JP5405114B2 - 抗生物質である結晶フシジン酸の調製 - Google Patents
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Description
特許ES2208110は、形態Iおよび形態IIと呼ばれるフシジン酸の2つの溶媒非含有の結晶形態と、現在販売されている半水和物形態と同一である形態IIIと呼ばれる結晶性の半水和物とをそれぞれ開示する。これらの結晶形態は、IR分光法、示差走査熱量測定法、X線回折および融点によって特定および特徴づけされた。
本発明は、驚くべきことに、フシジン酸の新規な結晶形態および前記結晶フシジン酸の調製方法を提供する。
a)それぞれおよそ3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120または86(±3cm-1)における強度ピークの1つ以上を示すフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
b)図1に示されるものに実質的に類似するフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
c)それぞれおよそ3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690または656(±3cm-1)における減衰全反射ピークの1つ以上を示す減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
d)図2に示されるものに実質的に類似する減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
e)それぞれおよそ10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306または4067(±5cm-1)における吸光度ピークの1つ以上を示す近赤外(FT-NIR)スペクトル;
f)図3に示されるものに実質的に類似する近赤外(FT-NIR)スペクトル;
h)図4に示されるものに実質的に類似するX線粉末回折図(XRD);
i)それぞれおよそ173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0または16.9(±0.5)ppmにおける共鳴の1つ以上を示す13C-CP/MAS固体NMRスペクトル;
j)図6に示されるものに実質的に類似する13C-CP/MAS固体NMRスペクトル;
k)1つ以上の下記の単結晶X線回折実験データ:結晶系=単斜晶、空間群=P21、a[Å]=12.2、b[Å]=8.0、c[Å]=13.9、α[°]=90、β[°]=94、γ[°]=90、格子体積[Å3]=1360、または、Z=2。
e)フシジン酸を、場合により加熱しながら、アセトニトリル、アクリロニトリル、アジポニトリル、ベンゾニトリル、プロパンニトリル、または、前記溶媒の混合物に溶解する工程;
f)工程a)で得られた溶液を冷却または濃縮する工程;
g)本発明の結晶フシジン酸を結晶化させる工程;
h)本発明の結晶フシジン酸を分離する工程
を含む、上記で記載されるような結晶フシジン酸を調製するための方法に関する。
j)フシジン酸を、上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸が本質的に不溶性または難溶性である溶媒と混合する工程;
k)工程j)で得られた混合物を場合により加熱しながら貯蔵または撹拌し、その後、懸濁された結晶が上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸から本質的になる懸濁物が得られるまで冷却するする工程;
l)上記で記載されるような結晶フシジン酸を懸濁物から分離する工程
を含む、上記で定義されるような結晶フシジン酸を調製するための方法に関する。
結晶化は、化学化合物を精製するための、また、化学化合物の所望される結晶形態を得るための広く知られている技術である。しかしながら、多形の結晶化がいくつかの作用によって影響を受けることが知られており、また、これらの作用の機構は不明であり、操作因子と多形の結晶化特性との間の量的関係は明瞭には理解されていない。
より具体的な態様において、本発明は、上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を含む、フシジン酸の結晶形態の混合物に関し、この場合、フシジン酸の結晶形態の混合物は本質的に結晶フシジン酸半水和物からなる。
t)それぞれおよそ973、1253、1377、1721または3559(±3cm-1)における1つ以上の顕著な吸収帯を有する赤外(FT-IR)スペクトル(KBr);または
u)それぞれおよそ2.1、6.8、9.4、10.4、11.8、12.8、13.7、14.2、15.8、17.3、18.5または22.9の2θ値(±0.1)に存在する、最大ピークに関して20%を越える1つ以上の特徴的な強度ピークを有するX線粉末回折図(XRD)
の一方または両方を示すことによって特徴づけられる結晶フシジン酸を含む。
v)それぞれおよそ976、1255、1377、1697、1721(±3cm-1)における1つ以上の顕著な吸収帯を有する赤外(FT-IR)スペクトル(KBr);または
w)それぞれおよそ8.8、11.5、13.6、14.4または17.4の2θ値(±0.1)に存在する、最大ピークに関して20%を越える1つ以上の特徴的な強度ピークを有するX線粉末回折図(XRD)
の一方または両方を示すことによって特徴づけられる結晶フシジン酸を含む。
