JP2018526410A5 - - Google Patents

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JP2018526410A5
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本発明は、式：
Figure 2018526410
（ヘタリール（hetaryl）は、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；
ｎは、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物に、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体に、関する。
本発明の１つの目的は、式Ｉ−１：
Figure 2018526410
（式中、
ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であり；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体である。
本発明のある実施態様は、式Ｉａ：
Figure 2018526410
（式中、
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
で示される化合物、
あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体、例えば、以下の化合物：
式Ｉの本化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、以下に記載の方法によって調製することができ、ここで、該方法は：
ａ）式：
Figure 2018526410
で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Ｍｇを用いて還元して、式：
Figure 2018526410
で示される化合物とし
（式中、置換基は上記のとおりの意味を有する）、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式：
Figure 2018526410
で示される化合物を、式：
Figure 2018526410
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 2018526410
で示される化合物とすること
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、又は
ｃ）式：
Figure 2018526410
で示される化合物を、式：
Figure 2018526410
で示される化合物と反応させて、式：
Figure 2018526410
で示される化合物とし
（式中、基は上記のとおりの意味を有する）、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
ｃ） Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Figure 2018526410
ジオキサン（１６ml）中の（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（２６９mg、１．２mmol）、２−ブロモ−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５０mg、１．２mmol）、キサントホス（１１１mg、１９２μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９９．６mg、９６．２μmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（２４３mg、２．５３mmol）の懸濁液を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。クロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝２０：８０〜１００：０）は、標記化合物を明褐色の泡状物として生成した（３８９mg、６３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Figure 2018526410
２５mlの丸底フラスコ中で、Ｎ−（（エンド）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２００mg、４４９μmol）及び重炭酸ナトリウム（４１．５mg、４９４μmol）を、エタノール（１０ml）と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。臭化シアン（５２．３mg、４９４μmol）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスで濾過し、真空下で乾燥させて、エタノール（１０ml）に取った。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（３９．９mg、５３９μmol）、次いで塩化亜鉛（７３．４mg、５３９μmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。塩酸水溶液（３７％、１１２μl、１．３５mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１５時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（２５ml）に注いで、ジクロロメタンで抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル−ＮＨ２、１２ｇ、酢酸エチル／ヘプタン＝３０：７０〜１００：０）は、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した（１１５mg、４９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

Claims (15)

  1. 式：
    Figure 2018526410
    （式中、
    ヘタリールは、Ｏ、Ｓ、又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール基であって、これらの基は
    Figure 2018526410
    あり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキル、もしくはハロゲンにより置換されている低級アルコキシであるか、
    又は、隣接する２個の炭素原子が、フェニル上に、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する追加の環を形成していてもよく；
    ｎは、１〜５であり；
    Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
    で示される化合物、
    あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2018526410
    （式中、
    Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
    又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
    Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
    で示される請求項１記載の化合物、
    あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
  3. Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−８−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＡ）
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（エナンチオマーＢ）
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−（Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
    （＋）−８−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−［（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項２記載の式Ｉａの化合物。
  4. 式Ｉｂ：
    Figure 2018526410
    （式中、
    Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
    又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
    Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
    で示される請求項１記載の化合物、
    あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
  5. （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項４記載の式Ｉｂの化合物。
  6. 式Ｉｃ：
    Figure 2018526410
    （式中、
    Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
    又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
    Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
    で示される請求項１記載の化合物、
    あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
  7. ８−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＡ）
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマーＢ）
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−［（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］−５−（トリフルオロメチル）−８−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （−）−８−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
    （＋）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、又は
    （−）−Ｎ−（（８−エンド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項６記載の式Ｉｃの化合物。
  8. 式Ｉｄ：
    Figure 2018526410
    （式中、
    Ｒ１’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’は、水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又はハロゲンにより置換されている低級アルコキシであり；
    Ｒ１’’’は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、ハロゲンにより置換されているＳ−低級アルキルであるか；
    又は、Ｒ２とＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−を含有する環を形成しており；
    Ｒ１‘‘‘‘は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルである）
    で示される請求項１記載の化合物、
    あるいは、その薬学的に活性な酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマーもしくは光学異性体、もしくはその立体異性体。
  9. （−）−Ｎ−（（エンド）−３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−８−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンである、請求項８記載の式Ｉｄの化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物を、接触水素化によるか、又はヨウ素の存在下、メタノール中、Ｍｇを用いて還元して、式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物とし
    （式中、置換基は上記のとおりの意味を有する）、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
    又は
    ｂ）式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物を、式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物とすること
    （式中、基は上記のとおりの意味を有する）、又は
    ｃ）式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物を、式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物と反応させて、式：
    Figure 2018526410
    で示される化合物とし
    （式中、基は上記のとおりの意味を有する）、そして
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
    を含む、方法。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項記載の１以上の化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含有する医薬。
  12. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための、請求項１１記載の医薬。
  13. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
  14. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  15. アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
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