JP5541593B2 - ラパマイシン類似体及びパクリタキセルを含む組成物及び薬物送達システム - Google Patents
ラパマイシン類似体及びパクリタキセルを含む組成物及び薬物送達システム Download PDFInfo
- Publication number
- JP5541593B2 JP5541593B2 JP2009524621A JP2009524621A JP5541593B2 JP 5541593 B2 JP5541593 B2 JP 5541593B2 JP 2009524621 A JP2009524621 A JP 2009524621A JP 2009524621 A JP2009524621 A JP 2009524621A JP 5541593 B2 JP5541593 B2 JP 5541593B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- zotarolimus
- stent
- paclitaxel
- drug delivery
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims description 146
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims description 144
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims description 144
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims description 79
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 306
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 266
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 claims description 201
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 claims description 201
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 119
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 108
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 87
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 79
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 73
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 52
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 43
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 41
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 35
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 27
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 24
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 22
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 17
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims description 13
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 12
- XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-TEMPO Chemical group CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1[O] XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 11
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 11
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 11
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 10
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 9
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 claims description 8
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 claims description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000008883 Patent Foramen Ovale Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 claims description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010056375 Bile duct obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010070693 Vascular dissection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 claims description 5
- 210000003363 arteriovenous anastomosis Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 5
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011476 ureteral benign neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 claims description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 4
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 4
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 81
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 27
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 20
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 18
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 18
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 17
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 16
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 10
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZSZRUEAFVQITHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 5
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 3
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N (3z)-3-(3-oxo-1h-indol-2-ylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound N/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-YPKPFQOOSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 2
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 2
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241001424438 Surendra Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002769 anti-restenotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 2
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- IURNHYDSJVLLPN-JUKNQOCSSA-N chembl439319 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)N=CN=N1 IURNHYDSJVLLPN-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 2
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 2
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 1
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxazetidin-4-one Chemical compound O=C1ONO1 ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- UBQBKOBGHRTZRG-UPAXIQFWSA-N 104987-09-9 Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 UBQBKOBGHRTZRG-UPAXIQFWSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1CCCC2SCCC21 NZOBCFVNZQYCCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 3-trimethoxysilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CO[Si](OC)(OC)CCCOC(=O)C(C)=C XDLMVUHYZWKMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFICSDVNKFLZRQ-UHFFFAOYSA-N 3-trimethylsilylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC[Si](C)(C)C YFICSDVNKFLZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPMJTXVTVQAGD-KNLBXDFQSA-N 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,23,24,25,25a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl)-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-15,19-epoxy-1h,3h-pyrrolo(2,1-c)(1,4)oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4h)-tetrone