FI78293C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar. Download PDF

Info

Publication number
FI78293C
FI78293C FI811350A FI811350A FI78293C FI 78293 C FI78293 C FI 78293C FI 811350 A FI811350 A FI 811350A FI 811350 A FI811350 A FI 811350A FI 78293 C FI78293 C FI 78293C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methoxy
solution
biphenyl
ether
added
Prior art date
Application number
FI811350A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI811350L (fi
FI78293B (fi
Inventor
John Bradshaw
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Norman Frank Hayes
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI811350L publication Critical patent/FI811350L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78293B publication Critical patent/FI78293B/fi
Publication of FI78293C publication Critical patent/FI78293C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
    • D01F6/58—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products
    • D01F6/62—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters
    • D01F6/625—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters derived from hydroxy-carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Shaping By String And By Release Of Stress In Plastics And The Like (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 78293
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosyklopen-taanialkeenikarboksyylihappojen ja niiden estereiden valmistamiseksi 5 Endoperoksidit prostaglandiinit G2 ja H2, ja tromb- oksaani A2 ovat luonnossa esiintyviä, reaktiokykyisiä ara-kidonihapon aineenvaihduntatuotteita ihmisen verihiutaleissa. Ne eivät ole ainoastaan tehokkaita kasautumista aiheuttavia aineita, vaan myös verisuonien ja keuhkoputkien si-10 leän lihaksen kurojia, ja sen vuoksi aineet, joilla on näiden vaikutuksia vastustava vaikutus, ovat huomattavan mielenkiintoisia ihmisten lääkityksessä.
Nyt on keksitty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on osoittautunut olevan endoperoksidin ja tromboksaanin vas-15 täistä vaikutusta, ja sen vuoksi ne ovat mielenkiintoisia hoidettaessa astmaa ja sydänverisuonisairauksia. Näitä yhdisteitä voidaan yleisesti kuvata syklopentaanialkeenihap-poina ja estereinä, joissa sivuketjun kaksoissidos on 3,4-asemassa syklopentaanirenkaaseen nähden, ja joiden renkaas-20 sa on substituentteina heterosyklisiä aminoryhmiä, okso-ja alkanoyylioksi- tai eetteri- (erityisesti aralkoksi-) ryhmiä.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä aminosyklo-pentaanialkeenikarboksyylihappojen ja niiden esterien val-25 mistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
OR2 JCH2)2XR1 ft o y jossa X on cis-CH=CH-; R* on haarautumaton tai haarautunut C.. --alkyyli, jossa on
O Λ ^ J
35 päätesubstituenttina -COOR , jossa R on vetyatomi, tai Cj_g-alkyyliryhmä, 2 78293 Y on tyydyttynyt 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen amino-ryhmä, jonka renkaassa on mahdollisesti -0-, -S- tai -S02~, ja R2 on 5 i) C3_6~alkenyyli, joka on mahdollisesti substi- tuoitu fenyylillä, tai ii) C^_^-alkyyli, jossa on substituenttina bife-nyyli (joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, C^_4-alkyylillä, Cj_4~alkoksilla tai halogeenilla, 10 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja sol-vaattien valmistamiseksi.
Tässä esitettyjen rakennekaavojen puitteisiin katsotaan sisällytettävän kaikkien kyseisten yhdisteiden enan-tiomeerit samoin kuin enantiomeerien seokset, rasemaatit 15 mukaan lukien, vaikkakin esitetty täsmällinen struktuuri koskee ainoastaan yhtä enantiomeeriä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyssä mainitut alkyyliryhmät voivat olla suora- tai sivuketjuisia.
Ryhmän R1 alkyyliosassa voi olla 1-5 hiiliatomia, 3 20 ja edullisesti se on -CH2CH2-. Esimerkkejä sopivista R - ryhmistä ovat C. .,-alkyyli (esim. metyyli), mutta edulli-3 1 sesti R on vety. R on täten edullisesti -(CH2)2COOH.
Kun R^ on vety, yhdisteet voivat muodostaa suolan emäksien kanssa, ja yhdisteitä käytetään ensisijaisesti 25 tällaisten suolojen muodossa. Esimerkkejä sopivista suoloista ovat alkalimetalli- (esim. natrium tai kalium), maa-alkalimetalli- (esim. kalsium tai magnesium), ammonium-, substituoitu ammonium- (esim. trimetamiini tai dimetyyli-aminoetanoli), piperatsiini-, Ν,Ν-dimetyylipiperatsiini-, 30 morfoliini-, piperidiini- ja tertiääriset amino- (esim.
trietyyliamiini) suolat. Ensisijaisia ovat epäorgaaniset suolat.
3 78293 Y on edullisesti piperidino, morfolino, tiamorfo-lino tai 1-dioksotiamorfolino, ja erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Y on morfolino- tai piperidinoryhmä.
Aminoryhmän Y ansiosta yhdisteet voivat muodostaa 5 suoloja orgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi maleaat- te ja.
2
Erityisen edullisia R -ryhmiä ovat bifenyylialkyy-liryhmät, joiden alkyyliosassa on C^_2-alkyleeniketju ja bifenyyliryhmässä mahdollisesti substituenttina C^_^-alk-10 yyli, C^_2~alkoksi tai halogeeni, tämän substituentin ol lessa edullisesti meta- tai varsinkin para-asemassa; tai kinnamyyli.
Erityisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa 15 R1 on -CH2CH2COOH, Y on morfolino tai piperidino, ja 2 R on fenyyli(C^_2)alkyyli, jonka fenyyliryhmässä on substituenttina fenyyli(jossa fenyylisubstituentissa on mahdollisesti substituenttina C^_2~alkyyli, C^_2-alkok-20 si tai halogeeni); tai kinnamyyli; ja niiden fysiologises ti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esim. hydraatit).
Erityisen tärkeitä tämän jälkimmäisen ryhmän yh- 2 disteita ovat yhdisteet, joissa Y on morfolino ja R on 1,1'-bifenyylimetyyli; 1,1'-bifenyylimetyyli, jonka para- 25 asemassa on substituenttina metyyli, metoksi tai kloori tai meta-asemassa metoksi; 1,1'-bifenyylipropyyli; tai 2 kinnamyyli; ja yhdisteet, joissa Y on piperidino ja R on 1,1'bifenyylimetyyli tai 4'-metoksi-1,1'-bifenyylimetyyli. Erityisen tärkeitä ovat: 30 (\CL(1) , 2/S, 5Ct)-(-)-7-^5-^/J 1,1' -bifenyj)-4-yyli)inetoksi}- 2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli7~4-hepteenihappo; ja ^R-/jCt(Z) ,2/6, 5c£/)-1,1' -bifenyl)-4-yyli^-metoksi7-2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli^-4-hepteenihappo; 35 ja niiden hydraatit ja suolat, erityisesti kalsium-, pipe- ridiini-, piperatsiini- ja Ν,Ν-dimetyylipiperatsiinisuolat. Erityisen tärkeitä ovat kalsiumsuolat.
4 78293
Edullisia ovat yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa hiiliatomi, jossa on -(CH2)2XR*-ryhmä, on R-konfiguraatiossa (ja tätä isomeeriä sisältävät seokset).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-5 nön mukaisesti siten, että a) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava OR2 » ^ (CH2)2XRla
10 \ f II
HO Y
jossa R2, X ja Y ovat edellä määritellyt ja R^a on haarau- 15 tumaton tai haarautunut C. _,--alkyyliryhinä, jossa on pääte- 13 3 3 substituenttina -CH_OH, -CHO tai -COOR , jossa R on edel- ^ 3 lä määritelty, jolloin yhdisteissä, joissa R on vety, ryhmän -COOH vetyatomi on mahdollisesti suojattu reaktion aikana, tai 3 20 b) valmistettaessa yhdistettä, jossa R on C. ,-
J· T O
alkyyliryhmä, esteröidään vastaava yhdiste, jossa R on vetyatomi, tai c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava 25 OR2
— iCH2}2X R III
1 2 jossa R , R ja Y ovat edellä määritellyt ja Xa on ryhmä -C=C-; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen
O
yhdiste suolakseen käsittelemällä sitä hapolla tai (R :n ollessa vetyatomi) emäksellä, ja/tai saatu kaavan (I) mu-35 kaisen yhdisteen suola muutetaan toiseksi suolaksi vaihtamalla kationi.
5 78293
Sopiva hapetusmenetelinä käytettäväksi menetelmässä a) on esim. menetelmä, jossa käytetään hapettavaa VI
Cr -reagenssia sopivassa liuottimessa, esim. kromihappoa asetonissa (esim. Jones-reagenssia, jota käytetään edulli-5 sesti piimään, kuten Celite'n läsnäollessa) tai CrO^ia py- ridiinissä. Näitä reagensseja käytetään esimerkiksi lämpötilojen ollessa välillä -20°C - huoneen lämpötila.
Muita hapetusmenetelmiä ovat menetelmät, joissa käytetään aktivoitua rikki-reagenssia, esim.
10 i) N-kloorisukkiini-imididimetyylisulfidikompleksia sopivassa liuottimessa (esim. tolueenissa tai dikloorimetaanis-sa) lämpötilojen ollessa esim. välillä -25 - +25°C; ii) dialkyylisulfoksidia (esim. dimetyylisulfoksidia), jota on aktivoitu sopivalla elektrofiilisellä reagenssilla 15 (kuten oksalyylikloridilla, asetyylibromidilla tai tionyy- ’ likloridilla) sopivassa liuottimessa (esim. tolueenissa tai dikloorimetaanissa), esim. -70 - -20°C:ssa; disyklo-heksyylikarbodi-imidiä voidaan käyttää myös elektrofiili-senä reagenssina (edullisesti CF^COOHin tai sen pyridinium-20 suolan läsnäollessa) esimerkiksi lämpötilassa välillä -10°C - huoneen lämpötila, käyttämällä samoja liuottimia; tai - . iii) pyridiini-SO^-kompleksia dimetyylisulfoksidissa, edullisesti lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila.
3 25 Kun R on vety, parempia saantoja saadaan joskus suojaamalla ensin karboksyyliryhmä, esimerkiksi trialkyy-li- (esimerkiksi trimetyyli-, trietyyli- tai dimetyyli-(1,1-dimetyylietyyli)silyyli-esterin muodossa.
Cr1-hapetusaineita pidetään yleensä edullisimpi-
30 na. Hapetusmenetelmän valinta riippuu kuitenkin kaavan II
X a
mukaisen lähtöaineen luonteesta. Täten, kun R on -CH_OH
^ tai -CHO, käytetään tavallisesti Cr -hapetinta. Kun Y on Οί-konfiguraatiota vastaava, olosuhteet on valittava siten, että epimeroituminen saadaan tapahtumaan joko samanaikai-35 sesti tai hapettamisen jälkeen.
Jokaisen lähtöaineessa olevan ja lopputuotteeseen halutun hydroksi- tai aminoryhmän on oltava sopivasti suojattu tämän reaktion ajan.
6 78293 3
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on alkyyli-ryhmä, voidaan valmistaa esteröimällä vastaavaa karboksyy- 3 lihappoa, jossa R on vety, edullisesti reaktiolla diatso-alkaanin kanssa.
5 Vaihtoehtoisesti happo voidaan muuttaa aktivoiduk si johdannaiseksi (esim. vastaavaksi seka-anhydridiksi) esim. antamalla sen reagoida alkyyliklooriformiaatin (esim. isobutyyliklooriformiaatin) kanssa sopivan emäksen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Aktivoidun 10 johdannaisen voidaan antaa sitten reagoida sopivan alkoholin kanssa, esimerkiksi käyttämällä liuotinta, kuten asetonia ja lämpötiloja välillä -10°C - huoneen lämpötila.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä selektiivisesti vastaavaa yhdistettä, 15 jossa ryhmän X tilalla on asetyleeniryhmä (menetelmävaihto-ehto c)). Nämä lähtöaineina käytettävät yhdisteet ovat myös uusia yhdisteitä. Sopiva pelkistysmenetelmä on mm. pelkistys vedyllä, esim. kantajalla (kuten CaCO^slla tai BaSO^:llä) olevan palladiumin, ja esimerkiksi lyijyllä tai 20 pyridiinillä myrkytetyn katalyytin läsnäollessa. Sopivia liuottimia ovat etyyliasetaatti tai metanoli.
Haluttaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, niitä voidaan muodostaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi käsittelemällä kaavan I mukaisia happoja sopivien 25 emästen kanssa. Suoloja voidaan muodostaa myös happojen kanssa.
Suoloja voidaan muodostaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi amiinisuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä amiinia liuokseen, jossa on kaavan I mukaista happoa liuot-30 timessa, kuten esim. eetterissä. Epäorgaanisten emästen suoloja voidaan valmistaa lisäämällä emästä liuokseen, jossa on happoa vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa. Tiettyjä suoloja voidaan valmistaa myös kationinvaihtome-netelmällä, esim. kalsiumsuoloja voidaan valmistaa lisäämäl-35 lä kalsiumsuolaa (kuten kloridia tai asetaattia) liuokseen, jossa on kaavan I mukaisen yhdisteen suolaa, esim. amiini-tai alkalimetallisuolaa.
78293 7 Tärkeimpiä välituoteyhdisteitä, joita tarvitaan edellä selostetuissa reaktioissa, voidaan valmistaa seu-raavilla menetelmillä. On ymmärrettävää, että seuraavat reaktiot edellyttävät usein, että on käytettävä, tai on 5 tarkoituksenmukaista käyttää lähtöaineita, joissa olevat reaktiokykyiset ryhmät ovat suojattuja. Yleensä on selvää, että viitattaessa seuraavassa mainittuihin spesifisiin lähtöaineisiin, niiden tarkoitetaan käsittävän vastaavat yhdisteet, joiden reaktiokykyiset ryhmät on suojattu. On 10 myös ymmärrettävää, että eräät seuraavassa selostetuista reaktioista voivat vaikuttaa muihin lähtöainessa oleviin ryhmiin, joiden halutaan olevan lopputuotteessa, ja tämä on huomioitava suoritettaessa monivaiheisia reaktioita, f) Kaavan II* mukaisia yhdisteitä 15 OR2 A-'V=\,
U
20 ' S.
HO Y
11 3 (jossa R on edellä R :n osalta määritelty, ja R on vety) voidaan valmistaa antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen 25 OR2 \
] CHO
6'v / \
HO Y
reagoida sopivan Wittig-reagenssin, esim. fosforaanin 7 1 7 kanssa, jonka kaava on R 2P=CHR (jossa R on C^_g-alkyy-35 li tai aryyli, esim. monosyklinen aryyli, kuten fenyyli), tai sen suolan, esim. kaliumsuolan kanssa. Sopivia reaktiossa käytettäviä liuottimia ovat hiilivedyt (kuten bentseeni ja tolueeni), eetterit (kuten tetrahydrofuraani), „ 78293 dialkyylisulfoksidit (kuten dimetyylisulfoksidi), alkoholit ja halogenoidut hiilivedyt. Reaktio voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa välillä -70 - +50°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.
5 Reaktio soveltuu erityisesti yhdisteiden valmista miseen, joiden Reissä on päätesubstituenttina -COOH (suolan muodossa). Jokainen läsnäoleva hydroksiryhmä on edullisesti suojattu ennen tätä reaktiota. Sopivia hydroksyy-lin suojaryhmiä on selostettu seuraavassa. Myös jokaisen 10 läsnäolevan NH-ryhmän on oltava suojattu, esim. t-butoksi-karbonyyliryhmällä.
Haluttaessa voidaan ryhmän X konfiguraatiota ja 1 2 ryhmiä R ja R sitten muunnella muiden kaavan II mukaisten yhdisteiden saamiseksi, esim. seuraavassa esitetyin 15 menetelmin (1 - m) tai edellä esitetyllä menetelmällä b).
Kaavan IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavan reaktiosarjan mukaisesti OR2
20 O ^ /^/\r=jvvvOR
OR2 HO /
HO
V VI
25
Kaavan V mukaista laktolia käsitellään sopivan 7 8 7
Wittig-reagenssin (esim. R ~P=CHOR , jossa R on edellä 8 **
määritelty ja R on C^_^-alkyyli) kanssa, jolloin saadaan vinyylieetteriä VI. Reaktiot voidaan suorittaa, kuten me-30 netelmän (f) yhteydessä on selitetty. Vinyylieetteri VI
hydrolysoidaan sen jälkeen, jolloin saadaan aldehydiä IV, esimerkiksi laimeata happoa, kuten suolahappoa käyttäen. Sopiva liuotin on asetoni.
9 78293
Kaavan VII mukaisia laktoleja A' JA,
HO OR
10 voidaan valmistaa menetelmällä, jota on selostettu GB-pa- tenttihakemuksessa 2 028 805A, käyttäen lähtöaineita, 2 joissa on sopiva R -ryhmä.
Kaavan VIII mukaisia laktoleja A -
HO OR
joita tarvitaan lähtöaineina, voidaan valmistaa seuraavan reaktiosarjän avulla.
10 78293
O RhO
OH \ IX x \ 10 Y\ Y\ OR2 Rh° OR^
XII XI
- : 20 (Edellä esitetyn kaavion Rh vastaa hydroksyyli-suojaryh- mää) .
Näin ollen norbornanoni IX pelkistetään ensin (esim. NaBH.:llä) alkoholiksi X, johon sijoitetaan sitten 2 q 2 25 R -ryhmä (esim. antamalla yhdisteen reagoida R L:n kanssa,
jossa L on poistuva ryhmä, esim. halogeeni tai tosylaatti), jolloin saadaan yhdistettä XI. Sen jälkeen poistetaan suo-jaryhmä (R ) ja hydroksiryhmä hapetetaan (esim. kuten on selitetty menetelmän a) osalta), jolloin saadaan norborna-30 nonia XII. Tämä voidaan sitten muuttaa laktoliksi VIII
Bayer-Villiger-hapetusmenetelmällä, minkä jälkeen seuraa pelkistys (esim. di-isobutyylialuminiumhydridillä).
g) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa ryhmät Y ja OH ovat molemmat /3-asemassa, voidaan valmistaa pelkis-35 tämällä vastaavaa kaavan I mukaista yhdistettä, esim. litium- tri-sek-butyyliboorihydridillä.
11 78293 h) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^a:ssa on -CH2OH-ryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa kaavan II tai I mukaista happoa tai esteriä, esim. LiaAlH.:llä.
