CH646965A5 - Heterocyclic aminocyclopentanealkenoic acids and their esters, their preparation, and pharmaceutical preparations - Google Patents

Heterocyclic aminocyclopentanealkenoic acids and their esters, their preparation, and pharmaceutical preparations Download PDF

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CH646965A5
CH646965A5 CH280181A CH280181A CH646965A5 CH 646965 A5 CH646965 A5 CH 646965A5 CH 280181 A CH280181 A CH 280181A CH 280181 A CH280181 A CH 280181A CH 646965 A5 CH646965 A5 CH 646965A5
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methoxy
alkyl
phenyl
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CH280181A
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Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
John Bradshaw
Norman Frank Hayes
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Glaxo Group Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft demnach Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
OR2
I
worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:
X ist eis- oder trans -CH=CH;
R1 ist geradkettiges oder verzweigtes Cj_7-Alkyl mit -COOR3 als Endsubstituenten, wobei R3 ein Wasserstoffatom, CM-Alkyl oder C7 m-Aralkyl (z. B. Benzyl) ist;
Y bedeutet eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern und (a) enthält gegebenenfalls im Ring -O-, -S-, -SCK-, -NR4 (wobei R4ein Wasserstoffatom, Ci_7-Alkyl oder Aralkyl mit einem Ci_r Alkylteil ist) ; und/oder
(b) ist gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Cw-Alkylgruppen;
R2 ist (i) C2_t-Alkanoyl; (ii) C^-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl [wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch C^-Alkyl, Ci_4-Alkoxy, Halogen, Cj_7-Cycloalkyl oder Phenyl-(Ci_4)-alkyl], Biphenyl (gegebenenfalls substituiert durch C^-AIkyl, C1_(-Alkoxy oder Halogen) oder Naphthyl; (iii) C^n-Alkyl; (iv) C^j-Alkyl, substituiert durch (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch Halogeç, Hydroxy, C^-Alkyl, CW)-Alkoxy, Cw-Hydroxyalkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Aryloxy (z. B. Phenoxy), C5_7-Cycloalkyl, Aralkoxy (z. B. Benzyloxy), Dimethylaminomethyl, Carboxamido (-COONH2), Thiocarboxamido (-CSNH2), C^-Alkanoyl, -NR'R6 (wobei R3 und R" gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder C^-Alkyl sind oder wobei -NR-^R6 eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe, wie oben für Y definiert, ist), C^-Alkylthio, C^j-Alkylsulfinyl, C^-Alkylsulfonyl, Phenylalkyl mit einem C|_j-Alkylteil, Aminosulfonyl, C^-Alkanoylaminosul-fonyl, Phenylsulfonyl (wobei der Phenylteil gegebenenfalls substituiert ist durch C^-Alkvl oder C^-Alkoxy), Nitro oder Thienyl], (b) Thienyl oder Furanyl [wobei die Thienyl-und Furanylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch Ci_(,-Alkyl, C|_()-Alkoxy, Aryl (z. B. Phenyl) oderPhenyl-(C|_;,)-alkyl oder PhenyI-(C,_3)-alkoxy (wobei die Aryl- oder Phenylgruppe jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch C[_;,-Alkyl, C^ j-Alkoxy oder Halogen), Aryloxy (z. B. Phenoxy), Cj.rCycloalkyl, Halogen, Nitro oder Thienyl],
(c) Biphenyl (gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder einen oderzwei Ci_4-Alkyl-, Cuj-Alkoxy- oder Halogensub-stituenten), oder (d) Naphthyl (gegebenenfalls substituiert durch C.^i-Alkyl, Ci_4-Alkoxy oder Halogen);
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.
Die hier angegebenen Strukturformeln sollen sowohl die Enantiomeren der jeweiligen betreffenden Verbindungen als auch die Mischungen der Enantiomeren einschliesslich der Race-mate umfassen, auch wenn die genaue angegebene Struktur sich nur auf ein Enantiomeres bezieht.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel ( 1 ) angegebenen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Der Alkvlteil der Gruppe R1 kann beispielsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und ist vorzugsweise -CH:CH:-. Beispiele für geeignete Gruppen
646 965
R-1 sindC|_3-Alkyl (z. B. Methyl), jedoch ist R'vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R' ist demnach vorzugsweise -(CH2)2COOH.
Wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, so können die Verbindungen Salze mit Basen bilden, und die Verbindungen werden vorzugsweise in Form derartiger Salze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall- (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (z. B. Calcium oder Magnesium), Ammonium-, substituiertes Ammonium- (z. B. Tromethamin oder Dimethyl-aminoäthanol), Piperazin-, N,N-Dimethylpiperazin-, Morpho-lin-, Piperidin- und tert.-Amino- (z. B. Triäthylamin)-Salze. Anorganische Salze sind bevorzugt.
X ist vorzugsweise eine cis-CH=CH-Gruppe.
Die heterocyclische Aminogruppe Y kann beispielsweise einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen Ring haben, z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, Thiamorpholino, 1-Dioxo-thiamorpholino, Homomorpholino und Hexamethylenimino. Beispiele für eventuelle Substituenten, welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden sein können, sind Methyl, Äthyl und Benzyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl oder Äthyl substituiert sein. Y ist vorzugsweise Piperidino, Morpholino, Homomorpholino, Thiamorpholino oder 1-Dioxothiamorpholino, und die Verbindungen, worin Y eine Morpholino- oder Piperidino-gruppe ist, sind besonders bevorzugt.
Die Aminogruppe Y ermöglicht es, dass die Verbindungen Salze mit organischen Säuren bilden, beispielsweise Maleate.
R2 kann beispielsweise sein C5_1Q-Alkyl (z.B. Pentyl oder Decyl) ; C^-Alkenyl (z. B. Allyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl) ; oder C^-Alkyl (z.B. Methyl oder Propyl), substituiert durch Phenyl [gegebenenfalls substituiert durch Cw-Alkyl (z. B. tert.-Butyl), C5_7-Cycloalkyl (z. B. Cyclohexyl), C^-Alkylthio (z. B. Methylthio), Phenyl-(C1_3)-alkyl (z. B. Benzyl) oder Thienyl], Furanyl oder Thienyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe), Biphenyl [gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl (z. B. Methyl), Cj_3-Alkoxy (z. B. Methoxy), Halogen (z. B. Chlor) oder Phenyl] oder Naphthyl.
R2 ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkyl-teil Cj_3 Kohlenstoffatome enthält und das Phenyl durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist: C^-Alkylthio, Thienyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, CM-Alkoxy; Halogen oder Phenyl; oder ist Thienylalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält und die Thienylgruppe durch eine Phenylgruppe substituiert ist; oder Cinnamyl.
Besonders bevorzugte Gruppen R2 sind Phenylalkylgruppen, worin der Alkylteil eine Ci_3-Alkylenkette ist und die Phenylgruppe einen Phenylsubstituenten trägt, vorzugsweise in paraStellung (welcher Phenylsubstituent gegebenenfalls substituiert ist durch eine C]_3-Alkyl, Q.^-Alkoxy oder Halogen, wobei dieser zusätzliche Substituent vorzugsweise in der meta-Stellung und ganz besonders in der para-Stellung steht) ; oder Thienylme-thylgruppen (besonders eine 4-Thienylmethylgruppe), substituiert durch eine Phenylgruppe, welcher Substituent vorzugsweise in 2-Stellung steht; oder Cinnamyl.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (1), worin X eis -CH=CH- ist;
R1 -CH2CH2COOH ist;
Y Morpholino oder Piperidino ist, und R2 Phenyl-(C!_3)-alkyl, wobei die Phenylgruppe durch Phenyl substituiert ist (wobei der Phenylsubstituent gegebenenfalls substituiert ist durch Ci_3-Alkyl, Ci_3-Alkoxy oder Halogen); Phenylthienylmethyl; oder Cinnamyl ist,
und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) davon.
Besonders wichtige Verbindungen in dieser letzteren Gruppe sind solche, worin Y Morpholino ist und R2 l.l'-Biphenylmethyl: 1,1 '-Biphenylmethvl. substituiert in para-Stellung durch Methyl. Methoxy oder Chlor oder in meta-Stellung durch Methoxy;
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1,1 '-Biphenylpropyl; 2-Phenylthien-4-yl-methyl; oder Cinnamyl ist; und solche, worin Y Piperidino ist und R2 l,l'-Biphenyl-methyl oder4'-Methoxy-l,l'-biphenylmethylist. Besonders wichtige Verbindungen sind:
[la( Z).2ß,5a]-( ± )-7-[5-[[l, r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morphoIinyI)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure; und
[lR-[la(Z).2ß,5a]]-(~)-7-[5-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure;
und die Hydrate und Salze davon, besonders die Calcium-, Piperidin-, Piperazin-undN,N-Dimethylpiperazin-Salze. Die Calciumsalze sind besonders wichtig.
Allgemein sind Verbindungen der Formel ( 1), worin das die -(CH:)2XR'-Gruppe tragende Kohlenstoffatom in R-Konfigura-tion (und dieses Isomere enthaltende Mischungen) ist, bevorzugt.
Verbindungen der Formel ( 1) inhibieren die Blutplättchen-Aggregation und Bronchi Konstriktion. Der Test für die Inhibierung der Blutplättchen-A agrégation war, wie von G. V. Born in Nature 194,927-929 (1962), beschrieben, mit der Ausnahme, dass Collagen verwendet wird anstelle von ADP als pro-aggrega-torisches Agens. Der Test zur potentiellen Inhibierung der Bronchokonstriktion war, wie von K.M. Lulich et al. in British Journal of Pharmacology 58,71-79, (1976), beschrieben, mit der Ausnahme, dass Meerschweinchen-Lunge anstelle von Katzenlunge verwendet wurde.
Demnach sind dit Verbindungen von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als Inhibitoren für die Blutplättchen-Aggregation und von Thrombose zur Verwendung bei der Nierendialyse und Behandlung von Vorbeugung von Occlusiv-Gefässerkrankungen, wie Arteriosklerose, Atherosklerose, peripheren Gefässerkrankungen, cerebralen Gefässerkrankun-gen einschliesslich kurzzeitigen bzw. vorübergehenden ischämischen Attacken, Schlaganfall, Lungenembolie, Diabetes-Retinopathie, post-operative Thrombose, Angina und Myocard-infarkt.
Zur Verwendung können sie in üblicher Weise formuliert werden mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben, die nach üblichen Verfahren mit geeigneten Exzipienten hergestellt sind.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Multidosis-Behältern mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können Formen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform vorliegen zur Zubereitung vor der Verwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyro-genfreiem Wasser.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zweckmässig in Form ei nes Aerosolsprays geliefert aus unter Druck stehenden Packungen oder in Zerstäubern oder als Patrone, woraus die pulvrige Zusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle von unter Druck stehendem Aerosol kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen ist.
Zur Verwendung als antithrombotische Mittel werden die Verbindungen vorzugsweise oral, beispielsweise in Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg Körpergewicht, ein- bis viermal täglich verabreicht.
Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen von 0.05 bis 10 mg/kg Körpergewicht ein- bis viermal täglich angewandt werden. Vorzugsweise werden sie jedoch durch Inhalation in Dosierungen von 0,3 bis 30 mg ein- bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit anderen anti-asthmatischen Mitteln verwendet werden.
5 Die genaue verabreichte Dosis hängt natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten ab.
Im folgenden werden geeignete Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) angegeben. Bei den folgenden Ausführungen sind die Gruppen R1, R2, R-\ X und Y wie oben io definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
(a) Verbindungen der Formel (1) werden hergestellt, indem eine entsprechende Hydroxyverbindung, beispielsweise eine Verbindung der Formel (2)
15
20
'(CH2)2XR
1a
(2)
(worin Rla Ci_7-Alkyl, substituiert durch -COORJ, -CH2OH oder -CHO, ist), oxidiert wird.
25 Geeignete Oxidationsverfahren umfassen die Verwendung von CrVT als Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Chromsäure in Gegenwart von Diatomeenerde, wie Celite) oder Cr03 in Pyridin. Diese Reagentien werden beispielsweise bei Temperaturen von —20° C bis Raumtempera-30 tur verwendet.
Andere wichtige Methoden umfassen die Verwendung eines aktivierten Schwefelreagens, beispielsweise (i) N-Chlorsuccin-imid-Dimèthylsulfid-Komplex in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Dichlormethan) bei Temperaturen von 35 beispielsweise —25 bis +25° C, vorzugsweise bei 0 bis 5°C, (ii) ein Dimethylsulfid (z. B. Dimethylsulfoxid), aktiviert durch ein geeignetes elektrophiles Reagens (wie Oxalylchlorid, Acetyl-bromid oder Thionylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol oder Dichlormethan), beispielsweise bei —70 bis 40 —20° C; Dicyclohexylcarbodiimid kann auch als elektrophiles Reagens verwendet werden (vorzugsweise in Gegenwart von CF3COOH oder dessen Pyridiniumsalz) bei beispielsweise —10° C bis Raumtemperatur unter Verwendung derselben Lösungsmittel, oder (iii) Pyridin-S03-Komplex in Dimethylsul-45 foxid, vorzugsweise bei 0°C bis Raumtemperatur.
Wenn R3 ein Wasserstoffatom ist, so können manchmal bessere Ausbeuten erhalten werden, indem die Carboxylgruppe vorher geschützt wird, beispielsweise in Form eines Trialkyl- [z. B. Trimethyl, Triäthyl oder Dimethyl( 1, l-dimethyläthyl)]-silyl-50 esters.
CrVI-Oxidationsmittel sind im allgemeinen bevorzugt. Die Wahl der Oxidationsmethode wird jedoch von der Natur des Ausgangsmaterials der Formel (2) abhängen. Demnach wird ein CrVI-Oxidationsmittel im allgemeinen verwendet, wenn Rhl 55 -CH2OH oder -CHO ist. Wenn Y in der a-Konfiguration vorliegt, so sollten Bedingungen gewählt werden, dass Epimerisie-rung bewirkt wird, entweder gleichzeitig oder nach der Oxida-tion.
Irgendeine Hydroxy- oder Aminogruppe, welche im Aus-60 gangsmaterial vorhanden ist und in dem Endprodukt vorhanden sein soll, sollte bei dieser Reaktion zweckmässig geschützt werden.
(b) Verbindungen der Formel (1), worin R3 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, können hergestellt werden durch Veresterung 65 der entsprechenden Carbonsäure, worin R'1 ein Wasserstoffatom ist, wobei die Reaktion mit einem Diazoalkan bevorzugt ist.
Alternativ kann die Säure in ein aktiviertes Derivat überführt werden (z. B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), zum
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Beispiel durch Reaktion mit einem Alkylchlorformiat (z. B. Isobutylchlorformiat) in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. Triäthylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Aceton, und bei Temperaturen von —10°C bis Raumtemperatur, zur Reaktion gebracht werden.
(c) Verbindungen der Formel (1), worin R2Phenylalkyl, substituiert durch Amino ist, können hergestellt werden durch Reduktion des entsprechenden Azids, beispielsweise unter Verwendung von Zink und Natriumdihydrogenphosphat (z. B. in Tetrahydrofuran).
(d) Verbindungen der Formel (1) können auch hergestellt werden durch selektive Reduktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin X eine Acetylengruppe ist. Diese Zwischenprodukte sind auch neue Verbindungen. Geeignete Reduktionsmethoden umfassen die Verwendung von Wasserstoffin Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf einem Träger (z.B. CaCOj oder BaS04) und vergiftet beispielsweise durch Blei oder Pyridin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äthylacetat oder Methanol.
(e) Wenn Salze der Verbindungen der Formel (1) gewünscht sind, so können diese durch übliche Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung von Säuren der Formel (1) mit geeigneten Basen. Die Salze können auch mit Säuren gebildet werden.
Die Salze können in üblicher Weise gebildet werden. Beispielsweise werden Aminsalze zweckmässig durch Zusatz des Amins zu einer Lösung einer Säure der Formel (1) in einem Lösungsmittel, wie Äther, hergestellt. Salze von anorganischen Basen können hergestellt werden durch Zugabe der Base zu einer Lösung der Säure in einem wässrigen, organischen Lösungsmittel. Gewisse Salze können auch durch Austausch des Kations hergestellt werden; beispielsweise die Calciumsalze können hergestellt werden durch Zusatz eines Calciumsalzes (z.B. des Chlorids oder Acetats) zu einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der Formel ( 1), beispielsweise eines Amin- oder Alkalimetallsalzes.
