KR20140079867A

KR20140079867A - 결정성 항생 물질의 제조

Info

Publication number: KR20140079867A
Application number: KR1020147014220A
Authority: KR
Inventors: 잔 젠슨; 닐스 라스트럽 앤더슨
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-10-30
Publication date: 2014-06-27
Also published as: PT1945654E; CN101351471B; RU2008121958A; CA2627740A1; US8933063B2; EP1945654B1; AU2006310873B2; KR101463402B1; KR20080063816A; WO2007051468A3; JP5405114B2; CN101351471A; IL190880A; AU2006310873A1; BRPI0618081A2; RU2418806C2; HK1124616A1; DK1945654T3; EP1945654A2; US20090131389A1

Abstract

본 발명은 신규한 푸시드산의 결정성 형태의 결정화, 제조 및 분리 방법, 약제학적 제형 또는 약제 제조시 당해 공정의 용도, 및 세균 감염을 치료하기 위한 당해 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것이다.

Description

결정성 항생 물질의 제조{Preparation of a crystalline antibiotic substance}

본 발명은 푸시드산의 신규한 결정성 형태, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 감염성 질환 치료시 약제로서 당해 결정성 푸시드산 형태의 용도에 관한 것이다.

푸시듐 코시늄(Fusidium coccineum)의 발효액으로부터 분리될 수 있는 푸시드산[CAS6990-06-3][참조: Nature, Vol. 193, No. 4819, p. 987, 1962]은 푸시단의 가장 항생 활성 화합물이며, 감염성 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 유일한 푸시단이다. 푸시드산(푸시딘^®)은 급성 및 치료가 어려운 형태의 질환 둘 다에서 중증 스타필로코쿠스 감염, 특히 골 및 관절 감염 치료를 위해 임상적으로 사용된다[참조: The Use of Antibiotics, 5^th Ed., A. Kucers and N. McK. Bennett (Eds.), Butterworth 1997, pp. 580-587, 본원에 참고로 인용됨].

푸시드산이 스타필로코쿠스에 대해 가장 통상적으로 사용되지만, 수개의 기타 그람-양성 종에 대해서도 사용된다. 푸시드산의 임상적 가치는 또한 각종 조직에서의 이의 효율적인 분포, 낮은 독성 및 알레르기 반응 정도 및 기타 임상학적으로 사용된 항생제와의 교차-내성(cross-resistance)의 부재에 기인한다. 푸시드산은 스타필로코쿠스에 의해 유발된 많은 피부 및 눈 감염을 국부 치료하는데 널리 사용된다. 일반적으로, 통상의 항생제, 예를 들면, 페니실린, 에리스로마이신 또는 클린다마이신과 배합되어 제공된다. 클로스트리듐 디피실을 억제하기 위한 반코마이신에 대한 대안으로서도 사용되어 왔다. 스타필로코쿠스에 비해, 수개의 기타 그람-양성 코쿠스균은 종종 푸시드산에 덜 민감하다. 예로서, 스트렙토코쿠스 종은 일반적으로 스타필로코쿠스보다 푸시드산에 100배 이하 덜 민감하다[상기 Kuchers et al 참조]. 기타 민감성 세균에는 그람-양성 혐기성 코쿠스균, 예를 들면, 펩토코쿠스 및 펩토스트렙토코쿠스 종, 호기성 또는 혐기성 그람-양성 세균, 예를 들면, 코리네박테리움 디프테리아, 클로스트리듐 테타니, 클로스트리듐 디피실균 및 클로스트리듐 퍼프린젠스가 있다. 그람-음성 세균은 나이세리아 종 및 레지오넬라 뉴모필라를 제외하고는 내성이 있다. 당해 약물은 세포간 엠. 레프라와 세포외 엠. 레프라 둘 다에 대해 매우 강력하다.

약제학적 제형 또는 약제에 사용된 약물 또는 활성 약제학적 성분의 고체 형태, 예를 들면, 결정 형태는 용해도, 용해 속도, 흡습성, 생체이용률, 및 상이한 고체 형태 간의 안정성 차를 기본으로 하여 중요하다. 따라서, 각종 고체 형태, 예를 들면, 다형체(polymorphism) 또는 유사 다형체의 존재는 약품의 품질 특성에 영향을 미칠 수 있다.

따라서, 용매화물과 수화물을 포함하는 특정 결정 형태는 또 다른 하나에 비해 바람직할 것이다. 또한, 특정 형태는 특정 제형 및/또는 적용에 따라 바람직할 것이다. 예를 들면, 약물의 특정, 예를 들면, 활성 성분의 용해 속도는 특정 결정 형태 또는 이의 혼합물의 적합한 선택에 의해 조정할 수 있다.

특정의 통상적인 약제학적 제형에서, 푸시드산은 현재 반수화물로서 시판중이며[참조: Monographs in the European Pharmacopeia 5.0], 이는 상기한 반수화물 형태로만 존재한다.

특허 제GB 930,786호에는 유기 및 무기 염기와 푸시드산의 염, 푸시드산의 용매화물, 즉 벤젠 용매화물 및 메탄올 용매화물이 기재되어 있다. 상기 특허문헌에는 추가로 1265cm^-1, 1385cm^-1, 1695cm^-1, 1730cm^-1 및 3450cm^-1에서 IR 흡수대(KBr)를 갖고 에테르로부터 푸시드산의 메탄올 용매화물의 결정화에 의해 수득가능한 비선광도 [α]_D ²²가 -9°(CHCl₃ 중의 1% 용액)인 특정되지 않은 푸시드산 형태가 기재되어 있다. 그러나, 이러한 형태는 본원 발명의 형태와 구별되고, 이는 이러한 형태가 실질적으로 현재 시판중인 반수화물 형태에 상응함을 나타내는 제GB 930,786호에 나타낸 IR 스펙트럼으로부터 명백하다.

용매화물 및 푸시드산의 염은 영국 특허 제GB 999,794호에 기재되어 있다. 특허 제ES 2208110호에는 형태(I) 및 형태(II)로 불리는 푸시드산의 2개의 용매 비함유 결정성 형태, 및 현재 시판중인 반수화물과 동일한 형태(III)로 각각 불리는 결정성 반수화물이 기재되어 있다. 결정성 형태는 IR 분광법, 시차 주사 열량계, X-선 회절 및 융점으로 식별 및 확인하였다.

국제 공개공보 제WO 96/03128호에는 푸시드산의 나트륨염 형태를 함유하는 정제가 기재되어 있으며, 국제 공개공보 제WO 86/03966호에는 불확정 형태의 현탁된 푸시드산을 포함하는 안과용 겔 조성물이 기재되어 있다.

발명의 요약

놀랍게도, 본 발명은 푸시드산의 신규한 결정성 형태 및 당해 결정성 푸시드산의 제조방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 다음 특성 a) 내지 k) 중의 하나 이상을 나타냄을 특징으로 하는 결정성 푸시드산에 관한 것이다:

a) 각각 약 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120 또는 86(±3cm^-1)에서 하나 이상의 강도 피크를 나타내는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;

b) 도 1에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;

c) 각각 약 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690 또는 656(±3cm^-1)에서 하나 이상의 감쇠 전반사 피크를 나타내는 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼;

d) 도 2에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼;

e) 각각 약 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 또는 4067(± 5cm^-1)에서 하나 이상의 흡광도 피크를 나타내는 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;

f) 도 3에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;

g) 각각 약 7.2, 9.3, 9.9, 12.6, 13.1, 14.3, 14.7, 14.9, 15.4, 16.7, 17.9, 18.1, 18.5, 18.9, 19.5, 20.8, 21.8, 22.7, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3, 26.0, 26.6, 26.8, 28.2, 28.9 또는 29.7에서 하나 이상의 반사각 2θ(±0.1)을 나타내는 X-선 분말 회절패턴(XRD);

h) 도 4에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절패턴(XRD);

i) 각각 약 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0 또는 16.9 (±0.5)ppm에서 하나 이상의 공명을 나타내는 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼;

j) 도 6에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼;

k) 하나 이상의 다음 단결정 X-선 회절 실험 데이타:

결정계 = 단사정계, 공간군 = P21, a [Å]= 12.2, b [Å] = 8.0, c [Å] = 13.9, α [°] = 90, β [°] = 94, γ [°] = 90, 셀 부피

= 1360 또는 Z = 2.