Chemical compound C1CC(O)C(OC)CC1\C=C(/C)C1C(C)C(O)CC(=O)C(CC=C)\C=C(C)/CC(C)CC(OC)C(C(CC2C)OC)OC2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC2C(=O)O1 AOPMJTXVTVQAGD-KNLBXDFQSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methylhex-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(C)=CCCCO YSFGBPCBPNVLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C Chemical group CC(=C)C(=O)OCCP(=O)=C(O)C[N+](C)(C)C OXJGJKIURHREKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 201000000054 Coronary Restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010056489 Coronary artery restenosis Diseases 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N Couroupitine B Natural products N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIDGLJAFSFWOP-UHFFFAOYSA-N Demethoxyrapamycin Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)CC(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 SRIDGLJAFSFWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 229940121889 Endothelin A receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940082863 Factor VIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000634900 Homo sapiens Transcriptional-regulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027910 Mononeuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002302 Nylon 6,6 Polymers 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920001054 Poly(ethylene‐co‐vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100029446 Transcriptional-regulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000004775 Tyvek Substances 0.000 description 1
- 229920000690 Tyvek Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940003354 angiomax Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002095 anti-migrative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940104697 arixtra Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-NURRSENYSA-N 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004360 azathioprine sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000007348 cell dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D decasodium;(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4-hydroxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxyoxan-3-yl]oxy-5-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-2-(sul Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O[C@@H]1[C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)NS([O-])(=O)=O)[C@H](O3)C([O-])=O)O)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)NS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 XEKSTYNIJLDDAZ-JASSWCPGSA-D 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- SRIDGLJAFSFWOP-XOPIUEIMSA-N demethoxyrapamycin Chemical compound C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)/C(C)=C/C=C/C=C/C(C)CC(C)C(=O)CC(O)/C(C)=C/C(C)C(=O)C1 SRIDGLJAFSFWOP-XOPIUEIMSA-N 0.000 description 1
- 210000001750 dental cementum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005202 dialkylaminocarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004528 endothelial cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003062 endothelin A receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 230000002449 erythroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006213 ethylene-alphaolefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005680 ethylene-methyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000007027 foramen ovale closure Effects 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N gusperimus Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022368 idiopathic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000001621 ilium bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003151 isocoumarinyl group Chemical group C1(=O)OC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N isoindigotin Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C2=CC=CC=C2NC1=O CRDNMYFJWFXOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000005248 left atrial appendage Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005710 macrocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013734 mononeuritis simplex Diseases 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- JQTZATZJTOJHSQ-UHFFFAOYSA-N octacos-10-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC=CCCCCCCCCC JQTZATZJTOJHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005889 octahydrochromenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005475 oxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L paraquat dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=[N+](C)C=C1 FIKAKWIAUPDISJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001713 poly(ethylene-co-vinyl alcohol) Polymers 0.000 description 1
- 229920006211 poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002285 poly(styrene-co-acrylonitrile) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920003245 polyoctenamer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920003009 polyurethane dispersion Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920006216 polyvinyl aromatic Polymers 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006215 polyvinyl ketone Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 210000003137 popliteal artery Anatomy 0.000 description 1
- NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N potassium;9-methyl-3-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound [K+].CC1=CC=CN(C2=O)C1=NC=C2C1=NN=N[N-]1 NMMVKSMGBDRONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940072288 prograf Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 108010011655 saratin Proteins 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WISNYKIQFMKSDQ-UHFFFAOYSA-N sodium;6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanylpurin-9-ide Chemical compound [Na+].CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1[N-]C=N2 WISNYKIQFMKSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H suramin(6-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-GTTQIJKGSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](\C(C)=C\C=C\C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-GTTQIJKGSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
[01]本発明の実施形態は、免疫調節作用及び/又は抗再狭窄作用を有する新規な化合物、並びにその新規な化合物の調製に有用な合成中間体、並びに特にマクロライド免疫調節剤に関する。より詳細には、本発明は、ラパマイシンの半合成類似体、それらの調製手段、このような化合物を含む医薬組成物及び薬物送達システム、並びにこのような化合物を用いた治療法に関する。
概論
[02]化合物シクロスポリン(シクロスポリンA)は、臓器移植及び免疫調節の分野への導入以来広く使用されるようになり、移植処置の成功率の有意な増加をもたらしてきた。最近、強力な免疫調節作用を有するいくつかのクラスの大環状化合物が、発見された。Okuharaらは、S.ツクバエンシスの系統から単離された23員大環状ラクトンである免疫抑制剤FK−506を含めた、ストレプトミセス属から単離されたいくつかの大環状化合物を開示している(Okuharaら、1986)。
[04]ラパマイシンは、ストレプトミセス・ヒグロスコピクスによって産生される大環状トリエン抗生物質であり、in vitro及びin vivoの両方で、特にカンジダ・アルビカンスに対して抗真菌作用を有することが見出された(Bakerら、1978;Sehgal、1975;Sehgal、1976;Sehgalら、1975;Vezinaら、1975)。
[013]経皮的冠動脈形成術(PTCA)は、1970年代にAndreas Gruentzigによって開発された。最初のイヌの冠動脈拡張は、1975年9月24日に実施された。PTCAの使用を示す試験は、翌年米国心臓協会の年次会合で発表された。その後まもなく、スイスのチューリヒで初めてのヒト患者が試験され、続いてサンフランシスコ及びニューヨークで最初のアメリカ人の患者が試験された。この処置は閉塞性冠動脈疾患を有する患者の治療に関する心臓インターベンション治療を変化させたが、それは長期間な解決法を実現しなかった。患者は、血管閉塞に関連する胸痛の一時的軽減を得たに過ぎず、繰り返しの処置が必要であることが多かった。再狭窄病変の存在がこの新しい処置の有用性を大幅に制限していると判断された。1980年代後半に、血管形成術後の管の開存性を維持するためにステントが導入された。ステント術は今日行われる血管形成術の90%に関与している。ステント導入以前は、再狭窄率はバルーン血管形成術で治療される患者の30%〜50%の範囲であった。ステント内再狭窄の拡張後の再発率は、選択された患者のサブセットにおいて70%の高さに上ることがあるが、新たなステント留置の場合の血管造影での再狭窄率は約20%である。ステント留置は、再狭窄率を15%〜20%に減少させた。この割合は、純粋に機械的なステント術によって得られる最良の結果を表すと思われる。再狭窄病変は主として新生内膜過形成によって引き起こされ、この新生内膜過形成は、時間経過及び組織病理学的出現の両方においてアテローム性動脈硬化症とは明瞭に異なる。再狭窄は、新生内膜組織が血管内腔上を著しく侵す、障害を受けた冠動脈壁の治癒過程である。血管近接照射療法は、ステント内再狭窄病変に対して効果的であると思われる。しかし、照射には、実用性及び費用についての制限があり、安全性及び耐久性について長期間に亘る疑問がある。
[014]インターベンション装置の社会によって取り組まれてきた薬物送達ステントを作製し評価する主要な努力は、再狭窄を少なくとも50%減少させることによって当初の目標を達成した。しかし、再狭窄を防止し及び治療するための安全で効果的な手段を提供する、改善された局所薬物送達装置、例えば、薬物が含浸されたポリマーコーティングのステントに対する必要性が依然として存在する。例えば、単一の薬物を送達する2種の市販のステントは、再狭窄を減少させて患者転帰を改善するが、再狭窄を解消せず、有害な安全性の問題が皆無ではない。患者、特に糖尿病患者、小血管を有する患者、及び急性冠動脈症候群を有する患者を含めた特にリスクの高い患者は、改善した性能を有するステントを含めた局所薬物送達装置から恩恵を受けることができた。薬物の組合せを含む薬物送達装置は公知である。しかし、局所的に投与される、例えばステントから送達される、特に効果的な薬物の組合せについて、当技術分野では教示されていないように思われる。例えば、及び下記でさらに論じるように、Faloticoは、ラパマイシン単独又はデキサメタゾン単独のいずれかを送達するステントよりも新生内膜面積、面積狭窄率、及び炎症スコアを減少させるのに「はるかに非効果的」であったラパマイシン/デキサメタゾンの組合せを含めたEVA−PBMAポリマーコーティングされたステントを教示する(Falotico、2003)。
[035]本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と、ゾタロリムス及びパクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を含有する治療組成物とを含有する支持構造を含む薬物送達システムを対象とし、このシステムが対象の体内の管(例えば、血管)中に移植された時、対照システムと比較した場合、新生内膜過形成が減少、阻害又は妨げられる。対象は哺乳動物(例えば、ヒト、ブタなど)でよい。支持構造は、医療装置(例えば、ステント)又はその部分でよい。少なくとも1つのコーティングが、医療装置上に配置され、治療組成物を含有することができる。ゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩と、パクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩との重量比γは、10:7≦γ≦10:0.01である。一実施形態では、γ=10:1である。他の実施形態では、ゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩の濃度は、約10μg/mmステント長であり、パクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩の濃度は、約1μg/mmである。薬物送達システムは、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗ファブリン性、抗トロンビン性、抗血栓性、血栓溶解性、抗菌性、抗アレルギー性、及び抗酸化性の物質から選択される少なくとも1種のさらなる治療物質を含むことができる。
定義
[043]用語「プロドラッグ」とは、代謝され、又はin vivoで加水分解を受け、薬物若しくはその活性成分が形成される、化学的部分又は生物学的部分によってより活性が低くなっている薬剤を意味する。用語「プロドラッグ」は、「プロ薬剤」、「潜伏化薬物」、「生体可逆性誘導体」、及び「同族体」などの用語と互換的に使用することができる。N.J.Harper、Drug latentiation、Prog.Drug Res.、4:221〜294(1962);E.B.Roche、Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、Washington,DC:American Pharmaceutical Association(1977);A.A.Sinkula及びS.H.Yalkowsky、Rationale for design of biologically reversible drug derivatives:prodrugs、J.Pharm.Sci.、64:181〜210(1975)。用語「プロドラッグ」の使用は、薬物と化学部分との間の共有結合を通常意味するが、何名かの著者はまた、活性薬物分子の塩のいくつかの形態を記述するためにそれを使用する。プロドラッグ自体の厳密な普遍的定義はなく、その定義も著者によって変わる場合があるが、プロドラッグは一般に、in vivoの酵素的若しくは非酵素的効果、治療効果、予防的効果又は診断効果を発揮する活性若しくはより活性の薬物分子に変換することができる薬理学的により活性でない化学的誘導体として定義することができる。Sinkula及びYalkowsky、上記;V.J.Stellaら、Prodrugs:Do they have advantages in clinical practice?、Drugs、29: 455〜473(1985)。プロドラッグの徹底的な議論はまた、Higuchi及びV.Stella(Higuchi及びStella、1987)及びRoche(Roche、1987)により提供されている。
R=−R1C(O)R2R3又は−R1C(S)R2R3
(式中、R1=O又はSであり、
R2=存在しない、O、N、S、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、
R3=存在しない、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい)が含まれる。
化合物
[069]本発明の化合物は、式
の化合物である。
の化合物である。
[071]本発明のいくつかの実施形態は、治療有効量のゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩、及び治療有効量のパクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を含有する組成物を含む薬物送達システムを対象とし、このシステムを対象の体内の管中に移植した場合、体内の管中の新生内膜過形成が、減少、阻害又は防止される。一実施形態では、対象は、哺乳動物(例えば、ヒト、ブタなど)である。特定の実施形態では、体内の管は血管である。
[089]本発明の他の実施形態は、治療有効量のゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩、及び治療有効量のパクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩を含む医薬組成物に関し、ゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩と、パクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩との重量比(γ)は、10:7≦γ≦10:0.01であり、組成物が対象の体内の管に投与された場合、体内の管中の新生内膜過形成が、減少、阻害又は防止される。
[0102]本発明の他の実施形態は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工移植片の吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞症、尿管閉塞症並びに腫瘍閉鎖から選択される状態又は障害の治療又は予防に使用される医薬又は薬物送達システムの製造における、ゾタロリムス又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩、及びパクリタキセル又はその誘導体、プロドラッグ若しくは塩の使用を対象とする。一実施形態では、状態又は障害は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄及び不安定プラークから選択される。医薬又は薬物送達システムは、本明細書に記載する医薬組成物又は薬物送達システムの実施形態の任意の1つ又は組合せでよい。
[0103]本発明の実施形態の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する下記の合成スキームを参照してよりよく理解されよう。