Die wichtigsten Zwischenverbindungen, welche für die obigen Reaktionen erforderlich sind, können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Es sei bemerkt, dass die folgenden Reaktionen häufig die Verwendung von Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Gruppen erforderlich machen, oder es werden zweckmässig solche angewandt. Es sei erwähnt, dass die unten angegebenen Bezugnahmen auf spezielle Ausgangsmaterialien auch Bezugnahmen auf entsprechende Materialien mit geschützten funktionellen Gruppen umfassen.
Es sei ferner erwähnt, das gewisse der unten beschriebenen Reaktionen andere Gruppen in dem Ausgangsmaterial beeinträchtigen können, welche in dem Endprodukt gewünscht werden, und dies muss in Betracht gezogen werden, wenn mehrstufige Reaktionen durchgeführt werden.
(f) Verbindungen der Formel (3)
. OR2
(worin R1 wie oben für R1 definiert ist, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (4) 0
"il
(6)
10
mit einem geeigneten Wittig-Reagens,z. B. einem Phosphoran der Formel R73P=CHR1 (worin R7 CM-Alkyl oder Aryl ist, z. B. monocyclisches Aryl, wie Phenyl) oder einem Salz davon, z. B. 15 dem Kaliumsalz. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol und Toluol), Äther (z. B. Tetrahydrofuran), Dialkylsulfoxide (z. B. Dimethylsulf-oxid), Alkohole und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur von -70 20 bis — 50° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Reaktion ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, worin R1 endständig durch -COOH (in Salzform) substituiert ist. Eine etwa vorhandene Hydroxygruppe wird 25 vorzugsweise vor dieser Reaktion geschützt. Geeignete Hydro-xyl-Schutzgruppen sind unten beschrieben. Eine etwa vorhandene -NHj-Gruppe soll ebenfalls geschützt sein, z.B. durch t-Butoxycarbonyl.
Gewünschtenfalls kann die Konfiguration der Gruppe X und R1 und R2 dann modifiziert werden, um andere Verbindungen der Formel (2) zu liefern, beispielsweise durch die Methoden (1)-(o) weiter unten oder die obigen Methoden (b) oder (c).
Die Ausgangsmaterialien der Formel (4) können hergestellt werden durch die folgende Reihenfolge:
30
35
OR8
U)
Ein Lactol der Formel (5) wird mit einem geeigneten Wittig-Reagens (z. B. R73P=CHOR8, wobei R7 wie oben definiert ist « und R8 Cj^-Alkyl ist) zur Erzielung des Vinyläthers (6) behandelt. Die Reaktionen können durchgeführt werden, wie dies für Verfahren (f) beschrieben ist. Der Vinyläther (6) wird dann hydrolysiert und ergibt den Aldehyd (4), beispielsweise unter Verwendung von verdünnter Säure, wie Salzsäure. Aceton ist ein 50 geeignetes Lösungsmittel.
Die Lactole der Formel (7)
55
17]
können durch die in der Britischen Patentbeschreibung 2028805A beschriebene Methode hergestellt werden unter Ver-60 wendung von Ausgangsmaterialien, welche die geeignete Gruppe R2 enthalten.
Lactole der Formel (8)
Y-
(3)
65
(81
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welche als Ausgangsmaterialien benötigt werden, können durch die folgende Reaktionsfolge hergestellt werden:
(Rh bedeutet eine Hydroxyl-Schutzgruppe). Demnach wird Norbornanon (9) zuerst zu dem Alkohol (10) reduziert (z. B. mit NaBH4), in den dann die Gruppe R2 eingeführt wird (z. B. durch Reaktion mit R2L, worin L eine ausscheidende Gruppe ist, z. B. Halogen oder Tosylat) zur Bildung der Verbindung ( 11). Die Schutzgruppe (Rh) wird dann entfernt, und die Hydroxygruppe oxidiert [z. B. wie oben für Verfahren (a) beschrieben] zur Erzielung des Norbomanons (12). Das letztere kann dann in das Lactol (8) übergeführt werden durch Baeyer-Villiger-Oxidation und anschliessende Reduktion (z.B. mit Diisobutylaluminium-hydrid).
(g) Verbindungen der Formel (2), worin die Gruppen Y und OH beide in ß-Stellung stehen, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (1), beispielsweise mit Lithium-tri-sek.-butyl-borhydrid, hergestellt werden.
(h) Verbindungen der Formel (2), worin Rla die Gruppe -CHiOH enthält, können durch Reduktion der entsprechenden Säure oder des Esters der Formel (2) oder (1), z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
(j) Verbindungen der Formel (2), worin Rla die Gruppe -CHO enthält, können in derselben Weise hergestellt werden, wie dies allgemein für Verfahren (f) beschrieben ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (4) mit einem Phosphoran der Formel R73P=CHRla, wobei Rla C]_7-Alkyl, substituiert durch eine geschützte Formylgruppe (z. B. Acetal), ist. Die Entfernung der Schutzgruppe ergibt dann das gewünschte Formyl-Zwischenpro-dukt.
(k) Verbindungen der Formel (2), worin Y in a-Konfiguration und die Ring-Hydroxygruppe in ß-Konfiguration ist, können durch Epimerisierung der entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe in der a-Stellung steht, hergestellt werden. Dies kann beispielsweise mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Säure, z. B. Ameisensäure oder Benzoesäure, und (CMLOOC.N): bei niedriger Temperatur bewirkt werden. Tetrahydrofuran ist ein geeignetes Lösungsmittel.
(1) Die Acetylene, welche als Ausgangsmaterialien für Verfahren (d) benötigt werden, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (7) zuerst mit einem Wittig-Reagens (R73P=CBrR') umgesetzt wird, wie dies oben für Verfahren (f) beschrieben ist. Das Produkt wird dann dehydrobromiert unter Bildung der Seitenketten-Acetylengruppe und die Ring-Hydroxygruppe wird dann oxidiert, wie dies für Verfahren (a) beschrieben ist.
(m) Verbindungen der Formel (2), worin X trans -CH=CH-ist, können durch Isomerisierung der entsprechenden cis-Verbin-dung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung mit beispielsweise p-Toluol-
sulfinsäure in Dioxan (z. B. unter Rückfluss) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Benzol) und bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu Rückflusstem-5 peratur.
(n) Verbindungen der Formel (2), worin R2 Phenylalkyl, substituiert durch -CH2N(CH3)2, ist, können durch Behandlung der entsprechenden Formylverbindung mit Dimethylamin in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanobor-1° hydrid, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion können nach der allgemeinen Methode (f) erhalten werden.
(o) Verbindungen der Formel (2), worin R2 Phenylalkyl, substituiert durch-CONH2 oder-CSNH2, und RJ Wasserstoff ist, 15 können aus der entsprechenden Cyanoverbindung durch Hydrolyse oder Hydrosulfidierung, z. B. mit Schwefel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, hergestellt werden.
(p) Verbindungen der Formel (2), worin R2 Phenylalkyl, substituiert durch Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl, ist, können 20 durch Oxidation der entsprechenden Alkylthioverbindung mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
(q) Verbindungen der Formel (3), worin -OR2 eine Äthergruppe und Y in der ß-Konfiguration ist, können durch Veräthe-25 rung der entsprechenden Hydroxyverbindung, worin R2 ein Wasserstoffatom ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann beispielsweise mit einem geeigneten Reagens R2L (L ist wie oben definiert) bewirkt werden, beispielsweise durch Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. 30 Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Di-methylformamid).
(r) Verbindungen der Formel (3), worin R2 eine Alkanoyl-gruppe und Y in der ß-Konfiguration ist, können durch Acylie-rung der entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt wer-35 den, beispielsweise mit der entsprechenden Alkansäure oder einem Anhydrid oder Halogenid davon.
Eine etwaige vorhandene andere Hydroxygruppe in dem Ausgangsmaterial, das für Verfahren (q) oder (r) verwendet wird, sollte bei dieser Reaktion geschützt sein, wie dies die 40 -COOH-Gruppein Verbindungen, worin R3 ein Wasserstoff-atom ist, sein sollte.
Geeignete Ausgangsmaterialien der Formel (16) für die obigen Verfahren (q) und (r) können gemäss folgender Reaktionsfolge hergestellt werden:
45
50
55
60
jK
A
Rh0" V 1131
Ein Lactol der Formel (13), worin -ORh eine geschützte Hydroxygruppe ist, werden zuerst mit einem Wittig-Reagens behandelt zur Erzielung des Vinyläthers ( 14), der dann in den 65 Aldehyd ( 15) durch Behandlung mit Merkuriacetat übergeführt wird. Diese Schritte werden in derselben allgemeinen Weise durchgeführt, wie dies für die Herstellung der Verbindungen der Formel (4) beschrieben ist. Die Verbindung der Formel (16)
kann dann aus dem Aldehyd ( 15) nach der Methode des Verfahrens (f) gebildet werden. Die Herstellung der Lactole (13) ist in der Britischen Patentbeschreibung 2028805A beschrieben.
Als Alternative zur Bildung der Äthergruppe durch Verfahren (q) kann sie in einem früheren Stadium durch Verätherung der Verbindung der Formel (14) gebildet werden.
(s) Verbindungen der Formel (2) können auch durch Modifizierung der entsprechenden Verbindung, worin Y -NH2 ist, hergestellt werden.
Diese Reaktion kann durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit einer Verbindung der Formel ZR9Z durchgeführt werden, wobei Z eine leicht ersetzbare Gruppe ist (z. B. Halogen, wie Jod, oder Hydrocarbylsulfonyloxy, wie p-Toluolsul-fonyloxy) und R9 ist die geeignete zweiwertige Gruppe [z.B. -(CH2)2S(CH2)2-]. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Methanol, unter Rückfluss durchgeführt werden in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Kalium-carbonat oder Natriumbicarbonat.
Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren (s) benötigten Amine können durch Reduktion des entsprechenden Azids, beispielsweise wie für Verfahren (c) beschrieben, hergestellt werden.
Die Azid-Ausgangsmaterialien können nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (3) unter Verwendung von Reagentien, worin Y eine Azidogruppe ist, analog sind. Insbesondere die Herstellungen der Lactole der Formel (7), worin Y Azido ist, sind in der Britischen Patentbeschreibung 2028805A beschrieben.
Gewünschtenfalls kann die Modifikation der Gruppe R1 oder die Konfiguration der Doppelbindung vor der Bildung der Gruppe Y durch Verfahren (s) bewirkt werden. Es kann notwendig sein, die Aminogruppe bei solchen Umwandlungen zu schützen.
Bei der Herstellung der Zwischenverbindungen wird die Ring-Hydroxygruppe oft geschützt sein und die Freisetzung derselben (oder irgendeine andere vorhandene Hydroxygruppe) wird häufig der letzte Schritt bei der Herstellung sein. Es können übliche Methoden für den Schutz angewandt werden, wobei der Schutz in Form von Dimethyl-1,1-dimethyläthyl-silyloxy- oder Tetra-hydropyranyloxy-Gruppen bevorzugt ist. Diese Gruppen können durch saure Hydrolyse entfernt werden. Die Hydroxygrup-pen können auch in Form von Alkanoyloxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetoxy, geschützt werden. Diese Gruppen können durch alkalische Hydrolyse entfernt werden.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (1) gewünscht wird, so sollten Zwischenprodukte mit der erforderlichen stereochemischen Konfiguration bei den obigen Verfahren angewandt werden. Beispielsweise kann das enantiomere Bromhydrin (17)
Br OH
durch die von Newton et al. in J.C.S. Chem. Comm., 1979,908, beschriebene Methode hergestellt werden. Diese kann dann in eine Verbindung der Formel (1) übergeführt werden, worin das die Gruppe -(CH2)2XR' tragende Kohlenstoffatom in der (R)-Konfiguration ist, über das geeignete Enantiomere des Lactols (7) unter Verwendung der oben beschriebenen Methoden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. «Jones Reagens» ist eine Lösung von Chromsäure und Schwefelsäure in Wasser. Eine 2,67 M Lösung enthält 26,7 g CrO, und
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23 ml konzentrierte Schwefelsäure, aufgefüllt mit Wasser auf 100 ml. Die Temperaturen sind in °C angegeben.
Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
TLC- Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Si02;
PE-Petroläther (Siedebreich 40 bis 60° C, wenn nichts anderes angegeben ist);
DIB AL - Diisobutylaluminiumhydrid;
THF - Tetrahydrofuran;
DMF - Dimethylformamid;
ER-Äther;
E A - Äthylacetat;
DMSO - Dimethylsulfoxid.
Die Chromatographie wurde unter Verwendung von Silikagel durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. «Getrocknet» bedeutet Trocknen mit Magnesiumsulfat. «Hyflo» ist eine Filterhilfe. — Zwischenprodukt 1
(endo,anti)-(±)-5-Hydroxy-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]-heptan-2-on
Eine Mischung von 164 g (endo,anti)-5-Acetyl-7-(4-mor-pholinyl)-bicyclo[2.2. l]heptan-2-on und 750 ml 5N Natriumhydroxidlösung wurden während 3 h gerührt und dann mit 4 X 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft und ergaben eine halbfeste Substanz. Durch Verreiben mit Äther (500 ml) erhielt man 83 g Titelverbindung in Prismen, Fp. 119 bis 121°C.
Zwischenprodukt 2
(a) (endo,anti)-(±)-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-
(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Zu einer Lösung von 10,5 g Zwischenprodukt 1,13,6 g l-(Brommethyl)-l, 1 '-biphenyl und 1,14g Benzyltriäthyl-ammoniumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wurden 100 ml 17N Natriumhydroxid zugegeben und die Mischung kräftig während 18 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert und ergab 15 g der Titelverbindung in Prismen, Fp. 149,5 bis 151,5°C. Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (endo,anti)-(±)-5-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-7-
(4-morpholinyI)-bicy clo [2.2.1 ] heptan-2-on
Fp. 109 bis 111°C, aus dem Zwischenprodukt 1 und p-Meth-oxybenzylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:1 Äther-Petroläther bis 5:1 Äther-Methanel.
(c) (±)-4-[(endo,endo,anti)-2-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]bicyclo[2.2.1]heptan-7-yl]-. morpholin
Fp. 109 bis 110°C, aus dem Zwischenprodukt 27; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 Äther-Petroläther als Eluiermittel.
(d) (endo,anti)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(l-piperidinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Fp. 89 bis 91° C. aus dem Zwischenprodukt 57 ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:2 Petroläther-
Äther als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 3
(a) (endo,anti)-(±)-6-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on
38%ige Peressigsäure in Essigsäure (20 ml) wurde tropfenweise während 10 min zu einer gerührten Lösung von 12,5 g des
7
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25
30
35
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65
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8
Zwischenproduktes 2a in 60 ml Methylenchlorid, welche bei 12 bis 15°C gehalten war, gegeben. Das Rühren wurde bei 15 bis 20° C während 24 h fortgesetzt, die Mischung wurde dann auf 5°C gekühlt und mit einer Lösung von 25,1 g Natriumsulfit in 125 ml Wasser behandelt, während die Temperatur unter 20° C gehalten wurde. Es wurden 90 ml Isopropylacetat zugesetzt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 60 ml IN Natriumhydroxid und mit 2 x 60 ml Wasser extrahiert, dann getrocknet und auf ein Volumen von etwa 35 ml reduziert. Beim Kühlen auf 20° C kristallisierte die Titelverbindung und wurde gesammelt und getrocknet (6,25 g), Fp. 137 bis 139°C. Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (endo,anti)-(±)-6-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on Fp. 158 bis 160° C, aus dem Zwischenprodukt 2b; Reinigung aus Methylenchlorid-Petroläther.
(c) (endo,anti)-(±)-6-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-( l-piperidinyl)-2-oxabicyclo[3.2. l]octan-3-on Fp. 88 bis 90°C; aus Zwischenprodukt 2d.
(d) (endo,anti)-(±)-6-Decyloxy-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclof3.2.1]octan-3-on Fp. 59 bis 61°C, aus Zwischenprodukt 80; Reinigung aus Petroläther.