4 .
5 j) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joiden Ria:ssa on -CHO-ryhmä, voidaan valmistaa samalla tavalla kuin yleisesti on selostettu menetelmän f) yhteydessä antamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida fosforaanin kanssa, jonka kaava on R^2=P=CHR^a, jossa R^a on C^_7~alkyyli, jossa 10 on substituenttina suojattu formyyliryhmä (esim. asetaali). Poistamalla suojaava ryhmä saadaan sitten haluttua formyy-li-väliyhdistettä.
k) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y on (X-konfiguraatiossa ja rengas-hydroksiryhmä on />-konfiguraa- 15 tiossa, voidaan valmistaa epimeroimalla vastaavaa yhdistettä, jossa rengas-hydroksiryhmä on <2-konfiguraatiossa. Tämä voidaan saada aikaan esimerkiksi trifenyylifosfiinilla hapon (kuten esim. muurahaishapon tai bentsoehapon) ja (C2HjOCC.N)2:n läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa. Sopi-20 va liuotin on tetrahydrofuraani.
l) Asetyleenejä, joita tarvitaan lähtöaineina menetelmässä c), voidaan valmistaa antamalla ensin kaavan VII
3 1 mukaisen yhdisteen reagoida Wittig-reagenssin (R 7P=CBrR ) kanssa, kuten edellä menetelmän f) yhteydessä on selostet-25 tu. Tuotteesta lohkaistaan sitten bromivetyä sivuketjun asetyleeniryhmän muodostamiseksi, ja hapetetaan sitten renkaan hydroksiryhmä, kuten on selitetty menetelmän a) yhteydessä .
2 m) Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa -OR on 30 eetteriryhmä ja Y on /3-konfiguraatiossa, voidaan valmis- 2 taa esteröimällä vastaava hydroksiyhdiste, jossa R on vetyatomi. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi sopivan 2 reagenssin RL (L on edellä määritelty) kanssa, esimerkiksi antamalla reaktion tapahtua huoneen lämpötilassa 35 sopivan emäksen (kuten esim. natriumhydridin) läsnäollessa sopivassa liuottimessa (esim. dimetyyliformamidissa).
2 78293 12 n) Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R on alkanoyyliryhmä, ja Y on /^-konfiguraatiossa, voidaan valmistaa asyloimalla vastaavaa hydroksiyhdistettä, esimerkiksi sopivalla alkaanihapolla tai sen anhydridillä 5 tai halogenidilla.
Jokaisen muun menetelmässä m) tai n) käytettävässä lähtöaineessa olevan hydroksiryhmän on oltava suojattuna tämän reaktion ajan, samoin kuin -COOH-ryhmänkin on 3 oltava suojattu yhdisteissä, joissa R on vety.
10 Sopivia kaavan XVI mukaisia lähtöaineita, jotka on tarkoitettu käytettäviksi edellä mainituissa menetelmis-ssä m) ja n), voidaan valmistaa seuraavan reaktiosarjän avulla: 15
OH
O\ V Λ - u · η
/ V RO XIV
h/ Ψ RO Y
XIII
25 n »
OH 0H
\ v CHO
H ~~ Cl 30 rV y h / *
R O Rn0 Y
XVI XV
li 13 78293
Kaavan XIII mukaista laktolia, jossa OR*1 on suojattu hydroksiryhmä, käsitellään ensin Wittig-reagenssin kanssa, jolloin saadaan vinyylieetteriä XIV, joka muutetaan sitten aldehydiksi XV käsittelemällä merkuriasetaatin 5 kanssa. Nämä vaiheet suoritetaan samalla yleisellä taval la kuin valmistettaessa kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Kaavan XVI mukaista yhdistettä voidaan sitten muodostaa aldehydistä XV menetelmän f) mukaisella menetelmällä.
Laktolien XIII valmistusta on selostettu GB-pa-10 tenttijulkaisussa 2 028 805A.
Vaihtoehtona eetteriryhmän muodostamiselle menetelmällä m), se voidaan muodostaa aikaisemmassa vaiheessa eetteröimällä kaavan XIV mukainen yhdiste.
o) Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 myös modifioimalla vastaavaa yhdistettä, jossa Y on -NH2· Tämä reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä lähtöainet- 9 ta yhdisteellä, jonka kaava on ZR Z, jossa Z on helposti korvautuva ryhmä (kuten halogeeni, esim. jodi, tai hiili-vetysulfonyylioksi, esim. p-tolueenisulfonyylioksi) ja 9 20 R on sopiva kaksiarvoinen ryhmä (esim. -(CH2>2S(CH2)2~). Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten aseto-nitriiIissä tai metanolissa kiehuttaen, sopivan emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumvetykarbonaatin, läsnäollessa.
25 Menetelmässä o) lähtöaineina tarvittavia amiine ja voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa atsidia, esimerkiksi käyttämällä sinkkiä ja natriumvetyfosfaattia (esim. tetrahydrofuraanissa).
Atsidi-lähtöaineita voidaan valmistaa samanlai-30 sin menetelmin kuin valmistettaessa kaavan III mukaisia yhdisteitä, käyttäen reagensseja, joissa Y:n tilalla on atsidoryhmä. Erityisesti kaavan VII mukaisten laktolien, joissa Y:n tilalla on atsido, valmistusta on selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 028 805A.
35 Välituoteyhdisteitä valmistettaessa rengas-hydr- oksiryhmä on usein suojattu ja tämän (tai minkä tahansa muun hydroksiryhmän) vapauttaminen on usein valmistuksen viimeisenä vaiheena. Käyttökelpoisia ovat tavalliset suo- 14 78293 jausmenetelmät, edullisesti suojaryhminä käytetään di-metyyli-1,1-dimetyylietyylisilyylioksi-tai tetrahydro-pyranyylioksiryhmiä. Nämä ryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla hapolla.
5 Hydroksiryhmät voidaan suo jata myös alkanoyyliok- siryhmien muodossa, joissa on enintään 7 hiiliatomia, esimerkikkinä asetoksiryhmä. Nämä ryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla alkaleilla.
Haluttaessa tiettyä kaavan I mukaista enantiomee- 10 riä, edellä mainituissa menetelmissä on käytettävä ha lutun stereokemiallisen konfiguraation omaavia välituo-teyhdisteitä. Esimerkiksi enantiomeeristä bromihydrii-niä XVII 0 f | xvn
Br OH
20 voidaan valmistaa menetelmällä, jota ovat selostaneet
Newton et ai. julkaisussa J. C. S. Chem. Comm. (1979), s. 908. Tämä voidaan sitten muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa hiiliatomi, jossa ryhmä -(CH2)2XR* on, on (R)-konfiguraatiossa, sopivan laktolin VII enan-25 tiomeerin kautta, käyttämällä edellä selostettuja menetelmiä.
Biologinen aktiivisuus
Kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät verihiutaleiden kasaantumista ja keuhkoputken kuristumaa, kuten 30 ilmenee seuraavista koetuloksista.
Keuhkoputken kuristuman estyminen
Yhdisteet tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Lulich, K. M., et ai., British Journal of Pharmacology 58 (1976), ss. 71 - 79, paitsi että kissan 35 keuhkojen sijasta käytettiin marsun keuhkoja. pA2~arvot määritettiin vakiomenetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmac. Chemother.
14 (1959), ss. 48 - 58. Esimerkeissä la, Ib, Id, li 15 78293 12, 2, 3a, 3b, 3d, 3h, 3i, 4a, 4c, 5, 6, 7 ja 11a valmistettujen yhdisteiden pA2~arvot olivat alueella 9,1 - 7,4.
Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus Yhdisteiden kyky ehkäistä verihiutaleiden kasau-5 tumista ihmisen täysveressä, tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Born, G. V., Nature 194 (1962), ss. 927 - 929, paitsi että ADP:n sijasta käytettiin kollageenia esiaggregointiaineena. pA2~arvot määritettiin vakiomenetelmillä, jotka on esitetty julkaisussa 10 Arunlakshana & Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 14 (1959), ss. 48 - 58. Esimerkeissä la, Ib, 3d, 4a, 4c, 5, 6, 7, 11a ja 12 valmistettujen yhdisteiden pÄ2~arvot olivat alueella 8,2 - 7,0.
Myrkyllisyys 15 Yhdisteet ovat yleisesti myrkyttömiä terapeutti sesti käytettyinä annoksina. Siten esimerkiksi yhdisteellä, joka on valmistettu esimerkissä la, ei ollut haitallisia vaikutuksia, kun sitä annettiin oraalisesti marsuille annoksena 320 mg/kg.
20 DE-hakemusjulkaisusta 2 927 855 tunnetaan yhdis teitä, jotka jossakin määrin muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet eroavat rakenteeltaan kuitenkin merkittävästi yhdisteistä, jotka ovat tunnettuja sa-25 notusta julkaisusta. Niinpä näissä uusissa yhdisteissä on ryhmän X ja syklopentaanirenkaan välillä aina kaksi metyleeniryhmää, viitejulkaisun mukaisissa yhdisteissä sen sijaan vain yksi. Tämä on olennainen ero, eikä siihen ole viitattu ko. julkaisussa. Monet keksinnön mukaisesti 2 30 valmistettujen yhdisteiden substituenteista R eivät esiinny viitejulkaisun mukaisissa yhdisteissä, mikä on 2 myös merkittävä ero, koska substituentin R luonteella voi olla hyvin suuri merkitys yhdisteen aktiivisuudelle. Esimerkiksi monet edellä kohdassa ii) mainitut R -ryhmät 35 eivät esiinny viitejulkaisun mukaisissa yhdisteissä. Näiden huomattavien rakenne-erojen vuoksi ei ollut ennalta odotettavissa, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä olisi haluttu vaikutusprofiili.
16 78293
Keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden yllättävä paremmuus verihiutaleiden kasautumisen ja/tai keuhkoputken kuristuman inhibiittoreina DE-hakemus-julkaisusta 2 927 855 tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna 5 käy ilmi seuraavista koetuloksista.
Koetulokset
Yhdisteiden inhiboiva aktiivisuus tutkittiin verihiutaleiden kasautumiskokeessa (P/A) ja keuhkoputken kuris-tumiskokeessa marsun keuhkolla (GPL). Tulokset on annettu 10 seuraavissa taulukoissa. P/A-kokeessa yhdiste on sitä aktiivisempi, mitä pienempi sen EC^g-arvo on, kun taas GPL-ko-keessa yhdiste on sitä aktiivisempi, mitä suurempi sen pA£-arvo on. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tutkittiin kukin kahdesti P/A-kokeessa, ja numeroarvot ovat kokei-15 den keskiarvot.
17 78293
OCH2R
Xi\,„«CH2X(CH2) 2C02H
Λο
Esimerkin
n : o, jul- P/A
kaisu/ha- R X (ECcrt GPL
DU
kemus pg/ml) (pA2) 143/DE- /. λ /—λ 2 927 055 'V" / cis-CH=CHCH2- 0,6 8,1 811^350 cis-CH2CH=CH- 0,3 8,9 011350 -fyQ-Cl cis-CH2CH=CH- 8,9 3 b/FI- \j7~\ cis-CH_CH=CH- 0,4 011350 /\ _ /\ — / j». - _ _ _ 8UF350 trans-CH=CH cis-CH2CH=CH- 0,125 811^350 ~^r~\~^r~S cis-CH2CH=CH- 0,24 _ ^=-/ OMe
Me cis-CH2CH=CH- 0,285 9,2 81^350 OMe cis-CH2CH=CH- 0,42 9,1 is 78293 och2—^ y* ^n\^.>«CH2X(CH2) 2C02Me J—V ^ u 0 \_/
Esimerkin numero GPL
julkaisu/hakemus X (pA2) 175/DE 2 927 855 cis-CH=CHCH2- 7,9 2/FI 81 1350 cis-CH2CH=CH- 8,7 qch2r*
m«"CH2X (CH2) 2C02R
Esimerkin numero ^ ^1 χ V/A
julkaisu/hakemus ^EC50 pg/ml) 137/DE 2 927 855 Me /—* /—λ cis-CH=CHCH_ 18 // V// \ 4 a/FI 811 350 H cis-CH2CH=CH- 0,615 4 c/FI 811 350 H —^~^-OMe cis-CH2CH=CH- 0,61 ii 19 78293 OCI^R1
t CH0C(CH_)-CO~R
AZ Z Z z n_S (O) n
P/A
Esimerkin numero R n X (EC
julkaisu/hakemus pg/ml) 150/DE 2 927 855 Me ~^) 2 cis_CH=CHCH2" 15 ld/FI 81 1350 H nol- cis-CH2CH=CH- 0,075 3e/FI 81 1350 H -^J^-^J^-OMe 2 cis-CH2CH=CH- 0,18 3f/FI 81 1350 H 2 cis-CH2CH=CH- 0,254 20
Yhdisteet ovat täten mielenkiintoisia hoidettaessa astmaa, ja verihiutaleiden kasautumista, sekä verisuonitukosta ehkäisevinä aineina, joita voidaan käyttää munuaisdialyysin yhteydessä ja hoidettaessa ja ehkäistä-25 essä tukkeavia verisuonitauteja, kuten valtimonkovetus- tautia, valtimonhaurauskovetustautia, ääreisverisuonitau-tia, aivoverisuonitautia, mukaan luettuina ohimenevät ve-rettömyyskohtaukset, halvaus, keuhkotulppa, sokeritaudista aiheutuva verkkokalvosairaus, leikkauksen jälkeinen 30 verisuonitukos, kurkkutulehdus ja sydänlihas-infarkti.
Käyttöä varten niitä voidaan formuloida tavalliseen tapaan yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan kanssa.
Suun kautta annettavaksi tarkoitettu farmaseuttinen yhdiste voi olla esimerkiksi tabletteina, kapselei-35 na, jauheina, liuoksina, siirappeina tai suspensioina, jotka on valmistettu tavanomaiseen tapaan hyväksyttävien lisäaineiden kanssa.
20 78293
Yhdisteet voidaan muotoilla annettaviksi parente-raalisesti lääkepulloinjektioina tai annettavaksi jatkuvasti letkun kautta nesteenä suoneen. Injektoitavat seokset voivat olla valmiina annosyksikkömuodossa ampulleis-5 sa tai monta annosta sisältävissä säiliöissä, joihin on lisätty suoja-ainetta. Yhdisteet voivat olla suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesipitoisessa väliaineessa, ja ne voivat sisältää muotoilussa käytettäviä aineita, kuten suspendointi-, stabilointi- ja/tai disper-10 gointiaineita. Vaihtoehtoisesti vaikuttava aineosa voi olla jauheen muodossa, joka saatetaan ennen annostusta käyttömuotoon sopivan väliaineen, esim. steriilin, kuumetta aiheuttamattoman veden kanssa sekoittaen.
Hengitystieantoon tarkoitettuja yhdisteitä an-15 netaan tarkoituksenmukaisesti aerosoli-suihkeena paine- pakkauksista tai sumuttimesta, tai patruunasta, josta jauheseosta voidaan hengittää sisään sopivan laitteen avulla. Kun kyseessä on paineen alainen aerosoli, annos-yksikkö on säädettävissä käyttämällä venttiiliä, joka 20 luovuttaa mitatun määrän ainetta.
Hyytymistä estävinä aineina käytettäessä yhdisteitä annetaan lähinnä suun kautta, esimerkiksi 0,05 -10 mg kehon painon kiloa kohden 1-4 kertaa vuorokaudessa.
25 Astman hoitoon käytettäessä yhdisteitä voidaan antaa myös suun kautta 0,05 - 10 mg kehon painon kiloa ; kohden 1-4 kertaa vuorokaudessa; lähinnä niitä anne taan kuitenkin sisäänhengittämällä annosten vaihdellessa välillä 0,3 - 30 mg 1 - 4 kertaa vuorokaudessa annettuna. 30 Yhdisteitä voidaan käyttää yhdistelmänä muiden astmaa eh käisevien aineiden kanssa.
Annettava tarkka annosmäärä riippuu tietenkin potilaan iästä ja tilasta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
35 "Jones-reagenssi" on liuos, jossa on kromihappoa ja rikkihappoa vedessä. 2,67-molaarinen liuos sisältää kromihappoa 26,7 g ja väkevää rikkihappoa 23 ml laimennettuna vedellä 100 ml:ksi.
Il 78293 21 Lämpötilat ovat Celsius-asteita.
Käytetään seuraavia lyhenteitä: TLC = ohutkerroskromatografia Siesta käyttäen PE = petrolieetteri (kiehuma-alue 40 - 60°C, ellei 5 toisin ole mainittu) DIBAL = di-isobutyylialuminiumhydridi THF = tetrahydrofuraani DMF = dimetyyliformamidi ER = eetteri 10 EA = etyyliasetaatti DMSO = dimetyylisulfoksidi
Kromatografointi suoritettiin käyttämällä silika-geeliä, ellei toisin ole mainittu.
"Kuivattiin" tarkoittaa kuivausta magnesiumsulfaa- 1.5 tiliä. "Hyflo" on suodatusapuaine.
Välituote 1 (Endo,anti)-(-)-5-hydroksi-7-(4-morfolinyyli)-bisyklo/2,2 ,.l/heptan-2-oni
Seosta, jossa oli (endo,anti)-5-asetoksi-7-(4-morfo-20 linyyli)bisyklo/2,2, l^heptan-2-onia (164 g) ja 5-n
NaOH-liuosta (750 ml), sekoitettiin 3 tuntia ja sitten uutettiin Ci^C^slla (4 x 500 ml). Kuivatut orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin puolikiinteätä ainetta. Trituroimalla eetterin kanssa 25 (500 ml) saatiin otsikon yhdistettä (83 g) prismoina, sp.
·:' 119-121°C.
Välituote 2 a) (Endo,anti) - (-) -5-/^(1,11 -bifenyl) -4-yyli^metok-si7-7- (4-morfolinyyli)bisyklo/^, 2 ,l^‘heptan-2-oni 30 Liuokseen, jossa oli välituotetta 1 (10,5 g), 1-(bromimetyyli)-1,1'-bifenyyliä (13,6 g) ja bentsyylitri-etyyliammoniumkloridia (1,14 g) Cl^C^tssa (200 ml), lisättiin 17-n NaOH:a (100 ml) ja seosta sekoitettiin voi-**’ makkaasti 18 tuntia. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin CF^Cljilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (200 ml), kuivattiin ja haihdu 22 7 8 2 9 3 tettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin iso-propyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (15 g) prismoina, sp. 149,5 - 151,5°C. Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä.