[0106]本発明の化合物を調製することができる方法を例示する下記の実施例を参照することによって、上記をより理解することができるが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例1A 42−トリフレート−ラパマイシン
[0107]ラパマイシン(100mg、0.11mmol)のジクロロメタン(0.6mL)溶液を、−78℃で窒素雰囲気下、2,6−ルチジン(53μL、0.46mmol、4.3当量)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(37μL、0.22mmol)で順次処理し、その後15分間撹拌し、室温に温め、ジエチルエーテルと共にシリカゲル(6mL)のパッドを通して溶出した。トリフレートを含む画分をプールし、濃縮して、標記化合物をこはく色の泡として得た。
[0108]実施例1Aの酢酸イソプロピル(0.3mL)溶液を、順次にジイソプロピルエチルアミン(87mL、0.5mmol)及び1H−テトラゾール(35mg、0.5mmol)で順次処理し、次いで18時間撹拌した。この混合物を水(10mL)及びエーテル(10mL)に分配した。有機物をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。有機物を濃縮することによって、粘着性の黄色の固体を得て、それをヘキサン(10mL)、ヘキサン:エーテル(4:1(10mL)、3:1(10mL)、2:1(10mL)、1:1(10mL))、エーテル(30mL)、ヘキサン:アセトン(1:1(30mL))で溶出するシリカゲル(3.5g、70〜230メッシュ)上でクロマトグラフィーによって精製した。異性体の1つを、エーテル画分中で回収した。MS(ESI)m/e966(M)−。
[0109]実施例1Bにおいてヘキサン:アセトン(1:1)移動相を使用したクロマトグラフィーカラムからのより遅く移動するバンドを回収して、標記化合物を得た。MS(ESI)m/e966(M)−。
[0110]本発明の実施形態の化合物の免疫抑制作用を、ラパマイシン並びに2種のラパマイシン類似体:40−epi−N−[2’−ピリドン]−ラパマイシン及び40−epi−N−[4’−ピリドン]−ラパマイシン(いずれも(Orら、1996)に開示されている)と比較した。記載されているヒト混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用して、作用を測定した(Kinoら、1987)。アッセイの結果は、表1に示すように、本発明の化合物がナノモル濃度で有効な免疫調節剤であることを示す。
[0115]それだけに限らないが実施例で特定したものが挙げられる本発明の化合物は、(ヒトを含めた)哺乳動物において免疫調節作用を有する。本発明の実施形態の化合物は、免疫抑制剤として、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵島細胞などを含めた器官又は組織の移植による拒否反応;骨髄移植によって引き起こされる移植片対宿主病;関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などを含めた自己免疫疾患を含めた、免疫介在性疾患の治療及び予防に有用である。さらなる使用には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、ざ瘡及び円形脱毛症を含めた炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患並びに免疫介在性疾患の皮膚症状;角膜結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、及び眼天疱瘡を含めた様々な眼疾患(自己免疫性及びその他)の治療及び予防が含まれる。さらに、喘息(例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息及び塵埃喘息)、特に慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過敏症)、気管支炎、アレルギー性鼻炎などを含めた状態を含む、可逆性閉塞性気道疾患は、本発明の化合物の標的となる。胃潰瘍、虚血性疾患によって引き起こされる血管障害、及び血栓症を含めた粘膜及び血管の炎症。さらに、特に生物学的又は機械的に媒介される血管障害後の、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄及び血管閉塞を含めた過剰増殖性血管疾患は、本発明の化合物によって治療又は予防することができる。
コーティングされた医療装置(例えば、ステント)中で使用される本明細書に記載する化合物は、他の薬理剤と組合せて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて、血管障害(例えば、再狭窄)又は関連する障害を治療又は予防するのに適切な薬理剤は、抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗ファブリン性、抗トロンビン性、抗血栓性、血栓溶解性、抗菌性、抗アレルギー性、及び抗酸化性の物質から選択することができる。これらの種類は、さらに細分することができる。例えば、抗増殖剤は、抗有糸分裂性でもよい。
[0143]本発明の実施形態の医薬組成物は、経口的、直腸内、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏、ドロップ又は経皮パッチによるなど)、口腔内(経口又は経鼻スプレーなど)、又は局部的(血管系内に設置されたステント中、又は心膜腔への送達、又は心筋中若しくは心筋上への送達など)に投与することができる、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。「薬学的に許容される担体」という表現は、無毒性の固体、半固体若しくは液体充填剤、希釈剤、封入材料又は任意のタイプの製剤補助物質を意味する。用語「非経口」とは、本明細書で使用する場合、静脈内、動脈内、筋内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射、注入、経皮、及び例えば血管系内などへの配置を含めた、経口以外の全ての投与方法を意味する。
[0162]本発明の実施形態において使用する場合、医療装置(例えば、ステント)の上に配置された少なくとも1種のコーティングは、治療剤すなわち薬物が実質的にそれに可溶性である任意のポリマー材料を含むことができる。コーティングの目的は、治療剤のための制御放出ビヒクルとして、又は病変の部位に送達される治療剤のための貯留としての役割である。コーティングは、ポリマーでよく、さらに親水性、疎水性、生分解性、又は非生分解性でよい。ポリマーコーティングのための材料は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、並びに上記の混合物及びコポリマーからなる群から選択することができる。ポリウレタン分散液(BAYHYDROLなど)及びアクリル酸ラテックス分散液を含めたポリマー分散液から調製されるコーティングはまた、本発明の実施形態の治療剤と共に使用することができる。
[0165]本発明のいくつかの実施形態によると、医療装置(例えば、ステント)上に配置された少なくとも1つのコーティングは、下記の4つの層のいずれか又はこれらの組合せを含むことができる多層構造でよい。
(1)下塗層、
(2)薬物−ポリマー層(「貯留」若しくは「貯留層」とも称される)又はポリマー非含有薬物層、
(3)トップコート層、及び/又は
(4)仕上げコート層。
[0178]適切な薬物添加ポリマー層を提供する上で、大きな柔軟性がある。例えば、対象の薬物と関連した治療濃度域パラメーター内(一般に、治療的に有効なレベル及び毒性レベルの間)で、組合せ中に使用する薬物の比は、互いに対して変更することができる。例えば一実施形態では、90:10の総薬物:ポリマー比を有し、組合せ中の薬物の比は1:1でもよい。したがって、ゾタロリムス/パクリタキセルの組合せを送達するステントは、5μg/mmのPCトップコートを有するPCポリマー層中に10μg/mmのゾタロリムス及び10μg/mmのパクリタキセルを含むことができる。しかし、総薬物:ポリマー比は、より低く、例えば、40:60以下でもよい。薬物の全量の上限は、選択したポリマー中の選択した薬物の混合性、薬物/ポリマー混合物の安定性、例えば、滅菌との適合性、混合物の物理的物性、例えば、流動性/加工性、弾性、脆性、粘性(ステントストラット間でくもの巣状にならない、又は架橋しない)、コーティングの厚さ(ステントプロファイルに実質的に加わるか、又は層間剥離若しくは亀裂をもたらすか、又は圧着するのが困難である)を含めたいくつかの要因によるであろう。本発明の実施形態は、約60〜80ミクロンの間隔を置いたステントストラットを含み、これは薬物/ポリマー/ポリマーオーバーコートの厚さの上限は約30ミクロンであることを示唆するが、しかし、任意のステントの大きさ、ストラットの大きさ及び間隔、並びに/又はステント構造を、本明細書に記載するように薬物送達のために利用することができる。
[0181]いくつかの実施形態では、本発明の薬物送達システムは、1種又は複数の治療剤(例えば、薬物)について独立に、パルス放出、バースト放出、持続放出及び制御放出プロファイルの任意の1つ又は組合せを有することができる。例えば、このシステムは、薬物のパルス放出又はバースト放出、続いて同じ薬物が持続放出するように構成することができる。
[0190]管中に移植されたステントを使用して、パクリタキセルがゾタロリムスと同時投与された場合、ゾタロリムス:パクリタキセルの重量比(γ)は、1つの薬物の作用が他の薬物の作用を減弱(すなわち、干渉)せず、同時投与の全体的効果が付加的で、時には相乗的であるような比である。本発明の実施形態におけるゾタロリムス:パクリタキセルの有用な比の例は、約10:7超、約10:7≦γ≦10:0.01、約10:7≦γ≦10:0.1、及び約γ=10:1である。
[0192]このモデルは、ヒト血管系における再狭窄のための治療を予測するために使用することができる。この試験は、当技術分野で一般に認められたブタ冠動脈過伸張モデル(Schwartz、1992)を利用し、通常約2〜8週間行われる。典型的には、試験的構造には、治療物質又はポリマーを含めた単一の変動要素の変更を除いてあらゆる点で試験ステントと似ている少なくとも1つのステント対照が含まれる。
[0195]この実施例の目的は、ステントを含むブタ冠動脈内の新生内膜形成へのラパマイシン類似体の効果を調べることであった。この実施例は、ラパマイシン類似体ゾタロリムスが、配合され、Biocompatibles BiodiviYsio PC冠動脈ステントから送達される場合、ブタ冠動脈における新生内膜過形成及び管腔の大きさに好ましい影響を与えることを例示する。この所見は、ゾタロリムスを含めた薬剤溶出ステントからの組合せは、ヒトにおいて適切に適用された場合、新生内膜過形成を制限することによって実質的に臨床的に有効であり得ることを示唆する。
傷害スコアの説明
0 内弾性板は無傷であり、内皮は典型的には露出しており、中膜は圧迫されているが断裂していない。
1 内弾性板は断裂しており、中膜は典型的には圧迫されているが断裂してない。
2 内弾性は断裂しており、中膜は視認可能なほど断裂しており、外弾性板は無傷であるが圧迫されている。
3 外弾性板は断裂しており、典型的には中膜の大きな断裂が外弾性板にまで達しており、時としてコイルワイヤーが外膜中に存在する。
[0219]この実施例の目的は、ホスホリルコリン側鎖基を含む生体適合性ポリマーでコーティングした316L電解研磨ステンレス鋼クーポンからのゾタロリムス薬物の放出速度を決定することである。
注入量=100μl
取得時間=40分
流速=1.0ml/分
カラム温度=40℃
波長=278nm
移動相=65%アセトニトリル/35%H2O
カラム=YMC ODS−A S5μm、4.6×250mm、部品番号A12052546WT
[0225]この実施例の目的は、15mmのBiodivYsio薬物送達ステントへのゾタロリムスの添加及びステントからの放出を決定することであった。
[0229]ラパマイシンのテトラゾール類似体であるゾタロリムスは、ブタ冠動脈ステント誘発性傷害において抗再狭窄作用を有することが示された。Schwartz、R.S.Efficacy Evaluation of a Rapamycin Analog(A−179578)Delivered from the Biocompatibles BiodivYsio PC Coronary Stents in Porcine Coronary Arteries、Technical Report、Mayo Clinic and Foundation、Rochester、MN。この実施例の目的は、健康な男性におけるゾタロリムスの漸増単回静脈内(TV)投与の安全性及び薬物動態(PK)を評価することであった。
