JP2001519438A - 生理的活性を有する胆汁酸の金属塩およびその治療への使用 - Google Patents

生理的活性を有する胆汁酸の金属塩およびその治療への使用

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ベニアミーノ パルミエーリ、
アレッサンドロ メディチ、
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ベニアミーノ パルミエーリ、
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的効果を有する胆汁酸の金属塩ならびに前記塩を含む医薬用および動物薬用組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、治療的効果を有する胆汁酸の金属塩に関する。
【０００２】 また、本発明は前記塩を含む医薬用および動物薬用組成物に関する。
【０００３】 生理学的役割を有する多くの金属カチオンが存在している。すなわち、ヘモグ
ロビンの成分である鉄の他に、酵素および生理活性系の正常な機能を保つために
は各種量の亜鉛、銅、セレン、モリブデン、コバルト、マグネシウム等が必要で
ある。これら要素は通常食事から摂取されるが、病理的または食事性欠乏状態が
存在し、適切な塩または複合体を医薬品または補助食品として摂取する必要があ
る。
【０００４】 特に鉄の場合は問題であり、鉄欠乏貧血の治療にはしばしば鉄の投与が必要と
なる。そのため、現在ではグルクロン酸第一鉄または硫酸第一鉄または鉄とスク
シニル蛋白の複合体等の塩が使用されている。
【０００５】 このたび、上記の胆汁酸金属塩が金属カチオンの高度で、かつ緩慢な吸収を提
供し、吸収された金属カチオンが腸肝循環に選択的に取り込まれることを発見し
た。
【０００６】 鉄または微量要素の担体として胆汁酸を利用することは特に利点があり、従来
の化合物のいくつかの欠点を克服することができる。
【０００７】 事実、腸管バリアーの透過要素として作用する胆汁酸は、高いバイオアベイラ
ビリティーを提供し、腸肝循環によるリサイクル効果があるため、緩慢な吸収カ
イネティックスが得られる。さらに、特に鉄塩の場合、これら化合物を経口投与
したときの典型的な副作用、例えば便秘、胃腸障害、鼓腸、上腹部痛等を避ける
ことができる。
【０００８】 本発明にかかわる塩は、従来の方法、すなわち天然胆汁酸またはその誘導体と
金属水酸化物を反応させるか、または適当な金属塩と胆汁酸アルカリまたはアル
カリ土塩の交換反応によって調製することができる。
【０００９】 天然胆汁酸の例としては、コール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール
酸、ケノコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコ
ール酸、および対応するタウリン酸抱合体および糖抱合体をあげることができる
。
【００１０】 天然胆汁酸は、誘導体化して、例えばコハク酸、グルタール酸、シクロヘキサ
ンジカルボン酸等のジ−またはポリ−カルボン酸の無水物と反応させてさらに塩
形成酸基を導入してもよい。
【００１１】 前記誘導体のいくつかは公知であり、いずれにしてもイタリア特許第１，１６
３，０９０号に記載されているような従来の方法によって調製することができる
。
【００１２】 その他の方法として、胆汁酸分子に存在するケト基を酒石酸でケタール化する
か、ヒオコール酸をケトマロン酸でケタール化してもよい。
【００１３】 胆汁酸分子中に多くの塩形成基が存在すると金属カチオン／胆汁酸分子比が増
加し、治療および適用に望ましい。
【００１４】 天然または半合成胆汁酸は、本発明にしたがって、鉄（II）、鉄(III)、銅（I
）、銅(II)、亜鉛、コバルト、モリブデン、プラチナ、金、マグネシウム、バナ
ジウム、セレン、錫、ニッケルから選んだ金属と塩を形成させる。
【００１５】 特に望ましいのは第一鉄塩または第二鉄塩であり、特に第二鉄塩であり、これ
らはヒトおよび動物の鉄欠乏症の治療に使用することができる。
【００１６】 期待される治療的用途またはその他の用途には、本発明の塩をＲｅｍｉｎｇｔ
ｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、
Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，米国に記載されているような従来の技術および
添加物を用いて医薬組成物に製剤する。
【００１７】 前記組成物の例として、カプセル、錠剤、シロップまたはドリンク剤、胃散剤
および／または徐放剤等をあげることができる。１日あたりの用量は、勿論カチ
オンの種類によって異なる。鉄の場合、本発明の塩は１００ｍｇから３ｇの用量
で、１日１〜４回投与することができる。
【００１８】 さらに、本発明の塩は、ヒトまたは動物用に食餌療法用製剤または栄養補給剤
として製剤してもよく、必要があれば補足的またはなんらかの活性を有するその
他の成分と混合してもよい。
【００１９】 以下の実施例によって、さらに詳しく本発明を説明する。 実施例１ 胆汁酸鉄(II)塩の調製 調製 最小量の水酸化ナトリウム（＝１０％、エミコハク酸塩には２０％）を含む水
（ｐＨ８）７．５倍量に酸１０ｇを溶解させる。
【００２０】 完全に溶解したとき、混合液を３５℃で攪拌しながら、第二鉄塩２．４２ｇ（
コール酸またはジヒドロコール酸用）、２．５３ｇ（デオキシケノおよびウルソ
デオキシ酸用）、または５．０２ｇ（エミコハク酸用）（いずれも化学量論的＋
１０％過剰量）をあらかじめ２５ｍｌの水に徐々に溶解させて調製したＦｅＣｌ 3 ・６Ｈ2 Ｏ水溶液を添加する。
【００２１】 沈殿の生成が終了するまで混合液を攪拌した後、塩化物が消失するまで沈殿を
洗浄する。収率：９５％以上。
【００２２】 つぎに、得られた塩の特性を報告する。
【００２３】 塩 融点 鉄含有量 コール酸第二鉄 ２３７〜２３９℃ ４．０７〜４．６７ （３α，７α，１２αリヒドロ キシド５β−コラン酸）第二鉄 デオキシコール酸第二鉄 ２１８〜２１９℃ ４．２４〜４．８４ （３α，１２α，ジヒドロキシ− ５β−コラン酸）第二鉄 デヒドロコール酸第二鉄 ２１６〜２１８℃ ４．１３〜４．７３ （３，７，１２，５β トリケトコラン酸）第二鉄 ケノデオキシコール酸第二鉄 ２１４〜２１８℃ ４．２４〜４．８４ （３α，７αジヒドロキシ− ５β−コラン酸）第二鉄 ウルソデオキシコール酸第二鉄 ２００℃ ４．２４〜４．８４ （３α，７αジヒドロキシ− ５β−コラン酸）第二鉄 ヒオデオキシコール酸第二鉄 １９３℃ ４．２４〜４．８４
（３α，６αジヒドロキシ− ５β）第二鉄 ジサクシニルコール酸 ２６８〜２７０℃ ８．０５〜９．２ ５ （ビオ−エミコハク酸３α，７α ジヒドロキシ−５β−コラン酸）第二鉄 実施例２ 鉄欠乏患者２名にウルソデオキシコール酸第二鉄を１９．２ｍｇＦｅ／日の用
量で投与したときに得られた血清Ｆｅの結果を図１および２に示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月６日（２０００．４．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｊ 51/00 Ｃ０７Ｊ 51/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パルミエーリ、 ベニアミーノ イタリア国 イー−41100 モーデナ ヴ ィア ビージ 125 (72)発明者 メディチ、 アレッサンドロ イタリア国 イー−40138 ボローニャ ヴィア リービア 10 (72)発明者 バルトーリ、 エンゾ イタリア国 イー−42100 レッジョ エ ミーリア ヴィア シチリア ８／10 Ｆターム(参考） 4C086 DA11 MA03 MA04 NA14 ZA51 4C091 AA01 BB06 CC01 DD01 EE04 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA20 PB04 QQ01

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理学的活性を有する胆汁酸と金属の塩。
  2. 【請求項２】 金属が鉄(II)、鉄(III)、銅(I)、銅(II)、亜鉛、コバルト、
    モリブデン、プラチナ、金、マグネシウム、バナジウム、セレン、錫、ニッケル
    のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の塩。
  3. 【請求項３】 金属が鉄であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
  4. 【請求項４】 胆汁酸がコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール
    酸、ケノコール酸、ウルソコール酸、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコ
    ール酸および対応するタウリン酸および糖抱合体のいずれかであることを特徴と
    する請求項１〜３に記載の塩。
  5. 【請求項５】 さらに塩形成基を有するように誘導体化された請求項１〜４
    に記載の塩。
  6. 【請求項６】 前記塩形成基がジ−またはポリ-カルボン酸、好ましくはコ ハク酸、グルタール酸、シクロヘキサンジカルボン酸のいずれかであることを特
    徴とする請求項５に記載の塩。
  7. 【請求項７】 ケト基が酒石酸でケタール化されていることを特徴とする請
    求項１〜４に記載の塩。
  8. 【請求項８】 微量要素欠乏症の治療に有効な医薬品を調製するために、請
    求項１〜７に記載の塩の利用。
  9. 【請求項９】 鉄治療に有用な医薬品を調製するために、請求項１〜７に記
    載の鉄(II)塩の利用。
  10. 【請求項１０】 有効成分として請求項１〜７に記載の塩の少なくとも１種
    類の有効量を含み、従来の担体および補助剤と混合した医薬組成物。
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