5 b) (Endo, anti)-(-)-5-,^2.(1,1 '-bifenyl)-4-yyli%net- oksi,?-7- (1-piperidinyyli) bisyklo£2,2 , l7heptan- 2-oni sp. 89 - 91°C, välituotteesta 45. Puhdistus kromatografoi-malla käyttämällä eluenttina seosta 3:2 PE-ER.
10 Välituote 3 a) (Endo, anti)-(-),11-bifenyl)-4-yyli^metok-si^-8-(4-morfolinyyli)-2-okasabisyklo£3,2fJl/ok-tan-3-oni 38-%:ista peretikkahappoliuosta (20 ml) lisättiin 15 tiputtamalla 10 min aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 2a (12,5 g) C^C^issa (60 ml) pitäen lämpötila välillä 12 - 15°C. Sekoittamista jatkettiin 15 -20°C:ssa 24 tuntia, sitten seos jäähdytettiin 5°C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli 20 (25,1 g) vedessä (125 ml) pitäen lämpötila 20°C:n alapuolel la. Lisättiin isopropyyliasetaattia (90 ml) ja vesifaasi erotettiin. Orgaaninen faasi uutettiin 1-n NaOH:lla (60 ml) ja vedellä (2 x 50 ml), sitten kuivattiin ja tilavuus pienennettiin noin 35 ml:ksi. Jäähdytettäessä 20°C:seen otsi-25 konyhdiste kiteytyi ja koottiin talteen ja kuivattiin (6,25 g), sp. 137 - 139°C.
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä: b) (Endo,anti) -(-) -6-/ffl, 1-f-bifeny 1) -4-yyli^metoksi)-8-30 (1-piperidinyyli)-2-oksabisyklo/3,2,l7oktan-3-oni sp. 88-90°C, välituotteesta 2b.
78293 23 Välituote 4 a) (10^,2/3,3 t*, 5 CE)-(±)-5-^¾ 1,1’-bifenyl)-4-yy ]i,7- metoksj>/-3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) syklopentaa-ni-asetaldehydi 5 DIBAL'ia, liuotettuna heksaaniin (1,4 mol; 6,9 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli välituotetta 3a (1,9 g) kuivassa CH2Cl2:ssa (30 ml) typen suojaamana -70°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia -70°C:ssa lisäten varovasti metanolia (50 ml) ja seoksen annettiin läm-10 metä ympäristön lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Seos suodatettiin "hyflon" läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een (50 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haidutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä lasimaisena aineena 15 (1,8 g). IR (CHBr3) 3580, 1718 cm-1.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä : b) (3ap( , 4 CV , 5 /? , 6a0t,) - (-) -heksahydro-5-^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^-4-(4-tiomorfolinyyli)-2H-syklopen-ta (b)furan-2-oli välituotteesta 43a.
TLC 9:1 bentseeni-metanoli Rf 0,25.
c) (lO{,2y0,3c^,5o()-(-) -5-^(1, l'-bifenyl) -4-yylj/metoksi/- 3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentaani-asetaldehydi välituotteesta 3b.
TLC 85:15 ER-metanoli Rf 0,38.
d ) (3aO( , 4c( ,5 β ,6ao( ) - (-)-heksahydro-4- (neksahydro-1,4- oksatsepin-4-yyli)-5-^1tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^-2H-syklopenta(b)furan-2-oll välituotteesta 43b.
TLC 9:1 ER-metanoli Rf 031.
24 7 829 3 Välituote 5 a)_Π.ο( ,2 /5 r 3 , 4 n() - (-) ,1'-bifenyl) -4-yyli^metoksi/- 3-(3-metoksi-2-propenyyli)-2-(4-morfolinyyli)syklopen-tanoli 5 Kylmään (0°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert-butylaattia (1,55 g) kuivassa THFrssa (40 ml) typen suojaamana, lisättiin annoksittain (metoksimetyyli)-trifenyyli-fosfoniumkloridia (4,72 g). Saatua suspensiota sekoitettiin 25 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin ti- 10 puttamalla liuos, jossa oli välituotetta 4a (1,82 g) kuivassa THFrssa (15 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn suolaliuokseen, pH säädettiin arvoon 6,5, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Kuivatut uutteet 15 haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi viskoosista Öljyä. Tämä raakatuote kromatografioitiin nopeasti piidioksidia käyttäen. Eluoimalla seoksella 95:5 EA-metanoli ja kierrättämällä epäpuhtaat fraktiot uudelleen saatiin otsikon yhdistettä öljynä (1,29 g).
20 IR (CHBr) 3950 (br), 3540, 1668 cm-1.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla*.
b) (lc( ,2o|,3 ;3,4o()-(-) -2- (3-metoksi-2-propenyyli) -4-^Ttet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7-3-(4-tiomorfolinyyli)syklo-pentanoli 25 Välituotteesta 4b. Puhdistus kromatografioimalla käyttä mällä eluenttina eetteriä.
TLC ER Rf 0,28.
c) (lc( , 2 oi, 3 β ,4*=^ ) - (-) -2- (3-metoksi-2-propenyyli) -3- (1-piperidinyyli)-4-^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi/syklo- 30 pentanoli (3ao{ ,4 o(,5yfl ,6aoO-(t) -heksahydro-4- (1-piperidinyyli) - 5-/ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oks_i/-2H-syklopenta (b) -furan-2-olista TLC 4:1 EA-metanoli Rf 0,22.
25 7 8 2 9 3 Välituote 6 1 °( t 2β , 3OC , 5^ ) - (ί) -5-/Zfl,l' -bifenyl) -4-yyli^metoksJ^- 3- hydroksi-2-(4-morfolinyyli)-syklopentaani-propanaali, hydrokloridi 5 Väliyhdistettä 5a (1,835 g) liuotettiin seokseen, jossa oli suhteessa 1:1 asetonia ja 0,5-n HjSO^ja (65 ml) ja annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa. Asetoni haihdutettiin pois ja jäännöstä käsiteltiin 8-%:11a NaHCO^-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä. Kuivatut uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaahtoa (1,73 g), joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä. Otsikon yhdiste suodatettiin erilleen ja kuivattiin, sp. 169-172°C. Välituote 7 15 a) (le^,2^,3 &,4o{ )-(-)-2-(3-metoksi-2-propenyyli)-3- (4-morfolinyyli) -4-/^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oks_i/-syklopentanoli, asetaatti (esteri)
Kylmään (0°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert-butylaattia (2,15 g) kuivassa THF:ssa (40 ml) ty-20 pen suojaamana, lisättiin annoksittain (metoksimetyyli)-trifenyyli-fosfoniumkloridia (6,57 g). Suspensiota sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 3a Cj( ,4o( ,5 β ,6ao() -neksahydro- 4- (4-morfolinyyli)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi- 25 2H-syklopenta(b)furan-2-olia (2 g) kuivassa THF:ssa (30 ml). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, jolloin lisättiin metanolia (30 ml), ja sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin etikkahappoanhydridin (8 ml) ja pyridiinin (10 ml) 30 kanssa ja annettiin olla paikoillaan 40 tuntia. Haihdutettaessa kuiviin vakuumissa saatiin jäännöstä, jota käsiteltiin 3 %:11a NaHC02~liuoksella (50 ml) ja uutettiin C^C^illa (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin 35 kuiviin. Puhdistamalla jäännös, kromatografoimalla ensin käyttämällä eluenttina seosta 4:1 ER-metanoli, ja trituroimalla sitten petrolieetterillä, saatiin otsikon yhdistettä öljynä (13,25 g).
IR (laimentamaton) 1735, 1655 cm-1.
26 782 9 3
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: b) (lo(,2*^,3^,40{ )-(-)-2- (3-metoksi-2-propenyyli) - 4- </Ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksi7-3- (4-tiomorfolinyyli) -syklopentanoli, asetaatti (esteri), S-dioksidi 5 sp. 131-134 C, välituotteesta 51. Puhdistus ensin kro- matografroimalla käyttämällä eluenttina seosta 1:1 EA-PE, ja kiteyttämällä sen jälkeen isopropanolieetteri-isopentaani-seoksesta.
c) (1 o( ,2c^,3 /β,4θ()-(-)-3- (heksahydro-1,4-oksatsepin- ---““---- " —. - 1 7» 10 4-yyli)-2-(3-metoksi-2-propenyyli)-4-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi^syklopentanoli, asetaatti (esteri) Välituotteesta 4d. Puhdistus kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta 95:5 ER-metanoli.
TLC 19:1 ER-metanoli Rf 0,65.
15 Välituote 8 (lQ^ ,2cy ,3 ,4t{ ) -(-)-2- (3-metoksi-2-propenyyli) -3-(4- morfolinyyli)-4-^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7- syklopentanoli
Liuoksen, jossa oli väliyhdistettä 7a (0,3 g) 0,5-n 20 NaOH:ssa (10 ml), annettiin olla paikoillaan 10 minuut tia, sitten uutettiin eetterillä (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (0,25 g) . IR (laimentamaton) 3450, 1655 cm 25 Välituote 9 a) (lo^ ,2 y5 > 3 β , 5 ft ) - (-) -4-^3- (2-naftalenyylimetoksl) -2- (3-metoksi-2-propenyyli)-5-^Ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli)-ok s i^s yk 1 open tyyli^morfOliini
NaH:ä (0,48 g, 80-prosenttinen dispersio öljyssä) lisät-30 tiin liuokseen jossa oli väliyhdistettä 8 (2,2 g) ja 2-bromimetyyli)nafteleenia (3,56 g) kuivassa DMF:ssa (8 ml) 0°C:ssa. 7 tunnin sekoittamisen jälkeen suspensio kaadettiin kyllästettyyn NH^Cl-liuokseen (75 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kui-35 vattiin, ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromato graf ioitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina eetteriä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (2,1 g). IR (laimentamaton) 1716, 1655 cm
Seuraavat yhdisteet valmistettiin Selmalla menetelmällä: 21 78293 b) (lot ,20,3 ;&,5 /¾) - (-) -4-/3-//¾-1 -kloori (1,1' -blfenyl) -4- yylij7metoksi/-2- (3-metoksl-2-propenyyli) -5-^(tetrahydro-2H-2-pyran-2-yyli)oksi^syklopentyyli^morfoliini välituotteista 8 ja 54.
5 IR (laimentamaton) 1650, 1120 cm c ) (lo( t 2 /¾ , 3 ft ,5ft ) - (-)-4-^2-(3-metoksi-2-propenyyli) -3-^^( 1,1 ;4',l"-terfenyl)-4-yyli^metoksj^-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksi/syklopentyyli^morfoliini välituotteista 6 ja 2b. Puhdistus kromatografoimalla 10 käyttämällä eluenttina eetteriä.
TLC eetteri Rf 0.18.
d) /l^,2ft,3fe(E),5&>- (-)-4-^2-(3-metoksi-2-propenyyll)-3^ (3-fenyyli-2-propenyyli)oksi^-5-/Ttetrahydro-2H-py-ran-2-yyli)oksj/syklopentyyli/morfoilini 15 välituotteesta 8 ja sinnamyylibromidista. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä.
e) (lot , 2 ft , 3 ft , 5 /¾) - (-) -4~/3-^Xl , 1* -bifenyl) -4-yyli)rmet-oksi/-2>- (3-metoksi-2-propenyyli) -5-/Ttetrahydro-2H-py-ran-2-yyli) oksi/^syklopentyyli^tiomor f Oliini 20 välituotteesta 5b ja 1-(bromimetyyli)-1,1'-bifenyylistä.
Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä seosta 3:2 ER-PE. TLC ER Rf 0,42.
f) (10(,2/¾ ,3 ft , 5 fo)-(-) -4-^3-^' -metoksi( 1,1' -bifenyl)-4~yyljTrmetoks47-2- (3-metoksi-2-propenyyli) -5-/Ttetra- 25 hydro-2H-2-pyran-2-yyli) oksj^syklopentyyli^tiomor f Oliini, S-dioksidi välituotteesta 47a ja 4-(bromimetyyli)-4'-metoksi(1,1'-bifenyylistä). Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluentteina Cl^C^sa ja sen jälkeen eetteriä.
30 TLC ER Rf 0,41.
g) (lc( ,2fi,3/3,5ft)- (-) -4-/2- (3-metoksi-2-propenyyli) -3- -metyyli (1,1' -bifenyl) -4-yylj.Tmetoks^-5-^ (tetrahyd-ro-2H-pyran-2-yyli)oksi/syklopentyyli^tiomorfOliini, S-dioksidi ; 35 välituotteista 47a ja 52. Puhdistus kromatografoi malla käyttämällä eluentteina Cl^C^^a ja sen jälkeen seosta 4:1 ER-PE.
28 78293 h) (1<V , 2 ft, 3 ft, 5 ft )- (-) 1'-bifenyl)-4-yyljy- metoksi/^-2- (3-metoksi-2-propenyyli)-5-/^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyij)oksi^syklopentyyli^tiomorfoliini, S-dioksidi välituotteesta 47a ja 1-(bromimetyylij-l^r-bifenyylistä.
5 TLC 95:5 ER-metanoli Rf 0,7.
i) Udr2 ft, 3 ft, 5 £)^)-4-/3-/^1,1’-bifenyl)-4 -yyli/metok- — — -^—v*-—- siy-2- (3-metoksi-2-propenyyli) -5-/ (tetrahydro-2H-pyran- 2-yyli) oksij^syklopentyyli/heksahydro-l, 4-oksatsepiini välituotteesta 47 b.
10 TLC 97:3 ER-metanoli Rf 0,68.
j) (1 o( ,2 ft, 3/5,5 £)-(-) -1-/3-//4 ' -metoksi (1,1 '-bifenyl) -4~yyli7rnetoksi7-2- (3-metoksi-2-propenyyli)-5-/1tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli)oksj./syklopentyyljypiperidiini välituotteesta 5 c. Puhdistus kromatografoimalla käyt-· 15 tämällä eluenttina seosta 98:2 Cr^C^-metanoli .
k) (lo/, 2 /3,3 ft,5 £ ) - (-)-4-/3-//T1,1’-bifenyl)-4-yyli/-prop-oksj^T~2- (3-metoksi-2-propenyyli) -5-/(tetrahydro-2H-pyran- 2- yyli)oks//syklopentyyli7morfOliini välituotteista 8 ja 48. Puhdistus kromatografoimalla 20 käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.
l) (lo/ , 2 ft , 3 ft ,5 ft) - (-)-4-/3-/^/3' -metoksi (1,1' -bifenyl)-4-yylj7metoksi2-2-(3-metoksi-2-propenyyli)-5-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksjysyklopentyyli/morfoliini välituotteista 8 ja 24c. Puhdistus kromatografoimalla 25 käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.
m) (lc( ,2 ft ,3ft ,5/¾ )-(-) -4-/3-/^?' -metoksi (1,1*-bifenyl) - 3- yyli7metoksi/-2- (3-metoksi-2-propenyyli) -S-ZTtetra-gydro-2H-pyran-2-yyli)oks^^/syklopentyyli/morfoliini välituotteesta 8 ja 3-(bromimetyyli)-41-metoksi(1,11- 30 öifenyylistä). Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.
tl 29 7 8293 Välituote 10 a) (lQ(/2fi,3o(,5Q^ )-(-) -3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) - 5-(2-naftalenyylimetoksi)syklopentaanipropanaali Liuoksen, jossa oli väliyhdistettä 9a (2,1 g) asetonissa 5 (10 ml), joka sisälsi 2-n suolahappoa (5 ml), annet tiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös neutraloitiin 8 %: isella NaHCO^-liuoksella ja uutettiin Cl^C^: 11a (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suoda-10 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsi kon yhdistettä viskoosisena öljynä (1,7 g).
IR (laimentamaton) 3420, 1720 cm"^.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä: b)_(lQ(,2/3,3o(,5ol)-(i) -5-^4 '-kloori-(1,1 '-bifenyl) -4- yyljl7metoksi^-3-hydroksi-2- (4-morfollnyyli) syklopentaanipropanaali Välituotteesta 9b. Puhdistus kromatograföimalla käyttämällä eluentteina seoksia CHCl^ —> 98:2 CHCl^-metanoli. c ) (1 o( , 2 /6*, 3 o( , 5o( )-(-)-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)- 4- //T1,1': 4 », l'*-terfenyl) -4-yyli7metoksi7syklopentaanl-propanaali sp. 151-153°C, välituotteesta 9c. d.) (lq(,2/?,3o(,5o((E)/-(-) -3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) - 5- /*(3-fenyyli-2-propenyy li j oksi,?syklopentaanipropanaali välituotteesta 9d.
IR (CHBr3) 3580, 3560, 1720 cm"1.
e) (1 ¢( , 2 ,3q/ ,5p^) — (—) -5-^ (1,1 '-bifenyl) -4-yyli^metoksi}- 3-hydroksi-2-(4-tiomorfolinyyli)syklopentaanipropanaali sp. 109-110°C, välituotteesta 9e. Puhdistus kromato-grafoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä.
f) (10f,2/^,3o^,5oQ-(-) -3-hydroksi-5-/^l~n>etoksi (1,1*-bifenyl)—4-yyli<?metoksi^)'-2- (4-tiomorfolinyyli) syklopentaanipropanaali, S-dioksidi välituotteesta 9f.
IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm"1.
30 78293 g ) (lQ(,2^t3o(t5o()-(-) -3-hydroksi-5-^4 * -metyyli (1,1'- bifenyl)-4-yyli^metoksi^-2-(4-tiomorfolinyyli)syklopen-taanipropanaali, S-dioksidi välituotteesta 9g.
5 IR (CHBr3) 3580, 2725, 1720 cm”1.
h ) (W ,2ft , 3 oi, 5<dL) - (-) -5-/^(1,11 -bifenyl) -4-yyli^metoksi7- 3-hydroksi-2-(4-tiomorfolinyyli)syklopentaanipropanaali, S-dioksidi sp. 152,5-154°C (hajoaa) välituotteesta 9h.
10 i ) (1ο(,20,3 o( ,5 oQ-(-)-5-/21,1'-bifenyl^-yyli^metoksi)- 2- (heksahydro-l,4-oksatsepin-4-yyli)-3-hydroksisyklo-pentaanipropar.aali välituotteesta 9i.