[0244]ゾタロリムスと関連する(任意の1処置群において2つ以上の対象から報告された)最も一般的な治療中に発生した有害事象は、注射部位反応及び疼痛であった。
[0248]IVゾタロリムスの薬物動態は、C5及びAUC0−infに関して100〜900μgの用量範囲に亘って用量比例的である。全体的にゾタロリムスの薬物動態は、C5、AUC0−last及びAUC0−infにおける用量比例増加によって例示されるように、100μg〜900μgの用量範囲に亘って本質的に線形であった。900μgまでの単一のIVボーラス用量を、安全性の懸念なしに投与した。
[0251]本試験は、複数回投与後のゾタロリムスの薬物動態を評価し、且つ健康な対象への全身的な曝露を最大化する間のその安全性を評価するために設計した。主要目的は、コーティングされたステントから溶出される薬物の予測されるレベルを有意に上回るゾタロリムスの総曝露を達成することであった。この試験は、健康な対象における14日間連続の毎日200μg、400μg及び800μg用量の複数回静脈内注入に続く、第1相、複数回用量漸増試験におけるゾタロリムスの薬物動態及び安全性を調査した。
[0252]第1相、複数回漸増用量、二重盲検、プラセボ対照、無作為試験。3種の1日1回の(QD)投与計画(200μg、400μg又は800μgQD、投与計画毎に16人の活性及び8人のプラセボ)に均等に分けられた72人の対象は、ゾタロリムスの60分QD静脈注入を14日連続で投与された。最初の投与後、10日目、11日、12日、13日の投与前に24時間に亘って、及び14日目の投与後168時間に亘って、血液試料を回収した。尿試料は、1日目、14日目、16日目、18日目及び20日目に24時間に亘って回収した。有効なLC/MS/MS方法を使用してゾタロリムスの血液及び尿濃度を決定した。コンパートメント分析によって薬物動態パラメーターを決定した。全日AUC0−∞(全ての14の用量を含めた0時間から無限大時間までの血中濃度−時間曲線下面積)を計算した。用量及び時間直線性及び定常状態の達成を評価した。尿中に排泄された薬物の画分を決定した。
[0259]全ての対象についてのゾタロリムス血中濃度−時間データは、一次消失を伴う3コンパートメントオープンモデルによって説明した。試験した投与計画に亘って、平均コンパートメント薬物動態パラメーターの範囲は、CL4.0〜4.6L/h;V111.3〜13.1L;Vss92.5〜118.0L、及び最終消失t1/224.7〜31.0hであった。ゾタロリムスの薬物動態は、1日目及び14日目では試験した投与計画に亘って用量直線性と一致した。薬物動態モデルを、1日目及び14日目についてのデータに同時にあてはめ、これは時間−線形薬物動態を示す。試験した投与計画についての全日AUC0−∞は、677〜2395ng・hr/mLの範囲であった。平均して、投与後24時間の期間内にゾタロリムス用量の0.1%が、尿中に回収された。
[0260]コンパートメント分析を使用して個々の対象についてゾタロリムスの薬物動態パラメーター値を推定した。試験1日目の最初の用量、試験14日目の最後の用量、並びに試験10日目、11日目、12日目及び13日目のトラフ濃度からのデータを、各々の個々の対象について同時にモデル化した。決定したパラメーターは、中央コンパートメントの容量(V1)、最終排泄速度定数(γ)、クリアランス(CL)、定常状態での分布容積(Vss)、半減期(tl/2)、最高濃度(Cmax)、最高濃度時間(Tmax)、14日目の血中濃度−時間曲線下面積(AUCτ)及び対応する投与量で標準化したCmax及びAUCτであった。各個人の最適モデルを使用して、14日間の期間に亘るその個人の濃度−時間プロファイルを予測して、試験期間に亘る慢性曝露、すなわちCmax及び全日AUC0−∞(試験中の14の投与全てを考慮に入れた、0時間から無限大時間までの予測した血中濃度−時間下面積プロファイル)を推定した。
[0262]全ての対象についてのゾタロリムス血中濃度−時間データを、一次消失を伴う3コンパートメントオープンモデルによって説明した。1日目、14日目及び1〜14日目のゾタロリムスについての平均血中濃度を、図7において示す。ゾタロリムスの薬物動態パラメーターの平均±SDを、表15に示す。
[0268]ゾタロリムスと関連する最も一般の治療中に発生した有害事象は、疼痛、頭痛、注射部位反応、乾燥肌、腹痛、下痢及び発疹であった。有害事象の大半は、重篤度が軽度で自然に消散した。この試験において報告されている重篤な有害事象はなかった。具体的には、対象は、免疫抑制のいかなる臨床上又は生化学的証拠、QTc延長又は臨床的に有意な有害事象を示さなかった。
[0269]試験した用量の投与計画に亘って14日間連続静脈内投与された場合、ゾタロリムス薬物動態は、用量比例性及び時間不変性であった。
[0273]試験は、組み合わせて投与された場合のゾタロリムス(ABT−578)とパクリタキセルとの相互作用を調査するために行われた。in vitro増殖アッセイを使用して、ヒト冠動脈平滑筋細胞(hCaSMC)及び内皮細胞(hCaEC)の増殖抑制作用についてのパクリタキセル及びゾタロリムスの効果を決定した。血管の新生内膜への血管平滑筋細胞の増殖及び移動は、再狭窄病変に見出される特有の病理学反応である(Lafont及びLibby、1998)。その結果、ヒト冠動脈平滑筋細胞及び内皮細胞上で候補となる抗再狭窄化合物の増殖抑制作用を特異的に測定するin vitroアッセイは、潜在的なin vivo抗再狭窄作用を予測する。
3 H−チミジン取込み
[0277]血清及び増殖因子によって刺激された細胞の新たに合成されたDNAへの3H−チミジンの組込みを追うことによって、細胞増殖をモニターした。指数関数的に増殖するhCaSMCを、96ウェルフラットボトム組織培養プレート中に5,000細胞/ウェルで播いた(hCaECについては10,000細胞/ウェル)。細胞を一晩付着させた。増殖培地を翌日取り除き、細胞を非補足(基本)培地で2度洗浄し、微量の血清及び増殖因子を取り除いた。基本培地(200μl)を、各ウェルに加え、増殖因子及び血清を欠いている培地中で細胞をインキュベートし、それらをG0状態で飢餓状態にし、同期化させた。血清及び増殖因子を欠いている培地中で飢餓状態(hCaSMCについては48時間、及びhCaECについては39時間)後、薬物の非存在下又は存在下で細胞に200μlの補足培地を補充した。ジメチルスルホキシド(DMSO)を、全てのウェル中で0.1%の最終濃度に維持した。72時間のインキュベーション期間後、25μl(1μCi/ウェル)の3H−チミジン(Amersham Biosciences;Piscataway、NJ)を、各ウェルに加えた。細胞を37℃で16〜18時間インキュベートし、セルハーベスター(Harvester9600、TOMTEC;Hamden、CT)を使用して、接着したガラス繊維フィルターを含む96ウェルプレート上で細胞を収集した。フィルタプレートを一晩空気乾燥し、MicroScint−20(25μl;PerkinElmer;Wellesley;MA)を各フィルターウェルに加え、プレートをTopCountマイクロプレートシンチレーションカウンター(PerkinElmer)を使用して計数した。対照は、培地のみ、飢餓状態の細胞及び完全培地の細胞を含んだ。完全培地中の細胞増殖と比較して、新たに合成したDNAへの3H−チミジンの組込みの阻害を決定することによって、薬物作用を確立した。
式中、Xは濃度の対数であり、Yは反応である。式1はまた、
(式中、X=反応Yを生じる薬物の対数濃度であり、Top値及びBottom値は、各々100及び0とする)としても表すことができる。
式中、特定の効果レベルで、(D)1及び(D)2は、組合せ中の薬物1及び薬物2の濃度であり、(Dx)1及び(Dx)2は、薬物1単独及び薬物2単独の濃度である。各薬物がそれ自体の効力に従って作用することを仮定して、CI値は組合せの効果の合計を反映する。式2は、2種の相互に非排他的な化合物の組合せについての予測される効果を説明する。各薬物がそれ自体の用量依存的な分数占有に従って複合効果に貢献している場合、CIは1と等しい。1未満のCI値は、相乗的であると考えられ、有意に1を超える値は、劣加法的であると考えられる。CIと、相乗性、相加性又は減弱化との関係は、効果レベル依存性である場合があるので、複数の薬物の組合せを使用していくつかの効果レベルでCIを決定した。CI値が計算された効果レベル(又はfa)の関数として、CI値をプロットした。CI値は、アイソボログラム分析と同様に、効果レベル依存性であり、効果レベルが変化すると変動するので、CI値を比較する上で効果レベルを考慮することは重要である。CI値の正確性は、今度は、それらの計算に使用される濃度値の正確性に依存する。この試験において、精度の高い方法(GraphPadソフトウェアによる反復曲線の当てはめ)を使用して、いくつかの効果レベルで各累積用量反応曲線から薬物濃度を計算した。用量反応曲線は、用量依存的な作用をあまり示さない場合があるデータにあてはめることができる。高濃度の試験剤の1つの存在下で生じる用量反応曲線を分析する場合、これは特に明らかである。このような条件下では用量反応曲線から薬物濃度を決定する上での誤差は、低い効果レベル(fa)で高いCI値をもたらす場合がある。したがって、最大半量効果(すなわち、fa〜0.5)に近いか又は超える明確な用量反応曲線から作製したCI値は、薬物組合せの作用の最も正確な予測材料である。このような条件下では、1未満のCI値は、超加法的であると考えられ、1を有意に超える値は、劣加法的であると考えられる。1に近い値は加法的であると考えられる。
[0282]この試験は、再狭窄に関与している2種の細胞型であるヒト冠動脈平滑筋細胞(hCaSMC)及びヒト冠動脈内皮細胞(hCaEC)への薬剤の作用について取り扱う。結果を図10及び表16に示す。図10は、タクロリムスが、in vitroで平滑筋細胞においてゾタロリムスの増殖抑制作用を遮断することを示す(図10A)。in vitroでの平滑筋細胞(図10B)及び内皮細胞(図10C)におけるゾタロリムス、パクリタキセル(P)及び組合せの増殖抑制作用もまた示されている。図10D−Gは、平滑筋細胞における組合せの増殖抑制作用のアイソボログラム分析を示す。特定のレベルの増殖抑制作用を生じる濃度を、平均データの非線形曲線の当てはめから作製した用量反応曲線から決定した。図10H−Kは、内皮細胞におけるゾタロリムス及びパクリタキセルの組合せの増殖抑制作用のアイソボログラム分析を示す。特定のレベルの作用を生じさせる化合物の濃度を、平均データから決定した。図10L−Mは、hCaSMC及びhCaECにおけるABT−578及びパクリタキセルの組合せの増殖抑制作用の併用指数(CI)分析を示す。Chou及びTalalayの方法を使用して、平均データからCI値を決定した(Chou及びTalalay、1984)。
PC1036によるステントのコーティング
[0285]任意の試験の前に、コーティングされたステントを調製した。これらは、3.0mm×15mmの316L電解研磨したステンレス鋼ステントであった。ホスホリルコリンポリマーPC1036(Biocompatibles Ltd.;Farnham、Surrey、UK)の濾過したエタノール(EtOH)溶液20mg/mLを使用して、各ステントを噴霧コーティングした。ステントを最初に空気乾燥させ、次いで70℃で16時間加硫した。次いでそれらを<25KGyのガンマ線照射に送った。
[0286]これらの試験において、薬剤をステントに添加し、溶出プロファイルを試験した。一般に、この手順は下記の通りであった。多重PCコーティングされたステントに、各薬物の組合せ溶液を添加した。薬物の溶液は通常、膜形成を促進するために約10%PC1036を溶液に加えた100%エタノール中の2〜20mg/mLの範囲のゾタロリムス及び1.0〜7.0mg/mLの範囲のパクリタキセルであった。アイソレーターユニット内のワンパス噴霧システム中で適切な薬物をステントに噴霧添加することによって2種の薬物ステント及び単一の薬物ステントの添加を行った。全てのDESステントは、Abbott Laboratories TriMaxx N5デザイン15mm×3.0mmステントから作製し、全てのカテーテルは、Medtronic(Minneapolis、MN)OTW、15mm×3.0であった。各組合せのために製造した数には、加速溶出、薬物添加含量、不純物プロファイル、及び動物有効性試験のためのユニットが含まれた。薬液を添加する前にステントを秤量した。全てのステントに、エタノール中91:9の比の適切な薬物(複数可)及びPCl036を含む溶液からの標的とする薬物含量を噴霧添加した。パクリタキセル:ゾタロリムスの組合せでは、7μg/mmのパクリタキセル及び10μg/mmのゾタロリムス、3.5μg/mmのパクリタキセル及び5μg/mmのゾタロリムス、1μg/mmのパクリタキセル及び10μg/mmのゾタロリムス、7μg/mmのパクリタキセル単独、及び10μg/mmのゾタロリムス単独でステントを調製した。添加すると、全てのステントをオーブンセット中で40℃にてオープンバイアル中30分間乾燥させ、薬物添加を測定するために秤量した。次いで、薬物を添加したステントを、エタノール中の10mg/mlポリマー溶液を噴霧することによって5μg/mmのPC1036でオーバーコーティングした。
