JP2009502919A

JP2009502919A - 化合物

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Publication number: JP2009502919A
Application number: JP2008523917A
Authority: JP
Inventors: アダムス，ジェリー，リロイ; ドリューリー，デヴィッド，ハロルド; リン，ジェームズ，アンドリュー
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2005-07-26
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2009-01-29
Also published as: WO2007018941A2; EP1907385A2; US20080194561A1; EP1907385A4; WO2007018941A3

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、該化合物を含む組成物および医薬、ならびにそのような化合物、組成物および医薬の調製方法、および特に不適切なオーロラ活性が関連している疾患での使用に関する。

【選択図】なし

Description

本発明は、ピリミジル−チオフェン誘導体、それを含有する組成物および医薬、ならびにそのような化合物群、組成物および医薬の調製方法および使用に関する。そのようなピリミジル−チオフェン誘導体は、不適切なオーロラキナーゼ活性が関連している疾患の治療で有用であり得る。

酵素の重要な大ファミリーの一つが、タンパク質キナーゼ酵素ファミリーである。タンパク質キナーゼは、様々なタンパク質中のアミノ酸側鎖のリン酸化を、そのようなアミノ酸側鎖にＡＴＰ−Ｍｇ^２＋複合体のγ−リン酸を移動させることによって触媒する働きをする。これらの酵素は、細胞内部のシグナル伝達プロセスの大部分を調節しており、それによって、タンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化をとおして、細胞機能、増殖、分化および破壊（アポトーシス）を支配している。研究により、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動、および細胞分裂を含めた多くの細胞機能の重要な調節因子であることが明らかにされている。いくつかの癌遺伝子もタンパク質キナーゼをコードしていることが明らかにされており、これは、キナーゼが、癌形成において役割を演じていることを示唆するものである。

タンパク質キナーゼ酵素ファミリーは、それらがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、典型的には２つの主要サブファミリー、すなわちタンパク質チロシンキナーゼおよびタンパク質セリン／スレオニンキナーゼに分類される。異常タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ活性は、リウマチ様関節炎、乾癬、敗血症性ショック、骨粗しょう症、多くの癌および他の増殖性疾患などの多くの疾病に関係しているとされ、または関係が疑われている。チロシンキナーゼは細胞調節において同じぐらいに重要な役割を演じている。これらのキナーゼは、増殖因子、ホルモンなどの分子に対するいくつかの受容体を有しており、それらとしては、上皮増殖因子受容体、インスリン受容体、血小板由来増殖因子受容体などが挙げられる。研究により、多くのチロシンキナーゼは、その受容体ドメインが細胞の外側に位置しており、そのキナーゼドメインが内側に位置している膜内外タンパク質であることが示されている。したがって、この２つのキナーゼサブファミリーおよびそれらがその一部であるシグナル伝達経路は、ドラッグデザインのための有力な標的である。

３つの知られている哺乳動物ファミリー構成員であるオーロラ−Ａ（“２”）、Ｂ（“１”）およびＣ（“３”）は、染色体分離、紡錐体有糸分裂動作および細胞質分裂を引き起こす高相同蛋白である。オーロラ発現は休止細胞では少ない、または検出されず、細胞周期のＧ２期および分裂期の期間中に発現および活性はピークに達する。哺乳動物細胞では、オーロラＡキナーゼおよびＢキナーゼの提案されている基質としては、ヒストンＨ３、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節性軽鎖、タンパク質ホスファターゼ１、ＴＰＸ２、ＩＮＣＥＮＰ、ｐ５３およびサービビンが挙げられ、これらの多くは、細胞分裂に必要とされる。哺乳動物オーロラキナーゼファミリーは、１９９７年にそれが発見されて以来、腫瘍形成と密接に関係しているとされてきた。

オーロラキナーゼは、各種のヒト腫瘍において過剰発現していることが報告されている。結腸直腸癌、卵巣癌および膵臓癌で、また乳房の浸潤性管腺癌でオーロラ−Ａの高発現が検出されている。高レベルのオーロラ−Ａは、腎腫、子宮頸腫、神経芽腫、黒色腫、リンパ腫、膵腫および前立腺腫の細胞系でも報告されている。オーロラ−Ａの増幅／過剰発現はヒト膀胱癌で観察され、オーロラ−Ａの増幅は、異数性および攻撃的臨床挙動と関連している。さらには、オーロラ−Ａ座（２０ｑ１３）の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌をもつ患者の予後が良くないこととも相関している。加えて、対立遺伝子バリアントであるアミノ酸位置３１にあるイソロイシンは、低浸透度の腫瘍感受性遺伝子であると報告されており、そのフェニルアラニン−３１バリアントよりも大きい転換能力を呈し、疾患の進行および転移のリスクの増大と関連している。オーロラ−Ｂは、白血病性細胞を含めて、多くのヒト腫瘍細胞系で高度に発現している。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌では、Ｄｕｋｅ’ｓｓｔａｇｅと相関して増大する。通常は生殖細胞でのみ見られるオーロラ−Ｃも、原発性結腸直腸癌の大部分で、また子宮頸腺癌細胞および乳癌細胞を含めた各種の腫瘍細胞系で過剰発現している。

このオーロラキナーゼの知られている機能に基づくと、その活性の阻害は、有糸分裂を撹乱して、細胞周期欠陥および結果としての細胞死をもたらすはずである。したがって、インビボでは、オーロラ阻害物質は腫瘍増殖を遅延させて後退を引き起こすはずである。文献における最近の報告は、この仮説を支持している。例えば、Ｈａｕｆ等は、染色体分離に欠陥を引き起こし、また細胞質分裂に遮断を引き起こし、それによって多数体をもたらす、オーロラＢの阻害物質であるＨｅｓｐｅｒａｄｉｎについて述べている（非特許文献１）。Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ等は、染色体配列、染色体分離および細胞質分裂に欠陥を引き起こす、オーロラＡおよびＢの等効阻害物質（ＺＭ４４７４３９）を記載している（非特許文献２）。彼等は、さらに、細胞周期休止細胞ではなく増殖中の細胞が、阻害物質に対して感受性であることを示している。マウスおよびラット異種移植片モデルでのオーロラＡ選択的阻害物質の有効性が最近報告された（非特許文献３）。これらの結果は、オーロラキナーゼの阻害が、癌などの増殖性障害の治療に治療窓を提供し得ることを示すものである［総説についてはＮ．ＫｅｅｎおよびＳ．Ｔａｙｌｏｒによる（非特許文献４）を参照されたい。この文献は、癌治療に対するオーロラキナーゼ阻害物質の治療的可能性についてまとめたものである。］。
Hauf, S et al. JCB 161(2), 281-294 (2003) Ditchfield, C. et al., JCB 161(2), 267-280 (2003) Harrington, E.A. et al., Nature Medicine 10(3), 262-267, (2004) Nature, Cancer Reviews, Vol. 4, p927-936, Dec. 2004

本発明者は、キナーゼ活性、特にオーロラキナーゼ活性の阻害物質である、新規なピリミジル−チオフェン化合物を明らかにした。そのようなピリミジル−チオフェン誘導体は、したがって、不適切なキナーゼ、より詳細には不適切なオーロラキナーゼ活性が関連する障害の治療で、特に癌を含めた細胞増殖疾患などの、オーロラキナーゼ機構が介在する様々な疾患状態の治療および予防で有用であり得る。

本発明の一つの態様で、式（Ｉ）の化合物：

［式中、
Ｒ^１は、

−（Ｃ_１〜３アルキレン）_ｍ−Ｃ_４〜７シクロアルキル（ここで、ｍは０または１であり、シクロアルキル基はＣ_１〜ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）、５員へテロアリール基（１個以上のＣ_１〜３アルキルで置換されていてもよい）、−Ｃ_１〜３アルキレンＣＮ、−Ｃ_１〜３アルキレンピリジニル、−Ｃ_１〜３アルキレンインドリル、−（Ｃ_１〜３アルキレン）_ｎフェニル（ここで、ｎは、０または１であり、このフェニル基は、５員もしくは６員へテロ環式基に縮合していてもよく、または−Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１〜３アルキル、−ＮＨＣＯＣ_１〜３アルキル、−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキル、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｅＲ^ｆから独立に選沢される１個以上の置換基で置換されている）、−（ＣＨ_２）_４ＯＨ、またはＣ_１〜６アルキレンＮＲ^６Ｒ^７（この場合のアルキレン基はフェニルで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、それぞれ、ＨまたはＣ_１〜３アルキルから独立に選択され；
Ｒ^６およびＲ^７は、独立に、ＨＣ_１〜３アルキルであるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素と一緒になって６員へテロ環式環（ＯまたはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、またＣ_１〜３アルキルで置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ^２は、

（式中、
Ｒ^３およびＲ^４は、一緒に、

［式中のＲ^ｇ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ、Ｒ^ｊ、Ｒ^ｋおよびＲ^ｌは、独立に、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルである］
から選択される基を形成しており；
または
Ｒ^３およびＲ^４の一方は、Ｈ、ＣＨ_３またはハロゲンであり、他方は、−ＯＨ、−フェニル（−Ｃ_１〜３アルキレンＮＲ^ｍＲ^ｎで置換された）、ハロゲンまたは基Ｒ^８Ｒ^９から選択される置換基であり；
Ｒ^ｍＲ^ｎは、独立に、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^８は、結合（すなわち何もない）、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−Ｃ_１〜３アルキレンＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＮＨＣ_１〜３アルキレン−、−ＮＨＣＯＣ_１〜３アルキレン−、−ＯＣ_１〜３アルキレン−、−Ｃ_１〜３アルキレン−であり；
Ｒ^９は、

−ピリジニル、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立に、Ｈ、−Ｃ_１〜３アルキル、−（ＣＨ_２）_１〜３ＮＲ^ｏＲ^ｐであるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合しているＮと一緒になって５員もしくは６員へテロ環式環またはヘテロアリール環（このヘテロ環式環またはヘテロアリール環は、それぞれ、ＯまたはＮから独立に選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよく、またＣ_１〜３アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、−ＳＯ_２Ｃ_１〜３アルキルで置換されていてもよい）を形成しており；
Ｒ^ｏＲ^ｐは、独立に、Ｈまたは−Ｃ_１〜３アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。）
である。］
またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の第２の態様で、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

本発明の第３の態様で、治療で、特に不適切なオーロラキナーゼ活性が介在する障害の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその塩、もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の第４の態様で、哺乳動物における、不適切なオーロラキナーゼ活性が介在している障害の治療方法が提供され、該方法は、そのような哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。

本発明の第５の態様で、不適切なオーロラキナーゼ活性が介在する障害の治療で使用する医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、もしくは溶媒和物の使用が提供される。

第６の態様で、哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含んでなる、哺乳動物における癌の治療方法が提供される。

第７の態様で、癌を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の第８の態様で、不適切なオーロラキナーゼ活性が介在する障害、例えば癌を含めた細胞増殖疾患の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

用語「有効量」とは、本明細書で使用する場合、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」とは、そのような量を受けていない対応の被験者と比較した場合、疾患、障害、または副作用の治療、治癒、予防、または回復の改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語の範囲内には、通常の生理学的機能を高めるのに有効な量も含まれる。

本明細書で使用する用語「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味し、したがって、例えば、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも１個、且つ多くとも３個もしくは６個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、もしくはヨウ素（Ｉ）を意味し、用語「ハロ」とは、ハロゲン基、すなわちフルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、少なくとも１個のハロ基（ハロは、本明細書で定義したとおりである）で置換された、指定された数１〜６個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明で有用な、そのような分枝または直鎖ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、１個以上のハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）で独立に置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。

用語「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基を意味する。したがって、例えば、用語「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレン」とは、少なくとも１個、且つ多くとも３個の炭素原子をそれぞれ含む、上記で定義したアルキレン基を意味する。本明細書で使用する「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびｎ−ブチレンが挙げられる。

用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基Ｒ_ａＯ−（ここで、Ｒ_ａは、上記で定義したアルキルである）を意味し、用語「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」とは、アルキル部分が少なくとも１個、且つ多くとも４個もしくは６個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的な「Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ」および「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」基としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ，およびｔ−ブトキシが挙げられる。

用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、基Ｒ_ａＯ−（ここで、Ｒ_ａは、上記で定義したハロアルキルである）を意味し、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ」とは、ハロアルキル部分が少なくとも１個、且つ多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書で定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明で有用な例示的なＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ基としては、限定するものではないが、トリフルオロメトキシが挙げられる。

用語「ヘテロ環式」あるいは用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用する場合、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ，またはＮから選択される１個以上のヘテロ原子置換基を含む、飽和であるかもしくは一以上の不飽和度を有している、指定された数の環員を有する非芳香族環を意味する。「ヘテロシクリル」部分の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリドン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン、ジ−オキソテトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用する場合、指定された数の環員を有する芳香族環を意味する。このヘテロアリール環には、１個以上の窒素、硫黄、および／または酸素へテロ原子が含まれている。本明細書で使用する「ヘテロアリール」基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジルが挙げられる。

用語「場合により〜してもよい」とは、本明細書で使用する場合、前に述べられている事象（一つまたは複数）が起こるかもしれないし、また起こらないかもしれないことを意味し、起こる事象と起こらない事象のいずれもが含まれる。

用語「生理学的に機能する誘導体」とは、本明細書で使用する場合、本発明化合物の薬学的に許容される任意の誘導体（例えば、エステルやアミド）を意味し、これは、哺乳動物に投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物を（直接的または間接的に）生じることができる。そのような誘導体は、過度の実験をすることもなく、またBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1:Principles and Practiceの教示（この文献は、それが生理学的に機能する誘導体を教示しているという点で、参照により、本明細書に組み込む）を参照すれば、当業者には明らかである。

用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用する場合、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは生理学的に機能する誘導体）と溶媒との可変化学量論量の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的のためには、溶質の生物学的活性と相互干渉するものであってはならない。好適な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は、薬学的に許容される溶媒とする。好適な薬学的に許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いる溶媒は、水とする。

用語「オーロラ阻害物質」は、オーロラ活性を阻害する化合物を意味するのに使用されている。一実施形態では、オーロラは、オーロラＡである。別の実施形態では、オーロラは、オーロラＢである。

用語「オーロラ介在疾患」または「不適切なオーロラ活性が介在する障害または疾患」は、オーロラ（キナーゼ機構）が介在する、またはモジュレートする任意の疾患状態、特に癌を含めた、オーロラＡおよび／またはオーロラＢが介在する疾患状態を意味するのに使用されている。

用語「置換された」とは、本明細書で使用される場合、指名された１個または複数個の置換基による置換を意味し、複数の置換は、特に断らない限り、許される。

一つの態様では、Ｒ^１は、以下にある具体的な例のＲ^１基から選択することができる。

一つの態様では、Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_０〜１シクロヘキシル（この場合のシクロヘキシルは、−ＣＨ_２ＯＨで置換されている）、−（ＣＨ_２）_０〜３フェニル（この場合のフェニル基は、−Ｃ_１〜３アルコキシ、−Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３から独立に選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２インドリル、−（ＣＨ_２）_４ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_０〜３アルキレンピリジル、

である。

さらなる態様では、Ｒ^１は、−Ｃ_１〜３アルキレンフェニル（この場合のフェニルは、−Ｃ_１〜３アルコキシ、−Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である。

さらなる態様では、Ｒ^１は、−ＣＨ_２フェニル（この場合のフェニルは、−ＯＭｅで一置換されていてもよい）である。

一実施形態では、Ｒ^２は、以下にある具体的な例のＲ^２基から選択することができる。

一つの態様では、Ｒ^２は、

［式中のＲ^３およびＲ^４の一方は、Ｈであり、他方は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−フェニルＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｒ^８Ｒ^９（この場合のＲ^８およびＲ^９は、上記で定義したとおりである）から選択される。］
である。

一つの態様では、Ｒ^８は、結合（すなわち何もない）、−Ｏ−、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２、−ＯＣＨ_３−、−ＣＯ−、ＮＨＣＯＣＨ_２−、ＣＨ_２−、ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯＮＨＣＨ_２、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＯ−である。

一つの態様では、Ｒ^８は、−Ｏ−、−Ｃ_１〜３アルキレン−、−ＯＣ_１〜３アルキレン−である。

一つの態様では、Ｒ^９は、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、

である。

一つの態様では、Ｒ^９は、

である。

一つの態様では、Ｒ^８Ｒ^９は、−ＯＣＨ_３である。

各可変部についての実施形態を各可変部に対して別々に上記で掲載したが、本発明の好ましい化合物としては、式（Ｉ）中のいくつかのもしくはそれぞれの可変部が各可変部についての実施形態すべてから選択されるものも挙げられる。したがって、本発明には、各可変部についての実施形態のあらゆる組み合わせが含まれるものとする。

本発明の化合物の具体的な例としては、後の実施例の項で記載する化合物が挙げられる。

本明細書に記載される化合物のいくつかは、１個または複数個のキラル原子を含み得、あるいはそうでなければ２種の鏡像異性体として存在することができる。本発明の化合物には、鏡像異性体の混合物、ならびに純粋な鏡像異性体または鏡像異性体として濃縮された混合物も含まれる。本発明の範囲には、上記式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体およびその任意の完全または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、上記式で表される化合物の個々の異性体を、１個または複数個のキラル中心が反転されているその異性体との混合物としても保護するものである。さらに、式（Ｉ）の化合物の任意の互変体および互変体の混合物も式（Ｉ）の化合物の範囲の中に含まれると理解されたい。

本明細書のここ以降では、上記式（Ｉ）の化合物への言及は、そうでないと具体的に限定されない限り、上記で定義した式（Ｉ）の範囲内にある化合物を意味することは、理解すべきである。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩も保護する。典型的には、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。好適な塩についての概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。用語「薬学的に許容される塩」の中に包含される塩とは、本発明化合物の無毒の塩を意味する。薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、適当な無機もしくは有機酸（例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸例えば２−ナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸）と、場合によっては有機溶媒のような適当な溶媒中で反応させて、その塩を生成させ、これを、通常は、例えば結晶化、濾過により単離することによって生成させることができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含み得る、またはそれらであり得る。

薬学的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、適当な無機もしくは有機塩基（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、塩素、アルギニン、リシンまたはヒスチジン）と、場合によっては有機溶媒などの適当な溶媒中で反応させて、塩基付加塩を生成させ、これを、通常は、例えば結晶化、濾過により単離することによって生成させることができる。

その他の好適な薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される金属塩、例えば薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩）が挙げられ、特に式（Ｉ）の化合物中に存在し得る１個または複数個のカルボン酸部分の薬学的に許容される塩が挙げられる。

そのほかの薬学的に許容されない塩（例えばシュウ酸塩）は、例えば本発明化合物の単離で用いることができ、本発明の範囲の中に含まれる。

本発明では、その範囲の中に、式（Ｉ）の化合物の塩の考えられるすべての化学量論形態および非化学量論形態が含まれる。典型的には、薬学的に許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることで容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿するので、濾過によって回収することができ、あるいは溶媒を蒸発させることによっても回収することができる。薬学的に許容されないほかの塩は、本発明の化合物の調製で有用であり得、これは、本発明のさらなる態様を形成する。

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物での使用が意図されているので、それらは、それぞれ、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％純粋、特には少なくとも９８％純粋（％は、重量に対する重量の基準）の形態で提供されることは理解されるであろう。

治療での使用には、式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体をそのままの化学物質として投与することができることも考えられるが、この活性物質を、医薬組成物として提供することが考えられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、その塩、溶媒和物、生理学的に機能する誘導体と、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、上記に記載されているとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、組成物の他の成分と適合性があり、且つその受容者に有害でないという意味において許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体と、１種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を混ぜることを含んでなる医薬組成物の調製方法も提供される。

医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分が入っている単位用量形態で提供してもよい。そのような単位体には、治療されている病態、投与の経路、患者の年齢、体重ならびに健康状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が入っていてもよい、つまり医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分が入っている単位用量形態で提供してもよい。好ましい単位投薬用組成物は、本明細書中上記に記載されている１日の用量またはサブ用量、またはその適切な分割分が入っているものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。

医薬組成物は、適切ないずれの経路による投与にも、例えば経口（経頬や舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（経頬、舌下または経皮を含む）、経膣あるいは非経口（皮下、筋内、静内または皮内を含む）経路による投与にも適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野で知られているいずれの方法によっても、例えば活性成分と担体または賦形剤とを組み合わせることによって調製することができる。

経口投与に適合された医薬組成物は、個別の単位体、例えば、カプセル剤やタブレット剤；粉末剤や細粒剤；水性もしくは非水性液体中溶液剤や懸濁液剤；可食フォーム剤やホィップ剤；あるいは水中油型液体エマルジョン剤や油中水型液体エマルジョン剤；として提供することができる。

例えば、タブレットやカプセルの形態での経口投与には、活性薬物成分を、経口用、非毒性、薬学的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合せることができる。粉末剤は、本化合物を好適な細かい大きさに粉砕し、同様に粉砕された薬学的に許容される担体、例えば可食炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトール）と一緒に混合することで調製される。矯味矯臭剤、安定化剤、分散化剤および着色剤が存在していてもよい。

カプセル剤は、上記で述べた粉末混合物を調製して、ゼラチンシース成形体に充填することによって製造される。粉末混合物には、滑剤や潤滑化剤、例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムや固体状ポリエチレングリコールを、カプセル化の前に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときのその医薬のアベイラビリティを良くするために、崩壊剤や可溶化剤、例えばカンテン、炭酸カルシウムや炭酸ナトリウムを加えることもできる。

さらに、望ましいまたは必要な場合は、この混合物には、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類例えばグルコースやβ−ラクトース、コーンスウィートナー、天然および合成のガム例えばアカシア、トラガカントやアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。タブレット剤は、例えば、粉末混合物を調製し、細粒化またはスラグ化し、潤滑剤と崩壊剤を加えて、タブレットにプレス加工することで製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された本化合物と、上述した希釈剤つまり基剤とを、また場合によっては、バインダー例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンやポリビニルピロリドン；溶液遅流化剤例えばパラフィン；吸収促進剤例えば四級塩；および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンやリン酸二カルシウム；とを混合することで調製される。粉末混合物は、バインダー例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液やセルロースもしくは高分子材料の溶液を用いて湿潤化し、スクリーンを通過させることで細粒化することができる。細粒化に代わるものとして、粉末混合物を、タブレット成形機に流すことができ、結果としては細粒に砕かれた不完全成形スラグが得られる。細粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクあるいは鉱油を加えることで潤滑化して、タブレット成形ダイスに付着するのを防ぐことができる。潤滑化された混合物は、次いでタブレットに圧縮成形される。本発明の化合物はまた、細粒化工程やスラグ化工程を経ることなしに、易流動性不活性担体と組み合せて、直接タブレットに圧縮成形することもできる。シェラックシールコーティング、砂糖または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明保護コーティングを設けることもできる。これらのコーティングには、異なる単位投薬体を区別するために、染料を加えることもできる。

溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が所定量の本化合物を含むような投薬単位形態に調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適切に矯味矯臭化された水性溶液に溶解することで調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール性ビヒクルを用いることで調製される。懸濁液剤は、本化合物を、無毒のビヒクル中に分散させることで製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤や乳化剤；安定化剤；ペパーミントオイルや天然のスウィートナーまたはサッカリンもしくは他の人工スウィートナーのような矯味矯臭添加剤；なども加えることができる。