IR (CHBr3) 3580, 2730, 1720 cm-1.
15 j ) (lp(, 2 β , 3 ¢( , 5 ) - (-)-3-hydroksi-5-^4 1 -metoksi (1,1* - bifenyl)-4-yyli^metoksi^-2-(1-piperidinyyli)syklopentaanipropanaali välituotteesta 9j.
IR (CHBr3) 3520, 2730, 1720 cm”1.
20 k-) do! , 2 ft , 3 , 5o( ) - (-) -5-^3-/1,11 -bifenyl)-4 yylijpropoks 3- hydroksi-2- (4-inorfolinyyli) syklopentaanipropanaali [. välituotteesta 9k.
IR (CHBr3) 3580, 2730, 1723 cm”1.
1 ) (1 o( , 2 ft, 3 , 5oi> ) — (t) -^3-hydroksi-5-/^3 ' -metoksi (1,11 - 25 bifenyl) ^-yylj^metoksi7-2- (4-morfolinyyli)^syklopentäa- nipropanaali välituotteesta 91.
IR (CHBr3) 3580, 2720, 1720 cm"1, m ) (lo( , 2 β , 3 , 5o( ) - (t) -^3-hydroksi-5-/^4 1 -metoksi (1,11 - 30 bifenyl)-3-yyli/-metoksi7-2-(4-morfolinyyli )^syklopen- taanipropanaalj välituotteesta 9fn.
IR (CrfBr3) 3560, 2720, 1720 cm”1.
3i 78293 Välituote 11 (1C^ , 2 β , 3 θ[ , 5 o( ) - (-) -3-hydroksi-5-/4-metoksi (fenyyll-metoksi )^-2-(4-morfolinyyli)syklopentaanipropanaall Valmistettu öljynä välituotteesta 4b menetelmien mu-5 kaisesti, joita on selostettu välituotteiden 5 ja 6 osalta.
IR (laimentamaton) 3380 (br.), 2720, 1720, 1118 cm Välituote 12 a) /jc( (Z) ,2/3,3°(f 5Q^7-(-)-7-/5-^l, 1'-bifenyl)-4-yylj^-10 metoksi7-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyylit- 4-hepteenihappo
Perusteellisesti sekoitettuun seokseen, jossa oli kalium-tert-butylaattia (1,29 g) ja (3-karboksipropyyli)tri-fenyylifosfoniumbromidia (2,41 g) typen suojaamana, li-15 sättiin kuivaa THF:a (50 ml). Muodostunutta suspensio ta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli väliyhdisteen 6 vapaata emästä (1,18 g) kuivassa THFrssa (50 ml). Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia minkä jälkeen lisättiin vettä ja 20 kaikki orgaaniset liuottimet haihdutettiin pois. Jäljelle jääneen suspension pH säädettiin arvoon 10 2-n NaOH-liuoksella ja sen jälkeen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla fosfori-epäpuhtauksien poistamiseksi. pH säädettiin sitten arvoon noin 6,5 fosfaattipuskurilla ja 25 tuote uutettiin suspensiosta etyyliasetaatilla. Kuivatut uutteet suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (0,93 g).
IR (CHBr3) 3460, 1710 cm-1.
Hydrokloridi-suola 30 Liuokseen, jossa oli väliyhdistettä 12a (0,25 g) etyyli asetaatissa (5 ml), lisättiin eetteristä kloorivetyä kunnes samentumaa ei enää muodostunut. Liuottimet dekan-toitiin pois ja saatu öljy pestiin toistuvasti kuivalla eetterillä, jolloin saatiin jauhetta (0,13 g), sp.
35 125,5-126,5°C.
Metaanisulfonaatti-suola
Liuokseen, jossa oli väliyhdistettä 12a (0,044 g) etyyliasetaatissa (2 ml), lisättiin metaanisulfonihappoa (0,01 g) 20°C:ssa ja seosta sekoitettiin tunnin ajan.
32 78293
Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin ainetta, jonka sp. oli 171-174°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä: b) ^10((2),2^,30( , 5c^2~ (-) 1 -kloori (1,1 '-bifenyl)- 4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)-syklopen- tyyli)'-4-hepteenihappo välituotteesta 10b. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluentteina seoksia CHCl^—»-96:4 CilCl^-metanoli .
IR (CHBr3) 3500, 1710 cm-1.
c) /1 o( (Z),2/3,3c* , 5 o(^-(-)-7-/3-hydroksi-2-( 4-morfolinyyli) - ,1' : 4, l"-terfenyl) -4-yyli^metoksi7syklopentyylj/-4-hepteenihappo välituotteesta 10c.
IR (CHBr3) 3500, 1720 cm 1.
d) {ίθ( (Z) , 2 /3,3 0(,5^)- (-)-9-^-^(1, l,-bifenyl)-4-yy\Q- metoksi)-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyyli/-6- _--------- noneiinihappo välituotteesta 6 ja (5-karboksipentyyli)trifenyylifos-foniumbromidista.
IR (CHBr3) 3510, 1730 (sh.), 1710 cm”1. ej ^lo( (Z),2y3,3o( ,5o( (Ej^- (-)-7-^3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli) -3-^(3-fenyyli-2-propenyyli)oksi/syklopentyyli2~4-hepteenihappo välituotteesta lOd.. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 9:1 eetteri-metanoli.
IR (CHBr3) 3500, 1720 cm”1.
f) (Z) ,2ft ,3 0(,,5^)-(-)l'-bifenyl)-4-yy li) - metoksj;/r-3-hydroksi-2- (4-tiomorfolinyy li) -syk lopen tyyli)*- 4-hepteenihappo - välituotteesta lOe.
IR (CHBr3) 3500, 1730, 1710 cm-1.
; g) /ΐοζ (Z) r 2 yQ, 3 p( , 5 <^-(-)-7-^3-hydroksi-5-/24 '-metoksi- (1,1 '-bifenyl) -4-yyli),metoksiy-2- (4-tiomorfolinyyli) -syklopentyyliJ^-4-hepteenihappo, S-dioksidi sp. 113-115°, välituotteesta lOf. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluentteina seoksia 98:2 — 96:4 ER-metanoli.
li 33 7 8 2 9 3 h) /lo( (Z) , 2 , 3o(, 5 q^/-(-) ^-^-hydroksi-S-^P-roetyyli- (1, l,-bifenyl)-4-yyll/>roetoksi7-2- (4-tiomorfolinyyli) Svk-lopentyylj^-4-hepteenihappo, S-dioksidi sp. 119,5-121,5°C, välituotteesta lOg.
5 i) (Ζ),2β,3ο( , 5o(/-(-)-7-/5-^(1,1'-bifenyl)-4-yyli/- metoksi^-3-hydroksl-2- (4-tiomorfolinyyli) syk lopen tyyliy>- 4-hepteenihappo, S-dioksidi sp. 109,5-111,5°, välituotteesta lOh. Puhdistus kroma-tografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 98:2 ER-10 metanoli.
j) /l<j (Z) , 2^,3^, 5<^)-(-)-7-/^-/^ri,l,-blfenyl)-4-yy li) -metoksi^-2-(heksahydro-1,4-oksatsepin-4-yyli3-3-hyärok-si syklopentyy1i^-4-hepteenihappo välituotteesta lOi.
15 TLC (Si03) 3:1 ER-metanoli Rf 0,29.
fc) (Z) ,2 yQ , 3 o(, 5 oQ- (~) ~7-/3-hydr oksi-5-^/4^ -metoksi- (1,1' -bifenyl) -4-yyli^-metoksi/‘-2- (1-piperidinyyll) -syklopentyyli^-4-hepteenihappo yhdiste, jossa piperatsiinia (2:1) 20 sp. 106-112°, välituotteesta lOg. Otsikon yhdiste ki teytettiin hapon ja piperatsiinin liuoksesta seoksessa 2:1 EA-Er.
l) /loj (Z) ,2β,3<4 ,50(^- (-) -7-/5-/3-/J1, 11 -bifenyl) -4-yyLi^-propoksi/-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyyli?-4 25 hepteenihappo välituotteesta lOk. Puhdistus kromatografioimalla käyttämällä eluenttina seosta 5:1 EA-metanoli TLC 5:1 EA-metanoli Rf 0,3.
m) ^lot(Z), 2f& ,3o( ,5o^-(-)-7-/3-hydroksi-5-^3‘-metoksi- 30 (1,1 ’-bifenyl) -4-yyli^-metoksi>^-2- (4-morfollnvvli) -svklo- pentyyli2~4-hepteenihappo välituotteesta 101.
·*; IR (CHBr3) 3500, 1725 (sh). 1710 cm-1.
n) /1 oj (z) , 2 β , 3 oi»,5o^- (-) -7-/^3-hydroksi-5-/^f' -metoksi- 35 (1,1 ’-bifenyl) -4-yyli/^-metoksi^,-2- (4-morfolinyyli) syklo- pentyyli^-4-hepteenihappo välituotteesta 10m.
IR (CHBr3) 3500, 1735 (sh), 1710 cm-1.
34 78293 Välituote 13 ^lo( (Z) ,2 ft,30^50^^-)-8-^-^(1, l'-blfenyl)-4-yyli^-metoksi)-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyylp'-T-okteenihappo 5 Valmistettu välituotteesta 6 (1 g) ja (4-karb- oksibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidista (3,17 g) samalla tavalla kuin on selostettu välituotteen 12a osalta. Otsikon yhdiste eristettiin vaahtona (0,92 g). IR (CHBr^) 3500, 1740, 1705 cm-1.
10 Välituote 14 ^1<< (Z) ,2ft ,3cj ,5^)-(-) -metyyli-7-/5-^U, 1'-bifenyl) -4-yyli^metoksj>^-3-hydroksi-2- (4-morfoli-nyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti Liuosta, jossa oli välituotetta 12a (0,7 g) seok-15 sessa 9:1 metanoli-^SO^ (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin kiinteätä NaHC03:a kunnes pH oli 7,5-3, minkä jälkeen lisättiin vettä ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (0,54 g). 20 IR (CHBr3) 3580-3510, 1730 cm”1.
Välituote 15 (Endo,anti)-(-)-6-/^4 1-metyyli-(1,1*-bifenyl)-4-yyli/Wtoksi/^-S- (4-morfollnyyli) -2-oksabisyklo^?, 2,1^-oksan-3-oni 25 Sinkkibromidia (27 g) sekoitettiin kuivassa THF:ssa : (180 ml) typen suojaamana 15-20°C:ssa lisättäessä p-metyyli- fenyylimagnesiumbromidia ^/valmistettu eetterissä (160 ml) magnesiumista (3,24 g) ja 4-bromitolueenista (20,52 gj^. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 2 tuntia.
30 Nikkeliasetyyliasetonaattia (1,8 g) ja trifenyylifos- fiinia (7,34 g) lisättiin THF:iin (40 ml) ja sekoitettiin typen suojaamana lisättäessä DIBAL'ia (1-mol. heksaanissa, 7 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin välituotetta 58 (4,75 g) f THF:ssa (65 ml), ja sen jälkeen, edelleen 5 minuutin kulut- 35 tua, orgaanista sinkki-reagenssia. Seosta sekoitettiin sitten 22°C:ssa 30 tuntia, minkä jälkeen lisättiin kyllästettyä NH^Cl-liuosta (500 ml) ja etyyliasetaattia (300 ml). Vesiliuoksen pH säädettiin välille 5-6 2-n suolahapolla ja kerrokset erotettiin. Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla
II
35 78293 ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä elu-enttina seoksia 7:3—^9:1 EA-PE (kp. 60-80°C), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,1 g) prismoina, sp. 141-144°C.
5 Välituote 16 (1<^,2^,3ο/ , 5oQ - (-) -3-hydroksi-5-/^4'-metyyli (1,1*-bifenyl)-4-yyli7metoksi^-2-(4-morfolinyyli)syklo-pentaani-asetaldehydi
Sekoitettua liuosta, jossa oli välituotetta 15 10 (4,5 g) kuivassa CHjC^^ssa (75 ml) -75°C:ssa typen suojaa mana, käsiteltiin DIBAL'in (1,43-mol. heksaanissa, 17,4 ml) kanssa. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin varovaisesti metanolia (75 ml) ja lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan. 17 tunnin kuluttua seos 15 suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (4,63 g). TLC 9:1 EA-meta-noli Rf 0,35.
Välituote 17 , a) (10^ ,2 £ , 3cj ,5 q^) - (-)-3-hydroksi-5-/^4 1 -metyyli-20 (1,1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi)<,-2- (4-morfolinvvll)~-~ syklopentaanipropanaali
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-t-butylaat-tia (3,89 g) kuivassa THF:ssa (110 ml) -5°C:ssa, lisättiin annoksittain 15 minuutin kuluessa (metoksimetyyli)trifenyyli-25 fosfoniumkloridia (11,39 g). 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -5°C:ssa—►0°C:ssa lisättiin liuos, jossa oli väliyh-distettä 16 (4,03 g) kuivassa THF:ssa (35 ml). Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 15 minuuttia ja sitten 20°C:ssa 1,75 tuntia, sammutettiin vedellä (7 ml) ja liuottimet poistettiin va-30 kuumissa. Jäännöstä käsiteltiin sitten 2-n suolahapolla (20 ml) asetonissa (50 ml) 20°C:ssa 3,5 tuntia. Lisättiin ^2(^0^:11 vesiliuosta liuoksen pH:n säätämiseksi arvoon 8, joka liuos laimennettiin sitten vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet kui-35 vattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoi- --—---------; 36 7 8 2 9 3 hiin piidioksidilla (400 g) käyttämällä eluentteina seoksia 97:3—>-9:1 EA-metanoli, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (4,33 g). IR (laimentamaton) 3400 (br.), 1720 cm .. Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä: 5 b) (lo( ,2Q , 3o( ,5o^)-(-)-5-//l,l,-bifenyi)-4-yyli/metoksi)-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentaanipropanaali välituotteesta 4c IR (CHBr-j) 3500-3400 (br.), 1718 cm *.
Välituote 18 10 /lo< (Z) , Ϊ /h, 3 Ci , 50^7- (—) -7-^3-hydroksi-5-//41 -metyyli- (1,11 bifenyl) -4-yyli7metoksi7-2- (morfolinyyli) syklo-pentyyli7-4-hepteenihappo (3-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (12,9 g) lisättiin liuokseen, jossa oli kalium-t-butylaat-15 tia (6,73 g) kuivassa THF:ssä (170 ml), ja saatua suspensiota sekoitettiin 20°C:ssa 35 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 17a (4,23 g) THF:ssä (40 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20°C:ssa 2 tuntia. Sitten lisättiin vettä (5 ml) , liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös 20 liuotettiin veteen (300 ml) ja pH säädettiin 2-n NaOH:lla arvoon 12. Hapoton aine uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja vesiliuoksen pH säädettiin uudelleen 2-suolaha-polla arvoon 6,5. Tämä liuos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdu-25 tettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (3,97 g), IR (CHBr3) 3580, 3500, 1720 ja 1710 cm-1. VälitiTQte 19 (1q( ,2/¾ , 3,5 fa)- (-) -4-^3-^4 * -metoksi (Ι,Ι'-bifenyl)- 4-yyli/metoksi^‘-2- (3-metoksi-2-propenyyli) -5-/(tet-30 rahydro-2H-2-pyran-2-yyli)oksi^syklopentyyli^morfo- liini
NaH:ä (74-prosenttista öljydispersiota, 316 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 8 (11,1 g) ja 4-bro-mimetyyli)-4'-metoksi(1,1'-bifenyyliä) (2,86 g) kuivassa 35 DMF:ssa (15 ml) typen suojaamana 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin NaH:tä (74-prosenttista, 52 mg) ja sekoittamista jatkettiin li 37 7 8 2 9 3 tunnin ajan. Seos kaadettiin NH^Clin vesiliuokseen (150 ml) ja uutettiin CHCl^:lla (4 x 60 ml). Kuivatut orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös kroniatografoitiin piidioksidilla (400 g) käyttämällä eluentteina seoksia 3:2 5 ER-PE (kp. 60-80°C) —-> eetteri, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (1,17 g). IR (CHBr^) 1675, 1245 cm Välituote 20 (lo( ,2/5,3 oi ,5o( ) - (-) -^3-hydroksi-5-^ffi -metoksi (1,1' -blfenyl)-4-yyli^metoksi^-2-(4-morfolinyyll)syklopen-10 taanipropanaali
Liuosta, jossa oli välituotetta 19 (2,99 g) 2-n suolahapossa (25 ml), asetonia (50 ml) ja CH2Cl2:a (7 ml), sekoitettiin 30 minuuttia. Seos kaadettiin 3-prosenttiseen NaHCO^-liuokseen (200 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 85 ml). 15 Kuivatut orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös krOmatografoitiin piidioksidilla (100 g) käyttämällä eluentteina seoksia eetteri-► 4:1 ER-metanoli, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (2,09 g). IR (CHBr^) 3600-3500 (br.), 2725, 1720 cm"1.
20 Välituote 21 .
^lo( (Z) ,2 ft ,3c( ,5^- (-)-7-^3^0^51-5-/^-metoksi (1, l'-bifenyl) ~4-yyl_i^-metoksiy'-2-(4-morfolinyyli) -syklopentyyli^-4-hepteenihappo (4-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (3,9 g) 25 ja kalium-t-butylaattia (2,04 g) sekoitettiin kuivassa THFrssa (90 ml) huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 20 (2 g) kuivassa THFtssa (40 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Lisättiin vettä (30 ml) ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kaadettiin 0,3-n 30 NaOH:iin (150 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla. Emäksinen kerros neutraloitiin lisäämällä tiputtamalla 5-n suolahappoa ja sitten uutettiin CH2Cl2:lla (70 ml). pH säädettiin arvoon 6,5 ja vesikerros uutettiin uudelleen CH2Cl2:lla (70 ml) . Yhdistetyt CHjC^-kerrokset kuivattiin ja naihdu-35 tettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (1,66 g). IR (CHBr3) 3590, 3500, 1720 cm-1.