Zwischenprodukt 4
(a) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd 6,9 ml DIB AL in Hexan (1,4 M) wurden tropfenweise zu einer Lösung von 1,9 g des Zwischenproduktes 3a in 30 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff bei —70°C gegeben. Das Rühren wurde während 2 h bei —70° C fortgesetzt, während 50 ml Methanol vorsichtig zugesetzt wurden, und die Mischung wurde dann auf Zimmertemperatur gebracht und weitere 3 h gerührt. Die Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 1,8 g Titelverbindung als glasige Substanz, IR (CHBr3): 3580, 1718 cm1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd aus Zwischenprodukt 3b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel. TLC 95:5 Chloroform-Methanol, Rf. 0,8.
(c) ( la,2a,3a,5a)-(±)-5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd Fp. 136 bis 138° C, aus Zwischenprodukt 30.
(d) (3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol aus Zwischenprodukt 55a; TLC 9:1 Benzol-Methanol, Rf. 0,25.
(e) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentan-acetaldehyd aus Zwischenprodukt 3c; TLC 85:15 Äther-Methanol, Rf. 0,38.
(f) (3aa,4cx,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol aus Zwischenprodukt 55b; TLC 9:1 Äther-Methanol, Rf. 0,31.
(g) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinvl)-cyclopentan-acetaldehyd aus Zwischenprodukt 3d: TLC (SiCK) Äthylacetat Rf 0,21.
Zwischenprodukt 5
(a) (la,2ß,3a,4a)-(±)-4-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-(3-methoxy-2-propenyl)-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanol-
Zu einer kalten (0° C) gerührten Lösung von 1,55 g Kalium-
tert.-butylat in 40 ml trockenem THF wurden unter Stickstoff portionsweise 4,72 g (Methoxymethyl)-triphenylphospho-niumchlorid zugesetzt. Die entstandene Suspension vvurde 25 min gerührt, wonach eine Lösung von 1,82 g des Zwischenproduktes 4a in 15 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur während 1,5 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Salzlösung gegossen, der pH-Wert auf 6,5 eingestellt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und es verblieb ein viskoses Öl. Dieses Rohmaterial wurde an Siliciumdioxid flash-chromatographiert. Durch Eluieren mit 95:5 Äthylacetat-Methanol und Rückführung der unreinen Fraktionen erhielt man 1,29 g Titelverbindung als Öl ; IR (CHBr3) : 3950 (br.), 3540,1668 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (la,2a,3ß,4a)-(±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-
4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-3-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanol aus Zwischenprodukt 4d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC Äther, Rf 0,28.
(c) (la,2a,3ß,4a)-(±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(l-piperidinyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-
cyclopentanol aus (3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(l-piperidinyl)-5-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yI)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol ; TLC 4:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,22.
Zwischenprodukt 6
(la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-propanol-hydrochlorid
1,835 g Zwischenprodukt 5a wurden in 65 ml 1:1 Aceton/0,5N Schwefelsäure gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Aceton wurde eingedampft und der Rückstand mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden eingedampft und ergaben 1,73 g eines schaumförmigen Produktes, welches in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und getrocknet, Fp. 169 bis 172°C.
Zwischenprodukt 7
(a) (la,2a,3ß,4a)-(±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-morpholinyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol, Acetat (Ester)
Zu einer kalten (0° C) gerührten Lösung von 2,15 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml trockenem THF wurden unter Stickstoff portionsweise 6,57 g (Methoxymethyl)-triphenyl-phospho-niumchlorid zugesetzt. Die Suspension wurde 15 min lang gerührt, wonach eine Lösung von 2 g (3aa,4cc,5ß,6aa)-Hexa-hydro-4-(4-morpholinyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxv-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol in 30 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde während 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt, dann wurden 30 ml Methanol zugesetzt und
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dann die Mischung bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyridin behandelt und 40 h stehengelassen. Das Eindampfen im Vakuum ergab einen Rückstand, der mit 50 ml 8%iger Natriumbi-carbonatlösung behandelt und mit 3 x 20 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 x 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstandes, zuerst durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel und dann durch Verreiben mit Petroläther, ergab 13,22»gderTitelverbindung als Öl: IR (rein): 1735,1655 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (la,2a,3ß,4a)-(±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-3-(4-thiomorpholinyl)-
cyclopentanol, Acetat (Ester),S-Dioxid Fp. 131 bis 134°C, aus Zwischenprodukt 63; Reinigung zuerst durch Chromatographie unter Verwendung von 1:1 Äthylacetat-Petroläther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Isopropanol-Äther-Isopentan.
(c) (la,2a,3ß,4a)-(±)-3-(Hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol, Acetat (Ester) aus Zwischenprodukt 4f ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 95:5 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 19:1 Äther-Methanol, Rf. 0,65.
Zwischenprodukt 8
(la,2a,3ß,4a)-(±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-morpholinyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol
Eine Lösung von 0,3 g des Zwischenproduktes 7a in 10 ml 0,5N Natriumhydroxid wurde 10 min stehengelassen, dann mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 0,25 g der Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3450, 1655 cm"1.
Zwischenprodukt 9
(a) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-(2-Naphthalinylmethoxy)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy]-cyclopentyl]-morpholin 0,48 g Natriumhydrid als 80%ige Dispersion in Öl wurden zu einer Lösung von 2,2 g des Zwischenproduktes 8 und 3,56 g 2-(Brommethyl)-naphthalin in 8 ml trockenem DMF bei 0° C gegeben. Nach dem Rühren während 7 h wurde die Suspension in 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdi-oxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromato -graphiert und ergab 2,1 gTitelverbindung als Öl; IR (rein): 1716,1655 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[4-(l, l-dimethyläthyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-
pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und 4-(l,l-Dimethyläthyl)-phenyl-methylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel: IR (rein): 1650, 1120 cm'1.
(c) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-
cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und 4-Cyclohexylphenylmethyljodid;
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Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(d) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(pentyloxy)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und n-Pentyltosylat; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(e) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyI)-
3-[4-phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und l-(Brommethyl)-4-(p-phenyl-methyl)-benzol ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(f) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[4'-Chlor-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-
2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus den Zwischenprodukten 8 und 68; IR (rein): 1650,1120 cm"1.
(g) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-
3-(2-propenyloxy)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-
cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und Allylbromid.
(h) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-
3-[4-methylthio-(phenylmethoxy)]-5-[(tetrahydro-2H-
pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und l-(Brommethyl)-4-(methylthio)-benzol; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (rein): 1650, 1120 cm'1.
(i) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-5-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-3-[(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und 24a; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(j) (1 a,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyI)-3-[[(1,1' :4', l"-terphenyl)-4-yI]methoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus den Zwischenprodukten 8 und 24b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC Äther, Rf 0,18.
(k) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-
oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus den Zwischenprodukten 8 und 65 ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(1) [la,2ß,3ß(E),5ß]-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und Cinnamylbromid; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(m) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin aus Zwischenprodukt 5b und l-(Brommethyl)-l,l'-biphenyl; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 3:2 Äther-Petroläther; TLC Äther Rf 0,42.
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(n) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[4'-Mtthoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-
2-yI)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 59a und 4-(Brommethyl)-4'-methoxy-( 1,1 '-biphenyl) ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und dann von Äther als Eluiermittel: TLC Äther, Rf 0,41.
(o) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[[4'-methyl-( 1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid aus den Zwischenprodukten 59a und 66; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid und anschliessend von 4:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel.
(p) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-3-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 59a und l-(Brommethyl)-4-(phenyl-methyl)-benzol; Reinigung durch Chromatogaphie unter Verwendung von Methylenchlorid und anschliessend von Äther als Eluiermittel; TLC Äthylacetat, Rf 0,5.
(q) (lct.2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[(l.r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-thiomorpholin, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 59a und l-(Brommethyl)-l, l'-biphenyl; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,7.
(r) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[(l,r-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-hexahydro-l,4-oxazepin aus Zwischenprodukt 59b; TLC 97:3 Äther-Methanol, Rf 0,68.
(s) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-l-[3-[[4'-Methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-piperidin aus Zwischenprodukt 5c; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Methylenchlorid-Methanol als Eluiermittel.
(t) (la,2ß,3ß.5ß)-(±)-4-[3-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yI]-propoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus den Zwischenprodukten 8 und 60; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(u) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[3'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus den Zwischenprodukten 8 und 24c; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
(v) (la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-3-yl]-methoxyj-2-(3-methoxy-2-propenyI)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin aus Zwischenprodukt 8 und 3-(Brommethyl)-4'-methoxy-(1,1'-biphenyl); Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 10
(a) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-naphthalinylmethoxy)-cyclopentanpropanal Eine Lösung von 2,1g des Zwischenproduktes 9a in 10 ml Aceton, welches 5 ml 2N Salzsäure enthält, wurde während 1 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit 8%iger Natriumbi-carbonatlösung neutralisiert und mit 3 x 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 1,7 g der Titelverbindung als viskoses Öl; IR (rein): 3420, 1720 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[4-(l,l-dimethyläthyl)-phenylmethoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9b; TLC 4:1 Äther-Methanol, Rf 0,52.
(c) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-
3-hydroxy-2-(4-morphoIinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9c; TLC 17:3 Äther-Methanol, Rf 0,28.
(d) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-
5-pentyloxy)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9d; TLC 95:5 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,08.
(e) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-phenylmethyl)-phenylmethoxy]-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9e; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(f) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[4'-Chlor-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9f ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel.
(g) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-propenyloxy)-cyclopentànpropanal aus Zwischenprodukt 9g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(h) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[4-methylthio-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9h; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 85:15 Äther-Methanol, Rf 0,28.
(i) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9i; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; TLC 95:5 Chloroform-Methanol, Rf 0,3.
(j) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-4-[[(l,r:4',l"-terphenyl)-4-yl]-methoxy]-cyclopentanpropanal Fp. 151 bis 153° C, aus Zwischenprodukt 9j.
(k) (la,2ß,3a.5<x)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9k; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3580-3540, 2720, 1718 cm"1.
(1) fla,2ß,3a,5a(E)]-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-
5-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 91; IR (CHBr3): 3580, 3560, 1720 cm"1.
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(m) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal Fp. 109 bis 110°C, aus Zwischenprodukt 9m; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel.
(n) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 9n; IR (CHBr3): 3580, 2720,1720 cm"1.
(o) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 9o; IR (CHBr3): 3580, 2725,1720 cm"1.
(p) (la,2ß,3a,5a)-( ±)-3-Hydroxy-5-[4-phenylmethyl)-phenyl-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyI)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 9p; IR (CHBr3): 3580, 2720,1720 cm'1.
der verbleibenden Suspension wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und die Suspension wurde dann zur Entfernung von Phosphorverunreinigungen mit Äthylacetat extrahiert. Der pH-Wert wurde dann mit Phosphatpuffer auf etwa 6,5 eingestellt und das Produkt aus der Suspension mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte wurden filtriert und eingeengt und ergaben 0,93 g der Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3460,1710 cm'1.
10
15
(q) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3- 20 hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanpropanal, S-Dioxid Fp. 152,5 bis 154°C (Zers.); aus Zwischenprodukt 9q.
(r) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]- 25 2-hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentan-propanal aus Zwischenprodukt 9r; IR (CHBr3): 3580, 2730,1720 cm"1.
(s) (la,2ß,3cc,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy- 30 (l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(l-piperidinyl)-cyclopentan-propanal aus Zwischenprodukt 9s; IR (CHBr3): 3520, 2730,1720 cm"1.
(t) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]- 35 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9t; IR (CHBr3): 3580, 2730, 1723 cm"1.
(u) (la,2ß,3a,5a)-(±)-[3-Hydroxy-5-[[3'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)]- 40 cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9u; IR (CHBr3): 3580, 2720,1720 cm"1.
45
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(v) (la,2ß,3a,5a)-(±)-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-3-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)]-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 9v; IR (CHBr3): 3560, 2720, 1720 cm"1.
Zwischenprodukt 11 50
(la,2ß,3cc,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenylmethoxy)]-
2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 4b gemäss den für die Zwischenprodukte 5 und 6 beschriebenen Methoden ; IR (rein) : 3380 (br.), 2720,1720,1118 cm"1.
Zwischenprodukt 12
(a) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure Zu einem innigen Gemisch von 1,29 g Kalium-tert.-butylat und 2,41 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Stickstoff 50 ml trockenes THF gegeben. Die gebildete Suspension wurde während 30 min gerührt, worauf eine Lösung der freien Base von 1,18g Zwischenprodukt 6 in 50 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt wurde. Das Rühren wurde während 1,5 h aufrechterhalten, wonach Wasser zugesetzt wurde und alle organischen Lösungsmittel eingedampft wurden. Der pH-Wert
Hydrochloridsalz
Zu einer Lösung von 0,25 g Zwischenprodukt 12a in 5 ml Äthylacetat wurde ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, bis keine Trübung mehr eintrat. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert und das entstandene Öl wiederholt mit trockenem Äther gewaschen und ergab 0,13 g eines Pulvers, Fp. 125,5 bis 126,5°C.
Methansulfonatsalz
Zu einer Lösung von 0,044 g Zwischenprodukt. 12a in 2 ml Äther wurde bei 20° C 0,01 g Methansulfonsäure zugesetzt und die Mischung 1 h lang gerührt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Umkristallisieren aus Äthanol ergab ein Material vom Fp. 171 bis 174° C.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morphoIinyl)-5-(2-naphthalinylmethoxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10a; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel ; IR (rein): 3450-2300 (br.), 1715 cm"1.
(c) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[4-methoxy-(phenyI-
methoxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 11 ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 95:5 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3580, 3500,1720,1710 cm"1.
(d) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-
(4-(l, l-dimethyläthyl)-phenylmethoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10b; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740,1710 cm"1.
(e) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10c; IR (CHBr3): 3500,1720,1708 cm"1.
(f) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-
5-pentyloxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOd; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel.
(g) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-
4-heptensäure
6o aus Zwischenprodukt 10e; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(h) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Chlor-(l, 1 '-biphenyl)-
4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-65 4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOf ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 96:4 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1710 cm"1.
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12
(i) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(2-propenyloxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740-1710 (br.) cm"1.
(j) [1 a(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[4-methylthio-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10h; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBt3): 3600-3400 (br.), 1730 (Schulter), 1710 cm"1.
(k) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOi. Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Chloroform bis zu 94:6 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1738,1710 cm"1.
(1) [la(Z),2ß,3ot,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[[(l,l':4,l"-terphenyl)-4-yl]-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOj; IR (CHBr3): 3500, 1720 cm"1.
(m) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-9-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-6-nonensäure aus Zwischenprodukt 6 und (5-Carboxypentyl)-triphenylphos-phoniumbromid; IR (CHBr3): 3510,1730 (Schulter), 1710 cm4.
(n) [la(Z),2ß,3ct,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-cyclopentyl]4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10k.
(o) [la(Z),2ß,3a,5a(E)]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-
5-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 101; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1720 cm"1.
(p) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(4-thiomo-pholinyl)-cyclopentyI-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10m; IR (CHBr3): 3500,1730,1710 cm"1.
(q) [la(Z).2ß,3a,5a]-( ±)-7-[3-Hydroxy-5-[[(4'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cvclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid Fp. 113 bis 115°C, aus Zwischenprodukt lOn; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 bis zu 96:4 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(r) [la(Z).2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[(4'-methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-hepte nsäure, S-Dioxid Fp. 119,5 bis 121,5°C, aus Zwischenprodukt lOo.
(s) [la(Z),2ß,3a.5n,]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-(4-phenylmethyl)-phenylmethoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-dioxid Fp. 127,5 bis 128,5° C, aus Zwischenprodukt 10p; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 96:4 Äther-Methanol als Eluiermittel.
(t) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid
20
Fp. 109,5 bis 111,5°C, aus Zwischenprodukt lOq; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel.
5 (u) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxycyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOr; TLC (Si02): 3:1 Äther-Methanol, Rf 0,29.
10
(v) [1gc(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1) Fp. 106 bis 112°C, aus Zwischenprodukt 10s. Die Titelverbin-15 dung kristallisierte aus einer Lösung der Säure und Piperazin in 2:1 Äthylacetat-Äther.