適切であれば、経口投与用の投薬単位の組成物は、マイクロカプセル化することもできる。本組成物は、例えばコーティングすることによって、または粒子状物質をポリマーやワックスなどの中に包埋することによって、放出を遅延または持続させるように調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、リポソーム送達システム、例えば小一枚膜ベシクル、大一枚膜ベシクルおよび多重膜ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成させることができる。

式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、本化合物分子がカップリングされているモノクローナル抗体を、個々の担体として用いることによっても送達することができる。本化合物は、標的可能薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールやパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリシンを挙げることができる。さらには、本化合物は、薬物制御放出を達成するうえで有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。

経皮投与に適合した医薬組成物は、長期間受用者の表皮と緊密に接触して残ることが意図された個々のパッチとして提供することができる。例えば、本活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論的に記載されているイオン浸透療法によって、パッチから送達させることができる。

局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ジェル剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイル剤として製剤化することができる。

眼やその他の外部組織（例えば、口、皮膚）の治療には、本組成物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏剤に製剤化するときは、本活性成分は、パラフィン系軟膏基剤か水混和性軟膏基剤と一緒に用いることができる。あるいは、本活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤でクリーム剤に製剤化することができる。

眼への局所投与に適合した医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、この場合本活性成分は、適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。

口の中における局所投与に適合した医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤およびマウスウォッシュ剤が挙げられる。

直腸投与に適合した医薬組成物は、坐薬剤や浣腸剤として提供することができる。

担体が固体である、経鼻投与に適合した医薬組成物には、粒子径が例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末が入っており、これは、鼻から吸い込む方式で、すなわち鼻の下近くに保持された粉末容器から鼻道の中に、急に吸い込むことによって投与される。鼻内スプレー剤または点鼻剤として投与するのに好適な、担体が液体である組成物としては、本活性成分の水性または油性溶液剤が挙げられる。

吸入による投与に適合した医薬組成物としては、微細粒子のダスト剤やミスト剤が挙げられ、これは、様々なタイプの投薬量計量式加圧エアロゾル器、ネブライザー器または吹き入れ器によって発生させることができる。

膣内投与に適合した医薬組成物は、膣座薬剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー組成物として提供することができる。

非経口投与に適合した医薬製剤としては、水性、非水性の滅菌注射溶液剤（これには、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤や、組成物を対象の受容者の血液と等張にする溶質が入っていてもよい）；および水性、非水性の滅菌懸濁液剤（これには、懸濁化剤、増粘剤が入っていてもよい）；が挙げられる。この組成物は、単位投薬または複数投薬用の容器、例えば密封アンプルやバイアル、に入れて提供することができ、また使用直前に滅菌液体担体（例えば注射用の水）を加えることのみを必要とする凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵しておくこともできる。処方箋式の注射用溶液剤および懸濁液剤は、滅菌の粉末剤、顆粒剤、タブレット剤から調製することができる。

上記で詳細に述べた各成分以外にも、本組成物は、当該の組成物のタイプに関わる技術分野で慣用のその他の添加剤を含み得ることは、理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものは、矯味矯臭剤を含み得る。

本発明の化合物の治療的に有効な量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とするその正確な病態とその重症度、その組成物の特質、およびその投与の経路を含めたさまざまな要因によって決まるものであり、最終的には、担当の医師または獣医の判断によるものである。とはいえ、不適切なオーロラ活性が関連する疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ受容者（哺乳動物）体重の範囲、より通常的には１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあるものである。つまり、７０ｋｇ成体哺乳動物には、１日あたりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇになると思われ、この量は、１日あたり１回の用量で、あるいは、より一般的には、１日あたり、一日あたりの全用量が同じとなるようないくつか（例えば、２、３、４、５、または６）の小分け用量で与えることができる。塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能する誘導体の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量との比例で決定することができる。上記で言及されているその他の病態の治療には、同じような用量が適切であるはずである。

式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、タンパク質キナーゼオーロラを阻害する結果として、癌を含めた増殖性疾患に利用可能性があると考えられる。

したがって、本発明はまた、薬物療法で使用するための、そして特にオーロラ活性が介在する障害の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または生理学的に機能するそれらの誘導体も提供する。

本明細書で言及されている不適切なオーロラ活性は、ほかならぬ哺乳動物被験体で期待されている正常オーロラ活性から外れている任意のオーロラ活性である。不適切なオーロラ活性は、例えば、活性の異常な増加、あるいはオーロラ活性の異常なタイミングまたは調節の形をとり得る。そのような不適切な活性は、したがって、不適切な活性または調節不在活性をもたらす例えばタンパク質キナーゼの過剰発現や変異から生じ得る。

本発明は、無調節オーロラ活性に関係する障害を予防および／または治療するための、オーロラを調節、モジュレート、または阻害する方法に向けられたものである。特に、本発明の化合物は、癌を含めて、オーロラキナーゼ機構が介在する様々な疾患状態の治療にも用いることができる。

本発明のさらなる態様により、オーロラ活性が介在する障害を病む哺乳動物の治療方法が提供され、その方法は、そのような被験体に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる。一実施形態では、障害は、癌である。

本発明のさらなる態様により、オーロラ活性により特徴づけられる障害、特に、癌も含めた増殖性障害を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、もしくはこれらの生理学的に機能する誘導体の使用が提供される。

本発明で用いる式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に機能する誘導体は、１種または複数種の他の治療薬との組み合わせで用いることができる。本発明は、したがって、さらなる態様で、不適切なオーロラ活性が関連する疾患の治療における、１種または複数種のさらなる治療薬と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む組み合わせの使用を提供する。

本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにそれらの生理学的に機能する誘導体は、上記した病態の治療のためには、単独で、あるいは他の治療薬との組み合わせでも用いることができる。特に、少なくとも１つの他の抗癌療法との組み合わせが考えられる。特に、抗癌療法においては、外科的療法、放射線療法との組み合わせと同じように、他の化学療法であるホルモン性または抗体性医薬との組み合わせが考えられる。したがって、本発明による組み合わせ療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこれらの生理学的に機能する誘導体を投与すること、および少なくとも１つの他の癌治療の方法を用いることを含む。好ましくは、本発明による組み合わせ療法は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはこれらの生理学的に機能する誘導体、および少なくとも１種の他の薬学的に活性な薬剤、好ましくは抗新生物医薬、を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物と他の薬学的活性剤は、一緒、または別々に投与することができ、そして別々に投与する場合は、これは、任意の順序で、また任意の都合のよい経路で、同時に、または順次に行ってよい。所望の組み合わせの治療効果を得るためには、式（Ｉ）の化合物と他の薬学的活性剤の量、および投与の相対的なタイミングを選ぶものである。

一実施形態では、他の抗癌療法は、少なくとも１つのさらなる化学療法的療法である。そのような化学療法的療法は、以下の範疇の抗癌剤の１種または複数種を含み得る。

（ｉ）薬物腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物性薬剤ならびにその組み合わせ、例えばアルキル化薬（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン系抗癌剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアンスラサイクリン系抗癌剤）；抗有糸分裂性薬剤（例えばビンクリストリン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド系抗癌剤ならびにタキソールおよびタキソテルなどのタキソイド系抗癌剤）；およびトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィルロトキシン系抗癌剤、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトチェシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性薬剤例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン、トレミフィン、ラロキシフィン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）および５α−レダクターゼの阻害薬例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、例えばそのような阻害薬としては、増殖因子抗体系阻害薬、増殖因子受容体抗体系阻害薬（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体であるトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体であるセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン・スレオニンキナーゼ阻害薬が挙げられ、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ−１０３３））、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）抗血管新生性薬剤例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、および他の機構で働く化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬およびアンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷性薬剤例えばＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ４；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法薬、例えば上記で掲載した標的に向けられる薬剤、例えばＩＳＩＳ２５０３（抗ｒａｓアンチセンス）；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチ薬剤、例えば異常遺伝子例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置き換えるアプローチ薬剤、ＧＤＥＰＴ（gene-directed enzyme pro-drug therapy：遺伝子導入酵素プロドラッグ療法）アプローチ薬剤例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いた薬剤、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ薬剤例えば多剤耐性遺伝子療法薬剤が挙げられ；および
（ｉｘ）免疫療法アプローチ薬剤、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエックスビボならびにインビボアプローチ薬剤（例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ薬剤、トランスフェクテッド免疫細胞例えばサイトカイントランスフェクテッド樹状細胞を用いるアプローチ薬剤、サイトカイントランスフェクテッド腫瘍細胞系を用いるアプローチ薬剤、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチ薬剤が挙げられる。

同じ疾患に対して活性な第二の治療薬と一緒に式（Ｉ）の化合物が用いられる場合は、各化合物の用量は、化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なることがある。当業者なら、適切な用量は、容易に解るであろう。

本発明の化合物は、標準的な化学反応を含めて、様々な方法により製造することができる。前に定義したいずれの可変部も、特に断らないかぎり、前に定義した意味を引き続きもつ。説明のための一般的な合成方法を以下に述べ、次いで本発明の具体的な化合物を実際の実施例で調製する。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部が示されている、有機合成の技術分野で知られている方法によって調製することができる。以下に記載するすべてのスキームでは、化学の一般原理にしたがって必要な場合は感応性または反応性基のための保護基が用いられることをよく理解されたい。保護基は、有機合成の標準的な方法（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）に従って操作される。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。プロセスならびに反応条件およびその実行の順序の選択は、式（Ｉ）の化合物の調製と整合性のとれたものとする。当業者なら、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうか解かるであろう。したがって、本発明には、すべての考えられ得る立体異性体が含まれ、またラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも同様に含まれる。化合物がただ一つのエナンチオマーとして望まれている場合は、そのような化合物は、最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の立体特異的合成によって、または分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で知られている適切な任意の方法によって行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994) を参照されたい。

式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に図示されている合成シーケンスにより調製することができ、後にある実施例の項でさらに詳述する。

タイプＣの（すなわち式（Ｉ）の）化合物は、例えば、スキーム１、２、および３に示されているルートによって生成させることができる。チオフェン酸は、当業者には知られている標準的なアミド結合形成条件によって、アミドＡに変換することができる。例えば、アミドは、酸および適当なアミンから、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ，またはＨＡＴＵのようなカップリング剤を用いて、適当な添加剤の存在下、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ，またはＤＭＦのような好適な溶媒中で生成させることができる。化合物Ａのケトンは、文献で周知の反応、例えば０℃〜還流の温度でトルエンなどの追加の溶媒の存在下または不存在下におけるＤＭＦ−ＤＭＡとの反応によって中間体Ｂに変換することができる。エナミノンＢは、適当な溶媒中でグアニジンと縮合させて、ピリミジンＣを生成させることができる。この種のピリミジン形成反応は文献でよく知られており、追加の塩基および昇温を必要とすることがある。

あるいは、目標化合物Ｃは、スキーム２に示す経路によって生成させることができる。市販のチオフェンボロン酸を標準的な条件下でピナコールエステルとして保護し、中間体Ｄを生成させることができる。この酸は、当業者には知られている標準的な条件を用いてアミド中間体Ｅに変換することができる。例えば、化合物Ｅは、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ，またはＤＭＦのような好適な溶媒中、適当な添加剤の存在下に、Ｄを、適当なアミンであるＥＤＣＩ、ＤＣＣ，またはＨＡＴＵのようなカップリング剤と反応させることによって合成することができる。化合物Ｆは、ボロン酸エステルＥを２，４−ジ−クロロピリミジンとＳｕｚｕｋｉ反応の条件下で反応させることによって生成させることができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応は合成化学の文献に十分述べられており、これは、アリールハロゲン化物と、ボロン酸エステルまたはボロン酸とからビ−アリール化合物を調製するための方法である。この反応は、室温から２００℃までの範囲の温度で、触媒（限定するものではないがＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２が挙げられる）と塩基（限定するものではないがＥｔ_３Ｎ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３が挙げられる）の存在下に、様々な溶媒または溶媒混合物（限定するものではないがＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＤＭＥ、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、水が挙げられる）中で行うことができる。

タイプＣの化合物は、スキーム３に図示する経路によっても生成させることができる。２−チオメチル−ウラシル（例）を、適当な溶媒中昇温でアミンで処理して、化合物Ｇを生成させることができる。化合物Ｇは、次いで、ニートな、または適当な溶媒中のＰＯＣｌ_３のような適当な塩素化剤で処理することによってクロロピリミジンＨに変換することができる。この反応は、昇温を必要とすることもある。そのような塩素化の様々な条件は文献に記載されており、また当業者には周知なものである。次いで、化合物Ｃは、タイプＥのボロン酸エステルとタイプＨのクロロ−ピリミジンとのＳｕｚｕｋｉ反応によって合成することができる。Ｓｕｚｕｋｉ反応は合成化学の文献に十分述べられており、これは、アリールまたはヘテロアリールハロゲン化物と、ボロン酸エステルまたはボロン酸とからビ−アリール化合物を調製するための方法である。この反応は、室温から２００℃までの範囲の温度で、触媒（限定するものではないがＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２が挙げられる）と塩基（限定するものではないがＥｔ_３Ｎ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３が挙げられる）の存在下に、様々な溶媒または溶媒混合物（限定するものではないがＤＭＦ、ＥｔＯＨ、ＤＭＥ、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、水が挙げられる）中で行うことができる。

次に、本発明のいくつかの実施形態を、以下に、単なる例として説明する。例として挙げられている化合物に対して記載されている物理学的なデータは、これらの化合物に割り当てられている構造と整合している。

これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および取り決めは、本明細書で使用する場合、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society、Journal of Biological Chemistryで使用されているものと整合している。アミノ酸残基を表すために、標準的な一字または三字の略記表現を一般的に使用し、これらは、特に断らないかぎり、Ｌ−配置にあるものとする。特に断らないかぎり、出発物質はすべて商業的なサプライヤーから得たもので、それらは、さらに精製することなく用いた。具体的には、以下の略記表現が、実施例中および明細書全体をとおして使用され得る。

ｇ（グラム）；
ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；
ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；
ｐｓｉ（ポンド／平方インチ）；
Ｍ（モル濃度）；
ｍＭ（ミリモル濃度）；
ｉ．ｖ．（静脈内）；
Ｈｚ（ヘルツ）；
ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；
ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ｒｔ（室温）；
ｍｉｎ（分）；
ｈ（時間）；
ｍｐ（融点）；
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
Ｔｒ（保持時間）；
ＲＰ（逆相）；
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＣＥ（ジクロロエタン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）；
ＣＤＩ（１，１−カルボニルジイミダゾール）；
ＩＢＣＦ（イソブチルクロロホルメート）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）；
ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ｍＣＰＢＡ（メタ−クロロペル安息香酸；
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）；
Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）；
ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）；
Ａｃ（アセチル）；
ａｔｍ（気圧）；
ＴＭＳＥ（２−（トリメチルシリル）エチル）；
ＴＭＳ（トリメチルシリル）；
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）；
ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）；
ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）；
ＢＯＰ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）；
ＴＢＡＦ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）；
ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ｆＨＮＯ_３（発煙ＨＮＯ_３）；および
ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）。

エーテルと記載されているのは、すべて、ジエチルエーテルを意味し；ブラインとは、飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。特に断らない限り、温度はすべて℃（摂氏）で標記されている。反応は、特に断らない限り、すべて不活性雰囲気中室温で行う。

^１ＨＮＭＲスペクトルは、例えば、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−３００、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ−３００、ＶａｒｉａｎＵｎｉｔｙ−４００測定器、ＢｒｕｃｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００、またはＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉｃＱＥ−３００で記録した。ケミカルシフトは、百万部あたりの部数（ｐｐｍ、δ単位）で表されている。カップリング定数の単位は、ヘルツ（Ｈｚ）である。分割パターンは見掛けの多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）で標記されている。

ＨＰＬＣは、例えばＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣまたはＳｈｉｍａｚｕＨＰＬＣ装置で、以下の条件で記録した。カラム：５μｍＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ−１８が充填された５０×４．６ｍｍ（内径）のステンレススチール；流量：２．０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：Ａ相＝５０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．４）、Ｂ相＝アセトニトリル、０〜０．５ｍｉｎ（Ａ：１００％、Ｂ：０％）、０．５〜３．０ｍｉｎ（Ａ：１００〜０％、Ｂ：０〜１００％）、３．０〜３．５ｍｉｎ（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．５〜３．７ｍｉｎ（Ａ：０〜１００％、Ｂ：１００〜０％）、３．７〜４．５ｍｉｎ（Ａ：１００％、Ｂ：０％）；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；注入容量：３μＬ。

低分解能マススペクトル（ＭＳ）は、例えばＪＯＥＬＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ、ＪＯＥＬＳＸ−１０２，またはＳＣＩＥＸ−ＡＰＩｉｉｉスペクトル分光計で記録し；ＬＣ−ＭＳは、例えばマイクロマス２ＭＤ、Ｗａｔｅｒｓ２６９０で記録し；高分解能ＭＳは、ＪＯＥＬＳＸ−１０２Ａスペクトル分光計を用いて得た。マススペクトルは、すべて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法、化学イオン化（ＣＩ）法、エレクトロンインパクト（ＥＩ）法または高速原子衝撃（ＦＡＢ）法によって得た。赤外（ＩＲ）スペクトルは、例えば１−ｍｍＮａＣｌセルを用いたＮｉｃｏｌｅｔ５１０ＦＴ−ＩＲスペクトル分光計で得た。反応の多くは、ＵＶ光で可視化の０．２５ｍｍＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）５％ホスホモリブデン酸もしくはｐ−アニスアルデヒドアルコール溶液上の薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、例えばシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行った。

（実施例１）
方法Ａ（スキーム１を参照）
５−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−アセチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．７７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（６．７７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、ベンジルアミン（３．５３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦを、ロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、その油状物をＡｃＯＥｔ：水（１００ｍＬ：１０ｍＬ）間に分配させた。相を分け、水相をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×３ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗って、数時間乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。揮発物を除去して、５−アセチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（６．６３ｇ）を薄褐色の固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.88 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.33 (t, J=5.9 Hz, 1 H); MS m/z 260 (M+1)⁺

（ｂ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

５−アセチル−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０．２ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）の混合物を還流で２時間加熱し、次いでその揮発分をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。この残留固形物をエーテル（５０ｍＬ）中で破砕し、続いてその固形物を濾過して、５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェン−カルボキサミド（２．３３ｇ）を、錆色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.90/3.13 (2 x s, 6H), 4.43 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.76 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.68 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 9.11 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 315 (M+1)⁺

（ｃ）５−（２−（４−フルオロアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

ナトリウム（１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の小球をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。１−（４−フルオロフェニル）グアニジンカルボネート（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をこのナトリウムエトキシド／ＥｔＯＨ溶液に加え、３０分間震盪した。この混合物を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に移し、反応を還流で４８時間加熱した。さらなるナトリウムエトキシド溶液（０．５ｍＬのＥｔＯＨに５ｍｇのナトリウムを溶解）をこの反応に１−（４−フルオロフェニル）グアニジンカルボネート（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と一緒に加え、反応をもう２４時間還流させた。揮発分をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、残留の固形物を水（４ｍＬ）で処理した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ６に調整し、音波破砕し、その固形物を濾過により回収し、次に少量のエタノール、続いてＡｃＯＥｔでリンスした。この固形物を乾燥させて、５−（２−（４−フルオロアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（７１ｍｇ）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J=8.9 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.32-7.36 (m, 5 H), 7.77-7.80 (m, 2 H), 7.86 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 9.20 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 9.73 (s, 1 H); MS m/z 405 (M+1)⁺

（実施例２）
５−（２−（４−クロロアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−（２−（４−クロロアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
実施例１ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中ナトリウム（１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロフェニル）グアニジンカルボネート（９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を還流で４８時間反応させ、続いてナトリウムエトキシド（０．５ｍＬのＥｔＯＨ中７ｍｇのＮａ）および１−（４−クロロフェニル）グアニジンカルボネート（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加して２４時間還流させた。ＡｃＯＥｔによる水性後処理／抽出により粗製固形物を得、これを、溶離液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサンを用いた順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（４−クロロアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェン−カルボキサミド（４１ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.48 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 7.33-7.38 (m, 6 H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.83-7.88 (m, 3 H), 8.01 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 9.22 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 9.87 (s, 1 H); MS m/z 421/423 (M+1)⁺

（実施例３）
５−（２−（４−メトキシアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−（２−（４−メトキシアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
実施例１ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中ナトリウム（１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）グアニジンカルボネート（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を還流で４８時間反応させ、続いてナトリウムエトキシド（４ｍｇＮａｏ／０．５ｍＬＥｔＯＨ）および１−（４−メトキシフェニル）グアニジンカルボネート（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を追加して２４時間還流させた。ＡｃＯＥｔによる水性後処理／抽出により粗製固形物を得、これを、溶離液としてＡｃＯＥｔ：ヘキサンを用いた順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−（４−メトキシアニリノ）−４−ピリミジニル）−Ｎ−（フェニルメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（７１ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 4.48 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 5 H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=3.9 Hz 1 H), 7.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 9.21 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H); MS m/z 417 (M+1)⁺

（実施例４）
方法Ａ
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−アセチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド

実施例１ａに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ）、ＨＯＢｔ（４．７７ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（６．７７ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（５．１４ｍＬ）により、５−アセチル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（２．９９ｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (s, 6H), 2.21 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.59 (s, 3 H), 3.20 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.75 (t, J=6.0 Hz, 1 H); MS m/z 283 (M+1)⁺

（ｂ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミド

実施例１ｂに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−Ｎ−（２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノプロピル）−２−チオフェンカルボキサミド（２．９９ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．１ｍＬ）により、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミド（３．２５ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.90 (s, 6 H), 2.19 (s, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.96/3.19 (2 x s, 6H), 3.19 (d, 2 H), 5.81 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 3 H), 8.56 (t, 1H)

（ｃ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例１ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させたナトリウム（９．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中１−（４−メトキシフェニル）グアニジン塩酸塩（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ））およびＮ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を２０時間還流させ、その後半分取逆相クロマトグラフィー処理して、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（３４ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.86 (s, 6 H), 2.16 (s, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 3.16 (d, 2 H), 3.72 (s, 3H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.61 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H); MS m/z 440 (M+1)⁺

（実施例５）
方法Ａ
５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−アセチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ａに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ）、ＨＯＢｔ（４．７７ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（６．７７ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）および４−（３−アミノプロピル）モルホリン（４．７２ｍＬ）により、５−アセチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（２．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.71 (m, 2H), 2.31-2.47 (m, 6H), 2.58 (s, 3 H), 3.32 (m, 2 H), 3.60 (dd, 4 H), 7.81 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.76 (t, J=5.4 Hz, 1 H); MS m/z 297 (M+1)⁺

（ｂ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｂに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（２．７５ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．１ｍＬ）により５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（２．５６ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.70 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 6H), 2.95/319 (2 x s, 6 H), 3.29 (m, 2 H), 3.60 (dd, 4 H), 5.81 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.71-7.78 (m, 3 H), 8.59 (t, J=5.6 Hz, 1 H)

（ｃ）５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させたナトリウム（９．２ｍｇ）、１−（４−メトキシフェニル）グアニジン塩酸塩（８１ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（１４１ｍｇ）により、５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−チオフェンカルボキサミド（３９ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.69 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 6H), 3.26 (m, 2 H), 3.55 (dd, 4 H), 3.72 (s, 3 H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.63 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 9.50 (s, 1 H); MS m/z 454 (M+1)⁺