a)場合により加熱しながら、フシジン酸半水和物を、前記フシジン酸半水和物を溶解することができ、かつ、本発明の結晶フシジン酸が本質的に不溶性または難溶性である溶媒(例えば、水混和性有機溶媒など)に溶解または懸濁して、懸濁物または溶液を得る工程;
b)場合により前記懸濁物または溶液を加熱するか、あるいは、前記懸濁物または溶液を工程a)における加熱後の高温に保つ工程;
c)場合により前記懸濁物または溶液を冷却または濃縮する工程;
d)本発明の結晶フシジン酸を分離する工程
を含む、上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を調製するための方法に関する。
e)フシジン酸を、加熱しながら、アセトニトリル、アクリロニトリル、アジポニトリル、ベンゾニトリル、プロパンニトリル、または、前記溶媒の混合物に溶解する工程;
f)工程e)で得られた溶液を5〜30℃(例えば、20〜25℃など)に冷却する工程;
g)上記で記載されるような本発明による結晶フシジン酸を結晶化させる工程;
h)上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を単離する工程
を含む、上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を調製するための方法に関する。
j)フシジン酸を、水、エタノール、メタノールおよび水の混合物、アセトニトリル、ギ酸エチル、または、前記溶媒の混合物と混合する工程;
k)工程j)で得られた混合物を場合により加熱しながら撹拌し、その後、懸濁された結晶が上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸から本質的になる懸濁物が得られるまで冷却する工程;
l)上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を懸濁物から分離する工程
を含む、上記で記載されるような本発明の結晶フシジン酸を調製するための方法に関する。
用語「多形純度」には、他の多形結晶形態および偽多形結晶形態に対する純度が含まれる。
用語「結晶形態」は、すべての結晶度における結晶多形を包含する。
分析方法
X線粉末回折:回折図を、STOE&CIE GmbHから得られるSTADI-P装置において3〜30度の2θの範囲で得た[回折計:透過;モノクロメーター:湾曲ゲルマニウム(111);波長:1.540598Cu;検出器:一次元PSD;走査モード:透過/移動PSD/固定ω;走査タイプ:2θ:ω]。
FT-IRをNICOLET Avatar 360 FT-IR装置においてKBrペレットで行うことができる。
ラマン分光法:スペクトルを、Brukerから得られるFTNIR-ラマン装置RFS100/Sで記録した。
NIR反射分光法:スペクトルを、Brukerから得られるFTIR装置Equinox 55に接続された光ファイバープローブを使用して記録した。
発酵によって得られた17.68kgの原料フシジン酸を69.3Lのエタノール(96%)および2.52Lのアセトンの混合物に溶解して、85.5Lの第1の溶液を得た。前記第1の溶液および93.4Lの水を、周囲温度で容器に、混合しながら17〜19分のうちに並行して同時に加えた。結晶化が、溶液をアンチソルベントの水と混合した直後に認められた。混合物をさらに混合し、結晶フシジン酸半水和物をろ過し、水およびエタノールの混合物(3:1、v/v)ならびに水により洗浄した。結晶の微粉砕サンプル(ジェットミル)は、DSC(20℃/分)における吸熱ピークを、183℃を開始温度として186℃で示した。結晶を真空中において50℃で約15〜18時間乾燥して、下記の特徴l)〜s)の1つ以上を示すことによって特徴づけられる結晶半水和物を得た:
m)図7に示されるものに実質的に類似するフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
n)それぞれおよそ3435、2927、2868、1748、1685、1443、1380、1228、1183、1148、1134、1106、1074、1055、1030、975、934、876、855または819(±3cm-1)における減衰全反射ピークの1つ以上を示し、それらのうち、3435(広い、m)、1748(鋭い、s)、1685(鋭い、vs)、1228(鋭い、vs)、975(鋭い、m)(±3cm-1)の線が最も特徴的である減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
o)図8に示されるものに実質的に類似する減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
q)図9に示されるものに実質的に類似する近赤外(FT-NIR)スペクトル;
r)それぞれおよそ5.7、5.9、6.7、7.1、7.8、8.0、8.7、9.1、9.6、11.5、12.1、12.8、13.1、13.4、13.7、14.3、15.5、16.0、16.1、16.4、16.5、17.0、17.5、17.9、18.2、18.7、19.1、19.4、20.1、20.9、21.3、21.9、22.3、22.5、23.0、23.5、24.2、25.1、25.8、26.6または27.5の反射角(2θ±0.1)を示すX線粉末回折図(XRD);
s)図10に示されるものに実質的に類似するX線粉末回折図(XRD)。