(w) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 10t; Reinigung durch Chromatographie unter Verbindung von 5:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; TLC 5:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,3.
(x) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[3'-methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt lOu; IR (CHBr3): 3500,1725 (Schulter), 30 1710 cm"1.
(y) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,l'-biphenyl)-3-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
35 aus Zwischenprodukt lOv; IR (CHBr3) : 3500,1735 (Schulter), 1710 cm"1.
(z) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure 40 aus Zwischenprodukt 17d; IR (CHBr3): 3500,1725 (Schulter), 1710 cm"1.
Zwischenprodukt 13
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-8-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-45 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-octensäure hergestellt aus 1 g Zwischenprodukt 6 und 3,17 g (4-Carboxy-butyI)-triphenylphosphoniumbromid analog der für Zwischenprodukt 12abeschriebenen Arbeitsweise. Die Titelverbindung wurde als Schaum (0,92g) isoliert; IR (CHBr3): 3500,1740, 1705 cm"1.
Zwischenprodukt 14
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-Methyl-7-[5-[[(l,l'-biphenyl)-
4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat
5S Eine Lösung von 0,7 g Zwischenprodukt 12a in 20 ml 9:1 Methanol-Schwefelsäure wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde festes Natriumbicarbonat zugesetzt, bis zum pH-Wert 7,5 bis 8, dann wurde Wasser zugesetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, 60 filtriert und eingedampft und ergaben 0,54 g der Titelverbindung als Öl. IR (CHBr3): 3580-3510,1730 cm"1.
Zwischenprodukt 15
65 (endo,anti)-(±)-6-[[4'-Methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on 27 g Zinkbromid in 180 ml trockenem THF wurden unter Stickstoff bei 15 bis 20° C während der Zugabe von p-Methyl-
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phenylmagnesiumbromid [hergestellt in 160 ml Äther aus 3,24 g Magnesium und20,52g4-Bromtoluol] gerührt. Die Mischung wurde bei 20° C während 2 h gerührt.
1,8 g Nickelacetylacetonat und 7,34 g Triphenylphosphin wurden in 40 ml THF aufgenommen und während der Zugabe von 7 ml DIB AL (IM, in Hexan) unter Stickstoff gerührt. Nach 5 min wurden 4,75 g Zwischenprodukt 72 in 65 ml THF zugesetzt und dann nach weiteren 5 min das Organozink-Reagens. Die Mischung wurde dann 30 h lang bei 22° C gerührt, wonach 500 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und 300 ml Äthylacetat zugesetzt wurden. Die wässrige Lösung wurde mit 2N Salzsäure auf pH 5 bis 6 eingestellt und die Schichten getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid chromatographiert unter Verwendung von 7:3 bis zu 9:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60 bis 80°C) als Eluiermittel und ergab 3,1 g Titelverbindung in Prismen, Fp. 141 bis 144°C.
Zwischenprodukt 16
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(l,l'-biphenyl)-
4-yl]-methoxy]-2-(4-morphoiinyl)-cyclopentan-acetaldehyd
Eine gerührte Lösung von 4,5 g Zwischenprodukt 15 in 75 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei —75°C mit 17,4 ml DIB AL (1,43 M, in Hexan) behandelt. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt, wonach 75 ml Methanol vorsichtig zugegeben wurden und die Temperatur wurde auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen. Nach 17 h wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 4,63 g Titelverbindung als Schaum; TLC 9:1 Äthylacetat-Methanol, Rf 0,35.
Zwischenprodukt 17
(a) (la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
Zu einer gerührten Lösung von 3,89 g Kalium-tert.-butylat in 110 ml trockenem THF wurden bei — 5° C 11,89 g (Methoxy-methyl)-triphenylphosphoniumchlorid anteilsweise während 15 min zugesetzt. Nach 30 min langem Rühren bei —5° C bis 0° C wurde eine Lösung von 4,03 g Zwischenprodukt 16 in 35 ml trockenem THF zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei 5° C und dann 1,75 h bei 20° C gerührt, mit 7 ml Wasser gelöscht und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 20 ml 2N Salzsäure in 50 ml Aceton bei 20° C während 3,5 h behandelt. Es wurde wässriges Natriumcarbonat zugesetzt zur Erzielung einer Lösung von pH 8, welche dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 75 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an 400 g Siliciumdioxid unter Verwendung von 97:3 bis zu 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 4,33 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3400 (br.), 1720 cm"1.
Die folgenden Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
(b) [la,2a,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal
Fp. 114 bis 116°C, aus Zwischenprodukt 4c.
(c) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 4e; IR (CHBr3): 3500-3400 (br.), 1718 cm"1.
(d) (la,2ß,3a,5a)-(±)-5-Decyloxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal aus Zwischenprodukt 4g; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äthylacetat bis zu 95:5 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; IR (rein): 3430, 1723 cm"1.
Zwischenprodukt 18
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methyl (l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure 5 12,9 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden zu einer Lösung von 6,73 g Kalium-tert.-butylat in 170 ml trockenem THF zugesetzt und die entstandene Suspension wurde 35 min lang bei 20° C gerührt. Eine Lösung von 4,23 g Zwischenprodukt 17ain 40 ml THF wurde zugegeben und das 10 Rühren für 2 h bei 20°C fortgesetzt. Dann wurden 5 ml Wasser zugesetzt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt. Das nicht-saure Material wurde mit 2 X 100 ml Äthylacetat extrahiert und die wässrige Lösung 15 wurde dann mit 2N Salzsäure wieder auf pH 6,5 eingestellt. Diese Lösung wurde mit 3 X100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft, und man erhielt 3,97 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3580,3500, 1720,1710 cm"1.
20 Zwischenprodukt 19
(la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[3-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(3-methoxy-2-propenyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-morpholin 25 316 g Natriumhydrid (74%ige Dispersion in Öl) wurden zu einer Lösung von 1,11 g Zwischenprodukt 8 und 2,86 g 4-(Brommethyl)-4'-methoxy-(l,l'-biphenyl) in 15 ml trockenem DMF unter Stickstoff bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 52 mg Natriumhydrid 30 (74%ig) zugesetzt und das Rühren 1 h fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde in 150 ml wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit 4 x 60 ml Chloroform extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft und der Rückstand an 400 g Siliciumdioxid unter Verwendung von 8:2 Äther-35 Petroläther (Kp. 60-80°C) bis zu Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,17g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3) : 1675,1245 cm"1.
Zwischenprodukt 20
(la,2ß,3a,5a)-(±)-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,r-biphenyl)-40 4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanol Eine Lösung von 2,99 g Zwischenprodukt 19 in 25 ml 2N Salzsäure, 50 ml Aceton und 7 ml Methylenchlorid wurde 30 min lang gerührt. Die Mischung wurde in200 ml 8%ige Natriumbi-. carbonatlösung gegossen und mit 3 x 85 ml Methylenchlorid extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden eingedampft und der Rückstand an 100 g Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther bis zu 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2,09 g der Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3600-3500 (br.), 2725,1720 cm"1.
Zwischenprodukt 21
[la(Z),2ß,3a,5<x]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methoxy-(l,r-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure 55 3,9 g (4-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 2,04 g Kalium-tert.-butylat in 90 ml trockenem THF wurden 15min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2 g Zwischenprodukt 20 in 40 ml trockenem THF wurde zugesetzt und die Mischung 2 h gerührt. Es wurden 30 ml Wasser zugege-60 ben und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 ml 0,3N Natriumhydroxid gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Die basische Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure neutralisiert und dann mit 70 ml Methylenchlorid extrahiert. Der pH-Wert wurde auf 6,5 einge-65 stellt und die wässrige Schicht mit 70 ml Methylenchlorid wieder extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Schichten wurden getrocknet und eingedampft und man erhielt 1,66 g Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3590, 3500, 1720 cm"1.
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Zwischenprodukt 22 (a) Methyl-4-(thien-2-yl)-benzoat Das Grignard-Reagens aus 17,5 g2-Bromthiophenund2,7 g Magnesium in 200 ml trockenem Äther wurde zu einer gerührten Lösung von 22,5 g wasserfreiem Zinkbromid in 200 ml trockenem THF bei 5° C gegeben. Gleichzeitig wurde eine Lösung von 1 g Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-dichlorid in 200 ml THF mit DIB AL in Hexan (1,43 M, 2 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 5 g Methyl-p-brombenzoat in 50 ml Äther zugesetzt und dann nach weiteren 5 min das oben beschriebene Organozink-Reagens. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:20 bis 1:1 Äthylacetat-Petroläther als Eluiermittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde durch Kristallisation aus Petroläther (Kp. 60-80°C) weiter gereinigt, 2,8 g; Fp. 141 bis 142° C.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) Methyl-3 ' -methoxy- (1,1' -biphenyl)-4-carboxylat Fp. 52 bis 54° C aus 3-Bromanisol und Methyl-p-brombenzoat unter Verwendung des Katalysators, der aus DIBAL, Nickel-acetylacetonat und Triphenylphosphin hergestellt war. Das Produkt wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:4 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80° C) als Eluiermittel gereinigt.
Zwischenprodukt 23 (a) 4-(Thien-2-yl)-benzolmethanol Zu einer gerührten Suspension von 2,28 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml THF wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 6,6 g Zwischenprodukt 22a in 50 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur während 16 h gerührt. 10 ml Äthylacetat wurden vorsichtig zugesetzt und dann 100 ml 2N Salzsäure. Das THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Cyclohexan erhielt man 4,5 g der Titelverbindung in Plättchen, Fp. 115°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) 3-[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-propanol Fp. 73 bis 74°C aus 3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-propansäure.
(c) [3'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methanol aus Zwischenprodukt 22b; TLC Äthylacetat, Rf 0,6.
Zwischenprodukt 24 (a) 2-(4-Brommethylphenyl)-thiophen Eine Lösung von 4,3 g Zwischenprodukt 23a in 80 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit einer Lösung von 2,15 ml Phosphortribromid in 20 ml Methylenchlorid behandelt und die Mischung 1 h lang gerührt. Es wurden 100 ml 10%ige Natriumbi-carbonatlösung zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase weiter mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingeengt und ergab 4,6 g der Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 80b;s 100°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) 4-Brommethyl-(lJ':4',l")-terphenyl Fp. 213 bis 215°C, aus 4-[(l,l':4\ ")-Terphenyl]-methanol.
(c) 4-Brommethyl-3 '-methoxy-( 1,1 '-biphenyl) aus Zwischenprodukt 23c; TLC Äther, Rf 0,58.
5 Zwischenprodukt 25
(a) [la(E),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-[[4'-methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure
10 Eine Lösung von 1,32 g Zwischenprodukt 18 und 0,63 g p-Toluolsulfinsäure in 60 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre während 3,5 h erhitzt. Das Gemisch wurde mit 80 ml Äthylacetat verdünnt, mit 50 ml Phosphatpuffer (pH 6) gewaschen, getrocknet und eingedampft.
15 Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,63 g Titelverbindung als Öl, welche beim Verreiben mit Äther kristallisierte, Fp. 108 bis 111°C.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise her-
20 SeSt£llt
(b) [la(E),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12a; Reinigung durch Chromatographie
25 unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; TLC (SiOi) 85:15 Äther-Methanol, Rf 0,24.
Zwischenprodukt 26
30 [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenol Eine Lösung von 1 g Zwischenprodukt 12a in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 0,16 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trocke-
35 nem THF gegeben und die Mischung 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurden 10 ml 1:1 Wasser in THF zugesetzt und dann 10 ml 5N Natriumhydroxid und die Mischung mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid unter
40 Verwendung von 95:5 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab ein Öl, das langsam kristallisierte (0,71 g). Durch Umkristallisieren aus Äther-Isopentan erhielt man die Titelverbindung, Fp. 70 bis 71,5°C.
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Zwischenprodukt 27
(anti,endo,endo)-(±)-7-(4-Morpholinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol
50 2 ,2 g Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung von 17 g Zwischenprodukt 69 in 250 ml trockenem Methanol bei 0°C gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch in 350 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit 3 X 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden
55 getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben 17,5 gTitelver-bindung als Schaum; IR (rein): 3440 (br.), 1120 cm"1.
Zwischenprodukt 28
60 (endo,syn,endo)-(±)-5-[[(l ,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol Eine Lösung von 20,1 g Zwischenprodukt 2c in 60 ml 10%'iger konzentrierter Schwefelsäure in Methanol wurde bei Raumtemperatur 1 h lang stehengelassen. Die Lösung wurde mit festem
65 Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3 X 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt und ergaben 17 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 138 bis 140°C.
15
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Zwischenprodukt 29
(endo,syn)-(±)-5-[[(l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on Eine Mischung von 13,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 15,2 ml Oxalylchlorid in 25 ml trockenem Methylenchlorid bei —78°C gegeben und der entstandene, aktivierte Komplex während 15 min gerührt. Eine Lösung von 15 g Zwischenprodukt 28 in 50 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise zugesetzt und das Rühren 5 h lang fortgesetzt. Es wurden 55,1 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Mischung dann unter weiterem Rühren während 1,5 h auf Raumtemperatur kommen gelassen. 350 ml Wasser wurden zugesetzt und die Lösung mit 3 X 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedamnpft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, welcher durch Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80° C) weiter gereinigt wurde und 6,67 g Material, Fp. 164 bis 165°C, ergab.
Zwischenprodukt 30
(endo,syn)-(±)-6-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2. l]octan-3-on 4,33 ml (6,12 M) Peressigsäure wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 2 g Zwischenprodukt 29, 2,17 g Natriumacetat, 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser bei 0°C gegeben. Nach 6-tägigem Rühren wurde eine weitere Menge von 0,87 ml Peressigsäure zugesetzt und das Rühren 24 h fortgesetzt. Es wurde Natriumsulfit zugesetzt, um das überschüssige Oxida-tionsmittel zu zerstören, und die Mischung wurde dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 3 x 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 Äther-Methylenchlorid als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,5 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 244 bis 246°C.
Zwischenprodukt 31
[la(Z),2a,3a,5a]-(±)-Methyl-7-[5-[[(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 17a gemäss den für die Zwischenprodukte 12a und 14 beschriebenen Methoden; IR (rein): 3440 (br.), 1730 cm"1.
Zwischenprodukt 32
[la(Z),2a,3a,5a]-(±)-Methyl-7-[3-(acetyloxy)-5-[[(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat Eine Lösung von 1,2 g Zwischenprodukt 31 und 2 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Pyridin wurde während 18 h auf 45° C erwärmt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Äther verdünnt und dann mit 150 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 100 ml Äther wieder extrahiert und die vereinigte organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,85 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 1742 cm"1.
Zwischenprodukt 33
(a) [la(Z),2a,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure Eine Lösung von 0,83 g Zwischenprodukt 32 in 30 ml Methanol, enthaltend 5 ml 2N Natriumhydroxid, wurde 2 Tage
15
20
bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden 30 ml pH 6,5-Puffer (hergestellt aus 2:3 Kaliumdihydrogenphosphat:Di-natriumphosphat) zugesetzt und die Lösung mit 2 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 5 getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylen-chlorid-Petroläther (Kp. 60-80°C) gereinigt und ergab 0,61 g Titelverbindung, Fp. 163 bis 165° C.
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
10
(b) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(l-piperidinyI)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 58; IR (CHBr3): 3500,1700,1598 cm"1.
Zwischenprodukt 34
[la(Z),2ß,3ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure Eine gerührte Lösung von 12 ml ( 1M) Lithium-tri-sek. -butylborhydrid in THF wurde unter Stickstoff bei —28° C langsam tropfenweise mit einer Lösung von 0,6 g Substanz des Beispiels la in 12 ml trockenem THF behandelt. Nach 3 h wurde die Mischung in 20 ml 2N Schwefelsäure und 50 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gegossen und mit 1 x 150 ml und 1 x 50 ml Äther 25 gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2N Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt und mit 2 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Man 30 erhielt 0,35 g Titelverbindung als Schaum; TLC (Si02) 1:20:79 Essigsäure-Methanol-Äthylacetat, Rf 0,17.
