JP2018526410A - 架橋ピペリジン誘導体 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Abstract
Description
(ヘタリール(hetaryl)は、O、S、又はNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール基であり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する2個の炭素原子が、フェニル上に、−O−CH2−O−を含有する追加の環を形成していてもよく;
nは、1〜5であり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物に、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体に、関する。
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(式中、
ヘタリールは、O、S、又はNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール基であり;
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体である。
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物:
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーA)
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーB)
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−(N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(+)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである。
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物:
8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである。
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物:
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーA)
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーB)
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである。
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物:
a)式:
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Mgを用いて還元して、式:
で示される化合物とし
(式中、置換基は上記のとおりの意味を有する)、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;
又は
b)式:
で示される化合物を、式:
で示される化合物と反応させて、式:
で示される化合物とすること
(式中、基は上記のとおりの意味を有する)、又は
c)式:
で示される化合物を、式:
で示される化合物と反応させて、式:
で示される化合物とし
(式中、基は上記のとおりの意味を有する)、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
細胞のγ−セクレターゼアッセイ
スウェーデン型の二重変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現するヒト神経膠腫H4細胞を、10%FCS、0.2mg/lハイグロマイシンBを含有するIMDM培地中に、96ウェルプレート中、30,000細胞/ウェル/100μlでプレーティングし、そして、37℃、5%CO2でインキュベートした。
項目 成分 mg/錠剤
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 無水ラクトースDTG 125 105 30 150
3. Sta−Rx 1500 6 6 6 30
4. 微晶質セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.項目1、2、3、及び4を混合し、そして精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を好適な製粉装置に通す。
4.項目5を添加し、そして3分間混合して;好適なプレス機にて圧縮する。
項目 成分 mg/カプセル
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 水和ラクトース 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.項目1、2、及び3を好適な混合器において30分間混合する。
2.項目4及び5を添加し、そして3分間混合する。
3.好適なカプセル中に充填する。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
250mlの丸底フラスコ中で、4−メチル−6−チオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−1,3−チアジン−2−オン(CAS 97309−82−5、1.50g、9.42mmol)、tert−ブチル (8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルカルバマート(CAS 847862−26−4、2.13g、9.42mmol)、4−メチルモルホリン(2.86g、3.11ml、28.3mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(11.5mg、94.2μmol)を、ジオキサン(150ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(4.87g、6.58ml、37.7mmol)を加え、混合物を氷浴中で冷却した。ジオキサン(10ml)中のヨウ素(4.78g、18.8mmol)を加え、反応混合物を室温に温めながら、一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.09g、36%)。MS:m/z=324.2[M+H]+。
250mlの丸底フラスコ中で、tert−ブチル ((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(2.99g、9.24mmol)を、ジクロロメタン(180ml)と合わせて、褐色の溶液を与えた。塩酸(25%、10ml)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水(50ml)を加え、混合物を水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化した。ジクロロメタンでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.64g、80%)。MS:m/z=224.2[M+H]+。
60℃で、アセトニトリル(38ml)中の亜硝酸tert−ブチル(1.67g、1.92ml、16.2mmol)及び臭化銅(II)(3.61g、16.2mmol)の暗褐色の溶液に、8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1257704−98−5、3.00g、10.8mmol)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を75℃で2時間加熱した。反応混合物を塩酸(1M、50ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)により精製した。画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(3.15g、85%)。MS:m/z=342.0、344.0[M+H]+。
ジオキサン(15ml)中の2−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(460mg、1.34mmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(300mg、1.34mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(271mg、2.82mmol)、キサントホス(127mg、215μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(115mg、107μmol)の懸濁液を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)により精製して、標記化合物を暗褐色の固体として生成した(545mg、84%)。MS:m/z=485.2[M+H]+。
メタノール(20ml)及びテトラヒドロフラン(10ml)中のN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(545mg、1.12mmol)、ヨウ素(2.85mg、11.2μmol)及びマグネシウム(219mg、9mmol)の溶液を、80℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過し、クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/メタノール=100:0〜70:30)により精製して、標記化合物を褐色の固体として生成した(320mg、58%)。MS:m/z=489.2[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例1a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(84mg、29%)。MS:m/z=489.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例1a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(108mg、38%)。MS:m/z=489.3[M+H]+。
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジオキサン(4ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(55mg、246μmol)、2−ブロモ−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(CAS 1329673−61−1、80.8mg、246μmol)、キサントホス(22.8mg、39.4μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(20.4mg、19.7μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(49.7mg、517μmol)の懸濁液を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製した。生成物画分を真空下で濃縮し、ジエチルエーテル(0.5ml)/ペンタン(1ml)でトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(87mg、75%)。MS:m/z=471.3[M+H]+。
10mlのマイクロ波バイアル中で、メタノール(4.44ml)及びテトラヒドロフラン(2.22ml)中、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(85.0mg、0.18mmol)、マグネシウム(35.1mg、1.45mmol)及びヨウ素(459μg、1.81μmol)を合わせた。バイアルにキャップをし、油浴中で、70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/メタノール=100:0〜80:20)により精製して、N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンをラセミ体として与えた。Reprosil Chiral-AM(エタノール/ヘプタン=40:60)によりエナンチオマーを分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(10.9mg、13%)。MS:m/z=475.3[M+H]+。
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(前記実施例)のエナンチオマーを、Reprosil Chiral-AM(エタノール/ヘプタン=40:60)により分離して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(9.6mg、11%)。MS:m/z=475.3[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
500mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(300ml)及び水(30ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1124382−72−4、6.00g、28.2mmol)、(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(11.6g、56.3mmol)及び炭酸セシウム(18.4g、56.3mmol)を合わせて、明褐色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(2.06g、2.82mmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、330g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(7.64g、92%)。MS:m/z=295.2[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(3.47g、4ml、33.6mmol)及び臭化銅(II)(7.52g、33.6mmol)を、アセトニトリル(120ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(6.60g、22.4mmol)を加えた。温度を80℃に上昇させ、撹拌を2時間続けた。混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、次いで酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、330g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜40:60)により精製して、標記化合物を白色の固体として生成した(7.25g、90%)。MS:m/z=358.1及び360.0[M+H]+。
マイクロ波バイアル中で、ジオキサン(16ml)中、2−ブロモ−8−(4−(トリフル2−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(497mg、1.39mmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(310mg、1.39mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(280mg、2.91mmol)、キサントホス(132mg、222μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(117mg、111μmol)を合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)により精製して、標記化合物を明褐色の泡状物として生成した(460mg、66%)。MS:m/z=501.2[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(460mg、919μmol)、マグネシウム(179mg、7.35mmol)及びヨウ素(2.33mg、9.19μmol)を、メタノール(30ml)及びテトラヒドロフラン(15ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を褐色の油状物として生成した(360mg、78%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例3a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(164mg、46%)。MS:m/z=503.3[M+H]+。
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例3a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(140mg、39%)。MS:m/z=503.5[M+H]+。
8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
250mlの三口フラスコ中で、メチル 2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アセタート(3.98g、19.6mmol)を、ジメチルホルムアミド(70ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。0℃で、水素化ナトリウム(943mg、21.6mmol)を少量ずつゆっくりと加えた。撹拌を0℃で10分間、次に室温で30分間続けた。次に、反応混合物を再び0℃に冷却し、1−クロロ−3−ヨードプロパン(4.30g、2.26ml、21.0mmol)を撹拌(温度<5℃)しながら滴下した。撹拌を0℃で1時間、次に室温で一晩続けた。反応混合物を水100mlにゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(4×150ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン(2×100ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)により精製して、標記化合物を無色の液体として生成した(4.63g、84%)。MS:m/z=279.2[M+H]+。
10mlの丸底フラスコ中で、メチル 5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ペンタノアート(1.2g、4.3mmol)を、メタノール(3ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。水酸化ナトリウム水溶液(5M、4ml、20.0mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水10mlに注ぎ、塩酸(5M)で酸性化して、酢酸エチル(5×50ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(20ml)に取り、tert−ブチル ヒドラジンカルボキシラート(739mg、5.59mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.17g、1.58ml、9.03mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、次にビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(1.64g、6.45mmol)を加え、撹拌を0℃で1時間、次に室温で3時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlに注いだ。酢酸エチル(3×75ml)の抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10/90〜50:50)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(672mg、41%)。MS:m/z=377.3及び379.3[M−H]−。
25mlの丸底フラスコ中で、tert−ブチル 2−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ペンタノイル)ヒドラジンカルボキシラート(660mg、1.74mmol)を、酢酸エチル(5ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。塩化水素(酢酸エチル中4N、6.00g、5ml、20.0mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を氷浴中で冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(4N)でアルカリ性にした。反応混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出して、標記化合物を明黄色の油状物として生成した(486mg、定量)。MS:m/z=279.2及び281.1[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、5−クロロ−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ペンタンヒドラジド(1.50g、5.37mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(971mg、5.1mmol)及びシアナミド(1.22g、29.0mmol)を、エタノール(30ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。反応混合物を90℃で2時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷やし、トリエチルアミン(2.28g、3.15ml、22.6mmol)を加えた。混合物を90℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlに注いで、酢酸エチル(5×50ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜10:90)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(0.98g、69%)。MS:m/z=267.1[M+H]+。
