TW201718601A - 橋聯哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種下式化合物□其中雜芳基、R1、R2、R3及n如說明書中所定義； 或關於其醫藥活性酸加成鹽，關於外消旋混合物或關於其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。 該等化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群(Down syndrome)。

Description

橋聯哌啶衍生物
本發明係關於下式化合物，雜芳基為包含1至3個選自O、S或N之雜原子之五員雜芳基； R1 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之S-低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基， 或兩個相鄰的碳原子可於苯基上形成額外的包含-O-CH2 -O-之環； n為1至5； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或關於其醫藥活性酸加成鹽，關於外消旋混合物或關於其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。 現已發現本發明式I化合物為γ-分泌酶之調節劑，其可用於治療或預防與腦中β-類澱粉之沉積相關聯之疾病，特定言之阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、及其他疾病，諸如腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆及唐氏症候群。
阿茲海默氏病(AD)為晚年生活中癡呆之最常見的原因。生理上，AD之特徵係腦內細胞外斑塊及細胞內神經原纖維纏結中之類澱粉之沉積。類澱粉斑塊主要由藉由一系列蛋白質分解裂解步驟源自b-類澱粉前驅蛋白(APP)之類澱粉肽(Aβ肽)組成。已識別APP之若干種形式，其中最大量者為具有695、751及770個胺基酸長之蛋白質。其等均來自經由差異剪接之單基因。Aβ肽衍生自APP之相同域。 Aβ肽自APP經由兩種蛋白質分解酶(稱為b-及γ-分泌酶)之依序作用而產生。b-分泌酶首先在就在跨膜域(TM)外側之APP之細胞外域裂解以產生含有TM-及細胞質域之APP之C-端片段(CTFb)。CTFb係γ-分泌酶之底物，其在TM內之若干個相鄰位置處裂解以產生Ab肽及細胞質片段。藉由γ-分泌酶介導之各種蛋白質分解裂解產生不同鏈長度之Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40及Aβ42。Aβ42因其強烈的形成神經毒素聚集物之傾向而被認為是致病原性較大的類澱粉肽。 b-分泌酶為典型天冬胺醯基蛋白酶。γ-分泌酶為由四個必需次單元：早老蛋白(presenilin)(PS，包括PS1及PS2)、呆蛋白(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH-1)及早老蛋白增強子2(PEN-2)組成之高分子量複合物。已公開人類γ-分泌酶在3.4 Å解析度之原子結構(X. Bai、C. Yan、G. Yang、P. Lu、D. Ma、L. Sun、R. Zhou、S. H. W. Scheres、Y. Shi, Nature 2015, doi:10.1038/nature14892)。早老蛋白具有催化位點及代表在TM內裂解其底物且本身為多方膜蛋白之非典型天冬胺醯基蛋白酶之群。據信γ-分泌酶之其他必需組分呆蛋白及aph1及pen-2基因之產物負責底物識別及募集。已證實的γ-分泌酶之底物為APP及Notch受體家族之蛋白質，然而，γ-分泌酶具有鬆散底物特異性且已報告許多其他的與APP及Notch無關之膜蛋白可在活體外藉由γ-分泌酶裂解。 γ-分泌酶活性為產生Aβ肽時所絕對必需的。已藉由遺傳手段(亦即，切除早老蛋白基因)及藉由低分子量抑制化合物證實此點。根據針對AD之類澱粉級聯假說，Aβ之產生及沉積係疾病之最終原因。因此，據信γ-分泌酶之選擇性及強效抑制作用可用於預防及治療AD。 一替代的治療模式為γ-分泌酶活性之調節，此導致選擇性地減少Aβ42產生。此將導致不具有聚集及斑塊形成之能力或該能力減弱且無神經毒性或神經毒性很小之較短的Aβ同功異型物(諸如Aβ38、Aβ37或其他)增多。顯示此種對於調節γ-分泌酶活性之效應之化合物包括某些非類固醇消炎藥(NSAID)及相關類似物(Weggen等人，Nature, 414 (2001) 212-16)。
因此，本發明化合物將可用於治療或預防與腦中β-類澱粉之沉積相關聯之疾病，特定言之阿茲海默氏病、及其他疾病，諸如腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆及唐氏症候群。 許多文件描述關於γ-分泌酶調節之當前知識，例如，以下公開案： Morihara等人，J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12 Jantzen等人，J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54 Takahashi等人，J. Biol.Chem., 278 (2003) 18644-70 Beher等人，J. Biol.Chem.279 (2004) 43419-26 Lleo等人，Nature Med.10 (2004) 1065-6 Kukar等人，Nature Med.11 (2005) 545-50 Perretto等人，J. Med.Chem.48 (2005) 5705-20 Clarke等人，J. Biol.Chem.281 (2006) 31279-89 Stock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.16 (2006) 2219-2223 Narlawar等人，J. Med.Chem.49 (2006) 7588-91 Ebke等人，J. Biol.Chem., 286 (2011) 37181-86 Hall等人，Progress in Med.Chem., 53 (2014) 101-145。
使用式I化合物之以下定義： 如本文所使用，術語「低碳數烷基」表示包含1至7個碳原子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似。較佳的烷基為具有1至4個碳原子之基團。 如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如上所定義之烷基，其中至少一個氫原子係經鹵素置換，例如CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CHF2 、CH2 CF3 、CH2 CH2 CF3 CH2 CF2 CF3 及類似。 如本文所使用，術語「低碳數烷氧基」表示如上所定義之烷基，其經由O-原子連接。 術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。 如本文所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示經如上所定義之鹵素取代、經由氧原子連接之烷基。 如本文所使用，術語「經鹵素取代之S-低碳數烷基」表示經如上所定義之鹵素取代、經由硫原子連接之烷基。 術語「含有1至3個選自O、S或N之雜原子之五員雜芳基」係選自由以下組成之群：、、或。 術語「或兩個相鄰的碳原子可於苯基上形成額外的含有-O-CH2 -O-之環」意指。 術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下之無機及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似。 本發明之目標為式I化合物、此等化合物於製備用於治療阿茲海默氏病、腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥物之用途、基於根據本發明之式I化合物之其製造及藥物。 本發明之其他目標為式I化合物之光學純對映異構體、外消旋物或非對映異構體混合物之所有形式。 本發明之一個目標係式I-1化合物其中 雜芳基為包含1至3個選自O、S或N之雜原子之五員雜芳基； R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。 本發明之一實施例為式Ia化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體，例如，下列化合物： N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(對映異構體A) N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(對映異構體B) (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-(N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (+)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。 本發明之另一實施例為式Ib化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體，例如，下列化合物： (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。 本發明之另一實施例為式Ic化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體，例如，下列化合物： 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-[(8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(非對映異構體A) N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(非對映異構體B) (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-[(8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。 本發明之另一實施例為式Id化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體，例如，下列化合物： (-)-N-((內)-3-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。 本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由此項技術已知的方法，例如，藉由下文所描述之方法製備，該等方法包括： a)藉由催化氫化或利用Mg在甲醇中於存在碘下還原下式化合物生成下式化合物其中該等取代基具有如上文所述之含義，及 若需要，則將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽； 或 b) 使下式之化合物與下式之化合物反應生成下式之化合物其中該等基團具有如上文所述之含義，或 c) 使下式之化合物與下式之化合物反應生成下式之化合物其中該等基團具有如上文所述之含義，及 若需要，則將所獲得的化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明之式I 化合物之製備可依連續途徑或收斂合成途徑進行。本發明化合物之合成顯示於以下反應圖中。熟習此項技術者已知進行反應及純化所得產物時所需要的能力。除非有相反說明，否則在以下方法敘述中所使用之取代基及指數具有在本文之前所給出之意義。 更詳細而言，式I 化合物可藉由以下給出之方法，藉由實例中給出之方法或藉由類似方法製造。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適宜反應條件。反應順序並不限於反應圖中所顯示之順序，然而，根據起始物質及其各別反應性，可自由地改變反應步驟之順序。起始物質可商購得或可藉由類似於下文所給出方法之方法、藉由實例中所述之方法或藉由此項技術中已知之方法進行製備。特定言之，式I 化合物可遵循標準方法依反應圖1至9中任一反應圖進行製備。反應圖 1 可自建構嵌段BB1開始獲得式Ia 化合物(反應圖1)，該BB1藉由用N保護之(8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺使已知的4-甲基-6-硫酮基-3,6-二氫-2H-1,3-噻嗪-2-酮開環及隨後與例如碘進行氧化閉環而製得。使BB2脫去保護基及使BB2例如於存在鈀觸媒下與通式BB4之化合物進行標準布赫瓦爾德(Buchwald)偶合，得到建構嵌段BB5。可自已知的8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺藉由與各別的芳基硼酸或酯，例如經鈀催化於存在鹼及水下在溶劑諸如二噁烷中進行標準鈴木(Suzuki)偶合，以生成中間物BB3及隨後桑德邁爾(Sandmeyer)轉化成溴化物BB4來製得中間物BB4。接著藉由標準方法例如藉由催化氫化或利用鎂在甲醇中於存在碘下還原芳族環，來獲得式I 化合物。藉由製備型HPLC於對掌性管柱上實現式Ia 化合物之對映異構體之分離。反應圖 2 或者，可藉由使對應之通式BB10之2-溴-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶與胺諸如BB2進行布赫瓦爾德偶合，獲得式Ia 化合物(反應圖2)。藉由用鹼諸如氫化鈉脫質子化使苯基乙酸酯烷基化及與1,3-二鹵代丙烷(鹵素=Br、Cl或I)在適宜的溶劑例如二甲基甲醯胺中反應，得到中間物BB6。酯BB6接著例如於鹼性條件下水解為酸及於標準條件下用肼甲酸第三丁酯製得醯胺BB7。於酸性條件下裂解保護基生成醯肼BB8，其可與氰醯胺於酸性條件下反應生成BB9。隨後使用亞硝酸第三丁酯、溴化銅(II)在溶劑諸如乙腈中進行BB9之桑德邁爾轉化，得到中間物BB10。接著藉由與對應之胺進行布赫瓦爾德偶合，獲得式I 化合物。反應圖 3 可自建構嵌段BB4開始獲得式Ib 化合物(反應圖3)。與已知的Boc保護之內8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯進行標準布赫瓦爾德偶合，得到BB11，於標準條件下藉由催化氫化或利用鎂在甲醇中於存在碘下使BB11飽和以生成BB12。脫去保護基可提供胺BB13，接著使用BB13例如藉由與溴化氰反應引入雜芳基以生成中間物BB14，接著用羥基乙脒閉環，生成通式Ib 之1,2,4-噁二唑衍生物。反應圖 4 或者，可改變步驟順序(反應圖4)。接著在使BB11脫去保護基後引入雜芳基以生成中間物BB15，使BB15例如與溴化氰反應生成BB16，接著用羥基乙脒閉環，得到1,2,4-噁二唑中間物BB17。於如上所述之條件下還原稠合環，生成式Ib化合物。反應圖 5 製備式Ib化合物之另一步驟順序係自可自溴化物BB18開始(反應圖5)，該BB18可自已知的8-溴-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及內8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯藉由在溶劑諸如二甲亞碸中於存在氟化銫下進行取代反應而獲得。裂解保護基生成BB19及例如藉由與溴化氰反應引入雜芳基生成BB20，接著用羥基乙脒閉環，得到1,2,4-噁二唑中間物BB21。藉由與對應之芳基硼酸或酯進行標準鈴木反應引入芳基取代基，得到BB17，如反應圖4中所述將BB17還原為式Ib 化合物。反應圖 6 可以如反應圖3及反應圖4中所述之類似方式，自關鍵中間物BB25獲得在[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分之5-位置(或在6-位置)處具有三氟甲基取代基之式Ib 化合物(反應圖6)。自已知的3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺開始製備BB25，使該胺與O-乙基-異硫氰酸甲酸酯反應生成硫脲BB22，其於存在鹼下用羥胺處理時經歷環化反應放出二氧化碳，生成稠合三唑BB23 (如例如M. Nettekoven等人，Synthesis 2003年11月，1649-1652所述)。藉由標準鈴木反應引入8-芳基取代基，得到BB24，BB24接著藉由桑德邁爾反應轉化成溴化物BB25。與內8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯進行標準布赫瓦爾德反應，提供BB26。可在標準酸性條件下脫去BOC保護基以得到BB27，但亦發現該BOC保護基在下一個步驟之氫化條件下被脫去。此木炭載鈀催化氫化為BB28在約80℃之溫度及80 bar之壓力下最佳。例如藉由與溴化氰反應引入雜芳基生成BB29，接著用羥基乙脒閉環，得到式Ib 化合物。可藉由製備型HPLC分離非對映異構體及對映異構體。反應圖 7 亦可藉由首先在約80℃之溫度及80 bar之壓力下利用碳載鈀氫化BB24生成BB30，接著進行桑德邁爾反應以引入BB31之溴取代基，獲得在[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分之5-位置處具有三氟甲基取代基之式Ic 化合物(反應圖7)。與內-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯進行布赫瓦爾德反應得到BB32，接著使BB32於酸性條件下脫去保護基生成BB28。例如藉由與2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應引入雜芳基得到式Ic 化合物。可藉由製備型HPLC分離非對映異構體及對映異構體。可以如上文針對R2 為CF3 所述之相同方式製得其中R3 為CF3 之化合物。反應圖 8 亦可自BB10如下獲得式Ic 化合物(反應圖8)：藉由BB10與內8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯進行布赫瓦爾德反應以提供BB12及如反應圖3所顯示，接著裂解BOC保護基以提供BB13，接著使BB13例如與2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑反應。可自對應之苯基乙酸酯開始獲得中間物BB10。例如用氫化鈉在DMF中於較低溫度下脫去保護基及用2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃烷基化，得到中間物BB33。與肼水合物在甲醇中反應得到肼BB34，用胺醯亞胺基硫甲酸甲酯半硫酸鹽(methyl carbamimidothioate hemisulfate)環化BB34生成BB35。進行桑德邁爾轉化及酸化得到中間物BB36，BB36可於光延(Mitsunobu)條件下用2-(三甲基亞磷醯基)乙腈環化生成BB10。反應圖 9 可自BB28例如藉由與5-碘-3-甲基異噁唑及碘化銅(I)作為觸媒於存在二乙基水楊醯胺及磷酸三鉀下在溶劑諸如二甲基甲醯胺中反應，獲得式Id 化合物(反應圖9)。可藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體。 根據下文所提供之測試研究該等化合物。γ- 分泌酶檢定之描述 細胞 γ- 分泌酶檢定 將具有Swedish雙重突變(K595N/M596L)之過度表現人類APP695之人類神經膠質瘤H4細胞以30,000個細胞/孔/100 µl接種於96孔板之包含10% FCS、0.2 mg/l潮黴素B之IMDM培養基中並在37℃，5% CO2 下培養。 接種3至4小時後，在培養基中稀釋化合物及呈1.5倍濃縮液添加50 μl以達到最終濃度。進行化合物培養24小時。最終的劑量在半對數步驟中通常自4 µM降低至0.0013 µM變化，從而得到八點劑量反應曲線。 將僅使用媒劑之適宜對照及參考化合物應用於此檢定。Me2 SO之最終濃度為0.4%。 於37℃，5% CO2 下培養後，藉助於AlphaLisa檢定套組(人類類澱粉β1-42套組：目錄號 AL203C，Perkin Elmer)量化上清液之所分泌的Aβ42。將20 µl細胞培養物上清液轉移至檢定板。接著添加10 µl之AlphaLisa偶合捕獲抗體與生物素化偵測抗體之混合物並在室溫下培養3小時，同時輕輕地搖動該檢定板。再添加20 µl施體珠粒後，在室溫下培養該檢定板30 min並持續搖動而不暴露於直接光。接著在Paradigm AlphaLisa閱讀器上使用在680 nm激發及在570 nm發射之內置程序讀取該檢定板。 接著使用所測得的信號以藉由使用XLfit 5.3軟體(IDBS)之非線性回歸擬合分析計算得針對Aβ42分泌之抑制之IC50 值。   以下列表中描述所有化合物抑制Aβ42分泌(µM)之資料： 式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可用作藥物(例如呈醫藥製劑形式)。可將醫藥製劑以例如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投與。然而，亦可以例如栓劑形式經直腸，以例如注射溶液形式非經腸投與。該投與亦可以局部方式，例如經皮投與，或呈滴眼劑或滴耳劑形式實現。 式I化合物可與醫藥上惰性無機或有機載劑一起加工以製造醫藥製劑。可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之此種載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似。然而，取決於活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況中一般不需要載劑。用於製造溶液及糖漿之適宜載劑為(例如)水、多元醇、甘油、植物油及類似。用於栓劑之適宜載劑為(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。 此外，該等醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他治療上有價值之物質。 包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性載劑之藥物亦為本發明之一目標，正如一種其製備方法，該方法包括使一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及若需要之一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性載劑共同形成蓋倫製劑投藥形式(galenical administration form)。 根據本發明，式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用於控制或預防基於Aβ42分泌酶之抑制之疾病，諸如，阿茲海默氏病。 劑量可在寬廣範圍內改變且當然將必須在各特定情形中針對個別要求作調整。就口服而言，用於成人之劑量可為每天約0.01 mg至約1000 mg通式I之化合物或對應量之其醫藥上可接受之鹽。日劑量可以單次給藥或分次給藥方式投與，及此外，當發現適應時，亦可超過上限。錠劑調配物 ( 濕式造粒 ) 項目 成分 mg/ 錠劑 5         25          100           500 1.         式I化合物                        5          25       100            500 2.         無水乳糖DTG               125        105         30            150 3.         Sta-Rx 1500                     6           6           6            30 4.         微晶纖維素                    30          30         30            150 5.         硬脂酸鎂                         1           1           1            1 總和                            167        167       167            831製造程序 1.      將項目1、2、3及4混合並利用純水造粒。 2.      於50℃乾燥顆粒。 3.      使顆粒通過適宜的研磨設備。 4.      添加項目5並混合三分鐘；在適宜的壓力機上壓縮。膠囊調配物 項目 成分 mg/ 膠囊 5         25          100              500 1.        式I化合物                         5          25       100            500 2.        含水乳糖                       159        123       148            --- 3.        玉米澱粉                         25          35         40            70 4.        滑石                               10          15         10            25 5.        硬脂酸鎂                          1           2           2            5 總和                              200        200       300            600製造程序 1.     在適宜的混合機中將項目1、2及3混合30分鐘。 2.     添加項目4及5並混合3分鐘。 3.     填充至適宜的膠囊中。實例 1a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) ((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 胺甲酸第三丁酯 在250 ml圓底燒瓶內，將4-甲基-6-硫酮基-3,6-二氫-2H-1,3-噻嗪-2-酮(CAS 97309-82-5，1.50 g，9.42 mmol)、(8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基胺甲酸第三丁酯(CAS 847862-26-4，2.13 g，9.42 mmol)、4-甲基嗎啉(2.86 g，3.11 ml，28.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(11.5 mg，94.2 µmol)與二噁烷(150 ml)組合以提供淺棕色溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌過夜。添加二異丙基乙胺(4.87 g，6.58 ml，37.7 mmol)並在冰浴中冷卻該混合物。添加含於二噁烷(10 ml)中之碘(4.78 g，18.8 mmol)並攪拌該反應混合物過夜同時使其升溫至室溫。在真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)純化以得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.09 g，36%)。MS：m/z = 324.2 [M+H]+ 。