（実施例６）
方法Ａ
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ａに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（５．００ｇ）、ＨＯＢｔ（４．７７ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（６．７７ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．５５ｍＬ）により、５−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１．１６ｇ）をアンバー色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.20 (s, 6H), 2.42 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 7.82 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.71 (t, J=5.5 Hz, 1 H); MS m/z 241 (M+1)⁺

（ｂ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｂに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−チオフェンカルボキサミド（１．１６ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．４１ｍＬ）によりＮ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミド（１．１８ｇ）をアンバー色の油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.21 (s, 6H), 2.43 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.95/319 (2 x s, 6 H), 3.35 (m, 2 H), 5.81 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 7.71-7.78 (m, 3 H), 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1 H)

（ｃ）Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させたナトリウム（９．２ｍｇ）、１−（４−メトキシフェニル）グアニジン塩酸塩（８１ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−２−チオフェンカルボキサミド（１１８ｍｇ）により、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−２−チオフェンカルボキサミド（５６ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.30 (s, 6H), 2.57 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.68 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 9.51 (s, 1 H); MS m/z 398 (M+1)⁺

（実施例７）
５−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド

（ａ）５−アセチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ａに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−２−チオフェンカルボン酸（２．００ｇ）、ＨＯＢｔ（２．１６ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（２．７２ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）および２−フェネチルアミン（１．６３ｍＬ）により、５−アセチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．１４ｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 2.82 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 7.17-7.30 (m, 5 H), 7.74 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 8.83 (t, J=5.5 Hz, 1 H); MS m/z 274 (M+1)⁺

（ｂ）５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｂに対して述べた方法と同様にして、５−アセチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．１４ｇ）およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）により、５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３．５３ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.90/3.13 (2 x s, 6 H), 3.43 (m, 2 H), 5.76 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 7.19-7.30 (m, 5 H), 7.65-7.72 (m, 3 H), 8.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H); MS m/z 329 (M+1)⁺

（ｃ）５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

実施例４ｃに対して述べた方法と同様にして、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させたナトリウム（９．２ｍｇ）、１−（４−メトキシフェニル）グアニジン塩酸塩（８１ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中５−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３１ｍｇ）により５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（７８ｍｇ）を固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.28-7.35 (m, 5 H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 9.21 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H); MS m/z 431 (M+1)⁺

（ｄ）５−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中５−（２−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−ピリミジニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷スラリーで０℃に冷却しながら磁石式で撹拌した。この撹拌混合物に１ＭボロントリブロミドＤＣＭ溶液（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を注射器により滴下で加えた。反応を室温まで温め、４８時間後、混合物を氷のスラリーで０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を滴下で加えることによりクエンチした。揮発分をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、続いてＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）を加え、それぞれの添加の後、揮発分を、ロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。逆相シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、５−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２１ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.83 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.18-7.31 (m, 6 H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.73 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 9.08 (br s, 1 H), 9.36 (s, 1 H); MS m/z 417 (M+1)⁺

実施例８〜４２に対して用いた中間体の合成
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボン酸の調製

２−カルボキシ−５−チオフェンボロン酸（１．０４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびピナコール（０．７１５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）とトルエン（１５ｍＬ）との混合物に溶解させた。揮発分をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去した。この固形物をもう一度ＴＨＦ：トルエン（１０ｍＬ：１０ｍＬ）で三回処理し、それぞれの回の後蒸発させて、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェン−カルボン酸（１．４３ｇ）を白色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.27 (s, 12H), 7.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 13.26 (br s, 1H)

Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．４３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．１３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を３−メトキシベンジルアミン（５．６ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、生成物であるＮ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２．９ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 12H), 3.71 (s, 3 H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1 H)

Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（２．４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、およびパラジウムビス−トリフェニルホスフィンジクロリド（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中にスラリー化して、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｎ水溶液４．１ｍＬ）で処理した。この混合物を７５℃で２時間加熱した。この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、生成物ピークおよび出発ボロネートの消尽を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）とに分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して暗色の固形物を得た。この固形物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、激しく撹拌した後濾過して１．６ｇの紫色の固形物を得た。この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、シリカプラグを通すことで濾過した。このシリカプラグをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）で洗い、その合わせた有機層を濃縮して、生成物を灰色がかった白色の固形物（１．２ｇ）として得た。

（実施例８〜４２の合成についての一般的手順）

出発ピリミジルクロリド（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ製２−５ｍＬマイクロウェーブ式反応容器に入れ、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させて、濃ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ）およびアニリンモノマー（０．３ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを密封し、反応を１７０℃のＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中で２０分間加熱した。キャップを取り外し、Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）を加えた。溶媒を蒸発させ、その残留物を逆相質量直結分取ＨＰＬＣ［条件：４×２０ｍｍＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａＣ１８（２）３ミクロンカラム、１０〜１００％メタノール（０．０７５％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）で溶離、勾配時間３分、ラン４分、２ｍＬ／分］により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、最終生成物を得た。全体に占めるピーク面積が８０％より大きい化合物を適正検査にかけた。結果を以下の表に示す。

（実施例８〜４２に対して用いたＲ^２ＮＨ_２中間体の合成）
実施例８用のＲ^２ＮＨ_２：
５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製

ａ．５−ニトロ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）イソインドール−１，３−ジオン一塩酸塩
この反応は、機械式撹拌器、温度計、凝縮器およびＣａＣｌ_２管が装着された６Ｌ三口ＲＢフラスコ中で行った。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２３４．８ｇ、２．５９ｍｏｌ）を、４−ニトロ−無水フタール酸（５００ｇ、２．６６ｍｏｌ）の氷酢酸（３，３８３ｍＬ）撹拌懸濁液に３０分かけて加えた。この添加の間に温度が１５℃から３２℃に上昇した。得られた溶液を還流（約１１２℃）に４８時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷まし、濾過した。

濾液を約２Ｌまで濃縮し、もう一度濾過した。得られた後者の濾液を乾燥物となるまで濃縮した。この固体状残留物をメタノール（２５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（２，２５０ｍＬ）中に取り込んで、メタノール中ＨＣｌ（ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＡｃＣｌ（１６０ｍＬ）から調製）で処理した。沈殿した塩を濾過により回収し、乾燥させ、ＭｅＯＨ（３Ｌ）から再結晶させて、クリーム色の固形物（２５４ｇ、３３理論％）を得た。

ｂ．５−アミノ−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）イソインドール−１，３−ジオン一塩酸塩
この還元は、磁石式撹拌器が付いた２Ｌ三口フラスコ中で行った。

Ｎ_２でパージされているこのニトロ化合物（１０５ｇ、０．３５ｍｏｌ）の温メタノール（１，５７５ｍＬ）溶液（３５℃）に、５〜１０％Ｐｄ／Ｃ（２１ｇ、水湿潤）を加えた。

反応混合物を磁石式で撹拌し、Ｈ_２でパージした。適度の発熱により温度は３３〜３７℃に維持され、理論どおりの水素の取り込みが５時間で起こった。

この反応を、セカンドバッチに対して、同じ条件下で繰り返した。

次に、二つの反応混合物を合わせ、約５０℃に加熱し、熱いままセライトに通すことで濾過した。ケーキを、さらに、ＭｅＯＨ（６Ｌ）で洗い、合わせた母液および洗った液を乾燥まで濃縮して、鮮黄色の固形物（１６０ｇ）を得た。

濾過ケーキを、もう一度、さらなる熱メタノール（１．５Ｌ、５０℃）で洗い、濾液を、粗生成物をスラリー洗浄するのに用いた。

濾過により、目標化合物を、融点が２４８．８〜２４９．９℃の鮮黄色の固形物として得た（１５６ｇ、８２理論％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.41 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.2), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H, J = 8.2, 2), 6.6 (br s, 2H), 3.88 (t, 2H, J = 6.2), 3.34 (t, 2H, J = 5.9), 2.83 (s, 6H)

実施例９用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．３−ニトロ−フェニルアセトニトリル
ナトリウムシアニド（８２ｇ、１．６６７ｍｏｌ）を水（１Ｌ）およびトルエン（２Ｌ）中に取り込み、６０℃で加熱した。３−ニトロ−ベンジルブロミド（３００ｇ、１．３８９ｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）溶液を加え、この混合物を還流に一晩加熱した。反応を水で希釈し、その層を分離した。有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、生成物を茶色の液状物（２２０ｇ）として得た。

ｂ．２−（３−ニトロフェニル）エタノール
３−ニトロ−フェニルアセトニトリル（２２０ｇ、１．０７８ｍｏｌ）の水（４４０ｍＬ）、Ｈ_２ＳＯ_４（４４０ｍＬ）、および酢酸（４４０ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、生成物であるカルボン酸（２００ｇ）を得た。この粗製の酸をＴＨＦ（３Ｌ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、ボランジメチルスルフィド（１５０ｍＬ、１．６１８ｍｏｌ）で処理し、室温まで昇温させて、一晩撹拌した。この反応混合物を乾燥まで蒸発させ、得られたシロップをＥｔＯＡｃ（３Ｌ）中に溶解させ、水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、茶色の液（１７５ｇ）まで濃縮した。

ｃ．
２−（３−ニトロフェニル）エタノール（１７５ｇ、１．０４７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液をＥｔ_３Ｎ（２２０ｍＬ、１．５７０ｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、メシルクロリド（９９ｍＬ、１．２５６ｍｏｌ）で処理して、４時間撹拌した。この反応混合物を水（３×１Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、茶色の液（２００ｇ）まで濃縮した。

ｄ．
この粗製メシレート（２００ｇ、０．８１５６ｍｏｌ）のモルホリン（４００ｍＬ）溶液を１４０℃に加熱し、その温度に一晩保持した。反応混合物を冷却して、次いで水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この粗生成物を溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３％〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を黄色の液状物（１２０ｇ）として得た。

ｅ．
このニトロ化合物（７０ｇ、０．２９６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液を炭（７ｇ）および塩化鉄（３．５ｇ）で処理し、還流まで加熱した。反応が還流にあるとき、ヒドラジン水和物（７０ｍＬ）を加え、反応を還流で一晩加熱した。反応混合物をセライトに通すことで濾過して、濾液を固形物まで濃縮した。この固形物に冷水を加え、固形物を濾過により回収した。固形物を冷水で洗って、乾燥させて、所望の化合物を灰色がかった白色の固形物（５５グラム）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.93 (t, 1H, J = 7.8), 6.39 (m, 3H), 4.95 (s, 2H), 3.6 (t, 4H, J = 4.6), 2.41-2.61 (m, 8H)

実施例１０用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
ｍ−フェニレンジアミン（１２０ｇ、１．１１ｍｏｌ）のジオキサン（１．２Ｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ溶液５７０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２５２ｇ、１．１５ｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）溶液で６０分かけて滴下で処理した。反応混合物を一晩撹拌して、無機物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ中に取り込み、水およびブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。生成物をトルエンおよびシクロヘキサンから再結晶させて、１５０．６４ｇを得た。

ｂ．
フェニルクロロホルメート（１８．１ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を、パートａの生成物（３０．６４ｇ、０．１４４ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液で、温度を３０℃以下に保つような流量で、滴下で処理した。次いで、Ｅｔ_３Ｎ（２０．２４ｍＬ）を、温度が３０℃以下のままとなるような流量で加えた。反応を室温で一晩撹拌し、次いで濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を分離した。濾液を蒸発させて、アンバー色の油状物を得た。この油状物をシクロヘキサン（４００ｍＬ）中に取り込み、完全に溶解するまで温めた。トルエン（５０〜１００ｍＬ）を加え、この混合物を沸騰まで過熱し、次いでゆっくり冷却して、白色の結晶を生成させ、これを濾過により回収し、乾燥させて、生成物（４３．２９ｇ）を得た。

ｃ．
ステップｂで得たフェニルカルバメート（３８ｇ、０．１２７ｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（６．８ｍＬ、０．１２７ｍｏｌ）で処理し、還流で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１４００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を回収し、水（約２００〜２５０ｍＬ）で洗い、乾燥させて、所望の生成物（２７．３８ｇ）を得た。

ｄ．
ｎ−ブタノール（１４５ｍＬ）中アセトアミジン塩酸塩（１０．７９ｇ、０．１１４ｍｏｌ）にＮａＯＡｃ（９．３５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）を加え、これを３０分間撹拌した。ＮａＣｌをセライトにより濾過して、その濾液をステップｃの生成物（２７ｇ、０．１０３７ｍｏｌ）のＤＭＦ（２１０ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を一晩１３０℃で加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃとに分配させて、その有機層をもう一度水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、茶色の油状物まで濃縮した。この油状物を熱トルエンから結晶化させて、生成物（８ｇ）を得た。

ｅ．
パートｄの生成物（２ｇ、０．００６９ｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中ＨＣｌで処理した。溶解するのを助けるために、ＭｅＯＨを加えた（２０ｍＬ）。反応が完結した（ＴＬＣ、ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ２％）ので、反応を乾燥まで蒸発させた。この残留物を水中に取り込み、ｐＨをアルカリ性にし、次いで反応混合物をもう一度乾燥まで蒸発させた。この残留物をエーテルで処理し、次いでイソプロパノールに抽出した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、この生成物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.14 (t, 1H, J = 8), 6.62 (dd, 1H, J = 8, 2), 6.52 (s, 1H), 6.45 (d, 1H, J = 7.5), 5.36 (br s, 2H), 2.05 (s, 3H)

実施例１１用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
アニリン（７４．５ｇ、０．８ｍｏｌ）、メチルカルバゼート（７９．２６ｇ、０．８８ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）、およびトリエチルオルトアセテート（１６１．４ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）をＩＭＳ（８００ｍＬ）中に合わせ、還流で１日加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＮａＯＣＨ_３（４３．２２ｇ、０．８ｍｏｌ）を加えた。次いでこれを還流で３日間加熱し、次いで溶媒を除去した。水を加え（１．２Ｌ）て、ｐＨを酢酸で５に調整した。沈殿物を回収し、水で洗い、乾燥させて、目標化合物（６８ｇ）を得た。

ｂ．
ステップａの生成物（２６ｇ、０．１４８４ｍｏｌ）を、２〜５℃に冷却したＨ_２ＳＯ_４（１６９ｍＬ）に少しずつ加えた。この物質が溶解した後、硝酸（１６５ｍＬ）をゆっくり加えた。添加が終わったら、反応をアイスバス中で１０分間、その後室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を、いくらかの水で希釈した６００ｇの氷に注意深く注いだ。沈殿物を濾過し、ＩＭＳから再結晶させて、所望の物質（１７．２３ｇ）を得た。

ｃ．
ステップｂからのニトロ化合物（３５ｇ）をＩＭＳに溶解させ、湿潤１０％Ｐｄ−Ｃで処理した。反応混合物を水素化装置に入れ、これに、この後、４０気圧のＨ_２を充填した。容器を半時間の間隔で３回再充填した。３時間後、反応混合物をセライトに通すことで濾過して、触媒を除去し、セライトを熱ＩＭＳで洗った。濾液を乾燥まで濃縮し、生成物を、ＩＭＳからの再結晶により得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.45 (s, 1H), 6.98 (d, 2H, J = 8.5), 6.65 (d, 2H, J = 8.6), 5.4 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)

実施例１２用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
４−ニトロ−アニリン（１５０ｇ）をトルエン（１Ｌ）中に懸濁させ、撹拌した。トルエン（５００ｍＬ）に溶解させた３−Ｃｌ−プロピオニルクロリド（１０４ｍＬ）をこのアニリン懸濁液に滴下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２×）および１ＮＨＣｌ（２×）で洗った。この有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、アミド生成物（６１％）を得た。

ｂ．
このアミド（１００ｇ）をトルエン（８００ｍＬ）中に懸濁させた。ピペリジン（８７ｍＬ）を加え、その溶液を１００℃に３時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。この残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）および２ＮＨＣｌ水溶液に取り込んだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、２ＮＨＣｌで洗った。沈殿物を水（３Ｌ）に溶解させ、その溶液をＮａＯＨペレットでｐＨ１４に塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出して、生成物（６３％）を得た。

ｃ．
ステップｂの生成物（３５ｇ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液を、前以って湿潤化された（ＥｔＯＨ）Ｐｄ／Ｃ触媒に加えた。この溶液を、１気圧の水素下で、すべてのニトロ化合物が消費されるまで（ｔｌｃ）撹拌した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、次いで溶媒を蒸発させて、生成物（９７％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8.7), 6.52 (d, 2H, J = 8.7), 2.75 (m, 2H), 2.53 (m, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.45 (m, 2H)

実施例１３用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．３−（３−ニトロフェノキシ）−１−クロロプロパン
３−ニトロ−フェノール（１００ｇ、０．７１９ｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１４０ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３００ｇ、２．１５ｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（１．５Ｌ）中に合わせ、機械式撹拌器で撹拌して、還流で一晩加熱した。反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２１０ｇ）を得、これを、そのまま、次のステップで用いた。

ｂ．
３−（３−ニトロフェノキシ）−１−クロロプロパン（２００ｇ、０．９２ｍｏｌ）、モルホリン（１６２ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３８７ｇ、２．７８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２Ｌ）中に合わせ、７５℃に加熱して、この温度で３６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１９０ｇ）を茶色の液状物として得、これを、そのまま、次のステップで用いた。

ｃ．
ステップｂの生成物（１５０ｇ、０．５６４ｍｏｌ）、ＦｅＣｌ_３（１５ｇ、１０％）、および炭（１５ｇ、１０％）をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中に合わせ、６０℃に加熱した。ヒドラジン水和物（３００ｍＬ）をこの熱溶液に３０分かけて加えた。添加が完了した後、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通すことで濾過し、このセライトプラグＭｅＯＨで洗った。大半の溶媒を次にロータリーエバポレーターにより除去し（約５０ｍＬが残った）、次いで水（１００ｍＬ）をこの混合物に加えた。固体状沈殿物をフィルター上に集め、水で洗って、乾燥させた。この固形物をクロロホルム中に取り込み、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固形物（１１０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.9 (t, 1H, J = 8.3), 6.14 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 6.5), 3.6 (t, 4H, J = 4.6), 2.39 (m, 6H), 1.85 (m, 2H)

実施例１４用のＲ^２ＮＨ_２：
２−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミンの合成

メチルクロロアセトイミデート塩酸塩（１７０ｇ、１．５８ｍｏｌ［０℃にてクロロアセトニトリルの１：１Ｅｔ_２Ｏ：ＭｅＯＨ溶液をＨＣｌガスで処理し、この温度で一晩撹拌し、反応混合物を乾燥まで濃縮することにより調製した］）のＤＣＭ（２Ｌ）懸濁液を２−アミノ−５−ニトロフェノール（２００ｇ、１．３ｍｏｌ）で処理した。この懸濁液を室温で２４時間撹拌し、その後４８時間還流させた。反応混合物を水（２×１Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。純粋なクロロメチル−ベンゾオキサゾール（９０ｇ、黄色の固形物）を、溶離液として０〜１０％ＭｅＯＨ／クロロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィー処理により得た。

ｂ．
このクロロメチルベンゾオキサゾール（９０ｇ、０．４２４ｍｏｌ［パートａで調製］）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ジメチルアミン（７００ｍＬの４０％溶液、０．６３５ｍｏｌ）でゆっくり処理した。この反応混合物を３時間撹拌して、生成した固形物を濾過により回収し、冷ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗って、空気乾燥させて、所望の生成物を黄色の固形物（６０ｇ）として得た。

ｃ．
ステップｂの生成物（６０ｇ、０．２７１３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液を鉄（７６ｇ、１．３５６ｍｏｌ）で処理し、次いで０℃まで冷却した。ＨＣｌ（２００ｍＬ）メタノール溶液を加え、この反応混合物を室温で１日撹拌した。余剰の鉄を濾過により除去し、反応混合物を濃縮した。この残留物を水（２００ｍＬ）中に取り込み、Ｅｔ_２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗った。水層をＮａＯＨで中和し、Ｅｔ_２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、茶色がかった黄色の固形物（２４ｇ）まで濃縮した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.64 (d, 1H, J = 8), 6.1 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.94 (s, 6H)

実施例１５用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
メチルクロロアセトイミデート塩酸塩（１７０ｇ、１．５８ｍｏｌ［０℃にてクロロアセトニトリルの１：１Ｅｔ_２Ｏ：ＭｅＯＨ溶液をＨＣｌガスで処理し、この温度で一晩撹拌し、反応混合物を乾燥まで濃縮することにより調製した］のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、２−アミノ−４−ニトロフェノール（６．４ｇ、０．０６７ｍｏｌ）で処理した。この黄色の懸濁液を０℃で３０分間、その後室温で２時間撹拌した。次に反応を４５℃に１６時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、その生成物をＭｅＯＨから結晶させて、薄黄色の固形物を得た。

ｂ．
このクロロメチル化合物（６０ｇ、０．２８３ｍｏｌ［ステップａと同じようにして調製］）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ジメチルアミン（１２０ｍＬの４０％溶液、０．７６５ｍｏｌ）でゆっくり処理して、室温で１６時間撹拌した。この固形物を濾過により回収し、洗浄（冷ＭｅＯＨ）して、乾燥させて、目標生成物を黄色の固形物（５０ｇ）として得た。

ｃ．
ステップｂからのニトロ誘導体（５０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）で処理し、１ｋｇ圧の水素下で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。この還元生成物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物は純粋ではなかったので、次のステップに、そのまま、もっていった。

ｄ．
ステップｃの生成物（３０ｇ、０．１５７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（２３．８ｇ、０．２３５ｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却した。無水Ｂｏｃ（４１ｇ、０．１８８４ｍｏｌ）をゆっくり加えて、反応を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込んだ。この有機溶液を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１×１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。この生成物を溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、２０ｇの白色の固形物を得た。

ｅ．
ｂｏｃ保護化合物（２３ｇ、０．０１０３ｍｏｌ［ステップｄ）におけると同じようにして調製した］）を乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で処理し、一晩室温で撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、その物質をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中にスラリー化した。固形物を濾過により回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗って、乾燥させて、所望の化合物（１７．３ｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.8 (br, 2H), 7.8 (s, 1H)_m 7.17 (m, 2H), 5.27 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)

実施例１６用のＲ^２ＮＨ_２：
１−（４−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製

ａ．２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
４−ニトロアニリン（２５０．０ｇ、１．８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７６ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）に溶解させ、５℃に冷却した。この撹拌、冷却溶液を、次に、温度を２０℃より下に保ちながらクロロアセチルクロリドの１，４−ジオキサン溶液を加えた。一晩撹拌した後、もう一当量のトリエチルアミンおよびクロロアセチルクロリドを加え、この反応をもう一度一晩撹拌して、その後水（５Ｌ）に注いだ。１５分間撹拌した後、得られた固形物を濾過分離し、水で洗って、乾燥させて、３５８．８ｇ（９３％）の２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド：固形物；ｍｐ１８５〜１８７℃；Ｒ_ｆ０．１４（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を得た。

ｂ．Ｎ ^２ −（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンアミドの調製
大気圧のアルゴン下で２−クロロ−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１６０．９ｇ、１ｍｏｌ）をメタノール（２．２５Ｌ）中に懸濁させた。混合物を５℃まで冷却し、エタノールアミン（４５８．１ｇ、１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、得られた固形物を濾過で取り出し、メタノール中で洗って、乾燥させて、１４９．５ｇ（８３％）のＮ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンアミドを得た。