60℃で、アセトニトリル(6ml)中の亜硝酸tert−ブチル(174mg、200μl、1.69mmol)及び臭化銅(II)(377mg、1.69mmol)の暗褐色の溶液に、8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(300mg、1.12mmol)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を75℃で2時間加熱した。反応混合物を塩酸(1M)10mlでクエンチし、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)は、標記化合物を無色の粘性油状物として生成した(191mg、51%)。MS:m/z=330.0及び332.0[M+H]+。
10mlのマイクロ波バイアル中で、ジオキサン(1.4ml)中、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(20mg、89.6μmol)、2−ブロモ−8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(29.6mg、89.6μmol)、キサントホス(8.29mg、14.3μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(7.42mg、7.16μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(18.1mg、188μmol)を合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製し、ジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/1ml)でトリチュレーションして、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(7.8mg、18%)。MS:m/z=472.1[M−H]−。
N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.40g、6.58mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(トリフルオロメチルチオ)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.00g、6.58mmol)及び炭酸セシウム(4.29g、13.2mmol)を、ジオキサン(80ml)及び水(8.00ml)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(481mg、658μmol)を加えた。反応混合物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.77g、87%)。MS:m/z=311.0[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(245mg、282μl、2.37mmol)及び臭化銅(II)(530mg、2.37mmol)を、アセトニトリル(10ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(491mg、1.58mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜70:30)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(472mg、80%)。MS:m/z=374.1及び376.1[M+H]+。
ジオキサン(16ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(269mg、1.2mmol)、2−ブロモ−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(450mg、1.2mmol)、キサントホス(111mg、192μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(99.6mg、96.2μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(243mg、2.53mmol)の懸濁液を、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を明褐色の泡状物として生成した(389mg、63%)。MS:m/z=517.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(310mg、600μmol)、マグネシウム(117mg、4.8mmol)及びヨウ素(1.52mg、6μmol)を、メタノール(16ml)及びテトラヒドロフラン(8ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(197mg、63%)。MS:m/z=519.5[M−H]−。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例5a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を明褐色の固体として生成した(68mg、41%)。MS:m/z=519.4[M−H]−。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例5a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(61mg、37%)。MS:m/z=519.4[M−H]−。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mlの丸底フラスコ中で、1−ブロモ−4−(ペルフルオロエチル)ベンゼン(2g、7.27mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.22g、8.73mmol)及び酢酸カリウム(2.14g、21.8mmol)を、ジオキサン(50ml)と合わせ、そしてアルゴンを反応混合物で10分間泡立てた。次に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(266mg、364μmol)を加え、反応混合物を80℃に2時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)は、標記化合物を暗褐色の固体として生成した(2.05g、79%)。MS:m/z(%)=322.1(10)、307.1(100)、279.1(10)、253.1(10)、236.1(88)、223(88)、203.0(2)、153(23)。
250mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(ペルフルオロエチル)フェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.27g、7.04mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を、ジオキサン(100ml)及び水(10ml)と合わせて、暗褐色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物を明褐色の粘性油状物として生成した(1.53g、66%)。MS:m/z=329.2[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(330mg、380μl、3.2mmol)及び臭化銅(II)(714mg、3.2mmol)を、アセトニトリル(30ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、アセトニトリル(2ml)中の8−(4−(ペルフルオロエチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(700mg、2.13mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、塩酸(1N、20ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を水20mlに注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=15:85〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(461mg、55%)。MS:m/z=392.1及び394.1[M+H]+。
10mlのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(5ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(60mg、269μmol)、2−ブロモ−8−(4−(ペルフルオロエチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(105mg、269μmol)、キサントホス(24.9mg、43μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(22.2mg、21.5μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(54.2mg、564μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/1ml)でのトリチュレーションは、標記化合物を明褐色の固体として生成した(75mg、52%)。MS:m/z=535.3[M+H]+。
メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)中のN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(ペルフルオロエチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(70mg、131μmol)の溶液に、マグネシウム(25.5mg、1.05mmol)及びヨウ素(332μg、1.31μmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、メタノール(30ml)で希釈した。濾過及びクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、明黄色の固体35mgを与え、これを、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40/60)のキラルHPLCにより精製して、標記化合物をロウ状のオフホワイトの固体として生成した(11mg、17%)。MS:m/z=503.2[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例6a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をロウ状のオフホワイトの固体として生成した(11mg、17%)。MS:m/z=503.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(556mg、640μl、5.39mmol)及び臭化銅(II)(1.2g、5.39mmol)を、アセトニトリル(25ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1262198−08−2、1.00g、3.59mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜70:30)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.04g、84%)。MS:m/z=342.0及び344.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(10ml)中の2−ブロモ−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(306mg、896μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(200mg、896μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(181mg、1.88mmol)、キサントホス(84.6mg、143μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(76.4mg、71.6μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜70:30)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(370mg、85%)。MS:m/z=485.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(330mg、681μmol)、マグネシウム(132mg、5.45mmol)及びヨウ素(1.73mg、6.81μmol)を、メタノール(16ml)及びテトラヒドロフラン(8ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜80:20)は、標記化合物を明黄色の固体として生成した(265mg、80%)。MS:m/z=489.4[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーA)
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例7a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を無色の固体として生成した(99.4mg、42%)。MS:m/z=489.3[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーB)
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例7a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を無色の固体として生成した(100mg、43%)。MS:m/z=489.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
25mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(500mg、576μl、4.85mmol)及び臭化銅(II)(1.08g、4.85mmol)を、アセトニトリル(15ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1202616−57−6、900mg、3.23mmol)を加えた。反応物を80℃で1時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸(1N、30ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜60:40)は、標記化合物を白色の固体として生成した(974mg、88%)。MS:m/z=342.0及び344.0[M+H]+。
10mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(16ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(100mg、448μmol)、2−ブロモ−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(153mg、448μmol)、キサントホス(41.5mg、71.6μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(37.1mg、35.8μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(90.4mg、940μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を褐色の固体として生成した(160mg、74%)。MS:m/z=485.3[M+H]+。
50mLの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(145mg、299μmol)、マグネシウム(58.2mg、2.39mmol)及びヨウ素(760μg、2.99μmol)を、メタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(8ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物を無色の固体として生成した(85mg、58%)。MS:m/z=489.4[M+H]+。
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例8a−c)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(35.2mg、44%)。MS:m/z=489.4[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例8a−c)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(23.8mg、30%)。MS:m/z=489.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(60ml)及び水(6ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(2.17g、10.6mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.8g、87%)。MS:m/z=295.2[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(526mg、606μl、5.1mmol)及び臭化銅(II)(1.14g、5.1mmol)を、アセトニトリル(30ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.00g、3.4mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜40:60)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.10g、90%)。MS:m/z=358.0及び361.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(3ml)中の2−ブロモ−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(104mg、291μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(65mg、291μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(58.7mg、611μmol)、キサントホス(27.8mg、46.6μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(24.6mg、23.3μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)により精製して、標記化合物を明褐色の固体として生成した(93mg、64%)。MS:m/z=501.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(85mg、170μmol)、マグネシウム(33mg、1.36mmol)及びヨウ素(431μg、1.7μmol)を、メタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(73mg、85%)。MS:m/z=505.4[M+H]+。
ラセミのN−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例9a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(22mg、30%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例9a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(18mg、25%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(1.45g、7.04mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を、ジオキサン(50ml)及び水(5ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を100℃で2時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜80:20)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.82g、88%)。MS:m/z=295.2[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(526mg、606μl、5.1mmol)及び臭化銅(II)(1.14g、5.1mmol)を、アセトニトリル(16.7ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1g、3.4mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した。次に、混合物を室温に冷やし、塩酸(1N、30ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜50:50)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.15g、95%)。MS:m/z=358.0及び360.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(2.1ml)中の2−ブロモ−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(104mg、291μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(65mg、291μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(58.7mg、611μmol)、キサントホス(27.8mg、46.6μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(24.6mg、23.3μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明黄色の固体として生成した(72mg、49%)。MS:m/z=501.3[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、マグネシウム(26mg、1.07mmol)及びN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(67mg、134μmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、灰色の懸濁液を与えた。ヨウ素(340μg、1.34μmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物をメタノール(25ml)で希釈し、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)、クロマトグラフィー(Reprosil Chiral NR、エタノール/ヘプタン=40:60)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(7mg、10%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例10a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(11mg、16%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(1.8g、8.05mmol、当量:1.5)及び亜硝酸tert−ブチル(831mg、957μl、8.05mmol)を、アセトニトリル(60ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、8−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1202616−64−5、1.29g、5.37mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水25mlに注いだ。混合物を塩酸(2N)で酸性化し、酢酸エチル(5×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(555mg、34%)。MS:m/z=304.0及び306.0[M+H]+。
10mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(5ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(100mg、448μmol)、2−ブロモ−8−(4−メトキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(136mg、448μmol)、キサントホス(41.5mg、71.6μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(37.1mg、35.8μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(90.4mg、940μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/2ml)でのトリチュレーションは、標記化合物を固体として生成した(142mg、71%)。MS:m/z=447.3[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(130mg、291μmol)、マグネシウム(56.6mg、2.33mmol)及びヨウ素(739μg、2.91μmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ヨウ素(739μg、2.91μmol)を再び加え、撹拌を80℃で1時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール(20ml)を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/2ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(68mg、52%)。MS:m/z=451.2[M+H]+。
(+)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例11a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/1ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(27mg、46%)。MS:m/z=451.3[M+H]+。
(−)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例11a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/1ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(23mg、39%)。MS:m/z=451.3[M+H]+。
(+)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(16ml)中の2−ブロモ−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(CAS 1314787−75−1、677mg、1.88mmol)、tert−ブチル ((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)カルバマート(420mg、1.88mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(380mg、3.95mmol)、キサントホス(179mg、301μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(159mg、150μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(630mg、67%)。MS:m/z=503.2[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(545mg、1.08mmol)、ヨウ素(2.75mg、10.8μmol)及びマグネシウム(211mg、8.68mmol)を、メタノール(30ml)及びテトラヒドロフラン(15ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=60:40〜100:0)は、標記化合物を明黄色の油状物として生成した(310mg、51%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
ラセミの8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例12a−b)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(112mg、36%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
(−)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例12a−b)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(68mg、22%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、(3,4,5−トリフルオロフェニル)ボロン酸(1.24g、7.04mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を合わせた。混合物をジオキサン(60ml)及び水(6ml)に溶解した。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.2g、58%)。MS:m/z=265.2[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(632mg、728μl、6.13mmol)及び臭化銅(II)(1.37g、6.13mmol)を、アセトニトリル(34ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.20g、4.09mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、次に室温に冷やした。反応混合物を真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)は、標記化合物を白色の固体として生成した(640mg、48%)。MS:m/z=328.0及び330.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(4ml)中の2−ブロモ−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(118mg、358μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(80mg、358μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(72.3mg、752μmol)、キサントホス(34.2mg、57.3μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(30.3mg、28.7μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(125mg、73%)。MS:m/z=471.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(115mg、244μmol)、ヨウ素(620μg、2.44μmol)及びマグネシウム(47.5mg、1.96mmol)を、メタノール(12ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール=100:0〜85:0)により精製して、ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンを、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)により更に処理して、標記化合物を白色の固体として生成した(25.2mg、22%)。MS:m/z=475.3[M+H]+。
(+)−(N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例13a)のエナンチオマーの、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)での分離は、標記化合物を白色の固体として生成した(22.2mg、19%)。MS:m/z=475.3[M+H]+。
(+)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1g、4.69mmol)、(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(976mg、4.69mmol)及び炭酸セシウム(3.06g、9.39mmol)を、ジオキサン(50ml)及び水(5ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(343mg、469μmol)を加えた。反応混合物を、100℃で3時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.24g、89%)。MS:m/z=297.1[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(647mg、746μl、6.28mmol)及び臭化銅(II)(1.4g、6.28mmol)を、アセトニトリル(30ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.24g、4.19mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜40:60)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.27g、84%)。MS:m/z=360.1及び362.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(3ml)中の2−ブロモ−8−(4−(トリフルオロ−2−ブロモ−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(88.7mg、246μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(55mg、246μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(49.7mg、517μmol)、キサントホス(23.5mg、39.4μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(20.8mg、19.7μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(88mg、71%)。MS:m/z=603.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(82mg、163μmol)、マグネシウム(31.7mg、1.31mmol)及びヨウ素(414μg、1.63μmol)を、メタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(82mg、99%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
ラセミの8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例14a−d)のエナンチオマーの、Reprosil Chiral-AM(エタノール/ヘプタン=30:70)での分離は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(16.3mg、20%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例14a−d)のエナンチオマーの、Reprosil Chiral-AM(エタノール/ヘプタン=30:70)での分離は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(16.4mg、20%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
(+)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
アセトニトリル(10ml)に溶解した臭化銅(II)(406mg、1.82mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(187mg、216μl、1.82mmol)の溶液を、60℃に加熱し、8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1369174−82−2、420mg、1.65mmol)を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を75℃で2時間加熱した。再び、臭化銅(II)(406mg、1.82mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(187mg、216μl、1.82mmol)を加え、撹拌を75℃で1時間続けた。ジクロロメタンでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、70g、メタノール(10%アンモニア)/ジクロロメタン=0:100〜15/85)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(320mg、61%)。MS:m/z=318.0及び320.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(4ml)中の8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンa]ピリジン(114mg、358μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(80mg、358μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(72.3mg、752μmol)、キサントホス(34.2mg、57.3μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(30.3mg、28.7μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(120mg、73%)。MS:m/z=461.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(113mg、245μmol)、ヨウ素(623μg、2.45μmol)及びマグネシウム(47.7mg、1.96mmol)を、メタノール(12ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ジクロロメタン/メタノール=100:0〜85:15)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(110mg、97%)。MS:m/z=465.3[M+H]+。
ラセミの8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例15a−c)の、Chiralpak AD(イソプロパノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(30.9mg、28%)。MS:m/z=465.3[M+H]+。
(−)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例15a−c)の、Chiralpak AD(イソプロパノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(19.6mg、18%)。MS:m/z=465.3[M+H]+。
8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(70ml)及び水(7ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.50g、7.04mmol)、(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.46g、7.04mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.69g、81%)。MS:m/z=297.1[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(882mg、1.02ml、8.56mmol)及び臭化銅(II)(1.91g、8.56mmol)を、アセトニトリル(60ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.69g、5.71mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.84g、90%)。MS:m/z=362.1及び362.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(4ml)中の2−ブロモ−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(129mg、358μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(80mg、358μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(72.3mg、752μmol)、キサントホス(34.2mg、57.3μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(30.3mg、28.7μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を褐色の固体として生成した(120mg、67%)。MS:m/z=503.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(120mg、239μmol)、ヨウ素(606μg、2.39μmol)及びマグネシウム(46.4mg、1.91mmol)を、メタノール(12ml)及びテトラヒドロフラン(6ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=60:40〜100:0)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(80mg、66%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
(+)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例16a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=30:70)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(29.7mg、40%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
(−)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例16a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=30:70)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(28.2mg、38%)。MS:m/z=507.3[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(775mg、3.64mmol)、炭酸セシウム(2.37g、7.27mmol)及び(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸(800mg、3.64mmol)を、ジオキサン(45ml)及び水(4.5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(266mg、364μmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(690mg、62%)。MS:m/z=309.1[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(739mg、3.31mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(341mg、393μl、3.31mmol)を、アセトニトリル(35ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(680mg、2.21mmol)を加えた。反応混合物を80℃で加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水25mlに注ぎ、塩酸(2N)で酸性化して、酢酸エチル(5×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(533mg、65%)。MS:m/z=372.1及び374.1[M+H]+。
10mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(5ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(100mg、448μmol)、2−ブロモ−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(167mg、448μmol)、キサントホス(41.5mg、71.6μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(37.1mg、35.8μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(90.4mg、940μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(35mg、15%)。MS:m/z=515.3[M+H]+。
10mLの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(30mg、58.3μmol)、マグネシウム(11.3mg、466μmol)及びヨウ素(148μg、0.583μmol)を、メタノール(5ml)及びテトラヒドロフラン(2.5ml)と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ヨウ素(148μg、0.583μmol)を再び加え、撹拌を1時間続けた。マグネシウム(11.3mg、466μmol)及びヨウ素(148μg、0.583μmol)を再び加え、撹拌を80℃で一晩続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール(10ml)を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及び分取HPLC(Gemini NX 3u、50×4.6mm、アセトニトリル/ギ酸(水中0.05%)=90.9:9.1)は、標記化合物をオフホワイトの泡状物として生成した(3mg、10%)。MS:m/z=519.3(30%)[M+H]+。
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.02g、4.81mmol)、炭酸セシウム(3.13g、9.62mmol)及び(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.0g、4.81mmol)を、ジオキサン(50ml)及び水(5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(352mg、481μmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(115mg、8.0%)。MS:m/z=297.1[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(124mg、557μmol)及び亜硝酸tert−ブチル(57.4mg、66.2μl、557μmol)を、アセトニトリル(6ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(110mg、371μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水25mlに注ぎ、塩酸(2N)で酸性化し、酢酸エチル(5×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(114mg、85%)。MS:m/z=360.0及び362.0[M+H]+。
10mLのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(6ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(68.2mg、305μmol)、2−ブロモ−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(110mg、305μmol)、キサントホス(28.3mg、48.9μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(25.3mg、24.4μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(61.6mg、641μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(61mg、40%)。MS:m/z=503.2[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(56mg、111μmol)、マグネシウム(21.7mg、891μmol)及びヨウ素(283μg、1.11μmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。ヨウ素(283μg、1.11μmol)を再び加え、撹拌を80℃で一晩続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール(10ml)を加え、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を生成した(55mg、97%)。MS:m/z=505.3[M+H]+。
(+)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例18a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/2ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(10mg、18%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例18a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/2ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(11mg、20%)。MS:m/z=505.3[M−H]−。
(+)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(70ml)及び水(7ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.9g、7.04mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を、100℃で10時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.77g、91%)。MS:m/z=277.2[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(2.15g、9.61mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(991mg、1.14ml、9.61mmol)を、アセトニトリル(70ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.77g、6.41mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.70g、78%)。MS:m/z=340.0及び342.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(5ml)中の2−ブロモ−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(129mg、381μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(85mg、381μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(76.8mg、799μmol)、キサントホス(36.3mg、60.9μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(32.2mg、30.4μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で35分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(89mg、49%)。MS:m/z=483.2[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(84mg、174μmol)、ヨウ素(442μg、1.74μmol)及びマグネシウム(33.8mg、1.39mmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/メタノール=100:0〜80:20)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(63mg、67%)。MS:m/z=487.3[M+H]+。
ラセミの8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例19a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=30:70)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(18.5mg、33%)。MS:m/z=487.3[M+H]+。
(−)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例19a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=30:70)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(19.5mg、34%)。MS:m/z=487.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(50ml)及び水(5ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.12g、5.27mmol)、2−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.34g、5.27mmol)及び炭酸セシウム(3.44g、10.5mmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(386mg、527μmol)を加えた。反応混合物を、100℃で10時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(690mg、50%)。MS:m/z=261.2[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(888mg、3.98mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(410mg、472μl、3.98mmol)を、アセトニトリル(50ml)と合わせた。反応混合物を60℃に加熱し、8−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(690mg、2.65mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(660mg、77%)。MS:m/z=324.0及び326.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(5ml)中の2−ブロモ−8−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(123mg、381μmol)、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(85mg、381μmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(76.8mg、799μmol)、キサントホス(36.3mg、60.9μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(32.2mg、30.4μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で35分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(125mg、70%)。MS:m/z=467.2[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(4−(ジフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(120mg、257μmol)、ヨウ素(653μg、2.57μmol)及びマグネシウム(50mg、2.06mmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃で14時間加熱した。質量分光分析は、2つのフルオロ原子が反応の間で失われたことを示した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=60:40〜100:0)は、標記化合物を橙色の固体として生成した(85mg、68%)。MS:m/z=435.3[M+H]+。
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例20a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(26mg、31%)。MS:m/z=435.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例20a−d)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(22mg、23%)。MS:m/z=435.3[M+H]+。
(−)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mLの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1g、4.69mmol)、炭酸セシウム(3.06g、9.39mmol)及び(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.14g、5.16mmol)を、ジオキサン(50ml)及び水(5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(343mg、469μmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、3時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.24g、86%)。MS:m/z=309.1[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(1.09g、4.87mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(502mg、578μl、4.87mmol)を、アセトニトリル(50ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。溶液を60℃に加熱した。次に、8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.00g、3.24mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水25mlに注ぎ、塩酸(2N)で酸性化して、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.05g、87%)。MS:m/z=372.0及び374.0[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、ジオキサン(20ml)中の(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(240mg、1.07mmol)、2−ブロモ−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg、1.07mmol)、キサントホス(99.5mg、172μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(89mg、86μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(217mg、2.26mmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(348mg、63%)。MS:m/z=515.2[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中で、8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(310mg、602μmol)、マグネシウム(117mg、4.82mmol)及びヨウ素(1.53mg、6.02μmol)を、メタノール(50ml)及びテトラヒドロフラン(25ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ヨウ素(1.53mg、6.02μmol)を再び加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を室温に冷やし、メタノール(20ml)を加えて、混合物を焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)及びラセミの8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンをクロマトグラフィー(ChiralPak AD、エタノール/ヘプタン=40:60)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(70mg、22%)。MS:m/z=519.2[M+H]+。
(+)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例21a、ChiralPak AD、エタノール/ヘプタン=40:60)のクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(64mg、21%)。MS:m/z=519.2[M+H]+。
8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(70ml)及び水(7ml)中、8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.5g、7.04mmol)、(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.2g、10.6mmol)及び炭酸セシウム(4.59g、14.1mmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(515mg、704μmol)を加えた。反応混合物を、100℃で12時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(600mg、29%)。MS:m/z=297.1[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(313mg、361μl、3.04mmol)及び臭化銅(II)(679mg、3.04mmol)を、アセトニトリル(30ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(600mg、2.03mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、真空下で濃縮した。塩酸(1N、25ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜100:0)は、標記化合物を白色の固体として生成した(0.66g、91%)。MS:m/z=360.0及び362.0[M+H]+。
10mLのマイクロ波バイアルに、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(150mg、672μmol)、2−ブロモ−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(242mg、672μmol)、キサントホス(62.2mg、107μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(55.6mg、53.7μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(136mg、1.41mmol)を、ジオキサン(6ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を褐色の油状物として生成した(170mg、50%)。MS:m/z=503.2[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(165mg、328μmol)、ヨウ素(833μg、3.28μmol)及びマグネシウム(63.8mg、2.63mmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を80℃に加熱し、14時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、焼結ガラスで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(110mg、66%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
(+)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例22a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した(39.2mg、38%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
(−)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例22a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した(37.4mg、36%)。MS:m/z=507.2[M+H]+。
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