78293
*3 Q
Välituote 22 a) Metyyli-4-(tien-2-yyli)bentsoaatti
Grignard-reagenssi, jota oli valmistettu 2-bromitio- feenista (17,5 g) ja magnesiumista (2,7 g) kuivassa eette-5 rissä (200 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vedetöntä ZnB^ia (22,5 g) kuivassa THF:ssa (200 ml) 5°C:ssa.
Samanaikaisesti liuosta, jossa oli bis(trifenyyli-fosfiini)palladium (II)-dikloridia (1 g) THF:ssa (200 ml), käsiteltiin heksaanissa olevan DIBAL'in (1,43-mol., 2 ml) 10 kanssa huoneen lämpötilassa typen suojaamana. 5 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli metyyli-p-bromibentsoaattia (5 g) eetterissä (50 ml) ja sen jälkeen edelleen 5 minuutin kuluttua edellä selostettu orgaaninen sinkki-reagenssi. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja sen jäl-15 keen se kaadettiin NH^Cl-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluentteina seoksia 1:20 -^1:1 EA-PE. Otsikon yhdiste puhdistettiin lisäksi kiteyttämällä petrolieetteristä 20 (kp. 60-80°C) (2,8 g), sp. 141-142°C.
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: b) Metyyli-S'-metoksi(1,1*-bifenyyli)-4-karboksy- laatti
Sp. 52-54°C. 3-bromianisolista ja metyyli-p-bromi-lib bentsoaatista käyttämällä katalyyttiä, jota oli valmistettu DIBAL'ista, nikkeliasetyyliasetonaatista ja trifenyylifos-fiinista. Tuote puhdistettiin kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 1:4 EA-PE (kp. 60-30°C).
Välituote 23 30 a) 4-(tien-2-yyli)bentseeni-metanoli
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli LiAlH4:ä (2,28 g) THF:ssa (200 ml) huoneen lämpötilassa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli väliyhdistettä 22a) (6,6 g) THE’:ssa (50 ml). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia ja sitten 35 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin varovaisesti etyyliasetaattia (10 ml), ja sen jälkeen 2-n suolahappoa (100 ml). THF poistettiin vakuumissa ja jäännös uutettiin eetterillä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin, 78293 39 suodatettiin ja konsentroitiin. Kiteytettäessä jäännös syk-loheksaanista saatiin otsikon yhdistettä (4,5 g) levyisinä, sp. 115°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: 5 b) 3-^(1,1*-blfenyl)-4-yyli^propanoli, sp. 73-74°C, 3- ^(1,1'-bifenyl)-4-yyli7propionihaposta.
c) ^3'-metoksi-(1,1'-bifenyl)-4-yyli^metanoli välituotteesta 22b.
TLC EA Rf 0,6.
10 Välituote 24 a) 2-(4-bromimetyylifenyyli)tiofeeni
Liuosta, jossa oli välituotetta 23a (4,3 g) kuivas sa C^C^issa (80 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli PBr^a (2,15 ml) Cl^C^^sa (20 ml) ja seosta sekoi-15 tettiin tunnin ajan. Lisättiin 10-prosenttista NaHCO^-liuos-ta (100 ml), orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasia uutettiin edelleen CHjC^*· 11a. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (4,6 g) kiinteänä aineena, sp. 80-100°C.
20 Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla menetelmällä:
b) 4-brotniroetyyli (1,1' :4* ,1") terfenyyli, sp. 213-215°C
4- ^(1,1':4',1")terfenyyli^metanolista.
c) 4-bromimetyyli-3'-metoksi(1,1'-bifenyyli), välituotteesta 23c. TLC EA Rf 0,58.
25 Välituote 25 /ίο/(Ζ) ,2β ,3<^,5&()-(-)-7-/5-/^r,l,-bifenyl)-4-yyli^metoksl^,-3rhydroksi-2- (4-morfolinyyli) syklopen-tyyiy-4 -heptenoli
Liuos, jossa oli välituotetta 12a (1 g) kuivassa 30 THF:ssa (10 ml), lisättiin tiputtamalla typen suojaamana sekoitettuun suspensioon, jossa oli LiAlH^:ä (0,16 g) kuivassa THF:ssa (10 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin suhteessa 1:1 vettä : ja THF:a (10 ml) ja sen jälkeen 5-n NaOH:a (10 ml) ja 35 seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, konsentroitiin ja jäännös kromatografoi-tiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta 95:5 ER- 78293 40 metanoli, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi hitaasti (0,71 g). Kiteytettäessä uudelleen eetteri-isopentaani-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä, jonka sp. oli 70 -71,5°C.
5 Välituote 26 ^10^ (Z) , , ,5o£/- (-) -metyy li-7-/5-/ffi, 1-bifenyl) - 4-yyljy?metoksiy-3-hydroksi-2- (4-morfollnyyli) syklo-pentyyli^-4-heptenoaatti
Valmistettiin öljynä välituotteesta 17a menetelmien 10 mukaisesti, joita on selostettu väliyhdisteiden 12a ja 14 yhteydessä. IR (laimentamaton) 3440 (br), 1730 cm-*.
Välituote 27 yic< (Z) ,2^,3^,5^-(1) -metyyli-7-^3-(asetyylioksl)-5~/j/fl /1' -bifeny 1) -4-yylj/metoksi/-2- (4-morfollnyyli) -15 syklopentyyliyy-4-heptenoaatti
Liuosta, jossa oli välituotetta 26 (1/2 g) ja etik- kahappoanhydridiä (2 ml) pyridiinissä (10 ml), lämmitettiin 45°C:ssa 18 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä (50 ml) ja sen jälkeen pestiin 8-prosenttisella NaHCO^-liuoksella (150 ml). 20 Vesiliuos uutettiin uudelleen eetterillä (100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttlna eetteriä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (0,85 g).
IR (CHBr3) 1742 cm-1.
25 Välituote 28 a) /¾ (Z) ,2c< ,3(^, 5 ¢^/-(-)-7-/5-/^(1,1'-bifenyl) —4-yyljymetoksi/~3-hydroksl-2- (4-morfolinyy11) syklopen-tyyli^-4-hepteenihappo _
Liuoksen, jossa oli välituotetta 27 (0,83 g) meta- 30 nolissa (30 ml), joka sisälsi 2-norm. NaOH:a (5 ml), annet-: tiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 2 päivää. Lisät tiin puskuria pH 6,5 (valmistettu suhteessa 2:3 KH2PO4:Na2HP04) 1 (30 ml) ja liuos uutettiin CHjC^'.lla (2 x 50 ml). Yhdis tetyt uutteet kuivattiin ja konsentroitiin ja jäännös puh-35 distettiin seoksesta Q^C^-PE (kp. 60-80°C) , jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,61 g), sp. 163-165°C.
4i 78293
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: b) £LC< (Z) ,2/3,3o( ,5p^-(-)-7-/5-/^Tlyl'-bifenyl)-4-yylj^,metoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklopen-tyyli2k-4-hepteenihappo 5 Välituotteesta 46. IR (CHBr3) 3500, 1700, 1598 cm-1.
Välituote 29 (Z) , 2 β ,3/5,50^- (-) ~ (1,1' -bifenyl) -4-yyli^t- metoksi^,-3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) svklopentvvli7- 4-hepteenihappo 10 Sekoitettua liuosta, jossa oli litium-tri-sek-butyy- liboorihydridiä THFrssa (12 ml, 1-mol.) typen suojaamana -28°C:ssa, käsiteltiin lisäämällä hitaasti tiputtamalla liuos, jossa oli esimerkin la yhdistettä (0,6 g) kuivassa THFrssa (12 ml). 3 tunnin kuluttua seos kaadettiin 2-n 1.5 H2S04:ään (20 ml) ja fosfaattipuskuriin pH 6,5 (50 ml) ja pestiin eetterillä (1 x 150 ml, 1 x 50 ml). Vesikerrok-sen pH säädettiin arvoon 6,5 2-n NaOHrlla ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kromatografoi-20 tiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta 4:1 EA-metanoli, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (0,35 g). TLC (SiC^) 1:20:79 etikkahappo-metanoli-EA Rf 0,17. Välituotteet 30 ja 31 (lS,endo)-(+)-bisyklo/3,2,o7hept-2-en-6-oli (30) j a 25 (lR,ekso) - (-) -bisyklo^3,2^)7hept-2-en-6-oli (31)
Leipomohiivaa (6 kg) ja glukoosia (2,5 kg) sekoitettiin vedessä (24 1) 25°C:ssa 2 tuntia. 30 minuutin kuluessa lisättiin tiputtamalla (-)-bisyklo^S, 2 ,^0^hept-2-en-6-onia (120 g). Sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia, minkä jälkeen 30 lisättiin vielä lisää glukoosia (3,5 kg) ja vettä (4 litraa). Tämä lisäys toistettiin 20 tunnin ja 26 tunnin kuluttua, jolloin kummassakin tapauksessa lisättiin glukoosia (4,5 kg) ja vettä (5 litraa).
Reaktioseos tislattiin ilmakehän paineessa, jolloin 35 saatiin noin 11 1 vesipitoista etanolia, jossa oli lähtöainetta ja hiukan tuote-fraktio A:ta. Vesihöyrytislattaessa jäljellejäänyt reaktioseos saatiin sitten 36 1 vesipitoista tislettä, johon lisättiin suolaa (7,25 kg) ja uutettiin CHjC^slla (3 x 10 1) . tislattiin pois ilmakehän pai- 42 7 8 2 9 3 neessa kierukalla varustetun kolonnin (93 x 5 cm) läpi, jolloin jäljelle jäi jäännös (noin 400 ml)-fraktiota B. Fraktio A konsentroitiin tislaamalla pois suurin osa liuottimesta kierukalla varustetun kolonnin läpi (50 x 3 cm). Jäännös suo-5 lättiin ja uutettiin CI^C^ :een-fraktio C.
Fraktiot B ja C yhdistettiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin ilmakehän paineessa, jolloin jäijelle jäi jäännös (55 g), joka tislattiin 120°C:ssa ja 15 mmHgrn vakuumissa, jolloin saatiin öljyä (39,8 g). Tämä aine kromatografoi-10 tiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta 1:4 eetteri : isopentaani , jolloin saatiin otsikon yhdistettä eteerisinä liuoksina liuottimen pääosan poistamisen jälkeen. Välituote 30 (26,8 g) 64,5 paino-% eetterissä.
Välituote 31 (33,4 g) 30,4 paino-% eetterissä.
15 Pääosa aineesta käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Liuoksista otettiin kuitenkin 2 ml:n eriä ja tislattiin ilmakehän paineessa mikrotislauslaitteessa, jolloin saatiin: Välituotetta 30 20 TLC 4:1 PE-ER Rf o3 = +46,1° (CHC13) Välituotetta 31 TLC 4:1 PE-ER Rf 0,2 /cxJ/q6 = -73,9° (CHC13) .
Väli tuote 32 ^1R-(eksojendoj^-(-)-2-bromi-3-hydroksibisyklo^3,2,0?-25 heptan-6-oni
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 30 (6,64 g) asetonissa (220 ml) ja vettä (55 ml), lisättiin jääetikkahappoa (0,65 ml) ja N-bromisukkiini-imidiä (43,22 g) ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Seos kaadettiin nat-30 riumtiosulfaattiliuokseen (250 ml) ja uutettiin eetterillä (2 x 175 ml). Orgaaninen kerros pestiin 8-prosenttisella NaHC03-liuoksella (150 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta 1:1 ER-PE. Otsikon yhdistettä saa-35 tiin kiinteänä aineena, joka kiteytettiin CCl^rstä neulasina (4,16 g), sp. 90-92°C. = -60,8°C (MeOH) .
Il 43 7 8 2 9 3 Välituote 33 ^1R-(endO/antij^-(+)-5-hydroksi-7-(4-morfolinyyli)- blsyklo^2,2 ,j>/>heptan-2-oni
Liuosta, jossa oli välituotetta 32 (8,82 g) CH2C12: 5 ssa (85 ml), joka sisälsi morfoliinia (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Sakka suodatettiin erilleen ja pestiin CH2Cl2:lla (100 ml). Yhdistetyt suodokset pestiin NaHCO^-liuoksella ja vedellä (käyttämällä kumpaakin 75 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puoli-10 kiinteätä ainetta, joka kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Otsikon yhdistettä saatiin kiinteänä aineena, joka kiteytettiin seoksesta 1:1 EA-PE (kp. 60-80°C), jolloin saatiin ainetta (6,1 g), jonka sp. oli 137-139°C. = +55,73° (MeOH) .
15 Välituote 34 ^1R- (endo,anti)^- (+) -5-^tl, 1 ’-bifenyl) -4-yyli^met-oksi^-7-(4-morfolinyyli)bisyklo^2,2,^heptan-2-oni Seosta, jossa oli välituotetta 33 (10,45 g), bents- yylitrietyyliammoniumkloridia (1,5 g) ja bifenyylimetyyli-20 bromidia (15,3 g) CH2Cl2:ssa (50 ml), jäähdytettiin 0°:ssa lisättäessä liuos, jossa oli NaOH:a (12 g) vedessä (20 ml). Näitä kahta faasia sekoitettiin voimakkaasti 24 tuntia 20°C: ssa. Seos laimennettiin vedellä (120 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suola-25 liuoksella (2 x 50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin eetterin (100 ml) kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (16 g). Kiinteä aine kiteytettiin isopropyyliasetaatista (120 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (9,6 g) levyn muotoisina kiteinä, 30 sp. 138-140^./0^01 = +22,12° (CHC13) .
Välituote 35 /lR- (endo, anti )^- (-) -6-^Tl, 1' -bifeny 1) - 4-yyli^-metoksi^-8- (4-morfolinyyli-2-oksabisyklo/3,2,^L^-oktan-3-oni 35 Peretikkahappoa (8,7 ml, 6,12-mol) lisättiin tiput tamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli väliyhdistettä 43 (5 g) CH2Cl2:ssa (25 ml) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin 24 tuntia antamalla lämpötilan kohota ympäristön lämpötilaan. 0°:ssa lisättiin tiputtamalla 20-paino-% Na2S03:n vesi- ______________ 1 44 78293 liuosta (60 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,75 tuntia. Lisättiin isopropyyliasetaattia (25 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin seoksella (1:1) isopropyyliasetaatti-CI^C^ (2 x 25 ml), ja yhdis-5 tetyt orgaaniset kerrokset pestiin l-nNaOH:lla (2 x 50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), minkä jälkeen kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (3,3 g). Kiinteä aine kiteytettiin seoksesta 1:1 EA-PE (80 ml), jolloin saatiin otsikon yhdistettä 10 prismoina (6,9 g), sp. 147-148°. = -26,44° (CHC13).
Välituote 36 ^R-11Q( r 2/8,3o( t5o( )^-5-^1,1 ’-bifenyl)-4-yyli>- metoksi/-3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) syklopentaani-15 asetaldehydi
Liuos, jossa oli välituotetta 35 (3 g) kuivassa CHjC^issa (60 ml) , jäähdytettiin (-78°) ja sitä sekoitettiin typen suojaamana lisättäessä tiputtamalla liuos, jossa oli DIBAL1 ia heksaanissa (10,7 ml, 1,43-mol). -78°: 20 ssa lisättiin tiputtamalla metanolia (60 ml) ja jäähdytys-haude poistettiin. Kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sakka suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin metanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin CHjCljJiin (100 25 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (2,95 g).
IR (CHBr3) 3580, 1718 cm-1.
Välituote 37 /1R-(1o( , 2 ,3Q^ , 5^)^-5-/^(1, l'-bifenyD^-yyld^- 30 metoksi/-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentaani- propanaali (Metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridia (7,15 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert-butylaattia (2,35 g) kuivassa THF:ssa (40 ml) typen suo-35 jaamana. 15 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli välituotetta 36 (2,75 g) kuivassa THF:ssa (20 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia.
78293 45
Reaktioseos kaadettiin 2-n suolahappoon (50 ml) 0°:ssa ja sekoitettiin 1,5 tuntia 10-15°C:ssa. Seoksen pH säädettiin arvoon noin 10 kyllästetyllä i^CC^-liuoksella ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet 5 pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina seosta 9:1 EA-metanoli, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (2,47 g). TLC 9:1 EA-metanoli Rf 0,3.
10 Välituote 38 {lR-gcj (Z)~2β ,3ο( ,5ο(^-(+)-7-/ί-/?(1,1'-·είί&ηγ1)- 4-yyll^metoksi/-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklö-pentyyli^-hepteenihappo, hvdrokloridi Kuivaa THF:a (90 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen, 15 jossa oli kalium-tert-butylaattia (2,46 g) ja 3-(karboksi-propyyli)-trifenyylifosfoniumbromidia (4,6 g) typen suojaamana. Noin 30 minuutin kuluttua lisättiin tiputtamalla välituotetta 37 (2,25 g) kuivassa THF:ssa (50 ml) ja sekoit tamista jatkettiin 2,5 tuntia. Lisättiin vettä (25 ml) ja 20 suurin osa THF:sta poistettiin vakuumissa. Jäännös, joka oli vedessä (50 ml) ja 2-norm. NaOH:a (20 ml) uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Vesikerroksen pH säädettiin puskurilla (1-mol. KH2PC>4:a 3 osaa, 1-mol Na2HP04:a 1 osa) arvoon 6 ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdis-25 tetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaahtoa (2,7 g). Tämä aine liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja käsiteltiin ylimäärin lisätyn eetterisen kloorivedyn kanssa. Kun seosta oli jäähdytetty 0%:ssa 16 tuntia, suola koottiin talteen 30 ja pestiin seoksella 1:1 ER-EA (25 ml) ja sen jälkeen eetterillä (40 ml). Kiteyttämällä seoksesta 5:1 EA-metanoli saatiin otsikon yhdistettä (1,6 g) prismoina, sp. 152-153°.
= +54° (CHC13) .
46 7 8 2 9 3 Välituote 39 (Endo,anti) - (-) -7-atsido-5-hydroksibisyklo/2^, 2, l^hep- tan-2-oni
Liuosta, jossa oli (ekso,endo)-(-)-3-asetoksi-2-bromi-5 bisyklo^3,2,O^heptan-6-onia (50 g) ja kalium-tert-butylaat-tia (27,25 g) THFrssa (1,5 1), sekoitettiin ^ö^rssa tunnin ajan. Liuoksen annettiin lämmetä 0°':seen ja lisättiin liuos, jossa oli natriumatsidia (16,45 g) vedessä (600 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20°:ssa 18 tuntia.