또 다른 측면에서, 본 발명은 다형체 순도가 80% 이상, 예를 들면, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 상기 정의한 본 발명의 분리된 결정성 푸시드산에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 결정화도가 80% 이상, 예를 들면, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 상기 정의한 본 발명의 분리된 푸시드산에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 정의한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는, 푸시드산의 유사다형체(pseudopolymorphs)를 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물 또는 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 위에서 정의한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하고 결정성 푸시드산 반수화물을 추가로 포함하는 혼합물 또는 제형에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 푸시드산 반수화물을 제조하기 위한 본 발명의 푸시드산의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 결정성 푸시드산 반수화물을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 적합한 용매 또는 이의 혼합물 속에서 본 발명의 푸시드산을 결정화시키는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 위에서 정의한 결정성 푸시드산에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 상기한 결정성 푸시드산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 환자의 감염을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 당해 환자에게 상기한 결정성 푸시드산 유효량을 투여함을 포함하고, 임의로 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물의 동시 또는 연속 투여를 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 감염을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기한 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 미생물 증식을 억제하기 위한 상기한 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것이다..

또 다른 측면에서, 본 발명은 동물 번식 동안 세균 감염을 예방하기 위한 상기한 바에 따르는 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 결정성 푸시드산의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 푸시드산 반수화물을 예를 들면, 적합한 용매 또는 이의 혼합물 속에서 탈용매화시키는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 결정성 푸시드산의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은

(e) 임의로 가열하면서, 푸시드산을 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 아디포니트릴, 벤조니트릴, 프로판니트릴 또는 이들의 혼합물에 용해시키는 단계,

(f) 단계(e)에서 수득한 용액을 냉각 또는 농축시키는 단계,

(g) 본 발명의 결정성 푸시드산을 결정화시키는 단계 및

(h) 본 발명의 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함한다.

(j) 푸시드산을, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산이 본질적으로 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 용매와 혼합하는 단계,

(k) 임의로 가열하면서 단계(j)에서 수득한 혼합물을 저장 또는 교반한 다음, 현탁된 결정이 본질적으로 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산으로 이루어진 현탁액이 수득될 때까지, 냉각시키는 단계 및

(l) 현탁액으로부터 상기한 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 제형의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은 상기한 청구항 중의 하나 이상에 따르는 푸시드산을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다.

도 1은 본 발명의 결정성 푸시드산의 라만 스펙트럼(FT-NIR-라만)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 라만 강도를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 결정성 푸시드산의 적외선 스펙트럼(FTIR-ATR)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 감쇠 전반사 단위를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 결정성 푸시드산의 근적외선 스펙트럼(FT-IMIR)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 흡광도를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 결정성 푸시드산의 X-선 분말 회절패턴(XRD)을 나타낸다. Y-축은 절대 강도를 나타내고, X-축은 각 2θ를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 푸시드산 형태의 ORTEP 플롯을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 결정성 푸시드산의 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 결정성 푸시드산 반수화물의 라만 스펙트럼(FT-NIR-라만)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 라만 강도를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 8은 결정성 푸시드산 반수화물의 적외선 스펙트럼(FTIR-ATR)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 감쇠 전반사 단위를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 9는 결정성 푸시드산 반수화물의 근적외선 스펙트럼(FT-NIR)을 나타내는 그래프이다. Y-축은 흡광도를 나타내고, X-축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 10은 결정성 푸시드산 반수화물의 X-선 분말 회절패턴(XRD)을 나타낸다. Y-축은 절대 강도를 나타내고, X-축은 각 2θ를 나타낸다.

결정화는 화합물을 정제하고 화합물의 목적하는 결정성 형태를 수득하기 위한 익히 공지된 기술이다. 그러나, 다형체의 결정화가 다수의 효과에 의해 영향을 받지만, 이들 효과의 메카니즘은 공지되어 있지 않으며, 다형체의 작업 인자와 결정화 특성 간의 정량적 관계가 명확히 이해되지 않는다.

다형체 결정의 결정화 공정은 경쟁적인 핵화, 성장, 및 준안정 형태로부터 안정한 형태로의 변형으로 이루어진다. 다형체를 선택적으로 결정화하기 위해, 결정화 공정에서 각 단일 단계의 메카니즘은 작업 조건과 중요한 조절 인자에 대한 관계를 명확히 해야 할 필요가 있다[참조: Crystal Growth & Design, 2004, Vol. 4, No.6, 1153-1159].

현재 상기한 본 발명의 푸시드산의 신규한 결정성 비-용매화 및 무수 형태가 열동력학적으로 보다 안정한 다형체 형태를 나타내는 것으로 간주된다. 약품의 열동력학적으로 보다 안정한 결정 형태가 일반적으로 바람직한데, 이는 이들이 제조 공정 동안 또는 최종 약물 제형에서 다른 결정 형태로 변형되지 않기 때문이다[참조: Topics in Current Chemistry, Vol. 198, 1998, 164-208].

현재 시판중인 반수화물을 포함하여 푸시드산의 공지된 형태와 함께 활성 약제학적 성분에 대해 통상적으로 사용된 6개월의 표준 안정성 비교 연구에서, 본 발명의 푸시드산 형태는 가장 안정한 형태임을 나타내었다:

푸시드산의 상이한 다형체 형태에 대한 안정성 분석(400℃에서 6개월 저장 후)

결정 형태	HPLC-분석^*	총 분석물(%)
본 발명의 푸시드산	99.2	0.1
푸시드산 반수화물	87.7	8.7
ES 2208110으로부터의 푸시드산 형태(I)	98.2	1.0
ES 2208110으로부터의 푸시드산 형태(II)	88.2	5.2

* 컬럼: LiChrospher 100 RP-18 5㎛, 125 x 4mm, 이동상: MeCIM:MeOH: 0.05M H₃PO₄(60:10:30), 유량: 1.2ml/분, 검출기 파장: 235nm, 컬럼 오븐: 25℃, 주입 용적: 10㎕

원(raw) 푸시드산, 예를 들면, 기술 등급의 푸시드산은 발효를 통해 문헌에 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 푸시드산의 제조방법 및 이의 분리 및 정제는 본원에 참고 인용되어 있는, 예를 들면, 특허 ES 제2204331호 또는 ES 제2208110호, US 특허 제3,072,531호, GB 제930,786호, 덴마크 특허 제99802호, 문헌[참조: W. O. Godtfredsen et al. in Tetrahedron 1962, VoI 18, pp. 1029-1048; Process Biochemistry, December 1969; Biotechnology of Industrial Antibiotics, EJ. Vandamme Ed., Marcel Dekker, Inc., New york & Basel 1984, pp 427-449]에 기재되어 있다.

결정성 푸시드산 반수화물은 조악한 또는 원 푸시드산을 에탄올에 용해시켜 용액, 예를 들면, 푸시드산의 20 내지 30%(w:v) 용액을 수득하고, 당해 용액을 0.9 내지 1.1의 비로 물과 동시에 잘 혼합한 다음, 용액 둘 다를 23 내지 28℃에서 용기로 조절 공급하여 결정성 입자가 생성되도록 함으로써 제조될 수 있다.

침전 및 핵화 시간은 용질의 농도, 용액 및 역용매 물(anti-solvent water)의 유량, 및 용매 및 역용매의 온도를 조절함으로써 변경할 수 있다. 혼합물은, 완전한 전달 이후에, 임의로 혼합하면서 정치시켜, 예를 들면, 결정화 공정을 완결시키거나, 바람직한 결정 크기 분포(재용해)를 성취하기 위해 더 작은 결정 비용으로 더 큰 결정이 성장되도록 한다. 물과 혼합하기 전에, 푸시드산 용액을 여과하는 것이 바람직한데, 여과에 의해 모든 외부 입자 및 목적하지 않은 씨딩 결정(seeding crystal), 예를 들면, 의도하지 않은 씨드가 제거될 것이기 때문이다. 바람직하게는, 용액 및 역용매는 서로에 대해 같은 양으로 옮기는데, 이는 용액과 역용매가 본질적으로 일정한 비로 혼합됨을 의미한다. 결정화가 발생하는 속도는 투여 속도에 따른다. 바람직하게는, 용액 및 물의 이동은 연속적이며 본질적으로 단계적이다. 결정성 푸시드산 반수화물 입자는 간단한 기술, 예를 들면, 여과 및/또는 원심분리, 바람직하게는 여과에 의해 분리될 수 있다. 결정화도 혼합물의 씨딩은 목적하는 반수화물 결정을 수득할 필요가 없을 수 있다. 이는, 상기 조건하의 결정화가 동력학적으로 유리한 결정 형태의 자연발생적 핵화로서 발생한다는 사실 때문일 것이다. 그러나, 반수화물 결정을 사용한 씨딩은, 공정 조건에 따라, 반수화물 결정의 물성, 예를 들면, 결정 크기를 개선시키기 위해 사용될 수 있다.