50mLの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(549mg、633μl、5.33mmol)及び臭化銅(II)(1.19g、5.33mmol)を、アセトニトリル(25ml)と合わせて、暗褐色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1262197−62−5、860mg、3.55mmol)を加えた。反応物を80℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷やし、一晩撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(943mg、87%)。MS:m/z=306.0及び308.0[M+H]+。
10mlのマイクロ波バイアル中で、(8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(200mg、896μmol)、2−ブロモ−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(274mg、896μmol)、キサントホス(82.9mg、143μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(74.2mg、71.6μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(181mg、1.88mmol)を、ジオキサン(20ml)と合わせた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(277mg、69%)。MS:m/z=449.2[M+H]+。
50mLの丸底フラスコ中で、8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(240mg、535μmol)、マグネシウム(104mg、4.28mmol)及びヨウ素(13.6mg、53.5μmol)を、メタノール(20ml)及びテトラヒドロフラン(10ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ヨウ素(13.6mg、53.5μmol)及びマグネシウム(104mg、4.28mmol)を再び加え、反応物を80℃で1日撹拌した。混合物を室温に冷やし、濾過した。マグネシウム(104mg、4.28mmol)及びヨウ素(13.6mg、53.5μmol)を再び加えた。反応物を80℃に加熱し、1日間撹拌した。反応物を室温に冷やし、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=65:35〜100:0)は、標記化合物を橙色の固体として生成した(111mg、41%)。MS:m/z=453.2[M+H]+。
(−)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例23a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(21.3mg、43%)。MS:m/z=453.3[M+H]+。
(+)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例23a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(21.3mg、43%)。MS:m/z=453.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
マイクロ波バイアル中で、(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(CAS 1310381−28−2、1.1g、4.88mmol)、2−ブロモ−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1.6g、4.88mmol)、キサントホス(451mg、780μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(404mg、390μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(984mg、10.2mmol)を、ジオキサン(40ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜70:30)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.48g、64%)。MS:m/z=474.2[M+H]+。
500mLの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.47g、3.1mmol)、マグネシウム(604mg、24.8mmol)及びヨウ素(7.88mg、31μmol)を、メタノール(200ml)及びテトラヒドロフラン(100ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。クロマトグラフィー(Si−アミン(Silicycle FLH-R52030B)、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明黄色の泡状物として生成した(1.36g、92%)。MS:m/z=478.3[M+H]+。
150mLの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.35g、2.83mmol)を、ジクロロメタン(100ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(4.64g、3.14ml、40.7mmol)を加え、撹拌を室温で2時間続けた。反応混合物を水15mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化して、ジクロロメタン(5×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を明褐色の固体として生成した(915mg、86%)。MS:m/z=378.2[M+H]+。
100mLの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(915mg、2.42mmol)及び重炭酸ナトリウム(224mg、2.67mmol)を、エタノール(35ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン(282mg、2.67mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物(MS:m/z=403.2[M+H]+)を明褐色の固体として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
100mLの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−8−((8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(976mg、2.43mmol)を、エタノール(47ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(216mg、2.91mmol)を、次いでエタノール(5ml)中の塩化亜鉛(397mg、2.91mmol、真空下で乾燥及び加熱)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に塩酸(606μl、7.28mmol)を加えた。混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mlに注いだ。ジクロロメタン(5×100ml)での抽出及びクロマトグラフィー(Si−アミン、80g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンを生成した。HPLC(Chiralpeak AD。ヘプタン/イソプロパノール=60:40)及びジエチルエーテル/ペンタン(1ml/2ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として(272mg、24%)、MS:m/z=460.3[M+H]+、及び対応するエナンチオマー(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(224mg、20%)をオフホワイトの固体として生成した(MS:m/z=460.3[M+H]+)。
8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
20mlのマイクロ波バイアルに、ジオキサン(12ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(250mg、1.1mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(319mg、3.31mmol)及び2−ブロモ−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(438mg、1.22mmol)を加えた。キサントホス(102mg、177μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(91.5mg、88.4μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)は、標記化合物を橙色の泡状物として生成した(454mg、81%)。MS:m/z=506.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(456mg、902μmol)を、ジクロロメタン(10ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(1.03g、695μl、9.02mmol)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を水15mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(2N)で塩基性化して、ジクロロメタン(5×25ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した(365mg、定量)。MS:m/z=406.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(360mg、888μmol)及び重炭酸ナトリウム(82.1mg、977μmol)を、エタノール(10ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン(103mg、977μmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、有機相を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した(379mg、定量)。MS:m/z=431.2[M+H]+。
25mLの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−8−((8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(375mg、871μmol)を、エタノール(15ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(77.5mg、1.05mmol)、次いでエタノール(1ml)中の塩化亜鉛(142mg、1.05mmol、HV下で乾燥及び加熱)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に塩酸(218μl、2.61mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸水溶液10mlに注いで、ジクロロメタン(5×25ml)で抽出した。クロマトグラフィー(Si−アミン、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(276mg、65%)。MS:m/z=488.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(265mg、544μmol)、マグネシウム(106mg、4.35mmol)及びヨウ素(1.38mg、5.44μmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、暗赤色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。ヨウ素(1.38mg、5.44μmol)を再び加え、撹拌を80℃で一晩続けた。クロマトグラフィー(Si−アミン、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(124mg、46%)。MS:m/z=492.2[M+H]+。
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例25a)の、真空下でReprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィー及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/1ml)でのトリチュレーションは、標記化合物をオフホワイトの固体として(36mg、30%)、MS:m/z=492.2[M+H]+、対応するエナンチオマー(+)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(44mg、37%)と共にオフホワイトの固体として生成した(MS:m/z=492.3[M+H]+)。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジメチルスルホキシド(20ml)中の8−ブロモ−2−クロロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(CAS 1257705−04−6、800mg、3.44mmol)及び(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(857mg、3.79mmol)の溶液に、フッ化セシウム(4.18g、27.5mmol)を加えた。反応混合物を密閉管中で、130℃で4日間撹拌した。ジエチルエーテル及び水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.73g、定量)。MS:m/z=422.1及び424.1[M+H]+。
250mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.73g、3.69mmol)を、ジクロロメタン(100ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(4.2g、2.84ml、36.9mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水100mlに注ぎ,水酸化ナトリウム水溶液(4N、30ml)で塩基性化し、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.18g、99%)。MS:m/z=322.0及び324.0[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.17g、3.63mmol)及び重炭酸ナトリウム(336mg、3.99mmol)を、エタノール(27ml)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。臭化シアン(423mg、3.99mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。クロマトグラフィー(Si−アミン、50g、酢酸エチル/ヘプタン=60:40〜100:0)は、標記化合物を白色の固体として生成した(1.12g、89%)。MS:m/z=347.0及び349.0[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−8−((8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(1.124g、3.24mmol)を、エタノール(25ml)と合わせた。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(288mg、3.88mmol)、次いでエタノール(0.5ml)中の塩化亜鉛(529mg、3.88mmol、HV下で乾燥及び加熱)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸(809μl、9.71mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)及び20ml飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、酢酸エチル/メタノール=90:10)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.25g、96%)。MS:m/z=404.1及び406.1[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、ジオキサン(40ml)及び水(4ml)中の8−ブロモ−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(150mg、371μmol)、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(84.6mg、445μmol)及び炭酸セシウム(242mg、742μmol)を合わせて、無色の溶液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(27.1mg、37.1μmol)を加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=40:60〜100:0)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(125mg、72%)。MS:m/z=470.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(145mg、309μmol)、マグネシウム(60.1mg、2.47mmol)及びヨウ素(784μg、3.09μmol)を、メタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(51mg、35%)。MS:m/z=474.2[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例26a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として(12mg、26%)、MS:m/z=474.2[M+H]+、及びエナンチオマー(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンをオフホワイトの固体として生成した(14mg、30%)、(MS:m/z=474.3[M+H]+)。
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ジオキサン(8ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(240mg、1.06mmol)の溶液に、2−ブロモ−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(382mg、1.06mmol)を加えた。ナトリウム tert−ブトキシド(306mg、3.18mmol)、キサントホス(98.2mg、170μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(87.8mg、84.8μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜50:50)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(374mg、70%)。MS:m/z=506.3[M+H]+。
(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(371mg、734μmol)を、メタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)に溶解して、黄色の溶液を与えた。マグネシウム(143mg、5.87mmol)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。マグネシウム(70mg、2.92mmol)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。再び、ヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。マグネシウム(30mg、1.25mmol)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。そして、撹拌を80℃で20時間続けた。灰色の懸濁液を、dicaliteで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜0:100)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(177mg、47%)。MS:m/z=510.4[M+H]+。
(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(177mg、347μmol)を、ジクロロメタン(4ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(396mg、268μl、3.47mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ジクロロメタン/メタノール=100:0〜90:10)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(140mg、98%)。MS:m/z=410.2[M+H]+。
エタノール(3ml)中のN−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(140mg、342μmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(31.6mg、376μmol)及び臭化シアン(41.1mg、376μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜0:100)は、標記化合物を黄色の油状物として生成した(130mg、88%)。MS:m/z=435.3[M+H]+。
(8−エンド)−8−((8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(130mg、299μmol)を、エタノール(6ml)に溶解し、N−ヒドロキシアセトイミドアミド(27.1mg、359μmol)を加えた。次に、エタノール(1ml)中の塩化亜鉛(49.9mg、359μmol、真空下で乾燥及び加熱)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。21.5時間後、塩酸(37%、74.8μl、898μmol)を加えた。反応混合物を65℃で撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mlに取り、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。RP−HPLC(Gemini NX 3u、アセトニトリル/トリエチルアミン=98:2)は、標記化合物を明黄色のロウ状の固体として生成した(54mg、95%)。MS:m/z=492.2[M+H]+。
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミの8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例27a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として(23mg、43%)、MS:m/z=492.3[M+H]+、及び対応するエナンチオマー(+)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンを白色の固体として生成した(23mg、43%)、(MS:m/z=492.3[M+H]+)。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
マイクロ波バイアル中で、(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(350mg、1.55mmol)、2−ブロモ−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(609mg、1.7mmol)及びナトリウムtert−ブチラート(446mg、4.64mmol)を、ジオキサン(12ml)に溶解した。キサントホス(143mg、247μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(128mg、124μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜60:40)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(547mg、70%)。MS:m/z=504.3[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(543mg、1.08mmol)の黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.23g、831μl、10.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。クロマトグラフィー(Si−アミン、50g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜40:60)は、標記化合物を明黄色の液体として生成した(365mg、84%)。MS:m/z=404.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(362mg、897μmol)を、エタノール(4ml)に溶解した。重炭酸ナトリウム(82.9mg、987μmol1)及び臭化シアン(108mg、987μmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。イオン)。臭化シアン(29.5mg)及び重炭酸ナトリウム(22.6mg)を加え、撹拌を室温で2時間続けた。クロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜50:50)は、標記化合物を白色の泡状物として生成した(336mg、87%)。MS:m/z=429.1[M+H]+。
(8−エンド)−8−((8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(274mg、640μmol)を、エタノール(4ml)に溶解した。(Z)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(59.8mg、767μmol)を加えた。エタノール(1ml)に溶解した塩化亜鉛(107mg、767μmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。(Z)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(15mg、192μmol、当量:0.3)及び塩化亜鉛(26.7mg、192μmol)を加えた。塩酸(160μl、1.92mmol)を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル15ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液5mlで希釈した。酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜30:70)は、標記化合物を白色の固体として生成した(250mg、81%)。MS:m/z=486.3[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(285mg、587μmol)を、メタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)に溶解した。マグネシウム(114mg、4.7mmol)及びヨウ素(1.49mg、5.87μmol)を加えた。明褐色の反応混合物を80℃で4時間撹拌した。マグネシウム(57mg)及びヨウ素(2mg)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。クロマトグラフィー(Si−アミン、50g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜60:40)は、標記化合物を白色の固体として生成した(220mg、77%)。MS:m/z=490.4[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例29a)のChiralpak AD(エタノール/ヘプタン=40:60)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として(57mg、26%)、MS:m/z=490.3[M+H]+、及び対応するエナンチオマー(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンを白色の固体として生成した(80mg、36%)、(MS:m/z=490.3[M+H]+)。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mlの丸底フラスコ中で、3−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(CAS 1214361−39−3、5.00g、20.7mmol)及びO−エチル−カルボンイソチオシアナチダート(carbonisothiocyanatidate)(2.99g、22.8mmol)を、ジオキサン(55ml)と合わせて、黄色の溶液を与えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した。次に、反応物を70℃で1時間加熱した。次に、反応物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。反応物を、一晩撹拌しながら室温まで放冷した。粗反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として生成した(5.89g、76%)。MS:m/z=372.0及び374.0[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.5g、79.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.14g、8.29ml、47.5mmol)を、メタノール(40ml)及びエタノール(40ml)と合わせて、白色の懸濁液を与えた。エチル N−[[3−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバモチオイル]カルバマート(5.89g、15.8mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×250ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、210g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜50:50)は、標記化合物を白色の固体として生成した(3.27g、74%)。MS:m/z=281.0及び283.0[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.00g、3.56mmol)、(2,3,4−トリフルオロフェニル)ボロン酸(626mg、3.56mmol)及び炭酸セシウム(2.32g、7.12mmol)を、ジオキサン(30ml)と合わせて、橙色の懸濁液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(260mg、356μmol)を加え、反応混合物を80℃で15時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(629mg、53%)。MS:m/z=333.1[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(291mg、335μl、2.82mmol)及び臭化銅(II)(629mg、2.82mmol)を、アセトニトリル(50ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(624mg、1.88mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水25mlに注ぎ、塩酸(2N)で酸性化して、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(676mg、91%)。MS:m/z=396.0及び398.0[M+H]+。
20mlのマイクロ波バイアルに、(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(383mg、1.69mmol)、キサントホス(157mg、271μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(140mg、135μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(341mg、3.55mmol)を、ジオキサン(15ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜70:30)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(765mg、85%)。MS:m/z=540.3[M−H]−。
エタノール(20ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル 8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(758mg、1.4mmol)とPd/C(41.4mg、389μmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、80℃及び80バールで18時間水素化した。MS及びLCMSは、BOCなしでSMのみを示した。粗反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した(618mg、定量)。MS:m/z=442.2[M+H]+。
エタノール(10ml)中のN−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(486mg、1.1mmol)及びPd/C(117mg、1.1mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、80℃及び80バールで18時間水素化した。触媒を濾別し、反応を200mg Pd/C(200mg)を用いて100℃で繰り返した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。クロマトグラフィー(Si−アミン、40g、酢酸エチル/メタノール=100:0〜80:20)。画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(240mg、44%)。MS:m/z=446.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(236mg、530μmol)及び重炭酸ナトリウム(49mg、583μmol)を、エタノール(9ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。臭化シアン(61.7mg、583μmol)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(249mg、定量)として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。MS:m/z=471.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボニトリル(249mg、529μmol)を、エタノール(12ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(39.2mg、529μmol)、次いでエタノール(2ml)中の塩化亜鉛(86.6mg、635μmol、HV下で乾燥及び加熱)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に塩酸(132μl、1.59mmol)を加えた。反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlに注いで、ジクロロメタン(5×50ml)で抽出した。クロマトグラフィー(Si−アミン、80g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトのガム状物として生成した(121mg、43%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例29a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した(19.3mg、17%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例29a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した(17.1mg、15%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
25mlのマイクロ波バイアル中、ジオキサン(8ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル 8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(240mg、1.06mmol)の溶液に、2−ブロモ−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(382mg、1.06mmol)を加えた。ナトリウム tert−ブトキシド(306mg、3.18mmol)、キサントホス(98.2mg、170μmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(87.8mg、84.8μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜50:30)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(374mg、70%)。MS:m/z=506.3[M+H]+。
(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(371mg、734μmol)を、メタノール(6ml)及びテトラヒドロフラン(3ml)に溶解して、黄色の溶液を与えた。マグネシウム(143mg、5.87mmol)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。マグネシウム(70mg)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌した。ヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。マグネシウム(30mg)及びヨウ素(3.73mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。灰色の懸濁液を、dicaliteで濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、100g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜0:100)は、標記化合物を黄色の固体として生成した(177mg、47%)。MS:m/z=510.4[M+H]+。
(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(17mg、33.4μmol)を、ジクロロメタン(0.3ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(38mg、25.7μl、334μmol)を加えた。反応混合物を15時間撹拌し、次に真空下で濃縮して、標記化合物を無色の油状物として生成した(17mg、17%)、MS:m/z=410.3[M+H]+。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(13mg、31.8μmol)を、エタノール(0.7ml)に溶解した。トリエチルアミン(16.1mg、22.1μl、159μmol)及び2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(6.21mg、38.1μmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中で、130℃で5時間撹拌した。クロマトグラフィー(Si−アミン、80g、ヘプタン/酢酸エチル=100:0〜40:60)は、標記化合物を白色の固体として生成した(11mg、71%)。MS:m/z=492.4[M+H]+。
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーA)
エタノール(30ml)中の5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(2.03g、6.11mmol)、塩酸(6.11ml、6.11mmol)及びPd/C(181mg、1.7mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、80℃及び80バールで18時間水素化した。触媒を濾別し、反応を同じ条件下、Pd/C(500mg)で繰り返した。触媒を濾別した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mlに注ぎ、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.02g、50%)。MS:m/z=337.1[M+H]+。
60℃で、アセトニトリル(100ml)中の亜硝酸tert−ブチル(469mg、541μl、4.55mmol)及び臭化銅(II)(1.02g、4.55mmol)の黒色の溶液に、5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.02g、3.03mmol)を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を75℃で1時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩酸(1M、20ml)で希釈して、酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜80:20)は、標記化合物を明黄色のロウ状の固体として生成した(900mg、74%)。MS:m/z=400.1及び398.1[M−H]−。
ジオキサン(5ml)中の(8−エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(100mg、442μmol)の溶液に、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(177mg、442μmol)を加えた。ジブロモ−ビス−(トリtert−ブチル)−ホスフィン−パラジウム(34.3mg、44.2μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(87.1mg、906μmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中、150℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明黄色のガム状物として生成した(51mg、21%)。MS:m/z=546.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(51mg、93.5μmol)を、ジクロロメタン(5ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(107mg、72μl、935μmol)を加え、撹拌を1時間続けた。粗反応混合物を水5mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化して、ジクロロメタン(4×20ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をエタノール(5ml)に取り、2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(15.2mg、93.5μmol)及びトリエチルアミン(37.8mg、52.1μl、374μmol)を加えた。反応混合物を130℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー(Si−アミン、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物、1つの単一のジアステレオ異性体(ピークA)を、オフホワイトの固体として生成した(9mg、18%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーB)
実施例31aでのクロマトグラフィー(Si−アミン、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、同様に、標記化合物、1つの単一のジアステレオ異性体(ピークB)を、オフホワイトの固体として生成した(9mg、18%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
密閉管中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(206mg、463μmol)、2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(75.4mg、463μmol)及びトリエチルアミン(187mg、258μl、1.85mmol)を、エタノール(20ml)と合わせて、褐色の溶液を与えた。反応混合物を130℃に加熱し、一晩撹拌した。クロマトグラフィー(Si−アミン、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(198mg、81%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例31c−a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(51mg、27%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例31c−a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(55mg、29%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.00g、3.56mmol)、(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(676mg、3.56mmol)及び炭酸セシウム(2.32g、7.12mmol)を、ジオキサン(30ml)及び水(3ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(260mg、356μmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(676mg、3.56mmol)を再び加え、撹拌を1時間続けた。クロマトグラフィー(シリカゲル、1kg、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜80:20)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.18g、99%)。MS:m/z=347.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(1.17g、5.25mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(541mg、623μl、5.25mmol)を、アセトニトリル(15ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.275g、3.5mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜50:50)は、標記化合物を明褐色の粘性油状物として生成した(1.30g、90%)。MS:m/z=410.1及び412.1[M+H]+。
マイクロ波バイアル中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(712mg、3.15mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1.29g、3.15mmol)、キサントホス(291mg、503μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(260mg、252μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(635mg、6.61mmol)を、ジオキサン(25ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルをマイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜70:30)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.01g、58%)。MS:m/z=554.6[M+H]+。
(8−エンド)−tert−ブチル 8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.01g、1.82mmol)、Pd−C(193mg、1.82mmol)及び塩酸水溶液(1N、1.82ml、1.82mmol)の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、100℃及び80バールで18時間水素化した。反応混合物に、Pd−C(423mg、3.98mmol)を再び加え、水素化を100℃及び80バールで20時間続けた。触媒を濾別し、母液を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1N、25ml)に注ぎ、ジクロロメタン(4×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(759mg、91%)。MS:m/z=458.5[M−H]−。
密閉管中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(530mg、1.15mmol)、2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(188mg、1.15mmol)及びトリエチルアミン(467mg、643μl、4.61mmol)を、エタノール(25ml)と合わせて、褐色の溶液を与えた。反応混合物を130℃で一晩加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)は、標記化合物(ジアステレオマー1)を明黄色の固体として生成した(111mg、18%)、MS:m/z=542.4[M+H]+。(更に、少量の第二のジアステレオマーを単離した、15mg、3%,MS:m/z=542.2[M+H]+)。
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例32a)のChiralpak AD(ヘプタン/エタノール=60:40)でのクロマトグラフィーは、標記化合物を白色の固体として生成した(36.5mg、35%)。MS:m/z=542.5[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例32a)のChiralpak AD(ヘプタン/エタノール=60:40)のクロマトグラフィーは、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(27.8mg、27%)。MS:m/z=542.5[M+H]+。
(−)−8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
150mlの丸底フラスコ中で、エチル 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセタート(CAS 144632−97−3、5.30g、17.7mmol)を、ジメチルホルムアミド(45ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(770mg、17.7mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で20分間、次に室温で20分間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミド(45ml)中の2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.94g、2.99ml、17.7mmol)を、室温で滴下し、撹拌を3時間続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の液体として生成した(8.31g、定量)。MS:m/z=443.2[M+H]+。
150mlの丸底フラスコ中で、エチル 2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ペンタノアート(8.2g、18.5mmol)及びヒドラジン水和物(12.1g、11.9ml、371mmol)を、メタノール(50ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。混合物を80℃に一晩加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水(25ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の粘性油状物として生成した(7.53g、95%)。MS:m/z=429.2[M+H]+。
マイクロ波管中で、2−プロパノール(12ml)中、2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ペンタンヒドラジド(2.00g、4.67mmol)、メチル カルバムイミドチオアートヘミスルファート(methyl carbamimidothioate hemisulfate)(650mg、2.33mmol)及びトリエチルアミン(1.42g、1.95ml、14mmol)を合わせた。混合物を油浴中、130℃で16時間撹拌した。反応混合物を水100mlに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ジクロロメタン/メタノール=100:0〜90:10)により精製した。標記化合物を黄色の粘性油状物として得た(1.91g、90%)。MS:m/z=453.1[M+H]+。
250mlの丸底フラスコ中で、亜硝酸tert−ブチル(380mg、438μl、3.32mmol)及び臭化銅(II)(741mg、3.32mmol)を、アセトニトリル(100ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に、アセトニトリル(5ml)中の5−(1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)ブチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(1.00g、2.21mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。塩酸水溶液(2N、5ml)を加え、撹拌を30分間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、塩酸水溶液(1N、15ml)に注いで、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)は、標記化合物を黄色の粘性油状物として生成した(451mg、47%)。MS:m/z=432.0及び433.9[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、4−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−ブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ブタン−1−オール(440mg、1.02mmol)を、テトラヒドロフラン(15ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。2−(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(テトラヒドロフラン中0.5M、2.44ml、1.22mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。2−(トリメチルホスホラニリデン)アセトニトリル(テトラヒドロフラン中0.5M、2.44ml、1.22mmol)を再び加え、反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応混合物を水(20ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(74mg、18%)。MS:m/z=414.9+415.9[M+H]+。
アルゴン下でのマイクロ波バイアル中で、ジオキサン(4ml)中、(8−エンド)−tert−ブチル 8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(40.2mg、177μmol)、8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(70mg、169μmol)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos、19.2mg、27μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(14mg、13.5μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(34.1mg、355μmol)を合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で75分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=0:100〜50:50)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(55mg、58%)。MS:m/z=560.4[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(55mg、98.3μmol)を、ジクロロメタン(5ml)と合わせて、無色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(112mg、75.7μl、983μmol)を加え、撹拌を3時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、エタノール(5ml)に取った。2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(17.6mg、108μmol)及びトリエチルアミン(49.7mg、68.5μl、491μmol)を加え、混合物を密閉マイクロ波バイアル中で、130℃で週末にかけて撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(38mg、71%)。MS:m/z=542.2[M+H]+。
ラセミの8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例33g)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=60:40)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(8.0mg、24%)。MS:m/z=540.3[M+H]+。(更に対応する(+)−エナンチオマーを単離した、8mg、24%,MS:m/z=540.3[M+H]+)。
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
100mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(2.00g、7.12mmol)、(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.35g、7.12mmol)及び炭酸セシウム(4.64g、14.2mmol)を、ジオキサン(40ml)及び水(4ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(521mg、712μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(2.4g、97%)。MS:m/z=347.0[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(2.32g、10.4mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(1.07g、1.24ml、10.4mmol)を、アセトニトリル(30ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(2.40g、6.93mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜50:50)は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(2.48g、87%)。MS:m/z=410.0及び412.0[M+H]+。
マイクロ波バイアル中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.35g、5.97mmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(2.45g、5.97mmol)、キサントホス(553mg、956μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(495mg、478μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(1.21g、12.5mmol)を、ジオキサン(47ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル /ヘプタン=30:70〜70:30)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.85g、56%)。MS:m/z=554.3[M−H]−。
100mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.80g、3.24mmol)を、ジクロロメタン(30ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(3.69g、2.5ml、32.4mmol)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を水(20ml)に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明黄色の固体として生成した(1.23g、83%)。MS:m/z=456.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.23g、2.7mmol)、Pd−C(287mg、2.7mmol)及び塩酸(1N、2.7ml、2.7mmol)の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、60℃及び80バールで週末にかけて水素化した。触媒をガラス繊維紙で濾別し、有機相を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(4M、25ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.19g、86%)。MS:m/z=460.2[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、エタノール(7ml)中のN−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(120mg、261μmol)、トリエチルアミン(132mg、182μl、1.31mmol)及び2−ブロモ−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(46.8mg、287μmol)を加えた。バイアルにキャップをし、油浴中で、130℃で3時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、4g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(130mg、92%)。MS:m/z=542.3[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例34a、130mg、240μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=70:30)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(48mg、37%)。MS:m/z=542.2[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例34a、130mg、240μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=70:30)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(31mg、24%)。MS:m/z=542.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(400mg、1.42mmol)、(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(270mg、1.42mmol)及び炭酸セシウム(927mg、2.85mmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アルゴン下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(104mg、142μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(270mg、1.42mmol)を再び加え、撹拌を一晩続けた。(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(270mg、1.42mmol)をもう一度加え、撹拌を更に3時間続けた。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物を明褐色の油状物として生成した(286mg、55%)。MS:m/z=347.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(277mg、1.24mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(128mg、147μl、1.24mmol)を、アセトニトリル(5ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、次に5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(286mg、826μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜50:50)は、標記化合物を固体として生成した(399mg、定量、純度85%)。