10 Kerrokset erotettiin ja orgaaniseen kerrokseen li sättiin eetteriä ja pestiin vedellä (2 x 250 ml). Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin eetterillä (2 x 250 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin hartsiksi (28,1 g). Hartsin metanoli (225 ml) liuosta 15 sekoitettiin ^CO^n (18,37 g) kanssa 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka liuotettiin eetteriin (150 ml) ja pestiin vedellä (150 ml). Vesikerros uutettiin eetterillä (3 x 125 ml) ja yhdis-20 tetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haindutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (24,5 g), joka kromatogra-foitiin piidioksidilla. Eluoitaessa seoksella 2:1 ER-PE saatiin öljyä (18,7 g), jota trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena 25 (14,6 g), sp. 72-74°.
Välituote 40 (3ac( , 4 p , 5o( , 6ac( ) - (-) -4-atsido-heksahydro-5-hydrok- si-2H-syklopenta(b)furan-2-oni 40-prosenttista peretikkahappoa (64,35 ml) lisättiin 30 jäähdytettyyn (0°) sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 39 (12,9 g) ja natriumasetaattia (31,2 g) etik- kahapossa (155 ml) ja vedessä (15,5 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Jäähtyneeseen liuokseen lisättiin ylimäärin NaSO^-liuosta 35 ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Vakuumissa suoritetun kuiviinhaihdutuksen jälkeen jäännös liuotettiin jäähdyttäen 5-n NaOH-liuokseen (400 ml) ja liuosta sekoi tettiin 0,5 tuntia. Jäähdyttäen lisättiin väkevää suola- 47 78293 happoa (30 ml) ja liuosta uutettiin jatkuvasti CHjC^slla (600 ml) 18 tuntia. Orgaaniset uutteet pestiin 2-n NajCOj-liuoksella (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiin-5 teätä ainetta (3,5 g). Erä tästä (1 g) kiteytettiin uudelleen seoksesta ER-PE (kp. 60-80°), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (816 mg), sp. 73-74°.
Välituote 41 (3aO( ,4/3,5c( ,6a o/)-(-)-4-atsido-heksahydro-5-^Ttet-10 rahydro-2H-pyran-2-yyli) -oksi/-21I-syklopenta(b) furan- 2-oni
Dihydropyraania (6,1 ml) lisättiin kylmään (-20°) sekoitettuun liuokseen, jossa oli p-tolueenisulfonihappoa (0,685 g) ja välituotetta 40 (6,63 g) CHjCljiSsa (35 ml).
15 Seoksen oltua 2 tuntia -20°:ssa se kaadettiin 8-prosentti-seen NaHCC>3-liuokseen (300 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin Cl^C^illa (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa öljyksi (13,23 g), 20 joka puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla.
Eluoitaessa seoksella 2:1 ER-PE (kp. 60-80°) saatiin otsikon yhdistettä öljynä (5,39 g). IR (laimentamaton) 2100, 1780 cm-1.
Välituote 42 25 (3ao( ,4ft ,5o( ,6a0^) - (-) -4-amino-heksahydro-5-^Ttetra- hydro-2H-pyran-2-yyli) -oksi^'-2H-syk lopen ta (b) furan- 2-oni
Liuosta, jossa oli välituotetta 41 (28,4 g) etano lissa (175 ml), hydrattiin ilmakehän paineessa esipelkis-30 tetyllä 10-prosenttisella palladiumoksidi-puuhiili-katalyy tillä (5,3 g) 20°:ssa 24 tuntia. Seos suodatettiin (Hyflo) ja suodos haihdutettiin öljyksi (24,1 g). IR (CHBr^) 3370, 3300, 1762 cm"1.
43 7 8 2 9 3 Välituote 43 a) (3at(,4o^ ,5jS/6ao()-(-)-heksahydro-5-//itetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksi/^-4- (4-tiomorfolinyyll) -2H-syklo-penta(b)furan-2-oni 5 Seosta, jossa oli välituotetta 42 (6 g), kuivaa
NaHCO^a (5,2 g), Nai:a (9,72 g) ja bis-(2-kloorietyyli)-sulfidia (5,15 g) asetonitriilissä (250 ml), lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumissa ja vedessä (200 ml) oleva jäännös uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä (4 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (10,2 g), joka puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla. Eluoimalla eetterillä ja sitten seoksella 3:97 metanoli-ER saatiin kiinteätä ainetta (4,8 g). Osa tästä kiteytettiin 15 uudelleen seoksesta ER-PE, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 83-84°.
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: b) (3ae(, 4, 5 o( , 6aQ^ ) - (-) -4- (heksahydro-1,4-oksat-sepin-4-yyli)-5-^(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^- 20 2H-syklopenta,(b) furan-2-oni sp. 68,5-72,5°, välituotteesta 42. Puhdistus kromatograf oimalla käyttämällä eluenttina seosta 85:15 ET-meta-: noli.
Välituote 44 25 (Anti,endo)-(-)-7-(1-piperidinyyli)-5-^(tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli)oksi^bisyklo^2,2,l7heptan-2-oni Piperidiiniä (64,1 ml) lisättiin tiputtamalla liuokseen, jossa oli (ekso,endo)-(i)-2-bromi-3-^Ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksJ^bisyklo^3,2,0^heptan-6-onia (75 g) hyvin 30 puhtaassa asetonissa (250 ml) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin pimeässä 24 tuntia ja sitten suodatettiin. Suodos pestiin vedellä (2 x 150 ml), ja vesiliuos uutettiin eetterillä (3 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ot-35 sikon yhdistettä öljynä (77,2 g). TLC 7:3 ER-PE Rf 0,18.
49 7 8 2 9 3 Välituote 45 (Endo,anti)-(-)-5-hydroksi-7-(1-piperldinyyll)bisyk-lo/2,2,l^-hepten-2-onl, hydrokloridi Kloorivedyn eetteriliuosta (20 ml) lisättiin tiput-5 tamalla liuokseen, jossa oli välituotetta 44 (77,2 g) metanolissa (300 ml) 0°:ssa. Kun seosta oli sekoitettu 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin vakuuraissa, ja jäännöstä trituroitiin isopropanolin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (52 g), 10 sp. 246-243°.
Väli tuote 46 ^1<V (Z) ,2yS,3o{ ,5C^-(-)-metyyli-7-/f-/7fl,l'-bifenyl)- 4-yyli^metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)svklo-pentyyli/-4-heptenoaatti 15 Valmistettiin öljynä välituotteesta 17b menetelmien mukaisesti, joita on selostettu väliyhdisteiden 12a ja 14 osalta. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluent-tina seosta 9:1 EA-metanoli. IR (CHBr^) 3520, 1725 cm ^.
Väli tuote 47 20 a) (lo( , 2q{ , 3 /5 , 4q() - (-) -2- (3-metoksi-2-propenyyli) -4- /Ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^-3-(4-tiomorfoli-nyyli)-syklopentanoli, S-dioksidi
Liuosta, jossa oli väliyhdistettä 7b (12,1 g) metanolissa (80 ml), joka sisälsi 1-n NaOH:a (60 ml), se-25 koitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos kaadettiin
suolaliuokseen (650 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (5 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä, joka kromatografoitiin piidioksidilla käyttämällä eluentteina seoksia 13:7 EA-PE
30 (kp. 60-30°C)-ψ EA, jolloin saatiin otsikon yhdistettä : öljynä (8,38 g). IR (laimentamaton) 3510 (br), 1650 cm
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä: b) (1<V ,2<V ,3/3,4θ{ )-(-)-3-(heksahydro-l,4-oksatse-35 pin-4-yyli)-2-(3-metoksi-2-propenyyli)-4-/Ttetra- hydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^syklopentanoli väliyhdisteestä 7c.
IR (CHBr3) 3500, 1655 cm"1.
50 7 8 2 9 3 Välituote 48 3-^(1,1' -bifenyl) -4-yyli/^propanoli, 4-metyylibentsee-nisulfonaatti
Sekoitettua liuosta, jossa oli väliyhdistettä 23b 5 (4,28 g) pyridiinissä (40 ml) 0°:ssa, käsiteltiin lisäämällä annoksittain p-tolueenisulfonyylikloridia (7,71 g) tunnin kuluessa. Sekoittamista jatkettiin 0°:ssa 7 tuntia lisättäessä vettä (20 ml) ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan sekoitettaessa edelleen tunnin ajan. Seos jaet-10 tiin 2-n ^SO^rään (250 ml) ja eetteriin (250 ml) liukeneviin osiin, kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin edelleen lisätyllä 2-n I^SO^tllä (2 x 250 ml) . Orgaaninen faasi pestiin sitten 2-n NaOH:lla (3 x 100 ml), vedellä (2 x 100 ml) ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin 1 5 pois saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (4,95 g), sp. 86-87°.
Välituote 49 (3aqf ,4ο( , 5 /3,6aQ^) - (-) -heksahydro-5-hydroksl-4- (4-tiomorfolinyyli)-2H-syklopenta(b)furan-2-oni. S-di-20 oksidi, hydrokloridi
Liuosta, jossa oli (endo,anti)-(-)-6-(fenyylimetoksi)-. 8- (4-tiomorfolinyyli) -2-oksabisyklo^/3,2 ,J^oktan-3-oni, S-dioksidia (10 g) etanolissa (60 ml) ja vettä (40 ml), joka sisälsi väkevää suolahappoa (40 ml), hydrattiin esi-25 pelkistetyllä 10-prosenttisella palladiumoksidi-puuhiili-katalyytillä (5 g, 50 % vesidispersio) etanolissa (40 ml).
Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (8,55 g), sp. yli 230° (hajosi) (vesi-etanoli-seoksesta).
51 78293 Välituote 50 (3ao( , 4 , 5 β , 6a<i( ) - (-) -heksahydro-5-^ (tetrahydro- 2H-pyran-2-yyli) -oksi/'-4- (4-tioroorfolinyyli) -2H-syk-lopenta(b)furan-2-oni, S-dioksidi 5 Dihydropyraania (3,1 ml) lisättiin sekoitettuun liuok seen, jossa oli vapaata välituotteen 49 emästä (1,56 g) ja p-tolueenisulfonihappomonohydraattia (1,17 g) kuivassa DMF:ssa (30 ml) -10°:ssa. Seoksen annettiin palautua ympäristön lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia, 10 minkä jälkeen se kaadettiin kyllästettyyn NaHCO^n vesi- liuokseen (50 ml), uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 100 ml), pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin käyttämällä eluenttina seosta 19:1 ER-metanoli, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 15 viskoosisena öljynä (1,89 g). IR (CHBr^) 1762 cm Välituote 51 (3a^ , 4 , 5 fi>, 6a 0^) - (-) -heksahydro-5-^Ttetrahydro- 2H-pyran-2-yyll)oksi^-4-(4-tiomorfolinyyli)-2H-syklo-penta(b)furan-2-oli, S-dioksidi 20 Liuosta, jossa oli välituotetta 50 (1 g) CH2Cl2:ssa (25 ml) -70°:ssa kuivan typen suojaamana, sekoitettiin lisättäessä DIBAL'ia (1-mol. heksaanissa 8,7 ml). Seoksen oltua 1,5 tuntia -70°:ssa, lisättiin varovaisesti meta-nolia (25 ml) ja seoksen annettiin lämmetä sitten ympäris-25 tön lämpötilaan, minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Seos suodatettiin "hyflon" läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä (0,95 g).
Analyysi, saatu: C, 53,2, H, 7,6, N, 3,5 3° c16h27no6s edellyttää: C, 53,2, H, 7,5, N, 3,9 % 78293 52 Välituote 52 '-metyyli-(1,1-bifenyl)-4-yylj^metanoli Liuos, jossa oli 4-metyyli-(1,1'-bifenyyli)-4-karb-oksyylihappo-metyyliesteriä (1,43 g) eetterissä (25 ml) ja 5 THF:ssa (25 ml), lisättiin 5 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli LiAlH^:ä (420 mg) eetterissä (25 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten jäähdytettiin jäissä. Lisättiin NaOH:n vesiliuosta (l-moly 2,1 ml) ja sekoittamisen (15 minuuttia) jälkeen lisättiin 10 ylimäärin kuivaa Na2S0^:a. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä sykloheksaani-metanoli-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä (1,04 g), sp. 128-31°.
Välituote 53 15 4-bromimetyyli-4'-metyyli(1,1'-bifenyyli)
Kylmään (0°) liuokseen, jossa oli välituotetta 52 (0,917 g) kuivassa CHjC^sssa (14 ml), lisättiin PBr^sa (0,29 ml). Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0°:ssa, lisättiin 8-prosenttista NaHCO-^-liuosta (30 ml) ja kerrok-20 set erotettiin. Vesikerros uutettiin Cl^C^illa (2 x 30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,99 g). Kiteyttämällä petrolieetteristä (kp. 60-80°) saatiin otsikon yhdistettä (0,91 g), sp. 100-102°C.
25 Välituote 54 4-bromimetyyli-41-kloori-1,11-bifenyyli 4'-kloori(1,1'-bifenyyli)-4-metanoli (5,8 g) muutettiin otsikon yhdisteeksi (6,8 g), sp. 64-66°C, menetelmällä, jolla valmistettiin välituotetta 53.
30 Välituote 55 (-)-7-anti-(4-morfolinyyli)-5-endo-^tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^-bisyklo^2,2,l7heptan-2-oni Morfoliinia (76 ml) lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-ekso-bromi-35 3-endo^ftetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi^bisyklo£3,2,0^hep- 53 78293 tan-6-onia (100,8 g) asetonissa (500 ml) 0°:ssa. Seoksen oltua 2 tuntia 5°:ssa sitä sekoitettiin 20°:ssa 18 tuntia ja sitten suodatettiin. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin öljyä, joka liuotettiin eetteriin (350 ml), 5 suodatettiin ja pestiin (vedellä, 2 x 100 ml). Eetteri-liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Puhdistettaessa petrolieetteristä saatiin ainetta (85,5 g), jonka sp. oli 86-38°C.
10 Välituote 56 (-)~5-endo-hydroksi-7-anti-(4-morfolinyyli)bisyklo- 0.,2,l^heptan-2-oni, hydrokloridi Sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotteen 55 (96,4 g) metanolissa (600 ml), lisättiin HCl:n eetteri-15 liuosta (240 ml) ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 2,5 tuntia (pH 1,5-2). Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen suodos kuiviin saatiin öljyä, joka muuttui kiinteäksi tri-turoitaessa etyyliasetaatin (2 x 200 ml) kanssa. Värilliset epäpuhtaudet poistettiin uuttamalla kiehuvalla isopro-20 panolilla, jolloin jäijellejäi otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (70,6 g), sp. 181-182°C.
Välituote 57 (-)-5-endo-(4-bromifenyylimetoksi)-7-anti(4-morfoli-nyyli) -blsyklo^2,2,J^heptan-2-oni 25 NaOHrn vesiliuosta (10-n 200 ml) lisättiin liuok seen, jossa oli vapaata välituotteen 56 emästä (21,1 g), bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (4 g) ja 4-bromibentsyy-libromidia (27,5 g) C^C^^sa (400 ml) , ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 4 tuntia. Sitten lisättiin lisäerä 30 4-bromibentsyylibromidia (9 g) ja sekoittamista jatkettiin 68 tuntia. Lisättiin vettä (200 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml), pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä (48 g), joka muuttui kiinteäksi olles-35 saan paikoillaan. Ylimääräinen alkylointiaine poistettiin 5« 78293 trituroimalla petrolieetterin kanssa (kp. 60-80°), ja kiteyttämällä sen jälkeen seoksesta EA-PE (kp. 60-80°C) saatiin otsikon yhdistettä (34,1 g) kiinteänä aineena, sp. 140-131°C.
5 Välituote 58 (j-) -6-endo- (4-bromifenyylimetoksi) -8-anti- (4-morfo-linyyli)—2-oksabisyklo/3,2,l/oktan-3-oni Seosta, jossa oli välituotetta 57 (13,2 g) etikka- hapossa (110 ml) ja vedessä (55 ml), joka sisälsi CH^COONa-10 IVOlta (23,7 g), jäähdytettiin (noin 5-10°C:ssa) ja sekoitettiin lisättäessä tiputtamalla peretikkahappoa (6,1 mol, 28,5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 48 tuntia lisättäessä 10-prosenttista Na2SO^-liuosta (200 ml), pitämällä seoksen lämpötila 10-15°C:ssa. 1,5 tunnin kulut-15 tua liuottimet poistettiin vakuumissa 35°C:ssa, jäännös liuotettiin veteen (150 ml) ja tehtiin emäksiseksi pH-ar-voon 9 Na2CC>3-liuoksella. Uuttamalla etyyliasetaatilla (3 x 200 ml), kuivaamalla sen jälkeen ja haihduttamalla kuiviin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin 20 etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (5,49 g), sp. 154-156°C.
Väli tuote 59 <fl<j(Z/E) ,2^,3c(,5^)-(^)-7-/^-/^1,11-bifenyl)-4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklo-25 pentyyli^-4-bromi-4-hepteenihappo
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli kalium-tert-buty-laattia (6,06 g) kuivassa THFissa (140 ml) -70°:ssa, lisättiin (4-karbetoksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (22,16 g). Kun seos oli ollut 0,5 tuntia -70°:ssa, lisät-• 30 tiin tiputtamalla liuos, jossa oli bromia Ct^C^issa (25 til.-%, 6,7 ml) ja sekoittamista jatkettiin sitten 0,9 tuntia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli väliyhdis-tettä 6 (4,09 g) THF:ssa (30 ml) ja 0,5 tunnin kuluttua seoksen lämpötilan annettiin kohota tunnin kuluessa 0°:een. 35 Lisättiin 2-n NaOHra, (60 ml) ja metanolia (60 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20°:ssa 4 tuntia. Vakuumissa suoritetun kuiviinhaihdutuksen jälkeen jäännös liuotettiin 55 78293 veteen (200 ml) ja pH säädettiin arvoon 12 2-n Hapoton aine poistettiin uuttamalla etyyliasetaatilla (1 x 100 ml, 2 x 50 ml), ja vesifaasin pH säädettiin sitten uudelleen arvoon 6 2-n suolahapolla. Uuttamalla etyyli-5 asetaatilla (4 x 60 ml), kuivaamalla ja konsentroimalla saatiin otsikon yhdistettä vaahtona (5,23 g). IR (CHBr^) 3500, 1725, 1710 cm"1.