Zwischenprodukte 35 und 36
(lS,endo)-(+)-Bieyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ol (35) und 35 (lR,exo)-(-)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ol (36)
6 kg Bäckerhefe und 2,5 g Glucose in 241 Wasser wurden 2 h bei 25° C gerührt. 120 g (±)-Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on wurden während 30 min tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde 2,5 h aufrechterhalten, wonach eine weitere Menge von 3,5 kg 40 Glucose und 41 I LO zugesetzt wurde. Diese Zugabe wurde nach 20 h und 26 h wiederholt, wobei 4,5 g Glucose und 51 Wasser jedesmal zugesetzt wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck destilliert und ergab etwa 111 wässriges Äthanol, enthaltend Aus-45 gangsmaterial und etwas Produkt-Fraktion A. Dann wurde mit der restlichen Reaktionsmischung eine Wasserdampfdestillation durchgeführt und man erhielt 361 wässriges Destillat, das mit 7,25 kg ausgesalzen und mit 3 x 101 Methylenchlorid extrahiert wurde. Das Methylenchlorid wurde bei Atmosphärendruck 50 durch eine mit Spiralen gefüllte 93 x 5 cm Säule destilliert und hinterliess einen Rückstand von etwa 400 ml Fraktion B. Die Fraktion A wurde durch Abdestillieren des grössten Teils des Lösungsmittels durch eine mit Spiralen gefüllte 50 x 3 cm Kolonne eingeengt. Der Rückstand wurde ausgesalzen und in 55 Methylenchlorid extrahiert: Fraktion C.
Die Fraktionen B und C wurden vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel bei Atmosphärendruck entfernt, und es verblieben 55 g eines Rückstands, der bei 120° C und 15 mm Hg Druck destilliert wurde und 39,8 g eines Öls ergab. Dieses Material 60 wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:4 Äther-Isopentan als Eluiermittel chromatographiert und ergab die Titelverbindung als ätherische Lösung nach Entfernung des grössten Teils des Lösungsmittels.
26,8 g Zwischenprodukt 35, 64,5 % Gew./Gew. in Äther; 65 33,4 g Zwischenprodukt 36, 30,4% Gew./Gew. in Äther.
Die Masse des Materials wurde wie oben für die nächste Stufe verwendet, jedoch wurden 2 ml-Portionen der Lösungen entnommen und bei Atmosphärendruck in einer Mikrodestillations-
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16
apparatur destilliert, und man erhielt:
Zwischenprodukt 35
TLC 4:1 Petroläther-Äther, Rf 0,3, [o.]2£ = +46,1° (CHC13) Zwischenprodukt 36 TLC 4:1 Petroläther-Äther, Rf 0,2, [a]2£ = -73,9° (CHC13)
Zwischenprodukt 37
[lR-(exo,endo)]-(-)-2-Brom-3-hydroxybicyclo[3.2.0]heptan-
6-on
Zu einer gerührten Lösung von 6,64 g Zwischenprodukt 35 in 220 ml Aceton und 55 ml Wasser wurden 0,65 ml Eisessig und 43,22 g N-Bromsuccinimid gegeben und das Rühren wärend 18 h fortgesetzt. Die Mischung wurde in 250 ml Natriumthiosulfat-lösung gegossen und mit 2 x 175 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 150 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, der aus Tetrachlorkohlenstoff in Nadeln kristallisierte (4,16 g), Fp. 90 bis 92°C; [a] d = 60,8° (MeOH).
Zwischenprodukt 41
[lR-(endo,anti)]-(+)-5-Hydroxy-7-(4-morpholinyl)-bicyclo [2.2. l]heptan-2-on Eine Lösung von 8,82 g Zwischenprodukt 37 in 85 ml Methylenchlorid, enthaltend 15 ml Morpholin, wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit jeweils 75 ml Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen halbfesten Stoff, der an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde. Die Titelverbindung wurde als fester Stoff erhalten, der aus 1:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80° C) kristallisierte und 6,1 g Material, Fp. 137 bis 139°C, ergab; [ct]2S = +55,73° (MeOH).
Zwischenprodukt 43
50 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft und ergaben 3,3 g festen Stoff. Der feste Stoff wurde aus 80 ml 1:1 Äthylacetat-Petroläther kristallisiert und ergab 6,9 g Titelverbindung in Prismen; Fp. 147 bis 148° C; [cc]d — —26,44° (CHC13).
5
Zwischenprodukt 45
[lR-(la,2ß,3a,5a)]-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentan-acetaldehyd 10 Eine Lösung von 3 g Zwischenprodukt 44 in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf —78° C gekühlt und unter Stickstoff gerührt, während 10,7 ml (1,43 M) Lösung von DIB AL in Hexan tropfenweise zugegeben wurde. Dann wurden 60 ml Methanol tropfenweise bei —78°C zugesetzt und das Kühlbad entfernt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 2 h wurde der Niederschlag abfiltriert und gut mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid gelöst, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 2,95 g Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3580,1718 cm"1.
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Zwischenprodukt 46
[lR-(la,2ß,3a,5a)]-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanpropanal 25 7,15 g (Methoxymethyl)-triphenylphosphoniumchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 2,35 g Kalium-tert.-butylat in 40 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Nach 15 min wurde eine Lösung von 2,75 g Zwischenprodukt 45 in 20 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt und das Rühren während 30 30 min fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml 2N Salzsäure bei 0° C gegossen und bei 10 bis 15° C1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf etwa pH 10 eingestellt und mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewa-35 sehen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2,47 g Titelverbindung als Schaum; TLC 9:1 Äthylacetat:Methanol, Rf 0,3.
45
50
[lR-(endo,anti)]-(+)-5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]- 40 7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on Eine Mischung von 10,45 g Zwischenprodukt 41,1,5 g Benzyl-triäthylammoniumchlorid und 15,3 g Biphenylmethylbromid in 50 ml Methylenchlorid wurde auf 0° C gekühlt, während 12 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Die zwei Phasen wurden während 24 h bei 20° C kräftig gerührt. Die Mischung wurde mit 120 ml Wasser verdünnt und mti 3 X 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 X 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther verrieben und ergab 16 g eines festen Stoffes. Dieser feste Stoff wurde aus 120 ml Isopro-pylacetat kristallisiert und ergab 9,6 g Titelverbindung in Plättchen, Fp. 138 bis 140°C; [a]2^ = +22,12° (CHC13).
Zwischenprodukt 44 55
[lR-(endo,anti)]-(-)-6-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-8-(4-morpholinyl-2-oxabicyclo[3.2. l]octan-3-on 8,7 ml (6,12 M) Peressigsäure wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5 g Zwischenprodukt 43 in 25 ml Methylenchlorid bei 0° C gegeben. Die Mischung wurde 24 h lang gerührt, während die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen wurde. 60 ml 20 % (Gew./Gew.) Natriumsulfit in Wasser wurden tropfenweise bei 0° C zugesetzt und die Mischung wurde 0,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 25 ml Isopropylacetat zugesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 x 25 ml 1:1 Isopropyl-acetat-Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 x 50 ml IN Natriumhydroxid und
60
65
Zwischenprodukt 47
[lR-[la(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morphoIinyI)-cyclopentyl]-
4-heptensäure, Hydrochlorid 90 ml trockenes THF wurden zu einer gerührten Mischung von 2,46 g Kalium-tert.-butylat und 4,6 g 3-(Carboxypropyl)-tri-phenylphosphoniumbromid unter Stickstoff gegeben. Nach etwa 30 min wurden 2,25 g Zwischenprodukt 46 in 50 ml trockenem THF tropfenweise zugesetzt und das Rühren noch 2,5 h fortgesetzt. Es wurden 25 ml Wasser zugegeben und der grösste Teil des THF im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 20 ml 2N Natriumhydroxid mit 2 x 50 ml Äthylacetat extrahiert .Die wässrige Schicht wurde auf pH 6 mit Pufferlösung (3 Teile 1M KH2P04,1 Teil 1 MNa2HP04) eingestellt und mit 3 X 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt 2,7 g eines Schaums. Dieses Material wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit einem Übeschuss von ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Nach 16-stündigem Kühlen bei 0° C wurde das Salz gesammelt und mit 25 ml 1:1 Äther-Äthylacetat und dann 40 ml Äther gewaschen; durch Kristallisation aus 5:1 Äthylacetat-Methanol erhielt man 1,6 gTitelverbin-dung in Prismen, Fp. 152 bis 153°C; [a]% = +54° (CHC13).
Zwischenprodukt 48
(la,2ß,3ß,5ß)-(±)-4-[2-(3-Methoxy-2-propenyl)-
3-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-cyclopentyl]-morpholin
17
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0,952 g Natriumhydrid (50 % in Öl) wurde zu einer gerührten Lösung von 5,38 g Zwischenprodukt 76 und 2,6 g Zwischenprodukt 8 in 15 ml DMF bei 0° C gegeben. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 2 h fortgesetzt, wonach 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt wurden und die Mischung mit 3 x 50 ml Äther extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 X 100 ml Wasser, 100 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von 19:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert wurde und 2,87 g Titelverbindung ergab.
Analyse gef.: C 68,1 % H 7,8 % N 2,7%
C29H38N05S ber.: 68,0% 7,4% 2,7%
Zwischenprodukt 49
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5- [(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-cyclopentanpropanal Eine Lösung von 2,75 g Zwischenprodukt 48 in 20 ml Aceton wurde mit 10 ml 2N Salzsäure während 2 h behandelt. Es wurden 10 ml 2NNatriumcarbonatlösung zugesetzt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die verbleibende Lösung wurde durch Zusatz von mehr Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und die Mischung mit3 x 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von 9:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 2 g Titelverbindung als Schaum. Analyse gef.: C 66,3% H 7,0%, N 3,3%
C23H29N04S ber.: C 66,5% H 7,0% N 3,4
Zwischenprodukt 50
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[(2-phenylthien-4-yl)-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure Zu einem innigen Gemisch von 1,89 g Kalium-tert.-butylat und 3,62 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid wurden unter Stickstoff 50 ml trockenes THF zugesetzt. Die gebildete Suspension wurde 30 min gerührt, wonach eine Lösung von 1,75 g Zwischenprodukt 49 in 10 ml trockenem THF auf einmal zugesetzt wurde. Das Rühren wurde noch 1 h fortgesetzt, wonach 40 ml Wasser und 10 ml Natriumbicarbonatlösung zugesetzt wurden und die Mischung mit 3 x 50 ml Äther extrahiert wurde. Die Extrakte wurden verworfen und die wässrige Phase mit KH2P04-LösungaufpH6,5angesäuertundmit3 x 75ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Abdampfen wurde der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,15g Titelverbindung als Schaum. Analyse gef.: C 66,8% H 7,3% N 3,0%
C27H35N05S ber.: C 66,8 H 7,3 N 2,9
Zwischenprodukt 51 (endo,anti)-(±)-7-Azido-5-hydroxybicyclo[2.2.1]heptan-2-on Eine Lösung von 50 g (exo,endo)-(±)-3-Acetoxy-2-brombi-cy clo [3.2.0] heptan-6-on und 27,25 g Kalium-tert. -butylat in 1,51 THF wurde bei —75°C 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmen gelassen und eine Lösung von 16,45 g Natriumazid in 600 ml Wasser wurde zugesetzt und das Rühren bei 20° C während 18 h fortgesetzt.
Die zwei Schichten wurden getrennt und zu der organischen Schicht wurde Äther zugesetzt, welche mit 2 x 250 ml Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten, wässrigen Schichten wurden mit 2 x 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 28,1 g gummiartige Substanz. Eine Lösung dieser Substanz in 225 ml Methanol wurde mit 18,37 g Kaliumcarbonat während
3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab einen festen Stoff, der in 150 ml Äther aufgenommen und mit 150 ml Wasser gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde mit 3 X 125 ml 5 Äther extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 24,5 g eines Öls, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Das Elu-ieren mit 2:1 Äther-Petroläther ergab 18,7 g eines Öls, das, mit Äther verrieben, 14,6 g der Titelverbindung als festen Stoff io ergab, Fp. 72 bis 74°C.
Zwischenprodukt 52
(3aa,4ß,5a,6acc)-(±)-4-Azido-hexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-on 64,35 ml 40%ige Peressigsäure wurden zu einer auf 0° C gekühlten, gerührten Lösung von 12,9gZwischenprodukt51 und 31,2 g Natriumacetat in 155 ml Essigsäure und 15,5 ml Wasser gegeben und die entstandene Lösung wurde dann 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der gekühlten Lösung wurde überschüssige Natriumsulfitlösung zugesetzt und das Rühren 1 h 20 lang fortgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 400 ml 5N Natriumhydroxidlösung unter Kühlen gelöst und die Lösung 0,5 h gerührt. 30 ml konzentrierte Salzsäure wurden unter Kühlen zugesetzt und die Lösung kontinu-25 ierlich mit 600 ml Methylenchlorid 18 h lang extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 100 ml 2N Natriumcarbonatlör sung und 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 3,5 g eines festen Stoffes. Ein Anteil von 1 g wurde aus Äther-Petroläther (Kp. 60-80° C) umkristallisiert und ergab 816 mg Titelverbindung, Fp. 73 bis 74°C.
15
30
Zwischenprodukt 53
50
(3a<x,4ß,5a,6aa)-(±)-4-Azido-hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on 35 6,1 ml Dihydropyran wurden zu einer auf -20° C gekühlten, gerührten Lösung von 0,685 g p-Toluolsulfonsäure und 6,63 g Zwischenprodukt 52 in 35 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 2 h bei —20° C wurde die Mischung in 300 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt 40 und die wässrige Schicht mit 3 x 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, und man erhielt 13,23 g eines Öls, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluieren mit 2:1 Äther-45 Petroläther (Kp. 60-80°C) erhielt und man 5,39 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 2100,1780 cm"1.
Zwischenprodukt 54
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-4-Amino-hexahydro-5-[(tetrahydro-
2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on Eine Lösung von 28,4 g Zwischenprodukt 53 in 175 ml Äthanol wurde bei Atmosphärendruck über 5,3 g vor-reduziertem 10%igem Palladiumoxid-auf-Kohle bei 20° C während 24 h hydriert. Die Mischung wurde filtriert (Hyflo) und das Filtrat eingedampft und ergab 24,1 g eines Öls; IR (CHBr3): 3370,3300, 1762 cm"1.
Zwischenprodukt 55
(a) (3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-60 2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-
2H-cyclopenta(b)furan-2-on Eine Mischung von 6 g Zwischenprodukt 54,5,2 g wasserfreiem Natriumbicarbonat, 9,72 g Natriumjodid und 5,15 g Bis-(2-chloräthyl)-sulfid in 250 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss 65 18 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 200 ml Wasser wurde mit 4 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und
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18
15
30
ergaben 10,2 g eines Öls, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Durch Eluieren mit Äther und dann mit 3:97 Methanol-Äther erhielt man 4,8 g eines festen Stoffes. Ein Teil wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Fp. 83 bis 84°C. 5
Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(b) (3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-4-Hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopentan(b)furan-2-on io
Fp. 68,5 bis 72,5°C, aus Zwischenprodukt 54; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 85:15 Äther-Methanol als Eluiermittel.
Zwischenprodukt 56
(anti,endo)-(±)-7-(l-Piperidinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on 64,1 ml Piperidin wurden tropfenweise zu einer Lösung von 75 g (exo,endo)-(±)-2-Brom-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 250 ml hochgereinigtem Ace- 20 ton bei 0° C gegeben. Die Mischung wurde während 24 h im Dunkeln gerührt und dann filtriert. Das Fil trat wurde mit 2 x 150 ml Wasser gewaschen und die wässrige Lösung mit 3 x 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 77,2 gTitel- 25 Verbindung als Öl; TLC 7:3 Äther-Petroläther, Rf 0,18.
Zwischenprodukt 57
(endo,anti)-(±)-5-Hydroxy-7-(l-piperidinyl)-bicyclo[2.2.1]
heptan-2-on, Hydrochlorid 20 ml ätherischer Chlorwasserstoff wurden tropfenweise zu einer Lösung von 77,2 g Zwischenprodukt 56 in 300 ml Methanol bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren während 1,5 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der 35 Rückstand mit Isopropanol verrieben und ergab 52 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 246 bis 248°C.
Zwischenprodukt 58
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-Methyl-7-[5-[[(l,l'-biphenyl-4-yl]- 40 methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptenoat hergestellt als Öl aus Zwischenprodukt 17c gemäss den für die Zwischenprodukte 12a und 14 beschriebenen Arbeitsweisen; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 9:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3520, 45 1725 cm"1.