상기한 본 발명의 결정성 푸시드산은 상기한 푸시드산, 예를 들면, 푸시드산 반수화물을, 임의로 사용한 용매의 비점 이하로 가열하면서, 적합한 용매에 완전히 용해시켜 용액을 수득하거나, 부분적으로 용해시켜 현탁액 또는 슬러리를 수득함으로써 제조될 수 있다. 용매화물 또는 수화물이 사용되는 경우, 당해 공정은 탈용매화 공정으로 불리며, 여기서 용매 또는 수화된 물은 제거된다. 적합한 용매에는, 예를 들면, 당해 푸시드산 반수화물 또는 출발 푸시드산의 또 다른 형태 각각을 용해시킬 수 있는 용매가 포함되며, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산은 본질적으로 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는다. 현탁액 또는 용액을 추가로 가열하거나, 사용 용매에 따라 용해 공정 후에 승온에서 유지할 수 있다. 이는, 현탁액이 수득된다면, 본 발명의 무수 푸시드산 형태로의 변형을 더 빨리 완결시킬 수 있음을 보장할 것이다. 사용 용매 및 온도에 따라, 본 발명의 결정성 푸시드산은 용액으로부터 침전될 수 있거나, 특정 시간 후에, 현탁된 결정은 본질적으로 본 발명의 푸시드산 형태로 이루어질 수 있다. 통상적으로, 변형 또는 탈용매화는 각각 50℃에서 알콜과 물, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올과 물의 혼합물 속에서 3 내지 4시간 후에 완결될 수 있거나, 6O℃ 또는 7O℃에서 동일한 혼합물 속에서 2 내지 3시간 후에 완결될 수 있다. 냉각 또는 용매 증발은 침전을 유도하거나, 예를 들면, 여과에 의해 분리할 수 있는 생성물의 수율을 개선시키는 데 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 결정성 푸시드산은 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 아디포니트릴, 벤조니트릴, 프로판니트릴 또는 이들의 혼합물로 이루어진 목록으로부터 선택된 용매로부터 결정화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서, 푸시드산은 일반적으로 예를 들면, 당해 용매의 비점으로 가열하면서 용해시키고, 본 발명의 결정성 푸시드산은 일반적으로 용액을, 예를 들면, 주위 온도, 예를 들면, 5 내지 30℃, 예를 들면, 10 내지 15℃, 예를 들면, 20 내지 25℃로 냉각시킨 후에 또는 예를 들면, 용매 증발에 의해 용액을 농축시킨 후에 결정화한다. 푸시드산이 일반적으로 결정화 공정 전에 반드시 용해되기 때문에, 본원에 기재되어 있거나 본원에 인용된 특허 또는 참조문헌에 기재되어 있는 모든 다형체, 용매화물 또는 이의 혼합물을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 푸시드산의 모든 고체 형태 또는 결정 형태가 출발 물질로서 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 결정성 푸시드산은, 모든 다형체 또는 이의 혼합물을 포함하는 푸시드산을, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산이 본질적으로 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올, 메탄올과 물과의 혼합물, 아세토니트릴, 에틸 포르메이트 또는 이들의 혼합물과 혼합함으로써 제조될 수 있다.

혼합물은 출발 고체 형태의 용해도, 용매의 양(농도) 및/또는 온도에 따라 용액 또는 현탁액일 수 있다. 예들 들면, 바람직하게는 교반하면서 저장할 때 시간 경과에 따라, 본 발명의 열동력학적으로 보다 안정한 결정 형태가 형성될 수 있는데, 이는 예를 들면, 여과에 의해 현탁액으로부터 분리될 수 있다. 변형을 완결하는데 필요한 시간은 온도, 초기 고체 형태, 예를 들면, 결정 형태, 용매 등에 좌우될 수 있다. 결정 변형을 개선시키기 위해, 현탁액을, 예를 들면, 용매의 비점 이하로 가열한 다음, 냉각, 예를 들면, 주위 온도, 예를 들면, 5 내지 3O℃, 예를 들면, 10 내지 15℃, 예를 들면, 20 내지 25℃로 냉각시켜 본 발명의 침전된 푸시드산의 양을 증가시킬 수 있으며, 침전된 푸시드산은 여과제거될 수 있다.

가열 및 냉각 대신에, 결정화는, 묽은 용액을 결정화가 발생하는 어떤 농도로도 농축시킴으로써 성취될 수 있다.

동일한 약제학적 활성 성분의 하나 이상의 결정성 형태의 혼합물은 유리하게는, 각종 결정 형태의 용해도 및 용해 프로파일의 변형으로 인해, 제형으로부터 특정 방출 프로파일을 성취하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 물리화학적 특성, 예를 들면, 제형의 생체이용률은, 최적의 특성을 갖는 조성물, 예를 들면, 서방출 제형을 성취하기 위해 각종 결정 형태를 적절히 혼합하여 조절할 수 있다.

양태

보다 구체적인 양태에서, 본 발명은 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물에 관한 것으로, 여기서 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물은 본질적으로 결정성 푸시드산 반수화물로 이루어진다.

보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물에 관한 것으로, 여기서 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물은 다음 특성 t) 또는 u) 중의 하나 또는 둘 다를 나타냄을 특징으로 하는 결정성 푸시드산을 포함한다:

t) 각각 약 973, 1253, 1377, 1721 또는 3559(±3cm^-1)에서 하나 이상의 상당한 밴드를 갖는 적외선(FT-IR) 스펙트럼(KBr) 또는

u) 각각 약 2.1, 6.8, 9.4, 10.4, 11.8, 12.8, 13.7, 14.2, 15.8, 17.3, 18.5 또는 22.9의 2θ값(±0.1)에서 발생하는 최대 피크 기준으로 20% 초과한 하나 이상의 특징적인 강도 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴(XRD).

보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물에 관한 것으로, 여기서 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물은 다음 특성 v) 또는 w) 중의 하나 또는 둘 다를 나타냄을 특징으로 하는 결정성 푸시드산을 포함한다:

v) 각각 약 976, 1255, 1377, 1697, 1721(±3cm^-1)에서 하나 이상의 상당한 밴드를 갖는 적외선(FT-IR) 스펙트럼(KBr); 또는

w) 각각 약 8.8, 11.5, 13.6, 14.4 또는 17.4의 2θ값(±0.1)에서 발생하는 최대 피크 기준으로 20% 초과한 하나 이상의 특징적인 강도 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴(XRD).

본원에 기재되어 있는 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 모든 혼합물은 추가로 비-결정성 푸시드산 또는 푸시드산의 유도체를 포함하는 기타 성분을 포함할 수 있다.

특성 t) 또는 u), v) 또는 w) 중의 하나 또는 이들 둘 다를 나타냄을 특징으로 하는 결정성 푸시드산, 또는 결정성 푸시드산 반수화물은 본원에 참고로 인용된 특허 제ES2208110호에 기재되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 결정성 푸시드산 반수화물을 70 내지 99.99(몰%), 예를 들면, 90 내지 99.9(몰%), 예를 들면, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 또는 99.9(몰%) 포함하고, 추가로 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 0.01 내지 30(몰%), 예를 들면, 0.1 내지 10(몰%), 예를 들면, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30(몰%)로 포함하는 푸시드산의 결정성 형태의 혼합물에 관한 것이다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은, X-선 분말 회절패턴(XRD)에서 최대 강도 피크 기준으로 30% 초과한 약 22.7(±0.1)에서 반사각(2θ)을 나타내고, 최대 강도 피크 기준으로 5% 초과한 10.2 내지 12.0(±0.1) 범위에서 X-선 분말 회절패턴(XRD)에서 반사각(2θ)의 부재 및/또는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼에서 최대 강도 피크 기준으로 10% 초과한 1743(±1cm^-1)에서의 강도 피크의 부재를 특징으로 하는, 푸시드산의 다형체에 관한 것이다.