ｃ．ｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）グリシンアミド（５９．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁させ、これにトリ−ｎ−ブチルホスフィン（８６．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５℃まで冷却し、反応温度を５℃より下に保ちながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７０．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を滴下で加えた。添加が完了した後、反応を室温まで昇温させ、一晩撹拌した後、１：１ブライン／水（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を次に０．１Ｍ塩酸で酸性化し、その水相を続いて分離し、中和した。この二つの水溶液のおのおのに、次に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６５．５ｇ、０．３ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。得られた固形物を濾過で取り出し、ジクロロメタンに溶解させ、乾燥して、スラリーまで濃縮し、次いで濾過で取り出し、乾燥させて、８２．７ｇ（５１％）のｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：Ｒ_ｆ０．５６（ＥｔＯＡｃ）を得た。

ｄ．１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
室温にて、ｔ−ブチル４−（４−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６０．０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）に２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６００ｍＬ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。次いで余剰のトリフルオロ酢酸を減圧下に除去し、トルエンを加えて、得られた混合物を乾燥まで濃縮した。次いでジクロロメタンを加え、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタン、その後ヘキサンで洗った。このジクロロメタン中固形物を水酸化ナトリウム溶液で混合物が塩基性になるまで処理し、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮して、３１ｇ（７６％）の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ１５０〜１５３℃、Ｒ_ｆ０．２０（ＭｅＯＨ）を得た。

ｅ．４−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
メタノール（３５０ｍＬ）中１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（３３ｇ、０．１４９ｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、酢酸（９．０ｇ、１当量）、およびアセトン（２６．０ｇ、３当量）を室温で１時間撹拌した後０℃まで冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９．０ｇ、２．５当量）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後重炭酸ナトリウム溶液を慎重に加え、その後水酸化ナトリウム溶液を加えて、８〜９のｐＨを達成した。反応混合物を次いでジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、ブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、濃縮して、３８．５ｇ，（９８％）の４−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ８７〜９０℃、Ｒ_ｆ０．４５（ＭｅＯＨ）を得た。

ｆ．１−（４−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製
４−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（２０ｇ、０．０７６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム／炭素（３ｇ）／トルエン（５ｍＬ）を加えた。オートクレーブを密閉し、水素を４０気圧まで充填し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトパッドを通すことで濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗って、濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルおよびヘキサン（３：１）で処理し、デカンテーションか濾過をした。この固形物を続いて真空乾燥して、１７ｇ（９６％）の１−（４−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ１５６〜１５９℃を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.92 (d, 2H, J = 8.5), 6.56 (d, 2H, J = 8.6), 5.12 (s, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.76 (m, 3H), 1.04 (d, 6H, J = 6.5)

実施例１７用のＲ^２ＮＨ_２：
１−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製

ａ．２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
３−ニトロアニリン（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。クロロアセチルクロリド（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で加え、反応を２時間攪拌し、次いで水（５００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過で取り出し、水で洗って、乾燥させて、１４．０５ｇ（６５％）の２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド：固形物；ｍｐ１１０〜１１２℃；Ｒ_ｆ０．６１（ＥｔＯＡｃ）を得た。

ｂ．Ｎ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミドの調製
２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（１０７ｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、５℃まで冷却した。これに、エタノールアミン（３０５ｇ、５．０ｍｏｌ）を攪拌しながら１０分かけて加えた。反応混合物を次に室温で１時間攪拌したら、固形物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩攪拌し、その固形物を濾過で取り出し、メタノールおよびヘキサン（２５０ｍＬ）で洗い、真空下で一晩乾燥させて、９６．１ｇ（８０％）のＮ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド：固形物；ｍｐ１４５〜１４７℃；Ｒ_ｆ０．３１（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を得た。

ｃ．ｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド（５９．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁させて、５℃まで冷却した。これに、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８６．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７０．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で加え、この間、反応混合物の温度は１０℃より下に維持した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで１：１水／ブライン（３×５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層は取っておき、以下（＊）にあるように処理した。水性溶液にはジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた固形物を濾過で取り出し、ＤＣＭ中に取り込み、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、スラリーに濃縮し、ヘキサンで渦混合し、濾過して乾燥させた。（＊）ＥｔＯＡｃ層を０．１ＭＨＣｌで酸性化して、その水層を取り除き、中和（ＫＯＨ）し、これに、同様にして、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加え、上記を繰り返して、生成物の２回目の産物を得た。これにより、４５ｇ（５６％）のｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：固形物；ｍｐ１２２〜１２３℃を得た。

ｄ．１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
ｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｇ、０．１９ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ、１．６ｍｏｌ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）溶液に加え、得られた反応混合物を２時間攪拌した。次にジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）で破砕した。ジクロロメタン（７５０ｍＬ）をこの残留物に加え、この混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。有機分画を分離し、減圧下でスラリーに濃縮し、これにヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗って、一晩減圧下で乾燥させて、３６ｇ（８６％）の１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ１３７〜１３９℃；Ｒ_ｆ０．３３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を得た。

ｅ．４−イソプロピル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（３２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、アセトン（２４．４ｇ、０．４２ｍｏｌ）、酢酸（８．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）、メタノール（３５０ｍＬ）、およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を合わせ、３０分間攪拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４．２ｇ、０．３５ｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加え、得られた反応混合物を一晩攪拌した。ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、スラリーまで濃縮し、次いでヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過で取り出し、乾燥させて、３４．９８ｇ（９５％）の４−イソプロピル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：Ｒ_ｆ０．４７（ＥｔＯＡｃ）を得た。

ｆ．１−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オンの調製
１Ｌオートクレーブ中で、４−イソプロピル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（２６．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、これに、トルエン中ペーストとしての５％パラジウム／炭素（３．０ｇ）を加えた。これに水素を４０気圧まで充填し、３０分間攪拌したら、必要な量の水素（１６気圧）が消費されていた。触媒をセライトに通すことで濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、油状物が残った。これをジクロロメタン中に取り込み、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、油状物に濃縮し、これを少量のジクロロメタンおよびいくらかのヘキサンで破砕して、白色の固形物を得た。これを濾過で取り出し、減圧下で一晩乾燥させて、５３．０ｇ（８７％）の１−（３−アミノフェニル）−４−イソプロピルピペラジン−２−オン：白色の固形物；ｍｐ１１４〜１１５℃；Ｒ_ｆ０．２７（３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.03 (t, 1H, J = 7.9), 6.46 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 2.78 (m, 3H), 1.05 (d, 6H, J = 6.6)。

実施例１８用のＲ^２ＮＨ_２：

市販品：ＣＡＳ＃５５１２１−９９−８（調製は国際公開第２００３／０２４９６７号パンフレットに記載されている）。

実施例１９用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
４−ニトロ−アニリン（２００ｇ、１．４４９２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液を０℃まで冷却して、Ｅｔ_３Ｎ（１７５ｇ、１．７３９ｍｏｌ）、その後クロロアセチルクロリド（１８０ｇ、１．５９４ｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、温度を室温まで昇温させて、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、その固形物を水で洗った後、真空下で、その後トルエンから蒸発させることで乾燥させて、生成物（１９０ｇ）を得た。

ｂ．
ステップａの生成物（９０ｇ、０．４１９６ｍｏｌ）のＤＭＦ（９００ｍＬ）溶液を、粉末化Ｋ_２ＣＯ_３（１１５．８ｇ、０．８４０ｍｏｌ）で、その後ジメチルアミン塩酸塩（５１．３ｇ、０．６２９３７ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌した。水をこの反応混合物に加えて、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２５０ｍＬ）およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、薄茶色の固形物（７２ｇ）まで濃縮した。

ｃ．
ステップａで調製したニトロ化合物（６５ｇ、０．２７８９６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）に溶解させ、窒素下でＰｄ／Ｃ（６．５ｇ）で処理した。反応を大気圧の水素下で攪拌した。次の日、反応は、たったの６０％の完了だったので、反応混合物をＰａａｒシェーカーに移し、３．０ｋｇ／ｃｍ^２の水素下で一晩反応させた。反応をセライトに通して濾過し、乾燥まで蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を粘稠な液状物（５０ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.7), 6.52 (d, 2H, J = 8.7), 4.91 (br s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)

実施例２０用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
ＣＨ_３ＣＮ（２Ｌ）中１−（メチルスルホニル）−ピペラジン、トリフルオロアセテート（１５０ｇ、０．５３９ｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３（１６４ｇ、１．１８ｍｏｌ）および３−ニトロ−ベンジルブロミド（１２８．２ｇ、０．５９３ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（全体体積約１０Ｌ）に注ぎ、その沈殿物を濾過により回収した。次いでこの沈殿物をＤＣＭ中に取り込み、乾燥させ、濾過し、黄色の固形物（１４５ｇ）に濃縮した。

ｂ．
ステップａのニトロ化合物（１４０ｇ、０．４６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液をＰｔ／Ｃ（１４６ｇ、１０重量％）で処理し、大気圧で一晩水素化した。反応混合物に窒素をバブリングすることによりこの混合物を脱気し、次いで濾過し、薄黄色の固形物（１２０ｇ）に濃縮した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.98 (t, 1H, J = 7.7), 6.55 (s, 1H), 6.48 (dd, 2H, J = 2.7, 8.0), 5.1 (br, 2H), 3.4 (s, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 2.53 (m, 4H)

実施例２１用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．Ｎ−（４−ニトロフェニル）アクリルアミドの合成
４−ニトロ−アニリン（１００ｇ、０．７２４６ｍｏｌ）をＭＤＣ（１．５Ｌ）に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（２０１．５ｍＬ、１．４４９２ｍｏｌ）で処理して、０℃まで冷却した。次いでクロロプロピオニルクロリド（８３．４ｍＬ、０．８６９５ｍｏｌ）を０℃にてゆっくり加えた。次に反応混合物を室温まで上昇させ、一晩攪拌した。水（１Ｌ）を加え、その沈殿物を回収した。この固形物を水（１．５Ｌ）およびＭＤＣ（１Ｌ）で洗って、乾燥させて、生成物（１２０ｇ）を得た。

ｂ．
アクリルアミド（１４０ｇ、０．７２５３ｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（７９．９ｇ、０．７９７９ｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に合わせ、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、この固形物を水およびＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）で洗い、乾燥させて、Ｍｉｃｈａｅｌ付加の生成物（１３５ｇ）を得た。

ｃ．
ステップｂのピペラジン誘導体をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させた。５Ｌオートクレーブ中の３５０ｍＬのＭｅＯＨに窒素を１０分間通した。このメタノールに、１３．５ｇＰｄ／Ｃを一定攪拌しながらゆっくり加えた。出発物質の１ＬＭｅＯＨ溶液をこの触媒スラリーに加え、５ｋｇ圧の水素下でこの反応を室温で攪拌した。反応混合物をオートクレーブから取り出し、濾過して、濃縮した。この固形物をジエチルエーテルで洗って、還元生成物（１１５ｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.66 (s, 1H), 7.21 (d, 2H, J = 8.7), 6.52 (d, 2J, J = 8.7), 4.85 (s, 2H), 2.6 (m, 4H), 2.39 (m, 8H), 2.17 (s, 3H)

実施例２２用のＲ^２ＮＨ_２：

グライム（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中［４−ブロモフェニル）メチル］ジメチルアミン（５５ｍｍｏｌ、１１．８ｇ）が入っている、攪拌バー、還流凝縮器およびガス流入口が付いた１Ｌ丸底フラスコに３−アミノフェニルボロン酸水和物（１１０ｍｍｏｌ、１７ｇ），（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（２．７５ｍｍｏｌ、１．９３ｇ）およびナトリウムカルボネート（１６５ｍｍｏｌ、１７．５ｇ）を加えた。反応を、ＬＣ−ＭＳ分析が出発物質の分解を示すまで窒素下の還流で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水とに分配させた。有機層をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して、濃縮して、油状物を得た。この油状物をＥｔ_２Ｏ中にスラリー化し、１ＮＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで酸性化して、生成物のＨＣｌ塩を沈殿物（１２ｇ、７３％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (br s, 2H), 7.58 (d, 1H, J = 7.3), 7.52 (d, 1H, J = 1.8), 7.34 (t, 1H, J = 7.7), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (d, 1H, J = 7.8), 4.32 (s, 2H), 2.73 (s, 6H)

実施例２３用のＲ^２ＮＨ_２：

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.6 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 6.0), 2.59 (t, 2H, J = 6.0), 2.42 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)

実施例２４用のＲ^２ＮＨ_２：

調製はJ Med Chem (2001) 44, 3946-3955による。

実施例２５用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
４−ニトロ−アニリン（１５０ｇ）をトルエン（１．５Ｌ）中に懸濁させ、攪拌した。クロロアセチルクロリド（８７ｍＬ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、このアニリン懸濁液に滴下で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液（２×）、１ＮＨＣｌ水溶液（２×）、および水で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物（９６％）を得た。

ｂ．
ステップａのアミドをトルエン（１．５Ｌ）中に懸濁させた。ピペリジン（１３８ｍＬ）をゆっくり加え、この溶液を還流に１時間加熱した。この溶液を冷却し、濃縮した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）、次いで２ＮＨＣｌ水溶液を加えて、得られた沈殿物を濾過により取り出し、ＨＣｌのさらなる部分で洗った。この沈殿物を水（２Ｌ）に溶解させ、ＮａＯＨペレットでｐＨ１４に塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により取り出し、水で洗って、生成物を白色の固形物として得た。真空オーブン中で乾燥させて、生成物（７２％）を得た。

ｃ．
このニトロ物質（４２ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（３Ｌ）中に溶解させ、前もって湿潤化（ＥｔＯＨ）されたＰｄ／Ｃ触媒を加えた。この溶液を、すべてのニトロ物質が消費される（ｔｌｃ）まで大気圧の水素下で攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（９５％）を得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.23 (s, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 8.7), 6.52 (d, 2H, J = 8.7), 4.89 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.42 (m, 2H)。

実施例２６用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
４−ニトロベンゾイルクロリド（２０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１６．５ｍＬ）、その後４−（２−アミノエチル）モルホリン（３０．９ｇ）で処理した。反応を２日間攪拌し、次いで乾燥まで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配させた。この有機層をブラインで洗った後、乾燥まで濃縮した。この物質を２ＮＮａＯＨ中にスラリー化し、濾過して、生成物を黄色の固形物（２３ｇ）として得た。

ｂ．
触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を用いてＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中でパートａのニトロ化合物（２３ｇ）を大気圧で水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、生成物を白色の固形物（１５．３ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.93 (t, 1H, J = 5.5), 7.57 (d, 2H, J = 8.6), 6.56 (d, 2H, J = 8.7), 5.61 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.43 (m, 6H)

実施例２７用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
（４−ブロモベンジル）ジメチルアミン（１２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（４７ｇ、０．７２８ｍｏｌ）により滴下で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、次いでブチルボレート（１９４ｇ、０．８４ｍｏｌ）を滴下で加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃まで昇温させた後、水（１．５Ｌ）を加えてクエンチした。反応混合物をエーテル（２×１Ｌ）で洗って、その水層を次のステップで使った。

ｂ．
４−ブロモ−ニトロ−ベンゼン（１１３ｇ、０．５５８６ｍｏｌ）のトルエン（２Ｌ）溶液を窒素下で８０〜８５℃に加熱した。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２５．８ｇ、０．０２２３ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、次いでボロン酸の水溶液（ステップａ）を加え、続いてＮａ_２ＣＯ_３（１１８．４ｇ、１．１１７２ｍｏｌ）を加えた。反応を２４時間加熱した。反応混合物を室温に至らせた後、分離漏斗に移した。有機層を分離し、水（１Ｌ）で洗った。次にこのトルエン層を１ＮＨＣｌ（２Ｌ）で処理した。この水層をジエチルエーテル（２×１Ｌ）で洗い、５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、カップリング生成物を黄色の固形物（１０７ｇ）として得た。

ｃ．
ステップｂのカップリング生成物（９８ｇ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させ、ＦｅＣｌ_３（２ｇ）、および炭（１０ｇ）で処理した。反応混合物をオーバーヘッド攪拌器により６０〜６５℃の温度で攪拌した。ヒドラジン水和物（２００ｍＬ）をこの攪拌混合物に３０分かけて加えた。反応混合物を６０〜６５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通すことで濾過し、次いでこのセライトプラグをＭｅＯＨで洗った。この濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを水を加えることで精製し、続いて固形物を濾過した。この固形物を空気乾燥させて、所望の化合物を白っぽい黄色の固形物（７８ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.50 (d, 2H, J = 8.1), 7.37 (d, 2H, J = 8.5), 7.29 (d, 2H, J = 8.1), 6.65 (d, 2H, J = 8.4), 5.22 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.17 (s, 6H)

実施例２８用のＲ^２ＮＨ_２：

この化合物は、実施例２７のＲ^２ＮＨ_２と同様にして合成した。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J = 7.5), 6.67 (d, 2H, J = 8.4), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)

実施例２９用のＲ^２ＮＨ_２：
３−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミンの調製

ａ．４−（１−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ニトロベンゼンの調製
反応は、機械式攪拌器、温度計、ＣａＣｌ_２管、Ｎ_２パージ器および冷却器が付いた５Ｌ三口フラスコ中で行った。

ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、４８９．７ｇ、２．４２ｍｏｌ）を、４５分かけて、０〜５℃にある２−クロロ−４−ニトロフェノール（３００ｇ、１．７２９ｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（３８２．８ｇ、１．９０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ、６３４．５ｇ、２．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２，１６０ｍＬ）溶液に加えた。５℃でさらに１０分間攪拌した後、温度を徐々に２０℃まで上昇させた。添加の終了から３．７５時間後、このバッチを真空濃縮して油状残留物（１９２１ｇ）とした。９：１のヘキサン−酢酸エチル（４．３Ｌ）で蒸解し、攪拌した後、得られた固形物（大部分は生成物で汚染されたＰｈ_３ＰＯ）を濾過し、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗った。

この濾液を真空濃縮して油状物（２９２ｇ）とし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、０．０８ＮＮａＯＨ（１．５Ｌ）、０．００５ＮＮａＯＨ（１．０Ｌ）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗った。次いでこのＤＣＭ液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物（２６４ｇ）とした。ヘキサン（４００ｍＬ）に溶解させ、静置しておいたら、結晶質産物が分離し、これを濾過し、ヘキサンで（５００ｍＬ）で洗い、乾燥させて、５１．０ｇの物質（融点９５〜９８℃）を得た。ヘキサン母液および洗った液を合わせ、シリカカラム（１，６００ｇ）に投入した。１００％ヘキサンから始めて２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンまでの溶離液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、７１．８ｇの良質の中間体（融点１０５．０〜１０５０５℃）を得た。

不純な「Ｐｈ_３ＰＯ」産物を、残留の固形物がＰｈ_３ＰＯのみを含むとＴＬＣが示すまで５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（全体１．８Ｌ）でさらに抽出した。この抽出液を蒸発させてオレンジ色の油状物（５３３ｇ）を得、これをＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解させて、０．２ＮＮａＯＨ（２．６Ｌ）、０．１ＮＮａＯＨ（１Ｌ）で洗った。このＤＣＭ溶液をブライン（１×５００ｍＬ）で洗った後、乾燥、濾過および真空蒸発させたら、オレンジ色の油状物（４２０ｇ）を得た。この油状物を、前と同じように溶離する２本のカラム（全体ＳｉＯ_２３，０６０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィー処理した。小容量のヘキサンを真空濃縮および濾過することにより生成物含有画分を得た。合わせたカラムフラクションにより、７１．７ｇの融点１０６〜１０８．８℃のもの、および１７２．９ｇの融点９４〜９６℃のものを得た。

全体バッチ収量：３６７．４ｇ（２−Ｃｌ−４−ＮＯ_２−フェノール投入量に対して５９．６理論％）
１）１４３．５ｇ（融点１０５〜１０８℃）：はっきり見えるＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン−検出はＴＦＡおよびヨードプラチネートスプレーによる、Ｒ_ｆ０．６９）、
２）２２３．９ｇ（融点９４〜９６℃）：似たようなＴＬＣ主生成物スポットだが、おそらくはジ−イソプロピルヒドラゾジカルボキシレート誘導体による「ゴースティング」がある。

ｂ．３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（トリフルオロ酢酸塩）の調製
バッチ１：この反応は、機械式攪拌器、温度計、均圧漏斗、ＣａＣｌ_２管および冷却用バスが付いた２Ｌ三口フラスコ中で行った。

トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３３３．６ｇ、２．９２９ｍｏｌ）を、０〜５℃の温度にある４−（１−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ニトロベンゼン（２０９ｇ、０．５８６ｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１，０１３ｍＬ）溶液に、３６分かけて加えた。次いで冷却用バスを取り外し、バッチを室温まで温めた。最後のＴＦＡ添加の時点から２時間後には反応は完了と分かった（ＴＬＣ）。さらなる１時間の後、バッチを真空下で蒸発させて、残留ガム状物（４３０ｇ）とした。この残留物を酢酸エチル（１，３５０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（１３６ｇ／４００ｍＬ）でアルカリ性（ｐＨ８）となるまで処理した。この水層を分離し、有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗った。ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、この乾燥抽出液を３００ｍＬまで濃縮し、約１０℃まで冷却し、一度目産物を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗い、乾燥させた。

この濾液を蒸発させることにより油状残留物（６５．５ｇ）を得、これを熱ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で蒸解し、これを冷却して二度目の産物を得た。

産物１：１３３．０ｇ（６１．２理論％）、融点１４６．５〜１４８．２℃、
産物２：３６．０ｇ（１６．６理論％）、融点１３４．３〜１３７．０℃、
を得た。

全体バッチ収量：１６９．０ｇ（７７．８理論％）
ＴＬＣシステム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１、
生成物Ｒ_ｆ０．１１（紫外線＋ヨードプラチネート）
産物１：ワンスポット、
産物２：ワンメインスポット＋小さい不純物スポット。

バッチ２：この反応は、バッチ１と同じような付属装置が付いた１Ｌフラスコ中で行った。

反応条件も、バッチ１で用いたものと同じようなものであった。

４−（４−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−ニトロベンゼン（７６．４５ｇ、０．２１４ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（３７０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１２２ｇ、１．０６８ｍｏｌ）を２４分かけて加えた。反応、蒸発させた後、その残留油状物（１４２ｇ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ（７９ｇ／２９０ｍＬ）で処理して、そのｐＨを９（８ではなく）にもっていった。ｐＨ８より上で、酢酸エチル中に生成物が沈殿した。下の方の水層を分離し、ＥｔＯＡｃ中の生成物懸濁液をブライン（３×１００ｍＬ）で洗ってｐＨ７．５にした。懸濁液を濾過し、そのケーキを水（５００ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗った。この固形物を、真空下５０℃にてＰ_２Ｏ_５で乾燥させた。合わせたＥｔＯＡｃ液を乾燥、続いて蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて、メイン生成物産物よりも融点が高いたったの４．６ｇ（８．４理論％）の不純生成物を得た。

収量：４６．８ｇ（遊離塩基として８５．１理論％）、融点１０５〜１０９℃、
ＴＬＣ：バッチ１の生成物と同じＲ_ｆ（同じシステム）のワンスポット、
^１ＨＮＭＲによりバッチ２の物質は遊離塩基であることが確認された。