b) (8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 在250 ml圓底燒瓶內，將((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺甲酸第三丁酯(2.99 g，9.24 mmol)與二氯甲烷(180 ml)組合以提供棕色溶液。添加鹽酸(25%，10 ml)並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在冰浴中冷卻該反應混合物，添加水(50 ml)並用氫氧化鈉水溶液(4 N)使該混合物鹼化。用二氯甲烷萃取並層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.64 g，80%)。MS：m/z = 224.2 [M+H]+ 。c) 2- 溴 -8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 於60℃下，將8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS 1257704-98-5，3.00 g，10.8 mmol)分批添加至亞硝酸第三丁酯(1.67 g，1.92 ml，16.2 mmol)及溴化銅(II)(3.61 g，16.2 mmol)含於乙腈(38 ml)中之深棕色溶液。添加後，在75℃下加熱該混合物2小時。用鹽酸(1M，50 ml)淬滅該反應混合物並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。經硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)純化。濃縮溶離份並在真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物(3.15 g，85%)。MS：m/z = 342.0, 344.0 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在微波中，於150℃下加熱2-溴-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(460 mg，1.34 mmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(300 mg，1.34 mmol)、第三丁醇鈉(271 mg，2.82 mmol)、氧雜蒽膦(127 mg，215 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(115 mg，107 µmol)含於二噁烷(15 ml)中之懸浮液30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)純化以得到呈深棕色固體之標題化合物(545 mg，84%)。MS：m/z = 485.2 [M+H]+ 。e) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在80℃下加熱N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(545 mg，1.12 mmol)、碘(2.85 mg，11.2 µmol)及鎂(219 mg，9 mmol)含於甲醇(20 ml)及四氫呋喃(10 ml)中之溶液24小時。使反應混合物冷卻至室溫，透過燒結玻璃過濾並藉由層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/甲醇=100:0至70:30)純化以提供呈棕色固體之標題化合物(320 mg，58%)。MS：m/z = 489.2 [M+H]+ 。實例 1b (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例1a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(84 mg，29%)。MS：m/z = 489.3 [M+H]+ 。實例 1c (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例1a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(108 mg，38%)。MS：m/z = 489.3 [M+H]+ 。實例 2a (-)-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在微波中，於150℃下加熱(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(55 mg，246 µmol)、2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(CAS1329673-61-1，80.8 mg，246 µmol)、氧雜蒽膦(22.8 mg，39.4 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(20.4 mg，19.7 µmol)及第三丁醇鈉(49.7 mg，517 µmol)含於二噁烷(4 ml)中之懸浮液30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)純化。在真空中濃縮產物溶離份並以乙醚(0.5 ml)/戊烷(1 ml)研磨以得到呈灰白色固體之標題化合物(87 mg，75%)。MS：m/z = 471.3 [M+H]+ 。b) (-)-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在10 ml微波小瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(85.0 mg，0.18 mmol)、鎂(35.1 mg，1.45 mmol)及碘(459 µg，1.81 µmol)於甲醇(4.44 ml)及四氫呋喃(2.22 ml)中進行組合。對該小瓶加蓋並在油浴中於70℃下加熱3小時。使反應混合物冷卻至RT並透過燒結玻璃過濾。藉由層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/甲醇=100:0至80:20)純化，提供呈外消旋物之N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。於Reprosil對掌性-AM(乙醇/庚烷=40:60)上分離對映異構體，得到呈灰白色固體之標題化合物(10.9 mg，13%)。MS：m/z = 475.3 [M+H]+ 。實例 2b (+)-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性-AM(乙醇/庚烷=40:60)上分離外消旋N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(前一實例)之對映異構體，得到呈灰白色固體之標題化合物(9.6 mg，11%)。MS：m/z = 475.3 [M+H]+ 。實例 3a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在500 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS1124382-72-4，6.00 g，28.2 mmol)、(4-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(11.6 g，56.3 mmol)及碳酸銫(18.4 g，56.3 mmol)於二噁烷(300 ml)及水(30 ml)中組合以提供淺棕色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化靶(II)二氯甲烷複合物(2.06 g，2.82 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。層析(矽膠，330 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(7.64 g，92%)。MS：m/z = 295.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在150 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(3.47 g，4 ml，33.6 mmol)及溴化銅(II)(7.52 g，33.6 mmol)與乙腈(120 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(6.60 g，22.4 mmol)。使溫度升至80℃並繼續攪拌2小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)，接著用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取。藉由層析(矽膠，330 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至40:60)純化，得到呈白色固體之標題化合物(7.25 g，90%)。MS：m/z = 358.1及360.0 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在微波小瓶內，將2-溴-8-(4-(三氟-2-溴-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(497 mg，1.39 mmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(310 mg，1.39 mmol)、第三丁醇鈉(280 mg，2.91 mmol)、氧雜蒽膦(132 mg，222 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(117 mg，111 µmol)於二噁烷(16 ml)中組合。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。藉由層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至100:0)純化，得到呈淺棕色發泡體之標題化合物(460 mg，66%)。MS：m/z = 501.2 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(460 mg，919 µmol)、鎂(179 mg，7.35 mmol)及碘(2.33 mg，9.19 µmol)與甲醇(30 ml)及四氫呋喃(15 ml)組合以提供淺棕色溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌4小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈棕色油之標題化合物(360 mg，78%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 3b (+)-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例3a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(164 mg，46%)。MS：m/z = 503.3 [M+H]+ 。實例 3c (-)-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例3a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(140 mg，39%)。MS：m/z = 503.5 [M+H]+ 。實例 4 8-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 5- 氯 -2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 戊酸甲酯 在250 ml三頸燒瓶內，將2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(3.98 g，19.6 mmol)與二甲基甲醯胺(70 ml)組合以提供無色無溶液。在0℃下，分小份慢慢地添加氫化鈉(943 mg，21.6 mmol)。在0℃下繼續攪拌10分鐘且接著在室溫下攪拌30分鐘。接著使反應混合物再次冷卻至0℃並於攪拌(溫度＜5℃)下逐滴添加1-氯-3-碘丙烷(4.30 g，2.26 ml，21.0 mmol)。在0℃下繼續攪拌1小時且接著在室溫下攪拌過夜。將反應混合物慢慢地倒入100 ml水中並用乙酸乙酯(4 x 150 ml)萃取。合併有機層並用飽和鹽水(2 x 100 ml)洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)純化以提供呈無色液體之標題化合物(4.63 g，84%)。MS：m/z = 279.2 [M+H]+ 。b) 2-(5- 氯 -2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 戊醯基 ) 肼甲酸第三丁酯 在10 ml圓底燒瓶內，將5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊酸甲酯(1.2 g，4.3 mmol)與甲醇(3 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加氫氧化鈉水溶液(5M，4 ml，20.0 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入10 ml水中，用鹽酸(5M)酸化並用乙酸乙酯(5 x 50 ml)萃取。經硫酸鎂乾燥有機層並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 ml)中並添加肼甲酸第三丁酯(739 mg，5.59 mmol)及二異丙基乙胺(1.17 g，1.58 ml，9.03 mmol)。使該混合物冷卻至0℃且接著添加雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(1.64 g，6.45 mmol)並在0℃下繼續攪拌1小時且接著在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入25 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯(3 x 75 ml)萃取並層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10/90至50:50)，得到呈灰白色固體之標題化合物(672 mg，41%)。MS：m/z = 377.3及379.3 [M-H]- 。c) 5- 氯 -2-(2- 氯 -4- 氟苯基 ) 戊 醯 肼 在25 ml圓底燒瓶內，將2-(5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊醯基)肼甲酸第三丁酯(660 mg，1.74 mmol)與乙酸乙酯(5 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加氯化氫(4N含於乙酸乙酯中，6.00 g，5 ml，20.0 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。在冰浴中冷卻該混合物並用氫氧化鈉水溶液(4N)使其變成鹼性。用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取該反應混合物以得到呈淺黃色油之標題化合物(486 mg，定量)。MS：m/z = 279.2及281.1 [M+H]+ 。d) 8-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將5-氯-2-(2-氯-4-氟苯基)戊醯肼(1.50 g，5.37 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(971 mg，5.1 mmol)及氰醯胺(1.22 g，29.0 mmol)與乙醇(30 ml)組合以提供淺黃色溶液。在90℃下加熱該反應混合物2小時。接著使該反應混合物冷卻至室溫並添加三乙胺(2.28 g，3.15 ml，22.6 mmol)。在90℃下攪拌該混合物過夜。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入25 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯(5 x 50 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至10:90)得到呈灰白色固體之標題化合物(0.98 g，69%)。MS：m/z = 267.1 [M+H]+ 。e) 2- 溴 -8-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在60℃下，將8-(2-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300 mg，1.12 mmol)分批添加至亞硝酸第三丁酯(174 mg，200 µl，1.69 mmol)及溴化銅(II)(377 mg，1.69 mmol)含於乙腈(6 ml)中之深棕色溶液。添加後，在75℃下加熱該混合物2小時。用10 ml鹽酸(1M)淬滅反應混合物並用乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)得到呈無色黏性油之標題化合物(191 mg，51%)。MS：m/z = 330.0及332.0 [M+H]+ 。f) 8-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在10 ml微波小瓶內，將(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(20 mg，89.6 µmol)、2-溴-8-(2-氯-4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(29.6 mg，89.6 µmol)、氧雜蒽膦(8.29 mg，14.3 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(7.42 mg，7.16 µmol)及第三丁醇鈉(18.1 mg，188 µmol)於二噁烷(1.4 ml)中組合。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。藉由層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)純化並以乙醚/戊烷(0.5 ml/1 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(7.8 mg，18%)。MS：m/z = 472.1 [M-H]- 。實例 5a N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-[4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.40 g，6.58 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基硫基)苯基)-1,3,2-二氧雜戊硼烷(2.00 g，6.58 mmol)及碳酸銫(4.29 g，13.2 mmol)與二噁烷(80 ml)及水(8.00 ml)組合以提供白色懸浮液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(481 mg，658 µmol)。將反應混合物加熱至100°C並攪拌過夜。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.77 g，87%)。MS：m/z = 311.0 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(245 mg，282 µl，2.37 mmol)及溴化銅(II)(530 mg，2.37 mmol)與乙腈(10 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(491 mg，1.58 mmol)。在80℃下加熱該反應混合物1小時。使該混合物冷卻至室溫，添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至70:30)得到呈灰白色固體之標題化合物(472 mg，80%)。MS：m/z = 374.1及376.1 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在微波中，於150℃下加熱(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(269 mg，1.2 mmol)、2-溴-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(450 mg，1.2 mmol)、氧雜蒽膦(111 mg，192 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(99.6 mg，96.2 µmol)及第三丁醇鈉(243 mg，2.53 mmol)含於二噁烷(16 ml)中之懸浮液30分鐘。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈淺棕色發泡體之標題化合物(389 mg，63%)。MS：m/z = 517.3 [M+H]+ 。d) N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-[4-( 三氟甲基硫基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(310 mg，600 µmol)、鎂(117 mg，4.8 mmol)及碘(1.52 mg，6 µmol)與甲醇(16 ml)及四氫呋喃(8 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物4小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(197 mg，63%)。MS：m/z = 519.5 [M-H]- 。實例 5b (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例5a)，得到呈淺棕色固體之標題化合物(68 mg，41%)。MS：m/z = 519.4 [M-H]- 。實例 5c (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例5a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(61 mg，37%)。MS：m/z = 519.4 [M-H]- 。實例 6a (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 4,4,5,5- 四甲基 -2-(4-( 全氟乙基 ) 苯基 )-1,3,2- 二氧雜戊硼烷 在100 ml圓底燒瓶內，將1-溴-4-(全氟乙基)苯(2 g，7.27 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(2.22 g，8.73 mmol)及乙酸鉀(2.14 g，21.8 mmol)與二噁烷(50 ml)組合並使氬氣鼓泡通過該反應混合物10分鐘。接著添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(266 mg，364 µmol)並將該反應混合物加熱至80℃持續2小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至100:0)得到呈深棕色固體之標題化合物(2.05 g，79%)。MS：m/z (%) = 322.1 (10), 307.1 (100), 279.1 (10), 253.1 (10), 236.1 (88), 223 (88), 203.0 (2), 153 (23)。b) 8-(4-( 全氟乙基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在250 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(全氟乙基)苯基)-1,3,2-二氧雜戊硼烷(2.27 g，7.04 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)與二噁烷(100 ml)及水(10 ml)組合以提供深棕色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在80℃下加熱該反應混合物2小時。藉由層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)純化粗反應混合物以得到呈淺棕色黏性油之標題化合物(1.53 g，66%)。MS：m/z = 329.2 [M+H]+ 。c) 2- 溴 -8-(4-( 全氟乙基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在50 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(330 mg，380 µl，3.2 mmol)及溴化銅(II)(714 mg，3.2 mmol)與乙腈(30 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並慢慢地添加含於乙腈(2 ml)中之8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700 mg，2.13 mmol)。在80℃下加熱該反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並慢慢地添加鹽酸(1N，20 ml)。將該反應混合物倒入20 ml水中並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=15:85至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(461 mg，55%)。MS：m/z = 392.1及394.1 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 全氟乙基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(5 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(60 mg，269 µmol)、2-溴-8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(105 mg，269 µmol)、氧雜蒽膦(xantphos)(24.9 mg，43 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(22.2 mg，21.5 µmol)及第三丁醇鈉(54.2 mg，564 µmol)添加至10 ml微波小瓶中。