본 발명의 결정성 푸시드산은, 포유류를 포함한 환자, 특히 사람 환자의 감염을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 동물에는 보다 구체적으로 가축, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 어류, 고양이, 개 및 동물원 동물이 포함된다. 본 발명의 결정성 푸시드산은 세균 감염, 예를 들면, 피부 감염 또는 2차 피부 감염 또는 눈 감염의 치료에 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 결정성 푸시드산은 또한 간단한 농양, 농가진성 병변, 종기 또는 셀룰라이트를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 결정성 푸시드산은 치료, 예를 들면, 피부의 전염성 표피 감염, 예를 들면, 비-수포성 농가진(또는 전염성 농가진) 또는 수포성 농가진을 국소 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 그 결과, 본 발명은 세균 감염을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법을 제공하는데, 당해 방법은 임의로 또 다른 치료학적 활성 화합물과 함께, 유효량의 결정성 푸시드산을 환자에게 투여함을 포함한다. 기타 치료학적 활성 화합물의 예에는 항생제, 예를 들면, β-락탐, 예를 들면, 페니실린(페녹시메틸 페니실린, 벤질 페니실린, 디크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 피브암피실린, 플루클록사실린, 피페라실린 및 메셀리남), 세팔로스포린(세파렉신, 세팔로틴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리아존 및 세푸록심), 모노박탐(아즈트레오남) 및 카바페넴(메로페넴); 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 록시트로마이신); 폴리믹신(콜리스틴); 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 리메사이클린); 아미노글리코사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신); 플루오로퀴놀론(노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 목시플록사신); 클린다마이신, 린코마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 옥사졸리돈(리네졸리드), 리파마이신, 메트로니다졸 및 푸시드산이 포함된다. 특히 국소 치료를 위해 유리하게는 본 발명의 화합물과 배합될 수 있는 기타 화합물에는, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 하이드로코르티손, 베타메타손-17-발레레이트 및 트리암시놀론 아세토니드가 포함된다. 결정성 푸시드산 및 기타 화합물은 동시에 또는 연속해서 투여될 수 있다.

본 발명의 결정성 푸시드산은 추가로 동물의 세균 감염을 예방하는데 유용하며, 따라서 가축, 예를 들면, 포유류, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 어류, 고양이, 개 및 동물원 동물의 번식 동안 유용할 수 있다.

치료에 사용하기 위해, 본 발명의 결정성 푸시드산은 통상적으로 약제학적 조성물 형태이다. 따라서, 본 발명은 임의로 기타 치료학적 활성 화합물, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 본원에 기재되어 있는 결정성 푸시드산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 부형제는 "허용가능"해야 하는데, 이는 조성물의 기타 성분과 혼화성이며 수용자에게 유독해서는 안된다는 의미이다. 편리하게는, 활성 성분은 당해 제형의 0.05 내지 99.9중량%를 차지한다. 당해 제형은, 예를 들면, 경구[서방출 또는 시간이 정해진 방출(timed release)을 포함함], 직장, 비경구(피하, 복강내, 근육내, 관절내 및 정맥내 포함), 경피성, 안과용, 국소, 비내 또는 협측 투여에 적합한 형태가 포함된다. 당해 제형은 편리하게는 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed., 2000]에 기재되어 있는 바와 같이 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 당해 제형은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고형 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 경우에 따라, 당해 생성물을 목적하는 제형으로 성형시킴으로써 제조된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 샤세, 정제 또는 로젠지와 같이 개별 단위 형태; 분말 또는 과립 형태; 수성 액체 또는 비-수성 액체, 예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤 중의 용액 또는 현탁액 형태; 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼 형태일 수 있다. 이러한 오일은 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유일 수 있다. 수성 현탁액용으로 적합한 분산제 또는 현탁제에는 합성 또는 천연 고무, 예를 들면, 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카보머 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 활성 성분은 큰 환약(bolus), 연약 또는 페이스트 형태로 투여될 수도 있다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 성형시킴으로서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 예를 들면, 락토스, 글루코스, 전분, 젤라틴, 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등; 윤활, 예를 들면, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등; 붕해제, 예를 들면, 전분, 메틸셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 등 또는 분산제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80과 혼합된 유리-유동 형태(예를 들면, 분말 또는 과립)의 활성 성분(들)을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 적합한 기계에서 불활성 액체 희석액으로 습윤화된 분말 활성 성분과 적합한 담체와의 혼합물을 성형화함으로서 성형된 정제를 제조할 수 있다. 직장 투여용 제형은 본 발명의 화합물이 저융점 수용성 또는 불용성 고체, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르와 혼합되어 있는 좌제 형태일 수 있지만, 엘릭시르는 미리스틸 팔미테이트를 사용하여 제조될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 편리하게는 활성 성분의 무균 오일성 또는 수성 제제를 포함하는데, 당해 제형은 바람직하게는 수혈자의 혈액과 등장성인 것이 바람직한데, 예를 들면, 등장성 식염수, 등장성 글루코스 용액 또는 완충액이 있다. 당해 제형은 편리하게는, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통한 여과, 살균제의 제형으로의 첨가, 제형의 조사 또는 제형의 가열에 의해 살균될 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.9, 1994]에 기재되어 있는 리포소말 제형은 비경구 투여에도 적합하다. 또는, 결정성 푸시드산 반수화물은 무균 고체 제형, 예를 들면, 동결-건조된 분말로서 존재할 수 있으며, 이는 사용 직전에 무균 용매에 쉽게 용해된다. 경피성 제형은 회반죽 또는 패치 형태일 수 있다. 안과용 투여에 적합한 제형은 활성 성분의 무균 수성 제제 형태일 수 있는데, 이는 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액일 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol.2, 1989]에 기재되어 있는 리포소말 제형 또는 생분해성 중합체 시스템은 안과용 투여용 활성 성분을 나타내는데 사용될 수도 있다. 국소 또는 안과용으로 투여하기에 적합한 제형에는 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면, 도포제(liniments), 로숀, 겔, 적용제(applicants), 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 점적약(drops)이 포함된다. 비강 또는 협측 투여용으로 적합한 제형에는 분말, 자가-추진 및 분무 제형, 예를 들면, 에어로졸 및 분무제(atomisers)가 포함된다. 이러한 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Modern Pharmaceutics, 2^nd ed., G. S. Banker and CT. Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3^th ed., G. S. Banker and C. T. Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker, New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology vol . 10, J Swarbrick and J. C. Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York]에 보다 상세히 기재되어 있다. 상기한 성분 이외에, 결정성 푸시드산 반수화물 화합물의 제형은 하나 이상의 추가 성분, 예를 들면, 희석액, 완충액, 향미제, 착색제, 계면활성제, 증점제, 방부제, 예를 들면, 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.

비경구 제형은 특히 치료에 대한 신속한 반응이 바람직한 상태의 치료에 특히 유용하다. 감염성 질환을 앓고 있는 환자의 연속 치료시, 정제 또는 캡슐은, 약물이 경구로 투여될 때, 특히 서방출 정제 형태인 경우, 수득한 지속 효과로 인해 약제학적 제제의 적합한 형태일 수 있다. 위에서 제안한 바와 같이, 당해 조성물은 적합하게는 감염성 질환의 치료시 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있는 기타 치료학적 활성 성분, 예를 들면, 기타 적합한 항생제, 특히 활성을 개선시키고/시키거나 내성을 발달시킬 수 있는 항생제를 함유할 수 있다. 코르티코스테로이드가 또한 유리하게는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 특히, 기타 활성 성분에는 β-락탐, 예를 들면, 페니실린(페녹시메틸 페니실린, 벤질 페니실린, 디크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 피브암피실린, 플루클록사실린, 피페라실린 및 메셀리남), 세팔로스포린(세파렉신, 세팔로틴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리아존 및 세푸록심), 모노박탐(아즈트레오남) 및 카바페넴(메로페넴); 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 록시트로마이신); 폴리믹신(콜리스틴); 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 리메사이클린); 아미노글리코사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신); 플루오로퀴놀론(노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 목시플록사신); 클린다마이신, 린코마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 옥사졸리돈(리네졸리드), 리파마이신, 메트로니다졸 및 푸시드산이 포함될 수 있다. 특히 국소 치료를 위해, 유리하게는 본 발명의 화합물과 배합될 수 있는 기타 화합물에는, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 하이드로코르티손, 베타메타손-17-발레레이트 및 트리암시놀론 아세토니드가 포함된다.

기타 치료학적 활성 화합물은 당해 치료학적 활성 화합물 투여와 동시에 또는 연속해서 투여하기 위해 변형시킨 동일하거나 개별적인 컨테이너에 존재할 수 있다.