[0288]各薬物について、3種のステントを使用して、添加された薬物の総量を評価した。ステントを、アセトニトリル50%、水50%の溶液6mL中に浸漬し、20分間超音波処理した。抽出溶液中の各薬物の濃度を、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。
[0290]in vitro薬物溶出を評価するために、ステント(各群についてn=3)を拡張し、次いで1%Solutol HS15(BASF;Florham Park、NY)を含む10mMの緩衝酢酸溶液(pH=4.0)中に置き、USP Type II溶解装置中で37℃まで加熱した。薬物の水溶性が非常に低いため可溶化剤が必要であった。6超のpHで起こるolimus薬の分解を最小限にするために、溶解培地を緩衝した。pH4で緩衝させることがこの問題を解決する。これらの薬物はこれらのpH範囲で最小の解離を有するため、pHは溶出速度にほとんど影響を有さないはずである。Teflon、ステンレス鋼又はガラス製の表面のみが取り付けられたシリンジサンプラーを使用して、選択した時間間隔に試料を溶解浴から引き上げた。15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間及び24時間後に、一定分量を回収した。ゾタロリムス及びパクリタキセル濃度について、HPLCによって試料をアッセイする。データを溶出した薬物(マイクログラム)及び溶出した平均割合として表す。
[0292]図11〜13は、上記のようなポリマーPC1036の5μg/mmトップコートを有するステントに、7μg/mmのパクリタキセル及び10μg/mmのゾタロリムス、3.5μg/mmのパクリタキセル及び5μg/mmのゾタロリムス、1μg/mmのパクリタキセル及び10μg/mmのゾタロリムス、7μg/mmのパクリタキセル単独、並びに10μg/mmのゾタロリムス単独で、ゾタロリムス及びパクリタキセルを添加したステントの加速溶出速度を例示する。
[0296]ブタ冠動脈過伸張モデル試験(Schwartz、1992)は、ステント移植後28日間の新生内膜形成を試験するために行われた。この試験は、対照ゾタロリムス添加(10μg/mm;ZoMaxx(商標))ステントに対して無作為化されたいくつかの薬剤溶出ステントを評価した。予想外に、ステントから送達されたゾタロリムス及びパクリタキセルの組合せが、非常に効果的であり、広範に利用されるブタ冠動脈過伸張モデルにおける新生内膜過形成の低下の改善を実現する。
[0297]各ブタにおいて、2つの主要な冠動脈に各々1つの試験ステントを移植し、第3の主要な冠動脈にゾタロリムス(10μg/mm又は1.69μg/mm2)をコーティングした1つのZoMaxx(商標)ステントを移植した。さらに比較のため、3頭のブタに、3種の非薬物を含むTriMaxx(商標)ステント(Abbott Laboratories;Abbott Park、IL)を各々移植した(全部で9つのステント)。比較したステントには、ZoMaxx(商標)ステント(3.0×15mm)、市販のシロリムス(8.5μg/mm又は1.40μg/mm2)ポリマーコーティングCypher(登録商標)ステント(3.0×13mm;Cordis Corp.;Miami、FL)及びパクリタキセル(6.8μg/mm又は1.0μg/mm2)ポリマーコーティングTaxus(登録商標)ステント(3.0×16mm;Boston Scientific;Natick、MA)ステントが含まれた。ステントの残りの群は、3.0×15mmであった。Taxus(7μg/mm)と同じ薬物添加をされているが、送達ビヒクルとしてPC−1036を添加したパクリタキセルステントが、試験に含まれた(PTX−7)。さらに、3組の組合せステントを、表17に示すように添加した様々な量のゾタロリムス及びパクリタキセルでコーティングした。
[0300]新生内膜面積、新生内膜の厚さ、及び面積狭窄率についての8群内の全てのステントの平均値を、図14〜16に各々示す(平均±平均値の標準誤差として表す。TriMaxxに対してp値を計算した。4角の中の数字はステント/群の数を示す)。ZoMaxx(商標)、Cypher(登録商標)、及びTaxus(登録商標)ステントは、TriMaxx(商標)ステントと比較した形態計測によって表すと、新生内膜の形成において統計的に等しい減少を示した。10μg/mmのゾタロリムス及び1μg/mmのパクリタキセル(Zot/PTX10/1)を含む組合せステントは、TriMaxx(商標)ステントに対して、新生内膜過形成において有意な減少を示した。さらに、Zot/PTX10/1組合せステントはまた、ZoMaxx(商標)、Cypher(登録商標)、及びTaxus(登録商標)ステントに対して、新生内膜の減少においてさらなる改善を示した。表18は、TriMaxx(商標)に対して、ZoMaxx(商標)及びZot/PTX10/1組合せ薬物ステントで得られる改善を要約する。比較を図17(新生内膜面積)及び図18(面積狭窄率)においてグラフで示す。
[0304]単一の抗増殖剤を送達するステントの導入とその後の普及によって、一般の臨床人口では再狭窄率が10%未満に低下した。しかし、一般の臨床人口及び種々の心血管疾患サブセットからの両方の患者を治療して、再狭窄率及び有害な臨床イベントをさらに減少させるための、適切な薬物の組合せのステントからの送達について、明確な理論的根拠が存在する。例えば、再狭窄率は、ステントを留置した糖尿病患者において、疾患を有さない患者と比較した場合有意に増加し、糖尿病及び非糖尿病患者の両方においてステント術への炎症反応が存在することは一般に認められている(Aggarwalら、2003)。さらに、炎症は、急性冠動脈症候群(ACS)(不安定狭心症、非STセグメント上昇心筋梗塞、並びに持続的STセグメント上昇と関連する梗塞を含めた心筋の急性虚血状態の範囲を定義する用語である)を有する患者において顕著な特徴である。これらの患者は、ステント配置の最有力候補であることが多く、経皮的インターベンション(PCI)を受ける一般の患者集団と比較して、再発性虚血、再梗塞、その後のPCI処置を繰り返す必要性が生じる確立がより有意に高い。最後に、肥満症は、炎症誘発性状態及び内皮機能不全と関連することが多い。両方の状態は、冠動脈ステント留置後の早期の再狭窄の独立した予測材料であることが知られている。実際は、肥満症、脂肪細胞によるインターロイキン−6(IL−6)産生、及び冠動脈疾患との間に関連する事実があり、これはこのサブセットの患者において、この炎症性サイトカインの上昇とCADの発生との間の関連を示唆する(Yudkinら、2000)。
Aggarwal, A., DJ. Schneider, B.E. Sobel, and H.L. Dauerman. 2003.Comparison of inflammatory markers in patients with diabetes mellitus versusthose without before and after coronary arterial stentiutg. Am J Cardiol.92:924-9.
Baker, H , A. Sidorowicz, S.N. Sehgal, and C. Vezina. 1978.Rapamycin (AY- 22,989), a new antifungal antibiotic. III. In vitro and in vivoevaluation. J.Antibiot (Tokyo).31:539-45.
Bierer, B.E., S.L. Shreiber, and S. J. Burakoff.1991. The effect ofthe immunosuppressant FK-506 on alternate pathways of T cell activation.Eur J Immunal. 21:439-45.
Biondi-Zoccai, G.G., A. Abbate, G. Liuzzo, and L.M, Biasucci. 2003.Atherothrombosis, inflammation, and diabetes. J.Am Coll Cardiol. 41:1071-7.
Brown, E. J., M.W. Albers,T.B. Shin, K. Ichikawa, C.T. Keith, W.S.Lane, and S.L. Schreiber. 1994. A mammalian protein targeted by GI-arrestingrapamycin-receptor complex. Nature. 369:756-8.
Bunchman,T.E., and C.A. Brookshire. 1991. Smooth muscle cell proliferation by conditionedmedia from cyclosporine-treated endothelial cells: a role of endothelin.Transplant Proc. 23:967-8.
Caufield. US Patent No. 5,023,262. 1991. Hydrogenated RapamycinDerivatives.
Caufield. WO 92/05179.1992. Carboxylic Acid Esters of Rapamycin.
Chou, T.C., and P. Talalay.1984. Quantitative analysis ofdose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzymeinhibitors. Adv Enzyme Rogul 22:27-55.
Dandona, P., and A. Aljada. 2002. A rational approach topathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance,inflammation, and atherosclerosis. Am J Cardiol. 90:27G-33G.
Dumont, FJ., M.R. Melino, M.J. Statuch,S.L. Koprak, P.A. Fischer, and N.H. Sigal. 1990. The immunosuppressivemacrolides FK-506 and rapamycin act as reciprocal antagonists in murine Tcells. J Immunol 144:1418-24.
Eng. US Patent No. 4,401,653.1983. Combination of Raparnycin and Picibanilfor the Treatment of Tumors.
Faitli. EPO 467606. 1992a. Rapamycin Derivatives.
Failli. US PatentNo. 5,120,842.1992b. Silyl Ethers of Rapamycin.
Failli. US Patent No. 5,177,203. 1993. Rapamyscin 42-Sulfonates and42-(N-Carboalkoxy) Sulfamates Useful as Imunosuppresie Agents.
Falotico, R. Publication No. US 2003/0216699. 2003. Coated medicaldevices for the prevention and treatment of vascular disease.
Fretz, H., M. Albers, A. Gala, R. Standaert, W. Lane, S. Burakoff,B. Bierer, and S: Schreiber. 1991. Rapamycin and FK506 binding proteins(immunophilins). J. Am. Chem. Soe. 113:1409-1411.
Grech, E.D., and D.R. Ramsdale. 2003. Acute coronary syndrome:unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction. Bmj.326:1259-61.