1.64gのフシジン酸、313mlのエタノール、380mlの水および162mgのアセトンを混合し、飽和溶液をフィルターによりろ過した。178gのフシジン酸を693mlのエタノールおよび25mlのアセトンに溶解し、溶液をフィルターによりろ過した。第1の溶液を5Lフラスコに注ぎ、水浴において30℃の温度で180rpmで撹拌した。この溶液に、実施例1に記載されるような特徴を有する0.45gのフシジン酸半水和物を接種した。第2の溶液および水(934ml)を7〜8ml/分で並行してフラスコに加えた。総添加時間は90分であった。添加が完了した後、結晶の懸濁物をさらに30分間撹拌した。結晶をろ過し、結晶を真空下において30℃で18時間乾燥して、下記の特徴x)〜y)の1つ以上を示す実施例1に記載されるような結晶フシジン酸半水和物を得た:
y)それぞれおよそ7.0、13.7または16.0の2θ(±0.1)値に存在する、最大ピークに関して20%を越える特徴的な強度ピークを有するX線粉末回折図(XRD)。
実施例1または実施例2から得られるフシジン酸半水和物(0.5g)をアセトニトリル(10mL)に加えた。懸濁物を、透明な溶液が得られるまで加熱した。フシジン酸を、20〜25℃に冷却することによって結晶化し、ろ過によって集め、真空乾燥した。この結晶フシジン酸は、図1〜図6に示されるようなNMR、ラマン、IRおよびXRDの特徴を有していた。
実施例1または実施例2から得られるフシジン酸半水和物(1.0g)をギ酸エチル(10mL)に加えた。懸濁物を、透明な溶液が得られるまで加熱した。フシジン酸を、20〜25℃に冷却することによって結晶化させ、ろ過によって集め、真空乾燥した。この物質を、NIR、XRDおよびラマンによって分析した。この物質は、実施例3に記載されるのと同じ特徴を有していた。この結晶フシジン酸は、DSC(20℃/分)における吸熱ピークを、184℃を開始温度として191℃で示した。FTIR-ATRスペクトルは、およそ3644(鋭い、m)、3489(m)、1722(vs)、1708(vs)、1381(m)、1255(s)、1204(m)、962(m)(cm-1)における特徴的な減衰全反射ピークの1つ以上を示す。
実施例1に記載されるようなフシジン酸半水和物(1.0kg)をエタノール(3.0L)および精製水(3.0L)の混合物に懸濁した。得られた懸濁物を50℃に加熱し、3〜4時間撹拌した。懸濁物を氷浴で0〜10℃に冷却し、ろ過し、真空乾燥した。分離された結晶フシジン酸を、NIR、XRDおよびラマンによって分析したところ、実施例3に記載されるのと同じ特徴を有していた。
実施例1に記載されるようなフシジン酸半水和物(1.0kg)をギ酸エチル(8.0L)に懸濁し、50℃に加熱した。得られた懸濁物を1〜2時間撹拌し、氷浴で0〜10℃に冷却し、ろ過し、真空乾燥した。分離された結晶フシジン酸を、NIR、XRDおよびラマンによって分析したところ、実施例3に記載されるのと同じ特徴を有していた。
実施例1に記載されるようなフシジン酸半水和物(10g)をエタノール:水(1:1)の50mlに懸濁し、70℃に加熱した。得られた懸濁物を2〜3時間撹拌し、氷浴で0〜10℃に冷却し、ろ過し、真空乾燥した。分離された結晶フシジン酸を、NIR、XRDおよびラマンによって分析したところ、実施例3に記載されるのと同じ特徴を有していた。
実施例1に記載されるようなフシジン酸半水和物(10g)をメタノール:水(1:1)の50mlに懸濁し、60℃に加熱した。得られた懸濁物を2〜3時間撹拌し、氷浴で0〜10℃に冷却し、ろ過し、真空乾燥した。分離された結晶フシジン酸を、NIR、XRDおよびラマンによって分析したところ、実施例3に記載されるのと同じ特徴を有していた。
第1の溶液を、原料フシジン酸の代わりに、実施例7または実施例8から得られる結晶フシジン酸を出発物質として調製することを除いて、実施例1の場合と同じ手順を使用することができる。
実施例3、実施例4、実施例5または実施例6から得られる結晶フシジン酸を出発溶液を調製するために使用することを除いて、実施例2の場合と同じ手順を使用することができる。
Claims (27)
- 下記の工程を含む、結晶フシジン酸を調製する方法:
a)場合により加熱しながら、フシジン酸半水和物を、ギ酸エチル、またはエタノールと水との混合物、またはメタノールと水との混合物に溶解または懸濁して、懸濁物または溶液を得る工程;
b)前記懸濁物または溶液を加熱するか、あるいは、前記懸濁物または溶液を工程a)における加熱後の高温に保つ工程;
c)前記懸濁物または溶液を冷却または濃縮する工程;
d)結晶フシジン酸を分離する工程。 - エタノールと水との混合物、およびメタノールと水との混合物が、それぞれ、1:1(v:v)混合物である請求項1に記載の方法。
- フシジン酸半水和物を懸濁または溶解する工程の間、溶媒を約50℃に加熱し、懸濁物または溶液を、冷却および結晶フシジン酸分離の前に約50℃で3〜4時間保ち、懸濁物または溶液を、結晶フシジン酸分離の前に約0〜10℃に冷却する請求項1または2に記載の方法。
- フシジン酸半水和物を懸濁または溶解する工程の間、溶媒を50〜70℃に加熱し、懸濁物または溶液を、冷却および結晶フシジン酸分離の前に50〜70℃で3〜4時間保つ請求項1または2に記載の方法。
- フシジン酸半水和物を、透明な溶液が得られるまで、工程a)において加熱により完全に溶解し;場合により、前記溶液を工程a)における加熱後の高温に保ち;その後、結晶フシジン酸が析出するまで、工程c)において冷却する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 下記の工程を含む、結晶フシジン酸を調製する方法:
e)フシジン酸半水和物を、加熱しながら、アセトニトリルに溶解する工程;