감염성 질환의 치료는 종종 당해 치료가, 사실상, 개시되기 전에, 당해 질환이 치료에 내성이 있거나 치료가 어려울 것인지에 대해 결정한다. 예로서, 감염성 미생물 함유 샘플을 환자, 예를 들면, 혈액 또는 소변으로부터 채취한 후, 샘플을 배양하고, 당해 감염성 유기체가 치료에 반응하는지를 결정하기 위해 처리한다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물이 미생물에 효과적임을 확인하기 위한 방법을 제공하는데, 당해 방법은 임의로 기타 치료학적 활성제와 함께 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 미생물에 투여하고, 당해 화합물 또는 이의 혼합물이 미생물에 유독한지 또는 정적 효과(static effect)를 미치는지를 결정함을 포함한다.

본 발명의 조성물은 약제로 제한되지 않지만, 미생물 증식을 억제하기 위한 비치료적 상황에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 발효 공정 동안 미생물 증식을 억제하는 첨가제로서 유용한 본 발명의 조성물 또는 화합물이 그 예일 수 있다. 예로서, 미생물제의 특이성은, 다종 배양시 나머지를 희생시켜 특정 미생물의 증식을 개선시키는데 유용하도록 한다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은, 항생제 및 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 또 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은, 페니실린(페녹시메틸 페니실린, 벤질 페니실린, 디크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 피브암피실린, 플루클록사실린, 피페라실린 및 메셀리남), 세팔로스포린(세파렉신, 세팔로틴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리아존 및 세푸록심), 모노박탐(아즈트레오남) 및 카바페넴(메로페넴); 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 록시트로마이신); 폴리믹신(콜리스틴); 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 리메사이클린); 아미노글리코사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신); 플루오로퀴놀론(노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 목시플록사신); 클린다마이신, 린코마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 옥사졸리돈(리네졸리드), 리파마이신, 메트로니다졸, 푸시드산, 하이드로코르티손, 베타메타손-17-발레레이트 및 트리암시놀론 아세토니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 또 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함하는, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 환자의 감염을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 당해 환자에게 유효량의 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 투여함을 포함하고, 임의로, 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물을 동시에 또는 연속해서 투여함을 추가로 포함하며, 여기서, 기타 치료학적 활성 화합물은 항생제 및 코르티코스테로이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 환자의 감염, 예를 들면, 세균 감염을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 당해 환자에게 유효량의 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 투여함을 포함하고, 임의로, 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물을 동시에 또는 연속해서 투여함을 추가로 포함하며, 여기서, 당해 기타 치료학적 활성 화합물은 페니실린(페녹시메틸 페니실린, 벤질 페니실린, 디크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 피브암피실린, 플루클록사실린, 피페라실린 및 메셀리남), 세팔로스포린(세파렉신, 세팔로틴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리아존 및 세푸록심), 모노박탐(아즈트레오남) 및 카바페넴(메로페넴); 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 록시트로마이신); 폴리믹신(콜리스틴); 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 리메사이클린); 아미노글리코사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신); 플루오로퀴놀론(노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 목시플록사신); 클린다마이신, 린코마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 옥사졸리돈(리네졸리드), 리파마이신, 메트로니다졸, 푸시드산, 하이드로코르티손, 베타메타손-17-발레레이트 및 트리암시놀론 아세토니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 감염, 예를 들면, 세균 감염을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 약제를 제조하기 위한 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것으로, 당해 약제는 치료학적 활성 화합물을 동시에 또는 연속해서 투여하기 위해 변형시킨 동일하거나 개별적인 컨테이너에 또 다른 치료학적 활성 화합물을 포함함을 추가로 포함한다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 감염, 예를 들면, 세균 감염을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 약제를 제조하기 위한 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산의 용도에 관한 것으로, 당해 약제는 치료학적 활성 화합물을 동시에 또는 연속해서 투여하기 위해 변형시킨 동일하거나 개별적인 컨테이너에 또 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함하며, 여기서, 당해 기타 치료학적 활성 화합물은 페니실린(페녹시메틸 페니실린, 벤질 페니실린, 디크록사실린, 암피실린, 아목시실린, 피브암피실린, 플루클록사실린, 피페라실린 및 메셀리남), 세팔로스포린(세파렉신, 세팔로틴, 세페핌, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리아존 및 세푸록심), 모노박탐(아즈트레오남) 및 카바페넴(메로페넴); 마크로라이드(아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 록시트로마이신); 폴리믹신(콜리스틴); 테트라사이클린(테트라사이클린, 독시사이클린, 옥시테트라사이클린 및 리메사이클린); 아미노글리코사이드(스트렙토마이신, 겐타마이신, 토브라마이신 및 네틸마이신); 플루오로퀴놀론(노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 목시플록사신); 클린다마이신, 린코마이신, 테이코플라닌, 반코마이신, 옥사졸리돈(리네졸리드), 리파마이신, 메트로니다졸, 푸시드산, 하이드로코르티손, 베타메타손-17-발레레이트 및 트리암시놀론 아세토니드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 푸시드산은 공지된 다형체 형태에 비해 유리한 저장 안정성을 가질 수 있다. 따라서, 조악한 푸시드산의 생산 배치(batch)는 저장 동안 분해되는 것을 제한하기 위해 본 발명의 결정 형태로 변형시킬 수 있다. 이후, 예를 들면, 푸시드산 반수화물을 포함하는 바람직한 약제학적 제형을 제조하기 직전에, 본 발명의 푸시드산의 보다 안정한 무수 및 용매 비함유 형태를, 유리하게는 현재 시판중인 반수화물 형태로 변형시킬 수 있다. 실시예에 기재된 방법을 포함하여 본 발명의 푸시드산을 변형 또는 합성하기 위한 본원에 기재되어 있는 방법은 출발 물질로서 푸시드산의 모든 다형체 형태를 사용할 수 있다.

또 다른 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산의 제조방법에 관한 것으로, 당해 방법은

(a) 푸시드산 반수화물을, 임의로 가열하면서, 푸시드산 반수화물을 용해시킬 수 있으며 본 발명의 결정성 푸시드산이 본질적으로 용해되지 않거나 거의 용해되지 않은 용매, 예를 들면, 수혼화성 유기 용매에 용해 또는 현탁시켜 현탁액 또는 용액을 수득하는 단계,

(b) 당해 현탁액 또는 용액을 임의로 가열하거나, 이를 단계(a)에서 가열한 후에 승온에서 유지하는 단계,

(c) 당해 현탁액 또는 용액을 임의로 냉각 또는 농축시키는 단계 및

(d) 본 발명의 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 상기 단계(a)에서 본 발명의 결정성 푸시드산의 제조방법에 사용된 용매는 포름산의 알킬에스테르, 예를 들면, 에틸포르메이트, C₁-C₄ 알콜, 예를 들면, 에탄올, C₁-C₄ 알킬아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물, 또는 당해 용매와 물과의 혼합물, 가장 바람직하게는 에탄올과 물과의 혼합물, 예를 들면, 50:50(v:v) 또는 에탄올과 물의 혼합물, 예를 들면, 50:50(v:v)이다.

또 다른 양태에서, 상기 단계(a)에서 본 발명의 결정성 푸시드산의 제조방법에 사용된 용매는, 푸시드산 반수화물의 용해 단계 동안 약 50℃로 가열한다.

또 다른 양태에서, 현탁액 또는 용액은, 결정성 푸시드산의 냉각 및 분리 전에 상기 단계(b)에서 약 50℃에서 3 내지 4시간 동안 유지한다.

또 다른 양태에서, 현탁액 또는 용액은, 결정성 푸시드산의 분리 전에 상기 단계(c)에서 약 0 내지 1O℃로 냉각시킨다.

또 다른 양태에서, 푸시드산 반수화물은 투명한 용액을 수득할 때까지 상기 단계(a)에서 가열하면서 완전히 용해시키고; 임의로, 단계(a)에서 가열한 후에 승온에서 당해 현탁액 또는 용액을 유지한 다음, 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산이 침전될 때까지 상기 단계(c)에서 냉각시킨다.

(e) 푸시드산을, 가열하면서 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 아디포니트릴, 벤조니트릴, 프로판니트릴 또는 이들의 혼합물에 용해시키는 단계,

(f) 단계(e)에서 수득한 용액을 5 내지 30℃, 예를 들면, 20 내지 25℃로 냉각시키는 단계,

(g) 상기한 본 발명에 따르는 결정성 푸시드산을 결정화시키는 단계 및

(h) 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함한다.