Zwischenprodukt 59
(a) (la,2a,3ß,4a)-( ±)-2-(3-Methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-3-(4-thiomorpholinyl)-
cyclopentanol, S-Dioxid EineLösungvon 12,1 g Zwischenprodukt 7b in 80 ml Methanol , enthaltend 60 ml IN Natriumhydroxid, wurde bei Raumtemperatur während 5 h gerührt. Das Gemisch wurde in 650 ml Salzlösung gegossen und mit 5 x 150 ml Methylenchlorid extra- H hiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben ein Öl, das an Siliciumdioxid unter Verwendung von 13:7 Äthylacetat-Petroläther (ICp. 60-80° C) bis zu Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde, und ergab 8,38 g Titelverbindung als Öl; IR (rein): 3510 (br.), 1650 cm"1.
Die folgende Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt.
50
(b) (la,2a,3ß,4a)-(±)-3-Hexahydro-l ,4-oxazepin-4-yl)-2-(3-methoxy-2-propenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanol aus Zwischenprodukt 7c; IR (CHBrV): 3500, 1655 cm"1.
65
Zwischenprodukt 60 3-[( 1,1 '-Biphenyl)-4-yl]-propanol-4-methylbenzolsulfonat Eine gerührte Lösung von 4,28 g Zwischenprodukt 23b in 40 ml Pyridin wurde bei 0° C portionsweise mit 7,71g p-Toluolsulfo-nylchlorid während 1 h behandelt. Das Rühren bei 0°C wurde während 7 h fortgesetzt, dann wurden 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung unter Rühren während einer weiteren Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde zwischen 250 ml 2N Schwefelsäure und 250 ml Äther verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit einer weiteren Menge von 2 x 250 ml 2N Schwefelsäure gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit 3 x 100 ml 2N Natriumhydroxid und2 x 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man 4,95 g Titelverbindung, Fp. 86 bis 87°C, als festen Stoff.
Zwischenprodukt 61
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, S-Dioxid, Hydrochlorid
Eine Lösung von 10 g (endo,anti)-(±)-6-(Phenylmethoxy)-8-(4-thiomorpholinyl)-2-oxabicyclo[3.2.0]octan-3-on, S-Dioxid, in 60 ml Äthanol und 40 ml Wasser, enthaltend 40 ml konz. Salzsäure, wurde über 5 g vorreduziertem 10%igem Palladium-oxid-auf-Kohle (50%ige Dispersion in Wasser) in 40 ml Äthanol hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und ergab 8,55 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. über 230°C (Zers.) (aus Wasser-Äthanol).
Zwischenprodukt 62
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on, S-Dioxid
3,1 ml Dihydropyran wurden zu einer gerührten Lösung der freien Base von 1,56 g Zwischenprodukt 61 und 1,17 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 30 ml trockenem DMF bei —10° C gegeben. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und das Rühren während 18 h fortgesetzt, wonach es in 50 ml gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit 4 x 100 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 19:1 Äther-Methanol als Eluiermittel chromatographiert und ergab 1,89g Titelverbindung als viskoses Öl; IR (CHBr3): 1762 cm"1.
Zwischenprodukt 63
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-4-(4-thiomorpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol, S-Dioxid
Eine Lösung von 1 g Zwischenprodukt 62 in 25 ml Methylenchlorid wurde bei —70° C unter trockenem Stickstoff während der Zugabe von 8,7 ml DIB AL (1 M, in Hexan) gerührt. Nach 1,5 h bei — 70°C wurden 25 ml Methanol sorgfältig zugesetzt und die Mischung dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach das Rühren während 18 h fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde durch «Hyflo» filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab 0,95 g Titelverbindung als Öl.
Analyse gef.: C53,2% H7,6%N3,5%
CI6H27N06S ber.: C 53,2% H 7,5% N 3,9%
Zwischenprodukt 64 4-PhenyI-2-thiophenmethanol Eine gerührte Suspension von 4,32 g 4-Phenyl-2-thiophen-carboxaldehyd in 85 ml absolutem Äthanol wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1,06 g Natriumborhydrid behandelt.
19
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Nach 20 min wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und das Rühren wurde während 6 h fortgesetzt. Dann wurden 30 ml gesättigtes, wässriges Ammoniumchlorid zu der kräftig gerührten Mischung vorsichtig zugesetzt und die entstandene Suspension mit 2 x 200 ml Äther extrahiert. Die 5 vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat/Kaliumcarbo-nat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 4,2 g Titelverbindung als Kristalle, Fp. 112 bis 113°C.
Zwischenprodukt 65 10
2-(Brommethyl)-4-phenylthiophen Eine gekühlte, gerührte Suspension von 3,86 g Zwischenprodukt 64 in 60 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,27 ml Phosphortribromid in 20 ml trocke nem Methylenchlorid behandelt und das Rühren 30 min fortgesetzt. Die Mischung wurde mit 100 ml 8%igem wässrigem Natriumbicarbonat behandelt, 20 min lang gerührt, mit 1 x 150 ml und 1 x 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhielt 5,01 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 87 bis 88,5°C. 20
15
Zwischenprodukt 66 [4'-Methyl-( 1,1 '-biphenyl)-4-yl]-methanol l,43g4-Methyl-(l,l'-biphenyl)-4-carbonsäure-methylesterin 25 25 ml Äther und 25 ml THF wurden während 5 min zu 420 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther gegeben. Die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Eis gekühlt. Es wurden 2,1 ml (1M) wässriges Natriumhydroxid zugesetzt und nach 15minütigem Rühren ein Überschuss von 30 wasserfreiem Natriumsulfat zugesetzt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab einen festen Stoff. Umkristallisation aus Cyclohexan-Methanol ergab l,04gTitel-verbindung, Fp. 128 bis 131°C.
35
Zwischenprodukt 67 4-Brommethyl-4'-methyl-(l,l'-biphenyl)
Zu einer auf 0° C gekühlten Lösung von 0,917 g Zwischenprodukt 66 in 14 ml trockenem Methylenchlorid wurden 0,29 ml 40 Phosphortribromid zugesetzt. Nach lstündigem Rühren bei 0°C wurden 30 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 x 30 ml Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft und ergab 0,99 g eines festen Stoffs. Durch Kristallisation aus Petrol- 45 äther (60-80° C) erhielt man 0,91 g Titelverbindung, Fp. 100 bis 102°C.
Zwischenprodukt 68 4-Brommethyl-4'-chlor-l, 1 '-biphenyl 5,8 g 4'-Chlor-(l, 1 '-biphenyl)-4-methanol wurden analog der 50 für die Herstellung des Zwischenproduktes 67 beschriebenen Methode in 6,8 g Titel Verbindung, Fp. 64 bis 66°C, überführt.
55
Zwischenprodukt 69
(±)-7-anti-(4-Morpholinyl)-5-endo[(tetrahydro-2H-pyran-
2-yl)-oxy]-bicyclo[2.2. l]heptan-2-on 76 ml Morpholin wurden tropfenweise während 15 min zu einer gerührten Lösung von 100,8 g 2-exo-Brom-3-endo[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in500ml 60 Aceton bei 0° C gegeben. Nach 2 h bei 5° C wurde das Gemisch während 18 h bei 20° C gerührt und dann filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das in 350 ml Äther aufgenommen, filtriert und mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen wurde. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab die Titelverbindung als festen Stoff.
Durch Reinigung aus Petroläther erhielt man 85,5 gMaterial, Fp. 86 bis 88° C.
65
Zwischenprodukt 70
(±)-5-endo-Hydroxy-7-anti-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]
heptan-2-on, Hydrochlorid Zu einer gerührten Lösung von 96,4 g Zwischenprodukt 69 in • 600 ml Methanol wurden 240 ml einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff zugesetzt und die Mischung 2,5 h bei 20° C gerührt (pH 1,5 bis 2). Durch Filtrieren und anschliessendes Eindampfen des Filtrats erhielt man ein Öl, das sich beim Verreiben mit 2 x 200 ml Äthylacetat verfestigte. Die gefärbten Verunreinigungen wurden durch Extraktion mit siedendem Iso-propanol entfernt, und es verblieben 70,6 g Titelverbindung als fester Stoff, Fp. 181 bis 182°C.
Zwischenprodukt 71
(±)-5-endo-(4-Bromphenylmethoxy)-7-anti-(4-morpholinyl)-
bicyclo[2.2. l]heptan-2-on 200 ml 10N wässrige Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 21,1 g der freien Base des Zwischenproduktes 70, 4 g Benzyltriäthylammoniumchlorid und 27,5 g 4-Brombenzyl-bromid in 400 ml Methylenchlorid gegeben und die Mischung während 4 h kräftig gerührt. Ein weiterer Anteil von 9 g 4-Brombenzylbromid wurde dann zugesetzt und das Rühren 68 h lang fortgesetzt. Es wurden 200 ml Wasser zugesetzt und die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 x 75 ml Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 48 g eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Überschüssiges Alkylierungsmittel wurde durch Verreiben mit Petroläther (Kp. 60-80°C) entfernt und die Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C) ergab 34,1 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 130 bis 131° C.
Zwischenprodukt 72
(±)-6-endo-(4-BromphenyImethoxy)-8-anti-(4-morpholinyl)-
2-oxabicyclo[3.2. l]octan-3-on 13,2 g Zwischenprodukt 71 in 110 ml Essigsäure und 55 ml Wasser, enthaltend 23,7 g CH3COON-3H2O, wurden auf etwa 5 bis 10° C gekühlt und gerührt, während 28,5 ml (6,1 M) Peressigsäure tropfenweise zugesetzt wurden. Die entstandene Lösung wurde 48 h lang bei 20°C gerührt, dann wurden 200 ml 10%ige Natriumsulfitlösung zugesetzt, wobei dieTemperatur des Gemisches bei 10 bis 15°C gehalten wurde. Nach 1,5 h wurden die Lösungsmittel im Vakuum bei 35°C entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und mit Natriumcarbonatlösung auf pH 9 basisch gemacht. Extraktion mit 3 x 200 ml Äthylacetat und anschliessendes Trocknen und Eindampfen ergab einen festen Stoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und 5,49 g der Titelverbindung ergab, Fp. 154 bis 156°C.
Zwischenprodukt 73 4-(l,3-Dioxolan-2-yl)-2-phenylthiophen Eine Lösung von 32,5 g 5-Brom-3-thiophencarboxaldehyd in 500 ml Benzol wurde mit 0,323 g p-Toluolsulfonsäuremono-hydrat und 21,1 g Äthylenglycol behandelt, und die Mischung wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung unter Rückfluss erhitzt, bis das theoretische Volumen an Wasser entfernt worden war. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zweimal mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand destilliert (Kp. 96 bis 100° C bei 0,4 mm), und man erhielt 24 g Titelverbindung als Öl.
Analyse gef.: C 35,8% H 3,0%
C7H7Br02S ber.: C 35,71% H 3,0%
Zwischenprodukt 74 5-Phenyl-3-thiophencarboxaldehyd Eine Lösung (82,94 ml, 2,39 M) von Phenylmagnesiumchlorid in THF wurde zu einer gerührten Lösung von 44,6 g ZnBr2 in
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20
350 ml trockenem THF unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt.
9,91 ml (1M) DIB AL in Hexanlösung wurden tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 10,39 gTriphenylphosphin und 2,55 g Nickelacetoacetonat in 160 ml trockenem THF unter 5 Stickstoff gegeben. Eine Lösung von 23,3 g Zwischenprodukt 73 in 150 ml trockenem THF wurde nach 10 min zugesetzt. Die das Organozink-Reagens enthaltende Lösung wurde dann tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 h lang gerührt.
Es wurden 400 ml 2N Salzsäure bei 0° C zugegeben und das io Gemisch während 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die beiden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 x 400 ml Äther extrahiert, mit Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 32,8 g 15 eines festen Stoffes, der unter Verwendung von 9:1 Petroläther (Kp. 60-80° C)-Äthylacetat als Eluiermittel chromatographiert wurde und 13,35 g Titelverbindung, Fp. 64 bis 65° C, aus Petroläther (Kp. 60-80°C), ergab.
Zwischenprodukt 75
20
5-PhenyI-3-thiophenmethanol Eine gerührte Lösung von 12 g Zwischenprodukt 74 in 120 ml Methanol wurde mit 1,82 g Natriumborhydrid bei Raumtempe- 2s ratur 15 min lang behandelt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und mit 200 ml Ammoniumchloridlösung und dann 200 ml ¥/asser und 400 ml Äther behandelt. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und die wässrige Phase weiter mit 400 ml Äther extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und 30 eingedampft und ergab 11,5 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 92 bis 93°C.
Zwischenprodukt 76 4-(Brommethyl)-2-phenylthiophen Das Zwischenprodukt 75 wurde in die Titelverbindung analog 35 der für die Herstellung des Zwischenproduktes 65 beschriebenen Methode überführt; TLC (Äther), Rf 0,58.
DMSO zugesetzt. Die Mischung wurde 0,5 h lang bei 0° C und 1,5 h bei 20° C gerührt, wonach 200 ml Wasser zugesetzt und die Mischung mit 1 x 50 ml Äthylacetat extrahiert wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 2N Salzsäure auf pH 6 eingestellt und mit 3 x 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 X 60 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und man erhielt ein Öl, das durch Chromatographie an 130 g Siliciumdioxid unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Methanol als Eluiermittel gereinigt wurde und 0,65 g eines Schaums ergab. Eine Probe wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt und ergab die Titel Verbindung. Durch Kristallisation aus Äthylacetat erhielt man ein Material, Fp. 162 bis 163,5°C.
Zwischenprodukt 79
(la,2ß,5a)-(±)-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl]-4-heptinsäure hergestellt aus der freien Base des Zwischenproduktes 78 analog dem für Beispiel 3a beschriebenen Verfahren; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther bis zu 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel. Kristallisation aus Äther-Petroläther (Kp. 60-80°C) ergab ein Material, Fp. 90 bis 93°C.
40
Zwischenprodukt 77
[la(Z/E),2ß,3a,5a)-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy] 3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-brom-4-heptensäure
Zu einer gerührten Lösung von 6,06 g Kalium-tert.-butylat in 140 ml trockenem THF wurden bei —70° C 22,16 g (4-Carbäth- 45 oxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid gegeben. Nach 0,5 h bei —70° C wurden 6,7 ml einer 25'<oigen (Vol/Vol) Lösung von Brom in Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und das Rühren während 0,9 h fortgesetzt. Eine Lösung von 4,09 g Zwischenprodukt 6 in 30 ml THF wurde dann zugesetzt und nach einer halben 50 Stunde wurde die Temperatur der Mischung im Verlauf von 1 h auf 0° C ansteigen gelassen. 60 ml 2N Natriumhydroxid und 60 ml Methanol wurden zugesetzt und das Rühren bei 20° C 4 h lang fortgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit 2N Natrium- 55 hydroxid auf pH 12 eingestellt. Das nicht-saure Material wurde durch Extraktion mit 1 x 100 ml und 2 X 50 ml Äthylacetat entfernt und die wässrige Phase dann mit 2N Salzsäure wieder auf pH 6 eingestellt. Durch Extraktion mit 4 x 60 ml Äthylacetat, Trocknen und Einengen erhielt man 5,23 g Titelverbindung als Schaum; IR (CHBr3): 3500,1725,1710 cm"1.
Zwischenprodukt 78
(la,2ß,3a,5a)-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptinsäure, Hydrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 2 g Zwischenprodukt 77 in 15 ml THF wurden bei 0° C 2,4 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml
60
65
Zwischenprodukt 80
(endo,anti)-(±)-5-Decyloxy-7-(4-morpholinyl)-bicyclo[2.2.1]
heptan-2-on
0,522 g Natriumhydrid als 46%ige Dispersion in Öl wurden portionsweise im Verlauf von 10 min zu einer gerührten Lösung von 1,06 g Zwischenprodukt 1 und 2,34 g Decyltosylat in 10 ml trockenem DMF unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 h lang gerührt, in 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Äther (2 x 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergaben einen festen Stoff. Kristallisation aus Petroläther lieferte 0,59 g Titelverbindung, Fp. 64 bis 65° C.