ｃ．３−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼンの調製
バッチ１：これは、温度計および空気式凝縮器が付いた２５０ｍＬ三口ＲＢフラスコ中で行った。３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼントリフルオロ酢酸塩（１３０ｇ、０．３５１ｍｏｌ）、９０％ギ酸（１２９．６ｇ、２．５３ｍｏｌ）および３８％ホルムアルデヒド（８７．９ｇ、１．１１ｍｏｌ）の溶液をスチームバス（内部温度９０℃）で３．５時間加熱した。２時間後ガスの発生が停止したことが認められた。濃ＨＣｌ（４６．４ｍＬ）を加え、次いでこのバッチを蒸発させて、ガラス状残留物（１５０ｇ）とした。この後者の物質を水（２００ｍＬ）に溶解させ、５ＮＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性化した。この溶液を８０〜９０℃で１５分間加熱した後、冷却し、ＣＨＣｌ_３（３×６００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×３００ｍＬ）で逆洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥、濾過した後、この溶液を真空下で蒸発させて、薄レモン色の固体状残留物とした。

収量：９１．３ｇ（９６．２理論％）、融点１０２．１〜１０２．６℃、
ＴＬＣシステム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ９０：１０：１ワンスポットＲ_ｆ０．２４。

バッチ２：これは、温度計および空気式凝縮器が装着された１５０ｍＬ三口ＲＢフラスコ中で行った。３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（４６．０ｇ、０．１７９ｍｏｌ）、９０％ギ酸（４５．８ｇ、０．８９５ｍｏｌ）および３８％ホルムアルデヒド（２９．０ｇ、０．３６７ｍｏｌ）の溶液をスチームバス（内部温度９０℃）で４時間加熱した。３時間後ガスの発生が停止した。濃ＨＣｌ（１５．４ｍＬ、０．１７９ｍｏｌ）を加え、次いでこのバッチを蒸発させて、残留物（６３ｇ）とした。このガム状物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで５ＮＮａＯＨ（５５ｍＬ）で塩基性化した。いくらかの沈殿が観察された。この混合物を８０〜９０℃で２０分間加熱した。ｐＨが６に外れたので、さらなる５ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。冷却の後、生成物をＣＨＣｌ_３（３×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で逆洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、その溶液を真空下で蒸発させて、薄レモン色の固体状残留物とした。

収量：４１．６ｇ（８５．８理論％）、融点１０２．６〜１０３．２℃、
ＴＬＣ：バッチ１のとおり。

バッチ１および２の生成物を続いての還元のために合わせた。

ｄ．３−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンの調製
この反応は、温度計用鞘、温度計および磁石誘導追随棒が装着された２Ｌ三口ＲＢフラスコ中で行った。このフラスコは水素貯蔵システムに接続されていた。

３−クロロ−（１−メチル−４−ピペリジン−４−イルオキシ）ニトロベンゼン（１３３．０ｇ、０．４９１ｍｏｌ）を温エタノール（１，３３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を２０℃まで冷却した。Ｎ_２パージの後、１％Ｐｔ／Ｃ触媒（２９．３ｇウェット、６３．６６％水、ＥｎｇｅｌｈａｒｄＣｏｄｅ４３４９３）を加えた。バッチを６時間２５分かけて大気圧で水素化した。２０℃から４０℃への発熱が認められた。（吸収は、実質的に５時間４５分後には終わっていた）。

Ｎ_２パージの後、触媒を濾過により取り除き、ＥｔＯＨ（１．０Ｌ）で十分洗い、濾液と洗った液を濃縮して、薄レモン色の固形物（１１８．６ｇ、１００理論％）とした。この固形物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で蒸解し、得られた白色の生成物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗った。この生成物を４５℃で真空乾燥させた。この母液および洗った液をに濃縮したものからは、同じような品質の二度目産物を得た。

全体収量：１０５．４ｇ（８９．２理論％）、融点９９．９〜１００．８℃。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.89 ( d, 1H, J = 8.7), 6.63 (s, 1H), 6.48 (dd, 1H, J = 2.7, 8.7), 4.59 (br s, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.63 (m,2H), 2.18 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)

実施例３０用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．４−ニトロ−フェニルエタノール
４−ニトロフェニル酢酸（１５０ｇ、０．８２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液を０℃まで冷却した。ボランジメチルスルフィド（９４．５ｇ、１１８ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）を６０分かけてゆっくり加えた。反応を室温まで温め、室温で１７時間攪拌した。反応を、１．５ＮＨＣｌ（３５０ｍＬ）を加えることでクエンチし、濃縮して粘稠な液状物とした。この液状物をＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解させ、水（２×１Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を薄黄色の固形物（１３０ｇ）として得た。

ｂ．
４−ニトロフェニルエタノール（１３０ｇ、０．７６６５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１当量）をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解させ、アイスバス中で０℃まで冷却した。次にＴｏｓｙｌクロリド（１７５ｇ、０．９１９８ｍｏｌ）を１時間かけて五等分で加えた。反応混合物を室温まで温め、室温で１７時間攪拌した。水（１Ｌ）を加え、その層を分離した。有機層を水（３×１Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、トシレートを灰色がかった白色の固形物（２３０ｇ）として得た。

ｃ．
ステップｂで生成させたトシレート（２３０ｇ、０．７１６５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５Ｌ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（１１８ｇ、０．８５９８ｍｏｌ）、次いでモルホリン（１２６ｍＬ、１．４３ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６５℃まで加熱し、その温度で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×１Ｌ）およびブライン（１×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をオレンジ色の液状物（１５０ｇ）として得た。

ｄ．
ステップｃで生成させたニトロ化合物（１５０ｇ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に溶解させた。ＦｅＣｌ_３（７．５ｇ）および活性炭（１５ｇ）を加え、反応混合物を還流まで加熱した。ヒドラジン水和物（３００ｍＬ）を１時間かけてゆっくり加え、次いで反応を４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通すことで濾過した。この濾液を固形物まで濃縮し、これを水（１Ｌ）中に取り込み、０℃まで冷却した。沈殿した固形物を濾過により回収し、乾燥させて、所望の生成物を灰色がかった白色の固形物（１２５ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.87 (d, 2H, J = 8.3), 6.5 (d, 2H, J = 8.3), 4.84 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.41 (m, 6H)

実施例３１用のＲ^２ＮＨ_２：
４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリンの合成

ａ．４−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン
水素化ナトリウム（６０％、８．４ｇ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、次いで４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（２５ｇ、０．１９１ｍｏｌ）で少しずつ処理した（注意：発泡し、ガスが発生する！）。添加の後この混合物を１時間室温で攪拌し、次いで０℃まで冷却した。１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２６．９５ｇ、０．１９１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、この攪拌アルコキシドに滴下で加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒体積を三分の二だけ減らし、水（１．５Ｌ）で希釈した。この溶液をＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、油状物とした。この油状物をヘキサンで蒸解して、オレンジ色〜黄色の固形物を得、これを濾過し、さらなるヘキサン（２９ｇ）で洗った。

ｂ．
ニトロ化合物（ステップａで調製、８０ｇ、０．３２ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に溶解させ、４Ｌオートクレーブに加えた。これに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、オートクレーブに水素（３０気圧）を充填した。反応を一晩攪拌し、次いで濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮し、真空下で蒸留しえ、油状物を得た。この油状物を熱シクロヘキサン中に取り込んだ。過剰の溶媒をデカンテーションにより除いて、その溶液を冷却して、濾過した。この固形物をヘキサンで洗って、生成物（２３．７ｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.67 (d, 2H, J = 8.7), 6.53 (d, 2H, J = 8.7), 4.62 (s, 2H), 3.95 (t, 2H, J = 5.9), 3.6 (m, 4H), 2.64 (t, 2H, J = 5.7), 2.47 (m, 4H)

実施例３２用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
ＤＣＭ（１９９ｍＬ）中４−メチル−３−ニトロベンジルクロリド（１３．０３ｇ）をＴＥＡ（１０．４５ｍＬ）およびモルホリン（６．５４ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この有機層を水およびブラインで洗い、疎水性フリットを通すことで濾過した。溶媒を除去して、生成物を黄色〜オレンジ色の油状物（１６．０４ｇ）として得た。

ｂ．
パートａで生成させた生成物（１６ｇ）を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を用いて、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で、標準的な条件下で水素化した。水素の取り込みは速くて、反応は、２時間内で完了していた。この反応を濾過し、その溶媒を真空中で除去して、所望の還元物質を白色の固形物（１２．７２ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.86 (d, 1H, J = 7.4), 6.6 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H, J = 1.3, 7.5), 4.78 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.04 (s, 3H)

実施例３３用のＲ^２ＮＨ_２：

文献：Kuethe, Jeffrey T., et al, Journal of Organic Chemistry (2005), 70(7), 2555-2567に記載の方法と同じような方法により調製。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.95 (d, 2H, J = 8.3), 6.53 (d, 2H, J = 8.3), 5.03 (br s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.53 (m, 4H)。

実施例３４用のＲ^２ＮＨ_２：
３−アミノ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）ベンズアミドの合成

B.R. Baker et al, J Med Chem (1970) volume 13, p. 280および欧州特許出願公開第０５９６４０６号明細書に記載の方法と同じような方法で調製。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.8 (t, 1H, J = 6.1), 8.56 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H, J = 4.6, 1.1), 7.72 (d, 1H, J = 7.9), 7.39 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H, J = 1.4, 7.4), 5.3 (br s, 2H), 4.47 (d, 2H, J = 6.0)

実施例３５用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
４−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−アニリン（８５ｇ、０．３８２９ｍｏｌ）をＤＣＭ（９００ｍＬ）中に取り込み、０℃まで冷却した。ＴＥＡ（４６．４ｍＬ、０．４５９４５ｍｏｌ）を加え、続いてクロロアセチルクロリド（３６．９ｍＬ、０．４２１１７ｍｏｌ）を加えた。温度を室温まで昇温させ、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水とＤＣＭとに分配させた。水層をＤＣＭ（２×４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（９８ｇ）を得た。

ｂ．
ステップａで生成させたクロロアセトアミド中間体をＤＭＦ（１Ｌ）中に取り込み、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（３９．７ｇ、０．３２４９ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８９．６ｇ、０．６４９８ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌熱した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を加えることでクエンチし、次いでＤＣＭ（３×４５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、ジメチルアミノ生成物（６５．５ｇ）を得た。

ｃ．
ステップｂで調製した中間体（６５ｇ）をジオキサン／ＨＣｌ溶液（４５０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、濃ＮａＨＣＯ_３水溶液で遊離塩基化させた。この物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物を薄茶色の半固形物（２６．５ｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.98 (t, 1H, J = 5.5), 6.95 (d, 2H, J = 8.4), 6.52 (d, 2H, J = 8.5), 4.89 (br s, 2H), 4.12 (d, 2H, J = 6.1), 2.90 (s, 2H), 2.21 (s, 6H)

実施例３６用のＲ^２ＮＨ_２：
１−（３−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンの調製

ａ．２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミドの調製
３−ニトロアニリン（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。クロロアセチルクロリド（１１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で加え、反応混合物を２時間攪拌し、続いて水（５００ｍＬ）に注ぎ、さらに３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過で取り出し、水で洗って、乾燥させて、１４．０５ｇ（６５％）の２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド：固形物；ｍｐ１１０〜１１２℃；Ｒ_ｆ０．６１（ＥｔＯＡｃ）を得た。

ｂ．Ｎ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミドの調製
２−クロロ−Ｎ−（３−ニトロフェニル）アセトアミド（１０７ｇ、０．５ｍｏｌ）をメタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、５℃まで冷却した。これに、攪拌しながら１０分かけてエタノールアミン（３０５ｇ、５．０ｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を室温で１時間攪拌したら、この時点で固形物が沈殿し始めた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで固形物を濾過で取り出し、メタノール、次いでヘキサン（２５０ｍＬ）で洗って、真空下で一晩乾燥させて、９６．１ｇ（８０％）のＮ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド：ｍｐ１４５〜１４７℃；Ｒ_ｆ０．３１（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を得た。

ｃ．ｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Ｎ^２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−ニトロフェニル）グリシンアミド（５９．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に懸濁させ、５℃まで冷却した。これに、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（８６．２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７０．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下で加え、この間反応混合物の温度は１０℃より下に維持した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで１：１水／ブライン（３×５００ｍＬ）で抽出した。このＥｔＯＡｃ層は取っておき、以下（＊）にあるように処理した。この水溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた固形物を濾過で取り出し、ＤＣＭ中に取り込み、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濃縮してスラリーとし、ヘキサンで渦混合し、濾過し、乾燥させた。（＊）ＥｔＯＡｃ層を０．１ＭＨＣｌで酸性化して、その水層を取り出して中和（ＫＯＨ）し、これに、再度ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを加え、上記を繰り返して、生成物の二度目産物を得た。これにより、４５ｇ（５６％）のｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート：固形物；ｍｐ１２２〜１２３℃を得た。

ｄ．１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
ｔ−ブチル４−（３−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｇ、０．１９ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ、１．６ｍｏｌ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）溶液に加え、得られた反応混合物を２時間攪拌した。次いでこのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）で破砕した。この残留物にジクロロメタン（７５０ｍＬ）を加え、この混合物を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。有機分画を分離し、減圧下で濃縮してスラリーとし、これにヘキサンを加えた。得られた沈殿物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗って、一晩減圧下で乾燥させて、３６ｇ（８６％）の１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ１３７〜１３９℃；Ｒ_ｆ０．３３（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を得た。

ｅ．４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オンの調製
１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９２ｇ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）に加え、これに、少しずつ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．５８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗い、次いでそれを乾燥させ、油状物となるまで濃縮した。これに少量のＥｔＯＡｃおよびいくらかのヘキサンを加えた。得られた固形物を濾過で取り出し、乾燥させて、１．８ｇ（６８％）の４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン：Ｒ_ｆ０．４０（ＭｅＯＨ）を得た。

ｆ．１−（３−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン−２−オンの調製
１Ｌオートクレーブ中で、４−メチル−１−（３−ニトロフェニル）ピペラジン−２−オン（２０．０ｇ．０．０８５ｍｏｌ）を温メタノール（５００ｍＬ）に溶解させ、これに、５％パラジウム／炭素（３．０ｇ）のトルエン中ペーストを加えた。これにＨ_２を４０気圧まで充填し、３０分間攪拌した。触媒を濾過で取り出し、濾液を固形物となるまで濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンに溶解させ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、固形物が沈殿し始めるまで濃縮した。次にヘキサンを渦混合しながら加え、得られた固形物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗って、乾燥させて、１６．２ｇ（９３％）の１−（３−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン−２−オン：固形物；ｍｐ１３９〜１４０℃；Ｒ_ｆ０．１８（３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.04 (t, 1H, J = 8.0), 6.48 (m, 2H), 6.42 (d, 1H, J = 7.4), 5.19 (br s, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 5.2), 3.09 (s, 2H), 2.71 (t, 2H, J = 5.6), 2.3 (s, 3H)

実施例３７用のＲ^２ＮＨ_２：

ａ．
１−Ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジン（１２０ｇ、０．５６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液をＴＥＡで処理した。次いで４−ニトロベンゾイルクロリド（１２７．９ｇ、０．６８ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水（３×３００ｍＬ）およびブラインで洗い、濃縮して、黄色の固形物（１５０ｇ）とした。

ｂ．
パートａで調製したＢｏｃ−保護化合物（１５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）をＨＣｌのジオキサン（７５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。この粗生成物を乾燥アセトニトリル（１Ｌ）中に取り込み、Ｋ_２ＣＯ_３で処理し、この反応混合物を０℃まで冷却した。メチルヨージド（２４．９ｍＬ、０．４９３ｍｏｌ）をゆっくり３０分かけて加え、反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。濃縮した濾液を、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５５ｇ）を得た。

ｃ．
Ｐａａｒシェーカービン中で、パートｂで合成した物質（５５ｇ、０．１９８ｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、窒素で１０分間パージした。Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を水素（３ｋｇ圧）下で一晩震盪させた。反応混合物をセライトに通すことで濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨで洗った。溶媒を蒸発させて、所望の物質（４５ｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.11 (d, 2H, J = 8.4), 6.56 (d, 2H, J = 8.4), 5.47 (s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 2.81 (m, 5H), 2.16 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)

実施例３８用のＲ^２ＮＨ_２：
３−（４−アミノフェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製

ａ．Ｎ−｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシンの調製
水酸化カリウム（６．８ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）に溶解させ、１０℃まで冷却した。これに、グリシン（７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、その後１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。４−ニトロフェニルイソシアネート（１８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を３０分かけて加え、得られた反応混合物を一晩攪拌した。水（７００ｍＬ）を加え、混合物をセライトに通すことで濾過した。この濾液をＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、得られた沈殿物を濾過で取り出し、水で洗って、減圧下水酸化カリウムで乾燥させて、２１．０ｇ（８８％）のＮ−｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシン：固形物；ｍｐ２１３〜２１４℃；Ｒ_ｆ０．５５（ＭｅＯＨ）を得た。

ｂ．３−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
４Ｌ平底フラスコ中で、Ｎ−｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシン（１０５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を、濃塩酸（４００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との混合物中に懸濁させ、４時間還流させた。次いで反応混合物を冷却し、濾過し、その固形物を水で洗い、乾燥させて、８５．０ｇ（８７％）の３−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：固形物；ｍｐ２５０〜２５１℃；Ｒ_ｆ０．４３（４：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を得た。

ｃ．３−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
３−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（８０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）をメタノール（４Ｌ）中に懸濁させ、７．５Ｌオートクレーブに入れた。これに、５％パラジウム／炭素（５．０ｇ）のトルエン中ペーストを加え、この混合物を５０℃まで加熱した。次いで容器にＨ_２を４０気圧まで充填し、６０℃で１時間攪拌した。必要な量の水素（７．４ａｔｍ）が吸収された後、触媒を濾過で取り出し（セライト）、多量の温メタノールでよく洗った。メタノールを減圧下で除去してスラリーとし、この残留物にジエチルエーテルを加えた。得られた固形物を濾過で取り出し、乾燥させて、５４．９ｇ（７９％）の３−（４−アミノフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：固形物；ｍｐ２３０〜２３１℃；Ｒ_ｆ０．５８（ＭｅＯＨ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.15 (s, 1H), 6.93 (d, 2H, J = 8.6), 6.62 (d, 2H, J = 8.7), 5.29 (br s, 2H), 4.03 (s, 2H)

実施例３９用のＲ^２ＮＨ_２：
３−（３−アミノフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製

ａ．Ｎ−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシンの調製
水酸化カリウム（１０．２ｇ、０．１５４ｍｏｌ）およびグリシン（１１．２５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を水に溶解させ、１０℃まで冷却した。これに３−ニトロフェニルイソシアネート（２５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。水（８０ｍＬ）を加え、反応混合物をセライトに通すことで濾過し、その濾液を２ＭのＨＣｌで酸性化した。生成物を濾過で取り出し、水で洗って、乾燥させて、３１．５ｇ（８８％）のＮ−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシン：固形物；ｍｐ２１７〜２１８℃、Ｒ_ｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ３：１）を得た。

ｂ．３−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
Ｎ−｛［（３−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝グリシン（１２６．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との混合物に加え、４時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、その固形物を濾過で取り出し、洗って、乾燥させて、１００．０ｇ（８５％）の３−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：固形物；ｍｐ１６１〜１６２℃、Ｒ_ｆ０．３８（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ３：１）を得た。

ｃ．３−（３−アミノフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
３−（３−ニトロフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（９５．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）をメタノール（４Ｌ）中に懸濁させ、７．５Ｌオートクレーブに入れた。これに、５％パラジウム／炭素（５．０ｇ）のトルエン中ペーストを加え、この混合物を５０℃まで加熱した。次いで容器にＨ_２を４０気圧まで充填し、６０〜７０℃で１時間攪拌したら、この時点で必要な量の水素（９ａｔｍ）が吸収されていた。触媒を濾過で取り出し、ＭｅＯＨでよく洗った。濾液を濃縮して濃いスラリーとし、ジエチルエーテルを加えて、固形物を濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗って、乾燥させて、６８．７７ｇ（８４％）の３−（３−アミノフェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン：固形物；ｍｐ１５５〜１５６℃、Ｒ_ｆ０．５８（ＭｅＯＨ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 8.1), 6.52 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 7.7), 5.28 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)

実施例４０用のＲ^２ＮＨ_２：
３’−アミノ−２−（ジメチルアミノ）アセトアニリドの調製

ａ．
３−ニトロ−アニリン（１００ｇ、０．７２４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液をＴＥＡ（１２０ｍＬ、０．８６８８ｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却した。クロロアセチルクロリド（８９．９ｇ、０．７９６４ｍｏｌ）を滴下で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈した。この有機層を分離し、ブライン（１×５００ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１５％ＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望のアミド（１１０ｇ）を得た。

ｂ．
ステップａで調製したクロロアセトアミド（１３５ｇ、０．６２９０ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液をＫ_２ＣＯ_３（２１７ｇ、１．５７２５ｍｏｌ）、次いでジメチルアミン塩酸塩（７６．８ｇ、０．９４２５ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。この有機層を水（１×２Ｌ）、ブライン（１×１Ｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、こげ茶色の油状物（１２５ｇ）とし、これは次のステップで用いた。

ｃ．
ステップｂのニトロ化合物生成物（１２０ｇ、０．５３７５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７００ｍＬ）に溶解させ、窒素下に保ちながらＰｄ／Ｃで処理した。２ｋｇの水素圧下で、この混合物をＰａｒｒシェーカービン中で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られたこげ茶色の油状物を、クロロホルム、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７０ｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1H), 7.0 (t, 1H, J = 2), 6.93 (t, 1H, J = 8), 6.7 (d, 1H, J = 8.8), 6.28 (dd, 1H, J = 1.6, 7.9) 5.07 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)

実施例４１用のＲ^２ＮＨ_２：
３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゼンスルホンアミドの調製

ａ．Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１１０．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を、５℃にある３−ジメチルアミノプロピルアミン（５３．２ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に滴下で加え、この間反応混合物の温度は５℃に維持した。次に反応混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去して、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、濃縮して、油状物を得た。ヘキサンを加えることで固形物が生成し、これを濾過して、１３０．０ｇ（９１％）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド：薄黄色の固形物；ｍｐ８４〜８７℃、Ｒ_ｆ０．２０（ＭｅＯＨ）を得た。

ｂ．３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（６５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）をメタノール（７５０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を１Ｌステンレススチールオートクレーブに入れた。パラジウム／炭素（１．５ｇ）のトルエン中ペーストを加え、オートクレーブに７０気圧のＨ_２ガスを充填した。２時間後、得られた混合物をセライトに通すことで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。この灰色がかった白色の粗製固形物をトルエン中で破砕し、２日間真空オーブン（３０℃）中で乾燥させて、５６．８ｇ（９８％）の３−アミノ−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）ベンゼンスルホンアミド：薄黄色の固形物；ｍｐ８９〜９３℃；Ｒ_ｆ０．１０（ＭｅＯＨ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.39 (t, 1H, J = 5.7), 7.21 (t, 1H, J = 7.9), 7.0 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 7.7), 6.77 (d, 1H, J = 1.8, 7.8), 5.59 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.5 (m, 2H)