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/1 ml)研磨得到呈淺棕色固體之標題化合物(75 mg，52%)。MS：m/z = 535.3 [M+H]+ 。e) (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將鎂(25.5 mg，1.05 mmol)及碘(332 µg，1.31 µmol)添加至N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(全氟乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(70 mg，131 µmol)含於甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)中之溶液並在80℃下加熱反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並用甲醇(30 ml)稀釋。過濾並層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)，提供35 mg淺黃色固體，藉由對掌性HPLC於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40/60)上層析純化，以得到呈蠟狀灰白色固體之標題化合物(11 mg，17%)。MS：m/z = 503.2 [M+H]+ 。實例 6b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例6a)，得到呈蠟狀灰白色固體之標題化合物(11 mg，17%)。MS：m/z = 503.2 [M+H]+ 。實例 7a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 2- 溴 -8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(556 mg，640 µl，5.39 mmol)及溴化銅(II)(1.2 g，5.39 mmol)與乙腈(25 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS 1262198-08-2，1.00 g，3.59 mmol)。在80℃下加熱該混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，添加鹽酸(1N，25 ml)，並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至70:30)得到呈白色固體之標題化合物(1.04 g，84%)。MS：m/z = 342.0及344.0 [M+H]+ 。b) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(10 ml)中之2-溴-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(306 mg，896 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(200 mg，896 µmol)、第三丁醇鈉(181 mg，1.88 mmol)、氧雜蒽膦(84.6 mg，143 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(76.4 mg，71.6 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至70:30)得到呈淺棕色固體之標題化合物(370 mg，85%)。MS：m/z = 485.3 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(330 mg，681 µmol)、鎂(132 mg，5.45 mmol)及碘(1.73 mg，6.81 µmol)與甲醇(16 ml)及四氫呋喃(8 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物4小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至80:20)得到呈淺黃色固體之標題化合物(265 mg，80%)。MS：m/z = 489.4 [M+H]+ 。實例 7b N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 對映異構體 A) 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例7a)，得到呈無色固體之標題化合物(99.4 mg，42%)。MS：m/z = 489.3 [M+H]+ 。實例 7c N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 對映異構體 B) 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例7a)，得到呈無色固體之標題化合物(100 mg，43%)。MS：m/z = 489.3 [M+H]+ 。實例 8a (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 2- 溴 -8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 mL圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(500 mg，576 µl，4.85 mmol)及溴化銅(II)(1.08 g，4.85 mmol)與乙腈(15 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS 1202616-57-6, 900 mg，3.23 mmol)。在80℃下加熱該反應1小時。接著使該混合物冷卻至室溫，添加鹽酸(1N，30 ml)並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取該反應混合物。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至60:40)得到呈白色固體之標題化合物(974 mg，88%)。MS：m/z = 342.0及344.0 [M+H]+ 。b) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(16 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(100 mg，448 µmol)、2-溴-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(153 mg，448 µmol)、氧雜蒽膦(41.5 mg，71.6 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(37.1 mg，35.8 µmol)及第三丁醇鈉(90.4 mg，940 µmol)添加至10 mL微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，10 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈棕色固體之標題化合物(160 mg，74%)。MS：m/z = 485.3 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 mL圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(145 mg，299 µmol)、鎂(58.2 mg，2.39 mmol)及碘(760 µg，2.99 µmol)與甲醇(8 ml)及四氫呋喃(8 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物過夜。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈無色固體之標題化合物(85 mg，58%)。MS：m/z = 489.4 [M+H]+ 。d) (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例8a-c)，得到呈灰白色固體之標題化合物(35.2 mg，44%)。MS：m/z = 489.4 [M+H]+ 。實例 8b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例8a-c)，得到呈灰白色固體之標題化合物(23.8 mg，30%)。MS：m/z = 489.3 [M+H]+ 。實例 9a (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(2.17 g，10.6 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)於二噁烷(60 ml)及水(6 ml)中組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.8 g，87%)。MS：m/z = 295.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(526 mg，606 µl，5.1 mmol)及溴化銅(II)(1.14 g，5.1 mmol)與乙腈(30 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00 g，3.4 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至40:60)得到呈白色固體之標題化合物(1.10 g，90%)。MS：m/z = 358.0及361.1 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(3 ml)中之2-溴-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(104 mg，291 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(65 mg，291 µmol)、第三丁醇鈉(58.7 mg，611 µmol)、氧雜蒽膦(27.8 mg，46.6 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(24.6 mg，23.3 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物並藉由層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)純化以得到呈淺棕色固體之標題化合物(93 mg，64%)。MS：m/z = 501.3 [M+H]+ 。d) N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-8-[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(85 mg，170 µmol)、鎂(33 mg，1.36 mmol)及碘(431 µg，1.7 µmol)與甲醇(8 ml)及四氫呋喃(4 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物4小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，10 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈淺棕色油之標題化合物(73 mg，85%)。MS：m/z = 505.4 [M+H]+ 。e) (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例9a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(22 mg，30%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 9b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[2-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例9a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(18 mg，25%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 10a (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.45 g，7.04 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)與二噁烷(50 ml)及水(5 ml)組合以提供淺黃色溶液。於氬氣下，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在100℃下加熱反應混合物2小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至80:20)得到呈白色固體之標題化合物(1.82 g，88%)。MS：m/z = 295.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 mL圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(526 mg，606 µl，5.1 mmol)及溴化銅(II)(1.14 g，5.1 mmol)與乙腈(16.7 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1 g，3.4 mmol)。在80℃下加熱該混合物1小時。接著使該混合物冷卻至室溫，添加鹽酸(1N，30 ml)並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至50:50)得到呈白色固體之標題化合物(1.15 g，95%)。MS：m/z = 358.0及360.0 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(2.1 ml)中之2-溴-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(104 mg，291 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(65 mg，291 µmol)、第三丁醇鈉(58.7 mg，611 µmol)、氧雜蒽膦(27.8 mg，46.6 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(24.6 mg，23.3 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺黃色固體之標題化合物(72 mg，49%)。MS：m/z = 501.3 [M+H]+ 。d) (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 mL圓底燒瓶內，將鎂(26 mg，1.07 mmol)及N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(67 mg，134 µmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供灰色懸浮液。添加碘(340 µg，1.34 µmol)及將反應混合物加熱至80℃並攪拌15小時。用甲醇(25 ml)稀釋該反應混合物並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)，層析(Reprosil對掌性NR，乙醇/庚烷=40:60)得到呈灰白色固體之標題化合物(7 mg，10%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 10b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例10a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(11 mg，16%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 11a 8-(4- 甲氧基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 2- 溴 -8-(4- 甲氧基苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 mL圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(1.8 g，8.05 mmol, 當量:1.5)及亞硝酸第三丁酯(831 mg，957 µl，8.05 mmol)與乙腈(60 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並添加8-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS1202616-64-5，1.29 g，5.37 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並倒入25 ml水中。用鹽酸(2N)使該混合物酸化並用乙酸乙酯(5 x 150 m)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(555 mg，34%)。MS：m/z = 304.0及306.0 [M+H]+ 。b) 8-(4- 甲氧基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(5 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(100 mg，448 µmol)、2-溴-8-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(136 mg，448 µmol)、氧雜蒽膦(41.5 mg，71.6 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(37.1 mg，35.8 µmol)及第三丁醇鈉(90.4 mg，940 µmol)添加至10 mL微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/2 ml)研磨，得到呈固體之標題化合物(142 mg，71%)。MS：m/z = 447.3 [M+H]+ 。c) 8-(4- 甲氧基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 mL圓底燒瓶內，將8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(130 mg，291 µmol)、鎂(56.6 mg，2.33 mmol)及碘(739 µg，2.91 µmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供棕色懸浮液。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加碘(739 µg，2.91 µmol)並在80℃下繼續攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加甲醇(20 ml)並透過燒結玻璃過濾該混合物。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/2 ml)研磨得到呈灰白色固體之標題化合物(68 mg，52%)。MS：m/z = 451.2 [M+H]+ 。實例 11b (+)-8-(4- 甲氧基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例11a)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/1 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(27 mg，46%)。MS：m/z = 451.3 [M+H]+ 。實例 11c (-)-8-(4- 甲氧基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例11a)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/1 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(23 mg，39%)。MS：m/z = 451.3 [M+H]+ 。實例 12a (+)-8-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(16 ml)中之2-溴-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(CAS1314787-75-1，677 mg，1.88 mmol)、((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)胺甲酸第三丁酯(420 mg，1.88 mmol)、第三丁醇鈉(380 mg，3.95 mmol)、氧雜蒽膦(179 mg，301 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(159 mg，150 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30 min。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(630 mg，67%)。MS：m/z = 503.2 [M+H]+ 。b) 8-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶內，將8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(545 mg，1.08 mmol)、碘(2.75 mg，10.8 µmol)及鎂(211 mg，8.68 mmol)與甲醇(30 ml)及四氫呋喃(15 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物24小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=60:40至100:0)得到呈淺黃色油之標題化合物(310 mg，51%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。c) (+)-8-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例12a-b)，得到呈灰白色固體之標題化合物(112 mg，36%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 12b (-)-8-(4- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例12a-b)，得到呈灰白色固體之標題化合物(68 mg，22%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 13a (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3,4,5- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(3,4,5- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(1.24 g，7.04 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)組合。將該混合物溶解於二噁烷(60 ml)及水(6 ml)中。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)並在100℃下攪拌該混合物2小時。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.2 g，58%)。MS：m/z = 265.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(3,4,5- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(632 mg，728 µl，6.13 mmol)及溴化銅(II)(1.37 g，6.13 mmol)與乙腈(34 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(3,4,5-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.20 g，4.09 mmol)。在80℃下加熱該混合物2小時且接著冷卻至室溫。在真空中濃縮該反應混合物。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)得到呈白色固體之標題化合物(640 mg，48%)。MS：m/z = 328.0及330.0 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3,4,5- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(4 ml)中之2-溴-8-(3,4,5-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(118 mg，358 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(80 mg，358 µmol)、第三丁醇鈉(72.3 mg，752 µmol)、氧雜蒽膦(34.2 mg，57.3 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(30.3 mg，28.7 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(125 mg，73%)。MS：m/z = 471.3 [M+H]+ 。d) (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3,4,5- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(115 mg，244 µmol)、碘(620 µg，2.44 µmol)及鎂(47.5 mg，1.96 mmol)與甲醇(12 ml)及四氫呋喃(6 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物14小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。藉由層析(矽膠，20 g，二氯甲烷/甲醇=100:0至85:0)純化粗物質並於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上進一步處理外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，得到呈白色固體之標題化合物(25.2 mg，22%)。MS：m/z = 475.3 [M+H]+ 。實例 13b (+)-(N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(3,4,5- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上分離外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺之對映異構體(實例13a)，得到呈白色固體之標題化合物(22.2 mg，19%)。MS：m/z = 475.3 [M+H]+ 。實例 14a (+)-8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4- 氟 -3- 三氟甲基 - 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1 g，4.69 mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸(976 mg，4.69 mmol)及碳酸銫(3.06 g，9.39 mmol)與二噁烷(50 ml)及水(5 ml)組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(343 mg，469 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.24 g，89%)。MS：m/z = 297.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(647 mg，746 µl，6.28 mmol)及溴化銅(II)(1.4 g，6.28 mmol)與乙腈(30 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.24 g，4.19 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至40:60)得到呈白色固體之標題化合物(1.27 g，84%)。MS：m/z = 360.1及362.1 [M+H]+ 。c) 8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(3 ml)中之2-溴-8-(4-(三氟-2-溴-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(88.7 mg，246 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(55 mg，246 µmol)、第三丁醇鈉(49.7 mg，517 µmol)、氧雜蒽膦(23.5 mg，39.4 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(20.8 mg，19.7 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈黃色固體之標題化合物(88 mg，71%)。MS：m/z = 603.3 [M+H]+ 。d) 8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(82 mg，163 µmol)、鎂(31.7 mg，1.31 mmol)及碘(414 µg，1.63 µmol)與甲醇(8 ml)及四氫呋喃(4 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱該反應混合物4小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，10 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(82 mg，99%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。e) (+)-8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性-AM(乙醇/庚烷=30:70)上分離外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺之對映異構體(實例14a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(16.3 mg，20%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。實例 14b (-)-8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性-AM(乙醇/庚烷=30:70)上分離外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺之對映異構體(實例14a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(16.4 mg，20%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。實例 15a (+)-8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-2- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 將溶解於乙腈(10 ml)中之溴化銅(II)(406 mg，1.82 mmol)及亞硝酸第三丁酯(187 mg，216 µl，1.82 mmol)之溶液加熱至60℃並分小份添加8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS1369174-82-2，420 mg，1.65 mmol)。完成添加後，在75℃下加熱反應混合物兩小時。再次添加溴化銅(II)(406 mg，1.82 mmol)及亞硝酸第三丁酯(187 mg，216 µl，1.82 mmol)並在75℃下攪拌1小時。用二氯甲烷萃取並層析(矽膠，70 g，甲醇(10%氨)/二氯甲烷=0:100至15/85)，得到呈黃色固體之標題化合物(320 mg，61%)。MS：m/z = 318.0及320.1 [M+H]+ 。b) 8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(4 ml)中之8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(114 mg，358 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(80 mg，358 µmol)、第三丁醇鈉(72.3 mg，752 µmol)、氧雜蒽膦(34.2 mg，57.3 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(30.3 mg，28.7 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(120 mg，73%)。MS：m/z = 461.3 [M+H]+ 。c) 8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(113 mg，245 µmol)、碘(623 µg，2.45 µmol)及鎂(47.7 mg，1.96 mmol)與甲醇(12 ml)及四氫呋喃(6 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物14小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，二氯甲烷/甲醇=100:0至85:15)得到呈淺棕色固體之標題化合物(110 mg，97%)。MS：m/z = 465.3 [M+H]+ 。d) (+)-8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Chiralpak AD(異丙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例15a至c)，得到呈灰白色固體之標題化合物(30.9 mg，28%)。MS：m/z = 465.3 [M+H]+ 。實例 15b (-)-8-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Chiralpak AD(異丙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例15a至c)，得到呈灰白色固體之標題化合物(19.6 mg，18%)。MS：m/z = 465.3 [M+H]+ 。實例 16a 8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.50 g，7.04 mmol)、(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.46 g，7.04 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)與二噁烷(70 ml)及水(7 ml)組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.69 g，81%)。MS：m/z = 297.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在150 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(882 mg，1.02 ml，8.56 mmol)及溴化銅(II)(1.91 g，8.56 mmol)與乙腈(60 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.69 g，5.71 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.84 g，90%)。MS：m/z = 362.1及362.1 [M+H]+ 。c) 8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(4 ml)中之2-溴-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(129 mg，358 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(80 mg，358 µmol)、第三丁醇鈉(72.3 mg，752 µmol)、氧雜蒽膦(34.2 mg，57.3 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(30.3 mg，28.7 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈棕色固體之標題化合物(120 mg，67%)。MS：m/z = 503.3 [M+H]+ 。d) 8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(120 mg，239 µmol)、碘(606 µg，2.39 µmol)及鎂(46.4 mg，1.91 mmol)與甲醇(12 ml)及四氫呋喃(6 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物14小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=60:40至100:0)得到呈黃色固體之標題化合物(80 mg，66%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。實例 16b (+)-8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=30:70)上層析外消旋8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例16a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(29.7 mg，40%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。實例 16c (-)-8-(3- 氟 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=30:70)上層析外消旋8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例16a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(28.2 mg，38%)。MS：m/z = 507.3 [M+H]+ 。實例 17 N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(775 mg，3.64 mmol)、碳酸銫(2.37 g，7.27 mmol)及(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)硼酸(800 mg，3.64 mmol)與二噁烷(45 ml)及水(4.5 ml)組合以提供淺棕色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(266 mg，364 µmol)並在80℃下加熱反應混合物3小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(690 mg，62%)。MS：m/z = 309.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 mL圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(739 mg，3.31 mmol)及亞硝酸第三丁酯(341 mg，393 µl，3.31 mmol)與乙腈(35 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並添加8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(680 mg，2.21 mmol)。在80℃下加熱反應混合物並攪拌2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入25 ml水中，用鹽酸(2N)酸化並用乙酸乙酯(5 x 150 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(533 mg，65%)。MS：m/z = 372.1及374.1 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(5 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(100 mg，448 µmol)、2-溴-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(167 mg，448 µmol)、氧雜蒽膦(41.5 mg，71.6 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(37.1 mg，35.8 µmol)及第三丁醇鈉(90.4 mg，940 µmol)添加至10 mL微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(35 mg，15%)。MS：m/z = 515.3 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在10 mL圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(30 mg，58.3 µmol)、鎂(11.3 mg，466 µmol)及碘(148 µg，0.583 µmol)與甲醇(5 ml)及四氫呋喃(2.5 ml)組合以提供暗紅色懸浮液。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加碘(148 µg，0.583 µmol)並繼續攪拌1小時。再次添加鎂(11.3 mg，466 µmol)及碘(148 µg，0.583 µmol)並在80℃下繼續攪拌過夜。使該反應混合物冷卻至室溫，添加甲醇(10 ml)並透過燒結玻璃過濾該混合物。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)並製備型HPLC(Gemini NX 3u，50 x 4.6 mm，乙腈/甲酸(0.05%含於水中)=90.9:9.1)，得到呈灰白色發泡體之標題化合物(3 mg，10%)。MS：m/z = 519.3 (30%) [M+H]+ 。實例 18a 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.02 g，4.81 mmol)、碳酸銫(3.13 g，9.62 mmol)及(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.0 g，4.81 mmol)與二噁烷(50 ml)及水(5 ml)組合以提供淺棕色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(352 mg，481 µmol)並在80℃下加熱反應混合物3小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(115 mg，8.0%)。MS：m/z = 297.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 mL圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(124 mg，557 µmol)及亞硝酸第三丁酯(57.4 mg，66.2 µl，557 µmol)與乙腈(6 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並添加8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(110 mg，371 µmol)。在80℃下加熱該反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入25 ml水中，用鹽酸(2N)酸化並用乙酸乙酯(5 x 150 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(114 mg，85%)。MS：m/z = 360.0及362.0 [M+H]+ 。c) 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(6 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(68.2 mg，305 µmol)、2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110 mg，305 µmol)、氧雜蒽膦(28.3 mg，48.9 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(25.3 mg，24.4 µmol)及第三丁醇鈉(61.6 mg，641 µmol)添加至10 mL微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(61 mg，40%)。MS：m/z = 503.2 [M+H]+ 。d) 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 mL圓底燒瓶內，將8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(56 mg，111 µmol)、鎂(21.7 mg，891 µmol)及碘(283 µg，1.11 µmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供暗紅色懸浮液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌2小時。再次添加碘(283 µg，1.11 µmol)並在80℃下繼續攪拌過夜。使該反應混合物冷卻至室溫，添加甲醇(10 ml)並透過燒結玻璃過濾該混合物。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到標題化合物(55 mg，97%)。MS：m/z = 505.3 [M+H]+ 。實例 18b (+)-8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例18a)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/2 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(10 mg，18%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 18c (-)-8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例18a)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/2 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(11 mg，20%)。MS：m/z = 505.3 [M-H]- 。實例 19a (+)-8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(1.9 g，7.04 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)於二噁烷(70 ml)及水(7 ml)中組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在100℃下攪拌該反應混合物10小時。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.77 g，91%)。MS：m/z = 277.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在150 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(2.15 g，9.61 mmol)及亞硝酸第三丁酯(991 mg，1.14 ml，9.61 mmol)與乙腈(70 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.77 g，6.41 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 mlL)萃取該反應混合物。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.70 g，78%)。MS：m/z = 340.0及342.0 [M+H]+ 。c) 8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(5 ml)中之2-溴-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(129 mg，381 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(85 mg，381 µmol)、第三丁醇鈉(76.8 mg，799 µmol)、氧雜蒽膦(36.3 mg，60.9 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(32.2 mg，30.4 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱35分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(89 mg，49%)。MS：m/z = 483.2 [M+H]+ 。d) 8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(84 mg，174 µmol)、碘(442 µg，1.74 µmol)及鎂(33.8 mg，1.39 mmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物14小時。使該反應混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/甲醇=100:0至80:20)得到呈黃色固體之標題化合物(63 mg，67%)。MS：m/z = 487.3 [M+H]+ 。e) (+)-8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=30:70)上層析外消旋8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例19a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(18.5 mg，33%)。MS：m/z = 487.3 [M+H]+ 。實例 19b (-)-8-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=30:70)上層析外消旋8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例19a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(19.5 mg，34%)。MS：m/z = 487.3 [M+H]+ 。實例 20a (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-( 對甲苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.12 g，5.27 mmol)、2-(4-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(1.34 g，5.27 mmol)及碳酸銫(3.44 g，10.5 mmol)與二噁烷(50 ml)及水(5 ml)組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(386 mg，527 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物10小時。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(690 mg，50%)。MS：m/z = 261.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在150 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(888 mg，3.98 mmol)及亞硝酸第三丁酯(410 mg，472 µl，3.98 mmol)與乙腈(50 ml)組合。將反應混合物加熱至60℃並添加8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(690 mg，2.65 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(660 mg，77%)。MS：m/z = 324.0及326.0 [M+H]+ 。c) 8-(4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(5 ml)中之2-溴-8-(4-(二氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(123 mg，381 µmol)、(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(85 mg，381 µmol)、第三丁醇鈉(76.8 mg，799 µmol)、氧雜蒽膦(36.3 mg，60.9 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(32.2 mg，30.4 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱35分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(125 mg，70%)。MS：m/z = 467.2 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-( 對甲苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(4-(二氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(120 mg，257 µmol)、碘(653 µg，2.57 µmol)及鎂(50 mg，2.06 mmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供淺棕色溶液。在80℃下加熱反應混合物14小時。質譜分析顯示兩個氟原子在反應期間失去。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=60:40至100:0)得到呈橙色固體之標題化合物(85 mg，68%)。MS：m/z = 435.3 [M+H]+ 。e) (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-( 對甲苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例20a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(26 mg，31%)。MS：m/z = 435.3 [M+H]+ 。實例 20b (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-( 對甲苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例20a至d)，得到呈灰白色固體之標題化合物(22 mg，23%)。MS：m/z = 435.3 [M+H]+ 。實例 21a (-)-8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1 g，4.69 mmol)、碳酸銫(3.06 g，9.39 mmol)及(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.14 g，5.16 mmol)與二噁烷(50 ml)及水(5 ml)組合以提供淺棕色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化靶(II)二氯甲烷複合物(343 mg，469 µmol)及將反應混合物加熱至80℃並攪拌3小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.24 g，86%)。MS：m/z = 309.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 mL圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(1.09 g，4.87 mmol)及亞硝酸第三丁酯(502 mg，578 µl，4.87 mmol)與乙腈(50 ml)組合以提供黑色溶液。將該溶液加熱至60℃。接著添加8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00 g，3.24 mmol)並在80℃下加熱反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入25 ml水中，用鹽酸(2N)酸化並用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.05 g，87%)。MS：m/z = 372.0及374.0 [M+H]+ 。c) 8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於二噁烷(20 ml)中之(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(240 mg，1.07 mmol)、2-溴-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(400 mg，1.07 mmol)、氧雜蒽膦(99.5 mg，172 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(89 mg，86 µmol)及第三丁醇鈉(217 mg，2.26 mmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(348 mg，63%)。MS：m/z = 515.2 [M+H]+ 。d) (-)-8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(310 mg，602 µmol)、鎂(117 mg，4.82 mmol)及碘(1.53 mg，6.02 µmol)與甲醇(50 ml)及四氫呋喃(25 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加碘(1.53 mg，6.02 µmol)並繼續攪拌1小時。使該反應混合物冷卻至室溫，添加甲醇(20 ml)並透過燒結玻璃過濾該混合物。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)並層析外消旋8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(ChiralPak AD，乙醇/庚烷=40:60)，得到呈灰白色固體之標題化合物(70 mg，22%)。MS：m/z = 519.2 [M+H]+ 。實例 21b (+)-8-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 層析外消旋8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例21a，ChiralPak AD，乙醇/庚烷=40:60)，得到呈灰白色固體之標題化合物(64 mg，21%)。MS：m/z = 519.2 [M+H]+ 。實例 22a 8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.5 g，7.04 mmol)、(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.2 g，10.6 mmol)及碳酸銫(4.59 g，14.1 mmol)於二噁烷(70 ml)及水(7 ml)中組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(515 mg，704 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。層析(矽膠，70 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(600 mg，29%)。MS：m/z = 297.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(313 mg，361 µl，3.04 mmol)及溴化銅(II)(679 mg，3.04 mmol)與乙腈(30 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600 mg，2.03 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。添加鹽酸(1N，25 ml)並用乙酸乙酯(3 x 150 ml)萃取該反應混合物。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至100:0)得到呈白色固體之標題化合物(0.66 g，91%)。MS：m/z = 360.0及362.0 [M+H]+ 。c) 8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在10 mL微波小瓶內，將(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(150 mg，672 µmol)、2-溴-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(242 mg，672 µmol)、氧雜蒽膦(62.2 mg，107 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(55.6 mg，53.7 µmol)及第三丁醇鈉(136 mg，1.41 mmol)與二噁烷(6 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈棕色油之標題化合物(170 mg，50%)。MS：m/z = 503.2 [M+H]+ 。d) 8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(165 mg，328 µmol)、碘(833 µg，3.28 µmol)及鎂(63.8 mg，2.63 mmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供淺棕色溶液。將反應混合物加熱至80℃並攪拌14小時。使該混合物冷卻至室溫並透過燒結玻璃過濾。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈黃色固體之標題化合物(110 mg，66%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 22b (+)-8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例22a)，得到呈白色固體之標題化合物(39.2 mg，38%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 22c (-)-8-(5- 氟 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例22a)，得到呈白色固體之標題化合物(37.4 mg，36%)。MS：m/z = 507.2 [M+H]+ 。實例 23a 8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 2- 溴 -8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在50 mL圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(549 mg，633 µl，5.33 mmol)及溴化銅(II)(1.19 g，5.33 mmol)與乙腈(25 ml)組合以提供深棕色溶液。將反應混合物加熱至60℃，接著添加8-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS1262197-62-5，860 mg，3.55 mmol)。在80℃下加熱該反應2小時。使該混合物冷卻至室溫並攪拌過夜。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(943 mg，87%)。MS：m/z = 306.0及308.0 [M+H]+ 。b) 8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在10 ml微波小瓶內，將(8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(200 mg，896 µmol)、2-溴-8-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(274 mg，896 µmol)、氧雜蒽膦(82.9 mg，143 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(74.2 mg，71.6 µmol)及第三丁醇鈉(181 mg，1.88 mmol)與二噁烷(20 ml)組合。對該小瓶加蓋並在微波中於150℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(277 mg，69%)。MS：m/z = 449.2 [M+H]+ 。c) 8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 mL圓底燒瓶內，將8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(240 mg，535 µmol)、鎂(104 mg，4.28 mmol)及碘(13.6 mg，53.5 µmol)與甲醇(20 ml)及四氫呋喃(10 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加碘(13.6 mg，53.5 µmol)及鎂(104 mg，4.28 mmol)並在80℃下攪拌該反應1天。使該混合物冷卻至室溫並過濾。再次添加鎂(104 mg，4.28 mmol)及碘(13.6 mg，53.5 µmol)。將反應加熱至80℃並攪拌1天。使該反應冷卻至室溫並過濾。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=65:35至100:0)得到呈橙色固體之標題化合物(111 mg，41%)。MS：m/z = 453.2 [M+H]+ 。實例 23b (-)-8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例23a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(21.3 mg，43%)。MS：m/z = 453.3 [M+H]+ 。實例 23c (+)-8-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-N-[(8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例23a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(21.3 mg，43%)。MS：m/z = 453.3 [M+H]+ 。實例 24 (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(CAS1310381-28-2，1.1 g，4.88 mmol)、2-溴-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.6 g，4.88 mmol)、氧雜蒽膦(451 mg，780 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(404 mg，390 µmol)及第三丁醇鈉(984 mg，10.2 mmol)與二噁烷(40 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至70:30)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.48 g，64%)。MS：m/z = 474.2 [M+H]+ 。b) 8-((8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在500 mL圓底燒瓶內，將8-((8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.47 g，3.1 mmol)、鎂(604 mg，24.8 mmol)及碘(7.88 mg，31 µmol)與甲醇(200 ml)及四氫呋喃(100 ml)組合以提供棕色懸浮液。在60℃下加熱反應混合物2小時。層析(Si-胺(Silicycle FLH-R52030B)，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺黃色發泡體之標題化合物(1.36 g，92%)。MS：m/z = 478.3 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 mL圓底燒瓶內，將8-((8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.35 g，2.83 mmol)與二氯甲烷(100 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加三氟乙酸(4.64 g，3.14 ml，40.7 mmol)並在室溫下繼續攪拌2小時。將反應混合物倒入15 ml水中，用氫氧化鈉水溶液(4N)鹼化並用二氯甲烷(5 x 100 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層並在真空中移除溶劑以得到呈淺棕色固體之標題化合物(915 mg，86%)。MS：m/z = 378.2 [M+H]+ 。d) (8- 內 )-8-((8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 在100 mL圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(915 mg，2.42 mmol)及碳酸氫鈉(224 mg，2.67 mmol)與乙醇(35 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。添加溴化氰(282 mg，2.67 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。透過燒結玻璃過濾反應混合物，濃縮並在真空中乾燥以提供呈淺棕色固體之標題化合物(MS：m/z = 403.2 [M+H]+ )，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。e) (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 mL圓底燒瓶內，將(8-內)-8-((8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(976 mg，2.43 mmol)與乙醇(47 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加(E)-N'-羥基乙脒(216 mg，2.91 mmol)，接著添加含於乙醇(5 ml)中之氯化鋅(397 mg，2.91 mmol，於真空中及加熱下乾燥)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且接著添加鹽酸(606 µl，7.28 mmol)。在60℃下加熱該混合物5小時。在真空中濃縮該反應混合物，倒入50 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中。用二氯甲烷(5 x 100 ml)萃取並層析(Si-胺，80 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。HPLC(Chiralpeak AD。庚烷/異丙醇=60:40)並以乙醚/戊烷(1 ml/2 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(272 mg，24%)，MS：m/z = 460.3 [M+H]+ 及對應之呈灰白色固體之對映異構體(+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(224 mg，20%)，MS：m/z = 460.3 [M+H]+ 。實例 25a 8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將含於二噁烷(12 ml)中之8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(250 mg，1.1 mmol)、第三丁醇鈉(319 mg，3.31 mmol)及2-溴-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(438 mg，1.22 mmol)添加至20 ml微波小瓶。添加氧雜蒽膦(102 mg，177 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(91.5 mg，88.4 µmol)。在微波中於145℃下加熱反應混合物30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至100:0)得到呈橙色發泡體之標題化合物(454 mg，81%)。MS：m/z = 506.2 [M+H]+ 。b) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(456 mg，902 µmol)與二氯甲烷(10 ml)組合以提供淺棕色溶液。添加三氟乙酸(1.03 g，695 µl，9.02 mmol)並在室溫下繼續攪拌3小時。將該反應混合物倒入15 ml水中，用氫氧化鈉水溶液(2N)鹼化並用二氯甲烷(5 x 25 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥以得到呈淺棕色固體之標題化合物(365 mg，定量)。MS：m/z = 406.2 [M+H]+ 。c) (8- 內 )-8-((8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 在25 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(360 mg，888 µmol)及碳酸氫鈉(82.1 mg，977 µmol)與乙醇(10 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。添加溴化氰(103 mg，977 µmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。透過燒結玻璃過濾反應混合物及濃縮有機相並在真空中乾燥，以得到呈淺棕色固體之標題化合物(379 mg，定量)。MS：m/z = 431.2 [M+H]+ 。d) 8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 mL圓底燒瓶內，將(8-內)-8-((8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(375 mg，871 µmol)與乙醇(15 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加(E)-N'-羥基乙脒(77.5 mg，1.05 mmol)，接著添加含於乙醇(1 ml)中之氯化鋅(142 mg，1.05 mmol，於HV及加熱下乾燥)。在室溫下攪拌反應混合物過夜且接著添加鹽酸(218 µl，2.61 mmol)。在60℃下加熱該反應混合物5小時。在真空中濃縮該反應混合物，倒入10 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷(5 x 25 ml)萃取。層析(Si-胺，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(276 mg，65%)。MS：m/z = 488.2 [M+H]+ 。e) 8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(265 mg，544 µmol)、鎂(106 mg，4.35 mmol)及碘(1.38 mg，5.44 µmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供暗紅色懸浮液。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加碘(1.38 mg，5.44 µmol)並在80℃下繼續攪拌過夜。層析(Si-胺，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(124 mg，46%)。MS：m/z = 492.2 [M+H]+ 。實例 25b (-)-8-(4- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例25a)並以乙醚/戊烷(0.5 ml/1 ml)研磨，得到呈灰白色固體之標題化合物(36 mg，30%)，MS：m/z = 492.2 [M+H]+ 及對應之呈灰白色固體之對映異構體(+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(44 mg，37%)，MS：m/z = 492.3 [M+H]+ 。實例 26a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將氟化銫(4.18 g，27.5 mmol)添加至8-溴-2-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(CAS1257705-04-6，800 mg，3.44 mmol)及8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(857 mg，3.79 mmol)含於二甲亞碸(20 ml)中之溶液。在密封管中於130℃下攪拌反應混合物4天。添加乙醚及水。分離有機層，經硫酸鎂乾燥並蒸發。藉由層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)純化粗物質以得到呈灰白色固體之標題化合物(1.73 g，定量)。MS：m/z = 422.1及424.1 [M+H]+ 。b) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在250 ml圓底燒瓶內，將8-((8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.73 g，3.69 mmol)與二氯甲烷(100 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加三氟乙酸(4.2 g，2.84 ml，36.9 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物倒入100 ml水中，用氫氧化鈉水溶液(4N，30 ml)鹼化並用二氯甲烷(3 x 100 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮以得到呈灰白色固體之標題化合物(1.18 g，99%)。MS：m/z = 322.0及324.0 [M+H]+ 。c) (8- 內 )-8-((8- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 在50 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.17 g，3.63 mmol)及碳酸氫鈉(336 mg，3.99 mmol)與乙醇(27 ml)組合以提供白色懸浮液。添加溴化氰(423 mg，3.99 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。層析(Si-胺，50 g，乙酸乙酯/庚烷=60:40至100:0)得到呈白色固體之標題化合物(1.12 g，89%)。MS：m/z = 347.0及349.0 [M+H]+ 。d) 8- 溴 -N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將(8-內)-8-((8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(1.124 g，3.24 mmol)與乙醇(25 ml)組合。添加(E)-N'-羥基乙脒(288 mg，3.88 mmol)接著添加含於乙醇(0.5 ml)中之氯化鋅(529 mg，3.88 mmol，於HV及加熱下乾燥)。在室溫下攪拌混合物過夜。添加鹽酸(809 µl，9.71 mmol)。在60℃下加熱該反應混合物5小時接著在真空中濃縮。用乙酸乙酯(100 ml)及20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液(20 ml)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯萃取。層析(矽膠，50 g，乙酸乙酯/甲醇=90:10)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.25 g，96%)。MS：m/z = 404.1及406.1 [M+H]+ 。e) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶內，將8-溴-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150 mg，371 µmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(84.6 mg，445 µmol)及碳酸銫(242 mg，742 µmol)於二噁烷(40 ml)及水(4 ml)中組合以提供無色溶液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(27.1 mg，37.1 µmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=40:60至100:0)得到呈黃色固體之標題化合物(125 mg，72%)。MS：m/z = 470.2 [M+H]+ 。f) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(145 mg，309 µmol)、鎂(60.1 mg，2.47 mmol)及碘(784 µg，3.09 µmol)與甲醇(10 ml)及四氫呋喃(5 ml)組合以提供棕色懸浮液。在80℃下加熱該反應混合物30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(51 mg，35%)。MS：m/z = 474.2 [M+H]+ 。實例 26b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例26a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(12 mg，26%)，MS：m/z = 474.2 [M+H]+ 及呈灰白色固體之對映異構體(+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(14 mg，30%)，MS：m/z = 474.3 [M+H]+ 。實例 27a 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(382 mg，1.06 mmol)添加至8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(240 mg，1.06 mmol)含於二噁烷(8 ml)中之溶液。添加第三丁醇鈉(306 mg，3.18 mmol)、氮雜蒽膦(98.2 mg，170 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(87.8 mg，84.8 µmol)。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，70 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至50:50)得到呈黃色固體之標題化合物(374 mg，70%)。MS：m/z = 506.3 [M+H]+ 。b) 8-((8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(371 mg，734 µmol)溶解於甲醇(6 ml)及四氫呋喃(3 ml)中以提供黃色溶液。添加鎂(143 mg，5.87 mmol)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。添加鎂(70 mg，2.92 mmol)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌反應混合物4小時。再次添加碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌該反應混合物過夜。添加鎂(30 mg，1.25 mmol)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。且在80℃下繼續攪拌20小時。經矽藻土過濾灰色懸浮液。層析(矽膠，100 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至0:100)得到呈黃色固體之標題化合物(177 mg，47%)。MS：m/z = 510.4 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(177 mg，347 µmol)溶解於二氯甲烷(4 ml)中。添加三氟乙酸(396 mg，268 µl，3.47 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。層析(矽膠，50 g，二氯甲烷/甲醇=100:0至90:10)得到呈黃色固體之標題化合物(140 mg，98%)。MS：m/z = 410.2 M+H]+ 。d) (8- 內 )-8-((8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 將碳酸氫鈉(31.6 mg，376 µmol)及溴化氰(41.1 mg，376 µmol)添加至N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(140 mg，342 µmol)含於乙醇(3 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。層析(矽膠，20 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至0:100)得到呈黃色油之標題化合物(130 mg，88%)。MS：m/z = 435.3 M+H]+ 。e) 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將(8-內)-8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(130 mg，299 µmol)溶解於乙醇(6 ml)中，添加N-羥基乙脒(27.1 mg，359 µmol)。接著添加氯化鋅(49.9 mg，359 µmol，於真空及加熱下乾燥)含於乙醇(1 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜。21.5小時後，添加鹽酸(37%，74.8 µl，898 µmol)。在65℃下攪拌該反應混合物。在真空中濃縮粗反應混合物。將殘餘物溶解於2 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。RP-HPLC(Gemini NX 3u，乙腈/三乙胺=98:2)得到呈淺黃色蠟狀固體之標題化合物(54 mg，95%)。MS：m/z = 492.2 [M+H]+ 。實例 27b (-)-8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例27a)，得到呈白色固體之標題化合物(23 mg，43%)，MS：m/z = 492.3 [M+H]+ 及對應之呈白色固體之對映異構體(+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(23 mg，43%)，MS：m/z = 492.3 [M+H]+ 。實例 28a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(350 mg，1.55 mmol)、2-溴-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(609 mg，1.7 mmol)及第三丁醇鈉(446 mg，4.64 mmol)溶解於二噁烷(12 ml)中。添加氧雜蒽膦(143 mg，247 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(128 mg，124 µmol)。在微波中於145℃下加熱反應混合物30分鐘。層析(矽膠，70 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至60:40)得到呈黃色固體之標題化合物(547 mg，70%)。MS：m/z = 504.3 [M+H]+ 。b) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將三氟乙酸(1.23 g，831 µl，10.8 mmol)添加至8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(543 mg，1.08 mmol)含於二氯甲烷(10 ml)中之黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物6小時。層析(Si-胺，50 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至40:60)得到呈淺黃色液體之標題化合物(365 mg，84%)。MS：m/z = 404.2 [M+H]+ 。c) (8- 內 )-8-((8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(362 mg，897 µmol)溶解於乙醇(4 ml)中。添加碳酸氫鈉(82.9 mg，987 µmol)及溴化氰(108 mg，987 µmol)。於氬氣下，在室溫下攪拌反應混合物過夜。添加溴化氰(29.5 mg)及碳酸氫鈉(22.6 mg)並在室溫下繼續攪拌2小時。層析(矽膠，50 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至50:50)得到呈白色發泡體之標題化合物(336 mg，87%)。MS：m/z = 429.1 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將(8-內)-8-((8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(274 mg，640 µmol)溶解於乙醇(4 ml)中。添加(Z)-N'-羥基乙脒(59.8 mg，767 µmol)。添加已溶於乙醇(1 ml)中之氯化鋅(107 mg，767 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。添加(Z)-N'-羥基乙脒(15 mg，192 µmol，當量:0.3)及氯化鋅(26.7 mg，192 µmol)。添加鹽酸(160 µl，1.92 mmol)。在60℃下攪拌該反應混合物6小時。在真空中濃縮該反應混合物。用15 ml乙酸乙酯及5 ml飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物。用乙酸乙酯萃取並層析(矽膠，20 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至30:70)，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，81%)。MS：m/z = 486.3 [M+H]+ 。e) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(285 mg，587 µmol)溶解於甲醇(8 ml)及四氫呋喃(4 ml)中。添加鎂(114 mg，4.7 mmol)及碘(1.49 mg，5.87 µmol)。在80℃下攪拌淺棕色反應混合物4小時。添加鎂(57 mg)及碘(2 mg)。在80℃下攪拌反應混合物過夜。層析(Si-胺，50 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至60:40)得到呈白色固體之標題化合物(220 mg，77%)。MS：m/z = 490.4 [M+H]+ 。實例 28b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Chiralpak AD(乙醇/庚烷=40:60)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例29a)得到呈白色固體之標題化合物(57 mg，26%)，MS：m/z = 490.3 [M+H]+ 及對應之呈白色固體之對映異構體(+)- N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(80 mg，36%)，MS：m/z = 490.3 [M+H]+ 。實例 29a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) N-[[3- 溴 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺甲醯基硫基 ] 胺甲酸乙酯 在100 ml圓底燒瓶內，將3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS1214361-39-3，5.00 g，20.7 mmol)及異硫氰酸甲酸O-乙酯(2.99 g，22.8 mmol)與二噁烷(55 ml)組合以提供黃色溶液。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。接著在70℃下加熱該反應1小時。接著將該反應加熱至100℃並攪拌3小時。允許該反應冷卻至室溫同時攪拌過夜。濃縮粗反應混合物並在真空中乾燥，以得到呈淺黃色固體之標題化合物(5.89 g，76%)。MS：m/z = 372.0及374.0 [M+H]+ 。b) 8- 溴 -5-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在150 ml圓底燒瓶內，將鹽酸羥胺(5.5 g，79.1 mmol)及二異丙基乙胺(6.14 g，8.29 ml，47.5 mmol)與甲醇(40 ml)及乙醇(40 ml)組合以提供白色懸浮液。添加N-[[3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺甲醯基硫基]胺甲酸乙酯(5.89 g，15.8 mmol)並在室溫下攪拌反應1.5小時。接著將反應加熱至50℃並攪拌過夜。在真空中濃縮粗反應混合物。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(150 ml)中並用二氯甲烷(3 x 250 ml)萃取。層析(矽膠，210 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至50:50)得到呈白色固體之標題化合物(3.27 g，74%)。MS：m/z = 281.0及283.0 [M+H]+ 。c) 5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00 g，3.56 mmol)、(2,3,4-三氟苯基)硼酸(626 mg，3.56 mmol)及碳酸銫(2.32 g，7.12 mmol)與二噁烷(30 ml)組合以提供橙色懸浮液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(260 mg，356 µmol)並在80℃下加熱反應混合物15小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(629 mg，53%)。MS：m/z = 333.1 [M+H]+ 。d) 2- 溴 -5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(291 mg，335 µl，2.82 mmol)及溴化銅(II)(629 mg，2.82 mmol)與乙腈(50 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並添加5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(624 mg，1.88 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，倒入25 ml水中，用鹽酸(2N)酸化並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈淺棕色固體之標題化合物(676 mg，91%)。MS：m/z = 396.0及398.0 [M+H]+ 。e) 8-((5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在20 ml微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(383 mg，1.69 mmol)、氧雜蒽膦(157 mg，271 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(140 mg，135 µmol)及第三丁醇鈉(341 mg，3.55 mmol)與二噁烷(15 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至70:30)得到呈淺棕色固體之標題化合物(765 mg，85%)。MS：m/z = 540.3 [M-H]- 。f) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於80℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化8-((5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(758 mg，1.4 mmol)及Pd/C(41.4 mg，389 µmol)含於乙醇(20 ml)中之懸浮液18小時。MS及LCMS顯示僅存在SM而無BOC。濃縮粗反應混合物並在真空中乾燥以得到呈淺棕色固體之標題化合物(618 mg，定量)。MS：m/z = 442.2 [M+H]+ 。g) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於80℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(486 mg，1.1 mmol)及Pd/C(117 mg，1.1 mmol)含於乙醇(10 ml)中之懸浮液18小時。過濾出觸媒並在100℃下用200 mg Pd/C (200 mg)重複反應。過濾出觸媒並用乙醇洗滌。層析(Si-胺，40 g，乙酸乙酯/甲醇=100:0至80:20)。濃縮溶離份並在真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物(240 mg，44%)。MS：m/z = 446.2 [M+H]+ 。h) (8- 內 )-8-((5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲腈 在25 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(236 mg，530 µmol)及碳酸氫鈉(49 mg，583 µmol)與乙醇(9 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。添加溴化氰(61.7 mg，583 µmol)並在室溫下繼續攪拌3小時。透過燒結玻璃過濾反應混合物並在真空中濃縮以得到呈灰白色固體之標題化合物(249 mg，定量)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS：m/z = 471.2 [M+H]+ 。i) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將(8-內)-8-((5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲腈(249 mg，529 µmol)與乙醇(12 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加(E)-N'-羥基乙脒(39.2 mg，529 µmol)，接著添加含於乙醇(2 ml)中之氯化鋅(86.6 mg，635 µmol，於HV及加熱下乾燥)。在室溫下攪拌反應混合物2小時並接著添加鹽酸(132 µl，1.59 mmol)。在60℃下加熱該反應混合物5小時。在真空中濃縮該反應混合物，倒入20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用二氯甲烷(5 x 50 ml)萃取。層析(Si-胺，80 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色膠之標題化合物(121 mg，43%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 29b (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例29a)，得到呈白色固體之標題化合物(19.3 mg，17%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 29c (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例29a)，得到呈白色固體之標題化合物(17.1 mg，15%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 30 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 8-((8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在25 ml微波小瓶內，將2-溴-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(382 mg，1.06 mmol)添加至8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(240 mg，1.06 mmol)含於二噁烷(8 ml)中之溶液。添加第三丁醇鈉(306 mg，3.18 mmol)、氧雜蒽膦(98.2 mg，170 µmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(87.8 mg，84.8 µmol)。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，70 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至50:30)得到呈黃色固體之標題化合物(374 mg，70%)。MS：m/z = 506.3 [M+H]+ 。b) 8-((8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將8-((8-(2-氟-4-(氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(371 mg，734 µmol)溶解於甲醇(6 ml)及四氫呋喃(3 ml)中以得到黃色溶液。添加鎂(143 mg，5.87 mmol)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌反應混合物2小時。添加鎂(70 mg)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌該反應混合物4小時。添加碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌該反應混合物過夜。添加鎂(30 mg)及碘(3.73 mg，14.7 µmol)。在80℃下攪拌該反應混合物20小時。經矽藻土過濾灰色懸浮液。層析(矽膠，100 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至0:100)得到呈黃色固體之標題化合物(177 mg，47%)。MS：m/z = 510.4 [M+H]+ 。c) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將8-((8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(17 mg，33.4 µmol)溶解於二氯甲烷(0.3 ml)中。添加三氟乙酸(38 mg，25.7 µl，334 µmol)。攪拌反應混合物15小時且接著在真空中濃縮以得到呈無色油之標題化合物(17 mg，17%)，MS：m/z = 410.3 [M+H]+ 。該粗產物無需純化即可用於下一步驟中。d) 8-(2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(13 mg，31.8 µmol)溶解於乙醇(0.7ml)中。添加三乙胺(16.1 mg，22.1 µl，159 µmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(6.21 mg，38.1 µmol)。在密封管中於130℃下攪拌該反應混合物5小時。層析(Si-胺，80 g，庚烷/乙酸乙酯=100:0至40:60)得到呈白色固體之標題化合物(11 mg，71%)。MS：m/z = 492.4 [M+H]+ 。實例 31a N-[(8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 非對映異構體 A) a) 5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於80℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.03 g，6.11 mmol)、鹽酸(6.11 ml，6.11 mmol)及Pd/C(181 mg，1.7 mmol)含於乙醇(30 ml)中之懸浮液18小時。過濾出觸媒並於相同條件下利用Pd/C(500 mg)重複反應。過濾出觸媒。將反應混合物倒入25 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥以得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.02 g，50%)。MS：m/z = 337.1 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在60℃下，將5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.02 g，3.03 mmol)逐份地添加至亞硝酸第三丁酯(469 mg，541 µl，4.55 mmol)及溴化銅(II)(1.02 g，4.55 mmol)含於乙腈(100 ml)中之黑色溶液。添加後，在75℃下加熱反應混合物1小時。在真空中濃縮該反應混合物，用鹽酸(1M，20 ml)稀釋並用乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。層析(矽膠，10 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至80:20)得到呈淺黃色蠟狀固體之標題化合物(900 mg，74%)。MS：m/z = 400.1及398.1 [M-H]- 。c) 8-((5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 將2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(177 mg，442 µmol)添加至8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(100 mg，442 µmol)含於二噁烷(5 ml)中之溶液。添加二溴-雙-(三-第三丁基)-膦-鈀(34.3 mg，44.2 µmol)及第三丁醇鈉(87.1 mg，906 µmol)。在微波中於150℃下加熱該反應混合物30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺黃色膠之標題化合物(51 mg，21%)。MS：m/z = 546.2 [M+H]+ 。d) N-[(8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 非對映異構體 A) 在25 ml圓底燒瓶中，將8-((5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(51 mg，93.5 µmol)與二氯甲烷(5 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加三氟乙酸(107 mg，72 µl，935 µmol)並繼續攪拌1小時。將粗反應混合物倒入5 ml水中，用氫氧化鈉水溶液(4N)鹼化並用二氯甲烷(4 x 20 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(5 ml)中並添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(15.2 mg，93.5 µmol)及三乙胺(37.8 mg，52.1 µl，374 µmol)。將反應混合物加熱至130℃並攪拌過夜。層析(Si-胺，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(一種單一非對映異構體(峰A))(9 mg，18%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 31b N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 ( 非對映異構體 B) 如實例31a中層析(Si-胺，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)，得到呈灰白色固體之標題化合物(一種單一非對映異構體(峰B))(9 mg，18%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 31c (+)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在密封管內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(206 mg，463 µmol)、2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(75.4 mg，463 µmol)及三乙胺(187 mg，258 µl，1.85 mmol)與乙醇(20 ml)組合以提供棕色溶液。將反應混合物加熱至130℃並攪拌過夜。層析(Si-胺，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(198 mg，81%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。b) (+)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例31c-a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(51 mg，27%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 31d (-)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 -5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例31c至a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(55 mg，29%)。MS：m/z = 528.3 [M+H]+ 。實例 32a N-[(8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-8-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶中，將8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00 g，3.56 mmol)、(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(676 mg，3.56 mmol)及碳酸銫(2.32 g，7.12 mmol)與二噁烷(30 ml)及水(3 ml)組合以提供淺棕色溶液。於氬氣下添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(260 mg，356 µmol)。在80℃下加熱反應混合物過夜。再次添加(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(676 mg，3.56 mmol)並繼續攪拌1小時。層析(矽膠，1 kg, 乙酸乙酯/庚烷=20:80至80:20)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.18 g，99%)。MS：m/z = 347.2 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(1.17 g，5.25 mmol)及亞硝酸第三丁酯(541 mg，623 µl，5.25 mmol)與乙腈(15 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃且接著添加5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.275 g，3.5 mmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至50:50)得到呈淺棕色黏性油之標題化合物(1.30 g，90%)。MS：m/z = 410.1及412.1  [M+H]+ 。c) 8-((5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(712 mg，3.15 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.29 g，3.15 mmol)、氧雜蒽膦(291 mg，503 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(260 mg，252 µmol)及第三丁醇鈉(635 mg，6.61 mmol)與二噁烷(25 ml)組合以提供黑色懸浮液。在微波中於145℃下加熱該小瓶30分鐘。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至70:30)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.01 g，58%)。MS：m/z = 554.6 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於100℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化8-((5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.01 g，1.82 mmol)、Pd-C(193 mg，1.82 mmol)及鹽酸水溶液(1N，1.82 ml，1.82 mmol)之經脫氣懸浮液18小時。將Pd-C(423 mg，3.98 mmol)再次添加至反應混合物並在100℃及80 bar下繼續氫化20小時。過濾出觸媒並在真空中濃縮母液。將該反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液(1N，25 ml)中並用二氯甲烷(4 x 100 ml)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥，以得到呈灰白色固體之標題化合物(759 mg，91%)。MS：m/z = 458.5 [M-H]- 。e) N-[(8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-5-( 三氟甲基 )-8-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在密封管中，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(530 mg，1.15 mmol)、2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(188 mg，1.15 mmol)及三乙胺(467 mg，643 µl，4.61 mmol)與乙醇(25 ml)組合以提供棕色溶液。在130℃下加熱反應混合物過夜。層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)得到呈淺黃色固體之標題化合物(非對異構體1)(111 mg，18%)，MS：m/z = 542.4 [M+H]+ 。(此外，分離得少量的第二非對映異構體，15 mg，3%，MS：m/z = 542.2 [M+H]+ )。實例 32b (-)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Chiralpak AD(庚烷/乙醇=60:40)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例32a)，得到呈白色固體之標題化合物(36.5 mg，35%)。MS：m/z = 542.5 [M+H]+ 。實例 32c (+)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Chiralpak AD(庚烷/乙醇=60:40)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例32a)，得到呈淺棕色油之標題化合物(27.8 mg，27%)。MS：m/z = 542.5 [M+H]+ 。實例 33 (-)-8-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 2-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-5-(( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 戊酸乙酯 在150 ml圓底燒瓶內，將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(CAS144632-97-3 , 5.30 g，17.7 mmol)與二甲基甲醯胺(45 ml)組合以提供無色溶液。使反應混合物冷卻至0℃並分小批添加氫化鈉(770 mg，17.7 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘且接著在室溫下攪拌20分鐘。接著在室溫下逐滴添加含於二甲基甲醯胺(45 ml)中之2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(3.94 g，2.99 ml，17.7 mmol)並繼續攪拌3小時。將反應混合物倒入50 ml飽和氯化銨水溶液中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並於真空中乾燥，以得到呈淺黃色液體之標題化合物(8.31 g，定量)。MS：m/z = 443.2 [M+H]+ 。b) 2-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-5-(( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 戊醯肼 在150 ml圓底燒瓶內，將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊酸乙酯(8.2 g，18.5 mmol)及肼水合物(12.1 g，11.9 ml，371 mmol)與甲醇(50 ml)組合以提供淺黃色溶液。將混合物加熱至80℃過夜。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入水(25 ml)中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥，以得到呈淺黃色黏性油之標題化合物(7.53 g，95%)。MS：m/z = 429.2 [M+H]+ 。c) 5-(1-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(( 四氫 -2H- 吡喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丁基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 胺 在微波管內，將2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)戊醯肼(2.00 g，4.67 mmol)、胺醯亞胺基硫甲酸甲酯半硫酸鹽(650 mg，2.33 mmol)及三乙胺(1.42 g，1.95 ml，14 mmol)於2-丙醇(12 ml)中組合。在油浴中於130℃下攪拌該混合物16小時。將反應混合物倒入100 ml水中並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，在真空中濃縮並藉由層析(矽膠，40 g，二氯甲烷/甲醇=100:0至90:10)純化。獲得呈黃色黏性油之標題化合物(1.91 g，90%)。MS：m/z = 453.1 [M+H]+ 。d) 4-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(3- 溴 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 丁 -1- 醇 在250 ml圓底燒瓶內，將亞硝酸第三丁酯(380 mg，438 µl，3.32 mmol)及溴化銅(II)(741 mg，3.32 mmol)與乙腈(100 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃且接著添加含於乙腈(5 ml)中之5-(1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(1.00 g，2.21 mmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。添加鹽酸水溶液(2N，5 ml)並繼續攪拌30分鐘。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入鹽酸水溶液(1N，15 ml)中並用乙酸乙酯萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至100:0)得到呈黃色黏性油之標題化合物(451 mg，47%)。MS：m/z = 432.0及433.9 [M+H]+ 。e) 8-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-2- 溴 -5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 ml圓底燒瓶內，將4-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)丁-1-醇(440 mg，1.02 mmol)與四氫呋喃(15 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加2-(三甲基亞磷醯基)乙腈(0.5M含於四氫呋喃中，2.44 ml，1.22 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。再次添加2-(三甲基亞磷醯基)乙腈(0.5M含於四氫呋喃中，2.44 ml，1.22 mmol)並在60℃下加熱反應混合物5小時。將該反應混合物倒入水(20 ml)中並用乙酸乙酯萃取。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈灰白色固體之標題化合物(74 mg，18%)。MS：m/z = 414.9 + 415.9 [M+H]+ 。f) 8-((8-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，於氬氣下，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(40.2 mg，177 µmol)、8-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-溴-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(70 mg，169 µmol)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos，19.2 mg，27 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(14 mg，13.5 µmol)及第三丁醇鈉(34.1 mg，355 µmol)於二噁烷(4 ml)中組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱75分鐘。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=0:100至50:50)得到呈淺棕色固體之標題化合物(55 mg，58%)。MS：m/z = 560.4 [M+H]+ 。g) 8-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將8-((8-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(55 mg，98.3 µmol)與二氯甲烷(5 ml)組合以提供無色溶液。添加三氟乙酸(112 mg，75.7 µl，983 µmol)並繼續攪拌3小時。在真空中濃縮粗反應混合物並溶解於乙醇(5 ml)中。添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(17.6 mg，108 µmol)及三乙胺(49.7 mg，68.5 µl，491 µmol)並在密閉微波小瓶內於130℃下攪拌混合物整個週末。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(38 mg，71%)。MS：m/z = 542.2 [M+H]+ 。(-)-8-(3,5- 雙 ( 三氟甲基 ) 苯基 )-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=60:40)上層析外消旋8-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-2-胺(實例33g)，得到呈灰白色固體之標題化合物(8.0 mg，24%)。MS：m/z = 540.3  [M+H]+ 。(此外，分離得對應之(+)-對映異構體，8 mg，24%，MS：m/z = 540.3 [M+H]+ )。實例 34a N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶內，將8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.00 g，7.12 mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.35 g，7.12 mmol)及碳酸銫(4.64 g，14.2 mmol)與二噁烷(40 ml)及水(4 ml)組合以提供淺棕色溶液。於氬氣下，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(521 mg，712 µmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈灰白色固體之標題化合物(2.4 g，97%)。MS：m/z = 347.0 [M+H]+ 。b) 2- 溴 -5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(2.32 g，10.4 mmol)及亞硝酸第三丁酯(1.07 g，1.24 ml，10.4 mmol)與乙腈(30 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃且接著添加5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.40 g，6.93 mmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至50:50)得到呈淺棕色油之標題化合物(2.48 g，87%)。MS：m/z = 410.0及412.0 [M+H]+ 。c) 8-((5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.35 g，5.97 mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.45 g，5.97 mmol)、氧雜蒽膦(553 mg，956 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(495 mg，478 µmol)及第三丁醇鈉(1.21 g，12.5 mmol)與二噁烷(47 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至70:30)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.85 g，56%)。MS：m/z = 554.3 [M-H]- 。e) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在100 ml圓底燒瓶內，將8-((5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(1.80 g，3.24 mmol)與二氯甲烷(30 ml)組合以提供淺棕色溶液。添加三氟乙酸(3.69 g，2.5 ml，32.4 mmol)並在室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中，用氫氧化鈉水溶液(4N)鹼化並用二氯甲烷萃取。層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.23 g，83%)。MS：m/z = 456.2 [M+H]+ 。f) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於60℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.23 g，2.7 mmol)、Pd-C(287 mg，2.7 mmol)及鹽酸(1N，2.7 ml，2.7 mmol)之經脫氣懸浮液整個週末。透過玻璃纖維紙過濾出觸媒並在真空中濃縮有機相。將反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液(4M，25 ml)中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物(1.19 g，86%)。MS：m/z = 460.2 [M+H]+ 。g) N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 將含於乙醇(7 ml)中之N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(120 mg，261 µmol)、三乙胺(132 mg，182 µl，1.31 mmol)及2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(46.8 mg，287 µmol)添加至微波小瓶。對該小瓶加蓋並在油浴中於130℃下加熱3小時。層析(矽膠-NH2 ，4 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(130 mg，92%)。MS：m/z = 542.3 [M+H]+ 。實例 34b (+)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=70:30)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例34a，130 mg，240 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(48 mg，37%)。MS：m/z = 542.2  [M+H]+ 。實例 34c (-)-N-((8- 內 )-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=70:30)上層析外消旋N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例34a，130 mg，240 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(31 mg，24%)。MS：m/z = 542.2  [M+H]+ 。實例 35a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將8-溴-5-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400 mg，1.42 mmol)、(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270 mg，1.42 mmol)及碳酸銫(927 mg，2.85 mmol)與二噁烷(10 ml)及水(1 ml)組合以提供淺棕色溶液。於氬氣下，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(104 mg，142 µmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。再次添加(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270 mg，1.42 mmol)並繼續攪拌過夜。再次添加(2-(三氟甲基)苯基)硼酸(270 mg，1.42 mmol)並再繼續攪拌3小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈淺棕色油之標題化合物(286 mg，55%)。MS：m/z = 347.2  [M+H]+ 。b) 2- 溴 -5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在25 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(277 mg，1.24 mmol)及亞硝酸第三丁酯(128 mg，147 µl，1.24 mmol)與乙腈(5 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃且接著添加5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(286 mg，826 µmol)。在80℃下加熱反應混合物1小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=20:80至50:50)得到呈固體之標題化合物(399 mg，定量，純度85%)。MS：m/z = 410.1及412.1 [M+H]+ 。c) 8-((5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 (8- 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(220 mg，973 µmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(399 mg，973 µmol)、氧雜蒽膦(90.1 mg，156 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(80.6 mg，77.8 µmol)及第三丁醇鈉(196 mg，2.04 mmol)與二噁烷(8 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，20 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至70:30)得到呈棕色固體之標題化合物(339 mg，63%)。MS：m/z = 556.5 [M+H]+ 。d) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將8-((5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(8-內)-第三丁酯(300 mg，540 µmol)與二氯甲烷(10 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加三氟乙酸(1.48 g，1 ml，13 mmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。將反應混合物倒入水(5 ml)中，用氫氧化鈉水溶液(4N)鹼化並用二氯甲烷萃取。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺黃色固體之標題化合物(129 mg，53%)。MS：m/z = 456.2 [M+H]+ 。e) N-((8- 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於60℃及80 bar下，於氫氣氛圍下氫化N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，220 µmol)、Pd-C(23.4 mg，220 µmol)及鹽酸(1N，220 µl，220 µmol)之脫氣懸浮液18小時。接著再次添加Pd-C(51.4 mg，483 µmol)並於80℃及80 bar下繼續氫化20小時。透過玻璃纖維紙過濾出觸媒並在真空中濃縮有機相。將反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液(4M，2 ml)中並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物(93 mg，92%)。MS：m/z = 460.2 [M+H]+ 。f) N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100 mg，218 µmol)及碳酸氫鈉(20.1 mg，239 µmol)與乙醇(5 ml)組合以提供灰白色懸浮液。添加溴化氰(25.4 mg，239 µmol)並在室溫下攪拌混合物4小時。透過燒結玻璃過濾反應混合物，在真空中乾燥並溶解於乙醇(5 ml)中。添加(E)-N'-羥基乙脒(19.3 mg，261 µmol)，接著添加氯化鋅(35.6 mg，261 µmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。添加鹽酸水溶液(37%，54.4 µl，653 µmol)並在60℃下加熱該反應混合物15小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25 ml)中並用二氯甲烷萃取。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(67 mg，57%)。MS：m/z = 542.4 [M+H]+ 。實例 35b (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=80:20)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例35a，62 mg，114 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(20 mg，32%)。MS：m/z = 542.3  [M+H]+ 。實例 35c (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=80:20)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例35a，62 mg，114 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(20 mg，32%)。MS：m/z = 542.2 [M+H]+ 。實例 36a N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 mL圓底燒瓶內，將N-((8-內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200 mg，435 µmol)及碳酸氫鈉(40.2 mg，479 µmol)與乙醇(10 ml)組合以提供灰白色懸浮液。添加溴化氰(50.7 mg，479 µmol)並在室溫下繼續攪拌4小時。透過燒結玻璃過濾反應混合物，在真空中乾燥並溶解於乙醇(10 ml)中。添加(E)-N'-羥基乙脒(38.7 mg，522 µmol)，接著添加氯化鋅(71.2 mg，522 µmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。添加鹽酸水溶液(37%，109 µl，1.31 mmol)並在60℃下加熱反應混合物5小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(25 ml)中並用二氯甲烷萃取。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(153 mg，65%)。MS：m/z = 542.4  [M+H]+ 。實例 36b (+)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=80:20)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例36a，147 mg，271 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(61 mg，42%)。MS：m/z = 542.4  [M+H]+ 。實例 36c (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=80:20)上層析外消旋N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例36a，147 mg，271 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(48 mg，33%)。MS：m/z = 542.4 [M+H]+ 。實例 37 (-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) 6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在250 ml圓底燒瓶內，將8-溴-6-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS1257705-46-6，2.05 g，7.29 mmol)、(2,3,4-三氟苯基)硼酸(1.28 g，7.29 mmol)及碳酸銫(4.75 g，14.6 mmol)與二噁烷(150 ml)及水(15 ml)組合以提供淺棕色懸浮液。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(534 mg，729 µmol)。在80℃下加熱反應混合物過夜。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=50:50至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(1.98 g，74%)。MS：m/z = 333.0  [M+H]+ 。b) 2- 溴 -6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 在100 ml圓底燒瓶內，將溴化銅(II)(1.8 g，8.05 mmol)及亞硝酸第三丁酯(830 mg，957 µl，8.05 mmol)與乙腈(200 ml)組合以提供黑色溶液。將反應混合物加熱至60℃並逐份地添加6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.98 g，5.36 mmol)。在80℃下加熱反應混合物2小時。層析(矽膠，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈灰白色固體之標題化合物(1.71 g，81%)。MS：m/z = 395.9及397.9 [M+H]+ 。c) 8-((6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 ( 內 )- 第三丁酯 在微波小瓶內，將8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(內)-第三丁酯(868 mg，3.84 mmol)、2-溴-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.52 g，3.84 mmol)、氧雜蒽膦(355 mg，614 µmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物(318 mg，307 µmol)及第三丁醇鈉(774 mg，8.06 mmol)與二噁烷(30 ml)組合以提供黑色懸浮液。對該小瓶加蓋並在微波中於145℃下加熱30分鐘。層析(矽膠，12 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至100:0)得到呈淺棕色固體之標題化合物(729 mg，35%)。MS：m/z = 540.2 [M-H]- 。d) 8-((6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸 ( 內 )- 第三丁酯 在250 ml圓底燒瓶內，將8-((6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(內)-第三丁酯(520 mg，960 µmol)、鎂(187 mg，7.68 mmol)及碘(2.44 mg，9.6 µmol)與甲醇(90 ml)及四氫呋喃(45 ml)組合以提供棕色懸浮液。在60℃下加熱反應混合物過夜。再次添加碘(2.44 mg，9.6 µmol)並在60℃下繼續攪拌1小時。層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至50:50)得到呈淺黃色固體之標題化合物(338 mg，65%)。MS：m/z = 546.3 [M+H]+ 。e) N-(( 內 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在50 ml圓底燒瓶內，將8-((6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)胺基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸(內)-第三丁酯(335 mg，614 µmol)與二氯甲烷(23 ml)組合以提供淺黃色溶液。添加三氟乙酸(1.40 g，946 µl，12.3 mmol)並在室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物倒入水(5 ml)中，用氫氧化鈉水溶液(4N)鹼化並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，濃縮並在真空中乾燥以得到呈淺棕色固體之標題化合物(200 mg，74%)。MS：m/z = 446.2  [M+H]+ 。f) N-(( 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml圓底燒瓶內，將N-((內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200 mg，449 µmol)及碳酸氫鈉(41.5 mg，494 µmol)與乙醇(10 ml)組合以提供灰白色懸浮液。添加溴化氰(52.3 mg，494 µmol)並在室溫下攪拌混合物4小時。透過燒結玻璃過濾反應混合物，在真空中乾燥並溶解於乙醇(10 ml)中。添加(E)-N'-羥基乙脒(39.9 mg，539 µmol)，接著添加氯化鋅(73.4 mg，539 µmol)並在室溫下繼續攪拌過夜。添加鹽酸水溶液(37%，112 µl，1.35 mmol)並在60℃下加熱反應混合物15小時。在真空中濃縮粗反應混合物，倒入碳酸氫鈉水溶液(25 ml)中並用二氯甲烷萃取。層析(矽膠-NH2 ，12 g，乙酸乙酯/庚烷=30:70至100:0)得到呈灰白色固體之標題化合物(115 mg，49%)。MS：m/z = 528.2 [M+H]+ 。(-)-N-((8- 內 )-3-(3- 甲基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(庚烷/乙醇=70:30)上層析N-((內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺之非對映異構體混合物(實例37f，109 mg，207 µmol)，得到呈灰白色固體之標題化合物(19 mg，17%)。MS：m/z = 528.3  [M+H]+ 。[此外，獲得標題化合物之(+)-對映異構體(24 mg，22%，MS：m/z = 528.3 [M+H]+ )以及呈灰白色固體之第二非對映立體異構體之(-)-對映異構體(10 mg，9%，MS：m/z = 528.3 [M+H]+ )及(+)-對映異構體(12 mg，11%，MS：m/z = 528.3 [M+H]+ )]。實例 38 (-)-N-(( 內 )-3-(3- 甲基異噁唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 a) N-(( 內 )-3-(3- 甲基異噁唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 在25 ml三頸燒瓶內，將N-((內)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例29g, 1.00 g，2.25 mmol)、碘化亞銅(I)(42.8 mg，225 µmol)、磷酸三鉀(953 mg，4.49 mmol)及N,N-二乙基水楊醯胺(130 mg，674 µmol)與二甲基甲醯胺(20 ml)組合以提供淺綠色溶液。使反應混合物冷卻至-20℃，添加5-碘-3-甲基異噻唑(563 mg，2.69 mmol)並在-20℃下攪拌該混合物4小時。將該反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。層析(矽膠-NH2 ，40 g，乙酸乙酯/庚烷=10:90至100:0)得到呈淺黃色油之標題化合物(81 mg，7%)。MS：m/z = 527.5 [M+H]+ 。b) (-)-N-(( 內 )-3-(3- 甲基異噻唑 -5- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5-( 三氟甲基 )-8-(2,3,4- 三氟苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 於Reprosil對掌性NR(乙醇/庚烷=20:80)上層析外消旋N-((內)-3-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(實例38a)，得到呈灰白色固體之標題化合物(20 mg，26%)。MS：m/z = 527.6 [M+H]+ 。此外，獲得呈灰白色固體之標題化合物之(+)-對映異構體(20 mg，26%，MS：m/z = 527.6 [M+H]+ )。
無

Claims (16)

  1. 一種下式化合物其中 雜芳基為包含1至3個選自O、S或N之雜原子之五員雜芳基； R1 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之S-低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基， 或兩個相鄰的碳原子可於苯基上形成額外的包含-O-CH2 -O-之環； n為1至5； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。
  2. 如請求項1之式Ia化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。
  3. 如請求項2之式Ia化合物，其該等化合物為 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氯-4-氟苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-8-[4-(三氟甲基硫基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-((三氟甲基)硫基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(對映異構體A) N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(對映異構體B) (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-甲氧基苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-(N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(3,4,5-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(對甲苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (+)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-N-[(8-內)-3-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
  4. 如請求項1之式Ib化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。
  5. 如請求項4之式Ib化合物，其中該等化合物為 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (-)-N-((8-內)-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
  6. 如請求項1之式Ic化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。
  7. 如請求項6之式Ic化合物，其中該等化合物為 8-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺N-[(8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(非對映異構體A) N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(非對映異構體B) (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-[(8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[4-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (-)-8-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺 (+)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺或 (-)-N-((8-內)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
  8. 如請求項1之式Id化合物，其中 R1' 為氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1'' 為氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷氧基； R1''' 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、經鹵素取代之低碳數烷氧基、經鹵素取代之S-低碳數烷基； 或R2 及R3 與其所連接的碳原子一起形成包含-O-CH2 -O-之環； R1'''' 為氫或鹵素； R2 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 為氫或經鹵素取代之低碳數烷基； 或其醫藥活性酸加成鹽、外消旋混合物或其對應之對映異構體或其光學異構體或立體異構體。
  9. 如請求項8之式Id化合物，其中該化合物為 (-)-N-((內)-3-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-5-(三氟甲基)-8-(2,3,4-三氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
  10. 一種製備如請求項1至9中任一項中所定義之式I化合物之方法，該方法包括： a) 藉由催化氫化或利用在甲醇中之Mg於碘存在下還原下式之化合物生成下式之化合物其中該等取代基具有如上所述之含義，及 若需要，則將所獲得的該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽； 或 b) 使下式之化合物與下式之化合物反應生成下式之化合物其中該等基團具有如上所述之含義，或 c)使下式之化合物與下式之化合物反應生成下式之化合物其中該等基團具有如上所述之含義，及， 若需要，則將所獲得的該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，在任何情況中，其可藉由如請求項10之方法進行製備。
  12. 一種藥物，其包含一或多種如請求項1至9中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 如請求項12之藥物，其係用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群(Down syndrome)。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療阿茲海默氏病、腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群之藥物。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其係用作治療活性物質。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物，其係用於治療阿茲海默氏病、腦澱粉樣血管病、荷蘭型遺傳性澱粉樣變腦出血(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員癡呆或唐氏症候群。
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