Välituote 60 (1<V , 2β, 3 dl, 5<) - (-) -7-/5-^Tl, 1 -bifenyl) -4-yyli)-10 metoksi}r-3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) syklopentyyli/- 4-heptiinihappo, hydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 59 (2 g) THFsssa (15 ml) 0°:ssa, lisättiin kalium-tert-buty-laattia (2,4 g) DMSOrssa (15 ml). Seosta sekoitettiin 0 :ssa 15 0,5 tuntia ja 20°C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen li sättiin vettä (200 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (1 x 50 ml). Vesifaasin pH säädettiin arvoon 6 2-n suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 60 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (3 x 60 ml), 20 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla (130 g) käyttämällä eluenttina seosta 4:1 EA-metanoli, jolloin saatiin vaahtoa (0,65 g) . Tästä otettua näytettä käsiteltiin V kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin otsikon yh- 25 distettä. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin ainetta, jonka sp. oli 162-163,5°C.
Välituote 61 (ltf ,2jk ,5ol)-(-)-^5-/^(1,1' -bifenyl) -4-yy liemet oksi/- 2- (4-morfolinyyli) -3-okso-syklopentyyli) -4-heptiini-30 happo Tätä valmistettiin vapaasta välituotteen 60 emäksestä menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esimerkin 3a yhteydessä. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluentteina seoksia ER->-98:2 ER-metanoli. Kiteyttämällä 35 seoksesta ER-PE (kp. 60-80°) saatiin ainetta, jonka sp. oli 90-93°C.
56 78293
Esimerkki 1 a) {l «< (Z) , 2 β,5<%)- (-)-7-^5-/^1, l’-bifenyl) -4-yyli)-metoksi^-2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli^-4-hepteenihappo 5 Menetelmä 1 '
Kylmään (-11°C) sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 12a) (920 mg) ja trietyyliamiinia (2,14 ml) CH2Cl2:ssa (10 ml) ja DMSOissa (10 ml), lisättiin pyridii-ni-rikkitrioksidi-kompleksia (915 mg) DMSOrssa (10 ml).
10 Sekoittamista jatkettiin 25°C:ssa 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vettä (10 ml) ja CH2C12 haihdutettiin pois. Saatuun suspensioon lisättiin liuos, jossa oli sitruunahappoa (1,07 g) vedessä (10 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin ja konsentroitiin. Jäljelle 15 jäänyt öljy kromatografioitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina eetteriä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä öljynä, joka kiteytyi hitaasti (0,37 g). Kiteyttämällä näyte uudelleen ER-isopentaani-seoksesta 0°:ssa, saatiin ainetta, jonka sp. oli 77,5-80°C; IR (Nujol) 3350-2400 20 (br) 1735, 1705 cm kun taas kiteytettäessä uudelleen 5°C:n yläpuolella, saatiin erilaista polymorfista muotoa, jonka sp. oli 98-100,5°C; IR (Nujol) 3400-2300 (br), 1735, 1702, 1250, 1005 cm-1.
Analyysi, saatu: C, 72,9, H, 7,4, N, 2,9 25 C29H35N05 edellyttää: C, 72,9, H, 7,4, N, 2,9 %
Menetelmä 2
Jones-reagenssia (0,54 ml, 2,67 mol) lisättiin seokseen, jossa oli välituotetta 25 ' (0,25 g) ja "hyfloa" (lg) 30 asetonissa (10 ml) ja sekoitettiin tunnin ajan. Lisättiin isopropanolia (1 ml), seos suodatettiin ja suodos pestiin ph 5-puskurilla (2 x 10 ml). Kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla . piidioksidilla käyttämällä eluenttina eetteriä, jolloin 35 saatiin otsikon yhdistettä (0,024 g) .
57 782 9 3
Menetelmä 3
Valmistus tapahtui välituotteesta 28a menetelmän 2 yhteydessä selostetulla menetelmällä.
Menetelmä 4 5 Valmistus tapahtui välituotteesta 29 menetelmän 2 yhteydessä selostetulla menetelmällä.
Menetelmä 5
Suspensiota, jossa oli 5 % Pd:a CaC03:lla, lyijyllä myrkytettynä (70 mg), etyyliasetaatissa (5 ml), joka sisäl-10 si trietyyliamiinia (0,2 ml), hydrattiin 21°C:ssa ilmakehän paineessa 0,5 tuntia. Lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 61 (36 mg) etyyliasetaatissa (4 ml) ja hydrausta jatkettiin 2 tuntia. Seos suodatettiin, laimennettiin eetterillä (20 ml) ja pestiin pH 6-fosfaattipuskuriliuoksella 15 (30 ml). Haihduttamalla kuivattu eetteriliuos kuiviin saa tiin kiinteätä ainetta (35 mg), joka kiteytettiin seoksesta ER-PE (kp. 60-80°C), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (23 mg), sp. 95-98°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmällä, jo-20 ta on selostettu menetelmän 1 osalta.
b) (Z) ,2 β , 5 (-) -8-/5-// (1,1* -blfenyl) -4-yyli^- metoks 4-morfollnyyli)-3-oksosyklopentyvli^-5- okteenihappo t : sp. 113-120°C, välituotteesta 13.
25 Analyysi, saatu: C,73,6, H, 7,7, N, 2,9 C30H37NO5 edellyttää: C,73,3, H, 7,6, N, 2,9 % c) (Z) ,2 fl,5c^-(-)-7-/1f-/2u,l,-bifenyl·)-4-yyli>Λnetoksi^-3-okso-2- (4-tiomorfolinyyli) syklopen- 30 tyyli^-4-hepteenihappo Välituotteesta 12f. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 7:3 ER-isopentaani. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1705 cm”1. TLC ER Rf 0,45.
; d) (Z) ,2 ft ,5c^-(-) -7-/5-/21'-metoksi (1,1' -bl- 35 fenyl) -3-yyli^metoksi^-2- (4-morfolinyyli) -3-okso- syklopentyy11^-4-hepteenihappo Välituotteesta 12n.. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 4:1 EA-PE (kp. 60-80°C).
IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"1. TLC 4:1 EA-PE (kp. 60-80°C) Rf 0,44.
78293 58
Esimerkki 2 (Z) / 2β>, 5Of/- (ί) -metyyli-7-/5-^Tl, 1' -bifenyl) - 4-yylj^metoks^7-2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyy-li7~4-heptenoaatti 5 Kylmään (-60°), sekoitettuun liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (0,144 ml) kuivassa CH2Cl2:ssa (20 ml), lisättiin DMSO:a (0,133 ml). Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli välituotetta 14 (0,37 g) kuivassa CH2Cl2:ssa (20 ml). Kun 10 seosta oli sekoitettu 2 tuntia, lisättiin liuos, jossa oli trietyyliamiinia (1,04 ml) kuivassa CH2Cl2:ssa (5 ml) ja sen jälkeen lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan 0,75 tunnin aikana. Sitten lisättiin eetteriä ja seos pestiin 8-prosenttisella NaHCO^-liuoksella. Orgaani-15 nen faasi erotettiin, kuivattiin ja konsentroitiin, ja jäännös kromatografoitiin piidioksidilla. Eluoitaessa seoksella 3:1 ER-isopentaani saatiin otsikon yhdistettä öljynä (0,23 g). IR (CHBr^) 1730 cm
Analyysi, saatu: C, 73,1, H, 7,0, H, 2,8 20 C30H37NO5 edellyttää: C, 73,3, H, 7,6, N, 2,9 %
Esimerkki 3 a) /lQ^Z) , 2 y£,5C^)-(-)-7-/^-/74 ' -kloori (1,1' -bifenyl) -4-yyli^metoksi)-2-(4-morfolinyyli)-3-okso-25 syklopentyyli)-4-hepteenihappo
Liuokseen, jossa oli välituotetta 12b (0,52 g) asetonissa (20 ml), lisättiin sekoittaen "hyfloa" (2,0 g) ja suspensio jäähdytettiin -5°C:seen. Lisättiin Jones-reagens-siliuosta (2,67 M, 0,76 ml) ja seosta pidetiin 0 - 5°C:ssa 30 45 minuuttia. Lisättiin isopropanolia (2 ml) ja sekoitet tiin vielä 10 minuuttia, minkä jälkeen suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin huolellisesti eetterillä. Suo-dos pestiin pH 5:n fosfaattipuskurilla ja kuivattiin (MgSO^). Kun liuotin oli poistettu tyhjössä, jäännös kromatografoi-35 tiin käyttäen eluenttina kloroformi/metanoliseosta (99:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste luonnonvalkoisena vaahtona (0,3 g), IR (CHBr3): 3490, 1740 ja 1705 cm"1.
Analyysissä todettu: C 67,7, H 6,6, N 2,8 C29H34C1N05 edellyttää: C 68,0, H 6,7, N 2,8 %.
li 59 78293 Käyttämällä samaa menetelmää valmistettiin seuraa-vat yhdisteet: b) {l°° (Z) ,2 A, 50^7- (~) -7-72- (4-morfolinyyli) -3-ok-so-5-fT\ 1,1' ; 4 ' , 1 "-ter-fenyl) -4-yyli7metoksi7syklo-5 pentyyli7-4-hepteenihappo sp. 105°C (hajosi), välituotteesta 12c. Puhdistus ensin kromatografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä ja sitten kiteyttämällä ER-isopentaani-seoksesta 0°C:ssa.
TLC 9:1 ER-metanoli, Rf 0,23.
10 c) /ίθ( (Z) ,2ft,5<^-(-)-9-/5-<^U,l'-blfenyl)-4-yylj>)metok-3i^-2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyliy-6-noneeni-happo sp. 83-84°C, välituotteesta 12d. Puhdistus ensin kro-matografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä ja 15 sitten kiteyttämällä ER-isopentaani-seoksesta.
Analyysi, saatu: C, 73,3, H, 7,7, N, 2,8 C31H39NO5 edellyttää:C, 73,6, H, 7,8, N, 2,8 % d) (Z) -2 /3,5 0( (E)^- (-) -7-/2- (4-morfolinyyli) -3-oksor 5-/T3-fenyyli-2-propenyyli)oksi^syklopentyy11^-4-hep-20 teenihappo sp. 74,5-76°, välituotteesta 12e. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä.
Analyysi, saatu: C, 70,3, H, 7,9, N, 3,3 C£5H33N05 edellyttää:C, 70,2, H, 7,8, N, 3,3 % 25 e) (Z) ,2fl ,5c(^- (-) -7-^5—/^'-metyyli (1,1 ’-blfenyl) -4- yyli) metoks^-3-okso-2- M-tiomorfolinyyli) syklopentyyli^- 4-hepteenlhappo, S-dioksidi välituotteesta 12h. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 98:2 ER-metanoli.
30 IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm"1.
Analyysi, saatu: C, 66,5, H, 7,1, N, 2,2 C3QH37N06S edellyttää: C, 66,3, H, 6,9, N, 2,6 % 60 78293 f) /1οί(Ζ),2 ft,5ol)-(i)-7-/5^/^1,11 -bifenyl)-4-yyli,)-metoksl>)'-3-okso-2- (4-tlomorfolinyyll) syklopentyylj.,^- 4-hepteenihappo, S-dioksidi Välituotteesta 12i. Puhdistus kromatografoimalla käyt-5 tämällä eluenttina seosta 98:2 ER-metanoli.
IR (CHBr3) 3480, 1743, 1710 cm-1.
Analyysi, saatu: C, 66,0, H, 6,7, N, 2,6 C29H35N06S edellYttää: c> 66,3, H, 6,7, N, 2,7 % g) /Yo( (Z) ,2β ,5^X(-)-7-/^-/^Ti,l'-bifenyl)-4-yyli)metr 10 oksi^-2-(heksahydro-1,4-oksatsepin-4-yyli-3-oksosyklo- pentyyli^-4-hepteenihappo Välituotteesta 12j. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä.
IR (laimentamaton) 3500-2500 (br), 1740, 1710 cm 15 TLC ER Rf 0,47.
h) /fc( (Z) ,2 /3,5^}-(±)-7-Zi-^T-<Ml,l'-blfenyl)-4-yyli>-propoksi/^-2-(4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyli^-4-hepteenihappo Välituotteesta 121.. Puhdistus kromatografoimalla 20 käyttämällä eluenttina eetteriä. IR (laimentamaton) 3700- 2200 (br), 1740, 1712 cm-1. TLC ER Rf 0,25.
: i) /lo< (Z) , 2 ft , 5o(>- (-) -7-/5^/^ -metoksi(1,1r—bifenyl)- 4-yyli/l·metoksi/r-2- (4—morfolinyyli) -3-oksosvklopentyy-li)f-4-hepteenihappo • 25 Välituotteesta 12m. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina eetteriä.
IR (CHBr3) 3500, 1740 ja 1710 cm-1. TLC ER Rf 0,2. Esimerkki 4 a) ft Oi (Z) , 2 /3,5-0()- (—) -Ί- , 1 * -bifenyl) -4-yylQ- 30 metoksi^-3-okso-2- (1-piperidinyyli) syklopentyyli.7-4- hepeteenihappo, yhdisteenä piperatsiinin kanssa Välituotteen 28b (420 mg) ja trietyyliamiinin (0,135 ml) liuosta kuivassa tolueenissa (5 ml) käsiteltiin trimetyylisilyylikloridilla (0,123 ml) pyörresekoit-35 taen. Muodostunut suspensio käytettiin 5 minuutin kuluessa seuraavassa saatuun reaktioseokseen.
li 6i 78293
Oksalyylikloridin (0,192 ml) liuos kuivassa tolu-eenissa (5 ml) jäähdytettiin typessä ja samalla sekoittaen -60°C:seen ja siihen lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jonka muodosti kuiva dimetyylisulfoksidi (0,156 ml) kuivas-5 sa tolueenissa (5 ml). Kun seosta oli pidetty 15 minuuttia -60°C:ssa, muodostunutta liuosta käsiteltiin edellä valmistetulla trimetyylisilyyliesteriliuoksella, joka lisättiin hitaasti tipoittain (jolloin käytettiin lisäksi 1 ml kuivaa tolueenia siirtämisapuaineena). Reaktioseosta pidettiin 15 10 minuuttia -60°C:ssa, minkä jälkeen sitä käsiteltiin tri-etyyliamiinilla (0,97 ml), jäähdytyshaude poistettiin ja pulloa sisältöineen sekoitettiin 1,75 tuntia. Seos jako-uutettiin eetterillä )250 ml) ja pH 6,5:n vesipitoisella fosfaattipuskurilla (joka säädettiin uudelleen pH-arvoon 15 6 - 6,5 alkuravistelun jälkeen). Eetterikerros erotettiin, pestiin pH 6,5:n puskurilla (1 x 10 ml) ja kuivattiin (MgSC>4) . Liuottimet poistettiin huoneen lämpötilaa alemmassa lämpötilassa, jolloin saatiin vaalea kullanvärinen kumi-mainen tuote, joka liuotettiin kuivaan eetteriin (10 ml) ja 20 annettiin seistä -20°C:ssa viikonlopun yli. Emäliuos ja eetteripesunesteet (2x1 ml) erotettiin vaaleanruskeasta jäännöksestä, joka heitettiin pois. Eetteriliuosta käsiteltiin sitten eetteripitoisella vedettömällä piperatsiinilla (41 mg) 2 ml:ssa kuivaa eetteriä. Saatiin kaksi erää hyvin 25 vaaleaa oljenväristä kiinteää ainetta, kun eetteripesun jälkeen suoritettiin kiteyttämiset huoneen lämpötilassa ja vastaavasti -20°C:ssa. Tämä kiinteä aine jakouutettiin sitten eetterillä (200 ml) ja pH 6,5:n vesipitoisella fosfaattipuskurilla (10 ml) . Eetterikerros kuivattiin (MgSC>4) ja 30 haihdutettiin huoneen lämpötilaa alemmassa lämpötilassa, jolloin saatiin kumimainen tuote. Tämä liuotettiin kuivaan eetteriin (5 ml) ja sitä käsiteltiin eetteripitoisella vedettömällä piperatsiinilla (27 mg) 2,1 ml:ssa kuivaa eetteriä. Kun seosta oli pidetty -20°C:ssa 2 tuntia, emäliuos 35 poistettiin ja saostunut kiinteä aine pestiin pienellä määrällä kuivaa eetteriä. Sakka kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (263 mg) värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 91 - 94°C (hajosi). IR (CHBr^) 1738 cm""1.
62 7 8 2 9 3 Käyttämällä samanlaista menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: b) /10( (Z) / 2 ^5 , 5o/^- (-) -7-^5-^4^1 -metoksi (ly 11 -bifenyl) - 4-yyli/metoksi7-3-okso-2- (4-tiomorfolinyyli) syklopen-5 tyyli}f-4-hepteenihappo/ S-dioksidi~ Välituotteesta 12g. Puhdistus kromatografoimalla käyttämällä eluenttina seosta 98:2 ER-metanoli.
TLC 95:5 ER-metanoli Rf 0,46. IR (CHBr3) 3480, 1740, 1710 cm"1.
10 c) /l°( (Z) ,2^,50^-(-)-7-/5-/^41-metoksi (1,1'-bifenyl)- 4-vyli^metoksi/-3-okso-2- (1-piperidinyyli) syklopen-tyyli^-4-hepteenihappo, yhdisteenä piperatsiinin kanssa (2:1) sp. 68-76°C (hajosi), välituotteesta 12 k.
15 IR (CHBr3) 1740 cm”1.
Esimerkki 5 /t<* (Z) ,2 β,5ύ£ϊ- -metyyli (1,1'-bifenyl) - 4-yyl^/metoksi}'—2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopen-tyyl_i/-4-hepteenihappo 20 Liuosta, jossa oli välituotetta 18 (928 mg) aseto nissa (30 ml), sekoitettiin Jones-reagenssin(2,67 mol 1,5 ml) kanssa -5° - -3°C:ssa 40 minuuttia. Lisättiin isopropanolia (1,5 ml) ja 5 minuutin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin pH 6-fosfaattipuskuriin (100 ml) ja uutettiin 25 eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin ja kuivattiin, .* Haihdutettaessa tämä eetteriliuos kuiviin saatiin vaah toa (840 mg) , joka puhdistettiin kromatografoimalla hapolla pestyllä silikageelillä (85 g) käyttämällä eluent- 30 tina eetteriä. Kiteyttämällä ER-isopentaani-seoksesta 0°: ssa saatiin otsikon yhdistettä (0,26 g), jonka sp. oli 98-102°C. IR (CHBr3) 3500, 1740, 1710 cm”1.