Beispiel 1
(a) [la(Z),2ß,5a]-(±)-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
Methode 1
Zu einer auf —11° C gekühlten, gerührten Lösung von 920 mg Zwischenprodukt 12a und 2,14 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid und 10 ml DMSO wurden 915 mg Pyridin-Schwefel-trioxid-Komplex in 10 ml DMSO zugesetzt. Das Rühren bei 25° C wurde 3 h lang aufrechterhalten, wonach 10 ml Wasser zugesetzt und das Methylenchlorid verdampft wurde. Zu der entstandenen Suspension wurde eine Lösung von 1,07 g Citronensäure in 10 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt. Das verbleibende Öl wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,37 g Titelverbindung als Öl, das langsam kristallisierte. Durch Umkristallisieren einer Probe aus Äther-Isopentan bei 0° C erhielt man ein Material vom Fp. 77,5 bis 80°C; IR (Nujol): 3350-2400 (br.), 1735,1705 cm"1 ; während durch Umkristallisieren oberhalb 5° C eine unterschiedliche, polymorphe Form vom Fp. 98 bis 100,5°C erhalten wurde; IR (Nujol): 3400-2300 (br.), 1735,1702,1250, 1005 cm"1.
Analyse gef.: C72,9% H7,4% N2,9%
C29H3JNO5 ber. : C 72,9 % H 7,4 % N 2,9 %
Methode 2
0,54 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einem Gemisch von 0,25 g Zwischenprodukt 26 und 1 g Hyflo in 10 ml Aceton gegeben und 1 h lang gerührt. Es wurde 1 ml Isopropanol zugesetzt, die Mischung filtriert und das Filtrat mit
2 x 10 ml pH 5-Puffer gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt, und man erhielt 0,024 g Titel Verbindung.
Methode 3
Aus Zwischenprodukt 33a analog dem unter Methode 2 beschriebenen Verfahren.
Methode 4
Aus Zwischenprodukt 34 analog dem unter Methode 2 beschriebenen Verfahren.
Methode 5
Eine Suspension von 70 mg 5 %igem Palladium-auf-Calcium-carbonat, vergiftet mit Blei, in 5 ml Äthylacetat, enthaltend 0,2 ml Triäthylamin, wurde 0,5 h lang bei 21° C und Atmosphärendruck hydriert. Eine Lösung von 36 mg Zwischenprodukt 79 in 4 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und die Hydrierung 2 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit 20 ml Äther verdünnt und mit 30 ml pH 6-Phosphatpufferlösung gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten, ätherischen Lösung erhielt man 35 mg eines festen Stoffes, der aus Äther-Petroläther (Kp. 60-80° C) kristallisierte und 23 mg Titelverbindung, Fp. 95 bis 98°C, ergab.
Die folgenden Verbindungen wurden analog dem für Methode 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
(b) [la(Z),2ß,5a]-(±)-8-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-octensäure Fp. 118 bis 120°C, aus Zwischenprodukt 13.
Analyse gef.: C 73,6% H 7,7% N 2,9%
C3nH37N05 ber.: C 73,3 % H 7,6% N 2,9 %
(c) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-5-(2-naphthalinyl-
methoxy)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12b ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (CHBr3) : 3600-2300 (br.), 1735,1702 cm"1.
Analyse gef.: C 71,1 % H 7,5% N 3,2%
C:7H35N05 ber.: C 71,8% H 7,4% N 3,1 %
(d) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-(l,l-Dimethyläthyl)-phenyl-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12d; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1738,1705 cm"1; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,53.
(e) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-(4-Methylthio-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
aus Zwischenprodukt 12j. Die Säure wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt. Die Titelverbindung (106 mg) kristallisierte aus einer Lösung von 168 mg Säure und 25 mg Piperazin in 5 ml Äther und ergab ein Material vom Fp. 75 bis 76,5°C; IR (CHBr3): 1735,1590 cm"1.
(f) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12p ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 7:3 Äther-Isopentan als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500, 1740, 1705 cm1; TLC Äther, Rf 0,45.
(g) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(4'-Methoxy-(l,r-biphenyl)-3-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12y ; Reinigung durch Chromatographie
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unter Verwendung von 4:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C) als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740,1710 cm"1; TLC 4:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-80°C), Rf 0,44.
5 Beispiel 2
[la(Z),2ß,5a]-(±)-Methyl-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptenoat Zu einer auf — 60° C gekühlten, gerührten Lösung von 0,144 ml Oxalylchlorid in 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 10 0,133 ml DMSO zugesetzt. Die Lösung wurde während 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 0,37 g Zwischenprodukt 14 in 20 ml trockenem Methylenchlorid zugesetzt. Nach 2stündigem Rühren wurden 1,04 ml Triäthylamin in 5 ml trockenem Methylenchlorid zugegeben und die Temperatur dann während 0,75 h 15 auf Umgebungstemperatur steigen gelassen. Dann wurde Äther zugesetzt und das Gemisch mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt und der Rückstand an Siliciumdioxid chromatographiert. Durch Eluieren mit 3:1 Äther-Isopentan erhielt man 20 0,23g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 1730 cm"1.
Analyse gef.: C 73,1 % H 7,0% N 2,8%
C30H37NO5 ber.: C 73,3 % H 7,6% N 2,9%
Beispiel 3
(a) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-Methoxy-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure,
Verbindung mit Chloroform (3:1)
Zu einer Lösung von 0,18 g Zwischenprodukt 12c in 10 ml 30 Aceton wurden bei —5°C 0,7 g Hyflo und dann 0,36 ml (2,67 M) Jones-Reagens zugesetzt. Die Temperatur wurde während 45 min auf 5° C ansteigen gelassen, dann wurde 1 ml Isopropanol zugesetzt. Nach 5 min wurde das Gemisch filtriert und der feste Stoff gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinigten organi-35 sehen Schichten wurden mit 2 X 20 ml pH 6,5-Phosphatpuffer gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Chloroform-Methanol als Eluiermittel ergab 0,06 g Titelverbindung als Öl; IR (CHBr3): 3500,1740, 1710 cm"1.; TLC 98:2 Chloroform-40 Methanol, Rf 0,4.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens hergestellt.
(b) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Chlor-(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-45 methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12h ; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 99:1 Chloroform-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3490, 1740, 1705 cm"1.
Analyse gef.: C 67,7 % H 6,6 % N 2,8 %
so C29H34C1N05 ber.: C 68,0 % H 6,7 % N 2,8 %
(c) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(2-propenyloxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12i; Reinigung durch Chromatographie 55 unter Verwendung von 4:1 Äther-Petroläther (Kp. 60-80° C) als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1735,1705 cm"1; TLC 4:1 Äther-Petroläther (Kp. 60-80°C), Rf 0,28.
(d) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-
60 (4-thien-2-yl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1) aus Zwischenprodukt 12k. Die Säure wurde durch Chromatographie unter Verwendung von 1:99 Methanol-Chloroform als Eluiermittel gereinigt. 140 mg der Titelverbindung fielen aus 65 einer Lösung von 200 mg der Säure und 100 mg Piperazin in Äther aus. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab ein Material vom Fp. 115°C (Zers.); IR (CHBr3): 1740 cm"1; TLC Äther. Rf 0.7.
646 965
22
(1) [ 1 a(Z) ,2ß ,5a]-(± )-7-[5-[[(l, 1 ' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 12t; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr,): 3480, 1743, 1710 cm"1.
Analyse gef.: C 66,0% H 6,7% N 2,6%
QgHjjNOfcS ber.: C 66,3% H 6,7% N 2,7%
15
20
25
(e) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[[(1,1' :4' ,l"-terphenyl)-4ryl]-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
Fp. 105°C (Zers.), aus Zwischenprodukt 121. Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Elu- 5 iermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei 0°C; TLC 9:1 Äther-Methanol, Rf 0,23.
(f) [la(E),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure 10 Fp. 80 bis 85° C, aus Zwischenprodukt 25a ; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei -20° C.
Analyse gef.: C 73,1 % H 7,7 % N 2,8 %
C30H37NO5 ber. : C 73,3 % H 7,6 % N 2,9 %
(g) [la(E),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure Fp. 103 bis 105°C, aus Zwischenprodukt 25b; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther bei -20° C.
Analyse gef. : C 72,8 % H 7,7 % N 3,0 %
C2qH35N05ber.: C72,9% H7,4% N2,9%
(h) [la(Z),2ß,5a]-(±)-9-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-6-nonensäure F. 83 bis 84° C, aus Zwischenprodukt 12m; Reinigung zunächst durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel und dann durch Kristallisation aus Äther-Isopentan. Analyse gef.: C73,3% H7,7% N2,8%
C31H39N05 ber.: C 73,6% H 7,8% N 2,8%
(i) [la(Z),2ß,5a(E)]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(3-phenyl-2-propenyl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure Fp. 74,5 bis 76°C, aus Zwischenprodukt 12o; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel. Analyse gef.: C 70,3% H 7,9% N 3,3%
C25H33N05 ber.: C 70,2% H 7,8 % N 3,3 %
(j) [la(Z),2ß,5ß]-(±)-7-[5-[[4'-Methyl-(l,r-biphenyl)-4-y]]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 12r; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740, 1710 cm"1.
Analyse gef. : C 66,5 % H 7,1 % N 2,2 %
C3nH37N06S ber.: C 66,8% H 6,9% N 2,6%
(k) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[3-Oxo-5-[4-phenylmethyl)-phenylmethoxy]-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid Fp. 126,5 bis 128°C (Zers.), aus Zwischenprodukt 12s; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,46.
(m) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12u; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel ; IR (rein) : 3500-2500 (br.), 1740, 1710 cm"1; TLC Äther, Rf 0,47.
(n) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[3-[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-propoxy]-
2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12w; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel; IR (rein) : 3700-2200 (br.), 1740,1712 cm"1; TLC Äther, Rf 0,25.
(o) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[3'-Methoxy-(l,1 '-biphenyI)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12x; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel ; IR (CHBr3) : 3500,1740,1710 cm'1; TLC Äther, Rf 0,2.
(p) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-Decyloxy-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure aus Zwischenprodukt 12z; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 4:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel; IR (CHBr3): 3500,1740,1710 cm"1; TLC (Si02) 4:1 Äther-Petroläther, Rf 0,21.
Beispiel 4
(a) fla(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-30 2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure
Eine gerührte Lösung von 0,612 ml Oxalylchlorid in 5 ml trockenem Toluol wurde bei — 60° C unter Stickstoff tropfenweise mit einer Lösung von 0,5 ml trockenem DMSO in 5 ml trockenem Toluol behandelt und das Gemisch 10 min lang 35 gerührt. Gleichzeitig wurden 0,25 ml Chlortrimethylsilan tropfenweise zu einer Lösung von 0,84 g Zwischenprodukt 12e und 0,264 ml Triäthylamin in 10 ml trockenem Toluol unter Stickstoff gegeben. Dieses Gemisch wurde 5 min lang sehr stark gerührt, bevor es tropfenweise zu dem obigen Reaktionsgemisch gegeben 40 wurde. Die entstandene Lösung wurde 15 min lang bei —60° C gerührt und dann mit 2,8 ml Triäthylamin gelöscht. Die Mischung wurde auf 0° C erwärmen gelassen, in eine wässrige Lösung von 3,5 g Kaliumdihydrogenphosphat in 200 ml Wasser gegossen und mit 4 x 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinig-45 ten organischen Extrakte wurden mit 2 x 20 ml pH 6,5-Phosphat-puffer gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von 3:1 Äther-Petroläther als Eluiermittel gereinigt und ergab 56 mg Titelverbindung als gummiartige Substanz; 50 IR (CHBr3): 3500,1740,1710 cm"1; TLC 80:1 Äther-Essigsäure, Rf 0,39.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung eines analogen Verfahrens hergestellt.
55 (b) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(pentyloxy)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1) aus Zwischenprodukt 12f ; Reinigung der Säure durch Chromatographie unter Verwendung von Äther als Eluiermittel. 212 mg 60 Titelverbindung kristallisierten aus einer Lösung von 271 mg Säure und 45 mg Piperazin in 10 ml Äther und ergaben ein Material vom Fp. 99 bis 102,5°C (Zers.).
Analyse gef.: C 64,9% H 9,5% N 6,8%
C23H4oN205 ber. : C 65,1 % H 9,5 % N 6,6 %
65
(c) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[4-(phenylmethyl)-phenylmethoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
23
646 965
Fp. 107 bis 108° C, aus Zwischenprodukt 12g.
Analyse gef.: C 71,6% H 7.9% N 5,2%
C32H42N205 ber.: C 71,9% H 7,9% N 5,2%
(d) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(4-phenylthien-2-yl)-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure Fp. 86 bis 88° C, aus Zwischenprodukt 12n.
Analyse gef.: C 66,8% H 6,8% N 2,8%
C27H33N05S ber.: C 67,1 % H 6,9 % N 2,9 %
(e) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp. 91 bis 94°C (Zers.), aus Zwischenprodukt 33b; IR (CHBr3): 1738 cm"1.
(f) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure, S-Dioxid aus Zwischenprodukt 12q; Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von 98:2 Äther-Methanol als Eluiermittel; TLC 95:5 Äther-Methanol, Rf 0,46; IR (CHBr3): 3480,1740, 1710 cm'1.
(g) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-4-heptensäure,
Verbindung mit Piperazin (2:1)
Fp. 68 bis 76°C (Zers.), aus Zwischenprodukt 12v; IR (CHBr3): 1740 cm'1.
Beispiel 5
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methyl-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxycyclopentyl]-4-heptensäure Eine Lösung von 928 mg Zwischenprodukt 18 in 30 ml Aceton wurde mit 1,5 ml (2,67 M) Jones-Reagens bei —5 bis —3°C während 40 min gerührt. Es wurden 1,5 ml Isopropanol zugesetzt und nach 5 min langem Rühren wurde das Gemisch in 100 ml pH 6-Phosphatpuffer gegossen und mit 3 X 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen und getrocknet. Durch Eindampfen dieser ätherischen Lösung erhielt man 840 mg eines Schaums, der durch Chromatographie an 85 g mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid-Gel unter Verwendung von Äther als Eluiermittel gereinigt wurde. Die Kristallisation aus Äther-Isopentan bei 0° C ergab 0,26 g Titelverbindung, Fp. 98 bis 102° C; IR (CHBr3): 3500,1740,1710 cm'1.
Analyse gef!: C 72,9% H 7,6% N 2,9%
C3oH37N05 ber.: C 73,3% H 7,6% N 2,9%
Beispiel 6
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[4'-Methoxy-(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1)
0,883 ml (2,7 M) Jones-Reagens wurden zu 600 mg Zwischenprodukt 21 in 25 ml Aceton bei -10° C gegeben und während 45 min bei 10° C gerührt. Das Gemisch wurde durch tropfenweise Zugabe von 25 ml 2N wässrigem Natriumcarbonat neutralisiert und dann in Na2HP04/KH2P04-Pufferlösung (pH 6) gegossen. Die Mischung wurde mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid unter Verwendung von 1:1 bis zu 3:1 Äther-Petroläther (Kp. 60-80°C) als Eluiermittel chromatographiert und ergab ein Öl, das in Äther gelöst und mit überschüssigem Piperazin in Äther behandelt wurde und 0,12 g Titelverbindung als festen Stoff, Fp. 116 bis 117°C (Zers.) ergab.
Analyse gef.: C 69,7% H 7,6% N 5,2%
C32H42N206 ber.: C 69,8% H 7,7% N 5,1 %
Beispiel 7
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxycyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit Piperazin (2:1), Hemihydrat Zu einer Lösung von 0,37 g Verbindung gemäss Beispiel la in 20 ml trockenem Äther wurden 0,037 g Piperazin in 5 ml trockenem Äther zugesetzt. Der Äther wurde abdekantiert und der Rückstand aus Methylenchlorid-Isopentan kristallisiert und 10 ergab 0,2 g Titelverbindung, Fp. 113 bis 114°C.