(j) 푸시드산을 물, 에탄올, 메탄올과 물과의 혼합물, 아세토니트릴, 에틸 포르메이트 또는 이들의 혼합물과 혼합하는 단계,

(k) 임의로 가열하면서 단계(j)에서 수득한 혼합물을 교반한 다음, 현탁된 결정이 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산으로 본질적으로 이루어진 현탁액이 수득될 때까지 냉각시키는 단계 및

(l) 현탁액으로부터 상기한 본 발명의 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함한다.

정의

"다형체 순도"란 용어는 다형체 및 유사다형체 결정 형태를 기준으로 한 순도를 포함한다.

"C₁-C₄ 알콜"이란 용어는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 3급-부탄올 및 2-부탄올을 포함한다.

"C₁-C₄ 알킬아세테이트"라는 용어는 에틸아세테이트, 3급-부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필아세테이트, 2-부틸아세테이트, 1-부틸아세테이트, 메틸아세테이트를 포함한다.

본 발명의 문맥 내의 "에탄올"이라는 용어는 모든 시판 등급의 에탄올, 예를 들면, 무수 에탄올, 또는 물, 통상적으로 물을 4 내지 5% 함유하는 공비혼합 증류로부터 수득한, 통상 알콜이라 불리는 에탄올을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

"다형체"란 용어는 모든 고체 형태, 예를 들면, 무정형 고체 또는 고체 결정 형태를 포함하는데, 이는 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 용매를 갖는 용매화물과, 화학양론적 양 또는 비-화학양론적 양의 물을 갖는 수화물을 포함한다.

용어 "결정성 형태"는 모든 결정화도에서 결정성 다형체를 포함한다.

실험

분석 방법

X-선 분말 회절: 회절패턴은 STOE&CIE GmbH의 STADI-P 장치에서 3 내지 30° 2θ범위에서 수득하였다[회절장치: 투과; 단색화장치: 곡선 모양의 게르마늄(111); 파장 : 1.540598 Cu; 검출기: 선상 PSD; 주사 방식: 투과/이동 PSD/고정된 ω; 주사 타입: 2θ:ω]

FTIR 분광법(감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선 분광법): 당해 스펙트럼은 SPECAC의 GoldenGate ATR 장치를 갖춘 FTIR 장치로 기록되었다.

FT-IR은 NICOLET Avatar 360 FT-IR 장치에서 KBr 펠릿 상으로 수행될 수 있다.

라만 분광법: 스펙트럼 FTNIR-라만 장치, RFS 100/S[Bruker]에서 기록되었다.

NIR 반사 분광법: 스펙트럼은 FTIR 장치, Equinox 55[Bruker]에 결합된 광섬유 탐침을 사용하여 기록되었다.

¹³C CP/MAS[교차-분극/매직 각 스피닝(Magic Angle Spinning)] 고체-상태 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼(미세화 샘플)은 ¹³C에 대해 75.42MHz에서 작동하는 자기장 강도가 7.04T인 Varian의 Unity-INOVA NMR 분광계를 사용하여 수득하였다. 스피닝 주파수가 5.0kHz인 5mm 자작 CP/MAS TLT(투과 라인 조정) 탐침을 사용하였다. ¹³C 스펙트럼은 주위 온도에서 접촉 시간이 1.2ms이고 이완 지연이 4초이며 체류 시간이 10μsec이고 스펙트럼 폭이 50kHz인 표준 교차-분극 펄스 시컨스를 사용하여 수득하였다. 양성자 디커플링은 110kHz의 디커플링 장 강도를 사용하여 수행하였다. 5mm Si₃N₄ 회전자는 샘플 부피가 110㎕이고 물질을 103mg 함유하였다. 총 획득 시간은 21.5시간이었다.

스펙트럼은 지수 곱셈 및 30Hz의 선폭 증대로 0을 채우면서(zerofilling)(32K 실제 포인트) 진행되었다. 스펙트럼은 TMS의 외부를 기준으로 하였다. 화학적 이동(ppm)은 TMS의 외부 기준에 관련된다.

청구항에 기재된 것을 포함하여 분광학적 특성에 대해 본원의 일정 오류 범위는 분광학 분야의 숙련가에게 익히 공지된 인자에 어느 정도 좌우될 것이며, 예를 들면, 샘플 제조, 예를 들면, 입자 크기 분포에 좌우되거나, 결정 형태가 제형의 일부인 경우라면, 제형의 조성, 뿐만 아니라 장치의 변동 및 기타 인자들에 좌우될 것이다. ±5의 오류 범위에는 ±5, ±4, ±3, ±2, ±1, ±0.5, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2 및 ±0.1의 변형이 포함되지만, 이로써 제한되지 않으며; ±3의 오류 범위에는 ±3, ±2, ±1, ±0.5, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2 및 ±0.1의 변형이 포함되지만, 이로써 제한되지 않으며; ±1의 오류 범위에는 ±0.9, ±0.8, ±0.7, ±0.6, ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2 및 ±0.1의 변형이 포함되지만, 이로써 제한되지 않고; ±0.2의 오류 범위에는 ±0.2, ±0.15, ±0.1, ±0.09, ±0.08, ±0.07, ±0.06, ±0.05, ±0.04, ±0.03, ±0.02 및 ±0.01의 변형이 포함되지만, 이로써 제한되지 않는다.

단결정 X-선 회절: 단결정 데이타는 Siemens의 SMART CCD 플랫폼에서 수득하였다(실험 세부사항 및 상세한 결과는 아래와 같다):

모든 반사에 대한

의 개선. 가중된 R-인자 wR 및 적합도 S는

를 기준으로 하고, 전형적인 R-인자 R은 F를 기준으로 하며, 이때 F는 음의

에 대해 0으로 설정하였다.

> 2σ(

)의 한계 표현은 R-인자(gt) 등을 계산하는 데에만 사용되고, 개선을 위해 반사의 선택과 관련 없다.

를 기준으로 하는 R-인자는 F를 기본으로 하는 것보다 통계상 약 2배 크고, 모든 데이타를 기준으로 하는 R-인자도 더 클 것이다;

모든 esds(2개의 l.s. 면 간의 상반각에서 esd 제외)는 완전 공분산 행렬(full covariance matrix)을 사용하여 평가하였다. 셀 esds는 거리, 각 및 비틀림 각에서 esds의 평가시 개별적으로 고려되고; 셀 파라미터에서 esds 간의 상호관련은 단지 이들이 결정 대칭으로 한정될 때만 사용된다. 셀 esds의 대략적인 (등방성) 처리는 l.s. 면을 포함하는 esds를 평가하기 위해 사용된다;

본 발명은, 과정 내의 하나 이상의 단계가 생략되고 하나 이상의 추가의 단계가 부가되고/되거나 단계의 순서가 바뀌거나 역전된 양태를 포함한다. 본원에 기재된 모든 실시예는 비제한으로 고려되어야 한다.

본 발명은 기재된 특정 양태로 제한되지 않으며 물론 변형될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본원에 사용한 용어는 단지 특정 양태를 기술하는 것이 목적이며 이로 제한할 의도는 없음도 이해해야 한다. 본 발명의 문맥 내에서, 각각의 기재된 값은 임의의 다른 값을 포함하는 범위의 상한 또는 하한을 나타낼 수 있다. 값의 범위가 제공될 때, 달리 명백히 언급하지 않는 한, 이 범위의 상한 및 하한과 언급한 범위가 본 발명에 포함되는 임의의 기타 언급한 값 또는 개재 값 사이의 하한 단위로부터 열번째에 대한 각각의 개재 값(intervening value)을 의미한다. 언급된 범위에 한계치가 명백히 제외된다면, 이들 최저 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 최소 범위로 포함될 수 있으며, 본 발명에 포함될 수 있다. 언급한 범위가 한계치 중의 하나 또는 둘 다를 포함하면, 이들 중의 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용한 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재되어 있는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 본 발명을 실시 또는 시험하는데 사용될 수도 있으며, 바람직한 방법 및 재료가 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물은 청구범위에서 방법 및/또는 재료를 기술하기 위해 본원에 참고로 인용되어 있으며, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에 명백히 달리 언급 하지 않는 한 복수의 대상을 포함된다. 본원에 논의된 특허 및 간행물은 본원의 출원일 전에 이들의 공개를 위해서만 제공된다. 본 발명이 이전 발명에 의해 이러한 특허 및 공보에 선행하는 권리를 주지 않도록 구성 및 허용되지 않는다. 또한, 제공된 공개일은 실질적인 공개일과 다를 수 있으며, 독립적으로 확인할 필요가 있다. 본 발명을 읽을 때 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백할 것이기 때문에, 본원에 기재되고 나타낸 개별 양태 각각은, 본 발명의 범주 또는 취지로부터 벗어나지 않고 기타 다수의 양태의 특성으로부터 쉽게 분리되거나, 이들과 쉽게 결합할 수 있는 개별 성분 및 특성을 갖는다. 본원에 나타낸 도면은 크게 도시할 필요가 없으며, 단 몇몇 성분 및 특성은 명확하게 하기 위해 과장해서 나타내었다.

[실시예]

실시예 1:

푸시드산 반수화물

발효에 의해 수득한 원 푸시드산 17.68kg을 에탄올(96%) 69.3ℓ와 아세톤 2.52ℓ와의 혼합물에 용해시켜 제1 용액 85.5ℓ를 수득하였다. 제1 용액 및 물 93.4ℓ를 주위 온도에서 17 내지 19분 내에 혼합하면서 용기에 동시에 첨가하였다. 용액을 역용매 물과 혼합한 직후에 결정화가 관찰되었다. 혼합물을 추가로 혼합하고, 결정성 푸시드산 반수화물을 여과한 다음, 물과 에탄올(3:1, v:v)과의 혼합물 및 물로 세정하였다. 결정의 미세화 샘플(제트 밀)은 183℃의 개시 온도로 186℃에서 DSC(20℃/분)에서 흡열 피크를 나타내었다. 결정을 50℃에서 진공하에 약 15 내지 18시간 동안 건조시켜, 하나 이상의 다음 특성 l) 내지 s)를 나타냄을 특징으로 하는 결정성 반수화물을 수득하였다:

l) 각각 약 2934, 2730, 1743, 1666, 1458, 1442, 1382, 1353, 1325, 1280, 1251, 1212, 1148, 1091, 999, 969, 952, 918, 879, 819, 756, 703, 689, 579, 551, 533, 419, 392, 345, 203 또는 85(±3cm^-1)에서 하나 이상의 강도 피크를 나타내는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;

m) 도 7에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;

n) 각각 약 3435, 2927, 2868, 1748, 1685, 1443, 1380, 1228, 1183, 1148, 1134, 1106, 1074, 1055, 1030, 975, 934, 876, 855 또는 819(±3cm^-1)에서 하나 이상의 감쇠 전반사 피크를 나타내는 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼으로서, 이중 다음 라인이 가장 특징적임: 3435 (브로드, m), 1748 (샤프, s), 1685 (샤프, vs), 1228 (샤프, vs), 975 (샤프, m)(±3cm^-1);

o) 도 8에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼;

p) 각각 약 10358, 8351, 7078, 6801, 6373, 5829, 5710, 5094, 4681, 4347, 4271, 4172 또는 4063(±5cm^-1)에서 하나 이상의 흡광도 피크를 나타내는 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;

q) 도 9에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;

r) 각각 약 5.7, 5.9, 6.7, 7.1, 7.8, 8.0, 8.7, 9.1, 9.6, 11.5, 12.1, 12.8, 13.1, 13.4, 13.7, 14.3, 15.5, 16.0, 16.1, 16.4, 16.5, 17.0, 17.5, 17.9, 18.2, 18.7, 19.1, 19.4, 20.1, 20.9, 21.3, 21.9, 22.3, 22.5, 23.0, 23.5, 24.2, 25.1, 25.8, 26.6 또는 27.5에서 반사각(2θ ±0.1)을 나타내는 X-선 분말 회절패턴(XRD); 또는

s) 도 10에 나타낸 것과 실질적으로 유사한 X-선 분말 회절패턴(XRD).

실시예 2:

푸시드산 반수화물

푸시드산 1.64g, 에탄올 313㎖, 물 380㎖ 및 아세톤 162mg을 혼합하고, 포화된 용액을 필터를 통해 여과하였다. 푸시드산 178g을 에탄올 693㎖와 아세톤 25㎖에 용해시키고, 용액을 필터를 통해 여과하였다. 제1 용액을 5ℓ들이 플라스크에 부어넣고 수욕 속에서 180rpm에서 3O℃의 온도에서 교반하였다. 당해 용액을 실시예 1에 기재된 바와 같은 특성을 갖는 푸시드산 반수화물 0.45g을 사용하여 씨딩하였다. 제2 용액과 물(934㎖)을 총 첨가 시간 90분이 되도록 1분당 7 내지 8㎖로 플라스크에 동시에 가하였다. 첨가를 완결한 후에, 결정 현탁액을 추가의 30분 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 당해 결정을 진공하에 30℃에서 18시간 동안 건조시켜 하나 이상의 다음 특성 x) 내지 y) 각각을 나타내는 실시예 1에 기재된 바와 같은 결정성 푸시드산 반수화물을 수득하였다:

x) 각각 약 1229, 1377, 1686 또는 1748(±3cm^-1)에서 상당한 밴드를 갖는 적외선(FT-IR) 스펙트럼(KBr); 또는

y) 각각 약 7.0, 13.7 또는 16.0의 2θ값(±0.1)에서 발생하는 최대 피크 기준으로 20% 초과한 특징적인 강도 피크를 갖는 X-선 분말 회절패턴(XRD).

실시예 3:

결정성 푸시드산

실시예 1 또는 2로부터의 푸시드산 반수화물(0.5g)을 아세토니트릴(10㎖)에 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 현탁액을 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킴으로써 푸시드산을 결정화하고, 여과에 의해 수거한 다음, 진공하에 건조시켰다. 결정성 푸시드산은 도 1 내지 6에 나타내 바와 같은 MR, 라만, IR 및 XRD 특성을 갖는다. 라만 스펙트럼(FT-NIR-라만): 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120, 86(cm^-1); 전반사 푸리에 변환 적외선 스펙트럼(FTIR-ATR) 감쇠 전반사 피크: 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690, 656 (cm^-1); 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼 흡광도 피크: 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306, 4067 (cm^-1); 하기 반사각(2θ)에서 X-선 분말 회절(XRD) 회절패턴: 7.22, 9.27, 9.88, 12.61, 13.05, 14.29, 14.70, 14.94, 15.39, 16.67, 17.87, 18.11, 18.51, 18.87, 19.51, 20.75, 21.83, 22.70, 23.51, 23.98, 24.37, 24.80, 25.29, 25.97, 26.60, 26.84, 27.71, 28.20, 28.89, 29.65; 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0 또는 16.9ppm에서의 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 공명.

실시예 4:

결정성 푸시드산

실시예 1 또는 2로부터의 푸시드산 반수화물(1.0g)을 에틸 포르메이트(10㎖)에 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 현탁액을 가열하였다. 20 내지 25℃로 냉각시킴으로써 푸시드산을 결정화하고, 여과에 의해 수거한 다음, 진공하에 건조시켰다. 당해 물질은 NIR, XRD 및 라만으로 분석하고, 실시예 3에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는다. 결정성 푸시드산은 184℃의 개시 온도로 191℃에서 DSC(20℃/분)에서 흡열 피크를 나타내었다. FTIR-ATR 스펙트럼은 약 3644 (샤프, m), 3489 (m), 1722 (vs), 1708 (vs), 1381 (m), 1255 (s), 1204 (m), 962 (m) (cm^-1)에서 하나 이상의 특징적인 감쇠 전반사 피크를 나타낸다.

실시예 5:

결정성 푸시드산

실시예 1에 기재되어 있는 푸시드산 반수화물(1.0kg)을 에탄올(3.0ℓ)과 정제수(3.0ℓ)와의 혼합물에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 50℃로 가열하고, 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 빙욕에서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에 건조시켰다. 분리된 결정성 푸시드산은 NIR, XRD 및 라만으로 분석하고, 실시예 3에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는다.

실시예 6:

결정성 푸시드산

실시예 1에 기재되어 있는 푸시드산 반수화물(1.0kg)을 에틸 포르메이트(8.0ℓ)에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 1 내지 2시간 동안 교반하고, 빙욕에서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에 건조시켰다. 분리된 결정성 푸시드산은 NIR, XRD 및 라만으로 분석하고, 실시예 3에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는다.

실시예 7:

결정성 푸시드산

실시예 1에 기재되어 있는 푸시드산 반수화물(10g)을 에탄올:물(1:1) 50㎖에 현탁시키고, 70℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 2 내지 3시간 동안 교반하고, 빙욕에서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에 건조시켰다. 분리된 결정성 푸시드산은 NIR, XRD 및 라만으로 분석하고, 실시예 3에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는다.

실시예 8:

결정성 푸시드산

실시예 1에 기재되어 있는 푸시드산 반수화물(10g)을 메탄올:물(1:1) 50㎖에 현탁시키고, 60℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 2 내지 3시간 동안 교반하고, 빙욕에서 0 내지 10℃로 냉각시키고, 여과한 다음, 진공하에 건조시켰다. 분리된 결정성 푸시드산은 NIR, XRD 및 라만으로 분석하고, 실시예 3에 기재된 바와 동일한 특성을 갖는다.

실시예 9:

푸시드산 반수화물

제1 용액이 원 푸시드산 대신에 실시예 7 또는 8의 결정성 푸시드산으로부터 출발하여 제조된 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 같은 공정이 사용될 수 있다.

실시예 10:

푸시드산 반수화물

실시예 3, 4, 5 또는 6으로부터의 결정성 푸시드산이 출발 용액을 제조하기 위해 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 2에서와 같은 공정이 사용될 수 있다.

Claims

X-선 분말 회절패턴(XRD)에서 최대 강도 피크 기준으로 30% 초과한 22.7(±0.1)에서 반사각(2θ)을 나타내고, 최대 강도 피크 기준으로 5% 초과한 10.2 내지 12.0(±0.1) 범위에서 반사각(2θ)의 부재를 나타냄을 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
제1항에 있어서, 3644(±3cm^-1) 및 3489(±3cm^-1)에서 감쇠 전반사 피크를 나타내는 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
제1항 또는 제2항에 있어서, 10414(±5cm^-1) 및 7115(±5cm^-1)에서 흡광도 피크를 나타내는 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
제1항 또는 제2항에 있어서, 1725, 1707, 1666, 1651(±3cm^-1)에서 강도 피크를 나타내고, 최대 강도 피크 기준으로 10% 초과한 1743(±3cm^-1)에서 강도 피크의 부재를 나타내는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각 173.9, 137.0 또는 120.6(±0.5)ppm에서 하나 이상의 공명을 나타내는 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
각각 다음 특성 a), c), e), g), i) 및 k) 중의 하나 이상을 나타냄을 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
a) 각각 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1078, 1032, 547, 463, 175 및 120(±3cm^-1)에서 강도 피크를 나타내는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;
c) 각각 3644, 3489, 1722, 1708, 1149, 962 및 828(±3cm^-1)에서 감쇠 전반사 피크를 나타내는 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼;
e) 각각 10414, 7115, 6503, 4996 및 4680(±5cm^-1)에서 흡광도 피크를 나타내는 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;
g) 각각 12.6, 13.1, 14.7, 14.9, 18.1 및 22.7에서 반사각(2θ)(±0.1)를 나타내는 X-선 분말 회절패턴(XRD);
i) 각각 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0 및 16.9(±0.5)ppm에서 공명을 나타내는 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼;
k) 다음 단결정 X-선 회절 실험 데이타: 결정계 = 단사정계 및 공간군 = P21.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 각각 다음 특성 a), c), e), g), i) 및 k) 중의 하나 이상을 나타냄을 특징으로 하는, 결정성 푸시드산.
a) 각각 3008, 2937, 2871, 1725, 1707, 1666, 1651, 1468, 1379, 1348, 1195, 1078, 1032, 972, 917, 792, 745, 696, 612, 569, 547, 527, 463, 175, 120 또는 86(±3cm^-1)에서 하나 이상의 강도 피크를 나타내는 푸리에 변환(FT-NIR) 라만 스펙트럼;
c) 각각 3644, 3489, 2992, 2937, 2871, 1722, 1708, 1442, 1381, 1352, 1283, 1255, 1218, 1204, 1175, 1149, 1109, 1069, 1048, 1028, 962, 941, 917, 851, 828, 791, 750, 690 또는 656(±3cm^-1)에서 하나 이상의 감쇠 전반사 피크를 나타내는 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선(FTIR-ATR) 스펙트럼;
e) 각각 10414, 8373, 7115, 6846, 6503, 5824, 4996, 4889, 4831, 4680, 4365, 4306 또는 4067(±5cm^-1)에서 하나 이상의 흡광도 피크를 나타내는 근적외선(FT-NIR) 스펙트럼;
g) 각각 7.2, 9.3, 9.9, 12.6, 13.1, 14.3, 14.7, 14.9, 15.4, 16.7, 17.9, 18.1, 18.5, 18.9, 19.5, 20.8, 21.8, 22.7, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3, 26.0, 26.6, 26.8, 28.2, 28.9 또는 29.7에서 하나 이상의 반사각 2θ(±0.1)을 나타내는 X-선 분말 회절패턴(XRD);
i) 각각 173.9, 169.3, 146.1, 137.0, 133.3, 120.6, 76.2, 71.1, 69.1, 49.7, 49.4, 45.0, 39.9, 38.5, 36.9, 35.8, 34.5, 32.7, 30.9, 29.5, 28.0, 26.5, 20.7, 20.0, 18.0 또는 16.9(±0.5) ppm에서 하나 이상의 공명을 나타내는 ¹³C CP/MAS 고체-상태 NMR 스펙트럼;
k) 하나 이상의 다음 단결정 X-선 회절 실험 데이타: 결정계 = 단사정계, 공간군 = P21, a [Å] = 12.2, b [Å] = 8.0, c [Å] = 13.9, α [°] = 90, β [°] = 94, γ [°] = 90, 셀 부피
= 1360, Z = 2.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 푸시드산 반수화물을 제조하기 위해 사용되는 결정성 푸시드산.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 세균 감염의 치료, 예방 또는 개선에 사용하기 위한 결정성 푸시드산.
약제학적으로 허용되는 부형제 또는 비히클과 함께, 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 포함하는, 세균 감염의 치료, 예방 또는 개선용 약제학적 조성물.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 포함하는, 미생물 증식을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 포함하는, 동물 번식 동안 세균 감염을 예방하기 위한 약제학적 조성물.
푸시드산 반수화물을 탈용매화하는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산의 제조방법.
아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 아디포니트릴, 벤조니트릴 또는 프로판니트릴로부터 결정성 푸시드산을 결정화 또는 침전시키는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산의 제조방법.
제13항에 있어서,
(a) C₁-C₄ 알콜, C₁-C₄ 알킬아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이의 혼합물, 또는 당해 용매와 물과의 혼합물에 푸시드산 반수화물을 용해 또는 현탁시키는 단계;
(b) 당해 현탁액 또는 용액을 가열하는 단계;
(c) 당해 현탁액 또는 용액을 냉각 또는 농축시키는 단계; 및
(d) 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함하는, 결정성 푸시드산의 제조방법.
제15항에 있어서, 용매가 에틸포르메이트, 에탄올과 물과의 혼합물 또는 메탄올과 물과의 혼합물인, 결정성 푸시드산의 제조방법.
제15항에 있어서, 푸시드산 반수화물을 용해시키는 동안 용매를 5O℃로 가열하고, 현탁액 또는 용액을 5O℃에서 3 내지 4시간 동안 유지한 다음, 현탁액 또는 용액을 0 내지 1O℃로 냉각시켜 결정성 푸시드산을 분리하는, 결정성 푸시드산의 제조방법.
제15항에 있어서, 투명한 용액이 수득될 때까지 푸시드산 반수화물을 단계(a)에서 가열하면서 완전히 용해시키고; 그 후 결정성 푸시드산이 침전될 때까지 단계(c)에서 냉각시키는, 결정성 푸시드산의 제조방법.
(e) 가열하면서, 푸시드산을 아세토니트릴, 아크릴로니트릴, 아디포니트릴, 벤조니트릴, 프로판니트릴 또는 당해 용매의 혼합물에 용해시키는 단계;
(f) 단계(e)에서 수득한 용액을 냉각 또는 농축시키는 단계;
(g) 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 결정화시키는 단계; 및
(h) 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 분리하는 단계를 포함하는, 제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산의 제조방법.
제19항에 있어서, 단계(e)에서 푸시드산을 비등하는 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 단계(f)에서 5 내지 30℃로 냉각시키는, 결정성 푸시드산의 제조방법.
제1항, 제2항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 결정성 푸시드산을 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 제형의 제조방법.