Analyysi, saatu: C, 72,9, H, 7,6, N, 2,9 C30H37NO5 edellYttää: c' 73,3, H, 7,6, N, 2,9 % 63 7 8 2 9 3
Esimerkki 6 ^1^ (Z) ,2/3,5ο$- (-) - 7 ~//^ -me t ok s i (1, 11 -bifenyl) - 4-yyli^metoks^-2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyy-7^7 -hepteenihappo, yhdisteenä piperatsiinin kans-5 sa (2:1)
Jones-reagenssia (0,883 ml, 2,7 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli väliyhdistettä 21 (600 mg) asetonissa (25 ml) -10°:ssa, ja sekoitettiin 45 minuuttia 10°:ssa. Seos neutraloitiin lisäämällä tiputtamalla (25 ml) 2-n. NajCO^tn 10 vesiliuosta ja kaadettiin sitten Na2HPOij/KH2PO^-puskuri- liuokseen (pH 6). Seos uutettiin C^C^^la (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin hapolla pestyllä piidioksidilla käyttämällä eluentteina seoksia 1:1** 15 3:1 ER-PE (kp. 60-80°), jolloin saatiin öljyä, joka liuo tettiin eetteriin ja käsiteltiin liuoksella,jossa oli ylimäärin piperatsiinia eetterissä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena (0,12 g), sp. 116-117° (hajosi) .
20 Analyysi, saatu: C, 69,7, H, 7,6, 1J, 5,2 C32H42N2°6 edellyttää:C' 69,8, H, 7,7, N, 5,1 % Esimerkki 7 /ϊθ( (Z) ,2 p ,5oQ- (-) -7-^5-/fTl, 11 -bifenyl) -4-yyli^-metoksiy>-2- (4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli^-4-25 hepteenihappo, yhdisteenä piperatsiinin kanssa (2:1), hemihydraatti *; Liuokseen, jossa oli esimerkin la yhdistettä (0,37 g) kuivassa eetterissä (20 ml), lisättiin liuos, jossa oli piperatsiinia (0,037 g) kuivassa eetterissä (4 ml). Eetteri 30 dekantoitiin pois ja jäännös kiteytettiin C^C^-isopentaa-ni-seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,2 g), sp. 113-114°C.
Analyysi, saatu: C, 70,9, H, 7,7, N, 5,4 C3AoN2°5‘1/4 H2° 35 edellyttää: C, 70,9, H, 7,7, N, 5,4 % 64 7 8 2 9 3
Esimerkki 8 /le((Z) ,2 /3,5(^- {-)-bifenyl)-4-yyli^-metoksjj^-^- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyli/?~4-hepteenihappo, kalsium (2+) (2:1), monohydraatti 5 NaOH:n vesiliuosta (2 ml) lisättiin tiput tamalla ja sekoittaen liuokseen, jossa oli esimerkin la yhdistettä (0,25 g) vesipitoisessa asetonissa (1:1) (10 ml) huoneen lämpötilassa kunnes pH oli saavuttanut arvon 7,3. Sitten lisättiin 7,2-prosenttista (paino/til.) CaCl2:a 10 (1 ml) ja sen jälkeen vettä (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (5 ml) ja sen jälkeen eetterillä (10 ml) ja kuivattiin (35°/0,05 mmHg/7 tuntia), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,163 g), sp. 132-134°C.
15 Analyysi, saatu: C, 69,1, H, 6,8, N, 2,6, Ca,3,9 C58H68N2°10Ca'H2° edellyttää: C, 68,9, H, 7,0, N, 2,8, Ca,4,0 %
Esimerkki 9 /lei (Z), 2 β, 5c^-(-) -7-/5-/^11,1'-bifenyl)-4-yyli)r-20 metoksi^-2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli^-4- hepteenihappo, kalsium (2+) (2:1), trihydraatti
Kalslumasetaatin vesiliuosta (0,17 g 12 ml:ssa) lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen liuokseen, jossa oli esimerkin la) yhdistettä (0,6 g) ja NaHCO^:a (0,106 g) 25 vesipitoisessa etanolissa (1,1, 24 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (10 ml) ja sen jälkeen eetterillä (5 ml) ja kuivattiin (45°/200 mmHg/4 tuntia), jol- 30 loin saatiin otsikon yhdistettä (0,56 g), sp. 135°C (hajosi) .
Analyysi, saatu: C, 66,2, H, 6,9, N, 2,6, Ca, 3,6 C58H63N2°10Ca*3H2° edellyttää: C, 66,5, H, 6,9, N, 2,7, Ca, 3,8 % 65 7 8 2 9 3
Esimerkki 10 J$0( (2) ,2 ft , 50^)- (^) ' -bifenyl) -4-yyli/- metoksi7~2-(4-morfolinyyli)-3-oksosyklopentyyli7-4-hepteenihappo, yhdisteenä N,N-dimetyyli-piperatsiinin 5 kanssa (2:1)
Liuosta, jossa oli esimerkin la) yhdistettä (0,35 g) eetterissä (25 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli N,N-dimetyylipiperatsiinia (0,084 g) eetterissä (5 ml) ja seoksen annettiin olla paikoillaan kylmänä. Otsikon yhdis-10 te suodatettiin erilleen ja kuivattiin (0,33 g), sp. 106-108°C.
Analyysi, saatu: C, 71,9, H, 7,9, N, 5,1 C32H42N2°5 edellyttää: C, 71,9, H, 7,9, N, 5,2 % 15 Esimerkki 11 a) /1R-/1o(7z) ,2 ft,5<))-(-) -7-/5-/^1,1' -bifenyl) - 4-yyli^metoksi^'--2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopen-tyyli/-4-hepteenihappo
Jones-reagenssia (1,83 ml, 2,67 mol) lisättiin se-20 koitettuun seokseen, jossa oli "hyfloa" (4,8 g) ja vapaata välituotteen 38 emästä (1,2 g) asetonissa (40 ml) 5°:ssa, ja sekoittamista jatkettiin 40 minuuttia. Lisättiin tiputtamalla isopropanolia (1,8 ml) ja 10 minuutin kuluttua "hyflo” poistettiin suodattamalla ja pestiin asetonilla 25 (30 ml) ja pH 5-puskurilla (50 ml, KH2PO^:a ja Na2HPO^:a vedessä). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin va-kuumissa 10-15°C:ssa asetonin pääosan poistamiseksi. Jäännös laimennettiin pH 5-puskurilla (25 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin pH 5-pus-30 kurilla (20 ml) ja suolaliuoksella (20 ml), sitten kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, öljy kromatografbitiin piidioksidilla käyttämällä eluenttina eetteriä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta (0,58 g), joka kiteytettiin uudelleen seoksesta 2:1 ER-isopentaani (15 ml), 35 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,484 g), sp. 86-88°C. ^^23.,5 = _13,66°c (CHCI3) .
• Analyysi, saatu: C, 72,5, H, 7,5, N, 2,7 C29H35N05 edellyttää: C, 72,9, H, 7,4, N, 2,9 % 66 782 9 3
Seuraavaa yhdistettä valmistettiin, käyttämällä lähtöaineena välituotetta 30, samalla tavalla kuin valmistettiin lR-yhdistettä: b) /1S-^1Q( (Z) , 2 ft , 5 ¢))- (+) -7-/i-/gl, 1'-bifenyl) -4-5 yyli/?metoksi^’-2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyli^- 4-hepteenihappo sp. 81-84°C.
Analyysi, saatu: C, 72,3, H, 7,3, N, 2,7 C29H35N05 edellyttää: C, 72,9, H, 7,4, N, 2,9 % Esimerkki 12 /lR-/lo( (Z) ,2/3, (-)-7-/5-/^11,11 -bifenyl) -4- yyli^-metoks_i/-2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyli^- 4-hepteenihappo, kalsium (2+) (2:1), dihydraatti
Kalsiumasetaatin vesiliuosta (0,083 g 4,8 ml:ssa) li-15 sättiin tiputtamalla ja sekoittaen liuokseen, jossa oli esimerkin 11 yhdistettä (0,25 g) ja NaHCO^ (40 mg) vesipitoisessa etanolissa (1:1, 9,6 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin (20°/0,l 20 mmHg/20 tuntia), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,23 g) sp. 129-131°C. = -28,47° (CHCI3) .
Analyysi, saatu: C 67,4 H 6,8 N 2,7 Ca 3,5 % C58H68N2°10Ca*2H2° edellyttää: C 67,7 H 7,0 N 2,7 Ca 3,9 %.

Claims (4)

67 78293
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ami- nosyklopentaanialkeenikarboksyylihappojen ja niiden este- 5 rien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) (j>R2 _ (CH-KXR1 K io 0 y (i) jossa X on cis-C=CH-; R1 on haarautur/.aton tai haarautunut C, --alkyyli, jossa 3 1”*>3 on päätesubstituenttina -C00R , jossa R on vetyatomi tai 15 C1_g-alkyyliryhmä, Y on tyydyttynyt 6- tai 7-jäseninen heterosyklinen amino- ryhmä, jonka renkaassa on mahdollisesti -O-, -S- tai -S09-, ja 2 R on 20 (i) C3_g-alkenyyli, joka on mahdollisesti substitu- oitu fenyylillä, tai lii) C3_ej- alkyyli, jossa on substituenttina bife-nyyli, (joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, C^_<j-alkyylillä, Cj^-alkoksilla tai halogeenilla) , 25 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja sol-vaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava (II) OR2 30 - (CH.) ?XRla \ / es 7 8293 2. ci jossa R , X ja Y ovat edellä määritellyt ja R on haarau- tumaton tai haarautunut C, ς-alkyyliryhmä, jossa on pääte- 1-3 3 3 substituenttina -CH-OH, -CHO tai -COOR , jossa R on edel- 1 3 lä määritelty, jolloin yhdisteissä, joissa R on vety, 5 ryhmän -COOH vetyatomi on mahdollisesti suojattu reaktion aikana, tai 3 b) valmistettaessa yhdistettä, jossa R on Cj_g-alkyyliryhmä, esteröidään vastaava yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, tai 10 c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (III) OR2 / — (CH9) -x^1 H (III) jossa R^, R2 ja Y ovat edellä määritellyt ja Xa on ryhmä -CSC-; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen 20 yhdiste suolakseen käsittelemällä sitä hapolla tai (R^:n ollessa vetyatomi) emäksellä, ja/tai saatu kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola muutetaan toiseksi suolaksi vaihta-maila kationi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan £ ld(Z) , 2β, 5Qj7~ (±)-7-C 5-/7T(l, 11 -bifenyl-4-yyli7metoksi7-2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyliJ-4-hepteenihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -: 30 n e t t u siitä, että valmistetaan £ 1R-/T lq,(Z) ,2β,5CQJ-(-)- !-[ 5~rC(l, 1' -bifenyl-4-yyliJmetoksi7-2- (4-morfolinyyli)-3-I oksosyklopentyyli7-4-hepteenihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola tai solvaatti.
\ 4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan mainitun yhdisteen kalsiumsuola. 69 78293
FI811350A 1980-04-30 1981-04-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar. FI78293C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8014256 1980-04-30
GB8014256 1980-04-30
GB8100326 1981-01-07
GB8100326 1981-01-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI811350L FI811350L (fi) 1981-10-31
FI78293B FI78293B (fi) 1989-03-31
FI78293C true FI78293C (fi) 1989-07-10

Family

ID=26275368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI811350A FI78293C (fi) 1980-04-30 1981-04-29 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar.

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4327092A (fi)
JP (2) JPS5718671A (fi)
KR (1) KR850000214B1 (fi)
AT (1) ATA191781A (fi)
AU (1) AU540147B2 (fi)
BE (1) BE888645A (fi)
CH (1) CH646965A5 (fi)
DE (1) DE3117087A1 (fi)
DK (1) DK189881A (fi)
ES (2) ES501740A0 (fi)
FI (1) FI78293C (fi)
FR (1) FR2481703B1 (fi)
GB (1) GB2075503B (fi)
IE (1) IE51241B1 (fi)
IL (1) IL62734A (fi)
IT (1) IT1170929B (fi)
NL (1) NL8102116A (fi)
NO (1) NO811470L (fi)
NZ (1) NZ196966A (fi)
PT (1) PT72951B (fi)
SE (1) SE8102731L (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU530907B2 (en) * 1978-07-11 1983-08-04 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds
US4438111A (en) 1980-01-09 1984-03-20 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
ZA81114B (en) 1980-01-09 1982-01-27 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
DE3272896D1 (en) * 1981-09-16 1986-10-02 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4410521A (en) * 1981-09-16 1983-10-18 Glaxo Group Limited Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
GR77727B (fi) * 1981-10-29 1984-09-25 Glaxo Group Ltd
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3280020D1 (en) * 1981-12-23 1989-12-21 Nat Res Dev Prostaglandins
US4837234A (en) * 1981-12-23 1989-06-06 National Research Development Corporation Prostaglandins
AU576476B2 (en) * 1982-09-16 1988-09-01 Glaxo Group Limited Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt
GB2127406B (en) * 1982-09-16 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt
GB2129796B (en) * 1982-10-28 1985-09-25 Glaxo Group Ltd Preparation of aminocyclopentane acids
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
KR850002476A (ko) * 1983-09-06 1985-05-13 비 에이 뉴샘 아미노사이클로펜탄의 제조방법
GB2167404A (en) * 1984-10-26 1986-05-29 Glaxo Group Ltd Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process
GB9720270D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Pharmagene Lab Limited Medicaments for the treatment of migraine
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
ATE348608T1 (de) * 1999-08-10 2007-01-15 Glaxo Group Ltd Ep4 rezeptor ligand und verwendung gegen neuropatischen schmerzen, colon krebs, hiv und migräne
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
EP1494715A1 (en) * 2002-04-17 2005-01-12 Medical Research Council Fp receptor antagonists or pgf2 aplha antagonists for treating menorrhagia
WO2004071508A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
JP2008193940A (ja) * 2007-02-13 2008-08-28 Honda Motor Co Ltd ポリヒドロキシ酪酸精製方法
WO2014120907A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
BR112017021486B1 (pt) 2015-04-22 2022-03-22 Championx Usa Inc Método para tratar sulfeto de hidrogênio em uma corrente
BR112018004351B1 (pt) 2015-09-08 2022-04-12 Ecolab Usa Inc Método para remoção de espécies de enxofre de um fluido, e, uso de um hemiformal solúvel em óleo
CA2997416C (en) 2015-09-08 2023-06-27 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
US10336950B2 (en) 2016-07-29 2019-07-02 Ecolab Usa Inc. Antifouling and hydrogen sulfide scavenging compositions and methods
WO2019014415A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Ecolab USA, Inc. METHOD FOR REMOVING A COMPOUND CONTAINING SULFUR BY ADDITION OF A COMPOSITION
EP3914676A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 ChampionX USA Inc. Complete removal of solids during hydrogen sulfide scavenging operations using a scavenger and a michael acceptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553293A (en) 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
AU530907B2 (en) * 1978-07-11 1983-08-04 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds
GB2028805B (en) 1978-07-11 1982-11-03 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
ES510838A0 (es) 1983-02-01
AU540147B2 (en) 1984-11-01
NZ196966A (en) 1984-05-31
IT8148367A0 (it) 1981-04-29
BE888645A (fr) 1981-10-30
IT1170929B (it) 1987-06-03
AU6995781A (en) 1981-11-05
SE8102731L (sv) 1981-12-21
CH646965A5 (en) 1984-12-28
FI811350L (fi) 1981-10-31
JPS5718671A (en) 1982-01-30
GB2075503A (en) 1981-11-18
FI78293B (fi) 1989-03-31
NO811470L (no) 1981-11-02
DE3117087A1 (de) 1982-03-11
IL62734A0 (en) 1981-06-29
JPS5882723A (ja) 1983-05-18
PT72951A (en) 1981-05-01
FR2481703B1 (fr) 1985-08-02
DK189881A (da) 1981-10-31
US4327092A (en) 1982-04-27
PT72951B (en) 1983-06-15
GB2075503B (en) 1984-03-28
KR830005187A (ko) 1983-08-03
JPH0263054B2 (fi) 1990-12-27
US4342756A (en) 1982-08-03
NL8102116A (nl) 1981-11-16
IE810957L (en) 1981-10-30
ES8207498A1 (es) 1982-09-16
ES501740A0 (es) 1982-09-16
IL62734A (en) 1985-10-31
ATA191781A (de) 1985-11-15
KR850000214B1 (ko) 1985-03-06
JPH0314028B2 (fi) 1991-02-25
IE51241B1 (en) 1986-11-12
FR2481703A1 (fr) 1981-11-06
ES8303386A1 (es) 1983-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78293C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar.
JPH0231061B2 (fi)
US6716864B2 (en) Interheteroaryl 7-oxabicyclic [2.2.1]heptane oxazoles as prostaglandin F2α antagonists
IE67507B1 (en) Cyclopentane derivatives process for their production and their pharmaceutical use
JPH0352456B2 (fi)
US6043385A (en) Vitamin D derivatives
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
IE51367B1 (en) Aminocyclopentanone amides and their preparation and pharmaceutical formulation
FI77242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar.
CA1190926A (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
FI76328B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat.
FI78478C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanolsyraderivat och fysiologiskt godtagbara salter och solvat daerav.
NO843529L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aminocyklopentaner
US4258199A (en) Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin
CA1173830A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4432988A (en) Anti-thrombotic diazabicyclooctanediones
US3898248A (en) Dioxatricyclodecenes
IE43849B1 (en) Prostaglandins and process for their preparation
CA1152502A (en) N-(tetrazol-5-yl) prostaglandin carboxamides
JPH07233145A (ja) プロスタグランジンｅ１アミド類縁体
GB2165535A (en) Carbocyclic compounds
JPS6344143B2 (fi)
IE73476B1 (en) Cyclopentane derivatives process for their production and their pharmaceutical use
HU181912B (en) Process for preparing new 9-thia-11-oxo-12-aza-prostanoic acids
GB2165235A (en) Carbocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED