浓度的GelMA水凝胶具有良好的生物相容性(高浓度的GelMA水凝胶生物相容性差)，在细胞生物打印制造组织工程支架中具有广阔的前景。
然而，低浓度的GelMA水凝胶的可加工性能较差，这严重阻碍了低浓度的GelMA水凝胶的可打印性和3D打印精度。因此，如何维持GelMA水凝胶的物理性能和生物功能之间的平衡仍然是3D打印GelMA水凝胶中遇到的巨大挑战。
发明内容
本发明提供了一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶，通过添加明胶来改善低浓度甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)水凝胶的可打印性，并且明胶的添加可改善GelMA水凝胶的温敏性。
一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶，以100ml的混合水凝胶计，包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～30g；
明胶 0.1～10g；
光引发剂 0.2～1g。
高浓度的GelMA水凝胶生物相容性差，但是低浓度GelMA水凝胶的可打印性较差，通过3D打印制作仿生水凝胶支架时，低浓度GelMA水凝胶不易成型，造成3D打印精度较差，本发明通过添加明胶来改善低浓度GelMA水凝胶的可打印性，通过增加GelMA水凝胶的温敏性使GelMA水凝胶能够快速温控固化成型，成型后通过进一步紫外交联固化形成仿生水凝胶支架。紫外固化时明胶不参与交联反应，在使用过程中，仿生水凝胶支架中的明胶溶出被所培养的细胞利用，保持了低浓度GelMA水凝胶的生物相容性。即添加的明胶很好的维持了GelMA水凝胶的物理性能和生物功能之间的平衡。
作为优选，所述的混合水凝胶，以100ml的混合水凝胶计，包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～20g；
明胶 2～10g；
光引发剂 0.2～1g。
明胶的添加量需要根据GelMA水凝胶的浓度进行调整，GelMA水凝胶的浓度越低，其可打印性能越差，需要添加的明胶量就越多；当然，明胶的添加量需要适当，当明胶的添加量过多时，混合水凝胶可能会由于粘度过大而堵塞打印针筒的针头。
进一步优选的，所述的混合水凝胶，以100ml的混合水凝胶计，包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～10g；
明胶 6～8g；
光引发剂 0.2～1g。
该配方的混合水凝胶既能很好的保证其可打印性，又不会因为粘度过大而堵塞针头。
所述的甲基丙烯酰胺基明胶中甲基丙烯酰胺基团取代率为95～100％。
甲基丙烯酰胺基明胶可以根据现有的合成方法进行合成。
作为优选，所述的光引发剂为2，4，6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸锂盐(lithiumphenyl-2，4，6-trimethylbenzoylphosphinate，LAP)。
本发明还公开了一种利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，包括：
(1)将上述的混合水凝胶置于3D打印机的针筒中；
(2)在预设的打印参数下，将针筒中的混合水凝胶挤出到温控打印平台上，控制温控打印平台的温度，使混合水凝胶初步固化成预设的支架结构；
(3)将初步固化的支架结构进行紫外光照射，支架结构经紫外交联固化形成仿生水凝胶支架。
混合水凝胶具有温敏和光敏两种特性，本发明的打印方法将可逆的温度交联和不可逆的光交联相结合，两步固化打印混合水凝胶支架。首先针筒处的混合水凝胶溶液在温度的控制下凝固，形成水凝胶后利用3D打印机成丝挤出到温控打印平台上，通过控制温控打印平台的温度使其进一步固化成预定的支架三维结构，最后通过紫外光照射，使其在光引发剂和紫外光的作用下，产生活性自由基，GelMA分子发生不可逆的光引发自由基聚合反应形成凝胶。
本发明的打印方法在保证不同低浓度水凝胶材料的高精度3D打印的同时，可以通过修改打印参数打印出具有不同微观结构和宏观形貌的生物支架。
作为优选，步骤(2)中，控制针筒处温度为15～25℃。
针筒处温度控制在15～25℃，可以使混合水凝胶成丝状凝胶态挤出。
进一步优选的，步骤(2)中，控制针筒处温度为20～25℃。针筒温度过高时，针筒内的打印材料为液态，可打印性能较差，针筒温度过低时，打印材料固化过度，溶液堵塞针头。
作为优选，步骤(2)中，控制温控打印平台的温度低于针筒处温度2～5℃。
温控打印平台使打印在其上的混合水凝胶进一步固化，提高3D打印的精度。
作为优选，步骤(3)中，紫外光的波长为300～400nm，光功率密度为0.5～2W/cm2。
作为优选，紫外光照射的时间为0.5～5min。
作为优选，步骤(3)中，所述的打印参数包括：针筒挤出气压为200～400kPa，3D打印机XY轴的扫描速度为100～500mm/min。
可以根据需要调节打印参数，打印出具有不同微观结构和宏观形貌的生物支架。
作为优选，3D打印机的打印喷头内径为0.2～0.4mm。
作为优选，制备得到的仿生水凝胶支架的丝条直径为0.18～0.38mm。
一种优选的技术方案为：
一种利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，包括：
(1)将混合水凝胶置于3D打印机的针筒中，以100ml的混合水凝胶计，所述的混合水凝胶包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～10g；
明胶 6～8g；
光引发剂 0.2～1g；
(2)保持针筒处的温度为20～22℃，在预设的打印参数下，将针筒中的混合水凝胶挤出到温控打印平台上，控制温控打印平台的温度为18～19℃，使打印在温控打印平台上的混合水凝胶初步固化成预设的支架结构；
所述的打印参数包括：针筒挤出气压为200～400kPa，3D打印机XY轴的扫描速度为100～500mm/min；
(3)将初步固化的支架结构进行紫外光照射，支架结构经紫外光交联固化形成仿生水凝胶支架；
紫外光的波长为300～400nm，光功率密度为0.5～2W/cm2；
紫外光照射的时间为0.5～5min。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的混合水凝胶，通过添加明胶来改善低浓度甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)水凝胶的可打印性，并且明胶的添加可改善GelMA水凝胶的温敏性，添加的明胶很好的维持了GelMA水凝胶的物理性能和生物功能之间的平衡；
(2)本发明的打印方法将可逆的温度交联和不可逆的光交联相结合，通过两步固化3D打印制作了仿生水凝胶支架。首先针筒处的水凝胶材料在温度的控制下凝固，形成凝胶后利用3D打印机成丝挤出；通过控制温控打印平台的温度使打印在其上的水凝胶进一步凝固，最后通过照射紫外光，在光引发剂和紫外光的作用下，GelMA分子发生不可逆的光引发自由基聚合反应，形成凝胶；
(3)本发明的打印方法，在保证不同低浓度水凝胶材料能高精度3D打印的同时，可以通过修改打印参数打印出具有不同微观结构和宏观形貌的生物支架。
附图说明
图1为实施例1制备的仿生水凝胶支架的正面显微镜图；
图2为实施例1制备的仿生水凝胶支架的侧面切面显微镜图；
图3为对比例1制备的仿生水凝胶支架的正面显微镜图；
图4为对比例1制备的仿生水凝胶支架的侧面切面显微镜图；
图5为实施例4制备的仿生水凝胶中空管。
具体实施方式
实施例1
(1)将甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)与明胶混合配制成水溶液，并加入光引发剂，得到混合水凝胶溶液。混合水凝胶溶液中甲基丙烯酰胺基明胶的浓度为5％(w/v)，明胶的浓度为8％(w/v)，光引发剂的浓度为0.5％(w/v)，光引发剂为LAP；
(2)将混合水凝胶溶液放入3D打印机的针筒中，控制针筒处温度为20.5℃，使混合水凝胶可以成丝状挤出；
打印参数为：
挤出气压：275kPa，XY轴扫描速度：200mm/min，针头尺寸：26G(内径0.26mm)；
预设的网格支架尺寸：9mm×9mm×5mm，线条间距0.75mm；
打印得到的仿生水凝胶支架的线条直径约为0.27mm；
(3)水凝胶挤出到温控打印平台上进一步温控固化，形成预先设定的网格支架结构，温控打印平台的温度控制为18℃；
(4)将温控打印平台上的网格支架结构置于波长为365nm、光功率密度为1W/cm2的紫外光下照射2min，使丝状水凝胶产生不可逆的光交联固化，形成仿生水凝胶支架。
打印的仿生水凝胶支架正面和侧面切面的显微镜图分别如图1和图2所示，可以看出打印效果较好。
对比例1
(1)将甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)配制成水溶液，并加入光引发剂，得到水凝胶溶液。水凝胶溶液中甲基丙烯酰胺基明胶的浓度为5％(w/v)，光引发剂的浓度为0.5％(w/v)，光引发剂为LAP；
(2)将混合水凝胶溶液放入3D打印机的针筒中，控制针筒处温度为15℃；
打印参数为：
挤出气压：275kPa，XY轴扫描速度：200mm/min，针头尺寸：26G(内径0.26mm)；
预设的网格支架尺寸：9mm×9mm×5mm，线条间距0.75mm；
(3)水凝胶挤出到温控打印平台上进一步温控固化，形成预先设定的网格支架结构，温控打印平台的温度控制为10℃；
(4)将温控打印平台上的网格支架结构置于波长为365nm、光功率密度为1W/cm2的紫外光下照射2min，使丝状水凝胶产生不可逆的光交联固化，形成仿生水凝胶支架。
打印的仿生水凝胶支架正面和侧面切面的显微镜图分别如图3和图4所示，可以看出打印出的水凝胶支架形貌不好。
实施例2
(1)将甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)与明胶混合配制成水溶液，并加入光引发剂，得到混合水凝胶溶液。混合水凝胶溶液中甲基丙烯酰胺基明胶的浓度为10％(w/v)，明胶的浓度为6％(w/v)，光引发剂的浓度为0.5％(w/v)，光引发剂为LAP；
(2)将混合水凝胶溶液放入3D打印机的针筒中，控制针筒处温度为21℃，使混合水凝胶可以成丝状挤出；
打印参数为：
挤出气压：275kPa，XY轴扫描速度：200mm/min，针头尺寸：26G(内径0.26mm)；
预设的网格支架尺寸：9mm×9mm×5mm，线条间距0.75mm；
(3)水凝胶挤出到温控打印平台上进一步温控固化，形成预先设定的网格支架结构，温控打印平台的温度控制为18℃；
(4)将温控打印平台上的网格支架结构置于波长为365nm、光功率密度为1W/cm2的紫外光下照射2min，使丝状水凝胶产生不可逆的光交联固化，形成仿生水凝胶支架。
实施例3
(1)将甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)与明胶混合配制成水溶液，并加入光引发剂，得到混合水凝胶溶液。混合水凝胶溶液中甲基丙烯酰胺基明胶的浓度为15％(w/v)，明胶的浓度为4％(w/v)，光引发剂的浓度为0.5％(w/v)，光引发剂为LAP；
(2)将混合水凝胶溶液放入3D打印机的针筒中，控制针筒处温度为21.5℃，使混合水凝胶可以成丝状挤出；
打印参数为：
挤出气压：275kPa，XY轴扫描速度：200mm/min，针头尺寸：26G(内径0.26mm)；
预设的网格支架尺寸：9mm×9mm×5mm，线条间距0.75mm；
(3)水凝胶挤出到温控打印平台上进一步温控固化，形成预先设定的网格支架结构，温控打印平台的温度控制为18℃；
(4)将温控打印平台上的网格支架结构置于波长为365nm、光功率密度为1W/cm2的紫外光下照射2min，使丝状水凝胶产生不可逆的光交联固化，形成仿生水凝胶支架。
实施例4
(1)将甲基丙烯酰胺基明胶(GelMA)与明胶混合配制成水溶液，并加入光引发剂，得到混合水凝胶溶液。混合水凝胶溶液中甲基丙烯酰胺基明胶的浓度为20％(w/v)，明胶的浓度为2％(w/v)，光引发剂的浓度为0.5％(w/v)，光引发剂为LAP；
(2)将混合水凝胶溶液放入3D打印机的针筒中，控制针筒处温度为22℃，使混合水凝胶可以成丝状挤出；
打印参数为：
挤出气压：275kPa，XY轴扫描速度：200mm/min，针头尺寸：26G(内径0.26mm)；
预设的中空管支架尺寸：直径为8mm，高为16mm；
(3)水凝胶挤出到温控打印平台上进一步温控固化，形成预先设定的网格支架结构，温控打印平台的温度控制为19℃；
(4)将温控打印平台上的网格支架结构置于波长为365nm、光功率密度为1W/cm2的紫外光下照射2min，使丝状水凝胶产生不可逆的光交联固化，形成仿生水凝胶支架。
制备的中空管支架如图4所示。

Claims (9)

1.一种具有温敏和光敏特性的混合水凝胶，其特征在于，以100ml的混合水凝胶计，包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～30g；
明胶 0.1～10g；
光引发剂 0.2～1g。
2.根据权利要求1所述的混合水凝胶，其特征在于，以100ml的混合水凝胶，包括以下组分：
甲基丙烯酰胺基明胶 5～20g；
明胶 2～10g；
光引发剂 0.2～1g。
3.根据权利要求1所述的混合水凝胶，其特征在于，所述的甲基丙烯酰胺基明胶中甲基丙烯酰胺基团取代率为95～100％。
4.一种利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，包括：
(1)将如权利要求1～3任一项所述的混合水凝胶置于3D打印机的针筒中；
(2)在预设的打印参数下，将针筒中的混合水凝胶挤出到温控打印平台上，控制温控打印平台的温度，使混合水凝胶初步固化成预设的支架结构；
(3)将初步固化的支架结构进行紫外光照射，支架结构经紫外交联固化形成仿生水凝胶支架。
5.根据权利要求4所述的利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制针筒处温度为15～25℃。
6.根据权利要求5所述的利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制针筒处温度为20～25℃。
7.根据权利要求4所述的利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，步骤(2)中，控制温控打印平台的温度低于针筒处温度2～5℃。
8.根据权利要求4所述的利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，步骤(3)中，紫外光的波长为300～400nm，光功率密度为0.5～2W/cm2。
9.根据权利要求4或8所述的利用温敏和光敏两步固化3D打印仿生水凝胶支架的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的打印参数包括：针筒挤出气压为200～400kPa，3D打印机XY轴的扫描速度为100～500mm/min。
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