実施例４２用のＲ^２ＮＨ_２：

この物質は、実施例４０用のＲ^２ＮＨ_２を合成するのに用いたのと同じような方法を用いて調製したが、３−ニトロ−アニリンの代わりに４−ニトロ−アニリンで出発し、またジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いた。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.31 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J = 8.7), 6.52 (d, 2H, J = 8.8), 4.9 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.51 (m, 4H)

（実施例４３〜５５）：

方法Ｃ（スキーム３）
化合物４３〜５５の調製

ステップ１：２−（４−メトキシ−アニリン）−４−クロロ−ピリミジンの合成
ステップ１、パートＡ

２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）（J. Spychala, Synthetic Communications, 1997, 27（11), 1943による調製）およびパラ-アニシジン（７６８ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）をビス−（２−メトキシエチル）エーテル中に合わせ、ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒのマイクロウェーブ加熱装置中で、２４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサンで希釈し、沈殿した固形物を濾過により回収し、次いでヘキサンで洗って、生成物を白色の固形物（７４７ｍｇ、６１％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.8 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 5.7), 7.49 (d, 2H, J = 8.9), 6.92 (d, 2H, J = 8.8), 5.76 (d, 1H, J = 6.4), 3.76 (s, 3H)。

次にこの反応を、ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒのマイクロウェーブ加熱装置中で、同じスケールでもう４回繰り返した。反応物を合わせ、上記と同じように後処理して、生成物を白色の固形物（３．０４ｇ、６２％）として得た。

ステップ１、パートＢ：

２−（４−メトキシ−アニリン）−４−ヒドロキシ−ピリミジン（３．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をＰ℃ｌ３（２５ｍＬ）で処理し、１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を冷却させ、次いでゆっくり且つ注意して攪拌氷水に注いだ。この混合物を１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を部分飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して茶色の固形物とした。この固形物をＥｔ_２Ｏ中に攪拌し、濾過して、褐色の固形物を得た。このＥｔ_２Ｏ濾液を蒸発させ、得られた固形物をＥｔ_２Ｏ中に再懸濁させ、濾過して、生成物のもう一つの産物を得た。この手順を繰り返して、三度目の産物を得た。三つの産物を合わせて、所望の２−（４−メトキシ−アニリン）−４−クロロ−ピリミジンを褐色の固形物（２．８４ｇ、６９％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.86 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 5.2), 7.60 (d, 2H), J = 8.9), 6.91 (m, 3H), 3.76 (s, 3H)

ステップ２：実施例４３用のボロネートアミド中間体の合成
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．４３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９．１３ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の混合物を３−メトキシベンジルアミン（５．６ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、生成物［すなわち、Ｎ−（３−メトキシベンジル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ−ボロラン−２−イル）−２−チオフェンカルボキサミド］（１２．９ｇ）を黄色の固形物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 12H), 3.71 (s, 3 H), 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1 H)

ステップ２：実施例４４〜５５用のボロネートアミド中間体の合成

５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チオフェン−カルボン酸（４．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．７３ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中に合わせた。この溶液のアリコート（５ｍＬ）を、攪拌バーが装着された試験管に取った。適切なアミン（１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２０時間攪拌した。それぞれの反応をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。この水性有機混合物を激しく攪拌し、その層を分離させた。水層をピペットで除去した。別のＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）のアリコートを加え、その混合物を再度激しく攪拌した。水層をもう一度ピペットで除去した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得、直接次のステップで用いた。

用いたアミンと得られた粗収率：

ステップ３：実施例４３の合成

ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中アミドボロネート（１７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシ−アニリン）−４−クロロ−ピリミジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２ＮＮａ_２ＣＯ_３水溶液（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１７０℃で９００秒間ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒのマイクロウェーブ加熱装置中で加熱した。シリカゲルをこの反応容器に加え、溶媒を蒸発させ、続いてヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を合わせて、生成物を黄色の固形物（１３４ｍｇ）として得た。
¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 5.1), 8.01 (d, 1H, J = 4), 7.89 (d, 1H, J = 3.9), 7.73 (d, 2H, J = 9), 7.32 (m, 2H), 6.92 (m, 5H), 4.48 (d, 2H, J = 5.9), 3.77 (s, 6H)

ステップ３：実施例４４〜５５の合成

マイクロウェーブ加熱反応容器中の、ステップ２で調製したＤＭＥ（２ｍＬ）中粗アミドボロネート（１．３２ｍｍｏｌ未満）を２−（４−メトキシ−アニリン）−４−クロロ−ピリミジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１０．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１８０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をそれぞれの反応容器に加え、容器にキャップをクリンプした。次に反応を、マイクロウェーブ（ＳｍｉｔｈＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）中で、１７０℃で１０００秒間加熱した。次いでこの粗製反応混合物をシリカゲルの存在下に濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配溶離を用いるシリカ上での順相クロマトグラフィーにより精製した。

（実施例４４）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.22 (t, 1H, J = 5.7), 8.52 (d, 1H, J = 5), 8.01 (d, 1H, J = 4.1), 7.91 (d, 1H, J = 4.1), 7.73 (d, 2H, J = 9), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 7.23 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 9.2), 4.55 (d, 2H, J = 5.6), 3.77 (s, 3H)

（実施例４５）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.28 (t, 1H, J = 5.7), 8.52 (d, 1H, J = 5.2), 8.01 (d, 1H, J = 5), 7.90 (d, 1H, J = 3.9), 7.73 (d, 2H, J = 8.9), 7.34 - 7.5 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.93 (d, 2H, J = 9.1), 4.52 (d, 2H, J = 5.9), 3.77 (s, 3H)

（実施例４６）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.24 (t, 1H, J = 5.9), 8.52 (d, 1H, J = 5.2), 8.0 (d, 1H, J = 4), 7.88 (d, 1H, J = 4), 7.73 (d, 2H, J = 9), 7.33 - 7.48 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.93 (d, 2H, J = 9.1), 4.49 (d, 2H, J = 5.9), 3.77 (s, 3H)

（実施例４７）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 5.8), 8.53 (d, 1H, J = 5.1), 8.01 (d, 1H, J = 3.9), 7.94 (d, 1H, J = 4.1), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.33 7.52 (m, 5H), 6.93 (d, 2H, J = 9.2), 4.58 (d, 2H, J = 5.8), 3.77 (s, 3H)

（実施例４８）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H, 9.28 (t, 1H, J = 6.1), 8.52 (D, 1h, j = 5), 8.01 (D, 1h, j = 3.9), 7.89 (d, 1H, J = 3.9), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.38 (m, 5H), 6.93 (d,2H, J = 9), 4.51 (d, 2H, J = 5.8), 3.77 (s, 3H)

（実施例４９）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.26 (t, 1H, J = 5.9), 8.52 (d, 1H, J = 5), 8.01 (d, 1H, J = 3.9), 7.88 (d, 1H, J = 4), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 6.93 (d, 2H, J = 9.2), 4.49 (d, 2H, J = 5.9), 3.77 (s, 3H)

（実施例５０）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.07 (t, 1H, J = 5.8), 8.52 (d, 1H, J = 5.2), 8.01 (d, 1H, J = 4.1), 7.93 (d, 1H, J = 4.1), 7.73 (d, 2H, J = 9.1), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 6.92 - 7.05 (m, 4H), 4.48 (d, 2H, J = 5.8), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H)

（実施例５１）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1H), 9.17 (t, 1H, J = 6), 8.51 (d, 1H, J = 5.2), 8.00 (d, 1H, J = 3.9), 7.87 (d, 1H, J = 4), 7.72 (d, 2H, J = 8.9), 7.29 (m, 2H), 6.93 (d, 4H, J = 8.8), 4.43 (d, 2H, J = 5.8), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)

（実施例５２）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.56 (s, 1H), 9.0 (d,1H, J = 8.4), 8.52 (d, 1H, J = 5.2), 8.00 (d, 1H, J = 4.1), 7.92 (d, 1H, J = 3.9), 7.73 (d, 2H, J = 8.9), 7.23 - 7.33 (m, 5H), 6.95 (d, 2H, J = 9), 5.57 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.02 (m, 1H)

（実施例５３）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.55 (s, 1H), 8.79 (t, 1H, J = 5.6), 8.52 (d, 1H, J = 5.1), 7.99 (d, 1H, J = 3.9), 7.80 (d, 1H, J = 3.9), 7.73 (d, 2H, J = 9), 7.22 - 7.37 (m, 6H), 6.95 (d, 2H, J = 9), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 7.2)

（実施例５４）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.0 (d, 1H, J = 8), 8.51 (d, 1H, J = 5.2), 8.0 (m, 2H), 7.72 (d, 2H, J = 8.9), 7.25 - 7.44 (m, 6H), 6.93 (d, 2H, J = 9), 5.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 7.1)

（実施例５５）

¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.0 (d, 1H, J = 8), 8.51 (d, 1H, J = 5.2), 8.0 (m, 2H), 7.72 (d, 2H, J = 9), 7.27 - 7.44 (m, 6H), 6.92 (d, 2H, J = 8.9), 5.17 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 7.2)

（実施例５６）

実施例８〜４２に対して用いたのと同じような方法で調製
¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.25 (t, 1H, J = 5.8), 8.54 (d, 1H, J = 5.3), 7.99 (d, 1H, J = 4), 7.88 (m, 3H), 7.41 (d, 1H, J = 5.3), 7.35 (d, 2H, J = 8.4), 7.23 (t, 1H, J = 8), 6.87 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.41 (d, 2H, J = 5.0), 3.71 (s, 3H), 3.3 (br, 4H), 2.5 (br, 4H), 2.3 (br, 3H)

（実施例５７）

実施例８〜４２に対して用いたのと同じような方法で調製
¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.67 (s, 1H), 9.19 (t, 1H, J = 6), 8.51 (d, 1H, J = 5.1), 7.97 (d, 1H, J = 4), 7.86 (d, 1H, J = 4.1), 7.73 (d, 2H, J = 8.6), 7.35 (d, 1H, J = 5.1), 7.25 (t, 1H, J = 6.2), 7.18 (d, 2H, J = 8.6), 6.83 (m, 3H), 6.33 (t, 1H, J = 6.1), 5.48 (s, 2H), 4.44 (d, 2H, J = 5.8), 4.11 (d, 2H, J = 5.9), 3.72 (s, 3H)

（実施例５８）

実施例８〜４２に対して用いたのと同じような方法で調製
¹H NMR (300 MHZ, DMSO-d₆) δ ppm 9.96 (s, 1H), 9.18 (t, 1H, J = 6), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 5.1), 8.01 (d, 1H, J = 4), 7.95 (d, 1H, J = 8.3), 7.86 (d, 1H, J = 4), 7.56 (d, 1H, J = 7.7), 7.42 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, J = 8), 6.88 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.44 (d, 2H, J = 6), 4.35 (q, 2H, J = 7.1), 3.72 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.1)

以下の実験のセクションでも本発明の化合物を説明する。このセクションは、以下のサブセクションに分けられる。

サブセクション１：中間体（ａ）の調製
このアミン中間体は、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨＲ^２部分を与える化合物の調製に関わる。この中間体は、以下にある「調製の実施例」のサブセクションで用いることができる。他のアミン中間体は市販されている。

サブセクション２：中間体（ｂ）の調製
この中間体は、式（Ｉ）の化合物の−ＮＨＲ^１部分を与える化合物の調製に関わる。この中間体は、以下にある「調製の実施例」のサブセクションで用いることができる。他の中間体は市販されている。

サブセクション３：グアニジンルートにより調製される実施例

サブセクション４：メインルートにより調製される実施例

サブセクション５：別のルートにより調製される実施例

サブセクション１：中間体（ａ）（アミン）の調製

２の合成
１（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にアミン（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）および触媒ＮａＩを加えた。得られた混合物を１４時間攪拌し、その固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製反応物をエタノール（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、続いて鉄粉（６．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流に２時間加熱し、冷却し、濾過して、固形物を取り出した。濾液を減圧下で濃縮し、６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、６ＮＮａＯＨを加えることで塩基性化した。この塩基性の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、２（１．９ｇ、４３％）を白色の固形物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.62 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.42-2.40 (m, 4H)

４の合成
３（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にアミン（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）および触媒ＮａＩを加えた。得られた混合物を１４時間攪拌し、その固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製反応物をエタノール（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、続いて鉄粉（６．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流に２時間加熱し、冷却し、濾過して、固形物を取り出した。濾液を減圧下で濃縮し、６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、６ＮＮａＯＨを加えることで塩基性化した。この塩基性の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４（１．７ｇ、３６％）を薄茶色の固形物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.62 (bs, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.62-2.27 (m, 11H)

５の合成
３（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にアミン（４．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）および触媒ＮａＩを加えた。得られた混合物を１４時間攪拌し、その固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この粗製反応物をエタノール（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、続いて鉄粉（６．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流に２時間加熱し、冷却し、濾過して、固形物を取り出した。濾液を減圧下で濃縮し、６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、６ＮＮａＯＨを加えることで塩基性化した。この塩基性の水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、５（１．６ｇ、３１％）を灰色がかった白色の固形物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 2.88-2.37 (m, 10H)

６の合成
３（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にセシウムカルボネート（１３ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびアミン（３．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４日間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えることでクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。この有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、６（３．８ｇ、５３％）を黄色の固形物として得た：¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H)

７の合成
３（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に触媒１０重量％Ｐｄ／Ｃを加え、この反応混合物を４５分間水素化（３０ｐｓｉ）した。触媒を、珪藻土に通すことで濾過し、その濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、７（１．４ｇ、４２％）を灰色がかった白色の固形物として得た：ESI MS m/z 193 [C₁₁H₁₆N₂O+H]⁺

９の合成
ステップ１．
１−アセチルイミダゾール（２５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有する８（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１７ｍＬ）溶液に、少しずつ、室温で加えた。反応を１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）でのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−アセチル中間体（３７８ｍｇ、６４％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.69 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); ESI MS m/z 250 [C₁₂H₁₅N₃O₃+ H]⁺

ステップ２．
ステップ１で調製した中間体（３７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、５重量％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を含有する無水エタノール溶液（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を２時間水素化（５０ｐｓｉ）した。触媒を、珪藻土を通す真空濾過により取り出し、濾過ケーキをさらなるエタノールでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、９（３１１ｍｇ、９４％）を無色のシロップとして得た:¹H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 6.97-6.96 (m, 1H), 6.36-6.34 (m, 2H), 6.28-6.27 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); ESI MS m/z 220 [C₁₂H₁₇N₃O+ H]⁺

１３ａの合成

ステップ１．
モルホリン（３．６０ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を、メチル２−クロロピリジニウムヨージド（８．８０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を含有する１０（５．０ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８５ｍＬ）溶液に、少しずつ、室温で加えた。反応を室温で１８時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１１ａ（２．９５ｇ、４２％）を黄色の油状物として得た:ESI MS m/z 251 [C₁₂H₁₄N₂O₄+ H]⁺

ステップ２
ＢＨ_３・ＤＭＳ錯体（２．８ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を、よく攪拌された１１ａ（２．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、室温で、滴下で加えた。反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。過剰ＢＨ_３・ＤＭＳを、慎重にメタノールを加えることによりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（２５ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させ、還流で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、慎重に希ＮａＯＨ溶液に注いで、それを塩基性にした。反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１２ａ（１．３７ｇ、４９％）を茶色のシロップとして得た：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) d 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H); ESI MS m/z 237 [C₁₂H₁₆N₂O₃+ H]⁺

ステップ３．
１２ａ（１．３７ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に鉄粉（１．６１ｇ、２９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４１ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して真空濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１３ａ（８２０ｍｇ、７４％）を鮮黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.56 (br s, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H); ESI MS m/z 207 [C₁₂H₁₈N₂O+ H]⁺

１３ｂの合成

この化合物は、１３ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、１３ｂ（５５０ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 10H), 2.30 (s, 3H); ESI MS m/z 220 [C₁₃H₂₁N₃+ H]⁺

１５ａの合成

ステップ１．
１４（３．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のアセトン（８６ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．２５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムヨージド（１９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジＰＥＡ（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配させた。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体アミン（４．１１ｇ、９９％）を赤色の油状物として得た:ESI MS m/z 237 [C₁₂H₁₈N₂O₃+ H]⁺

ステップ２．
ステップ１で調製した中間体アミン（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）溶液に鉄粉（３．５４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７５０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して真空濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１５ａ（１．８２ｇ、６９％）を鮮黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.56 (br s, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H); ESI MS m/z 207 [C₁₂H₁₈N₂O+ H]⁺

１５ｂの合成

この化合物は、１５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、１５ｂ（１．３４ｇ、６２％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 220 [C₁₃H₂₁N₃+ H]⁺

１５ｃの合成

この化合物は、１５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、１５ｃ（８２０ｍｇ、２４％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 250 [C₁₄H₂₃N₃O+ H]⁺

１７ａの合成

ステップ１．
１６ａ（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に６０重量％水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、続いてブロモ−３−クロロプロパン（４．６２ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を少しずつ加えた。冷却用バスを取り除き、反応を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を３Ｌの水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体アルキルクロリド（８．４ｇ）を黄色の泡状物として得た。これは、次のステップにそのままもっていった。

ステップ２．
ステップ１で調製した中間体（８．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８０ｍＬ）溶液にモルホリン（９．５０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を２Ｌの水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体アミン（８．１ｇ、８４％）を茶色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21-8.18 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.72 (3.70 (m, 4H), 2.53-2.46 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H); ESI MS m/z 267 [C₁₃H₁₈N₂O₄+ H]⁺

ステップ３
ステップ２で調製した中間体（８．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１０重量％パラジウム／炭素（８００ｍｇ）を加え、反応混合物を３時間水素化（（５０ｐｓｉ）した。触媒を、珪藻土に通しての真空濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％水酸化アンモニウム含有の０〜１０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、１７ａ（４．４ｇ、６１％）を茶色のシロップとして得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.41 (br s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.93-1.90 (m, 2H)；ESI MS m/z 237 [C₁₃H₂₀N₂O₂+ H]⁺

１７ｂの合成

この化合物は、１７ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、１７ｂ（４．２ｇ、５６％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 237 [C₁₃H₂₀N₂O₂+ H]⁺

１８ａの合成
室温にて１６ａ（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）溶液に６０重量％ＮａＨ（０．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）を三回に分けて加え、得られた混合物を３０分間攪拌し、アイスバス中で冷却して、添加漏斗から１−ブロモ−３−クロロプロパン（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下で加えた。得られた混合物を、窒素下で、室温まで徐々に温めながら２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）、および５重量％ＬｉＣｌ（２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１８ａ（３．４ｇ、５５％）を黄色の油状物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H)

１９ａの合成
１８ａ（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（７．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、９０℃で８時間、および室温で８日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）、および水（５×２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９ａ（３．８ｇ、８０％）をオレンジ色〜茶色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 2H)

２０ａの合成
１９ａ（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ，）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に触媒１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．８０ｇ）を加え、反応混合物を４０分間水素化（４０ｐｓｉ）した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過ケーキをエタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗った。この濾液を減圧下で濃縮して、２０ａ（３．２ｇ、９４％）を茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 265 [C₁₅H₂₄N₂O₂+ H]⁺

１８ｂの合成
１６ｂ（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）室温溶液にＮａＨ（１．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）を室温で三回に分けて加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、アイスバス中で冷却し、添加漏斗から１−ブロモ−３−クロロプロパン（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下で加えた。得られた混合物を、窒素下で、室温まで徐々に温めながら２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）、および５重量％ＬｉＣｌ（２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物とし、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、８：１ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、１８ｂ（５．３ｇ、８５％）を黄色の油状物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H)

１９ｂの合成
１８ｂ（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン（１１．２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、窒素下で、９０℃で８時間、その後室温で２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）、水（５×２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９ｂ（６．２ｇ、８７％）をオレンジ色〜茶色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80-7.78 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 2H)

２０ｂの合成
エタノール（１５０ｍＬ）中１９ｂ（６．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）と１０重量％Ｐｄ／Ｃ（１．２４ｇ）との混合物を４０分間水素化（約４０ｐｓｉ）した。次いで反応混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール（１００ｍＬ）、その後酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗った。この濾液を減圧下で濃縮して、２０ｂ（５．４ｇ、９６％）を薄茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 265 [C₁₅H₂₄N₂O₂+ H]⁺

２２の合成
２１（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびジＰＥＡ（７．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＨＢＴＵ（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、アミン（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で７日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）、水（３×２００ｍＬ）、および５重量％ＬｉＣｌ（２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２２（１．９ｇ、４５％）を茶色の油状物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-8.12 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.44-3.43 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)

２３の合成
２２（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）室温溶液に１ＭＢＨ_３・ＴＨＦ（２１ｍＬ）を添加漏斗から加えた。添加が完了した後、反応混合物を還流で２時間、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を慎重にメタノール（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで乾燥まで濃縮した。この粗製固形物を、メタノール（４０ｍＬ）と２ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）との混合物中で１時間還流させ、室温まで冷却し、慎重に６ＮＮａＯＨを加えることにより塩基性にした。この水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２３（１．５ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08-8.07 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H)

２４の合成
エタノール（７５ｍＬ）中２３（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ）との混合物を２０分間水素化（約４０ｐｓｉ）した。次いで反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過し、その固形物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮して、２４（１．２ｇ、９５％）を茶色〜黄色の油状物として得た:ESI MS m/z 234 [C₁₄H₂₃N₃O+ H]⁺

２６の合成
２５（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のトルエン（３３０ｍＬ）室温溶液にメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２４ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で１４時間攪拌した。反応を室温まで冷却すると、沈殿物が生成したのでそれを真空濾過により回収し、冷メタノール（約５０ｍＬ）で洗って、２６（１２ｇ、８９％）を白色の固形物として得た：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25-8.23 (m, 2H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)

２７の合成
１，４−ジオキサン（１６２ｍＬ）、メタノール（８１ｍＬ）および水（８１ｍＬ）の混合物中２６（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（４．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗製固形物を水（２５０ｍＬ）に溶解させ、アイスバス中で冷却してから、慎重に６ＮＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿物を真空濾過により回収し、水（２５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗ってから、回収して、２７（１２ｇ、９７％）を薄黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.4 (bs, 1H), 8.24-8.23 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H)

２８の合成
２７（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）攪拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間攪拌した後、Ｎ−（４−メチル）ピペラジン（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を注射器で加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈して、水（３×５００ｍＬ）および５重量％ＬｉＣｌ（２００ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２８（５．０ｇ、９２％）を黄色の固形物として得た：ESI MS m/z 276 [C₁₄H₁₇N₃O₃+ H]⁺

２９の合成
エタノール（８６ｍＬ）と水（４３ｍＬ）との混合物中２８（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（３．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、次いで珪藻土に通すことで濾過して、エタノール（２００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下で濃縮して、その粗製固形物をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．６４ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間水素化（約４０ｐｓｉ）した。反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過し、その固形物をエタノール（２００ｍＬ）で洗い、その濾液を濃縮して、２９（３．０ｇ、９３％）を黄色〜オレンジ色の泡状物として得た：ESI MS m/z 248 [C₁₄H₂₁N₃O+ H]⁺

３０の合成
２９（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）室温溶液に１ＭＢＨ_３・ＴＨＦ（１８ｍＬ）を添加漏斗から加えた。添加が完了した後、反応混合物を還流で２時間、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を慎重にメタノール（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで乾燥まで濃縮した。この粗製固形物をメタノール（３０ｍＬ）と２ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）との混合物中で１時間還流させ、室温まで冷却して、慎重に６Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより塩基性にした。この水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗った。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮して、３０（１．８ｇ、＞９９％）を灰色がかった白色の泡状物として得た：ESI MS m/z 234 [C₁₄H₂₃N₃+ H]⁺