Harding, M.W., A. Galat, D .E. Uehling, and S.L. Schreiber. 1989. Areceptor for the immunosuppressant FK(506 is a cis-trans peptidyl-prolylisomerase. Nature. 341:758-60.
Hayward, C, D. Yohannes, and S.Danishefsky. 1993. Total synthesis of rapamycin via a novel titanium-mediatedaldol macrocyclization reaction. J. Am. Chem. Soe. 115:9345-9346.
Higuchi, T., and V. Stella. 1987. Pro-drugs as Novel Deliverysystems.
Igaki, K. US PatentNo. 6,413,272. 2002. Stent for vessel.
Ji, Q., M. Reimer, and T. El-Shourbagy. 2004.96-Well liquid-liquidextraction liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for thequantitative determination of ABT-578 in human blood samples.
Journal of Chromatography B. $05:67-75.
Kao. US Patent No. 5,120,725. 1992a. Bicyclic Rapamycins.
Kao. US Patent No. 5,120,727. 1992b. Rapamycin Dimers.
Kino, T., N. Inamura, F. Sakai, K. Nakahara, T. Goto, M. Okuhara, M.Kohsaka, H. Aoki, and T. Ochiai. 1987.
Effect of FK-506 on human mixed lymphocyte reaction in vitro.Transplant Proc. 19:36-9.
Lafont, A., and P. Libby. 1998. The smooth muscle cell: sinner orsaint in restenosis and the acute coronary
syndromes? J Am Coll Cardiol. 32:283-5.
Luly. 1995. Macrocyclic Iaununomodulators.
Martel, R.R., J. Klicius, and S. Galet. 1977. Inhibition of theimmune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic. Can J PhysiolPharmatol. 55:48-51.
Marx, S.O., T. Jayamman, L.O. Go, and A.R. Marks. 1995.Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascularsmooth muscle cells. Circ Res. 76:412-7.
Miller, M.L., and I.Ojima. 2001. Chemistry and chemical biology oftaxane anticancer agents. Chem Rec. 1:195-211.
Morris, R 1992. Rapamycins: antifungal, antitumor,autiproliferative, and immunosuppressive macrolides. Transplant Rev. 6:39-87.
Morris, R, and B. Meiser.1989. Identification of a new pharmacologicaction for an old compound. Med. Sci. Res. 17:609.
Nicolaou, K., T. Chakraborty, A. Piscopio, N. Minova, and P.Bertinato.1993. Total synthesis of rapamycin. J. Am. Chem. Soe. 115:4419-4420.
Okuhara, M., T. Hirokazu, G. Toshio, K. Tohru, and H. Hiroshi EPPatent No. 0184162. 1986. Tricyclo compounds, a process for their producdon anda pharmaceutical composition containing the same.
Or, Y., J. Luly, and R. Wagner. US Patent No. 5,527,907. 1996.Macrolide immunomodulators.
Paiva, N.L., A.L. Demain, and M.F. Roberts. 1991. Incorporation ofacetate, propionate, and methionine into rapamycin by Stxeptomyceshygroscopicus. J Nat Prod. 54:167-77.
Prescott, D.M.e. 1976 In Methods in cellbiology. Vol. XIV. Academic Press., San Diego [etc.]. 33 et seq. Rakiit. US Patent No. 4,316,885. 1982. AcylDerivatives of Rapamycin.
Roche, E. 1987. Bioreversible Carriers in Drug Design. AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press.
Roffi, M., and E.J. Topol. 2004. Percutaneous coronary interventionin diabetic patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Eur Heart J. 25:190-8.
Romo, D., S. Meyer, D. Johsnou, and S. Schrieber. 1993. Totalsynthesis of (-)-rapamycin using an Evans-Tishchenko fragment coupling. J. Am.Chem. Soe. 115:7906-7907.
Sabatini, D.M., H. Erdjument-Bromage, M. Lui, P. Tempst, and S.H.Snyder. 1994. RAFT1: a mammalian protein that binds to FKBP12 in arapamycin-dependent fashion and is homologous to yeast TORs. Cell. 78:35-43.
Schiff P.B., and S.B. Horwitz. 1980. Taxol stabilizes micro tubulesin mouse fibroblast cells. Proc Natl_Acad Sci U S.A. 77:1561-5.
Schwartz, R.1992. Restenosis and the proportional neointimalresponse to coronary artery injury: results in a porcine model. J. Am CollCardiol. 19:267-274.
Sehgal, S.N. USPatent No. 3,929,992.1975. Rapamycin and Process of Preparation.
Sehgal, S.N. USPatent No. 3,993,749.1976. Rapamycin and Process of Preparation.
Sehgal, S.N. 1998. Rapamune (RAPA, rapamycitn, sirolimus): mechanism of action immunosuppressiveeffect results from blockade of signal transduction and inhibition of cellcycle progression. Clin Biochem. 31:335-40.
Sehgal, S.N. 2003. Sirolimus: its discovery, biological properties,and mechanism of action. Transplant Proc. 35:7S-14S.
Sehgal, S.N., H. Baker, C.P. Eng, K. Singh, and C. Vezina. 1983.Demethoxyrapamycin (AY-24,668), a new antifungal antibiotic. JAntibiot (Tokyo). 36:351-4.
Sehgal, S.N., H. Baker and C. Vezina. 1975. Rapamycin (AY-22,989), anew antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. JAntibiot (Tokyo). 28:727-32.
Shichiri, M., Y. Hirata, T. Nakajima, K. Ando, T. Imai, M.Yanagisawa, T. Masaki, and F. Marumo.1991. Endothelin-1 is anautocrine/paracrine growth factor for human cancer cell lines. J Clin Invest87:1867-71.
Siekierka, J. J., S.H. Hung, M. Poe, C.S. Lin, and N.H. Sigal 1989.A cytosolic binding protein for the immunosuppressant FK506 has peptidyl-prolylisomerase activity but is distinct from cyclophilin, Nature. 341:755-7.
Stack, R., H. Clark, W. Wlaker, and J. McElhaney. US Patent No.5,527,337. 1996- Bioabsorbable stent and method of making the same.
Stella. US Patent No. 4,650,803. 1987. Prodrugs of Rapamycin.
Surendra. US Patent No. 4,885,171.1989. Use of Rapamycin inTreatment of Certain Tumors.
Suzuki, T., G. Kopia, S. Hayashi, L.R. Bailey, G. Llanos, R.Wilensky, B.D. Klugherz, G. Papandreou, P. Narayan, M.B. Leon, A.C. Yeung, F.Tio, P.S. Tsao, R. Falotico, and A J. Carter. 2001. Stent-based delivery ofsirolimus reduces neoititmal formation in a porcine coronary model.Circulation.104:1188-93.
Tallarida, R.J., F. Porreca, and A. Cowan. 1989. Statisticalanalysis of drug drug and site-site interactions with isobolograms. Life Sci.45;947-61.
Vezina, C., A. Kudelski, and S.N. Sehgal. 1975. Rapamycin (AY-22,989),a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing strepromycete andisolation of the active principle. J. Antibiot (Tokyo). 28:721-6.
Yamagishi, S., C.C. Hsu, K. Kobayashi, and H. Yamamoto. 1993.Endothelin 1 mediates endothelial cell-dependent proliferation of vascularpericytes. Biochem Biophys Res Commun.191:840-6.
Yudkin, J.S., M. Kumari, S.E. Humphries, and V. Mohamed-Ali 2000.Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 thelink? Athrmrrlamrrr.148:209-14.