Analyse gef.: C70,9% H 7,7% N5,4%
C31H40N2O5.l/4 H20 ber.: C 70,9% H 7,7% N 5,4%
Beispiel 8
15 [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium (2+) (2:1), Monohydrat 2 ml wässriges 0,2N Natriumhydroxid wurden unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 0,25 g Verbindung des Bei-20 spiels la in 10 ml wässrigem Aceton (1:1) bei Raumtemperatur gegeben, bis der pH-Wert 7,8 erreichte. Dann wurde 1 ml 7,2%iges (Gew./Vol.) Calciumchlorid zugegeben und dann 10 ml Wasser und das Rühren während 2 h fortgesetzt. Der feste Stoff wurde abfiltriert, mit 5 ml Wasser und dann 10 ml Äther 25 gewaschen und 7 h lang bei 35°C unter 0,05 mm Hg getrocknet und ergab 0,163 g der Titelverbindung, Fp. 132 bis 134°C. Analyse gef.: C 69,1% H 6,8% N 2,6% Ca 3,9% C58H68N2O10Ca.H2O ber.: C 68,9% H 7,0% N 2,8% Ca 4,0%
30 Beispiel 9
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium (2+) (2:1), Trihydrat 35 Eine wässrige Lösung von Calciumacetat (0,17 g in 12 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,6 g Verbindung gemäss Beispiel la und 0,106 g Natriumbicarbonat in 24 ml wässrigem Äthanol (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, der Feststoff abfiltriert, mit 10 ml Wasser 40 und dann 5 ml Äther gewaschen und 4 h bei 45° C unter 200 mm Hg getrocknet und ergab 0,56 g Titelverbindung, Fp. 135° C (Zers.).
Analyse gef.: C 66,2% H 6,9% N 2,6% Ca 3,6% C5SH68N2O10Ca.3H2O ber. : C 66,5 % H 6,9 % N 2,6 % Ca 3,8 %
45
Beispiel 10
[lcx(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[[(l,l-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Verbindung mit N,N-Dimethylpiperazin (2:1)
50 Eine Lösung von 0,35 g Verbindung gemäss Beispiel la in 25 ml Äther wurde mit einer Lösung von 0,084 g N,N-Dimethyl-piperazin in 5 ml Äther behandelt und das Gemisch in der Kälte stehengelassen. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und getrocknet (0,33 g), Fp. 106 bis 108°C.
55 Analyse gef.: C 71,9% H 7.9% N 5,1 %
C32H42N205 ber.: C 71,9% H 7,9% N 5,2%
Beispiel 11
60 (a) [lR-[la(Z) ,2ß ,5a]]-(-)-7-[5-[[(l, l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure 1,83 ml (2,67 M) Jones-Reagens wurden zu einer gerührten Mischung von 4,8 g Hyflo und 1,2 g der freien Base des Zwischenproduktes 47a in 40 ml Aceton bei 5° C gegeben und das 65 Rühren 40 min lang fortgesetzt. 1,8 ml Isopropanol wurden tropfenweise zugegeben und nach 10 min wurde das Hyflo durch Filtrieren entfernt und mit 30 ml Aceton und 50 ml pH 5-Puffer (Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat
646 965
24
in Wasser) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum bei 10 bis 15° C zur Entfernung des grössten Teils des Acetons abgedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml pH 5-Puffer verdünnt und mit 4 x 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 20 ml pH 5-Puffer und 20 ml Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft und ergaben ein Öl. Das Öl wurde an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,58 g eines festen Stoffes, der aus 15 ml 2:1 Äther-Isopentan umkristallisiert wurde und 0,484 g Titelverbindung, Fp. 86 bis 88°C, ergab; [«$•?= -13,66° (CHC13).
Analyse gef. : C 72,5% H 7,5% N 2,7%
C29H35N05 ber.: C 72,9% H 7,4% N 2,9%
Die folgende Verbindung wurde, ausgehend von Zwischenprodukt 35, in analoger Weise zu der Herstellung der 1R-Verbindung hergestellt.
(b) [lS-[la(Z),2ß,5a]-(+)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocycIopentyl]-4-heptensäure Fp. 81 bis 84°C.
Analyse gef.: C 72,8% H 7,3 % N 2,7%
Q.9H35NO5 ber. : C 72,9 % H 7,4% N 2,9 %
Beispiel 12
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[(2-phenyl-thien-4-yl]-methoxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure
Eine Lösung von DMSO in trockenem Toluol (1,46 ml, 1,14 M) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid in trockenem Toluol (1,8 ml, 1,15 M) bei —70° C unter Stickstoff gegeben und das Gemisch 15 min lang gerührt. Gleichzeitig wurde eine Lösung von 0,4 g Zwischenprodukt 50 in 40 ml trockenem Toluol mit einer Lösung von Triäthylamin in trockenem Toluol (1,13 ml, 0,8 M) und dann mit einer Lösung von Trimethylsilylchlorid in trockenem Toluol (1,07 ml, 0,085 M) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 10 min wurde das Gemisch zu der oben hergestellten Lösung des aktivierten DMSO gegeben und das Rühren 30 min lang fortgesetzt. 2 ml Triäthylamin in 5 ml Toluol wurden zugesetzt und nach weiteren 30 min wurde das Gemisch mit 20 ml IM wässrigem Kaliumdihydrogenphosphat behandelt und mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand an Siliciumdioxid unter Verwendung von 2:1 Äthylacetat-Petroläther (Kp. 60-S0°C) als Eluiermittel chromatographiert und ergab 0,27 g Titelverbindung als festen Stoff. Durch Kristallisation aus Äther-Isopentan bei —10° C erhielt man ein Material vom Fp. 52 bis 55°C; IR (CHBr3): 3500,1735,1703 cm"1.
Beispiel 13
[lR-[la(Z),2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure, Calcium (2+) (2:1), Dihydrat Eine wässrige Lösung von 0,083 g Calciumacetat in 4,8 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,25 g Verbindung gemäss Beispiel 11 und 40 mg Natriumbi-carbonat in 9,6 ml wässrigem Äthanol (1:1) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, dann wurde der feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 20 h lang bei 20°C unter 0,1 mm Hg getrocknet und ergab 0,23 g Titelverbindung, Fp. 129 bis 131°C; [afö = 28,47° (CHCI3). Analyse gef.: C 67,4% H 6,8% N 2,7% Ca 3,5% C5KHhsN-O10Ca.2H-.O ber.: C 67.7% H 7,0% N 2,7% Ca 3.9%
Pharmazeutische Beispiele Tabletten
Diese können durch direktes Verpressen oder Nassgranulation hergestellt werden. Die Methode des direkten Verpressens ist bevorzugt, kann jedoch nicht in allen Fallen geeignet sein, da dies von der Dosierung und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
A. Direktes Verpressen mg/Tablette aktiver Bestandteil
100,00
mikrokristalline Cellulose B.P.C.
298,00
Magnesiumstearat
2,00
Pressgewicht
400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m"6-Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung eines 10,0 mm Stempels verpresst. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht geändert und andere geeignete Stempel verwendet werden.
B. Nassgranulierung mg/Tablette aktiver Bestandteil
100,00
Lactose B.P.
238,00
Stärke B.P.
40,00
vorgelatinierte Maisstärke
20,00
Magnesiumstearat
2,00
Pressgewicht
400,00
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m"6-Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Das vermischte Pulver wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, Granulate hergestellt, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die gleitfähig gemachten Körnchen werden, wie oben für das direkte Verpressen beschrieben, in Tabletten gepresst.
Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anwendung üblicher Techniken mit einem geeigneten Überzugsfilm versehen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker überzogen werden.
Kapseln mg/Kapsel aktiver Bestandteil
100,00
STA-RX1500+
99,00
Magnesiumstearat B.P.
1,00
Füllgewicht
200,00
+ Eine Form von direkt verpressbarer Stärke, geliefert von Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 m"6-Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln Nr. 2 mit einer geeigneten Füllmaschine gefüllt. Es können andere Dosierungen hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und, falls notwendig, die Kapsel-grösse in geeigneter Weise geändert wird.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
25
646 965
Inhalationspatronen unter Rühren auf 115° C erhitzt und dann abgekühlt. Der Aroma stoff und der Farbstoff werden zugesetzt und der aktive Bestandteil und die Saccharose werden geeignet dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen, fraktionierten Cocosnussöl auf das 5 Volumen gebracht und vermischt.
mg/Patrone aktiver Bestandteil (mikronisiert)
3
LactoseB.P. auf
25
Injektion zur intravenösen Verabreichung
Der aktive Bestandteil wird mikronisiert, so dass der grösste , . ~ ~ ~ ~~
Teil der Teilchen zwischen Im"6 und 5 m"6 in der Länge liegt und aktiver Bestandteil Omg keines grösser als 10 m"6 ist. Der aktive Bestandteil wird dann mit 10 §eelgneter Trager auf m^
der Lactose vermischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln
Nr. 3 unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine einge- Eine sterile Darreichungsform des aktiven Bestandteils in füllt. einer Ampulle oder einem Fläschchen zusammen mit einer einen geeigneten Träger enthaltenden Ampulle. Die erstere kann Suspensionen 15 hergestellt werden (a) durch Einfüllen des sterilen Materials in
Fläschchen unter aseptischen Bedingungen, (b) Gefriertrocknung einer sterilen Lösung des aktiven Bestandteils unter aseptischen Bedingungen.
Der Träger kann sein (a) Wasser für Injektionen B.P., (b) 20 Wasserfür InjektionenB. P., enthaltend (1) Natriumchlorid zur Einstellung des Tonus der Lösung und/oder (2) Puffersalze oder verdünnte Säure oder Alkali zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils.
Der Träger wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Grösse gefüllt, welche durch Schmelzen des Glases verschlos-Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90 % des fraktionier- sen werden. Der Träger wird durch Erhitzen in einem Automaten Cocosnussöls dispergiert. Die entstandene Suspension wird ven unter Anwendung eines geeigneten Umlaufs sterilisiert.
mg/5 ml Dosis aktiver B estandteil
100,0
Aluminiummonostearat
75,0
Saccharose (gepulvert)
125,0
Aromastoff Ì
wie erforderlich
Farbstoff J
fraktioniertes Cocosöl auf
5,00 ml m

Claims (14)

  1. 646 965
    i
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
    OR'
    (1)
    worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen:
    X ist eis- oder trans- -CH=CH-;
    R1 ist geradkettiges oder verzweigtes C^-Alkyl mit -COOR1 als Endsubstituenten, wobei R3 ein Wasserstoffatom, C w,-Alkvl oder C7 ln-Aralkyl ist;
    Y bedeutet eine gesättigte, heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern, die (a) gegebenenfalls im Ring -O-, -S-, -SO;-, -NR4 enthält, wobei R4 Wasserstoffatom, C^-Alkyl oder Aralkyl mit einem Cw-Alkylteil darstellt; und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C|_t-Alkylgruppen substituiert ist:
    R2 ist ( i ) C2 j-Alkanoyl, (ii) Cv„-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl. wobei das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch C^-Alkyl, C^-Alkoxy, Halogen, C5_7-Cycloalkyl oder PhenyMC^-alkyl; Biphenyl, gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl, C^-Alkoxy oder Halogen: oderNaphthyl; (iii) C]_i2-AIkyI; (iv) C^-Alkyl, substituiert durch ( u ) Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Q.f.-Alkyl, CM-AIkoxy, C]_4-Hydroxyalkoxy, Trilluormethyl, Cyano, Aryloxy, C5_7-Cycloalkyl, Aralkoxy, Dimethylaminomethyl, Carbox-amido, Thiocarboxamido, Ci_4-Alkanoyl, -NR'R'1, worin R"1 und R" gleich oder voneinander verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder Ci_4-Alkyl bedeuten, oder wobei -NR^R6 eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe, wie oben für Y definiert, ist; C|_j-Alkylthio, Q.j-Alkylsulfinyl, CVv-Alkylsulfonyl, Phenylalkyl mit einem C!_3-AIkylteil. Aminosulfonyl, C|_3-Alkanoylamino-sulfonyl, Phenylsulfonyl, der Phenylteil ist gegebenenfalls substituiert durch C^-Alkyl oder C, .rAlkoxy; Nitro oder Thienyl : (b) Thienyl oder Furanyl, wobei die Thienyl- und Furanylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch Cj_(,-Alkyl, C; f,-Alkoxy, Aryl oderPhenyl-(C|_3)-alkyloder Phenyl-(Ci_i)-alkoxy, wobei die Aryl- oder Phenylgruppe jeweils gegebenenfalls substituiert ist durch Ci_j-Alkyl, Q-vAlkoxy oder Halogen: Aryloxy, C5_7-Cycloalkyl. Halogen, Nitro oder Thienyl; (c) Biphenyl, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl oder einen oder zwei C^-AIkyl-, C w-Alkoxy- oder Halogensubstituenten; oder (b) Naph-thyl, gegebenenfalls substituiert durch Ct_rAlkyl, C|_4-Alkoxy oder Halogen;
    und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Y Morpholino, 1-Dioxothiamorpholino, Homomorpholino, Thiamorpholino oder Piperidino ist.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin Xcis-CH=CH- ist.
  4. 4. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 -(CH hCOOR1 ist, wobei R' ein Wasserstoffatom oder C, ï-Alkvl ist.
  5. 5. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R- Phenyl-(C, 3)-alkyI ist, wobei die Phenylgruppe substituiert ist durch CAlkylthio, Thienyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C| ?-Alkyl, C, ,-Alkoxy. Halogen oder Phenyl; PhenyIthienyI-(Ci_:,)-alkyl: oder Cinnamyl.
  6. 6. Verbindungen gemäss Anspruch 5. worin R: Phenyl-( C, alkyl ist. wobei die Phenylgruppe substituiert ist durch Phenyl. C|..?-Alkylphenyl, Ci_3-Alkoxyphenyl oder Halophenyl; Phenyl-thienyl-(C|_;)-alkyi; oder Cinnamyl.
  7. 7. Verbindungen «emäss Anspruch 1, worin X eis -CH=CH- ist:
    R1 -(CH;):COOH ist;
    Y Morpholino oder Piperidino ist;
    R: Phenyl-(C| O-alkyl ist, wobei die Phenylgruppe durch Phenyl, Q -Alkylphenyl, C|„r Alkoxyphenyl oder Halophenyl substituiert ist; PhenylthienyI-(Cj_;,)-alkyI ; oder Cinnamyl;
    und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  8. 8. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das die -(CH^hXR'-Gruppe tragende Kohlenstoffatom in der R-Konfiguration vorliegt.
  9. 9. Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich [la(Z) ,2ß,5a]-( ± )-7-[5-[[l, 1 '-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  10. 10. Verbindungen gemäss Anspruch 1, nämlich [lR[la(Z),2ß,5a]]-(-)-7-[5-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.
  11. 11. Calciumsalze der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 9 und 10.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 gemäss Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (2)
    OR'
    (2)
    worin Rla eine geradkettige oder verzweigte C; 7-Alkvlgruppe,
    endständig substituiert durch -COOR\ -CH2OH oder -CHO, ist, oxidiert.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung eines physiologisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel 1 mit einer entsprechenden Säure oder, wenn R"' ein Wasserstoffatom ist, mit einer entsprechenden Base behandelt oder ein Salz der Verbindung der Formel 1 durch Austausch des Kations in ein anderes physiologisch annehmbares Salz überführt.
    Die Endoperoxide Prostaglandine G2 und H2 und Thromboxan A2 sind natürlich auftretende, reaktive Metaboliten von Arachidonsäure in menschlichen Blutplättchen. Sie sind nicht nur wirksame Aggregationsmittel, sondern auch Konstriktoren des vaskulären und bronchialen glatten Muskels, und daher sind Substanzen, welche ihre Wirkungen antagonisieren, von beträchtlichem Interesse in der Humanmedizin.
    Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, welche Endoperoxid- und Thromboxan-antagonistische Aktivität zeigten und daher bei der Behandlung von Asthma und kardiovaskulären Erkrankungen von Interesse sind. Diese Verbindungen können allgemein als Cyclopentanalkensäure und -ester beschrieben werden, worin die Doppelbindung in 3,4-Stellung in bezug auf den Cyclopentanring ist und worin der Ring
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    55
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    durch heterocyclische Amino-, Oxo- und Alkanoyloxy- oder Äther (insbesondere Aralkoxy)-Gruppen substituiert ist.
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