３２の合成
０℃にある３１（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液にトリフルオロメタン無水スルホン酸（３０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加漏斗から滴下で加え、反応を１６時間かけて周囲温度まで温めた。反応混合物の４分の１を分離し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。ナトリウムヨージド（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間攪拌した。４−ヒドロキシピペリジン（１５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水（６００ｍＬ）で希釈し、２ＮＮａＯＨで中和した。この溶液を、３：１クロロホルム／イソプロパノール（３×１Ｌ）で抽出し、その合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土に通すことで濾過し、減圧下で濃縮して、３２（７．５ｇ、粗製）を茶色の固形物として得た：ESI MS m/z 251 [C₁₃H₁₈N₂O₃ + H]⁺

３３の合成
エタノール（７５ｍＬ）中３２（７．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）と１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３．８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との混合物を２２時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、８（３．７ｇ、５６％）を得た:ESI MS m/z 221 [C₁₃H₂₀N₂O + H]⁺

３５の合成
３４（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（６．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：１８：２メタノール／クロロホルム／濃ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、３５（３．４ｇ、５８％）をオレンジ色の油状物として得た：ESI MS m/z 307 [C₁₇H₂₆N₂O₃ + H]⁺

３６の合成
３５（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を窒素下で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、８０：１８：２メタノール／クロロホルム／濃ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、３６（１．４３ｇ、４３％）を得た:ESI MS m/z 207 [C₁₂H₁₈N₂O + H]⁺

３８の合成
３７（１０．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に３７重量％ホルムアルデヒド／水（３６ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を滴下で加えた。この混合物を５時間攪拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド（４．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この溶液を、窒素下室温で１６時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×６００ｍＬ）で洗い、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３８（８．６ｇ、８１％）をオレンジ色の油状物として得た:ESI MS m/z 222 [C₁₁H₁₅N₃O₂ + H]⁺

３９の合成
３８（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）のエタノール（９７ｍＬ）溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過し、その濾過ケーキをエタノール（３００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下で濃縮して、３９（６．９ｇ、９３％）を得た:ESI MS m/z 192 [C₁₁H₁₇N₃ + H]⁺

サブセクション２：中間体（ｂ）の調製

２の合成
１（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に滴下で添加漏斗から１．０ＭＢＨ_３・ＴＨＦ（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で７２時間攪拌し、２時間還流した。溶液を冷却し、メタノール（７０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。その残留物をメタノール（７０ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解させ、１時間還流した。溶液を冷却し、そのｐＨを６ＮＮａＯＨで塩基性にした。混合物を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土に通すことで濾過し、減圧下で濃縮して２（３．６ｇ）を得、これをさらに精製、特性評価をすることなく用いた。

４の合成
３（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）溶液に滴下で添加漏斗から１．０ＭＢＨ_３・ＴＨＦ（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で７２時間攪拌し、２時間還流させた。この溶液を冷却し、メタノール（７０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。その残留物をメタノール（７０ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解させ、１時間還流した。溶液を冷却し、そのｐＨを６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で１４にした。混合物を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土に通すことで濾過し、減圧下で濃縮して４（１．７ｇ）を得、これをさらに精製、特性評価をすることなく用いた。

６の合成
５（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液に滴下で添加漏斗から１．０ＭＢＨ_３・ＴＨＦ（４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７２時間攪拌し、２時間還流させた。この溶液を冷却し、メタノール（７０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。その残留物をメタノール（７０ｍＬ）および２ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）に溶解させ、１時間還流した。反応混合物を冷却し、そのｐＨを６ＮＮａＯＨで塩基性にした。混合物を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、珪藻土に通すことで濾過し、減圧下で濃縮して６（１．７ｇ）を得、これをさらに精製、特性評価をすることなく用いた。

８の合成
エタノール（４２ｍＬ）中７（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および５重量％Ｐｄ／Ｃ（１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、８（３．０ｇ、粗製）を茶色の固形物として得、これをさらに精製、特性評価することなく用いた。

１０の合成
エタノール（４２ｍＬ）中９（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および５重量％Ｐｄ／Ｃ（１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間水素化（５０ｐｓｉ）した。反応混合物を、珪藻土に通すことで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１０（２．７ｇ、９５％）を茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 147 [C₁₃H₂₀N₂O + H]⁺

コアの合成：

２ａの合成

１のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（７．６２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０．８ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間室温で攪拌した。アミン（５．８ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、その残留物を酢酸エチルと水とに分配させた。相を分離し、その有機相を１ＮＮａＯＨ、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２ａ（１７ｇ粗製）を茶色の固形物として得た:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)

２ｂの合成

この化合物は、２ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、２ｂ（１２．６ｇ、９３％）を褐色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.27-9.24 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)

２ｃの合成

この化合物は、２ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、２ｃ（１４．６ｇ粗製）を茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 304 [C₆H₆O₃S + H]⁺

３ａの合成

２ａ（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０ｍＬ）溶液を還流で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残留物をエーテル中に懸濁させ、真空濾過して、３ａ（８．５３ｇ、８９％）を茶色の固形物として得た:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.26 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (J = 12 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.82 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (s, 3H); ESI MS m/z 331 [C₁₇H₁₈N₂O₃S+ H]⁺

３ｂの合成

この化合物は、３ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、３ｂ（９．０ｇ、９５％）を赤色〜茶色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09-9.07 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.77 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.92 (s, 3H)

３ｃの合成

この化合物は、３ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、３ｃ（９．６ｇ、９３％）を茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 359 [C₁₉H₂₂N₂O₃S + H]⁺

グアニジン中間体の合成

５の合成

アニリン（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１．５４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（１．４５ｇ）、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、水（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、保護グアニジン中間体（２．３２ｇ粗製）を黄色〜オレンジ色のガム状物として得た。この中間体（２．３２ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、続いて１５重量％Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を慎重に過剰飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に加え、クロロホルム／２−プロパノール（３：１）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５（４００ｍｇ、３１％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 249 [C₁₃H₂₀N₄O+ H]⁺

６の合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、６（６８４ｍｇ、６２％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 279 [C₁₄H₂₂N₄O₂+ H]⁺

７の合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７（１．２ｇ、９９％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 262 [C₁₄H₂₃N₅+ H]⁺

８の合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、８（３００ｍｇ、２７％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 291[C₁₅H₂₅N₂O+ H]⁺

９の合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、９（１．２ｇ、定収量）を薄茶色のシロップとして得た:ESI MS m/z 307 [C₁₆H₂₆N₄O₂+ H]⁺

１０の合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１０（１．６ｇ粗製）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 263 [C₁₄H₂₂N₄O + H]⁺

１０Ｂの合成

この化合物は、グアニジン５に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１０Ｂ（６６３ｍｇ）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.22-7.15 (m, 1H), 6.82-6.69 (m, 3H), 3.61 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)

実施例の合成

実施例１１の合成

５（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３ａ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍＬ）溶液を還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン＋／１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、１１（２５ｍｇ１６％）を鮮黄色の固形物として得た；ｍｐ１７８〜１８０℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.08-9.05 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.39-7.38(m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.48-42 (m, 4H), ESI MS m/z 516 [C₂₈H₂₉N₅O₃S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 11.85 min

実施例１２の合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１２（２８ｍｇ１８％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 170〜172℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.49-31 (m, 8H), 2.14 (s, 3H); ESI MS m/z 529 [C₂₉H₃₂N₆O₂S + H]⁺; HPLC:98.4% (AUC) (方法Ａ), t_R = 10.58 min

実施例１３の合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１３（６０ｍｇ３６％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 198〜200℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.72-7.71 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.46 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.49-31 (m, 10H); ESI MS m/z 559 [C₃₀H₃₄N₆O₃S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 10.48 min

実施例１４の合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１４（７０ｍｇ、３７％）を鮮黄色の固形物として得た：mp 128〜130℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (m, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.60-6.59 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.49-2.43(m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 2H); ESI MS m/z 574 [C₂₉H₃₁N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) >99% (AUC), t_R = 11.69 min

実施例１５の合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１５（８５ｍｇ、２３％）を黄色の固形物として得た:mp 90〜94℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 2H); ESI MS m/z 574 [C₃₁H₃₅N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.2% (AUC), t_R = 11.47 min

実施例１６の合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１６（９０ｍｇ、４０％）をオレンジ色の固形物として得た：mp 109〜112℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H) 6.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 4.0 min

実施例１６Ｂの合成

この化合物は、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１６Ｂ（７４ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.33 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11-8.05 (m, 3H), 7.59-7.23 (m, 6H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.16 (bs, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); ESI MS m/z 515 [C₂₇H₂₆N₆O₃S + H]⁺; HPLC 94.3%, t_R = 11.33 min

実施例１７の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１７（４０ｍｇ２２％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 169〜171℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (m, 1H), 9.19 (m,1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.42 (m, 4H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 11.49 min

実施例１８の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１８（６５ｍｇ４０％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 164〜166℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (m, 1H), 9.20-9.18 (m,1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 6H), 2.14 (m, 3H); ESI MS m/z 543 [C₃₀H₃₄N₆O₂S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 10.47 min

実施例１９の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１９（４１ｍｇ２４％）を鮮黄色の固形物として得た:mp 157〜159℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.19 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 10H); ESI MS m/z 573 [C₃₁H₃₆N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 99% (AUC), t_R = 10.39 min

実施例２０の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２０（３４ｍｇ１７％）を鮮黄色の粉末として得た:mp 150〜152℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 4H), 1.87-1.84 (m, 2H); ESI MS m/z 560 [C₃₀H₃₃N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.7% (AUC), t_R = 11.26 min

実施例２１の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２１（９５ｍｇ、２５％）を黄色の固形物として得た:mp 147〜149℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 4H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H); ESI MS m/z 588 [C₃₂H₃₇N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.7% (AUC), t_R = 11.07 min

実施例２２の合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２２（１０６ｍｇ、５１％）をオレンジ色の固形物として得た：mp 102〜105℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85-6.82 (m, 1H), 4.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.68-2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 4.0 min

実施例２２Ｂの合成

この化合物は３ｂを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２２Ｂ（１４ｍｇ、７％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.94-6.82 (m, 4H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75-3.67 (m, 5H), 3.16 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.28 (s, 3H); ESI MS m/z 529 [C₂₈H₂₈N₆O₃S + H]⁺; HPLC 95.0%, t_R = 10.87 min

実施例２３の合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２３（４０ｍｇ２４％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 126〜128℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (m, 1H), 8.74 (m,1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.878-7.77 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.49-2.31 (m, 8H), 2.14 (m, 3H); ESI MS m/z 543 [C₃₁H₃₆N₆O₂S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 10.52 min

実施例２４の合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２４（３０ｍｇ、１７％）を鮮黄色の固形物として得た:mp 88〜90℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.61 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.32 (m, 4H), 2.84-2.83 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 10H); ESI MS m/z 587 [C₃₂H₃₈N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 99% (AUC), t_R = 10.40 min

実施例２５の合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２５（４３ｍｇ２３％）を鮮黄色の固形物として得た：mp 130〜132℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.73(m, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.00-3.99 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.87-1.86 (m, 2H); ESI MS m/z 574 [C₃₁H₃₅N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 99.6% (AUC), t_R = 11.49 min

実施例２６の合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２６（１０５ｍｇ、２７％）を黄色の固形物として得た：mp 77〜79℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.82-6.81 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.63-1.61 9m, 2H), 1.32-1.29 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 2H); ESI MS m/z 602 [C₃₃H₃₉N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.1% (AUC), t_R = 11.30 min

実施例２７の合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２７（８９ｍｇ、４２％）をオレンジ色の固形物として得た：mp 90〜92℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83-6.81 (m, 2H) 6.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.48-3.47 (m, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H); ESI MS m/z 558 [C₃₁H₃₅N₅O₃S + H]⁺; HPLC 96.2%, t_R = 11.4 min

実施例２７Ｂの合成

この化合物は３ｃを用いて、１１に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２７Ｂ（２９ｍｇ、１３％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.82 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.15 (bs, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); ESI MS m/z 543 [C₂₉H₃₀N₆O₃S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 11.14 min

サブセクション４−メインルートにより合成される実施例

コアの合成：

２の合成
ＭｇＳＯ_４（５８ｇ、４８４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中懸濁液に濃Ｈ_２ＳＯ_４（６．６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴下で加え、得られたスラリーを激しく１５分間攪拌した。１（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２およびｔ−ブタノール（５８ｍＬ、６０５ｍｍｏｌ）中スラリーを加え、得られた混合物をきつく栓をして、激しく３日間攪拌した。この固形物を濾過し、濾液を２ＮＮａＯＨ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン（１００ｍＬ）で洗った。この有機相を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、２（２５ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)

３の合成
−７８℃にあるＴＨＦ（４００ｍＬ）中２（１９ｇ、７２ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（２９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。添加が完了したら反応を３０分間攪拌し、トリイソプロピルボレート（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。２時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、室温まで温めた。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３（８．９ｇ、５６％）を茶色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)

４の合成
３（８．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロピリミジン（８．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配させた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、粗製の物質（９ｇ）を褐色の固形物として得た。この粗製固形物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過して、４（５．５ｇ、５０％）を白色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17-8.15 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H)

酸の合成：

５ａの合成

１，４ジオキサン（８００μＬ、３．２０ｍｍｏｌ）中４ＮＨＣｌ溶液を、還流下でアニリン（７５６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）および４（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）溶液に滴下で加えた。反応混合物を還流で１８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗製２−アニリノ−ピリミジン（１．６ｇ）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 497 [C₂₆H₃₂N₄O₄S+ H]⁺。この固形物（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、残留のトリフルオロ酢酸を、塩化メチレンまたはトルエンとの繰り返しての共蒸留により除去して、５ａ（２００ｍｇ）を鮮黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 441 [C₂₂H₂₄N₄O₄S+ H]⁺

５ｂの合成

この化合物は、酸源として５ＮＨＣｌ／２−プロパノールを代わりに用いて、酸５ａに対して述べた方法Ａにより調製して、５ｂ（１．２ｇ、定量）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 411 [C₂₁H₂₂N₄O₃S + H]⁺

５ｃの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｃ（１．５ｇ、定量）を黄色〜茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 425 [C₂₂H₂₄N₄O₃S + H]⁺

５ｄの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｄ（６９０ｍｇ、７２％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 438 [C₂₃H₂₇N₅O₂S + H]⁺

５ｅの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｅ（８６０ｍｇ、８６％）を茶色の固形物として得た:ESI MS m/z 468 [C₂₄H₂₉N₅O₃S + H]⁺

５ｆの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製した。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン）により精製して、５ｆ（０．６７ｇ、４５％）を黄色の固形物として得た。この物質を、さらに精製することなく後続の反応で用いた。

５ｇの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｇ（１．０ｇ粗製）を茶色の泡状物として得た。この物質を、さらに特性評価、精製をすることなく、後続の反応で用いた。

５ｈの合成

この化合物は、、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｈ（０．９ｇ粗製）を茶色の泡状物として得た。この物質を、さらに特性評価、精製をすることなく、後続の反応で用いた。

５ｉの合成

この化合物は、酸源として１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルを代わりに用いて、５ａに対して述べた手順と同じ手順により調製して、５ｈ（０．９ｇ粗製）を茶色の泡状物として得た。この物質を、さらに特性評価、精製をすることなく、後続の反応で用いた。

５ｊの合成

実施例の合成：

実施例６の合成

ＨＢＴＵ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５ｍｍｏｌ）含有のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中５ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。アミン（３００μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと希ＮＨ_４Ｃｌ水溶液とに分配させた。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％メタノール／塩化メチレン＋１％ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、６（３６ｍｇ５９％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 173〜175℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (m, 1H), 9.74 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.55-6.54 (m 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.94-1.93 (2H); ESI MS m/z 546 [C₂₉H₃₁N₅O₄S + H]⁺; HPLC:97.7% (AUC) (方法Ａ), t_R = 12.47 min

実施例７の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７（３６ｍｇ５７％）を鮮黄色の固形物として得た；mp 143〜144℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (m, 1H), 9.18 (m,1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.54 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.08-4.05, (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.92-1.89 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₃₀H₃₃N₅O₄S + H]⁺; HPLC:96.8% (AUC) (方法Ａ), t_R = 12.09 min

実施例８の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、８（３３ｍｇ、５７％）を鮮黄色の粉末として得た:mp 181〜183℃；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) d 12.68 (m, 1H), 9.75 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.56-6.544.10-4.08 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.94; ESI MS m/z 551 [C₂₇H₃₀N₆O₃S + H]⁺; HPLC:99.0% (AUC) (方法Ａ), t_R = 12.08 min

実施例９の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、９（３０ｍｇ、２３％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 138〜140℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (m, 1H), 9.31 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 5H); ESI MS m/z 544 [C₂₉H₂₉N₅O₄S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 13.62 min

実施例１０の目標物の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１０（２０ｍｇ、１２％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 144〜146℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (m, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 4H), 5.98 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 4H); ESI MS m/z 544 [C₂₉H₂₉N₅O₄S + H]⁺; HPLC:98.9% (AUC) (方法Ａ), t_R = 11.71 min

実施例１１の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１１（６０ｍｇ、３４％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 176〜178℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.0-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 2H), 3.72 (m, 6H), 3.56 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H); ESI MS m/z 560 [C₃₀H₃₃N₅O₄S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 11.79 min

実施例１２の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１２（５０ｍｇ、２７％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 156〜158℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (m, 1H), 9.27 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.01-8.00 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 4H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H); ESI MS m/z 584 [C₂₉H₂₈F₃N₅O₃S + H]⁺; HPLC:>99% (AUC) (方法Ａ), t_R = 12.89 min

実施例１３の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１３（３８ｍｇ、２１％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 129〜131℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (m, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.81-6.80 (m, 2H), 4.60-4.55 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.26-1.22 (m, 6H); ESI MS m/z 558 [C₃₁H₃₅N₅O₃S + H]⁺; HPLC:98.6% (AUC) (方法Ａ), t_R = 12.61 min

実施例１４の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１４（１８ｍｇ、１０％）を薄オレンジ色の粉末として得た；mp 100〜102℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.66 (m, 1H), 9.12 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H),7.83 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.90 (m, 3H), 2.88 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H); ESI MS m/z 543 [C₃₀H₃₄N₆O₂S + H]⁺; HPLC:98.3% (AUC) (方法Ａ), t_R = 9.33 min

実施例１５の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１５（５８ｍｇ、３３％）を薄オレンジ色の固形物として得た；mp 234〜236℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.92 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.00-6.99 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 4.44-4.43 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 2.01(s, 3H); ESI MS m/z 557 [C₃₀H₃₂N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) >99% (AUC), t_R = 10.62 min

実施例１６の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１６（５５ｍｇ、４７％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 164〜166℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.72 (m, 1H), 9.79 (m, 1H), 9.31 (m, 1H),8.88-8.87 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) >99% (AUC), t_R = 11.23 min

実施例１７の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１７（４５ｍｇ、３９％）を鮮黄色の粉末として得た；mp 110〜112℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.73 (m, 1H), 9.21-9.18 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.85-6.84 (m, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.1% (AUC), t_R = 10.63 min

実施例１８の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１８（１２ｍｇ、６％）を黄色の粉末として得た；mp 237〜239℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.34 (m, 1H), 9.69 (m, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H),6.86-6.85 (m, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.47 (m, 4H); ESI MS m/z 516 [C₂₈H₂₉N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 92.9% (AUC), t_R = 10.67 min

実施例１９の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、１９（１２ｍｇ、６％）を黄色の粉末として得た；mp 199〜200℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.17 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.45 (m, 4H); ESI MS m/z 539 [C₃₀H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.2% (AUC), t_R = 11.64 min

実施例２０の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２０（１７ｍｇ、７％）を黄色の粉末として得た；mp 237〜239℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.75 (m, 1H), 9.66 (m, 1H), 9.21 (m, 1H),8.54-8.53 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.44 (m, 4H); ESI MS m/z 593 [C₂₉H₃₂N₆O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 97.5% (AUC), t_R = 10.97 min

実施例２１の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２１（２２ｍｇ、１１％）を黄色の粉末として得た；mp 189〜191℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 9.65 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H); ESI MS m/z 482 [C₂₅H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.8% (AUC), t_R = 9.62 min

実施例２２の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２２（１６ｍｇ、８％）を黄色の粉末として得た；mp 120〜122℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.52-8.38 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H),4.45-4.43 (m, 1H),3.80-3.70 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 4H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.30-0.90 (m, 4H); ESI MS m/z 522 [C₂₈H₃₅N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 95.9% (AUC), t_R = 10.50 min

実施例２３の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、２３（１７ｍｇ、８％）を黄色の粉末として得た；mp 200〜202℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 4H), 1.76-1.75 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 4H); ESI MS m/z 536 [C₂₉H₃₇N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.4% (AUC), t_R = 10.65 min

実施例２４の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２４（８４ｍｇ、４２％）を茶色の固形物として得た:mp 80〜84℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 6H), 1.79-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 97.3% (AUC), t_R = 12.48 min

実施例２５の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２５（１１４ｍｇ、５９％）を茶色の固形物として得た:mp 65〜70℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.85-6.83 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 6H), 1.79-1.76 (m, 2H); ESI MS m/z 544 [C₃₀H₃₃N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.8% (AUC), t_R = 12.09 min

実施例２６の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２６（１０４ｍｇ、４９％）を茶色の固形物として得た:mp 55〜58℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 558 [C₃₁H₃₅N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 95.5% (AUC), t_R = 12.46 min

実施例２７の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２７（８９ｍｇ、５０％）を黄色の固形物として得た:mp 68〜72℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 9.12-9.11 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.83-6.82 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 2H), 3.55-3.54 (m, 4H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 462 [C₂₅H₂₇N₅O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) >99% (AUC), t_R = 10.65 min

実施例２８の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２８（９０ｍｇ、４５％）を黄色の固形物として得た:mp 65〜70℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.14-9.12 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 2H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.54-3.52 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.31-2.28 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 2H); ESI MS m/z 574 [C₃₁H₃₅N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) >99% (AUC), t_R = 12.33 min

実施例２９の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、２９（１２７ｍｇ、６５％）を黄色の固形物として得た:mp 74〜80℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 9.13-9.11 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 6H), 1.77-1.74 (m, 2H); ESI MS m/z 558 [C₃₀H₃₁N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.4% (AUC), t_R = 12.10 min

実施例３０の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、３０（８１ｍｇ、５３％）を黄色の固形物として得た:mp 72〜76℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 9.12-9.10 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H); ESI MS m/z 475 [C₂₆H₃₀N₆OS + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.6% (AUC), t_R = 9.74 min

実施例３１の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、３１（８０ｍｇ、４５％）を黄色の固形物として得た:mp 62〜68℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.29-2.27 (m, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H); ESI MS m/z 557 [C₃₁H₃₆N₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.9% (AUC), t_R = 10.86 min

実施例３２の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、３２（６５ｍｇ、５１％）を黄色の固形物として得た:mp 69〜80℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.16-9.13 (m, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 6.50-6.49 (m, 2H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 10H), 2.11 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 2H); ESI MS m/z 587 [C₃₂H₃₈N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.2% (AUC), t_R = 10.86 min

実施例３３の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、３３（１２ｍｇ、６％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 9.15-9.13 (m, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 14H), 1.71-1.69 (m, 2H); ESI MS m/z 617 [C₃₃H₄₀N₆O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 95.6% (AUC), t_R = 10.72 min

実施例３４の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、３４（２０ｍｇ、１１％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 9.15-9.13 (m, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.38-4.37 (m, 3H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 13H), 1.71-1.69 (m, 2H); ESI MS m/z 601 [C₃₂H₃₆N₆O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 92.4% (AUC), t_R = 10.56 min

実施例３５の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、３５（５２ｍｇ、４０％）を黄色の固形物として得た：mp 97〜99℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 4H), 4.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 3H), 2.85-2.79 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H); ESI MS m/z 558 [C₃₁H₃₅N₅O₃S + H]⁺; HPLC (Inertsil ODS2 C₁8 Column) >99%, t_R = 2.0 min

実施例３６の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、３６（６２ｍｇ、４９％）を黄色の固形物として得た：mp 98〜100℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.07(t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.38-1.35 (q, J = 10.0 Hz, 2H); ESI MS m/z 544 [C₃₀H₃₃N₅O₃S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 2.0 min

実施例３７の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、３７（６５ｍｇ、５３％）を黄色の固形物として得た：mp 208〜210℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.56 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08-8.06 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72-6.70 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H); ESI MS m/z 530 [C₂₉H₃₁N₅O₃S + H]⁺; HPLC (Inertsil ODS2 C₁8 Column) 97.2%, t_R = 2.0 min

実施例３８の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、３８（５６ｍｇ、５２％）をオレンジ色の固形物として得た：mp 158-160℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08-8.06 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.41-1.35 (m, 2H); ESI MS m/z 535 [C₂₇H₃₀N₆O₂S2 + H]⁺; HPLC 93.9%, t_R = 11.5 min

実施例３９の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、３９（１８ｍｇ、１８％）を黄色の固形物として得た：mp 156〜158℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.35-8.33 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.50 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.08 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 1.40-1.35 (q, J = 3.6 Hz, 2H); ESI MS m/z 501 [C₂₇H₂₈N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 9.1 min

実施例４０の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４０（５４ｍｇ、５２％）を黄色の固形物として得た：mp 148〜151℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 9.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.48-8.47 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.50 (dd, J = 6.1, 4.5 Hz, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H); ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 8.6 min

実施例４１の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４１（２７ｍｇ、２７％）を黄色の固形物として得た：mp 165〜170℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.13-8.09 (dd, J = 10.5, 4.1 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H); ESI MS m/z 501 [C₂₇H₂₈N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 8.6 min

実施例４２の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４２（１３ｍｇ、１１％）を黄色の固形物として得た：mp 193〜196℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 2H), 6.84-6.80 (dd, J = 17.2, 8.9 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.07 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 2H); ESI MS m/z 558 [C₃₀H₃₁N₅O₄S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 11.6 min

実施例４３の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４３（７９ｍｇ、６９％）を黄色の固形物として得た：mp 90〜95℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (s, 1H), 9.14 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52-6.49 (m, 3H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 9H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.38-1.35 (m, 2H); ESI MS m/z 574 [C₃₁H₃₅N₅O₄S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 11.6 min

実施例４４の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４４（３１ｍｇ、２４％）を黄色の固形物として得た：mp 235〜238℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.22 (s, 3H); ESI MS m/z 529 [C₂₈H₂₈N₆O₃S + H]⁺; HPLC 96.9%, t_R = 12.0 min

実施例４５の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４５（７４ｍｇ、２８％）を黄色の固形物として得た：mp 249〜252℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.92 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.19 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58-6.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.19-3.18 (m, 4H), 2.50-2.48 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); ESI MS m/z 542 [C₂₉H₃₁N₇O₃S + H]⁺; HPLC 98.9%, t_R = 10.6 min

実施例４６の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４６（５５ｍｇ、４２％）を黄色の固形物として得た：mp 179〜178℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.82-6.80 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.45-4.30 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ESI MS m/z 543 [C₃₀H₃₄N₆O₂S + H]⁺; HPLC 97.8%, t_R = 12.6 min

実施例４７の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４７（１２ｍｇ、１０％）を黄色の固形物として得た：mp 146〜149℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.65-6.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.58-6.56 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI MS m/z 501 [C₂₇H₂₈N₆O₂S + H]⁺; HPLC 96.1%, t_R = 10.7 min

実施例４８の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４８（４１４ｍｇ、５４％）を黄色の固形物として得た：mp 135〜140℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 14.4, 5.1 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.39 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.37 (s, 3H); ESI MS m/z 543 [C₂₉H₃₀N₆O₃S + H]⁺; HPLC 96.7%, t_R = 11.5 min

実施例４９の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、４９（４７ｍｇ、３７％）を黄色の固形物として得た：mp 138〜140℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (s, 1H), 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H) 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.64-6.57 (m, 3H), 4.43-4.26 (m, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.90-2.86 (m, 6H), 2.66 (s, 4H), 2.33 (s, 3H); ESI MS m/z 528 [C₂₉H₃₃N₇OS + H]⁺; HPLC 95.0%, t_R = 9.4 min

実施例５０の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５０（１２ｍｇ、１１％）を黄色の固形物として得た：mp 163〜165℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H) 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (s, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC 96.8%, t_R = 11.7 min

実施例５１の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５１（２０ｍｇ、１４％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H) 7.42-7.40 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57-6.55 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.86-2.81 (q, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64-2.45 (m, 7H), 2.31-2.21 (m, 3H), 2.20 (s, 4H), 2.12 (s, 4H); ESI MS m/z 597 [C₃₃H₄₀N₈OS + H]⁺; HPLC 95.8%, t_R = 9.7 min

実施例５２の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５２（１７ｍｇ、１１％）を黄色の固形物として得た：mp 255〜260℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.33 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.10-2.92 (m, 12H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.05-1.83 (m, 5H); ESI MS m/z 568 [C₃₂H₃₇N₇OS + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 9.7 min

実施例５３の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５３（６４ｍｇ、６２％）を黄色の固形物として得た：mp 165〜170℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.62 (s, 1H), 9.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.61 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.49 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.17-2.95 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 3H); ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC 98.9%, t_R = 10.5 min

実施例５４の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５４（２２ｍｇ、２１％）を黄色の固形物として得た：mp 216〜220℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 3.27-3.24 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.79-1.76 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.49-1.48 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 1H); ESI MS m/z 507 [C₂₇H₃₄N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 10.4 min

実施例５５の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５５（３０ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た：mp 229〜231℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.21-3.17 (m, 6H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 5H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 5H); ESI MS m/z 521 [C₂₈H₃₆N₆O₂S + H]⁺; HPLC 98.8%, t_R = 10.6 min

実施例５６の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５６（３４ｍｇ、３０％）を黄色の固形物として得た：mp 133〜137℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.75 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.29-7.07 (m, 5H), 6.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); ESI MS m/z 578 [C₂₈H₃₁N₇O₃S2 + H]⁺; HPLC 99.0%, t_R = 10.8 min

実施例５７の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５７（４２ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た：mp 122〜124℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.67-6.56 (m, 4H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 5H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.25 (s, 3H); ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC 97.7%, t_R = 10.9 min

実施例５８の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５８（４２ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た：mp 145〜147℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.15-7.11 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.59-6.58 (m, 2H), 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.22 (s, 3H); ESI MS m/z 524 [C₂₉H₂₉N₇OS + H]⁺; HPLC 96.5%, t_R = 10.9 min

実施例５９の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５９（２２ｍｇ、２０％）を黄色の固形物として得た：mp 136〜140℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 6.39-6.38 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); ESI MS m/z 524 [C₂₉H₂₉N₇OS + H]⁺; HPLC 98.1%, t_R = 11.6 min

実施例６０の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、６０（３０ｍｇ、３０％）を黄色の固形物として得た：mp 177〜180℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.58-6.55 (m, 1H), 3.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.23-2.18 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H); ESI MS m/z 494 [C₂₆H₃₅N₇OS + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 8.5 min

実施例６１の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、６１（１７ｍｇ、１２％）を黄色の固形物として得た：mp 110〜115℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H); ESI MS m/z 467 [C₂₄H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 9.7 min

実施例６２の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６２（４５ｍｇ、２１％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.74 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.27-7.08 (m, 2H), 6.93-6.75 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54-2.34 (m, 8H), 2.23 (bs, 3H); ESI MS m/z 543 [C₃₀H₃₄N₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.4% (AUC), t_R = 10.71 min

実施例６３の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６３（１４ｍｇ、８％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.43 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.75-6.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (bs, 2H), 2.82-2.45 (m, 8H), 2.34 (bs, 3H)；ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 94.3% (AUC), t_R = 10.59 min

実施例６４の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６４（４５ｍｇ、３２％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 3H), 3.58 (bs, 2H), 3.05-2.45 (m, 8H), 2.33 (bs, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); ESI MS m/z 520 [C₂₆H₂₉N₇OS2 + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 94.6% (AUC), t_R = 10.26 min

実施例６５の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６５（３５ｍｇ、１９％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.32 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.85 (bs, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.43-7.23 (m, 5H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (bs, 4H), 2.53-2.32 (m, 10H); ESI MS m/z 545 [C₂₉H₃₂N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 94.3% (AUC), t_R = 10.50 min

実施例６６の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６６（１９ｍｇ、１０％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.44 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.35 (m, 10H); ESI MS m/z 573 [C₃₁H₃₆N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.3% (AUC), t_R = 10.60 min

実施例６７の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６７（２９ｍｇ、１３％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.66-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 2H), 6.40-6.39 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.46 (bs, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H); ESI MS m/z 546 [C₂₉H₃₁N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.4% (AUC), t_R = 11.90 min

実施例６８の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６８（５０ｍｇ、２３％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93-6.81 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.50 (bs, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H); ESI MS m/z 530 [C₂₈H₂₇N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.8% (AUC), t_R = 11.70 min

実施例６９の合成

この化合物は、上記の６に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋１％濃度水酸化アンモニウム）により精製して、６９（２０ｍｇ、９％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 9.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.38-6.36 (m, 2H), 7.32 (bs, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.42 (bs, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H); ESI MS m/z 570 [C₂₈H₂₆F₃N₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 97.9% (AUC), t_R = 13.15 min

実施例７０の合成

この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７０（３７ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た：mp 133〜136℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 9.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.55-8.52 (m, 3H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.40-1.35 (q, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H); ESI MS m/z 515 [C₂₈H₃₀N₆O₂S + H]⁺; HPLC >99%, t_R = 14.0 min

実施例７１の合成
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中４８（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を雰囲気温度で６時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）で希釈して、６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理したら、赤色の固形物が沈殿した。その水をデカンテーションし、その固形物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮して、７１（３９０ｍｇ、＞９９％）を赤色の固形物として得た：mp 180〜185℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 3H); ESI MS m/z 529 [C₂₈H₂₈N₆O₃S + H]⁺; HPLC 95.5%, t_R = 10.6 min

実施例７２の合成
この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７２（４７ｍｇ、５３％）を黄色の固形物として得た：mp 228〜232℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.87 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); ESI MS m/z 528 [C₂₈H₂₉N₇O₂S + H]⁺; HPLC 97.2%, t_R = 10.0 min

実施例７３の合成
この化合物は、６に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７３（５５ｍｇ、６１％）を黄色の固形物として得た：mp 263〜267℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (s, 1H), 9.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.57-6.55 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.52-2.49 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); ESI MS m/z 542 [C₂₉H₃₁N₇O₂S + H]⁺; HPLC 95.9%, t_R = 10.1 min

サブセクション５−別のルートによる実施例

２の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中１（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液にピナコール（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を減圧下で乾燥まで濃縮した。得られた混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、減圧下でさらに２回濃縮した。この中間体固形物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、その後ＥＤＣ（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）およびアミン（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１４時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、２を薄黄色の固形物（０．３７ｇ、２ステップに対して８．４％）として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 3H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)

３の合成
ＤＭＥ（１０ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中２（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配させた。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、３（０．５５ｇ、６３％）を黄色の固形物として得た:ESI MS m/z 378 [C₁₇H₁₃ClFN₃O₂S + H]⁺

実施例４の合成

１ＮＨＣｌジエチルエーテル（０．５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）溶液を、１−ペンタノール（５ｍＬ）中アニリン（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を還流まで加熱して、１８時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その粗製固形物を塩化メチレン（６ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）との混合液に溶解させた。この溶液を１５分間撹拌し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。この有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９４．５：４．５：０．５塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、４（６７ｍｇ、２５％）を鮮黄色の固形物として得た:mp 77〜80℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 9.28-9.25 (m, 1H), 8.68-8.67 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.29-1.28 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 2H); ESI MS m/z 606 [C₃₂H₃₆FN₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 91.8% (AUC), t_R = 13.26 min

実施例５の合成

この化合物は、４に対して述べた手順と同じ手順により調製して、５（６２ｍｇ、２４％）を黄色の固形物として得た:mp 62〜64℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 9.27-9.25 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 13H), 1.75-1.72 (m, 2H); ESI MS m/z 575 [C₃₁H₃₅FN₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.2% (AUC), t_R = 11.26 min

実施例６の合成

この化合物は、４に対して述べた手順と同じ手順により調製して、６（６４ｍｇ、２６％）を黄色の固形物として得た:mp 62〜64℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 9.27-9.24 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.31-2.30 (m, 6H), 1.77-1.74 (m, 2H); ESI MS m/z 562 [C₃₀H₃₂FN₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 97.0% (AUC), t_R = 13.70 min

実施例７の合成

この化合物は、４に対して述べた手順と同じ手順により調製して、７（３８ｍｇ、１２％）を黄色の固形物として得た:mp 60〜70℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 9.11-9.10 (m, 1H), 8.67-8.66 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.91-6.90 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.23-4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 12H), 1.74-1.72 (m, 2H); ESI MS m/z 605 [C₃₂H₃₇FN₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 96.6% (AUC), t_R = 10.99 min

実施例８の合成

この化合物は、４に対して述べた手順と同じ手順により調製して、８（５０ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 3H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 3.46 (bs, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H); ESI MS m/z 534 [C₂₈H₂₈FN₅O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 93.6% (AUC), t_R = 12.67 min

９の合成
ＤＭＥ（４ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中２（０．３７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロピリミジン（０．４９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_２Ｃｌ_２（３４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）および２ＮＮａ_２ＣＯ_３（０．７５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）とに分配させた。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、９（０．２１ｇ、５８％）を白色の固形物として得た:ESI MS m/z 360 [C₁₇H₁₄ClN₃O₂S + H]⁺

実施例１０の合成

１ＮＨＣｌジエチルエーテル（０．７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）溶液を、２−プロパノール（５ｍＬ）中アニリン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および９（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加えた。反応混合物を還流まで加熱して、１８時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その粗製固形物を、塩化メチレン（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に希釈した。この溶液を１５分間撹拌し、慎重に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。この有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：９：１塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム）により精製して、１０（１４２ｍｇ、４０％）を黄色の固形物として得た:mp 80〜82℃；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 9.18-9.16 (m, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.30-1.28 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 2H); ESI MS m/z 588 [C₃₂H₃₇N₅O₄S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.0% (AUC), t_R = 11.75 min

実施例１１の合成

この化合物は、１０に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋／１％濃度ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１１（２４０ｍｇ、７７％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67 (s, 1H), 9.18-9.16 (m, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 4H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); ESI MS m/z 529 [C₂₉H₃₂N₆O₂S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 98.1% (AUC), t_R = 10.58 min

実施例１２の合成

この化合物は、１０に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋／１％濃度ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１２（１６ｍｇ、６％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 6.33-6.30 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H); ESI MS m/z 516 [C₂₈H₂₉N₅O₃S + H]⁺

実施例１３の合成

この化合物は、１０に対して述べた手順と同じ手順により調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％メタノール／塩化メチレン＋／１％濃度ＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１３（４５ｍｇ、１６％）を黄色の固形物として得た:¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 6.91-6.82 (m, 4H), 4.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.52-2.32 (m, 10H); ESI MS m/z 559 [C₃₀H₃₄N₆O₃S + H]⁺; HPLC (方法Ａ) 97.7% (AUC), t_R = 10.25 min

生物学的データ

オーロラＡシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）による化合物スクリーニングアッセイ
ＡＥＳＯＰプロトコル＃ＡＰ２１０６ｖ１：

完全長オーロラＡキナーゼ（２−４０３）を、Ｎ−末端ｈｉｓタグ含有のバキュロウイルス／Ｓｆ９系に発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより純度＞７０％まで精製した。

アッセイは、１００％ＤＭＳＯに溶解して、逐次的に希釈された化合物が入っているＮｕｎｃ（＃２６４７２４）の３８４ウェル白色プレート中で行い、アッセイプレートにはアッセイ成分を加える前に０．１μＬの試験化合物を加えた。この酵素アッセイで使用するために、１０μＬの２Ｘ（１０ｎＭ）酵素ストック溶液を、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、４μＭＡＴＰ、１２ｍＭＭｇＣｌ_２、２μＭビオチン−Ａｈｘ−ＲＡＲＲＲＬＳＦＦＦＦＡＫＫＫ−ＯＨ、１０ｍＭＤＴＴ、０．１５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および０．０５ｕＣｉガンマ−３３Ｐ−ＡＴＰ／アッセイ含有の２Ｘ反応混合物溶液１０μＬに加えた。この酵素および反応混合物を加えた後、アッセイプレートを約７５分間インキュベートし、その後５０μＬのＳＰＡビーズ溶液（ＰＢＳ中０．０６ｍｇのＳＰＡビーズ、５０ｍＭＥＤＴＡを含有）を加え、プレートを密封して一晩落ち着かせ、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐｃｏｕｎｔのマイクロタイタープレートリーダーで読み取った。

用量応答曲線用には、データは、式１００×（１−（Ｕ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））［式中、Ｕは、未知の値であり、Ｃ１は、高いシグナル（０％阻害）のコントロールウェルの平均値であり、Ｃ２は、低いシグナル（１００％阻害）のコントロールウェルの平均値である］を用いて標準化し、％阻害で表した。曲線近似は、式ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（１０^ｘ／１０^Ｃ）^Ｄ））を用いて行った［式中、Ａは、最小応答値であり、Ｂは、最大応答値であり、Ｃは、ｌｏｇ１０ＸＣ５０であり、Ｄは、勾配である］。各化合物についての結果は、ｐＩＣ５０値（上記式における−Ｃ）で記録した。

オーロラＢシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）による化合物スクリーニングアッセイ：
ＡＥＳＯＰプロトコル＃ＡＰ２８００ｖ１：

このアッセイに用いた完全長オーロラＢキナーゼ（２−４０３）は、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＤｕｎｄｅｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎから入手した（クローンＤＵ１７７３）。このタンパク質を、Ｎ−末端ｈｉｓタグ含有のバキュロウイルス／Ｓｆ９系に発現させた。その触媒活性を高めるために、精製する前の発現の最後の１時間の間、５０ｎＭのオカダ酸を入れた。酵素は、アフィニティークロマトグラフィーにより純度＞６０％まで精製してあり、タンパク質ＩＮＣＥＮＰ、ＡＴＰおよびＭｇＣｌ_２の存在下で活性化前処理されている。

アッセイは、１００％のＤＭＳＯに溶解して、逐次的に希釈されている化合物が入っているＮｕｎｃ（＃２６４７２４）の３８４ウェル白色プレート中で行い、アッセイプレートにはアッセイ成分を加える前に０．１μＬの試験化合物を加えた。この酵素アッセイで使用するために、１０μＬの２Ｘ（１０ｎＭ）酵素ストック溶液を、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、４μＭＡＴＰ、１２ｍＭＭｇＣｌ_２、２μＭビオチン−Ａｈｘ−ＲＡＲＲＲＬＳＦＦＦＦＡＫＫＫ−ＯＨ、１０ｍＭＤＴＴ、０．１５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および０．０５ｕＣｉガンマ−３３Ｐ−ＡＴＰ／アッセイ含有の２Ｘ反応混合物溶液１０μＬに加えた。この酵素および反応混合物を加えた後、アッセイプレートを約１２０分間インキュベートし、その後５０μＬのＳＰＡビーズ溶液（ＰＢＳ中０．０６ｍｇのＳＰＡビーズ、５０ｍＭＥＤＴＡを含有）を加え、プレートを密封して一晩落ち着かせ、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐｃｏｕｎｔのマイクロタイタープレートリーダーで読み取った。

例示した実施例１〜のすべてに、上記した（または類似の）オーロラキナーゼアッセイを行った。オーロラに対する阻害活性は、ｐＩＣ_５０が５．０以上であることが示された。

この明細書および特許請求の範囲がその一部を形成する本出願は、任意の後続の出願に対する優先権主張の根拠として用いられ得る。そのような後続の出願の特許請求項は、本明細書に記載されている任意の新規な特徴または特徴の組み合わせに誘導され得る。これは、生成物クレーム、組成物クレーム、プロセスクレームまたはユースクレームの形を取り得、例えば、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲の請求項の一つまたは複数を含み得る。

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ^１が、−（ＣＨ_２）_０〜１シクロヘキシル（この場合のシクロヘキシルは、−ＣＨ_２ＯＨで置換されている）、−（ＣＨ_２）_０〜３フェニル（この場合のフェニル基は、−Ｃ_１〜３アルコキシ、−Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３から独立に選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）、−ＣＨ（ＣＨ_３）フェニル、−Ｃ_１〜６アルキレンＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２インドリル、−（ＣＨ_２）_４ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_０〜３アルキレンピリジル、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、−Ｃ_１〜３アルキレンフェニル（この場合のフェニルは、−Ｃ_１〜３アルコキシ、−Ｃ_１〜３ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３から独立に選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）である、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１が、さらなる態様において、−ＣＨ_２フェニル（この場合のフェニルは、−ＯＭｅでモノ置換されていてもよい）である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^２が、

［式中のＲ^３およびＲ^４の一方はＨであり、他方は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−フェニルＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｒ^８Ｒ^９（この場合のＲ^８およびＲ^９は、上記で定義したとおりである）から選択される。］
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^８が、結合（すなわち何もない）、−Ｏ−、ＮＨＣＯ（ＣＨ_２）_２、−ＯＣＨ_３−、−ＣＯ−、ＮＨＣＯＣＨ_２−、ＣＨ_２−、ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯＮＨＣＨ_２、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）−、−ＳＯ_２−、−ＣＯＯ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^８が、−Ｏ−、−Ｃ_１〜３アルキレン−、−ＯＣ_１〜３アルキレン−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９が、一態様において、−ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、

である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^９が、

である、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^８Ｒ^９が、−ＯＣＨ_３である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
以下

からなる群から選択される式１の化合物。
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の治療的に有効な量と、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
治療で使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
哺乳動物における、少なくとも１つの不適切なオーロラ活性が介在している障害の治療で使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
癌も含めた増殖性疾患の治療で使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
哺乳動物における、少なくとも１つの不適切なオーロラ活性が介在している障害の治療方法であって、そのような哺乳動物に、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる前記方法。
不適切なオーロラ活性が介在している障害が、癌も含めた増殖性疾患である、請求項１６に記載の方法。
不適切なオーロラ活性が介在している障害の治療で使用するための医薬の調製における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の使用。
不適切なオーロラ活性が介在している障害が、癌も含めた増殖性疾患である、請求項１８に記載の使用。