CN101351471B

CN101351471B - 结晶抗生素夫西地酸的制备

Info

Publication number: CN101351471B
Application number: CN2006800495474A
Authority: CN
Inventors: J·詹森; N·R·安德森
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2026-10-30
Also published as: CA2627740C; ES2553165T3; MY148124A; KR101463402B1; CN101351471A; EP1945654B1; DK1945654T3; PT1945654E; JP2009513683A; US20090131389A1; IL190880A0; KR20080063816A; CA2627740A1; AU2006310873B2; AU2006310873A1; JP5405114B2; HK1124616A1; US8933063B2; WO2007051468A3; KR20140079867A

Abstract

本发明涉及用于结晶以及用于制备和分离夫西地酸的新晶形的方法、所述方法在制备药物制剂或药物中的用途以及所述结晶夫西地酸形式用于治疗细菌感染的用途。

Description

结晶抗生素夫西地酸的制备

技术领域

本发明涉及夫西地酸的新晶形、其制备、包含其的药物组合物以及所述夫西地酸晶形作为治疗感染性疾病的药物的用途。

背景技术

夫西地酸[CAS6990-06-3][Nature，第193卷，第4819期，第987页，1962]可以由绯红梭链孢(Fusidium coccineum)的发酵液分离出来，是夫西地烷类(fusidane)中最具抗生素活性的化合物并且是临床上用于治疗感染性疾病的唯一一种夫西地烷类。夫西地酸

在临床上用于治疗严重的葡萄球菌感染，特别是骨和关节感染，既可用于该疾病的急性形式，又可用于其顽固形式(The Use of Antibiotics，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(编辑)，Butterworth 1997，第580-587页，以及其中所引用的参考文献)。

夫西地酸

虽然夫西地酸最常被用于对抗葡萄球菌，但是它也可用于对抗一些其它革兰氏阳性菌。夫西地酸的临床价值还归因于其在各种组织中的有效分布、低程度的毒性和变态反应性以及与其它临床用抗生素没有交叉耐药性。夫西地酸被广泛用于葡萄球菌引起的许多皮肤和眼部感染的局部治疗。其通常与普通抗生素如青霉素类、红霉素类或克林霉素联合给药。其还已经被用作万古霉素的替代物来用于控制艰难梭菌(Clostridium difficile)。与葡萄球菌相比，一些其它革兰氏阳性球菌常常较不易受夫西地酸影响。作为实例，链球菌属对夫西地酸的敏感性一般比葡萄球菌低高达100倍[Kuchers等人；同上]。其它敏感的细菌包括革兰氏阳性厌氧球菌如消化球菌属(Peptococcus)和消化链球菌属菌种(Peptostreptococcus spp.)、需氧或厌氧的革兰氏阳性细菌如白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、艰难梭菌和产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)。除了奈瑟氏球菌属菌种(Neisseria spp.)和嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)以外，革兰氏阴性细菌均对其有耐药性。该药物对细胞内和细胞外麻疯分枝杆菌(M.leprae)都很有效。

根据不同固体形式之间的溶解度、溶出速率、吸湿性、生物利用度和稳定性差异，药物制剂或药物中所用的药物物质或活性药物成分的固体形式如晶形是很重要的。因此，各种固体形式如多晶现象或假多晶现象的存在可能影响药品的品质。

因此，一种特定晶形(包括溶剂合物和水合物)可能优于另一种晶形。此外，根据特定的制剂和/或应用，某些形式可能较优。例如，通过对某些晶形或其混合物进行适当选择可调整药物的性质如活性成分的溶出速率。

在一种特定的商品药物制剂中，夫西地酸目前以半水合物的形式进行销售[见欧洲药典5.0中的个论]，其是被描述的唯一一种半水合物形式。

专利GB 930,786公开了夫西地酸与有机碱和无机碱形成的盐、夫西地酸的溶剂合物，即苯溶剂合物和甲醇合物。该专利进一步公开了一种未特别指出的夫西地酸形式，该形式在1265、1385、1695、1730和3450cm^-1处具有IR吸收谱带(KBr)，可通过用乙醚对夫西地酸甲醇合物进行结晶获得的比旋度[α]D²²为-9度(1％在CHCl₃中的溶液)。但是，从GB 930,786中所描述的IR光谱来看，这种形式显然与本发明的形式不同，GB 930,786表明这种形式实际上相当于目前市售的半水合物形式。

在英国专利GB 999,794中也公开了夫西地酸的溶剂合物和盐。专利ES 2208110分别公开了被称为I型和II型的两种无溶剂的夫西地酸晶形和被称为III型的结晶半水合物，该III型与目前市售的半水合物相同。其晶形是用IR光谱、差示扫描量热法、X-射线衍射和熔点来确定和表征的。

专利WO 96/03128公开了包含钠盐形式的夫西地酸的片剂，WO86/03966描述了包含未定义形式的混悬夫西地酸的眼用凝胶组合物。

发明概述

本发明令人惊奇地提供了一种夫西地酸新晶形和制备所述结晶夫西地酸的方法。

一方面，本发明涉及特征在于表现出以下特征a)-k)中的一种或多种特征的结晶夫西地酸，所述特征a)-k)分别是：

a)傅里叶变换(FT-NIR)拉曼光谱具有一个或多个分别位于约3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120或86(±3cm^-1)处的强度峰；

b)傅里叶变换(FT-NIR)拉曼光谱基本与图1中所示的光谱相似；

c)衰减全反射傅里叶变换红外(FTIR-ATR)光谱具有一个或多个分别位于约3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690或656(±3cm^-1)处的衰减全反射峰；

d)衰减全反射傅里叶变换红外(FTIR-ATR)光谱基本与图2中所示的光谱相似；

e)近红外(FT-NIR)光谱具有一个或多个分别位于约10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306或4067(±5cm^-1)处的吸收峰；

f)近红外(FTT-NIR)光谱基本与图3中所示的光谱相似；

g)X-射线粉末衍射图(XRD)具有一个或多个分别位于约7.2、9.3、9.9、12.6、13.1、14.3、14.7、14.9、15.4、16.7、17.9、18.1、18.5、18.9、19.5、20.8、21.8、22.7、23.5、24.0、24.4、25.3、26.0、26.6、26.8、28.2、28.9或29.7处的反射角2θ(±0.1)；

h)X-射线粉末衍射图(XRD)基本与图4中所示的衍射图相似；

i)¹³C CP/MAS固态NMR光谱具有一个或多个分别位于约173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0或16.9(±0.5)ppm处的共振；

j)¹³C CP/MAS固态NMR光谱基本与图6中所示的光谱相似；

k)一个或多个分别如下的单晶X-射线衍射实验数据：晶系＝单斜晶系，空间群＝P21，a

b

c

α[°]＝90β[°]＝94，γ[°]＝90，晶胞体积(cell volume)

或Z＝2。

在另一方面，本发明涉及如上所定义的本发明的分离的结晶夫西地酸，其具有至少80％、如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的结晶度。

在另一方面，本发明涉及如上所定义的本发明的分离的夫西地酸，其具有至少80％、如％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的结晶度。

在另一方面，本发明涉及夫西地酸晶形(包括夫西地酸的假多晶型物)的混合物或组合物，其包含如上所定义的本发明的结晶夫西地酸。

在另一方面，本发明涉及包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸的混合物或制剂，其进一步包含结晶夫西地酸半水合物。

在另一方面，本发明涉及本发明的夫西地酸用于制备夫西地酸半水合物的用途。

在另一方面，本发明涉及制备结晶夫西地酸半水合物的方法，所述方法包括使本发明的夫西地酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中结晶的步骤。

在另一方面，本发明涉及用于治疗的上文所定义的结晶夫西地酸。

在另一方面，本发明涉及包含如上所述的结晶夫西地酸以及可药用的赋形剂或媒介物(vehicle)的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及治疗、预防或改善患者感染的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的如上所述的结晶夫西地酸，并任选地进一步包括伴随(concomitant)或相继施用一种或多种其它治疗活性化合物。

在另一方面，本发明涉及如上所述的结晶夫西地酸在制备用于治疗、改善或预防感染的药物的用途。

在另一方面，本发明涉及如上所述的结晶夫西地酸用于控制微生物生长的用途。

在另一方面，本发明涉及如上所述的结晶夫西地酸用于防止或预防动物繁殖期间的细菌感染的用途。

在另一方面，本发明涉及制备如上所述的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括将夫西地酸半水合物去溶剂化的步骤，例如在适宜的溶剂或该类溶剂的混合物中进行去溶剂化。

在另一方面，本发明涉及制备如上所述的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步骤：

e)将夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、苄腈、丙腈(propanenitrile)或所述溶剂的混合物中，该溶解任选在加热下进行；

f)将步骤a)中获得的溶液冷却或浓缩；

g)使本发明的结晶夫西地酸结晶；

h)分离出本发明的结晶夫西地酸。

j)将夫西地酸与如上所述的本发明的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂混合；

k)将步骤j)中获得的混合物储存或搅拌，该储存或搅拌任选在加热下进行，然后冷却，直至获得混悬液，其中混悬的晶体基本由如上所述的本发明的结晶夫西地酸组成；

l)将如上所述的结晶夫西地酸从混悬液中分离出来。

在另一方面，本发明涉及制备药物制剂的方法，所述方法包括将如上面任意一项权利要求所述的夫西地酸与可药用的赋形剂或载体混合的步骤。

附图简要说明

图1是表示本发明的结晶夫西地酸的拉曼光谱(FT-NIR-Raman)的图。Y轴表示拉曼强度，X轴表示波数(cm^-1)。

图2是表示本发明的结晶夫西地酸的红外光谱(FTIR-ATR)的图。Y轴表示衰减全反射单位，X轴表示波数(cm^-1)。

图3是表示本发明的结晶夫西地酸的近红外光谱(FT-NIR)的图。Y轴表示吸光度，X轴表示波数(cm^-1)。

图4表示本发明的结晶夫西地酸的X-射线粉末衍射图(XRD)。Y轴表示绝对强度，X轴表示2θ角。

图5表示本发明的夫西地酸形式的ORTEP图。

图6表示本发明的结晶夫西地酸的¹³C CP/MAS固态NMR光谱。

图7是表示结晶夫西地酸半水合物的拉曼光谱(FT-NIR-Raman)的图。Y轴表示拉曼强度，X轴表示波数(cm^-1)。

图8是表示结晶夫西地酸半水合物的红外光谱(FTIR-ATR)的图。Y轴表示衰减全反射单位，X轴表示波数(cm^-1)。

图9是表示结晶夫西地酸半水合物的近红外光谱(FT-NIR)的图。Y轴表示吸光度，X轴表示波数(cm^-1)。

图10表示结晶夫西地酸半水合物的X-射线粉末衍射图(XRD)。Y轴表示绝对强度，X轴表示2θ角。

发明详述

结晶是一种用于对化合物进行纯化和获得所需化合物晶形的众所周知的技术。但是，已知多晶型物的结晶受许多因素影响，这些影响的机理是未知的，并且操作因素与多晶型物的结晶特性之间的定量关系也不清楚。

多晶型物的结晶方法包括竞争成核、生长和由亚稳定形式向稳定形式的转化。为了选择性结晶多晶型物，需要清楚结晶方法中各基本步骤与操作条件和关键控制因素的关系[Crystal Growth & Design，2004，第4卷，第6期，1153-1159]。

目前认为如上所述的本发明的夫西地酸的非溶剂化的无水的新晶形代表了一种热动力学上更稳定的多晶型物。由于它们在制造过程中或者在最终药物配制中不会转化成其它晶形，因此优选药品的热动力学上更稳定的晶形[Topics in Current Chemistry，第198卷，1998，164-208]。

在用包括目前市售的半水合物在内的夫西地酸的已知形式进行的常用于活性药物成分的6个月的标准稳定性比较研究中，表明本发明的夫西地酸形式是最稳定的形式：

晶形	HPLC-分析^＊(初始量的％)	杂质总量(％)
			本发明的夫西地酸	99.2	0.1
夫西地酸半水合物	87.7	8.7
			ES2208110的I型夫西地酸	98.2	1.0
ES2208110的II型夫西地酸	88.2	5.2

^＊柱：LiChrospher 100RP-185μm，125×4mm，流动相：MeCN∶MeOH∶0.05M H₃PO₄(60∶10∶30)，流速：1.2ml/min，检测波长：235nm，柱温箱：25℃，进样体积：10μl

表1

夫西地酸的不同多晶型物的稳定性分析(在40℃下储存6个月后)

夫西地酸原料如工业级夫西地酸可以用文献中众所周知的方法通过发酵来进行制备。早先已经描述了制备以及分离和纯化夫西地酸的方法，例如在以下文献中：专利ES 2204331或ES 2208110、US专利3,072,531、GB 930,786、丹麦专利99802、W.O.Godtfredsen等人，Tetrahedron 1962，第18卷，第1029-1048页或Process Biochemistry，1969年12月或者Biotechnology of Industrial Antibiotics，EJ.Vandamme编辑，MarcelDekker，Inc.，New york & Basel 1984，第427-449页以及其中所引用的参考文献，将这些文献在此引入作为参考。

结晶夫西地酸半水合物可以通过以下操作来制备：将夫西地酸粗品或原料溶解于乙醇中以得到溶液，如20-30％(w∶v)的夫西地酸溶液，然后将所述溶液与水以0.9-1.1的比例通过在23-28℃下将两种溶液平行地受控地加料到一个容器中来充分混合，从而产生结晶颗粒。

可以通过调整溶质的浓度、溶液和反溶剂(anti-solvent)水的流速以及溶剂和反溶剂的温度来改变沉淀和成核时间。可以在转化完全后对混合物进行放置，任选在搅拌下进行放置，以使结晶过程进行完全或者使在较小结晶被消耗的同时生长出较大的结晶，以便达到优选的晶体粒度分布(再溶解)。优选在与水混合前对夫西地酸的溶液进行过滤，因为这可除去任何外来颗粒和不希望的晶种如因疏忽所致的晶种。优选以彼此相等的份数转移溶液和反溶剂，这意味着以基本恒定的比例将溶液和反溶剂进行混合。结晶发生的速度取决于配料速度。优选溶液和水的转移是连续的，基本上是线性的。可以通过简单的技术例如过滤和/或通过离心、优选通过过滤来分离结晶夫西地酸半水合物颗粒。向结晶混合物中引入晶种对于获得所需半水合物晶体而言不是必需的。这可能是由于如下事实：在以上条件下，结晶是随着动力学上有利的晶形的自发成核而发生的。但是，根据处理条件，也可以用半水合物晶体进行引晶用以改善半水合物晶体的物理性质，如晶体粒度。

如上所述的本发明的结晶夫西地酸可以通过以下操作来制备：将夫西地酸如上述夫西地酸半水合物完全溶解于适宜的溶剂中以得到溶液或者部分溶解于适宜的溶剂中以得到混悬液或浆液，该溶解任选在加热下进行，例如加热至不超过所用溶剂的沸点。当使用溶剂合物或水合物时，该方法被称为去溶剂化方法，其中溶剂或水合的水被除去。适宜的溶剂包括例如能分别溶解所述夫西地酸半水合物或其它形式的夫西地酸起始材料并且如上所述的本发明的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂。根据所用的溶剂，在溶解处理后，可以将该混悬液或溶液进一步加热或者保持在升高的温度下。这可以确保例如如果获得了混悬液，则向本发明的无水夫西地酸形式的转化可以被大大加快。根据所用的溶剂以及温度，本发明的结晶夫西地酸可以从溶液中沉淀出来，或者，在一段时间后，混悬的晶体可基本由本发明的夫西地酸形式组成。通常，转化或去溶剂化分别可于50℃在醇和水例如甲醇或乙醇和水的混合物中在3-4小时后或者于60℃或70℃在相同的混合物中在2-3小时后完成。可以用冷却或溶剂蒸发来诱导沉淀或提高产物收率，产物可以例如通过过滤来进行分离。

此外，本发明的结晶夫西地酸可以通过用适宜的溶剂进行结晶来制备，所述适宜的溶剂例如选自以下的溶剂：乙腈、丙烯腈、己二腈、苄腈和丙腈或所述溶剂的混合物，其中将夫西地酸溶解，通常在加热、例如加热至所述溶剂的沸点的情况下进行溶解，并且其中本发明的结晶夫西地酸结晶出来，通常在该溶液冷却、例如冷却至环境温度、例如冷却至5-30℃、例如10-15℃、例如20-25℃后或者在该溶液被浓缩、例如通过溶剂蒸发被浓缩后结晶出来。由于在结晶处理前夫西地酸通常基本溶解，因此可以用夫西地酸的任何固体形式或晶形作为起始材料，包括但不限于本申请或其中所引用的参考文献中所述的所有多晶型物、溶剂合物或其混合物。

此外，本发明的结晶夫西地酸可以通过将夫西地酸(包括任何多晶型或其混合物)与如上所述的本发明的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂如水、乙醇、甲醇与水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶剂的混合物混合来制备。根据起始固体形式的溶解度、溶剂的量(浓度)和/或温度，该混合物可以是溶液或混悬液。随着时间的流逝，例如在储存时(优选在搅拌下进行储存)，可以形成本发明的热力学上更稳定的晶形，其可以通过例如过滤被从混悬液中分离出来。完全转化所需的时间可根据温度、初始的固体形式例如晶形、溶剂等的不同而不同。为了促进晶体转化，可以对混悬液进行加热，例如加热至溶剂的沸点，然后将其冷却，例如冷却至环境温度，例如冷却至5-30℃，例如10-15℃，例如20-25℃，以增加沉淀出来的本发明的夫西地酸的量，可以将沉淀出来的该夫西地酸滤出。

代替加热和冷却，可以通过将上面任何地方所述的稀溶液浓缩至发生结晶的浓度来实现结晶。

因为各种晶形的溶解度和溶出性质不同，因此可以有利地使用所述药学活性成分的一种或多种晶形的混合物，以便实现某种制剂释放特性。因此，可以通过将各种晶形适宜混合从而获得具有优化性质的组合物例如用于持续释放制剂的组合物来调整制剂的物理化学性质如生物利用度。

实施方案

在一个更特定的方面，本发明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸，其中该夫西地酸晶形的混合物基本由结晶夫西地酸半水合物组成。

在另一个更特定的方面，本发明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸，其中该夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表现出以下特征t)或u)中的一种或这两种特征的结晶夫西地酸：

t)红外(FT-IR)光谱(KBr)具有一个或多个分别位于约973、1253、1377、1721或3559(±3cm^-1)处的明显谱带；或

u)X-射线粉末衍射图(XRD)具有一个或多个分别出现在约2.1、6.8、9.4、10.4、11.8、12.8、13.7、14.2、15.8、17.3、18.5或22.9的2θ值(±0.1)处的超过最大峰20％的特征强度峰。

在另一个更特定的方面，本发明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸，其中该夫西地酸晶形的混合物包含特征在于表现出以下特征v)或w)中的一种或这两种特征的结晶夫西地酸：

v)红外(FT-IR)光谱(KBr)具有一个或多个分别位于约976、1255、1377、1697、1721(±3cm^-1)处的显著谱带；或者

w)X-射线粉末衍射图(XRD)具有一个或多个分别出现在约8.8、11.5、13.6、14.4或17.4的2θ值(±0.1)处的超过最大峰20％的特征强度峰。

包含本文所述的本发明的结晶夫西地酸的任何夫西地酸晶形的混合物还可以包含其它组分或成分，包括非结晶性夫西地酸或夫西地酸的衍生物。

特征在于分别表现出特征t)或u)、v)或w)中的一种或两种的结晶夫西地酸或结晶夫西地酸半水合物可以根据专利ES 2208110中所公开的方法来制备，将该专利在此引入作为参考。

在另一个更特定的方面，本发明涉及夫西地酸晶形的混合物，其包含70-99.99(mol％)、例如90-99.9(mol)％、如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9(mol％)结晶夫西地酸半水合物，还包含0.01-30(mol％)、例如0.1-10(mol％)、如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、24、25、26、27、28、29或30(mol％)如上所述的本发明的结晶夫西地酸。

在另一个更特定的方面，本发明涉及一种夫西地酸的多晶型物，其特征在于其在X-射线粉末衍射图(XRD)中具有位于约22.7(±0.1)处的超过最大强度峰30％的反射角(2θ)、在X-射线粉末衍射图(XRD)中在10.2-12.0(±0.1)范围内没有超过最大强度峰5％的反射角(2θ)，和/或其特征在于其在傅里叶变换(FT-NIR)拉曼光谱中在1743(±1cm^-1)处没有超过最大强度峰10％的强度峰。

本发明的结晶夫西地酸可用于治疗、预防或改善患者的感染，其中的患者包括哺乳动物，特别是人类患者。更具体而言，可用本发明的化合物治疗的动物包括家畜如马、牛、猪、羊、家禽、鱼、猫、狗及动物园动物。本发明的结晶夫西地酸特别是可用于治疗细菌感染，如皮肤感染或继发性皮肤感染或眼部感染。此外，本发明的结晶夫西地酸还可用于治疗单纯性脓肿、脓疱状病灶、疖或蜂窝组织炎(cellulites)。本发明的结晶夫西地酸特别是可用于治疗如局部治疗皮肤的接触传染性浅表感染，如非大疱性脓疱病(或触染性脓疱)或大疱性脓疱病。因此，本发明提供了治疗、预防或改善细菌感染的方法，该方法包括给患者施用有效量的结晶夫西地酸，并任选地一起施用其它治疗活性化合物。所述其它治疗活性化合物的实例包括抗生素，如β-内酰胺类，如青霉素类(苯氧甲基青霉素、苄青霉素(benzylpenicillin)、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林(mecellinam))、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松(ceftriazon)和头孢呋辛(cefuroxim))、单环内酰胺类(氨曲南)和碳青霉烯类(美罗培南)；大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和罗红霉素)；多粘菌素类(多粘菌素E)；四环素类(四环素、多西环素、土霉素和赖甲环素)；氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹诺酮类(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、噁唑烷酮类(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑和夫西地酸。可有利地与本发明的化合物组合的其它化合物(尤其是对局部治疗而言)包括例如皮质类固醇类，如氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯(betamethason-17-valerate)和曲安奈德。结晶夫西地酸与其它化合物可伴随或相继施用。

本发明的结晶夫西地酸还可用于防止或预防动物的细菌感染，因此可在家畜繁殖期间使用，所述动物如哺乳动物，如马、牛、猪、绵羊、家禽、鱼、猫、狗和动物园动物。

就在治疗中的使用而言，本发明的结晶夫西地酸通常是药物组合物的形式。因此，本发明涉及包含本文所述的结晶夫西地酸以及可药用地赋形剂或媒介物并任选地包含其它治疗活性化合物的药物组合物。赋形剂必须是“可接受的”，含义是其与组合物的其它成分相容并且对其接受者无害。活性成分方便地占制剂的0.05-99.9％重量。制剂包括例如适于口服(包括持续或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、眼、局部、鼻或口腔施用的形式的那些制剂。制剂可方便地是剂量单位形式，可通过药学领域众所周知的任何方法来制备，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中所述的方法。所有方法均包括使活性成分与载体联合的步骤，该载体构成一种或多种辅助成分。一般而言，制剂是通过将活性成分与液体载体或分割得很细的固体载体或者与这二者均匀密切混合、然后如果必要将产物成型为所需制剂来制备的。适于口服施用的本发明的制剂可以是离散单位的形式如胶囊、小药囊、片剂或锭剂，其各自含有预定量的活性成分；可以是粉末或颗粒的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者可以是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。该类油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于水性混悬液的适宜的分散剂或混悬剂包括合成或天然树胶类如西黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆类和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。片剂可通过压制或模制活性成分和任选的一种或多种辅助成分来制备。压制片可通过在适宜机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制备，所述活性成分任选与以下物质混合：粘合剂，如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等；崩解剂，如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮等；或分散剂，如聚山梨酯80。模制片可通过在适宜机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分和适宜载体的混合物来制备。用于直肠施用的制剂可为栓剂形式，其中本发明的化合物与低熔点水溶性或不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯混合，酏剂可采用棕榈酸十四烷基酯来制备。适于胃肠外施用的制剂可方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等张，如等张盐水、等张葡萄糖溶液或缓冲溶液。制剂可方便地通过例如下述方法来灭菌：截留细菌的滤器过滤、向制剂中添加灭菌剂、放射照射制剂或加热制剂。例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中公开的脂质体制剂也适用于胃肠外施用。或者，结晶夫西地酸半水合物可以是无菌的固体制剂，例如冷冻干燥粉末，其在使用前即刻可容易地溶解于无菌溶剂中。透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。适于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂的形式，其可为微晶形式，例如水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统例如Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中所公开的那些也可用于眼部施用活性成分。适于局部或眼部施用的制剂包括液态或半液态制剂，如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂药剂(applicants)、水包油或油包水型乳剂，如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或混悬剂，如滴剂。适于鼻或口腔施用的制剂包括粉剂、自动推进与喷雾制剂，如气雾剂和喷雾器。此种制剂更详尽地公开于如Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第618-619及718-721页，Marcel Dekker，纽约和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology第10卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan(编辑)，第191-221页，Marcel Dekker，纽约。除上述成分外，结晶夫西地酸半水合物化合物的制剂还可包括一种或多种另外的成分如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。

胃肠外制剂可特别用于治疗其中期望对治疗产生快速反应的病症。在患有感染性疾病的患者的持续治疗中，片剂或胶囊剂可能是适宜的药物制剂形式，这是由于当药物口服施用、特别是以持续释放片剂口服施用时可获得延长的作用。如以上所提出的那样，组合物可含有其它治疗活性组分，其可适宜地与本发明的化合物一起施用以治疗感染性疾病，例如其它适宜的抗生素，特别是可增加活性和/或防止产生耐药性的抗生素。皮质类固醇类也可有利地被包括在本发明的组合物中。具体而言，所述其它活性组分可包括：β-内酰胺类，如青霉素类(苯氧甲基青霉素、苄青霉素、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛)、单环内酰胺类(氨曲南)和碳青霉烯类(美罗培南)；大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和罗红霉素)；多粘菌素类(多粘菌素E)；四环素类(四环素、多西环素、土霉素和赖甲环素)；氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹诺酮类(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、噁唑烷酮类(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑和夫西地酸。可有利地与本发明的化合物组合的其它化合物(尤其是对局部治疗而言)包括例如皮质类固醇类，如氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。

其它治疗活性化合物可位于适于伴随或相继施用所述治疗活性化合物的相同或独立容器中。感染性疾病的治疗常常涉及在治疗实际开始之前确定该疾病对治疗是否有耐受性或用该治疗是否难治。举例而言，可由患者取得含有感染微生物的样本如血液或尿液、之后对样本进行培养、进行药物处理以确定所述感染生物是否对治疗有响应。因此，本发明还提供了鉴定有效对抗微生物的化合物的方法，该方法包含对微生物施用本发明的结晶夫西地酸以及任选的其它治疗活性剂，并确定所述化合物或化合物的混合物对所讨论的微生物是否具有毒性或抑制作用。

本发明的组合物并不限于药物，还可用于非治疗方面以控制微生物生长。例如本发明的组合物或化合物可用作抑制微生物生长的添加剂，如在发酵过程中。举例而言，抗微生物剂的选择性使它们可用于在多品系培养中增加特定微生物的生长而抑制其它微生物的生长。

在另一个更特定的方面，本发明涉及包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸以及可药用的赋形剂或载体并且还包含选自抗生素和皮质类固醇类的其它治疗活性化合物的药物组合物。

在另一个更特定的方面，本发明涉及一种组合物，其包含如上所述的本发明的结晶夫西地酸以及可药用的赋形剂或载体，并且还包含选自以下的其它治疗活性化合物：青霉素类(苯氧甲基青霉素、苄青霉素、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛)、单环内酰胺类(氨曲南)和碳青霉烯类(美罗培南)；大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和罗红霉素)；多粘菌素类(多粘菌素E)；四环素类(四环素、多西环素、土霉素和赖甲环素)；氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹诺酮类(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、噁唑烷酮类(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。

在另一个更特定的方面，本发明涉及治疗、预防或改善患者感染的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的如上所述的本发明的结晶夫西地酸，并任选地进一步包括伴随或相继施用一种或多种其它治疗活性化合物，其中所述其它治疗活性化合物选自抗生素和皮质类固醇类。

在另一个更特定的方面，本发明涉及治疗、预防或改善患者感染如细菌感染的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的如上所述的本发明的结晶夫西地酸，并任选地进一步包括伴随或相继施用一种或多种其它治疗活性化合物，其中所述其它治疗活性化合物选自：青霉素类(苯氧甲基青霉素、苄青霉素、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛)、单环内酰胺类(氨曲南)和碳青霉烯类(美罗培南)；大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和罗红霉素)；多粘菌素类(多粘菌素E)；四环素类(四环素、多西环素、土霉素和赖甲环素)；氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹诺酮类(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、噁唑烷酮类(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。

在另一个更特定的方面，本发明涉及如上所述的本发明的结晶夫西地酸在制备用于治疗、改善或预防感染如细菌感染的药物中的用途，其中所述药物进一步包括另一种治疗活性化合物，其位于适于伴随或相继施用所述治疗活性化合物的相同或独立容器中。

在另一个更特定的方面，本发明涉及如上所述的本发明的结晶夫西地酸在制备用于治疗、改善或预防感染如细菌感染的药物中的用途，其中所述药物进一步包括另一种治疗活性化合物，其位于适于伴随或相继施用所述治疗活性化合物的相同或独立容器中，其中所述的其它治疗活性化合物选自：青霉素类(苯氧甲基青霉素、苄青霉素、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林和美西林)、头孢菌素类(头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛)、单环内酰胺类(氨曲南)和碳青霉烯类(美罗培南)；大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和罗红霉素)；多粘菌素类(多粘菌素E)；四环素类(四环素、多西环素、土霉素和赖甲环素)；氨基糖苷类(链霉素、庆大霉素、妥布霉素和奈替米星)；氟喹诺酮类(诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星)；克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、噁唑烷酮类(利奈唑胺)、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。

与已知的多晶型物相比，本发明的夫西地酸具有有利的储存稳定性。因此，可以将夫西地酸粗品的制备批次转化成本发明的晶形以便限制储存期间的降解。然后，例如在制备包含夫西地酸半水合物的本发明优选的药物制剂前短时间内，可有利地将本发明的更稳定的无水、无溶剂的夫西地酸形式转化成目前市售的半水合物形式。本申请中公开的用于转化或合成本发明的夫西地酸的方法(包括实施例中所述的方法)可使用任何夫西地酸的多晶型物作为起始材料。

在另一个更特定的方面，本发明涉及制备如上所述的本发明的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将夫西地酸半水合物溶解或混悬于能溶解所述夫西地酸半水合物并且本发明的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂如水可混溶的有机溶剂中，该溶解或混悬任选在加热下进行，从而得到混悬液或溶液；

b)任选地将所述混悬液或溶液加热，或者将所述混悬液或溶液保持在步骤a)中加热后的升高的温度下；

c)任选地冷却或浓缩所述混悬液或溶液；

d)分离出本发明的结晶夫西地酸。

在另一个实施方案中，在上面步骤a)中本发明的结晶夫西地酸的制备方法中所用的溶剂是甲酸的烷基酯如甲酸乙酯、C₁-C₄醇如乙醇、乙酸C₁-C₄烷基酯、乙腈、丙酮或它们的混合物，或者所述溶剂与水的混合物，最优选乙醇和水的混合物，例如50∶50(v∶v)的混合物，或者甲醇和水的混合物，例如50∶50(v∶v)的混合物。

在另一个实施方案中，在上面步骤a)中本发明的结晶夫西地酸的制备方法中所用的溶剂在溶解夫西地酸半水合物的步骤中被加热至约50℃。

在另一个实施方案中，在上面的步骤b)中，将混悬液或溶液保持在约50℃3-4小时，然后冷却并分离出结晶夫西地酸。

在另一个实施方案中，在上面的步骤c)中，将混悬液或溶液冷却至约0-10℃，然后分离出结晶夫西地酸。

在另一个实施方案中，在上面的步骤a)中，在加热下将夫西地酸半水合物完全溶解，直至获得澄清的溶液；任选地将所述混悬液或溶液保持在步骤a)中加热后的升高的温度下；然后进行上面步骤c)中的冷却，直至如上所述的本发明的结晶夫西地酸沉淀出来。

e)在加热下，将夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、苄腈、丙腈或所述溶剂的混合物中；

f)将e)中获得的溶液冷却至5-30℃，如冷却至20-25℃；

g)使如上所述的本发明的结晶夫西地酸结晶；

h)分离出如上所述的本发明的结晶夫西地酸。

j)将夫西地酸与水、乙醇、甲醇与水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶剂的混合物混合；

k)对步骤j)中获得的混合物进行搅拌，该搅拌任选在加热下进行，然后冷却，直至获得其中混悬的晶体基本由如上所述的本发明的结晶夫西地酸组成的混悬液；

l)从该混悬液中分离出如上所述的本发明的结晶夫西地酸。

定义

术语“多晶型物纯度(polymorphic purity)”包括相对于其它多晶型物和假多晶型物而言的纯度。

术语“C₁-C₄醇”包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔-丁醇和2-丁醇。

术语“乙酸C₁-C₄烷基酯”包括乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、乙酸2-丁基酯、乙酸1-丁基酯、乙酸甲酯。

在本发明的上下文中，术语“乙醇”包括但不限于所有可商购获得的级别的乙醇，如无水乙醇或含水的、通常含4-5％水的由共沸蒸馏获得的乙醇(通常被称为酒精)。

术语“多晶型物”包括所有固体形式，例如无定形固体或固体晶形，包括具有化学计量或非化学计量数量的溶剂的溶剂合物和具有化学计量或非化学计量数量的水的水合物。

术语“晶形”包括所有结晶度的结晶多晶型物。

实验

分析方法

X-射线粉末衍射：衍射图是在来自斯-可有限公司(STOE & CIE GmbH)的STADI-P仪上在3-30度2θ角范围内获得的。[衍射仪：发射(transmission)；单色仪：弯形锗(111)；波长：1.540598Cu；检测器：线性PSD；扫描模式：发射/移动PSD/固定ω；扫描类型：2θ：ω]

FTIR光谱法(衰减全反射傅里叶变换红外光谱法)：在配有来自司派卡克公司(SPECAC)的GoldenGate ATR元件的FTIR仪上记录光谱。

FT-IR可以在NICOLET Avatar 360FT-IR设备中在KBr片上进行。

拉曼光谱法：在来自布鲁克公司(Bruker)的FTNIR-Raman仪，RFS100/S上记录光谱。

NIR反射光谱法：使用与来自布鲁克公司的FTIR仪，Equinox 55偶联的光纤探针记录光谱。

对于¹³C，在75.42MHz下进行操作用7.04T的磁场强度利用VarianUnity-INOVA NMR光谱仪获得¹³C CP/MAS(交叉极化/魔角旋转)固态核磁共振(NMR)光谱(微粉化样品)。使用5mm自制(homebuilt)CP/MAS TLT(Transmission Line Tuning)探针(使用5.0kHz的旋转频率)。该¹³C光谱是用标准交叉极化脉冲序列获得的，使用的接触时间为1.2ms、驰豫延迟(relaxation delay)为4sec、停留时间为10μsec、谱宽为50kHz，温度为环境温度。用110kHz的去偶合场强度进行质子去偶合。5mm Si₃N₄转子具有110μl的样品体积，包含103mg物质。总采集时间为21.5小时。

用Zerofilling(32K实点(real points))、指数倍增和30Hz的谱线增宽处理光谱。光谱以外标TMS为参照。化学位移是相对于外标参照TMS以ppm为单位给出的。

本申请中光谱特征的误差范围(包括权利要求书中的那些)或多或少地取决于光谱学领域技术人员众所周知的因素，可能例如取决于样品制备如粒度分布，或者如果晶形是制剂的组成部分，则还取决于制剂的组成，以及仪器波动等因素。±5的误差范围包括但不限于±5、±4、±3、±2、±1、±0.5、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的变化；±3的误差范围包括但不限于±3、±2、±1、±0.5、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的变化；±1的误差范围包括但不限于±0.9、±0.8、±0.7、±0.6、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1的变化；±0.2的误差范围包括但不限于±0.2、±0.15、±0.1、±0.09、±0.08、±0.07、±0.06、±0.05、±0.04、±0.03、±0.02和±0.01的变化。

单晶X-射线衍射：单晶数据是在Siemens SMART CCD Platform上获得的(实验细节和详细结果见下)：

核查_产生_方法：SHELXL-97；化学_式_总的‘C31H4806’；

化学_式_分子量516.69；

_原子_类型_符号

_原子_类型_描述

_原子_类型_扫描_分散_有效的

_原子_类型_扫描_分散_图

原子_类型_扫描_源

′C′′C′0.0033 0.0016

′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8和6.1.1.4′

′H′′H′0.0000 0.0000

′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8和6.1.1.4′

′O′′O′0.0106 0.0060

′International Tables Vol C Tables 4.2.6.8和6.1.1.4′

_对称_晶胞_背景_单斜晶

_对称_空间_群_名称_H-M′P21′

_对称_等价_位置_轴_xyz

′x，y，z′

′-x，y+1/2，-z′

_晶胞_长度_a 12.2259(12)

_晶胞_长度_b 8.0201(8)

_晶胞_长度_c 13.9120(13)

_晶胞_角度_α 90.00

_晶胞_角度_β 94.267(2)

_晶胞_角度_γ 90.00

_晶胞_体积_ 1360.3(2)

_晶胞_式_单位_Z 2

_晶胞_测量_温度 120(2)

_实验的_晶体_颜色无色

_实验的_晶体_大小_最大 0.30

_实验的_晶体_大小_中值 0.13

_实验的_晶体_大小_最小 0.08

_实验的_晶体_密度_衍射 1.261

_实验的_晶体_密度_方法 ′不测量′

_实验的_晶体_F_000 564

_实验的_吸收_系数_mu 0.085

_实验的_吸收_矫正_类型多扫描

_实验的_吸收_矫正_T_最小 0.8360

_实验的_吸收_矫正_T_最大 1.0000

_实验的_吸收_处理_细节 ‘SADABS，ver2.03(Sheldrick，2001)’

_衍射_环境_温度 120(2)

_衍射_辐射_波长 0.71073

_衍射_辐射_类型 MoK\a

_衍射_辐射_源 ‘正常聚焦密封管’

_衍射_辐射_单色器石墨

_衍射_测量_装置_类型 ‘Siemens SMART CCD Platform’

_衍射_测量_方法 ‘ω扫描’

_衍射_标准_数无

_衍射_标准_间隔_计数无

_衍射_标准_间隔_时间无

_衍射_标准_衰退_％ ‘无衰退’

_衍射_反射_数 9700

_衍射_反射_av_R_等价物 0.0225

_衍射_反射_av_σI/netI 0.0489

_衍射_反射_限度_h_最小 -16

_衍射_反射_限度_h_最大 15

_衍射_反射_限度_k_最小 -10

_衍射_反射_限度_k_最大 10

_衍射_反射_限度_l_最小 -18

_衍射_反射_限度_l_最大 17

_衍射_反射_θ_最小 1.47

_衍射_反射_θ_最大 28.00

_反射_数_总的 6264

_反射_数_gt 5748

_反射_阈值_表达＞2σ(I)

_计算_数据_收集 ‘SMART(Bruker AXS，1998)’

_计算_晶胞_精修 ‘SAINT(Bruker AXS，1998)’

_计算_数据_还原 ‘SAINT(Bruker AXS，1998)’

_计算_结构_溶液 ‘SHELXTL，ver.6.12(Sheldrick，2001)’

_计算_结构_精修 ‘SHELXTL，ver.6.12(Sheldrick，2001)’

_计算_分子_图 ‘SHELXTL，ver.6.12(Sheldrick，2001)’

_精修_特殊_细节；

对ALL反射精修F^2^。加权R-因子wR和拟合优度S是以F^2^为基础的，常规R-因子R是以F为基础的，对于阴性F^2^，F被设定为0。仅用F^2^＞2σ(F^2^)的阈值表达来计算R-因子(gt)等并且其与精修的反射选择不相关。以F^2^为基础的R-因子在统计学上大小为与以F为基础的那些的约2倍，以ALL数据为基础的R-因子将更大；

_精修_ls_结构_因子_系数 Fsgd

_精修_ls_矩阵_类型全

_精修_ls_加权_方案 calc

_精修_ls_加权_细节

‘calc w＝l/[\s^2^(Fo^2^)+(0.0623P)^2^+0.0598P]，其中P＝(Fo^2^+2Fc^2^)/3′

_原子_位点_解释_主要直接

_原子_位置_解释_次要 difmap

_原子_位置_解释_氢 geom

_精修_ls_氢_处理混合

_精修_ls_熄灭_方法无

_精修_ls_abs_结构_细节

‘Flack H D(1983)，Acta Cryst.A39，876-881，2986 Friedel pairs’

_精修_ls_abs_结构_Flack -0.3(8)

_精修_ls_数_reflns 6264

_精修_ls_数_参数 334

_精修_ls_数_抑制 1

_精修_ls_R_因子_all 0.0544

_精修_ls_R_因子_gt 0.0492

_精修_ls_wR_因子_ref 0.1156

_精修_ls_wR_因子_gt 0.1127

_精修_ls_拟合优度_ref 1.080

_精修_ls_抑制的_S_all 1.080

_精修_ls_位移/su_最大 0.001

_精修_ls_位移/su_平均 0.000

_原子_位点_标签

_原子_位点_类型_符号

_原子_位点_fract x

_原子_位点_fract_y

_原子_位点_fract_z

_原子_位点_U_iso_or_eguiv

_原子_位点_adp类型

_原子_位点_占位

_原子_位点_对称_多重性

_原子_位点_calc flag

_原子_位点_精修_flags

_原子_位点_无序_组装

_原子_位点_无序_群

O1 O 0.65498(11) 0.7043(2) 0.22466(11) 0.0221(3) Uani 1 1 d ...

H10 H 0.6856 0.7577 0.1822 0.027 Uiso 1 1 calc R ..

C1 C 0.73560(16) 0.6031(2) 0.27926(14) 0.0160(4) Uani 1 1 d ...

H1 H 0.6985 0.4973 0.2966 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

C2 C 0.76897(16) 0.6944(3) 0.37299(14) 0.0184(4) Uani 1 1 d ...

H21 H 0.8048 0.6146 0.4196 0.022 Uiso 1 1 calc R ..

H22 H 0.7024 0.7376 0.4009 0.022 Uiso 1 1 calc R ..

C3 C 0.84748(15) 0.8396(3) 0.35837(14) 0.0159(4) Uani 1 1 d ...

H31 H 0.8711 0.8887 0.4218 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H32 H 0.8081 0.9271 0.3193 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

C4 C 0.94949(15) 0.7849(2) 0.30780(13) 0.0123(4) Uani 1 1 d ...

C5 C 1.01283(15) 0.6539(2) 0.37206(14) 0.0150(4) Uani 1 1 d ...

H51 H 1.0404 0.7060 0.4328 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

H52 H 1.0746 0.6109 0.3385 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

H53 H 0.9635 0.5618 0.3855 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

C6 C 0.90700(15) 0.7088(2) 0.20892(13) 0.0121(4) Uani 1 1 d ...

H6 H 0.8594 0.7957 0.1756 0.015 Uiso 1 1 calc R ..

C7 C 0.83272(15) 0.5557(2) 0.22159(13) 0.0140(4) Uani 1 1 d ...

H7 H 0.8771 0.4707 0.2599 0.017 Uiso 1 1 calc R ..

C8 C 0.79120(16) 0.4742(3) 0.12612(14) 0.0165(4) Uani 1 1 d ...

H81 H 0.7526 0.5574 0.0847 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

H82 H 0.7409 0.3830 0.1389 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

H83 H 0.8536 0.4300 0.0938 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

C9 C 1.03627(15) 0.9273(2) 0.29252(13) 0.0121(4) Uani 1 1 d ...

H9 H 1.1080 0.8677 0.3028 0.015 Uiso 1 1 calc R ..

C10 C 1.03978(15) 0.9997(2) 0.18856(13) 0.0115(4) Uani 1 1 d ...

C11 C 0.93605(15) 1.1020(2) 0.15689(15) 0.0159(4) Uani 1 1 d ...

H111 H 0.9339 1.1230 0.0874 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H112 H 0.9379 1.2085 0.1915 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H113 H 0.8706 1.0394 0.1717 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

C12 C 1.04989(17) 0.8530(3) 0.11609(14) 0.0167(4) Uani 1 1 d ...

H121 H 1.0113 0.8850 0.0538 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

H122 H 1.1284 0.8383 0.1050 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

C13 C 1.00412(15) 0.6838(2) 0.14719(13) 0.0141(4) Uani 1 1 d ...

H131 H 0.9803 0.6178 0.0893 0.017 Uiso 1 1 calc R ..

H132 H 1.0626 0.6208 0.1844 0.017 Uiso 1 1 calc R ..

C14 C 1.04371(15) 1.0609(3) 0.37220(14) 0.0152(4) Uani 1 1 d ...

H14 H 1.0486 1.0030 0.4360 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

O2 O 0.95324(11) 1.17668(18) 0.37013(10) 0.0198(3) Uani 1 1 d ...

H2 H 0.8944 1.1259 0.3548 0.024 Uiso 1 1 calc R ..

C15 C 1.14475(15) 1.1727(3) 0.36786(13) 0.0160(4) Uani 1 1 d ...

H151 H 1.1437 1.2611 0.4174 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H152 H 1.2122 1.1057 0.3810 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

C16 C 1.14421(15) 1.2510(2) 0.26831(14) 0.0124(4) Uani 1 1 d ...

H16 H 1.0726 1.3108 0.2575 0.015 Uiso 1 1 calc R ..

C17 C 1.14461(15) 1.1141(2) 0.18902(13) 0.0120(4) Uani 1 1 d ...

C18 C 1.25268(15) 1.0140(2) 0.20317(15) 0.0158(4) Uani 1 1 d ...

H181 H 1.2711 0.9680 0.1411 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H182 H 1.2436 0.9228 0.2488 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

H183 H 1.3119 1.0878 0.2286 0.019 Uiso 1 1 calc R ..

C19 C 1.15151(15) 1.2236(2) 0.09921(14) 0.0150(4) Uani 1 1 d ...

H191 H 1.1768 1.1577 0.0449 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

H192 H 1.0791 1.2729 0.0793 0.018 Uiso 1 1 calc R ..

C20 C 1.23484(15) 1.3599(3) 0.13003(13) 0.0139(4) Uani 1 1 d ...

H20 H 1.2132 1.4685 0.0989 0.017 Uiso 1 1 calc R ..

O3 O 1.34681(11) 1.31568(17) 0.11003(9) 0.0153(3) Uani 1 1 d ...

C21 C 1.23201(15) 1.3722(2) 0.23942(13) 0.0128(4) Uani 1 1 d ...

C22 C 1.37481(17) 1.3391(3) 0.01975(15) 0.0190(4) Uani 1 1 d ...

O4 O 1.31116(12) 1.3796(2) -0.04657(11) 0.0249(4) Uani 1 1 d ...

C23 C 1.49545(19) 1.3081(3) 0.01339(17) 0.0292(5) Uani 1 1 d ...

H231 H 1.5113 1.2996 -0.0545 0.035 Uiso 1 1 calc R ..

H232 H 1.5162 1.2039 0.0467 0.035 Uiso 1 1 calc R ..

H233 H 1.5374 1.4007 0.0438 0.035 Uiso 1 1 calc R ..

C24 C 1.29903(15) 1.4747(2) 0.29277(14) 0.0143(4) Uani 1 1 d ...

C25 C 1.38157(15) 1.5748(2) 0.24192(14) 0.0151(4) Uani 1 1 d ...

O5 O 1.36242(11) 1.65776(18) 0.17072(10) 0.0196(3) Uani 1 1 d ...

O6 O 1.48109(11) 1.5626(2) 0.28729(11) 0.0233(3) Uani 1 1 d ...

H60 H 1.5253 1.6220 0.2590 0.028 Uiso 1 1 calc R ..

C26 C 1.30545(16) 1.4964(3) 0.40155(14) 0.0165(4) Uani 1 1 d ...

H261 H 1.3668 1.4276 0.4302 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

H262 H 1.2369 1.4530 0.4259 0.020 Uiso 1 1 calc R ..

C27 C 1.32209(17) 1.6762(3) 0.43647(14) 0.0188(4) Uani 1 1 d ...

H271 H 1.3933 1.7180 0.4168 0.023 Uiso 1 1 calc R ..

H272 H 1.2634 1.7474 0.4055 0.023 Uiso 1 1 calc R ..

C28 C 1.32032(16) 1.6892(3) 0.54453(14) 0.0177(4) Uani 1 1 d ...

H28 H 1.2554 1.7315 0.5691 0.021 Uiso 1 1 calc R ..

C29 C 1.40217(18) 1.6463(3) 0.60835(15) 0.0230(5) Uani 1 1 d ...

C30 C 1.3906(2) 1.6556(3) 0.71529(16) 0.0352(6) Uani 1 1 d ...

H301 H 1.3153 1.6873 0.7269 0.042 Uiso 1 1 calc R ..

H302 H 1.4416 1.7391 0.7441 0.042 Uiso 1 1 calc R ..

H303 H 1.4074 1.5465 0.7445 0.042 Uiso 1 1 calc R ..

C31 C 1.5114(2) 1.5869(4) 0.5808(2) 0.0409(7) Uani 1 1 d ...

H311 H 1.5198 1.4683 0.5966 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

H312 H 1.5696 1.6507 0.6163 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

H313 H 1.5163 1.6027 0.5114 0.049 Uiso 1 1 calc R ..

_原子_位点_aniso_标签

_原子_位点_aniso_U_11

_原子_位点_aniso_U_22

_原子_位点_aniso_U_33

_原子_位点_aniso_U_23

_原子_位点_aniso_U_13

_原子_位点_aniso_U_12

O1 0.0118(7) 0.0289(8) 0.0259(8) 0.0100(7) 0.0035(6) -0.0005(6)

C10.0137(9)0.0170(10)0.0172(10)0.0023(8)0.0007(7)-0.0036(7)

C20.0156(9)0.0222(10)0.0184(10)-0.0012(8)0.0069(8)-0.0034(8)

C30.0156(9)0.0178(10)0.0150(10)-0.0014(8)0.0052(7)-0.0026(8)

C40.0123(9)0.0145(9)0.0100(9)-0.0005(7)0.0010(7)-0.0013(7)

C50.0142(9)0.0157(9)0.0150(9)0.0020(8)-0.0002(7)-0.0020(8)

C60.0119(8)0.0124(9)0.0120(9)-0.0008(7)0.0002(7)-0.0004(7)

C70.0139(9)0.0144(9)0.0135(9)0.0010(7)0.0012(7)-0.0029(7)

C80.0178(10)0.0157(9)0.0159(10)-0.0005(8)0.0002(8)-0.0034(8)

C90.0106(9)0.0132(9)0.0128(9)-0.0011(7)0.0022(7)-0.0007(7)

C100.0112(8)0.0121(9)0.0112(9)-0.0002(7)0.0006(7)-0.0023(7)

C110.0130(9)0.0161(9)0.0182(10)0.0033(8)-0.0018(7)-0.0030(7)

C120.0211(10)0.0170(9)0.0126(9)-0.0020(8)0.0050(7)-0.0080(8)

C130.0131(9)0.0150(9)0.0142(9)-0.0007(8)0.0015(7)-0.0010(7)

C140.0153(9)0.0188(10)0.0118(9)-0.0012(8)0.0032(7)-0.0052(8)

O20.0175(7)0.0192(7)0.0236(7)-0.0070(6)0.0070(5)-0.0038(6)

C150.0169(9)0.0185(10)0.0125(9)-0.0005(8)0.0016(7)-0.0053(8)

C16 0.0108(8) 0.0130(9) 0.0134(9) -0.0008(7) 0.0003(7) -0.0024(7)

C17 0.0116(9) 0.0129(9) 0.0113(9) -0.0002(7) 0.0007(7) -0.0004(7)

C18 0.0133(9) 0.0156(9) 0.0189(10) -0.0007(8) 0.0034(7) -0.0005(7)

C19 0.0156(9) 0.0173(10) 0.0120(9) 0.0000(7) 0.0007(7) -0.0040(8)

C20 0.0119(9) 0.0169(9) 0.0132(9) 0.0004(8) 0.0033(7) -0.0010(8)

O3 0.0137(7) 0.0186(7) 0.0140(7) -0.0009(6) 0.0044(5) 0.0002(5)

C21 0.0114(9) 0.0160(9) 0.0112(9) 0.0013(7) 0.0035(7) 0.0025(7)

C22 0.0198(10) 0.0194(10) 0.0184(10) -0.0054(8) 0.0051(8) -0.0062(8)

O4 0.0230(8) 0.0363(9) 0.0162(7) -0.0021(7) 0.0055(6) -0.0056(7)

C23 0.0197(11) 0.0427(14) 0.0265(12) -0.0048(11) 0.0112(9) -0.0013(10)

C24 0.0123(9) 0.0148(9) 0.0157(10) 0.0009(7) 0.0005(7) 0.0015(7)

C25 0.0152(9) 0.0139(9) 0.0165(10) -0.0050(8) 0.0039(7) -0.0015(8)

O5 0.0198(7) 0.0171(7) 0.0223(7) 0.0035(6) 0.0032(6) -0.0032(6)

O6 0.0121(7) 0.0329(9) 0.0252(8) 0.0079(7) 0.0018(6) -0.0049(6)

C26 0.0154(9) 0.0170(9) 0.0169(10) -0.0003(8) 0.0001(8) -0.0060(8)

C27 0.0201(10) 0.0158(10) 0.0200(10) -0.0008(8) -0.0010(8) -0.0054(8)

C28 0.0180(9) 0.0159(10) 0.0197(10) -0.0043(8) 0.0036(8) -0.0047(8)

C29 0.0308(12) 0.0144(9) 0.0229(11) -0.0036(8) -0.0045(9) -0.0066(9)

C30 0.0621(18) 0.0214(11) 0.0201(11) -0.0021(10) -0.0092(11) -0.0105(12)

C31 0.0308(14) 0.0384(15) 0.0511(17) -0.0087(13) -0.0143(12) 0.0106(12)

_geom_特殊_细节

所有esds(除了两个l.s.平面之间的双面角中的esds以外)都是用完全协方差阵估算的。距离、角度和扭转角方面的esds估算中各自均将晶胞esds考虑在内；仅当用晶体对称性定义它们时才使用晶胞参数esds间的关联。用晶胞esds的近似(各向同性)处理来估算涉及l.s.平面的esds；回路

_geom_键_原子_位点_标签_l

_geom_原子_位点_标签_2

geom_键_距离

_geom_键_位点_对称_2

_geom_键_publ_f1ag

O1 C 11.448(2)；O1 H10 0.8400；C1 C2 1.524(3)；C1 C7 1.530(3)；C1 H1

1.0000；C2 C3 1.533(3)；C2 H21 0.9900；C2 H22 0.9900；C3 C4 1.541(3)；C3

H31 0.9900；C3 H32 0.9900；C4 C5 1.549(3)；C4 C6 1.559(3)；C4 C9 1.583(3)；

C5 H51 0.9800；C5 H52 0.9800；C5 H53 0.9800；C6 C13 1.529(3)；C6 C7

1.545(3)；C6 H6 1.0000；C7 C8 1.533(3)；C7 H7 1.0000；C8 H81 0.9800；C8 H82

0.9800；C8 H83 0.9800；C9 C14 1.540(3)；C9 C10 1.562(3)；C9 H9 1.0000；C10

C11 1.547(3)；C10 C12 1.561(3)；C10 C17 1.576(3)；C11 H11 10.9800；C11 H112

0.9800；C11 H113 0.9800；C12 C13 1.542(3)；C12 H121 0.9900；C12 H122

0.9900；C13 H131 0.9900；C13 H132 0.9900；C14 O2 1.443(2)；C14 C15

1.531(3)；C14 H14 1.0000；O2 H2 0.8400；C15 C16 1.520(3)；C15 H151 0.9900；

C15 H152 0.9900；C16 C21 1.524(3)；C16 C17 1.556(3)；C16 H16 1.0000；C17

C19 1.534(3)；C17 C18 1.546(3)；C18 H181 0.9800；C18 H182 0.9800；C18 H183

0.9800；C19 C20 1.533(3)；C19 H191 0.9900；C19 H192 0.9900；C20 O3

1.461(2)；C20 C21 1.528(3)；C20 H20 1.0000；O3 C22 1.339(2)；C21 C24

1.345(3)；C22 O4 1.206(2)；C22 C23 1.505(3)；C23 H231 0.9800；C23 H232

0.9800；C23 H233 0.9800；C24 C25 1.507(3)；C24 C26 1.519(3)；C25 O5

1.202(2)；C25 O6 1.332(2)；O6 H60 0.8400；C26 C27 1.531(3)；C26 H261

0.9900；C26 H26 0.9900；C27 C28 1.509(3)；C27 H271 0.9900；C27 H272

0.9900；C28 C29 1.333(3)；C28 H28 0.9500；C29 C31 1.494(3)；C29 C30

1.507(3)；C30 H301 0.9800；C30 H302 0.9800；C30 H303 0.9800；C31 H311

0.9800；C31 H312 0.9800；C31 H313 0.9800；

_geom_角_原子_位点_标签_1

_geom_角_原子_位点_标签_2

_geom_角_原子_位点_标签_3

_geom_角

_geom_角_位点_对称_1

_geom_角_位点_对称_3

_geom_角_publ_flag

C1 O1 H10 109.5；O1 C1 C2 107.95(16)；O1 C1 C7 112.89(16)；C2 C1 C7

113.53(15)；O1 C1 H1 107.4；C2 C1 H1 107.4；C7 C1 H1 107.4；C1 C2 C3

112.45(16)；C1 C2 H21 109.1；C3 C2 H21 109.1；C1 C2 H22 109.1；C3 C2 H22

109.1；H21 C2 H22 107.8；C2 C3 C4 112.36(16)；C2 C3 H31 109.1；C4 C3 H31

109.1；C2 C3 H32 109.1；C4 C3 H32 109.1；H31 C3 H32 107.9；C3 C4 C5

108.46(15)；C3 C4 C6 106.66(15)；C5 C4 C6 111.27(15)；C3 C4 C9 115.42(15)；

C5 C4 C9 104.80(14)；C6 C4 C9 110.28(15)；C4 C5 H51 109.5；C4 C5 H52 109.5；

H51 C5 H52 109.5；C4 C5 H53 109.5；H51 C5 H53 109.5；H52 C5 H53 109.5；C13

C6 C7 116.60(15)；C13 C6 C4 108.97(14)；C7 C6 C4 111.77(15)；C13 C6 H6

106.3；C7 C6 H6 106.3；C4 C6 H6 106.3；C1 C7 C8 109.91(15)；C1 C7 C6

110.39(15)；C8 C7 C6 113.56(16)；C1 C7 H7 107.6；C8 C7 H7 107.6；C6 C7 H7

107.6；C7 C8 H81 109.5；C7 C8 H82 109.5；H81 C8 H82 109.5；C7 C8 H83 109.5；

H81 C8 H83 109.5；H82 C8 H83 109.5；C14 C9 C10 113.78(16)；C14 C9 C4

114.17(15)；C10 C9 C4 117.21(14)；C14 C9 H9 103.0；C10 C9 H9 103.0；C4 C9

H9 103.0；C11 C10 C12 108.58(15)；；C11 C10 C9 112.50(16)；C12 C10 C9

109.06(15)；C11 C10 C17 109.98(15)；C1 2C10 C17 109.76(15)；C9 C10 C17

106.93(14)；C10 C11 H111 109.5；C10 C11 H112 109.5；H111 C11 H112 109.5；

C10 C11 H113 109.5；H111 C11 H113 109.5；H112 C11 H113 109.5；C13 C12 C10

115.75(15)；C13 C12 H121 108.3；C10 C12 H121 108.3；C13 C12 H122 108.3；C10

C12 H122 108.3；H121 C12 H122 107.4；C6 C13 C12 110.84(16)；C6 C13 H131

109.5；C12 C13 H131 109.5；C6 C13 H132 109.5；C12 C13 H132 109.5；H131 C13

H132 108.1；O2 C14 C15 104.02(16)；O2 C14 C9 115.43(15)；C15 C14 C9

112.56(16)；O2 C14 H14 108.2；C15 C14 H14 108.2；C9 C14 H141 08.2；C14 O2

H2 109.5；C16 C15 C14 109.20(15)；C16 C15 H151 109.8；C14 C15 H151 109.8；

C16 C15 H152 109.8；C14 C15 H152 109.8；H151 C15 H152 108.3；C15 C16 C21

123.25(16)；C15 C16 C17 110.76(15)；C21 C16 C17 102.91(15)；C15 C16 H16

106.3；C21 C16 H16 106.3；C17 C16 H16 106.3；C19 C17 C18 107.62(16)；C19

C17 C16 100.20(15)；C18 C17 C16 108.89(15)；C19 C17 C10 115.07(14)；C18 C17

C10 112.66(15)；C16 C17 C10 111.58(15)；C17 C18 H181 109.5；C17 C18 H182

109.5；H181 C18 H182 109.5；C17 C18 H183 109.5；H181 C18 H183 109.5；H182

C18 H183 109.5；C20 C19 C17 104.81(15)；C20 C19 H191 110.8；C17 C19 H191

110.8；C20 C19 H192 110.8；C17 C19 H192 110.8；H191 C19 H192 108.9；O3 C20

C21 107.25(14)；O3 C20 C19 112.73(16)；C21 C20 C19 105.12(16)；O3 C2O H20

110.5；C21 C20 H20 110.5；C19 C20 H20 110.5；C22 O3 C20 116.94(15)；C24 C21

C16 131.05(18)；C24 C21 C20 122.09(18)；C16 C21 C20 106.86(16)；O4 C22 O3

124.03(19)；O4 C22 C23 125.4(2)；O3 C22 C23 110.60(18)；C22 C23 H231 109.5；

C22 C23 H232 109.5；H231 C23 H232 109.5；C22 C23 H233 109.5；H231 C23 H233

109.5； H232 C23 H233 109.5；C21 C24 C25 117.94(17)；C21 C24 C26 127.15(18)；

C25 C24 C26 114.84(16)；O5 C25 O6 123.11(18)；O5 C25 C24 125.86(17)；O6 C25

C24 111.02(17)；C25 O6 H60 109.5；C24 C26 C27 114.80(17)；C24 C26 H261

108.6；C27 C26 H261 108.6；C24 C26 H262 108.6；C27 C26 H262 108.6；H261 C26

H262 107.5；C28 C27 C26 111.70(17)；C28 C27 H271 109.3；C26 C27 H271 109.3；

C28 C27 H272 109.3；C26 C27 H272 109.3；H271 C27 H272 107.9；C29 C28 C27

125.5(2)；C29 C28 H28 117.3；C27C28 H28 117.3；C28 C29 C31 123.5(2)；C28

C29 C30 121.6(2)；C31 C29 C30 114.9(2)；C29 C30 H301 109.5；C29 C30 H302

109.5；H301 C30 H302 109.5；C29 C30 H303 109.5；H301 C30 H303 109.5；H302

C30 H303 109.5；C29 C31 H311 109.5；C29 C31 H312 109.5；H311 C31 H312

109.5；C29 C31 H313 109.5；H311 C31 H313 109.5；H312 C31 H313 109.5；

_衍射_测量的_部分_θ_最大 0.988

_衍射_反射_θ_完全 28.00

_衍射_测量的_部分_θ_完全 0.988

_精修_差异_密度_最大 0.325

_精修_差异_密度_最小 -0.205

_精修_差异_密度_rms 0.052

CRYST1 8.9841 9.0041 9.0049 0.00 90.00 90.00

SCALE1 0.111315 0.000000 0.000000 0.000000

SCALE2 0.000000 0.052621 0.000000 0.000000

SCALE3 0.000000 0.000000 0.052621 0.000000

本发明包括其中省略操作中的一步或多步、增加一个或多个另外的步骤的实施方案和/或其中改变或颠倒了步骤次序的实施方案。本文所述的所有实施例都应被看成非限制性的。

应当理解的是，本发明并不限于所描述的具体实施方案，当然可以对这些实施方案进行变化。还应当理解的是，本文所用的术语仅仅是为了对具体实施方案进行描述，并不是要进行限制。在本发明的上下文中，每个公开的值可以代表包括任何其它值的范围的上限或下限。在提供了数值范围的情况中，应当理解的是本发明包括介于该范围上限与下限之间的每个中间值(除非上下文另有清楚说明，否则至下限单位的十分之一)和位于所述范围内的任何其它所述值或中间值。这些较小范围的上限和下限可独立地被包括在更小范围中并且被本发明所涵盖，遵守给定范围内的任何具体排除限制。在所述范围包括上限或下限或者上限和下限的情况中，本发明也包括排除所包括的界限之一或者两个端点的范围。除非另有说明，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的含义。虽然描述了优选的方法和材料，但是在实施和检验本发明时也可以使用与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料。本文所提及的所有公开物在这里都被引入作为参考来公开和描述所附权利要求中的方法和/或材料。除非在上下文中清楚说明，否则单数形式也包括复数指代物。本文所讨论的专利和公开物在本申请的申请日前都已公开。本文中的内容决不能被曲解为由于该类专利或公开物早于本发明公开而使本发明不能授权。此外，所提供的公开物的日期可能与实际公开日有出入，需要独立核实。本领域技术人员在阅读本公开物后显而易见的是，本文所描述和举例说明的各实施方案具有离散的组分和特征，其可在不脱离本发明范围或主旨的情况下容易地与其它一些实施方案中的任何一种实施方案的特征分离或联合。本文所示的附图不一定被画到刻度，为了清楚，一些组分和特征被夸大了。

实施例

实施例1：

夫西地酸半水合物

将17.68kg通过发酵获得的夫西地酸原料溶解于69.3L乙醇(96％)和2.52L丙酮的混合物中，从而得到85.5L第一个溶液。在环境温度下，在17-19分钟内，将所述第一个溶液和93.4L水平行加入到一个容器中，同时进行混合。在将该溶液与反溶剂水混合后立即观察到结晶。将该混合物进一步进行混合，滤出结晶夫西地酸半水合物，用水和乙醇的混合物(3∶1，v∶v)和水洗涤。该晶体的微粉化样品(气流粉碎机)在DSC(20℃/min)中在186℃具有吸热峰，开始温度为183℃。将该晶体在50℃下真空干燥约15-18小时，得到结晶半水合物，其特征在于表现出以下特征l)-s)中一种或多种特征，所述特征l)-s)分别是：

1)傅里叶变换(FT-NIR)拉曼光谱具有一个或多个分别位于约2934、2730、1743、1666、1458、1442、1382、1353、1325、1280、1251、1212、1148、1091、999、969、952、918、879、819、756、703、689、579、551、533、419、392、345、203或85(±3cm^-1)处的强度峰；

m)傅里叶变换(FT-NIR)拉曼光谱基本与图7中所示的光谱相似；

n)衰减全反射傅里叶变换红外(FTIR-ATR)光谱具有一个或多个分别位于约3435、2927、2868、1748、1685、1443、1380、1228、1183、1148、1134、1106、1074、1055、1030、975、934、876、855或819(±3cm^-1)处的衰减全反射峰，其中以下谱线是最优选的特征：3435(宽，m)，1748(尖，s)，1685(尖，vs)，1228(尖，vs)，975(尖，m)(±3cm^-1)；

o)衰减全反射傅里叶变换红外(FTIR-ATR)光谱基本与图8中所示的光谱相似；

p)近红外(FT-NIR)光谱具有一个或多个分别位于约10358、8351、7078、6801、6373、5829、5710、5094、4681、4347、4271、4172或4063(±5cm^-1)处的吸收峰；

q)近红外(FT-NIR)光谱基本与图9中所示的光谱相似；

r)X-射线粉末衍射图(XRD)具有分别位于约5.7、5.9、6.7、7.1、7.8、8.0、8.7、9.1、9.6、11.5、12.1、12.8、13.1、13.4、13.7、14.3、15.5、16.0、16.1、16.4、16.5、17.0、17.5、17.9、18.2、18.7、19.1、19.4、20.1、20.9、21.3、21.9、22.3、22.5、23.0、23.5、24.2、25.1、25.8、26.6或27.5处的反射角(2θ±0.1)；或

s)X-射线粉末衍射图(XRD)基本与图10中所示的衍射图相似。

实施例2：

夫西地酸半水合物

将1.64g夫西地酸、313ml乙醇、380ml水和162mg丙酮混合并将该饱和溶液用滤器过滤。将178g夫西地酸溶解于693ml乙醇和25ml丙酮中并用滤器对该溶液进行过滤。将第一个溶液倾倒到一个5升的烧瓶中并将其在180rpm下于30℃的温度下在水浴中进行搅拌。将该溶液用0.45g具有实施例1中所述的特性的夫西地酸半水合物进行引晶。以7-8ml/min的速率平行向该烧瓶中加入第二个溶液和水(934ml)，总加入时间为90分钟。在完全加入后，将该晶体混悬液再搅拌30分钟。滤出晶体，将晶体在30℃下真空干燥18小时，得到实施例1中所述的结晶夫西地酸半水合物，其表现出以下特征x)-y)中的一种或多种特征，所述特征x)-y)分别是：

x)红外(FT-IR)光谱(KBr)具有分别位于约1229、1377、1686或1748(±3cm^-1)处的显著谱带；或

y)X-射线粉末衍射图(XRD)具有分别出现在约7.0、13.7或16.0的2θ(±0.1)值处的超过最大峰20％的特征强度峰。

实施例3：

结晶夫西地酸

将得自实施例1或2的夫西地酸半水合物(0.5g)加入到乙腈(10mL)中。将该混悬液进行加热，直至获得澄清的溶液。通过冷却至20-25℃使夫西地酸结晶，通过过滤收集结晶并将其真空干燥。该结晶夫西地酸具有如图1-6中所示的NMR、拉曼、IR和XRD特征。拉曼光谱(FT-NIR-Raman)：3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120、86(cm^-1)；全反射傅里叶变换红外光谱(FTIR-ATR)衰减全反射峰：3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690、656(cm^-1)；近红外(FT-NIR)光谱吸收峰：10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306、4067(cm^-1)；X-射线粉末衍射(XRD)衍射图反射角(2θ)：7.22、9.27、9.88、12.61、13.05、14.29、14.70、14.94、15.39、16.67、17.87、18.11、18.51、18.87、19.51、20.75、21.83、22.70、23.51、23.98、24.37、24.80、25.29、25.97、26.60、26.84、27.71、28.20、28.89、29.65；¹³C CP/MAS固态NMR共振：173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0或16.9ppm。

实施例4：

结晶夫西地酸

将得自实施例1或2的夫西地酸半水合物(1.0g)加入到甲酸乙酯(10ml)中。将该混悬液进行加热，直至获得澄清的溶液。通过冷却至20-25℃使夫西地酸结晶，通过过滤收集结晶并将其真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN对该物质进行分析，其具有与实施例3中所述特征相同的特征。该结晶夫西地酸在DSC(20℃/min)中在191℃下具有吸热峰，开始温度为184℃。FTIR-ATR光谱具有一个或多个分别位于约3644(尖，m)、3489(m)、1722(vs)、1708(vs)、1381(m)、1255(s)、1204(m)、962(m)(cm^-1)处的特征衰减全反射峰。

实施例5：

结晶夫西地酸

将实施例1中所述的夫西地酸半水合物(1.0kg)混悬于乙醇(3.0L)和净化水(3.0L)的混合物中。将所得的混悬液加热至50℃并搅拌3-4小时。将该混悬液在冰浴上冷却至0-10℃，过滤并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN对分离出来的结晶夫西地酸进行分析，其具有与实施例3中所述特征相同的特征。

实施例6：

结晶夫西地酸夫

将实施例1中所述的夫西地酸半水合物(1.0kg)混悬于甲酸乙酯(8.0L)中并将其加热至50℃。将所得的混悬液搅拌1-2小时，在冰浴上冷却至0-10℃，过滤并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN对分离出来的结晶夫西地酸进行分析，其具有与实施例3中所述特征相同的特征。

实施例7：

结晶夫西地酸

将实施例1中所述的夫西地酸半水合物(10g)混悬于乙醇∶水(1∶1)50ml中并将其加热至70℃。将所得的混悬液搅拌2-3h，在冰浴上冷却至0-10℃，过滤并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN对分离出来的结晶夫西地酸进行分析，其具有与实施例3中所述特征相同的特征。

实施例8：

结晶夫西地酸

将实施例1中所述的夫西地酸半水合物(10g)混悬于甲醇∶水(1∶1)50ml中并将其加热至60℃。将所得的混悬液搅拌2-3h，在冰浴上冷却至0-10℃，过滤并真空干燥。用NIR、XRD和RAMAN对分离出来的结晶夫西地酸进行分析，其具有与实施例3中所述特征相同的特征。

实施例9：

夫西地酸半水合物

使用与实施例1相同的操作，不同的是第一个溶液是由实施例7或8的结晶夫西地酸代替夫西地酸原料来制备的。

实施例10：

夫西地酸半水合物

使用与实施例2相同的操作，不同的是用实施例3、4、5或6的结晶夫西地酸来制备起始溶液。

Claims

1.结晶夫西地酸，其特征在于具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。

2.权利要求1的结晶夫西地酸，其特征还在于其衰减全反射傅里叶变换红外光谱具有位于3644±3cm^-1和/或3489±3cm^-1处的衰减全反射峰。

3.权利要求1的结晶夫西地酸，其特征还在于其近红外光谱具有位于10414±5cm^-1和/或7115±5cm^-1处的吸收峰。

4.权利要求2的结晶夫西地酸，其特征还在于其近红外光谱具有位于10414±5cm^-1和/或7115±5cm^-1处的吸收峰。

5.权利要求1-4中任意一项的结晶夫西地酸，其特征还在于其傅里叶变换拉曼光谱具有位于1725±3cm^-1、1707±3cm^-1、1666±3cm^-1、1651±3cm^-1处的强度峰，在1743±3cm^-1处没有超过最大强度峰10％的强度峰。

6.权利要求1-4中任意一项的结晶夫西地酸，其特征还在于其¹³CCP/MAS固态NMR光谱具有一个或多个分别位于173.9±0.5ppm、137.0±0.5ppm或120.6±0.5ppm处的共振。

7.权利要求5的结晶夫西地酸，其特征还在于其¹³C CP/MAS固态NMR光谱具有一个或多个分别位于173.9±0.5ppm、137.0±0.5ppm或120.6±0.5ppm处的共振。

8.权利要求5的结晶夫西地酸，其特征在于其傅里叶变换拉曼光谱具有分别位于3008±3cm^-1、2937±3cm^-1、2871±3cm^-1、1725±3cm^-1、1707±3cm^-1、1666±3cm^-1、1651±3cm^-1、1468±3cm^-1、1078±3cm^-1、1032±3cm^-1、547±3cm^-1、463±3cm^-1、175±3cm^-1和120±3cm^-1处的强度峰。

9.权利要求2的结晶夫西地酸，其特征在于其衰减全反射傅里叶变换红外光谱具有分别位于3644±3cm^-1、3489±3cm^-1、1722±3cm^-1、1708±3cm^-1、1149±3cm^-1、962±3cm^-1和828±3cm^-1处的衰减全反射峰。

10.权利要求3或4的结晶夫西地酸，其特征在于其近红外光谱具有分别位于10414±5cm^-1、7115±5cm^-1、6503±5cm^-1、4996±5cm^-1和4680±5cm^-1处的吸收峰。

11.权利要求1-4中任意一项的结晶夫西地酸，其特征在于X-射线粉末衍射图具有分别位于12.6±0.1、13.1±0.1、14.7±0.1、14.9±0.1、18.1±0.1和22.7±0.1处的反射角2θ。

12.权利要求6的结晶夫西地酸，其特征在于¹³C CP/MAS固态NMR光谱具有分别位于173.9±0.5ppm、169.3±0.5ppm、146.1±0.5ppm、137.0±0.5ppm、133.3±0.5ppm、120.6±0.5ppm、76.2±0.5ppm、71.1±0.5ppm、69.1±0.5ppm、49.7±0.5ppm、49.4±0.5ppm、45.0±0.5ppm、39.9±0.5ppm、38.5±0.5ppm、36.9±0.5ppm、35.8±0.5ppm、34.5±0.5ppm、32.7±0.5ppm、30.9±0.5ppm、29.5±0.5ppm、28.0±0.5ppm、26.5±0.5ppm、20.7±0.5ppm、20.0±0.5ppm、18.0±0.5ppm和16.9±0.5ppm处的共振。

13.权利要求1-4中任意一项的结晶夫西地酸，其特征在于下列单晶X-射线衍射实验数据：晶系＝单斜晶系，空间群＝P21。

14.权利要求11的结晶夫西地酸，其特征在于X-射线粉末衍射图具有位于22.7±0.1处的超过最大强度峰30％的反射角2θ，在10.2±0.1-12.0±0.1范围内没有超过最大强度峰5％的反射角2θ。

15.权利要求8的结晶夫西地酸，其特征在于其傅里叶变换拉曼光谱具有一个或多个分别位于3008±3cm^-1、2937±3cm^-1、2871±3cm^-1、1725±3cm^-1、1707±3cm^-1、1666±3cm^-1、1651±3cm^-1、1468±3cm^-1、1379±3cm^-1、1348±3cm^-1、1195±3cm^-1、1078±3cm^-1、1032±3cm^-1、972±3cm^-1、917±3cm^-1、792±3cm^-1、745±3cm^-1、696±3cm^-1、612±3cm^-1、569±3cm^-1、547±3cm^-1、527±3cm^-1、463±3cm^-1、175±3cm^-1、120±3cm^-1或86±3cm^-1处的强度峰。

16.权利要求9的结晶夫西地酸，其特征在于其衰减全反射傅里叶变换红外光谱具有一个或多个分别位于3644±3cm^-1、3489±3cm^-1、2992±3cm^-1、2937±3cm^-1、2871±3cm^-1、1722±3cm^-1、1708±3cm^-1、1442±3cm^-1、1381±3cm^-1、1352±3cm^-1、1283±3cm^-1、1255±3cm^-1、1218±3cm^-1、1204±3cm^-1、1175±3cm^-1、1149±3cm^-1、1109±3cm^-1、1069±3cm^-1、1048±3cm^-1、1028±3cm^-1、962±3cm^-1、941±3cm^-1、917±3cm^-1、851±3cm^-1、828±3cm^-1、791±3cm^-1、750±3cm^-1、690±3cm^-1或656±3cm^-1处的衰减全反射峰。

17.权利要求10的结晶夫西地酸，其特征在于其近红外光谱具有一个或多个分别位于10414±5cm^-1、8373±5cm^-1、7115±5cm^-1、6846±5cm^-1、6503±5cm^-1、5824±5cm^-1、4996±5cm^-1、4889±5cm^-1、4831±5cm^-1、4680±5cm^-1、4365±5cm^-1、4306±5cm^-1或4067±5cm^-1处的吸收峰。

18.权利要求11的结晶夫西地酸，其特征在于其X-射线粉末衍射图具有一个或多个分别位于7.2±0.1、9.3±0.1、9.9±0.1、12.6±0.1、13.1±0.1、14.3±0.1、14.7±0.1、14.9±0.1、15.4±0.1、16.7±0.1、17.9±0.1、18.1±0.1、18.5±0.1、18.9±0.1、19.5±0.1、20.8±0.1、21.8±0.1、22.7±0.1、23.5±0.1、24.0±0.1、24.4±0.1、25.3±0.1、26.0±0.1、26.6±0.1、26.8±0.1、28.2±0.1、28.9±0.1或29.7±0.1处的反射角2θ。

19.权利要求13的结晶夫西地酸，其特征在于如下的单晶X-射线衍射实验数据：晶系＝单斜晶系，空间群＝P21，

α[°]＝90β[°]＝94，γ[°]＝90，晶胞体积

Z＝2。

20.权利要求15的结晶夫西地酸，特征在于傅里叶变换拉曼光谱如图1所示。

21.权利要求16的结晶夫西地酸，特征在于衰减全反射傅里叶变换红外光谱如图2所示。

22.权利要求17的结晶夫西地酸，特征在于近红外光谱如图3所示。

23.权利要求12的结晶夫西地酸，特征在于13C CP/MAS固态NMR光谱如图6所示。

24.权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸用于制备夫西地酸半水合物的用途。

25.制备结晶夫西地酸半水合物的方法，所述方法包括使权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在适宜溶剂或溶剂混合物中结晶的步骤。

26.药物组合物，其包含权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸以及可药用的赋形剂或媒介物。

27.权利要求26的药物组合物，其还包含选自抗生素和皮质类固醇类的其它治疗活性化合物。

28.权利要求27的药物组合物，其中所述的其它治疗活性化合物选自苯氧甲基青霉素、苄青霉素、双氯青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林、匹氨西林、氟氯西林、哌拉西林、美西林、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢吡肟、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、氨曲南、美罗培南、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素、多粘菌素E、四环素、多西环素、土霉素、赖甲环素、链霉素、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、克林霉素、林可霉素、替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺、利福霉素、甲硝唑、夫西地酸、氢化可的松、倍他米松-17-戊酸酯和曲安奈德。

29.权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在制备用于治疗、改善或预防细菌感染的药物中的用途。

30.权利要求29的用途，其中所述药物还包含其它治疗活性化合物，其位于适于伴随或相继施用所述治疗活性化合物的相同或独立的容器中。

31.权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在制备药物中的用途，所述药物用于控制微生物生长。

32.权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在制备药物中的用途，所述药物用于防止或预防动物繁殖期间的细菌感染。

33.制备权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸的方法，所述方法包含将夫西地酸半水合物去溶剂化的步骤。

34.制备权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括使所述结晶夫西地酸从适宜溶剂或适宜溶剂的混合物中结晶或沉淀出来的步骤。

35.权利要求33的用于制备权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步骤：

a)将夫西地酸半水合物溶解或混悬于能溶解所述夫西地酸半水合物并且权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂中，该溶解或混悬任选在加热下进行，从而得到混悬液或溶液；其中所述溶剂是：甲酸乙酯、C₁-C₄醇、乙酸C₁-C₄烷基酯、乙腈、丙酮或它们的混合物，或者所述溶剂与水的混合物；

c)任选地冷却或浓缩所述混悬液或溶液；

d)分离出权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸。

36.权利要求35的方法，其中所述溶剂是甲酸乙酯、乙醇和水的混合物或者甲醇和水的混合物。

37.权利要求35或36的方法，其中在溶解夫西地酸半水合物的步骤中将溶剂加热至50℃，并且其中将混悬液或溶液保持在50℃3-4小时，然后冷却并分离出结晶夫西地酸，并且其中将混悬液或溶液冷却至0-10℃，然后分离出结晶夫西地酸。

38.权利要求35或36的方法，其中在步骤a)中，在加热下将夫西地酸半水合物完全溶解，直至获得澄清的溶液；任选地将所述混悬液或溶液保持在步骤a)中加热后的升高的温度下；然后进行步骤c)中的冷却，直至权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸沉淀出来。

39.制备权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步骤：

e)将夫西地酸溶解于乙腈、丙烯腈、己二腈、苄腈、丙腈或所述溶剂的混合物中，该溶解任选在加热下进行；

f)将步骤a)中获得的溶液冷却或浓缩；

g)使权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸结晶；

h)分离出权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸。

40.权利要求39的方法，其中在步骤e)中将夫西地酸溶解于沸腾的乙腈中，然后在步骤f)中冷却至5-30℃。

41.权利要求40的方法，其中在步骤f)中冷却至20-25℃。

42.制备权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸的方法，所述方法包括以下步骤：

j)将夫西地酸与权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸在其中基本不溶或略溶的溶剂混合；其中所述溶剂是水、乙醇、甲醇与水的混合物、乙腈、甲酸乙酯或所述溶剂的混合物；

k)将步骤j)中获得的混合物储存或搅拌，该储存或搅拌任选在加热下进行，然后冷却，直至获得混悬液，其中混悬的晶体基本由权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸组成；

l)将权利要求1-23中任意一项的结晶夫西地酸从混悬液中分离出来。