MS:m/z=410.1及び412.1[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、(8−エンド)−tert−ブチル 8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(220mg、973μmol)、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(399mg、973μmol)、キサントホス(90.1mg、156μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(80.6mg、77.8μmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(196mg、2.04mmol)を、ジオキサン(8ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、20g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜70:30)は、標記化合物を褐色の固体として生成した(339mg、63%)。MS:m/z=556.5[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−エンド)−tert−ブチル 8−((5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(300mg、540μmol)を、ジクロロメタン(10ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(1.48g、1ml、13mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を水(5ml)に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明黄色の固体として生成した(129mg、53%)。MS:m/z=456.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(100mg、220μmol)、Pd−C(23.4mg、220μmol)及び塩酸(1N、220μl、220μmol)の脱気した懸濁液を、水素雰囲気下、60℃及び80バールで18時間水素化した。次に、Pd−C(51.4mg、483μmol)を再び加え、水素化を80℃及び80バールで20時間続けた。触媒をガラス繊維紙で濾別し、有機相を真空下で濃縮した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(4M、2ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(93mg、92%)。MS:m/z=460.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(100mg、218μmol)及び重炭酸ナトリウム(20.1mg、239μmol)を、エタノール(5ml)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン(25.4mg、239μmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させ、エタノール(5ml)に取った。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(19.3mg、261μmol)、次いで塩化亜鉛(35.6mg、261μmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液(37%、54.4μl、653μmol)を加え、反応混合物を60℃で15時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(67mg、57%)。MS:m/z=542.4[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例35a、62mg、114μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=80:20)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(20mg、32%)。MS:m/z=542.3[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例35a、62mg、114μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=80:20)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(20mg、32%)。MS:m/z=542.2[M+H]+。
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
25mLの丸底フラスコに、N−((8−エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(200mg、435μmol)及び重炭酸ナトリウム(40.2mg、479μmol)を、エタノール(10ml)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン(50.7mg、479μmol)を加え、撹拌を室温で4時間続けた。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させて、エタノール(10ml)に取った。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(38.7mg、522μmol)、次いで塩化亜鉛(71.2mg、522μmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液(37%、109μl、1.31mmol)を加え、反応混合物を60℃で5時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(153mg、65%)。MS:m/z=542.4[M+H]+。
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例36a、147mg、271μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=80:20)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(61mg、42%)。MS:m/z=542.4[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
ラセミのN−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例36a、147mg、271μmol)の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=80:20)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(48mg、33%)。MS:m/z=542.4[M+H]+。
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
250mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(CAS 1257705−46−6、2.05g、7.29mmol)、(2,3,4−トリフルオロフェニル)ボロン酸(1.28g、7.29mmol)及び炭酸セシウム(4.75g、14.6mmol)を、ジオキサン(150ml)及び水(15ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(534mg、729μmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(1.98g、74%)。MS:m/z=333.0[M+H]+。
100mlの丸底フラスコ中で、臭化銅(II)(1.8g、8.05mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(830mg、957μl、8.05mmol)を、アセトニトリル(200ml)と合わせて、黒色の溶液を与えた。反応混合物を60℃に加熱し、6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(1.98g、5.36mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(1.71g、81%)。MS:m/z=395.9及び397.9[M+H]+。
マイクロ波バイアル中で、(エンド)−tert−ブチル−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(868mg、3.84mmol)、2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(1.52g、3.84mmol)、キサントホス(355mg、614μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(318mg、307μmol)及びナトリウム tert−ブトキシド(774mg、8.06mmol)を、ジオキサン(30ml)と合わせて、黒色の懸濁液を与えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、145℃で30分間加熱した。クロマトグラフィー(シリカゲル、12g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)は、標記化合物を明褐色の固体として生成した(729mg、35%)。MS:m/z=540.2[M−H]−。
250mlの丸底フラスコ中で、(エンド)−tert−ブチル−8−((6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(520mg、960μmol)、マグネシウム(187mg、7.68mmol)及びヨウ素(2.44mg、9.6μmol)を、メタノール(90ml)及びテトラヒドロフラン(45ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。反応混合物を60℃で一晩加熱した。ヨウ素(2.44mg、9.6μmol)を再び加え、撹拌を60℃で1時間続けた。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜50:50)は、標記化合物を明黄色の固体として生成した(338mg、65%)。MS:m/z=546.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、(エンド)−tert−ブチル−8−((6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(335mg、614μmol)を、ジクロロメタン(23ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリフルオロ酢酸(1.40g、946μl、12.3mmol)を加え、撹拌を室温で3時間続けた。反応混合物を水(5ml)に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液(4N)で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として生成した(200mg、74%)。MS:m/z=446.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−((エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(200mg、449μmol)及び重炭酸ナトリウム(41.5mg、494μmol)を、エタノール(10ml)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン(52.3mg、494μmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させて、エタノール(10ml)に取った。(E)−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(39.9mg、539μmol)、次いで塩化亜鉛(73.4mg、539μmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液(37%、112μl、1.35mmol)を加え、反応混合物を60℃で15時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、12g、酢酸エチル/ヘプタン=30:70〜100:0)は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(115mg、49%)。MS:m/z=528.2[M+H]+。
N−((エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例37f、109mg、207μmol)のジアステレオマー混合物の、Reprosil Chiral NR(ヘプタン/エタノール=70:30)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(19mg、17%)。MS:m/z=528.3[M+H]+。[更に、標記化合物の(+)−エナンチオマー(24mg、22%、MS:m/z=528.3[M+H]+)ならびに第二のジアステレオ異性体の(−)−エナンチオマー(10mg、9%,MS:m/z=528.3[M+H]+)及び(+)−エナンチオマー(12mg、11%、MS:m/z=528.3[M+H]+)をオフホワイトの固体として得た]。
(−)−N−((エンド)−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
25mlの三口フラスコ中で、N−((エンド)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例29g、1.00g、2.25mmol)、ヨウ化銅(I)(42.8mg、225μmol)、リン酸三カリウム(953mg、4.49mmol)及びN,N−ジエチルサリチルアミド(130mg、674μmol)を、ジメチルホルムアミド(20ml)と合わせて、明緑色の溶液を与えた。反応混合物を−20℃に冷却し、5−ヨード−3−メチルイソオキサゾール(563mg、2.69mmol)を加え、混合物を−20℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル−NH2、40g、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)は、標記化合物(81mg、7%)を明黄色の油状物として生成した。MS:m/z=527.5[M+H]+。
ラセミのN−((エンド)−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(実施例38a)の、Reprosil Chiral NR(エタノール/ヘプタン=20:80)でのクロマトグラフィーは、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(20mg、26%)。MS:m/z=527.6[M+H]+。更に、標記化合物の(+)−エナンチオマー(20mg、26%,MS:m/z=527.6[M+H]+)をオフホワイトの固体として得た。
Claims (19)
- 式:
(式中、
ヘタリールは、O、S、又はNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5員のヘテロアリール基であり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する2個の炭素原子が、フェニル上に、−O−CH2−O−を含有する追加の環を形成していてもよく;
nは、1〜5であり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。 - 式Ia:
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される請求項1記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。 - N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−8−[4−(トリフルオロメチルスルファニル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−((トリフルオロメチル)チオ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーA)
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(エナンチオマーB)
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−メトキシフェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−(N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(p−トリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(+)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−[(8−エンド)−3−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである、請求項2記載の式Iaの化合物。 - 式Ib:
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される請求項1記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。 - (−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(−)−N−((8−エンド)−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−6−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである、請求項4記載の式Ibの化合物。 - 式Ic:
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される請求項1記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。 - 8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーA)
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン(ジアステレオマーB)
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−[(8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−5−(トリフルオロメチル)−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(−)−8−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
(+)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン、又は
(−)−N−((8−エンド)−3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである、請求項6記載の式Icの化合物。 - 式Id:
(式中、
R1’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり;
R1’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているS−低級アルキルであるか;
又は、R2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−CH2−O−を含有する環を形成しており;
R1‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり;
R2は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり;
R3は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである)
で示される請求項1記載の化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。 - (−)−N−((エンド)−3−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−5−(トリフルオロメチル)−8−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミンである、請求項8記載の式Idの化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物を調製するための方法であって、
a)式:
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Mgを用いて還元して、式:
で示される化合物とし
(式中、置換基は上記のとおりの意味を有する)、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;
又は
b)式:
で示される化合物を、式:
で示される化合物と反応させて、式:
で示される化合物とすること
(式中、基は上記のとおりの意味を有する)、又は
c)式:
で示される化合物を、式:
で示される化合物と反応させて、式:
で示される化合物とし
(式中、基は上記のとおりの意味を有する)、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。 - 請求項11記載の方法によって調製される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の1以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項12記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための方法であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書に上記のとおりの発明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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EP15184480.0 | 2015-09-09 | ||
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