f)得られた溶液を5〜30℃に冷却する工程;
g)結晶フシジン酸を結晶化させる工程;
h)結晶フシジン酸を分離する工程。 - 工程e)においてフシジン酸半水和物を沸騰アセトニトリルに溶解し、その後、工程f)において20〜25℃に冷却する請求項6に記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の方法によって調製される結晶フシジン酸。
- X線粉末回折図(XRD)において最大強度ピークに関して30%を越える、22.7(±0.1)の反射角(2θ)を示し、最大強度ピークに関して5%を越える、10.2〜12.0(±0.1)の範囲の反射角(2θ)を示さないことによって、かつ、3644および/または3489(±3cm -1 )における減衰全反射ピークを示す減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトルによって特徴づけられる請求項8に記載の結晶フシジン酸。
- 10414および/または7115(±5cm -1 )における吸光度ピークを示す近赤外(FT-NIR)スペクトルによってさらに特徴づけられる請求項9に記載の結晶フシジン酸。
- 1725、1707、1666、1651(±3cm -1 )における強度ピークを示し、最大強度ピークに関して10%を越える、1743(±3cm -1 )における強度ピークを示さないフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトルによってさらに特徴づけられる請求項9または10に記載の結晶フシジン酸。
- 173.9、137.0、または120.6(±0.5)ppmにおける共鳴の1つ以上を示す 13 C-CP/MAS固体NMRスペクトルによってさらに特徴づけられる請求項9〜11のいずれかに記載の結晶フシジン酸。
- 下記の特徴a)〜k)の1つ以上を示すことによって特徴づけられる請求項1〜7のいずれかに記載の方法によって調製される結晶フシジン酸:
a)3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1078、1032、547、463、175および120(±3cm -1 )における強度ピークを示すフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
c)3644、3489、1722、1708、1149、962および828(±3cm -1 )における減衰全反射ピークを示す減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
e)10414、7115、6503、4996および4680(±5cm -1 )における吸光度ピークを示す近赤外(FT-NIR)スペクトル;
g)12.6、13.1、14.7、14.9、18.1および22.7の反射角(2θ)(±0.1)を示すX線粉末回折図(XRD);
i)173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0および16.9(±0.5)ppmにおける共鳴を示す 13 C-CP/MAS固体NMRスペクトル;
k)下記の単結晶X線回折実験データ:結晶系=単斜晶、空間群=P21、a[Å]=12.2、b[Å]=8.0、c[Å]=13.9、α[°]=90、β[°]=94、γ[°]=90、格子体積[Å 3 ]=1360、Z=2。 - 下記の特徴a)〜k)の1つ以上を示すことによってさらに特徴づけられる請求項9〜13のいずれかに記載の結晶フシジン酸:
a)3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120または86(±3cm -1 )における強度ピークの1つ以上を示すフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
c)3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690または656(±3cm -1 )における減衰全反射ピークの1つ以上を示す減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
e)10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306または4067(±5cm -1 )における吸光度ピークの1つ以上を示す近赤外(FT-NIR)スペクトル;
g)7.2、9.3、9.9、12.6、13.1、14.3、14.7、14.9、15.4、16.7、17.9、18.1、18.5、18.9、19.5、20.8、21.8、22.7、23.5、24.0、24.4、25.3、26.0、26.6、26.8、28.2、28.9または29.7の反射角2θ(±0.1)の1つ以上を示すX線粉末回折図(XRD);
i)173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0または16.9(±0.5)ppmにおける共鳴の1つ以上を示す 13 C-CP/MAS固体NMRスペクトル;
k)下記の単結晶X線回折実験データ:結晶系=単斜晶、空間群=P21、a[Å]=12.2、b[Å]=8.0、c[Å]=13.9、α[°]=90、β[°]=94、γ[°]=90、格子体積[Å 3 ]=1360、Z=2。 - 下記の特徴a)〜i)を示すことによって特徴づけられる結晶フシジン酸:
a)3008、2937、2871、1725、1707、1666、1651、1468、1379、1348、1195、1078、1032、972、917、792、745、696、612、569、547、527、463、175、120および86(±3cm -1 )における強度ピークを示すフーリエ変換(FT-NIR)ラマンスペクトル;
c)3644、3489、2992、2937、2871、1722、1708、1442、1381、1352、1283、1255、1218、1204、1175、1149、1109、1069、1048、1028、962、941、917、851、828、791、750、690および656(±3cm -1 )における減衰全反射ピークを示す減衰全反射フーリエ変換赤外(FTIR-ATR)スペクトル;
e)10414、8373、7115、6846、6503、5824、4996、4889、4831、4680、4365、4306および4067(±5cm -1 )における吸光度ピークを示す近赤外(FT-NIR)スペクトル;
g)7.2、9.3、9.9、12.6、13.1、14.3、14.7、14.9、15.4、16.7、17.9、18.1、18.5、18.9、19.5、20.8、21.8、22.7、23.5、24.0、24.4、24.8、25.3、26.0、26.6、26.8、27.7、28.2、28.9および29.7の反射角2θ(±0.1)を示すX線粉末回折図(XRD);
i)173.9、169.3、146.1、137.0、133.3、120.6、76.2、71.1、69.1、49.7、49.4、45.0、39.9、38.5、36.9、35.8、34.5、32.7、30.9、29.5、28.0、26.5、20.7、20.0、18.0および16.9(±0.5)ppmにおける共鳴を示す 13 C-CP/MAS固体NMRスペクトル。 - 結晶フシジン酸半水和物をも含む請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸を含む混合物または組成物。
- フシジン酸半水和物を調製するための請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸の使用。
- 請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸を好適な溶媒または溶媒混合物中で結晶化させる工程を含む結晶フシジン酸半水和物の調製方法。
- 医療に使用する請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸。
- 請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸を、医薬的に許容できる賦形剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 抗生物質およびコルチコステロイドから成る群から選択されるさらなる処置活性化合物をも含有する請求項20に記載の医薬組成物。
- さらなる処置活性化合物が、ペニシリン系(フェノキシメチルペニシリン、ベンジルペニシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、ピバンピシリン、フルクロキサシリン、ピペラシリンおよびメセリナム)、セファロスポリン系(セファレキシン、セファロチン、セフェピム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアゾンおよびセフロキシム)、モノバクタム系(アズトレオナム)およびカルバペネム系(メロペネム);マクロライド系(アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシンおよびロキシスロマイシン);ポリミキシン系(コリスチン);テトラサイクリン系(テトラサイクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびリメサイクリン);アミノグリコシド系(ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンおよびネチルマイシン);フルオロキノロン系(ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン);クリンダマイシン、リンコマイシン、テイコプラニン、バンコマイシン、オキサゾリドン系(リネゾリド)、リファマイシン、メトロニダゾール、フシジン酸、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン-17-バレレートおよびトリアムシノロンアセトニドから成る群から選択される請求項21に記載の医薬組成物。
- 細菌感染を治療、軽減または予防するための請求項20〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 結晶フシジン酸とさらなる処置活性化合物とが、同時または逐次投与に適した同一または別個の容器に入っている請求項21〜23のいずれかに記載の医薬組成物。
- 微生物の増殖を抑制するための請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸を含有する組成物。
- 動物の飼育において細菌感染を防止または予防するための請求項23または24に記載の医薬組成物。
- 請求項8〜15のいずれかに記載の結晶フシジン酸を医薬的に許容できる賦形剤または担体と混合する工程を含む、医薬製剤を製造する方法。
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