Claims (19)
- 治療有効量のゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩、及び治療有効量のパクリタキセル又はその塩を含有し、医療装置と結合した組成物を含む薬物送達システムであって、
前記システムは、対象の体内の管中に移植されて、前記体内の管中の新生内膜過形成を減少、阻害又は防止するためのものであり、
ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩と、パクリタキセル又はその塩との重量比γが、10:7≦γ≦10:0.01であり、
前記プロドラッグエステルは、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、メトキシメチル、インダニル、及びゾタロリムスのC−31ヒドロキシル基への天然又は非天然アミノ酸のカップリングから誘導されるエステル基からなる群から選択され、
前記組成物を含んだ少なくとも1つのポリマーコーティングが前記医療装置の上に配置され、
前記少なくとも1つのポリマーコーティングが、10ミクロン以下の厚さを有し、12カ月以内にその質量の少なくとも75%を失う薬物送達システム。 - ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩、及びパクリタキセル又はその塩の制御放出を提供する、請求項1に記載の薬物送達システム。
- ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩と、パクリタキセル又はその塩が、局所に送達された場合、効果及び/又は作用を互いに補完する、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 新生内膜過形成が、対照システムと比較した場合≧10%減少又は阻害される、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 新生内膜過形成が、前記対照システムと比較した場合≧20%減少又は阻害される、請求項4に記載の薬物送達システム。
- 新生内膜過形成の減少又は阻害が、新生内膜面積測定、新生内膜の厚さ測定及び面積狭窄率測定から選択される少なくとも1つの測定方法によって測定される、請求項4に記載の薬物送達システム。
- ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩と、パクリタキセル又はその塩とが、相加効果を及ぼす比(γ)で存在する、請求項1に記載の薬物送達システム。
- γ=10:1である、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 前記医療装置が、ステント、移植片、ステント移植片、カテーテル、リード、電極、クリップ、シャント、閉鎖装置、弁、及び粒子から選択される、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 前記医療装置がステントである、請求項9に記載の薬物送達システム。
- ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩の濃度が、10μg/mmステント長であり、パクリタキセル又はその塩の濃度が、1μg/mmステント長である、請求項10に記載の薬物送達システム。
- 抗増殖性、抗腫瘍性、抗有糸分裂性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗血栓性、血栓溶解性、抗菌性、抗アレルギー性、及び抗酸化性の物質から選択される少なくとも1種のさらなる治療物質をさらに含む、請求項1に記載の薬物送達システム。
- ゾタロリムス又はそのプロドラッグエステル若しくは塩と、パクリタキセル又はその塩とが、前記少なくとも1種のさらなる治療物質の効果及び/又は作用を補完する、請求項12に記載の薬物送達システム。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療物質が抗体を含む、請求項12に記載の薬物送達システム。
- 前記抗炎症性物質が、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、エストラジオール、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルチカゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、クロベタゾール、アダリムマブ及びスリンダクから選択される、請求項12に記載の薬物送達システム。
- 前記少なくとも1種のさらなる治療物質が、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(4−アミノ−TEMPO)、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(エベロリムス)、40−O−(2−エトキシ)エチル−ラパマイシン(バイオリムス)、40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン、40−O−テトラゾール−ラパマイシン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、クロベタゾール、前駆細胞捕捉抗体、治癒促進薬物、そのプロドラッグ、そのコドラッグ、及びこれらの組合せから選択される、請求項12に記載の薬物送達システム。
- アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離、血管穿孔、血管動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存、跛行、静脈及び人工移植片の吻合部増殖、動静脈吻合、胆管閉塞症、尿管閉塞症並びに腫瘍閉鎖から選択される状態又は障害の治療又は予防に使用するための、請求項1に記載の薬物送達システム。
- 前記状態又は障害が、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄及び不安定プラークから選択される、請求項17に記載の薬物送達システム。
- 請求項1に記載の薬物送達システムを含むキット。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/464,667 US8257726B2 (en) | 1997-09-26 | 2006-08-15 | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
US11/464,659 US7378105B2 (en) | 1997-09-26 | 2006-08-15 | Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
US11/464,667 | 2006-08-15 | ||
US11/464,676 US7357942B2 (en) | 1997-09-26 | 2006-08-15 | Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
US11/464,659 | 2006-08-15 | ||
US11/464,676 | 2006-08-15 | ||
PCT/US2007/017619 WO2008021124A2 (en) | 2006-08-15 | 2007-08-07 | Compositions and drug-delivery systems comprising rapamycin analogs and paclitaxel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010500404A JP2010500404A (ja) | 2010-01-07 |
JP2010500404A5 JP2010500404A5 (ja) | 2010-09-24 |
JP5541593B2 true JP5541593B2 (ja) | 2014-07-09 |
Family
ID=38941900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009524621A Active JP5541593B2 (ja) | 2006-08-15 | 2007-08-07 | ラパマイシン類似体及びパクリタキセルを含む組成物及び薬物送達システム |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2068932B1 (ja) |
JP (1) | JP5541593B2 (ja) |
WO (1) | WO2008021124A2 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8394398B2 (en) | 1997-09-26 | 2013-03-12 | Abbott Laboratories | Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices |
US8057816B2 (en) | 1997-09-26 | 2011-11-15 | Abbott Laboratories | Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices |
US8257726B2 (en) | 1997-09-26 | 2012-09-04 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
US8431145B2 (en) | 2004-03-19 | 2013-04-30 | Abbott Laboratories | Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis |
US20100055145A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Biosensors International Group | Stent coatings for reducing late stent thrombosis |
US8951595B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-02-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon |
EP2380605A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-26 | InnoRa Gmbh | Improved formulations for drug-coated medical devices |
WO2014117035A1 (en) | 2013-01-24 | 2014-07-31 | Transderm, Inc. | COMPOSITIONS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF mTOR INHIBITORS |
CA3049402A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Palvella Therapeutics Llc | Anhydrous compositions of mtor inhibitors and methods of use |
EP3817743A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-07-06 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
DE102019116791B4 (de) * | 2019-06-21 | 2023-10-26 | InnoRa Gesellschaft mbH | Stent mit sofort ablösbarer Beschichtung |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7399480B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-07-15 | Abbott Laboratories | Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices |
US7419678B2 (en) * | 2000-05-12 | 2008-09-02 | Cordis Corporation | Coated medical devices for the prevention and treatment of vascular disease |
US20050004158A1 (en) * | 2003-06-19 | 2005-01-06 | Vascular Therapies Llc | Medical implants and methods for regulating the tissue response to vascular closure devices |
US20050019404A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-27 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting biodegradable stent |
AU2005222719B2 (en) * | 2004-03-19 | 2011-03-24 | Abbott Laboratories | Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis |
US7820732B2 (en) * | 2004-04-30 | 2010-10-26 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices |
US20050288481A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-29 | Desnoyer Jessica R | Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions |
JP5242374B2 (ja) * | 2005-03-23 | 2013-07-24 | アボット・ラボラトリーズ | 組成物ならびに長期効力を得るための医療機器を用いたラパマイシン類縁体の投与方法 |
EP1933785B1 (en) * | 2005-10-14 | 2015-04-22 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
-
2007
- 2007-08-07 JP JP2009524621A patent/JP5541593B2/ja active Active
- 2007-08-07 EP EP07836616.8A patent/EP2068932B1/en active Active
- 2007-08-07 WO PCT/US2007/017619 patent/WO2008021124A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2068932B1 (en) | 2013-11-06 |
WO2008021124A2 (en) | 2008-02-21 |
EP2068932A2 (en) | 2009-06-17 |
JP2010500404A (ja) | 2010-01-07 |
WO2008021124A3 (en) | 2008-04-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5285426B2 (ja) | 医療デバイスを用いて、パクリタキセルとともにラパマイシン類似体を投与することについての組成物、システム、キット及び方法 | |
US8318190B2 (en) | Method of treating disorders using compositions comprising zotarolimus and paclitaxel | |
JP5541593B2 (ja) | ラパマイシン類似体及びパクリタキセルを含む組成物及び薬物送達システム | |
US7378105B2 (en) | Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens | |
US8394398B2 (en) | Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices | |
US20090162413A1 (en) | Compositions and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices | |
US8057816B2 (en) | Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices | |
US20060198867A1 (en) | Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy | |
JP5242374B2 (ja) | 組成物ならびに長期効力を得るための医療機器を用いたラパマイシン類縁体の投与方法 | |
JP2005537854A (ja) | 水和抑制剤を具備する医療器具 | |
US8257726B2 (en) | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices | |
TWI484952B (zh) | 使用醫療裝置投予雷帕黴素類似物與太平洋紫杉醇之組合物及方法 | |
TWI469771B (zh) | 提供用以治療新生血管內膜增生之藥物之控制釋放傳遞之系統及用於減少新生血管內膜增生之醫藥組合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100803 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100803 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130408 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140408 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140425 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5541593 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |