JP4843025B2 - 新規環状アミン - Google Patents

新規環状アミン Download PDF

Info

Publication number
JP4843025B2
JP4843025B2 JP2008508202A JP2008508202A JP4843025B2 JP 4843025 B2 JP4843025 B2 JP 4843025B2 JP 2008508202 A JP2008508202 A JP 2008508202A JP 2008508202 A JP2008508202 A JP 2008508202A JP 4843025 B2 JP4843025 B2 JP 4843025B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
carboxylic acid
chloro
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008508202A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008539196A (ja
Inventor
グレープケ−ツビンデン，カトリン
ハープ，ヴォルフガング
ヒルペルト，ハンス
パンデイ，ナレンドラ
リックリン，ファビアンヌ
ヴィルツ，ベアト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2008539196A publication Critical patent/JP2008539196A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4843025B2 publication Critical patent/JP4843025B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規環状アミン、式（Ｉ）：
Figure 0004843025
｛式中、
Ｘ1は、−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｘ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｘ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｙ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙ3は、水素、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル、−ＳＯ2−ＮＨ2、−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、及び−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており、かつ上記フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1'は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記「ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−」、上記「ヘテロシクリル」、及び上記「ハロゲン化ヘテロシクリル」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
あるいは
Ｒ1'は、ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又はＺ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ−〔ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル、場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル、又は場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルである）である〕であり、上記「ハロゲン化ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−」中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子、上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているフェニル」中のフェニルの１個又は２個の炭素原子、ならびに上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル」及び上記「場合により１個、２個もしくは３個の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置換されているＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル」中のＣ3-7シクロアルキルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
Ｒ1"は、水素であるか；あるいは
Ｒ1'及びＲ1"は、それらが結合している同一の炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、Ｃ3-7シクロアルキル、又はヘテロシクリルを形成し、上記ヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
ｎは、１又は２であり；
ただし、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ3は水素ではなく、
Ｙ1が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｙ3は水素ではなく；
また、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｙ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であるときには、Ｘ1は−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−である｝
の化合物ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩に関する。
Ｘ2は、好ましくは、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｙ2は、好ましくは、フェニレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクリレンであり、上記フェニレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、−ＣＯ−ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）、及び
Figure 0004843025
（ここで、Ｒ′及びＲ″は独立にＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）よりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ1'は、好ましくは、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキルカルボニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−（Ｃ1-6アルキル）−、又はＮＲ′Ｒ″−Ｃ1-6アルキル−（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それらが結合している窒素原子と一緒になって１〜６個の炭素原子を含有するラクタムを形成し、上記ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−Ｃ1-6アルキル−、上記ヘテロシクリル、及び上記ハロゲン化ヘテロシクリル中のヘテロシクリルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられている）である。
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法及び中間体、上記化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造方法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果、これらの化合物は、血液凝固に影響を及ぼす。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、そしてとりわけ、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症のような、血栓性疾患の治療及び／又は予防のために使用することができる。これらは、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の治療において、ならびに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において、潜在的に有益である。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。さらに、これらの化合物は、腫瘍細胞に作用を及ぼし、そして転移を防止する。したがって、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
他の第Ｘａ因子の阻害剤は、血栓の形成の阻害に関して、及び関連疾患の処置に関して以前から示唆されていた。しかし、薬理学的性質の改善、例えば、トロンビンに対する選択性の改善を示す、新規な第Ｘａ因子阻害剤に対するニーズは依然として存在している。
本発明は、第Ｘａ因子阻害剤である、式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、予想外にも第Ｘａ凝固因子を阻害し、また既に当該分野において知られている他の化合物に比較して薬理学的性質の改善を示している。
特に断りがない限り、本明細書において本発明を記述するのに使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び規定するために、以下の定義を記述する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましく、フッ素及び塩素がより好ましい。
用語「Ｃ1-6アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１〜６個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基を意味する。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基で例示される。Ｃ1-4アルキルがより好ましい。
用語「ハロＣ1-6アルキル」は、塩素、フッ素、及び臭素よりなる群から独立に選択される１個以上の同一の又は異なるハロゲン原子で置換されているＣ1-6アルキル、例えばＣＦ3を意味する。
用語「ヒドロキシＣ1-6アルキル」は、１個以上のヒドロキシ基で置換されているＣ1-6アルキルを意味する。
用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素の飽和の一価環状炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
用語「Ｃ1-6アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、基Ｒ′−Ｏ−（ここで、Ｒ′は、Ｃ1-6アルキルである）を意味する。
用語「フェニレン」は、単独で又は他の基との組合せで、二価のフェニル基を意味する。１，４−フェニレンが好ましい。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の環原子がＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残余の環原子がＣである、３〜８個の環原子の非芳香族単環式基又は二環式基を意味する。
用語「ヘテロシクリレン」は、単独で又は他の基との組合せで、上で定義されたような二価のヘテロシクリル基を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残余の環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式基又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上であると理解される。
用語「ヘテロアリーレン」は、単独で又は他の基との組合せで、上で定義されたような二価のヘテロアリール基を意味する。
上で定義が与えられた化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例示されているものである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合性の鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との；又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物はさらに、塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、このような塩をも意味する。上述のような酸付加塩が好ましい。
「場合による」又は「場合により」は、その後に続いて記載される出来事又は状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、及びその記載が、その出来事又は状況が起こる場合と、起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」は、アルキル基が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味し、その記述は、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の観点からも好ましくないものではない賦形剤を意味し、獣医用ならびにヒト医薬用途に許容しうる賦形剤を包含する。本明細書及び特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる添加剤」は、このような賦形剤の１種及び１種より多いものの双方を包含する。
「鏡像異性的に豊富化」とは、０％ｅｅ、好ましくは８０〜９５％ｅｅを超えることを意味する。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又は空間でのそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像であるそれらは、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４種の異なる基と結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置で特徴付けられ、Chan, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−順序付け法則で記述されるか、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体として）表示される様式で記述される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を同じ比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心を有することができる。特に断りがない限り、本明細書及び特許請求の範囲において特別の化合物の記述又は名称は、双方の個々の鏡像異性体及びそれらのラセミ又は他の混合物を含むことを意図するものである。立体異性体の立体化学の決定及び分離の方法は、この分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の４章の議論参照）。
本発明の最も広い定義は、前記されているが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
Ｉ）−ｉ）
本発明の好ましい化合物は、Ｘ1が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物である。
Ｉ−ｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｘ2は、好ましくは、フェニレン又はヘテロアリーレンであり、上記フェニレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている。
Ｘ2は、より好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである。
Ｘ2は、さらにより好ましくは、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンであり、特に２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
Ｉ−ｉｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｘ3は、好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は場合によりカルボニル基で置き換えられている。
Ｘ3は、より好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、１個の窒素原子を含有するヘテロアリール、特にピリジルであり、上記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられている。
２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが、Ｘ3に特に好ましい。
Ｉ）−ｉｖ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｙ1は、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である。
Ｉ）−ｖ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｙ2は、好ましくは、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリーレンであり、より好ましくは、Ｙ2は、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているヘテロアリーレンであり、Ｙ3は、好ましくは、水素である。
Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールの例は、例えば、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で場合により置換されている、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル及びフラニルである。好ましくは、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールは、５個の環員原子を有し、かつ１個の硫黄原子を含有し、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子、特に１個のハロゲンで置換されている、ヘテロアリールである。５−クロロ−チオフェン−２−イルが、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールとして特に好ましい。
Ｉ）−ｖｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、ｎは、好ましくは１である。
Ｉ）−ｖｉｉ）
Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｒ1'は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ1'は、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシである。Ｘ1がＩ）−ｉ）に記載のようなものであるとき、Ｃ1-6アルキルは、また、Ｒ1'に好ましい。
ＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ2が、フェニレン又はヘテロアリーレンであり、上記フェニレン及びヘテロアリーレンは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
Ｘ2は、好ましくは、場合により、Ｃ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである。
Ｘ2は、より好ましくは、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンであり、特に２−フルオロ−１，４−フェニレンである。
ＩＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｘ3が、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子が、場合によりカルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）の化合物である。
Ｘ3は、好ましくは、場合によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、及びアミノよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている、１個の窒素原子を含有するヘテロアリール、特にピリジルであり、上記ヘテロアリールの１個又は２個の炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられている。
２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルが、Ｘ3に特に好ましい。
ＩＶ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ1が、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物である。
Ｖ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｙ2が、場合により、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、及びＣ1-6アルコキシよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されているヘテロアリーレンであり、好ましくは、Ｙ2が、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されているヘテロアリーレンであり、Ｙ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールの例は、例えば、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている、チオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピロリル及びフラニルである。好ましくは、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールは、５個の環員原子を有し、１個の硫黄原子を含有し、場合により、１以上の同一又は異なるハロゲン原子、特に１個のハロゲンで置換されている、ヘテロアリールである。５−クロロ−チオフェン−２−イルが、Ｙ3−Ｙ2−で形成されるヘテロアリールとして特に好ましい。
ＶＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物である。
ＶＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1'が、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニル−アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3であり、より好ましくは、Ｒ1'が、ヒドロキシ又はＣ1-6アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。Ｃ1-6アルキルは、また、Ｒ1'に好ましい。
ＶＩＩＩ）
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ′）：
Figure 0004843025
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1'、及びＲ1"は前に定義されたとおりである）
の化合物である。
ＩＸ）
本発明の他の好ましい化合物は、式（Ｉ″）：
Figure 0004843025
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1'、及びＲ1"は前に定義されたとおりである）
の化合物である。
Ｘ）
本発明の特に好ましい化合物は：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドホルマート、
｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、又は
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドである。
ＸＩ）
本発明のさらに特に好ましい化合物は：
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド又は
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
である。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の一般的合成手順で製造することができる。
一般的合成手順
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭＯＺ：４−メトキシベンジルオキシカルボニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
１． ３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン及び３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジンから出発する合成
以下のスキームは、ピロリジンシリーズのみを表している。ピペリジン誘導体は、類似の手順で合成した。
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
中間体（１）：出発アミンを、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の好適な溶媒に溶解し、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にブロモ酢酸エチルで処理し、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
中間体（２）：中間体（１）の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ等の溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ4等の無機酸又は炭酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
中間体（３）：中間体（２）を、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中で、塩化スルホニルＡｒ−ＳＯ2−Ｃｌと反応させ、また、アルゴン雰囲気下に０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させる。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
最終生成物（Ｉａ）：中間体（３）を、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。アニリンを、トルエン又はジオキサン等の溶媒中、アルゴン雰囲気下に、室温で１時間〜３時間、ＡｌＭｅ3で予備活性化し、その後、加温温度（通常９０℃〜１１０℃）で１時間〜１８時間、エステルＩＩＩで処理すると、アミドＩａが得られる。
中間体（４）：中間体（２）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜５０℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰ、及びＤＩＰＥＡである。
中間体（５）：中間体（４）の加水分解は、それをＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水、又はそれらの混合物のような好適な溶媒及びＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、又はＣｓ2ＣＯ3のような塩基中に溶解することにより達成される。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＮａＯＨである。
最終生成物（Ｉｂ）：中間体（５）を、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル等の好適な溶媒中で、アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜５０℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰ、及びＤＩＰＥＡである。
あるいは、中間体（４）は、最終生成物（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
２． （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−アミノピロリジンから出発する合成
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。スキーム中のＲ2は、前に定義されたとおりである。
中間体（６）：出発アミノピロリジンを、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
中間体（７）：中間体（６）を、中間体（４）の製造について記載したように、脱保護する。
中間体（８）：中間体（７）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にブロモ酢酸エチルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
中間体（１０）：ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の好適な溶媒中で、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にアミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウム等の添加剤を加えることができる。好ましい条件は、ＴＨＦ、ＴＥＡ及びヨウ化テトラブチルアンモニウムである。
中間体（９）：中間体（７）を、中間体（１）の製造について記載したように、適切な臭化アルキルでアルキル化する。
最終生成物（Ｉｃ）：中間体（９）を、中間体（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
３ Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルから出発する合成；エステル中間体（１４）経由
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4a)(Ｒ4b)Ｎ−は、−ＮＨ−ヒドロキシＣ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−ハロＣ1-6アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルである。
中間体（１１）：Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルを、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
中間体（１２）：中間体（１１）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
中間体（１３）：アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にブロモ酢酸エチルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
中間体（１４）：中間体（１２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
中間体（１５）：中間体（１３）を、中間体（５）の製造について記載したように、加水分解する。
最終生成物（Ｉｅ）：中間体（１５）を、中間体（４）の製造について記載したように、アミンＨＮ（Ｒ4a）（Ｒ4b）とカップリングさせる。
最終生成物（Ｉｄ）：中間体（１４）を、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4／ＬｉＣｌ等の試剤を用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＴＨＦ等の溶媒中で還元する。
４． Ｎ−Ｂｏｃ−トランス−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルから出発する合成；ヒドロキシメチル中間体（１６）経由
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。(Ｒ4c)ＮＨ−は、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノであり、Ｎｕは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、ハロ、ヘテロシクリル、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル−アミノ、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、又は（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノである。
中間体（１６）：中間体（１１）を、中間体（１４）の製造について記載したように、還元する。
中間体（１７）：中間体（１６）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化メタンスルホニルと反応させ、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させた。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。好ましい条件は、ＤＩＰＥＡ及び塩化メチレンである。
中間体（１８）：中間体（１７）を、それ自体公知の、例えば当業者に周知の及び／又は以下に記載の及び／又は実施例に記載の一般的な方法に従って、又はこれらの方法と同様にして、適切な求核剤と反応させる。例えば、メシレート（１７）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、過剰の一級又は二級アミンと反応させることができる。必要ならば、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基を加えることができる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。好ましい条件は、ＴＨＦ中の過剰の反応性アミンである。あるいは、メシレート（１７）を、アルコールのナトリウム塩又はカリウム塩と、溶媒としてのＤＭＦ、ＴＨＦ、又は対応するアルコール中で反応させることができる。市販されていない場合は、アルコレートは、ＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＮａＨでアルコールを脱プロトン化することにより得られる。メシレートを添加したのち、反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。あるいは、メシレート（１７）を、ＤＭＦ又はＴＨＦ中でＮａＨでアルコールを脱プロトン化することにより生成するラクタムのナトリウム塩と反応させることができる。メシレート（１７）を添加したのち、反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。
中間体（１９）：中間体（１８）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
最終生成物（Ｉｆ）：中間体（１９）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
中間体（２０）：メシレート（１７）を、ＤＭＦ中でＮａＮ3と反応させる。得られたアジド中間体を、次いで、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中でＰＰｈ3を用いてスタウジンガー（Staudinger）反応で還元するか、あるいは常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により水素化する。スタウジンガー条件が好ましい。
中間体（２１）：中間体（２０）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化アシル又は塩化メタンスルホニルと反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃で１時間〜７２時間進行させた。好ましい条件は、ＴＥＡ及び塩化メチレンである。
中間体（２２）：中間体（２１）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
最終生成物（Ｉｇ）：中間体（２２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
５ ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；ヒドロキシ＋アルコキシ化合物
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。Ｒ4dは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである。
中間体（２３）：６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen in Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197と同様にして、トリメチルシリルアジドでの鏡像異性体選択的な開環に付す。
中間体（２４）：中間体（２３）を、常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により水素化する。あるいは、アジドは、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンで処理することにより対応するアミンに変換することができる。好ましい条件は、溶媒としてのＭｅＯＨ中での、ＰｔＯ2存在下の水素での水素化である。
中間体（２５）：中間体２４を、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングする。好ましい条件は、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
中間体（２６）：中間体（２５）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
最終生成物（Ｉｈ）：中間体（２６）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
中間体（２７）：中間体（２５）を、トルエン、ＴＨＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、Ａｇ（Ｉ）2Ｏで反応を促進することにより、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化する。反応を完結に導くためには、対応する溶媒の沸点にまで温度を上昇させ、ハロゲン化アルキルを数回加え、かつ６日までのより長い反応時間が必要であった。
あるいは、アルコールをＤＭＦ中で１時間、水素化ナトリウムで処理して脱プロトン化し、次いで、適切なハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートと、１時間〜４８時間反応させることができる。
中間体（２７）は、また、中間体（２３）のアルキル化により得ることができる。アルキル化は、中間体（２５）のアルキル化と同様の方法で行うことができる。続いて、中間体（２８）を、中間体（２４）の製造について記載したように水素化し、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨとカップリングさせる。好ましい条件は、水素化についてＭｅＯＨ中のＨ2、ＰｔＯ2であり、カップリング工程については、ＢＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＦである。
中間体（２９）：中間体（２７）を、中間体（２）の製造について記載したように、中間体（２９）に変換する。
最終生成物（Ｉｉ）：中間体（２９）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
あるいは、最終生成物（Ｉｉ）は、中間体（１）の製造について記載したように、ブロモ酢酸エチルエステルでの中間体（２９）のアルキル化により得ることができる。次いで、中間体（３０）を、最終生成物（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
最終生成物（Ｉｊ）：（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（S.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen in Journal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197に記載）を、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させ、次いで、脱保護し、最後に、それぞれ中間体（４）、（２）及び（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化した。
６ ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；ケト中間体経由の合成
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4e)(Ｒ4f)Ｎ−は、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、又は（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、(Ｒ4e)ＮＨ−は、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−である。
中間体（３１）：中間体（２５）を、パリク−ドエリング（Parikh-Doering）法（三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＴＥＡ、ＤＭＳＯ／塩化メチレン）を用いて酸化する。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜室温、２〜１８時間で進行する。
中間体（３２）：中間体（３１）を、アルコール、例えばＭｅＯＨ又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒中で、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤を用いて、酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウム等のアンモニウム塩とのエダクティブアミノ化に付す。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4等のルイス酸を添加して、反応を促進することができる。この場合、アンモニウム塩は、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基で遊離させる必要がある。反応は、−１０〜６０℃で進行する。好ましい条件は、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＤＩＰＥＡ、ＮａＢＨ4、及びＥｔＯＨである。得られる生成物は、新たに形成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
中間体（３３）：中間体（３２）を、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下に塩化アシル又は塩化メタンスルホニルと反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜５０℃、１時間〜７２時間で進行する。好ましい条件は、ＴＥＡ及び塩化メチレンである。
中間体（３４）：中間体（３３）を、中間体（２）の製造について記載したように、中間体（３４）に変換する。
最終生成物（Ｉｋ）：中間体（３４）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
中間体（３５）：最終生成物（Ｉｈ）を、中間体（３１）の製造について記載したように、酸化する。
最終生成物（Ｉｌ）：中間体（３５）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、アルコール、例えばＭｅＯＨ、又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒及び酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、又はカルボン酸、好ましくはＣＨ3ＣＯＯＨ中で、例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又は好ましくはＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤を用いて、市販のアミンとの還元的アミノ化に付す。得られる生成物は、新たに形成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
中間体（３９）：中間体（２５）のＢＯＣ保護基を、中間体（２）の製造について記載したように開裂し、次いで、遊離したアミンを、中間体（１）の製造について記載したようにブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化する。
中間体（３８）：中間体（３７）を、中間体（３１）の製造について記載したように、酸化する。
中間体（３９）：中間体（３８）を、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下に、臭化メチルトリフェニルホスホニウムを用いるウィッティヒ（Wittig）条件下にエキソメチレン誘導体に変換する。あるいは、エキソメチレン基は、テッベ（Tebbe）、ペタシス（Petasis）、又はナイステ（Nyste）試薬のような試薬を用いて導入することができる。
最終生成物（Ｉｍ）：中間体（３９）を、中間体（Ｉａ）の製造について記載したように、アニリンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）と反応させる。
７． ６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発する合成；フッ素誘導体
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
中間体（４０）：中間体（２３）を、D. Bouzard et al. in J. Med. Chem. 1990, 33, 1344-1353に記載の方法に従って、三フッ素化ビス（２−メトキシエチル）アミノ−硫黄でフッ素化する。
中間体（４１）：中間体（４０）を、中間体（２４）の製造について記載したように、還元する。
中間体（４２）：中間体（４１）を、中間体（４）の製造について記載したように、アリールカルボン酸とカップリングさせる。次いで、Ｂｏｃ基を、中間体（２）の製造について記載したように、開裂する。
最終生成物（Ｉｎ）：中間体（４２）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
中間体（４３）：中間体（２３）を、中間体（１７）の製造について記載したように、塩化４−トルエンスルホニルと反応させる。
中間体（４４）：中間体（４３）を、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の溶媒中で、フッ化テトラブチルアンモニウム、トリエチルアンモニウムヒドロフルオリド、フッ化セシウム、又はトリフェニルジフルオロケイ酸テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩と反応させる。反応は、アルゴン雰囲気下に、−１０℃〜１００℃、２〜１８時間で進行する。好ましい条件は、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムである。
最終生成物（Ｉｏ）：中間体（４４）を、最終生成物（Ｉｎ）の製造について記載したと類似の手順を用いて、最終生成物（Ｉｏ）に変換する。
８． （３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルから出発する合成；
Figure 0004843025
スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。ＰＧは、保護基を意味する。スキーム中のＲrは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。（Ｒ4g)(Ｒ4h)Ｎ−は、−ＮＨ−ヒドロキシＣ1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨ−ハロＣ1-6アルキル、又は−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルである。Ｒ4iは、Ｃ1-6アルキルである。（Ｒ4j)(Ｒ4k)Ｎ−は、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキル−スルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ−、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−、ヘテロシクリル−アミノ−、（Ｃ3-7シクロアルキル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又は（ヘテロシクリル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−である。
中間体（４５）：中間体（４５）の合成は、R. M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 1547-1551に記載されている。
中間体（４６）：出発カルボン酸を、ベンジルアルコール（Ｚを生成する）、（４−メトキシフェニル）メタノール（ＭＯＺを生成する）、９−フルオレニルメタノール（Ｆｍｏｃを生成する）、２−（トリメチルシリル）エタノール（Ｔｅｏｃを生成する）等の適切なアルコールの存在下に、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒中、５０〜１２０℃の間の加温温度で、ジフェニルホスホリルアジド、ナトリウムアジド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド等のジアゾ変換試薬と反応させて、対応する保護された中間体（４６）を３〜２４時間以内に得る。好ましいものは、トルエン中、７０〜９０℃の間で８〜１８時間以内での、２−（トリメチルシリル）エタノール存在下のジフェニルホスホリルアジドである。
中間体（４７）：保護基ＰＧの開裂は、Ｚに対する水素化、ＭＯＺに対する弱酸、例えばＴＦＡ又はトルエンスルホン酸での処理、Ｔｅｏｃに対するアセトニトリル、ＴＨＦ、エタノール、メタノール、ジオキサン等の好適な溶媒中でのフッ化物での処理等の公知の方法により達成される。好ましいものは、４０〜８０℃の間の加温温度でのアセトニトリル中のＴｅｏｃ保護中間体（４６）のＴＢＡＦでの処理である。脱保護後、活性化されたカルボン酸を反応混合物に加えて、０〜１００℃、３〜７２時間で、直接中間体（４７）を得る。活性化試薬は、０〜１００℃で２〜７２時間での、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下の、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ、イソブチルクロロホルメートなどである。好ましいものは、２５〜８０℃でのアセトニトリル中１８〜７２時間での、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリンの存在下のＣＤＩ及びイソブチルクロロホルメートである。
中間体（４８）：中間体（４７）の脱保護は、０〜６０℃でＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、又はＨＯＡｃ等の溶媒中、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、又はＨ3ＰＯ4等の無機酸又はＴＦＡ等のカルボン酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、２５℃でのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
最終生成物（Ｉｐ）：アミン（４８）を、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はＤＭＦ等の好適な溶媒に溶解し、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下に中間体（１３）で処理し、また、アルゴン雰囲気下に０℃〜５０℃で１時間〜７２時間反応させる。好ましい条件は、ＴＨＦ及びＴＥＡである。
最終生成物（Ｉｑ）：エステル（Ｉｐ）を、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、水のような好適な溶媒に溶解し、０〜８０℃で０．５〜２４時間、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、又はＫＯＨで処理し、カルボン酸の対応するＬｉ、Ｎａ、又はＫ−塩を得る。このカルボキシレートを、中間体（４７）について記載したように、アミンＲ4g−ＮＨ−Ｒ4hで活性化し、反応させる。好ましい条件は、２５℃でのＤＭＦ，ＴＨＦ、及びＣＤＩである。
最終生成物（Ｉｒ）：エステル（Ｉｐ）を、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の好適な溶媒に溶解し、０〜８０℃で１〜７２時間、ＮａＢＨ4又はＬｉＢＨ4等の適切な還元剤で還元する。好ましいものは、２５℃で７２時間のエタノール中のＮａＢＨ4である。
最終生成物（Ｉｓ）：アルコール（１ｒ）を、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン等の好適な溶媒に溶解し、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、又はピリジン等の好適な塩基の存在下に好適な塩化スルホニルで、−１０℃〜８０℃で０．５〜４８時間処理する。好ましい条件は、０〜２５℃で１８〜４８時間のジクロロメタン及びピリジンである。
最終生成物（Ｉｔ）：サルフェート（１ｓ）を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アセトニトリル等の好適な溶媒に溶解し、過剰の好適なアミンで、２５℃〜１２０℃で２〜７２時間処理する。好ましい条件は、２５℃で７２時間のＤＭＦである。
９． ２−及び３−アミノメチル−ピロリジンの合成
以下のスキームは、３−アミノメチル−ピロリジンのみを表している。同じ反応順序及び条件が、２−アミノメチル−ピロリジンにも適用された。
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。スキーム中のＲs及びＲtは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
中間体（４９）：出発アミンを、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。活性化は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等のような塩基の存在下に、０℃〜１００℃で、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ等のアミドカップリング試薬及びＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、又はＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン等の添加剤で達成される。反応時間は、１時間〜７２時間の範囲である。好ましい条件は、６０℃でのＴＨＦ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、及びＴＥＡである。
中間体（５０）：中間体（４９）の脱保護は、ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン又はＨＯＡｃ等の溶媒中、０〜６０℃で、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4もしくはＨ3ＰＯ4等の無機酸又はＴＦＡ等のカルボン酸で処理することにより達成される。好ましい条件は、２２℃でのＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡである。
中間体（５１）：中間体（５１）の製造は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で達成される。アミンＨＮ（Ｒp）（Ｒq）の活性化は、フェニルクロロホルマート、２−ニトロフェニル−又は４−ニトロフェニルクロロホルマート等のクロロホルマート及びＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等のような塩基で、０℃〜４０℃で行われる。好ましい条件は、２２℃でのＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ、４−ニトロフェニルクロロホルマート、及びピリジンである。
最終生成物（Ｉｕ）：中間体（５０）を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、中間体（５１）と、０〜１２０℃で反応させる。好ましい条件は、８０℃でのＤＭＦである。
最終生成物（Ｉｖ）：中間体（５０）を、中間体（４９）の製造について記載した条件下に、カルボン酸Ｒs−ＣＯＯＨと反応させる。
最終生成物（Ｉｗ）：中間体（５０）を、M. Hepperle et al. （Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3359）と同様にして、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、ハロゲン化芳香族化合物Ｒt−Ｘ（ここで、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）と反応させる。カップリングは、好ましくは、２０〜１２０℃で、ｒａｃ−２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタリン等の触媒及びトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体等の添加剤及びＫＯ−ｔＢｕ又はＮａＯｔ−Ｂｕ等の塩基で行われる。好ましいものは、９０℃でのＴＨＦ／トルエン中でのＸがＩであるもの、及びＮａＯ−ｔＢｕである。
１０． ４−置換３−アミノメチル−ピロリジンの合成
１０．１ ４−ヒドロキシ−３−アミノメチル−ピロリジンの合成
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
中間体（５３）及び（５２ｂ）：C. Y. Hong et al. （Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 4399）に従って、D. J. Kim et al. （Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 3584）により、又はS. U. Hansen & M. Bols（Acta Chemica Scandinavica, 1997, 52, 1214）により調製された、出発トランス，ｒａｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ａ）を、鏡像異性体選択的酵素的アセチル化により分割する。好ましい条件は、アシル供与体として酢酸ビニルを用いる無水の有機溶媒中のリパーゼＡＫ及び５０％を超える転化率である。反応生成物のクロマトグラフィーでの分離は、保持された鏡像異性的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−アルコール（５３）及び鏡像異性的豊富化アセタート（５２ｂ）をもたらす。
中間体（５４）：キラル中間体（５３）を、慣用の化学的又は酵素的方法でアセチル化すると、対応する（Ｒ，Ｒ）−アセタート（５４）が高い鏡像異性体過剰で得られる。
中間体（５２）：鏡像異性的豊富化中間体（５２ｂ）（又は、トランス−ラセミ体アセタート）を、鏡像異性体選択的酵素的加水分解に付す。好ましくは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）、Ｂ体からのリパーゼを、ｐＨ自動調節器を用いて中性ｐＨ近辺に一定に保った、激しく撹拌した基質／緩衝乳濁液に適用する。反応生成物の抽出及びクロマトグラフィーでの分離ののち、保持された鏡像異性体的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−アセタート（５２）が得られる。
中間体（５５）：中間体（５２）を、常圧もしくは加圧下に水素で、又はＰｔＯ2もしくはＰｄ−Ｃ等の触媒を用いる移動水素化により水素化するか、あるいはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ジボランで還元する。好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨ中での、ＰｔＯ2存在下の常圧下の水素での水素化である。
中間体（５６）：中間体（５５）を、中間体（４９）の製造についての手順に従って、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
中間体（５７）：中間体（５６）を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＫ2ＣＯ3で、又は、好ましくはＭｅＯＨ中の５０％アンモニア中で脱保護する。
中間体（５８）：中間体（５７）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
最終生成物（Ｉｘ）：中間体（５８）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５９）とカップリングさせる。
中間体（５２）から最終生成物（Ｉｘ）までの反応順序は、場合により、対掌体の中間体（５４）から出発して行うこともできる。
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体の製造
式（Ｘ）の（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体及び式（ＸＩ）の（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体を、式（Ｉ）の化合物を製造する中間体として使用する。
Figure 0004843025
式（Ｘ）において、Ｒ10は、水素又は式−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル又は置換されているＣ1-3アルキルである）のアシル基である。Ｒ11で使用される用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルを意味する。好ましいＣ1-5アルキルは、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。Ｒ11で使用される用語「置換されているＣ1-3アルキル」は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状の一価のアルキル基、例えば、クロロメチル及びメトキシメチルを意味する。
式（ＸＩ）において、Ｒ12は、水素又は式ＣＯＲ13（ここで、Ｒ13は、Ｃ1-5アルキルである）のアシル基である。Ｒ13で使用される用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、及びイソペンチルを意味する。好ましいＣ1-5アルキルは、メチル、エチル、又はｎ−プロピルである。
これらの中間体は、下記の速度論的ラセミ分割に基づく化学酵素的手法により製造することができる。
一つの速度論的ラセミ分割法において、高い鏡像異性体過剰（＞９５％ｅｅ）で（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−配置の鏡像異性体の双方を同時に生成する酵素は見出されていないので、二つの対掌体は、各々残留鏡像異性体として、二つの分離法で製造する必要があった。
二つの酵素的方法は以下のものである。
１． スキームＩに概括されたアシル供与体としてのエノールエステルを用いる無水の有機溶媒中でのトランス−ラセミ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジンの鏡像異性体選択的な酵素的アシル化
Figure 0004843025
（式中、Ｒ 11 は、前記の意味を有する）；及び
２． スキームＩＩに従う水性緩衝液中でのトランス−ラセミ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−アシルオキシ−ピロリジンの鏡像異性体選択的な加水分解
Figure 0004843025
（式中、Ｒ11は、前記の意味を有する）。
慣用の化学的方法によるトランス−ラセミ−アルコールのアシル化は、鏡像異性体選択的な酵素的加水分解のためのトランス−ラセミ−アシルオキシ基質をもたらす（スキームＩＩ）。
鏡像異性体選択的な酵素的アシル化（スキームＩ）は、ほぼ無水の酵素調製物を、アシル供与体を含有する有機溶媒に溶解したアルコール基質と接触させることにより行われる。反応混合物を、残留アルコールが高い鏡像異性体過剰（＞５０％転化率）に達するまで撹拌する。好適な酵素は、リパーゼ、好ましくはシュードモナス（Pseudomonas）からのリパーゼ、より好ましくはシュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）からのリパーゼであり、その好ましい代表物は、天野エンザイム株式会社（日本）からの市販リパーゼＡＫである。好適なアシル供与体は、エノールエステル、好ましくは酢酸ビニル等の市販の活性化エステルである。好適な有機溶媒は、エーテル（例えば、ＴＢＭＥ、ｉＰｒ2Ｏ）又はエステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）であり、場合により、溶媒の混合物を使用してもよい。アシル供与体及び溶媒は、広範な比率で使用することができる。系の水含量は、１％（ｖ／ｖ）未満である。反応の終了後、懸濁した酵素を濾過し、濾液をエバポレートし、生成物をクロマトグラフィー又は液−液向流抽出により分離することにより、反応混合物を慣用のように後処理する。
保持された、鏡像異性体的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−アルコールを、通常の合成手順に従って、慣用のアルコール保護基で誘導体化してもよい。好ましくは、保護基は、アシル基であって、Ｒ13が上で定義されたとおりである式ＣＯＲ13のアシル基を含有する式ＸＩの化合物を生成する。
鏡像異性体選択的な酵素的加水分解（スキームＩＩ）は、酵素を、鏡像異性的に豊富化アシルオキシ基質（上で得られたもの）と、あるいは残留アシレートが高い鏡像異性体過剰（＞５０％転化率）に達するまで激しく撹拌することにより水性緩衝液に乳化させたラセミ体のアシルオキシ基質と接触させることにより行う。好適な酵素は、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）（Ｂ体）、カンジダ・シリンドラセア（Candida cylindracea）(ルゴサ(rugosa)と再分類されている）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorrescens）からのリパーゼ、又はアスペルギルス・ソジャエ（Aspergillus sojae）からのプロテアーゼであり、好ましくはカンジダ・アンタルクチカ（Candida antarctica）（Ｂ体）からのリパーゼであり、その好ましい代表物は、Novoenzymes（デンマーク）からの市販のＬｉｐｏｚｙｍｅＣＡＬＢＬ又はRoche Applied Science（ドイツ）からのＣｈｉｒａｚｙｍｅＬ−２である。好ましい緩衝液は、ｐＨ５〜９、好ましくは７〜８の範囲の、生化学で通常使用される慣用の緩衝液である。反応混合物のｐＨは、反応中、塩基、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨ溶液を添加することにより、一定に保たれる。場合により、基質は、有機溶媒、好ましくは水不混和性のものに溶解しうる。より低い温度（＜２０℃）を、酵素選択性を増大させるために使用しうる。別法として、酵素を、固定した形で使用してもよい。反応の終了後（すなわち、残留アセタートが＞９８％ｅｅ）、反応生成物を、クロマトグラフィー又は液−液向流抽出により、抽出及び分離することにより、慣用のように後処理する。
続いて、保持された、鏡像異性体的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−アシレートを、通常の手順で加水分解して、Ｒ10が水素である式（Ｘ）の化合物を生成しうる。
１０．２． ４−アルコキシ−３−アミノメチルピロリジンの合成
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。Ｒ4lは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである。
中間体（６０）：中間体（５２）を、中間体（５７）の製造についての手順に従って、脱保護する。
中間体（６１）：中間体（６０）を、トルエン、ＴＨＦ、又はアセトニトリル等の溶媒中、Ａｇ（Ｉ）2Ｏで反応を促進することにより、適切なハロゲン化アルキルでアルキル化する。反応を完結に導くためには、対応する溶媒の沸点にまで温度を上昇させ、ハロゲン化アルキルを数回加え、かつ６日までのより長い反応時間が必要であった。
中間体（６２）：中間体（６１）を、中間体（５５）の製造についての手順に従って、還元する。
中間体（６３）：中間体（６２）を、中間体（４９）の製造についての手順に従って、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
中間体（６４）：中間体（６３）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
最終生成物（Ｉｙ）：中間体（６４）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５１）とカップリングさせる。
１０．３． ４−ケト中間体を経由する合成
Figure 0004843025
スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。（Ｒ4m)(Ｒ4n)Ｎ−は、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、又はＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ−である。
中間体（６５）：中間体（５７）を、パリク−ドエリング（Parikh-Doering）法（三酸化硫黄−ピリジン錯体、ＴＥＡ、ＤＭＳＯ／塩化メチレン）を用いて酸化する。反応は、アルゴン雰囲気下に、０℃〜室温、２〜１８時間で進行する。
中間体（６６）：中間体（６５）を、中間体（５０）の製造についての手順に従って、脱保護する。
最終生成物（Ｉｚ）：中間体（６６）を、最終生成物（Ｉｕ）の製造についての手順に従って、中間体（５９）とカップリングさせる。
最終生成物（Ｉ′）：最終生成物（１ｚ）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、例えばＭｅＯＨ又は好ましくはＴＨＦ等の溶媒中で、例えば、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3、ＬｉＢＨ4、又は好ましくはＮａＢＨ4等の水素化物試薬で還元する。
最終生成物（Ｉ″）：最終生成物（Ｉ′）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、アルコール、例えばＭｅＯＨ、又はエーテル、例えばＴＨＦ等の溶媒及び酸、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、又はカルボン酸、好ましくはＣＨ3ＣＯＯＨ中で、アミン、及び例えば、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、Ｌｉ（ＣＮ）ＢＨ3、又は好ましくはＮａ（ＣＮ）ＢＨ3等の還元剤の存在下に、還元的にアミノ化する。得られる生成物は、新たに生成した立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
最終生成物（Ｉ′″）：最終生成物（Ｉ″）を、−１０〜６０℃、好ましくは２０℃の温度で１〜４０時間、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2又は好ましくはＣＨ3ＣＮ等の溶媒中、クロロホルマート又はスルホクロリド及び塩基、例えばＮＥｔ3又は好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、アシル化又はスルホニル化する。得られる生成物は、Ｎ（Ｒ4m）(Ｒ4n)立体中心でのエピマーの混合物よりなる。
１１． アルキル−及びアリール−置換アミノピロリジン誘導体の合成
Figure 0004843025
Ｒ1'は、前に定義されたとおりである。スキーム中のＡｒは、前に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−である。スキーム中のＲpは水素であり、スキーム中のＲqは、前に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3である。
中間体（６７）：適切に置換されているα，β−不飽和エステルを、ＴＦＡ及び溶媒としてのジクロロメタンの存在下に、０℃でＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチル−シリルメチルアミンから、又はＴＦＡ及び溶媒としてのＴＨＦの存在下に、室温でＮ−ベンジル−トリメチルシリラニルメチルアミン及び水性ホルムアルデヒドから、又はR.M. Rodriguez Sarmiento, B. Wirz, H. Iding tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 1547-1551に記載のように加温温度で、トルエン中、Ｎ−ベンジルグリシン及びパラホルムアルデヒドから生成されるＮ−ベンジルアゾメチンイリド（１，３−双極）と反応させる。
中間体（６８）：中間体（６７）を、常圧下に水素で、又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により、脱保護する。好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨ中でのＰｄ−Ｃでの水素化である。
中間体（６９）：中間体（６８）を、溶媒としてのＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ又はアセトニトリル中でＢｏｃ2Ｏを用いて、保護する。ＤＭＡＰ等の触媒を加えることができる。
中間体（７０）：中間体（６９）を、中間体（５）の製造について記載したように、加水分解する。
中間体（７１）：出発カルボン酸を、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の有機溶媒中、５０〜１２０℃の間の加温温度で、ジフェニルホスホリルアジド、ナトリウムアジド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド等のジアゾ変換試薬と反応させる。好ましい条件は、トルエン中、８０℃でのジフェニルホスホリルアジドである。中間体イソシアネートは、ＫＯＨ溶液でクエンチすることにより対応するアミンに変換することができ、あるいはベンジルアルコールの添加によりベンジルカルバメートに変換することができる。ベンジルカルバメートを、次いで、常圧下に水素で又はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ2Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃ、又はこれらの混合物等の溶媒中で、ＰｔＯ2、Ｐｄ−Ｃ、又はラネーニッケル等の触媒を用いる移動水素化により開裂する。好ましい条件は、溶媒としてのＭｅＯＨ中でのＰｄ−Ｃでの水素化である。
中間体（７２）：中間体（７１）を、中間体（４）の製造について記載したように、カルボン酸Ａｒ−ＣＯＯＨと反応させる。
中間体（７３）：中間体（７２）を、中間体（２）の製造について記載したように、脱保護する。
最終生成物（Ｉ″″）：中間体（７３）を、中間体（１）の製造について記載したように、中間体（１３）でアルキル化する。
上述のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、そして第Ｘａ凝固因子を阻害する。その結果、これらの化合物は、この因子により誘導される血小板活性化と血漿の血液凝固との双方に作用する。したがって、これらは、血栓の形成を阻害し、そして血栓性疾患、特に、動脈及び静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中（脳血栓症）、炎症及び動脈硬化症などの治療及び／又は予防に使用することができる。本発明の化合物はまた、血栓溶解療法及び再狭窄（例えば、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後、又は冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術後）に伴う急性血管閉鎖の処置において、ならびに長期血液透析患者における血管アクセスの開存の維持において使用することができる。本発明の第Ｘａ因子阻害剤は、異なる作用様式の抗凝固剤との、又は血小板凝集阻害剤との、又は血栓溶解剤との併用療法の一部をなしうる。さらに、これらの化合物は、腫瘍細胞に作用を及ぼし、そして転移を防止する。したがって、これらはまた、抗腫瘍剤として使用することができる。
血栓性疾患、特に動脈又は深部静脈血栓症の予防及び／又は治療は、好ましい適応である。
したがって、本発明はまた、上で定義されたような化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。
同様に本発明は、治療活性物質として、特に第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、とりわけ血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための方法であって、上で定義されたような化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法を包含する。
本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置のための、上で定義されたような化合物の使用を包含する。
本発明はまた、第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍の治療及び／又は予防処置用の医薬の製造のための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含んでなる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法及び中間体ならびに中間体の製造方法に関する。
本発明の化合物による第Ｘａ凝固因子の阻害は、本明細書に後述の発色ペプチド基質測定法を用いて例証することができる。
第Ｘａ因子活性は、マイクロタイタープレートで１５０μlの最終容量中で以下の条件を用いて分光光度法的に測定した：ヒト第Ｘａ因子（Enzyme Research Laboratories）の阻害は、発色性基質Ｓ−２２２２（Chromogenix ＡＢ、Moelndal、スウェーデン）を２００nMで用いて、３nMの酵素濃度で試験した。酵素と基質の反応速度論は、時間と酵素濃度の両方に対して線形関係があった。阻害剤は、ＤＭＳＯに溶解して、１００μM以下の種々の濃度で試験した。阻害剤は、ＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、ＰＥＧ６０００ ０．１％及びトゥイーン８０ ０．０２％（ｐＨ７．８）よりなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて希釈した。ヒト第Ｘａ因子によるＳ−２２２２の切断は、４０５nmで室温で５分間追跡した。反応の速度は、７つの時点（１分）に対する線形回帰フィットの傾きからオートリーダーによって求めた。各阻害剤濃度の初期速度は、線形回帰フィットにより線形相における少なくとも４つの時点での傾きによって求めた（mOD/分2）。見かけの解離定数Ｋiは、チェン（Cheng）とプルソフ（Prusoff）［Cheng, Y.C.; Prusoff, W.H. 阻害定数（Ｋi）と酵素反応の５０パーセント阻害を引き起こす阻害剤の濃度（ＩＣ50）との間の関係。Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108］に従って、前もって求めたＩＣ50とそれぞれのＫmに基づいて算出した（Ｋi＝ＩＣ50／（１＋Ｓ／Ｋm））。使用した基質のＫmは、０．５〜１５×Ｋmの範囲の少なくとも５種の基質濃度での試験の条件下で求めた［Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., ペプチドｐ−ニトロアニリド基質に及ぼすトロンビンの作用。基質選択性及び異なる反応条件下での加水分解の調査。Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3): 539-57］。イーディー（Eadie）［Eadie G.S. フィゾスチグミン及びプロスチグミンによるコリンエステラーゼの阻害。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］に従って、Ｓ−２２２２のＫmは、６１３μMになった。
低分子量物質の活性は、さらに、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験において特性決定することができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで、同じ溶媒で所望の希釈を行う。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られる）０．２５mlを装置固有の試料容器に入れた。次いで、各場合に、物質−希釈系列の各希釈液５μlを、用意した血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を３７℃で２分間インキュベートした。その後、半自動装置（ＡＣＬ、自動凝固実験室（Automated Coagulation Laboratory）（Instrument Laboratory））に、測定容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlをピペットで移した。凝固反応は、Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質と合せた組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc.、カタログＢ４２１２−５０）０．１mlの添加により開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬから光学的に求めた。ＰＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
本発明の化合物はさらに、活性化部分トロンボプラスチン時間（Activated Partial Thromboplastin time）（ａＰＴＴ）により特性決定することができる。この凝固試験は、例えば、ＡＣＬ３００凝固システム（Instrumentation Laboratory）自動分析機で行うことができる。この物質は、ＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、次いで同じ溶媒で所望の希釈を行う。試験は、Ｄａｄｅ（登録商標）Ａｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬（１．０×１０-4Ｍエラグ酸、安定化剤及び保存料中の精製大豆フォスファチド、Dade Behring, Inc.、カタログＢ４２１８−１００）で実施した。次に、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で抗凝固処理した全血から得られる）０．２５mlアリコートに、少なくとも６種の濃度で試験化合物５μlを加える。溶媒中に１／５０容量の阻害剤を含む４℃の血漿５０μlを、水中で３７℃で３分間、Ｄａｄｅ（登録商標）Ａｃｔｉｎ（登録商標）ＦＳ活性化ＰＴＴ試薬５０μlと一緒にインキュベートし、次に水中の２５mM ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ５０μlを３７℃で加える。フィブリン架橋までの時間は、ＡＣＬから光学的に求めた。ＡＰＴＴ凝固時間を倍加させた阻害剤濃度は、データを指数回帰にフィットさせることにより求めた（ＸＬフィット）。
本発明の活性化合物のＫi値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMになる。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMになる。ａＰＴＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMになる。
Figure 0004843025
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与用の医薬製剤の剤形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液もしくは注射懸濁液又は輸液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、上述の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組合せて、適切な非毒性で不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び所望であれば、通常の薬学的補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることにより、達成することができる。
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質でもよい。そこで、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝性物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤は、薬学的補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状ならびに投与の様式に応じて、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら、各具体的症例における個々の要求に合わせられよう。成人患者には、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日用量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロフィールに応じて、本化合物は、１日に１回又は数回の用量単位で、例えば、１〜３回の用量単位で投与することができよう。
本医薬製剤は、好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、これらは、その範囲を何ら限定するものではない。
一般手順
一般手順Ａ：ピロリジン誘導体のα−ブロモ酢酸誘導体とのアルキル化
ＴＨＦ中のピロリジン（１当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１．５〜５当量）を、次にα−ブロモ酢酸誘導体（１．２〜２当量）を加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウムの触媒量（最大０．５当量）を加えてもよい。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で０℃〜−５０℃で２時間〜４日間撹拌した。沈殿物を形成した場合、それを濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、０．０１N ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化により精製できた。
一般手順Ｂ：Ｂｏｃ保護基のＨＣｌによる開裂
ジオキサン中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１当量）の溶液に、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０〜１５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製できた。
一般手順Ｃ：Ｂｏｃ保護基のＴＦＡによる開裂
ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１mmol）の溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨ（１０mmol）を２２℃で加え、撹拌を１〜５時間続けた。溶液を蒸発乾固し、さらに精製しないで使用した。
一般手順Ｄ：カップリング試薬としてＢＯＰを用いる、カルボン酸のアミンとのカップリング
ＤＭＦ又はＴＨＦ中の酸（１当量）の撹拌溶液に、アミン（０．８〜２当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（３〜５当量）、次にＢＯＰ試薬（１．１〜１．５当量）を加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３〜２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル）又は結晶化により精製できた。
一般手順Ｅ：カップリング試薬としてＥＤＣＩを用いる、アミンのカルボン酸によるカップリング
ＴＨＦ（３．５ml）中の出発物質のＢｏｃ保護アミン（１mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（１．５mmol）、ＥＤＣＩ（１．５mmol）、及びＮＥｔ3（４．５mmol）を順次加え、撹拌を２２℃で１．５時間続けた。懸濁液を酸（１．１mmol）で処理し、撹拌を６０℃で１６時間続けた。混合物を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔと０．１N ＮａＯＨに分配した。有機層を１N ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それを精製せずに使用するか、あるいは場合によりシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製できた。
一般手順Ｆ：ＡｌＭｅ 3 活性剤を用いる、カルボン酸エステルのアリールアミドへの変換
出発物質のアニリン（１．２〜４当量）をトルエン又はジオキサンに溶解して、５〜１０％溶液を得て、それをヘプタン又はトルエン中のＡｌＭｅ3（１．２〜４当量）でアルゴン雰囲気下、室温にて処理した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。次にエステル（１当量）を加えた。温度を９０℃〜１１０℃に上げた。撹拌を３〜２０時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、次にＨ2Ｏ（約２０〜５０当量）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をＮａ2ＳＯ4で処理した。１５分間撹拌した後、混合物を（必要であればセライトで）濾過した。濾液を濃縮した。生成物を、結晶化又はクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。
一般手順Ｇ：アミンの４−ニトロフェニルクロロホルマートによる活性化
ＣＨ2Ｃｌ2 ３ml中のアミン（１mmol）、ＤＭＦ ０．３３ml、及びピリジン（１mmol）の撹拌懸濁液に、４−ニトロフェニルクロロホルマート（１mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間、２２℃で１６時間続けた。懸濁液を濾過し、４−ニトロフェニルカルバマートを含む残渣を、水（２０ml）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で洗浄し、０．１mbarで乾燥させた。
一般手順Ｈ：アミンの４−ニトロフェニルカルバマートとのカップリング
ＤＭＦ（７．５ml）中のアミン（１mmol）の撹拌溶液に、４−ニトロフェニルカルバマート（１mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３mmol）を加え、混合物を８０℃に１〜５時間加熱した。混合物を、ＡｃＯＥｔ及びＮａ2ＣＯ3水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８）でＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（ＨＣＯＯＨ ０．１％含有）（２０：８０〜９５：５）の勾配を用いて精製した。
実施例１（参照例）
１．１ 一般手順Ａを用いて、（Ｒ）−（＋）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、ブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化して、（（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１．２ 一般手順Ｂを用いて、（（Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステルを、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩に変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ １７３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１．３ 一般法Ｄを用いて、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ３１７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１．４ 一般法Ｆを用いて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの無定形の固体。明黄色の固体。ＭＳ ４７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２（参照例）
ＥｔＯＨ ４ml及びＨ2Ｏ ４ml中の｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１．３）２００mgの溶液を、ＮａＯＨ ０．０５１ｇで処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に蒸発させた。得られた粗状酸を、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンと一般法Ｄに従ってカップリングして、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３（参照例）
実施例１と同様に、［（Ｓ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ４７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例４（参照例）
実施例１．１、１．２、及び２と同様に、［［（Ｓ）−３−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ピロリジンを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４５４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例５（参照例）
５．１ 一般手順Ｄを用いて、（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩（実施例１．２）を、４−クロロ安息香酸とカップリングさせて、［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを得た。固体。ＭＳ ３１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５．２ 一般手順Ｆを用いて、［（Ｒ）−３−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、４−クロロ−（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４６９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６（参照例）
６．１ 一般手順Ｄを用いて、（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の固体。ＭＳ ３２９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６．２ 一般手順Ｂを用いて、（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩を得た。黄色の固体。ＭＳ ２３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６．３ 一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩を、エチル−２−ブロモプロピオネートと反応させて、２−｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを得た。油状物。ＭＳ ３２９．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６．４ 一般手順Ｆを用いて、２−｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プロピオン酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−エチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４８７．４（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例７（参照例）
７．１ ＴＨＦ ５ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド塩酸塩（実施例６．２）４００mgの溶液を、ＴＥＡ０．３１ml及びブロモアセチルブロミド０．１６mlで処理した。反応混合物を一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド２５０mgを得た。オフホワイトの無定形の固体。３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７．２ ＤＭＦ ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド２５０mgの溶液を、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）１１０mg、ＴＥＡ ０．１２ml、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム１１０mgで処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛２−［４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド７２mgを得た。ＭＳ ４５７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８（参照例）
８．１ ＴＨＦ ５ml中の（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル二塩酸塩（実施例１．２）５４０mgの懸濁液を、ＴＥＡ １．２ml及び５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド５３０mgで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃに取り、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル６９０mgを得た。油状物。３５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８．２ 一般手順Ｆを用いて、［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、２−［（Ｒ）−３−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９（参照例）
９．１ 実施例１．１〜１．３と同様に、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジンを、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。固体。３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
９．２ エタノール５ml中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルの撹拌溶液に、１N ＮａＯＨ ５mlを室温で加えた。スラリーはゆっくりと清澄な溶液になった。次に室温での撹拌を５時間続けた。混合物を、１N ＨＣｌ（pH〜７）５mlを加えて中和した。明橙色の溶液を濃縮し、オフホワイトの固体が残った。この残渣をトルエンで数回共沸させて、残留Ｈ2Ｏを除去し、一晩乾燥させて（室温、０．５mbar）、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）１．０７ｇを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３０１．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
９．３ アセトニトリル５ml及びＤＭＦ ０．５ml中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）３００mgの撹拌懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．５ml、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）１７５mg、及びＢＯＰ−Ｃｌ ３６５mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に、濃縮したスラリーを室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、１N ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−３−イル）−アミド９８mgを得た。白色の固体。ＭＳ ４８９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０（参照例）
一般手順Ｄを用いて、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（塩化ナトリウム２mol当量を含有）を、１−（Ｎ−メチル−４−ピペリジル）−ピペラジンとカップリングさせて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１１
１１．１ 一般手順Ｄを用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−trans−４−アミノ−１−プロリンメチルエステル塩酸塩を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３８９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１１．２ 一般手順Ｂを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルを脱保護して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。白色の固体。ＭＳ ２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１１．３ ＴＨＦ ９０ml中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）３ｇの溶液を、ＴＦＡ ３．５ml及び臭化ブロモアセチル２．３mlで処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製した。生成物含有画分を濃縮した。残った固体をジエチルエーテルで粉砕して、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド３．１ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１１．４ 一般手順Ａを用いて、溶媒としてＤＭＦを使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ５３３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１２
ＴＨＦ １０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１．４）３９４mgの溶液を、１N ＮａＯＨ １．５mlで処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に３N ＨＣｌでpH７にし、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４：１、次にＭｅＯＨ）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、水で粉砕し、乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸２９０mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１３
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、２−アミノエタノールとカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５６２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１４
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、アミノメチルシクロプロパンとカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド及び（２Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを得た。白色の固体（両生成物）。ＭＳ ５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１５
一般手順Ｄを用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）を、メチルアミン塩酸塩とカップリングさせて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１６
１，２−ジメトキシエタン１．５ml中の塩化シアヌル４４mgの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．０３mlを加えた。得られた白色の懸濁液を、１，２−ジメトキシエタン０．５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１２）１５０mgで処理し、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別した。濾液を０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ ０．７ml中のＮａＢＨ4 １３mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド２０mgを得た。白色の固体。ＭＳ ５０５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１７
１７．１ メタノール１２５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（実施例１１．１）６．９８ｇの撹拌溶液に、塩化リチウム３．０５ｇ（３．０４６ｇ、４当量）及びＮａＢＨ4 １．３６ｇをアルゴン雰囲気下、０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。氷浴を取り外した。オフホワイトのスラリーを室温で６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ ２５ml及びＮａＢＨ4 １．３６ｇで処理した。氷浴を取り外し、一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮して、明黄色の粘着性固体が残った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５．５）により精製して、出発物質１．１２ｇと共に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．１１ｇを白色の固体として得た。ＭＳ ３６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１７．２ ジクロロメタン１０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．５ｇの撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン５．８９ml及び塩化メタンスルホニル０．６５mlをアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により単離して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．４２ｇをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ４３９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１７．３ ＴＨＦ ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mgの撹拌溶液に、ピロリジン０．３８mlをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を６時間加熱還流し、次に室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３８mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ４１４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１７．４ ジオキサンジオキサ３．４ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１３４mgの撹拌溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ １．６mlをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。次に混合物を１８時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を濃縮して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド二塩酸塩１３９mgがオフホワイトの固体として残った。ＭＳ ３１４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１７．５ 一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド（実施例１１．３）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ５５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１８
１８．１ ＴＨＦ ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）２００mgの撹拌溶液に、ナトリウムメチラート７８mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。得られた懸濁液を４時間加熱還流し、次にナトリウムメチラート７８mg及びＭｅＯＨ １．５mlで再度処理し、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３５：６５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色のガム状物として得た。ＭＳ ３７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１８．２ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−メトキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１９
１９．１ ＤＭＦ １．５ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）３０mgの撹拌冷却（０℃）懸濁液に、ＤＭＦ １．５ml中の２−ピロリジノン５８mgの溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。氷浴を取り外し、室温で１時間３０分撹拌を続けた。混合物を再度冷却し、ＤＭＦ ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）２００mgの溶液を加えた。温度を８０℃に上げた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４６mgを無色のガム状物として得た。ＭＳ ４２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１９．２ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５７２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２０
２０．１ ＤＭＦ ５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）５５０mgの撹拌溶液に、ＮａＮ3 ９８mgをアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗アジド５５２mgが明黄色の粘性油状物として残った。それをＴＨＦ ７mlに溶解した。溶液に、トリフェニルホスフィン９８６mg及びＨ2Ｏ ０．５mlを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３２６mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ３６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２０．２ ジクロロメタン５ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mgの撹拌冷却溶液に、トリエチルアミン０．２９ml及び塩化メタンスルホニル０．０４mlをアルゴン雰囲気下で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により単離して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６５mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ４３５．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
２０．３ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５８２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２１
実施例２０．２及び２０．３と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノメチル−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩化アセチルと反応させて、さらに５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルアミノ−メチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の固体。ＭＳ ５４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２２
２２．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ２００ml中のＮ−Ｂｏｃ−ピロリン１９．６ｇの溶液を、−１０℃に冷却し、二分割してメタ−クロロ過安息香酸３０ｇで処理した。混合物を１７時間撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。次に、白色の沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、５％ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５）により精製して、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１１．８ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ １８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２２．２ ＭｅＯＨ ４８０ml中の６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル９．７ｇの溶液を、完全に脱ガスして、アルゴンで流した。それを、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ′−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリド（CAS 164931-83-3；Stremより入手可能）６６０mgで処理した。得られた異質性の混合物を再度脱ガスし、アルゴンで流し、０℃に冷却し、トリメチルシリルアジド７．２mlで処理した。暗赤褐色のスラリー（ゆっくりと室温に温め、さらに濃縮）を、室温で２１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＯＨに取り、Ｋ2ＣＯ3 ７．７１ｇで処理した。撹拌を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間続け、混合物はゆっくりと清澄な赤褐色の溶液になった。混合物を濃縮した。橙褐色の残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層を濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９．７ｇを黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ２８７．１（［Ｍ＋ＡｃＯ−］−）
Figure 0004843025
２２．３ MｅＯＨ ２５中のの（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０ｇの溶液を、ＰｔＯ2 １００mgでアルゴン雰囲気下で処理した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．５ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ２０２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２２．４ 一般手順Ｃを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸と反応させて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ３４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２２．５ 一般手順Ｂを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを脱保護して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ２４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２２．６ 一般手順Ａを用いて、溶媒としてＤＭＦを使用して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２３
実施例２２．４〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 190792-75-7; （３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例 ２２．３）からS.E. Schaus, J.F. Larrow, E.N. Jacobsen によりJournal of Organic Chemistry, 1997, 62(12), 4197に記載のように調製）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２４
２４．１ アセトニトリル１５ml及びＴＨＦ ３ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）１．０ｇの溶液を、酸化銀（Ｉ）３．０ｇ及びヨードメタン２．７mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酸化銀（Ｉ）３．０ｇ及びヨードメタン２．７mlで再度処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ ２４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２４．２ 実施例１７．３〜１７．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ５０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２５
２５．１ 実施例２２．３及び２２．４に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２４．１）を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。白色の固体。ＭＳ ３６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２５．２ 実施例６．２及び６．３に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。油状物。ＭＳ ３４７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
２５．３ 一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２６
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ５１１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２７
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、ジオキサン中の１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン、及び炭酸セシウムとの１２０℃での反応により調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ５０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２８
一般手順Ｆを用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、４−（４−アミノフェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４９３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例２９
２９．１ ＭｅＣＮ ３ml及びＴＨＦ １ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）１５０mgの溶液を、酸化銀（Ｉ）３００mg及びヨードエタン０．３５mlで処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次に酸化銀（Ｉ）３００mg及びヨードエタン０．３５mlで再度処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９０mgを明黄色の油状物として得た。ＭＳ ３７３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
２９．２ 実施例２２．５及び２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３０
３０．１ ＤＭＦ ２ml中のＮａＨ（油中５５％）３７mgの懸濁液を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）２７０mgの溶液でアルゴン雰囲気下、０℃で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート３３４mgを０℃で加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１）により単離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５７mgを得た。無色の固体。ＭＳ ４０９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３０．２ 実施例２２．５及び２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ ５５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３１
３１．１ ＤＭＦ ３ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）１８７mgの懸濁液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、ＤＭＦ ６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）９６０mgの溶液で処理した。氷浴を取り外し、撹拌を室温で９０分間続けた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ １ml中の２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン溶液０．７mlを加えた。次に、混合物（ゆっくりと室温に昇温）を１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により単離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５４５mgを明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ ３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３１．２ 実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。白色の無定形の固体。ＭＳ ５３５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３２
３２．１ ＤＭＳＯ／ＣＨ2Ｃｌ2 １：１ １４ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）４８０mgの溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ １．３４ml及び三酸化硫黄−ピリジン錯体９３４mgで処理した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド３１５mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ４８９．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
３２．２ ＭｅＯＨ １０ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド１００mgの溶液を、酢酸アンモニウム１．５８ｇ及びＮａＢＨ3ＣＮ １４mgで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に取った。固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物が残り、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−アミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド８mgをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ４９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３３
ＴＨＦ ２ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例３２．１）５０mgの溶液を、ジメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％）０．０４mlで処理し、０℃に冷却した。反応混合物を、ＡｃＯＨを加えてpH５にした。次に、ＮａＢＨ3ＣＮ ７mgを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−ジメチルアミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド１４mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５１８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３４
実施例３３と同様に、（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例３２．１）を、２，２−ジフルオロエチルアミンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ ５５２．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例３５
３５．１ 実施例３２．１に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．４）を、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルに変換した。明黄色の固体。ＭＳ ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３５．２ ＥｔＯＨ ２０ml中の（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５００mgの溶液を、塩化アンモニウム１５５mg、ヒューニッヒ塩基０．４９ml、及びオルトチタン酸テトライソプロピル０．８６mlで処理した。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。次にそれを０℃に冷却し、ＮａＢＨ4 １１０mgで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８０mgを黄色の固体として得た。ＭＳ ３４４．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
３５．３ 実施例２０．２と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、メタンスルホニルクロリドと反応させて、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３５．４ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メタンスルホニルアミノ−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３６
実施例３５．３及び３５．４と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３５．２）を、塩化アセチルと反応させ、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−アセチルアミノ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５３２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３７
３７．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）６９５mgの撹拌冷却（−７８℃）溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（ＴＨＦ中５０％溶液）２．６９ｇをアルゴン雰囲気下で加えた。ドライアイス浴を取り外し、混合物を室温に温め、撹拌を２２時間続けた。混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、（Ｓ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４２４mgを明黄色の油状物として得た。ＭＳ ４０９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３７．２ 実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（Ｓ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−フルオロ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４９３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３８
３８．１ ピリジン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２２．２）５３０mgの溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、４−トルエンスルホニルクロリド６６４mgで処理した。混合物をゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。ピリジンを留去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2及び１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液に取った。有機相をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル６２８mgを粘性黄色の油状物として得た。ＭＳ ４０５．３（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
Figure 0004843025
３８．２ ＴＨＦ中１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液８．６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４０mgの溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により単離して、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５０mgを無色の液体として得た。ＭＳ ２３０（［Ｍ］）
Figure 0004843025
３８．３ 実施例２２．３〜２２．６に記載と同様の手順を用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例３９
３９．１ 一般手順Ａを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド塩酸塩（実施例２２．５）を、ブロモ酢酸エチルエステルと反応させて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ３３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３９．２ 実施例３２．１に記載と同様の手順を用いて、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルに変換した。無定形のガム状物。ＭＳ ３３３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３９．３ ＤＭＦ ３ml中のカリウムtert−ブチラート４４mgの冷却（０℃）撹拌懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド１４９mgをアルゴン雰囲気下で加えた。次に黄色のスラリーを１時間３０分撹拌し、ゆっくりと室温に温めた。次に、ＴＨＦ ２ml中の｛（Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル１００mgの溶液を加えた。混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。混合物（暗褐色のスラリー）を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（４３ｗ％トリフェニルホスフィンオキシドで汚染）７６mgを得た。無定形のガム状物。ＭＳ ３２９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
３９．４ 一般手順Ｆを用いて、｛（Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メチレン−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Bigge ら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチレン−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ４８７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例４０
４０．１ （３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−１，３，４−トリカルボン酸１−tert．−ブチルエステル３−エチルエステル（CAS 595556-31−３５ｇ；１７mmol）をトルエン（５０ml）に溶解し、トリエチルアミン（２．４３ml；１７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（３．７７ml；１７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その後２−（トリメチルシリル）エタノール（１２．４１ml；８７mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液及びＨＣｌ水溶液（１N）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル４．６ｇ（６５．６％）を得た。ＭＳ ４０３．５［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
４０．２ （３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（１．４ｇ；３mmol）を、アセトニトリル（１５ml）に溶解し、ＴＢＡＦ（１．３７２ｇ；４mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．２７２ｇ；８mmol）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．８６ml；８mmol）、続いてイソブチルクロロホルマート（１．０３ml；８mmol）をこの溶液に０℃で加えた。２５℃で３０分撹拌した後、この溶液を上記反応混合物に加えた。２５℃で１８時間後、さらなる０．５当量の活性化５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を加えた。混合物全体を２５℃で３日間撹拌し、蒸発乾固し、ＤＣＭ／ＴＨＦに溶解し、１N ＨＣｌ水溶液、１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル０．５２２ｇ（３７．２％）を得た。明褐色の油状物。ＭＳ ４０３．５［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
４０．３ 一般手順Ｂを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステルを、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ ３０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
４０．４ 一般手順Ａを用いて、ＴＨＦを溶媒として使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、２−ブロモ−［２−フルオロ−４−（２−オキソピリジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミドと反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明褐色の固体。ＭＳ ５４７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４０．４；０．１１ｇ）を、ＴＨＦ／水（１：１；３ml）に溶解し、ＬｉＯＨ水和物（９mg）を懸濁液に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム０．１０２ｇ（９５％）を得た。白色の固体。ＭＳ ５１９．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸リチウム（実施例４１；０．０９ｇ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１；３ml）に溶解し、ＣＤＩ（０．０８３ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後２−（メチルアミノ）−エタノール（０．０３ml）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド０．０３３ｇ（３３．４％）を得た。白色の固体。ＭＳ ５７６．５［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４３
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミドの調製は、２，２−ジフルオロエチルアミンを用いて実施例４２と同様であった。白色の固体。ＭＳ ５８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４０．４；１．２ｇ）を、エタノール（１２ml）にＡｒ雰囲気下で溶解した。ＮａＢＨ4（４当量）を加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後さらなるＮａＢＨ4（５当量）を加え、反応混合物をさらに２５℃で２４時間撹拌した。さらにＮａＢＨ4（１１当量）を加え、反応混合物を２５℃で７２時間撹拌して、エステルからアルコールへ８０％変換した。その後反応混合物を蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド０．４３５ｇ（３９．３％）を得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５０５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４５
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド（実施例４４；２．０ｇ）を、ジクロロメタン（２０ml）にアルゴン雰囲気下で溶解した。ピリジン（０．４８ml）をこの溶液に滴下し、続いてメシルクロリド（０．４６ml）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その後反応混合物を、変換が完了するまで２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＳｉＯ2で処理し、蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、メタンスルホン酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチルエステル１．７５ｇ（７５．８％）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４６
メタンスルホン酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルメチルエステル（実施例４５；５０mg）及びアゼチジン（２４mg）を、密閉管中でＤＭＦ（１ml）に溶解した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌し、分取ＨＰＬＣで精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アゼチジン−１−イルメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド二ギ酸塩１６mg（３４．３％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４７
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロプロピルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、２８mg（３０．０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ５４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−シクロブチルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド二ギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、３９mg（４０．７％）を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例４９
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドギ酸塩を、実施例４６に記載の方法に従って調製して、３９mg（４０．７％）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例５０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．３１５ｇ；EP04101265.9実施例２８工程３に記載の合成）を、アセトニトリル（１０ml）に懸濁し、Ｋ2ＣＯ3（０．４２５ｇ）を固体として加えた。２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−アセトアミド（０．２３ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後混合物を８０℃に３時間加熱し、２５℃に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3を溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル０．２０３ｇ（４６．３％）を得た。白色の固体。ＭＳ ５４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例５１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸リチウムを、（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルから実施例４１に従って調製した。白色の固体。ＭＳ ５１４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例５２（参照例）
１−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、市販の３−カルボキシ−１−Ｂｏｃ−ピロリジンから一般法Ａ、Ｂ及びＣに従って調製して、０．０５４mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例５３（参照例）
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［（５−クロロ−ピリジン−１−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンズアミドを、市販の（３Ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンから一般法Ａ、Ｂ及びＤに従って調製して、０．０５４mg（１４％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ ４７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
Figure 0004843025
実施例５４（参照例）
５４．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５４．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡褐色の油状物。ＭＳ ２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５４．３ 一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡ピンク色の固体。
Figure 0004843025
５４．４ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例５５（参照例）
鏡像異性体（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、実施例５４．１〜５４．４に従って、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンから出発して調製した。淡黄色の固体。ＭＳ ４７５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例５６（参照例）
５６．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ ３８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５６．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸に変換した。黄色の油状物。ＭＳ ２８８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５６．３ 一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例５７（参照例）
５７．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（M. Nemecら、Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1974, 39, 3527に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４０３．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
５７．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。無色の油状物。ＭＳ ３０１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
５７．３ 一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５３０．８（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例５８（参照例）
５８．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ４６６．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
５８．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ ３４９．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５８．３ 一般法Ｈを用いて、４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５９８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例５９（参照例）
５９．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ３７３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
５９．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。橙色の油状物。ＭＳ ２７３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
５９．３ 一般法Ｈを用いて、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−ブロモ−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５０４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６０（参照例）
６０．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ４４９．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６０．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ ３４９．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６０．３ 一般法Ｈを用いて、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６１（参照例）
６１．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（R. Walshら、Chimica Therapeutica, 1973, 8, 199に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３４３．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６１．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（２−クロロ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ ２４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６１．３ 一般法Ｈを用いて、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６２（参照例）
６２．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４−クロロ−安息香酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ ３３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６２．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ ２３９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６２．３ 一般法Ｈを用いて、４−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６３（参照例）
６３．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−ニコチン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ ３４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６３．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ニコチンアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ ２４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６３．３ 一般法Ｈを用いて、６−クロロ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ニコチンアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、６−クロロ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−ニコチンアミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６４（参照例）
６４．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、４−メトキシ−安息香酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。黄色の油状物。ＭＳ ３３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６４．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ ２３５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
６４．３ 一般法Ｈを用いて、４−メトキシ−Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ベンズアミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例６５（参照例）
６５．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（W. R. Ewingら、特許出願WO 2001007436に従って調製）とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３９２．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６５．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。無色の油状物。ＭＳ ２９３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６５．３ 一般法Ｈを用いて、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５２３．２（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例６６（参照例）
６６．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３９２．９（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６６．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ ２９３．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６６．３ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５２３．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例６７（参照例）
６７．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ ３７７．３（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６７．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ ２７７．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６７．３ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５０７．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例６８（参照例）
６８．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ３７６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６８．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の固体。ＭＳ ２７６．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６８．３ 一般法Ｈを用いて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５０６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例６９（参照例）
６９．１ 一般手順Ｅを用いて、（Ｒ）−３−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とカップリングさせて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ３７６．４（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６９．２ 一般手順Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の固体。ＭＳ ２７６．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
６９．３ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５０６．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
実施例７０（参照例）
７０．１ 一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡灰色の固体。
Figure 0004843025
７０．２ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７１（参照例）
７１．２ 一般法Ｇを用いて、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。淡黄色の固体。
Figure 0004843025
７１．３ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７２（参照例）
７２．１ 一般法Ｇを用いて、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで活性化して、［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを得た。白色の固体。
Figure 0004843025
７２．１ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルと反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７３（参照例）
７３．１ ＤＭＳＯ ４０ml中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸１０．９６ｇの溶液に、２−ヒドロキシピリジン６．６７ｇ、８−ヒドロキシキノリン１．１０ｇ、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ １．４３ｇ及びＫ2ＣＯ3 ７．６１ｇを順次加え、混合物を１５０℃に１８時間加熱した。懸濁液を水で希釈し、濾過し、残渣をＡｃＯＥｔで洗浄し、ＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、乾燥させて、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸５．７７ｇを得た。ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 0004843025
７３．２ 一般法Ｅを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタート（実施例５４．１〜５４．２に従って調製）を、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸と反応させて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７４（参照例）
７４．１ 実施例７３．１に記載の方法を使用して、１，４−ジヨードベンゼンを、２−ヒドロキシピリジンと反応させて、１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。淡黄色の固体。ＭＳ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 0004843025
７４．２ M.Hepperleら（Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3359）に従って、トルエン（０．５ml）及びＴＨＦ（０．２５ml）中のrac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−１−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド（２７mg、実施例５４．１〜５４．２に従って調製）及び１−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０mg）の混合物を、rac−２，２′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタリン（４mg）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（２．５mg）及びＴＨＦ（０．２５ml）中のＮａＯｔ−Ｂｕ（１７mg）の溶液で処理し、還流温度に５時間加熱した。混合物を、１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ （９：１）を用いてシリカの分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−ピロリジン−３−イルメチル］−アミドを得た。黄色の油状物。ＭＳ ４１４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７５（参照例）
７５．１ 一般手順Ｅを用いて、rac−２−アミノメチル−１−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジンを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ ３４５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７５．２一般手順Ｃを用いて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ ２４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７５．３ 一般法Ｈを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、rac−２−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ４７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７６（参照例）
一般法Ｈを用いて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（ピロリジン−２−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタート（実施例７５．２）を、２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−安息香酸（実施例５４．１に従って調製）と反応させて、rac−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７７
７７．１一般手順Ｈを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（H. Fukuiら、Bioorganic & Chemistry Letters, 1998, 8, 2833）を、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）とカップリングさせて、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。橙色の油状物。ＭＳ ４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７７．２ 一般法Ｃを用いて、｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロアセタートに変換した。赤色の油状物。ＭＳ ３９９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７７．３ 一般法Ｅを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７８
鏡像異性体（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを、実施例７７．１〜７７．３に従って、（３Ｒ，４Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（H. Fukuiら、Bioorganic & Chemistry Letters, 1998, 8, 2833）から出発して調製した。淡黄色の固体。ＭＳ ５４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例７９
７９．１ ｔ−ブチルメチルエーテル７６５ml及び酢酸ビニル８５ml中のtrans，rac−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（C. Y. Hongら(Bioorganic Chemistry Letters, 2003, 13, 4399)、D. J. Kim ら(Journal of Chemistry, 1997, 40, 3584)、又はS. U. Hansen & M. BoIs (Acta Chemica Scandinavica, 1997, 52, 1214) に従って調製）１７．１ｇ（９８．２％ＧＣ純度）の溶液に、リパーゼＡＫ（Amano Enzyme Inc.）２１．３ｇを加え、懸濁液を約５４％の変換（C. J. Sih ら(J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 7294）に従って、基質及び生成物のｅｅ値から計測）に達するまで２２℃で撹拌した。酵素を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ、残留油状物をシリカゲル４００ｇのクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン／ジエチルエーテル ９：１ ３：１）に付して、形成した光学的豊富化（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．７ｇ；８４％ｅｅ、実施例６０．２において光学的にさらに豊富化）及び残りの（Ｒ，Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．９ｇ）を得た。分析：＋ＥＩ−ＭＳ：２１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）；[α]D = +1.20° (c=1.00, CHCl3); 97.8% ee (GC on BGB-176; 30 m × 0.25 mm; H2; 90kPa;2℃/minで130℃〜200℃; inj. 200℃)
７９．２ 光学的豊富化（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．４ｇ、８４％ｅｅ）を、ｔ−ブチルメチルエーテル５００mlに（ゆっくりと）溶解した。溶液を、０．１M ＮａＣｌ ４Ｌ、pH７．０の３．７mMリン酸ナトリウム緩衝液で、激しく撹拌しながら乳化した。加水分解を、Chirazyme L-2（Roche Applied Sciences）７５０mgを加えて開始し、pHを、
Figure 0004843025
０．１M ＮａＯＨ−溶液（pH−スタット）を室温で激しく撹拌しながら調節して加えて７．０に保った。０．１M ＮａＯＨ−溶液５１．３mlを消費した後（９１時間後）、反応混合物をジクロロメタン４Ｌ及び２×３Ｌで抽出した（中間相により相分離が不完全であった）。合わせた有機相を濃縮し、残留油状物をシリカゲル１５０ｇのクロマトグラフィー（０．０４０〜０．０６３mm；ジクロロメタン／ジエチルエーテル９：１）に付して、残りの光学的にさらに豊富化した（Ｓ，Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．１ｇ）を得た。分析: +EI-MS: 255 (M+H+); [α]D = -11.88°(c=1.02, CHCl3); 98.7% ee (GC on BGB-176; 30 m × 0.25 mm; H2; 90kPa; 2℃/min で130℃〜200℃; inj. 200℃)
７９．３ ＡｃＯＥｔ １０ml及びクロロホルム０．２ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８９mg）、ＡｃＯＨ ０．２ml及びＰｔＯ2 ４mgの懸濁液を、２２℃で大気圧で１６時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを得た。無色の半固体。ＭＳ ２５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７９．４ 一般手順Ｅを用いて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。褐色の油状物。ＭＳ ３４７．０（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７９．５ ＭｅＯＨ中２M ＮＨ3溶液１ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−アセトキシ−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg）の溶液を、２２℃で１時間撹拌し、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。淡褐色の油状物。ＭＳ ３０５．１（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７９．６ 一般法Ｃを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（３Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。黄色の油状物。ＭＳ ２６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
７９．７ 一般法Ｈを用いて、（３Ｓ，４Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の固体。ＭＳ ４９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８０
８０．１ ＭｅＯＨ中２M ＮＨ3溶液１０ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アセトキシ−４−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ、実施例７９．２に従って調製）の溶液を、２２℃で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、シリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２．５：１）に付して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ ２１３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８０．２ ＴＨＦ １０ml及びＡｇ2Ｏ ２．３２ｇ及びＣＨ3Ｉ ０．６２ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１２mg）の懸濁液を、密閉管中で５０℃に１６時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液をシリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、３：１）に付して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６１mgを得た。無色の油状物。ＭＳ １７１．４（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８０．３ ＥｔＯＨ １５ml、クロロホルム０．３ml、ＡｃＯＨ ０．３８ml、及びＰｔＯ2 ８mg中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）の懸濁液を、２２℃で大気圧で１６時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタート１８８mgを得た。無色の半固体。ＭＳ ２３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８０．４ 一般手順Ｅを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルアセタートを、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸とカップリングさせて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の泡状物。ＭＳ ３１８．９（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８０．５ 一般法Ｃを用いて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。淡黄色の油状物。ＭＳ ２７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８０．６ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ５０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８１
８１．１ ＣＨ2Ｃｌ2 １０ml中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６００mg、実施例７９．５に従って調製）の溶液に、ＮＥｔ3 ２．３０ml及びＳＯ3−ピリジン錯体１．５９ｇを５℃で加え、溶液を２２℃に温め、撹拌を３時間続けた。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、２：１）に付して、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４３５mgを得た。淡黄色の固体。ＭＳ ３０３．０（［Ｍ−イソブテン＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８１．２ 一般法Ｃを用いて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートに変換した。緑色の油状物。ＭＳ ２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８１．３ 一般法Ｈを用いて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドトリフルオロアセタートを、［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例５４．３に従って調製）と反応させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。淡褐色の固体。ＭＳ ４８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８２
ＴＨＦ ２ml中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８１．３；５０mg）の溶液に、ＮａＢＨ4 １２mgを２２℃で加え、撹拌を１．５時間続けた。混合物を、１N ＨＣｌとＡｃＯＥｔに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ４９１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８３
（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（１２０mg、実施例８１．３）及びメチルアミンで飽和したＴＨＦ １２mlの溶液を、ＡｃＯＨ ３．５mlでpH＝６になるまで５℃で処理し、混合物を２２℃に温めた。１．５時間後、混合物をＮａ（ＣＮ）ＢＨ3 ２４mgで処理し、撹拌を２．５時間続けた。混合物を水５mlで希釈し、pHを３N ＮａＯＨを用いて１４に調整し、溶液をＴＨＦで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の泡状物．ＭＳ ５０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８４
ＣＨ3ＣＮ ０．８ml及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９μl中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８３；２５mg）の溶液に、メチルクロロホルマート６mgを２２℃で加え、撹拌を３時間続けた。混合物をＭｅＯＨ ０．５mlで希釈し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１５：１）に付して、｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ ５６２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８５
ＣＨ3ＣＮ ０．８ml及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２μl中の（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（実施例８３；２６mg）の溶液に、塩化メタンスルホニル６μlを２２℃で加え、撹拌を３時間続けた。混合物をＭｅＯＨ ０．５mlで希釈し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１５：１）に付して、（Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを得た。無色の固体。ＭＳ ５８２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８６
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、モルホリンと反応させて、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−５−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５７４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８７
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、３，３−ジフルオロピロリジンと反応させて、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ５９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８８
実施例１７．３〜１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）を、シクロプロピルアミンと反応させ、次に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−シクロプロピルアミノメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５４４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例８９
８９．１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＳＯ １：１ ３０ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．１）１．４８ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン５．７ml及びＳＯ3−ピリジン錯体３．９２ｇをアルゴン雰囲気下で一度に加えた。次に、清澄な溶液（ゆっくりと室温に昇温）を３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を１N ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル９８５mgを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ ３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８９．２ （２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２００mg、２，２−ジフルオロエチルアミン（ＴＨＦ １ml中溶液）９０mg及びオルトチタン酸テトライソプロピル０．３３mlの混合物を、室温で１時間３０分撹拌した。混合物をエタノール１．５mlで希釈し、ＮａＢＨ3ＣＮ ３５mgを加えた。室温での撹拌を１８時間続けた。次に、Ｈ2Ｏ ０．５mlを加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：７）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１０５mgを白色の無定形の固体として得た。ＭＳ ４２４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
８９．３ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ５６８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９０
９０．１ ＤＭＦ ２ml中のＮａＨ（鉱油中５５％分散）５５mgの撹拌冷却（０℃）懸濁液に、２，２−ジフルオロエタノール（ＤＭＦ １ml中溶液）８４mgをアルゴン雰囲気下で加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を１時間続けた。次に、ＤＭＦ ２ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）１５０mgの溶液を加えた。混合物を８０℃に加熱し、その温度での撹拌を２１時間続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１２mgを無色のガム状物として得た。ＭＳ ４２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
９０．２ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシメチル）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ５６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９１
９１．１ ＤＭＦ ３．３ml中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７．２）１５０mgの撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M）１．７１mlをアルゴン雰囲気下で室温で加えた。混合物を８０℃に加熱し、その温度での撹拌を１９時間続けた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４４mgをオフホワイトの無定形の固体として得た。ＭＳ ３６１．０（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
９１．２ 実施例１７．４及び１７．５と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロメチル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。明黄色の無定形の固体。ＭＳ ５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９２
実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリン及び２−オキサゾリジノンからジオキサン中のＣｕ（Ｉ）Ｉ、エチレンジアミン、及びリン酸カリウムの存在下で１１０℃で調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドを黄色の固体として得た。ＭＳ ４９７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９３
実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルアミン（CAS 17899-48-8）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドを黄色の固体として得た。ＭＳ ４７０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９４
９４．１ 実施例２５．３と同様に、｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例２５．２）を、２−アミノ−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS 365996-05-0）と反応させて、２−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ５５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
９４．２ 一般手順Ｂに従って、２−（２−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−アセチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ ４５６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
９４．３ ＤＭＦ ３ml中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩６０mgの懸濁液を、ＴＦＡ ０．０３ml及び２−ヨードプロパン０．０１mlで処理した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＴＥＡ ０．０３ml及び２−ヨードプロパン ０．０３mlで再度処理し、７０℃に一晩加熱した。次に、それを濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル｝−アミド５１mgを黄色の固体として得た。ＭＳ ４９８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９５
実施例９４．３と同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド二塩酸塩（実施例９４．２）を、１−（ブロモメチル）シクロプロパンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ ５１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９６
９６．１ ＤＭＦ ３ml中のＮａＨ（鉱油中５５％）２１０mgの懸濁液を、ＤＭＦ ６ml中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０ｇで０℃で処理した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次にそれを０℃に冷却した。ブロモ酢酸エチル０．５３mlの溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、次に５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ2Ｏで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５８４mgを黄色の液体として得た。ＭＳ ３１５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
９６．２ 実施例２２．３〜２２．６と同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステルに変換した。白色の無定形の固体。ＭＳ ５７７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９７
ＴＨＦ １０ml中の（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（実施例９６．２）３５９mgの溶液を、１N ＮａＯＨ １．２４mlで処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ７：３）により精製して、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸２７９mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９８
ＤＭＦ １ml中の（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）５０mgの溶液を、塩化アンモニウム２６４mg、ＥＤＣＩ ２１mg、ＤＭＡＰ ３mg、及びＴＥＡ ０．０４mlで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ４：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−カルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド２３mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５４８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例９９
一般手順Ｄに従って、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）を、シクロプロピルアミンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−シクロプロピルカルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。白色の固体。ＭＳ ５８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１００
一般手順Ｄに従って、（（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イルオキシ）−酢酸（実施例９７）を、ジメチルアミン塩酸塩と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ジメチルカルバモイルメトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ５７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０１
１０１．１ ＣＨ2Ｃｌ2 ３０ml中のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチル−シリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）３．１８ｇの撹拌冷却（０℃）溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2 １５ml中の（Ｅ）−３−シクロプロピル−アクリル酸メチルエステル（CAS 59939-11-6; J. Org. Chem. 1990, 55(10), 3097）１．６９ｇの溶液をアルゴン雰囲気下で２０分間かけて滴下した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml中のＴＦＡ ０．１mlの溶液を１０分以内に滴下した。添加が完了したとき、混合物（ゆっくりと室温に昇温）を一晩撹拌した。次に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；（勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により単離して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１４ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ ２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０１．２ メタノール１０ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１．１３ｇの撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ １１３mgをアルゴン雰囲気下で室温で加えた。次に混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６３０mgが明黄色の油状物として残った。ＭＳ １７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０１．３ ジクロロメタン６ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル６２５mgの撹拌冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン０．５１ml及びピリジン０．３０mlをアルゴン雰囲気下で加えた。これに、ＣＨ2Ｃｌ2 ４ml中のＢｏｃ2Ｏ ８０６mgの溶液を１０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を一晩続けた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、０．５N ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル６３５mgを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ ２９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０１．４ エタノール５ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−メチルエステル６３０mgの撹拌溶液に、１N ＮａＯＨ ４．７mlを室温でアルゴン雰囲気下で加えた。次に混合物を４時間撹拌し、次に濃縮し、Ｈ2Ｏ ５mlに溶解し、１N ＨＣｌを加えてpH〜１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物が無色のガムとして残り、それが室温で１時間放置した後にオフホワイトの固体：４９７mg（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルになった。ＭＳ ２５４．１（［Ｍ−Ｈ］−）
Figure 0004843025
１０１．５ ジオキサン２ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−シクロプロピル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２００mgの撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド０．２０ml及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１６mlをアルゴン雰囲気下で８０℃で加えた。８０℃での撹拌を４時間続けた。次に、高温の混合物を１N ＫＯＨ １５mlに注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３４mgを明褐色のガム状物として得た。ＭＳ ２２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０１．６ 実施例１１と同様に、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノ−４−シクロプロピル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−シクロプロピル−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０２
１０２．１ 実施例１０１．１と同様に、クロトン酸エチル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ ２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０２．２ 実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ４８９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０３
１０３．１ 実施例１０１．１と同様に、ケイ皮酸エチル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の液体。ＭＳ ３１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０３．２ 実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。白色の固体。ＭＳ ５５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０４
１０４．１ 実施例１０１．１と同様に、（Ｅ）−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。明黄色の油状物。
Figure 0004843025
１０４．２ 実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０５
１０５．１ 実施例１０１．１と同様に、（（Ｅ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタ−２−エン酸メチルエステル（CAS 688801-64-1）及びＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリ−メチルシリルメチルアミン（CAS 93102-05-7）を反応させて、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。明黄色の油状物。ＭＳ ３７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
１０５．２ 実施例１０１．２〜１０１．６と同様に、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドに変換した。オフホワイトの無定形の固体。ＭＳ ５１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Figure 0004843025
実施例１０６（参照例）
１０６．１ ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２．５ｇ）を、アセトニトリル（２０ml）に溶解した。ＤＩＥＡ（２．２８ml）を加え、続いてエチルオキサリルクロリド（１．４９ｇ）を加えた。反応混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その後反応混合物を、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０％、２０ml）及びＨＣｌ水溶液（１N、２０ml）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（３．６３ｇ）を暗赤色の油状物として得た。ＭＳ ２８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１０６．２ （３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１．５ｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ml）に溶解し、ＴＦＡ（７ml）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌し、蒸発乾固して、粗（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルトリフルオロアセタートを赤褐色の油状物（１．５７ｇ）として得た。ＭＳ １８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０６．３ ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（０．９４ｇ）をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、ＣＤｌ（０．９４ｇ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ml）及びＤＩＥＡ（０．８９ml）に溶解した（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルトリフルオロアセタート（１．５７ｇ）の溶液を、反応混合物に加えた。得られた反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。最後に、反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステル（１．９ｇ）を橙色の油状物として得た。ＭＳ ３３１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
１０６．４ １−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７４mg）をトルエン（５ml）に溶解し、トルエン中のＡｌＭｅ3（２M、０．１８ml）の溶液で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、トルエン（２ml）中の｛３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−オキソ−酢酸エチルエステルの溶液を、反応混合物に加えた。混合物全体を１１０℃で１８時間撹拌し、次に２５℃に冷却した。次に混合物を酢酸（０．０７ml）で処理し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルアミノオキサリル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２０mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
Figure 0004843025
実施例１０７
１０７．１ １−ベンジル−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ）（CAS152188-51-7P、Jean Pierre BegueらTetrahedron Lett., 1993, 34(20), 3279-82に記載の合成）を、エタノール（１００ml）にＡｒ雰囲気下で溶解した。酢酸（０．１９ml）、ジ−tert．ブチルジカルボナート（７．６ｇ）、及びＰｄ／Ｃ（１０％，１０６mg）を溶液に加えた。アルゴン雰囲気を、水素雰囲気に装填した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に水素雰囲気をリフレッシュした。その後、混合物をさらに２５℃で７時間撹拌し、次にザルトリウス漏斗を通して濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をＴＨＦ（１００ml）及び水（１０ml）に溶解した。ＤＭＡＰ（２０mg）を溶液に加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）で希釈し、水で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９．７６ｇ）を無色の油状物として得た。ＭＳ ３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１０７．２ （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（９．７６ｇ）を、ＴＨＦ／水（１：１ １０ml）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．８２６ｇ）をエマルションに加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で希釈し、ＨＣｌ（１N、２０ml）で処理した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）で２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（５．８ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ ２８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１０７．３ （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−トリフルオロメチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例４０．１に記載の方法に従って調製して、３．１ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ ３９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
１０７．４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例４０．２に記載の方法に従って調製して、１．３ｇを黄色の泡状物として得た。ＭＳ ３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
１０７．５ ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；塩酸塩を、実施例４０．３に記載の方法に従って調製して、０．９８ｇを黄色の泡状物として得た。ＭＳ ２９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
１０７．６ ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、実施例４０．４に記載の方法に従って調製して、６０mgを白色の固体として得た。ＭＳ ５４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
Figure 0004843025
実施例１０８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−｛［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドを、実施例１０７．５から出発して、実施例３９．１及び３９．４に記載の方法に従って調製して、５４mg明黄色の固体として得た。ＭＳ ５３１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃｌ−同位体）
Figure 0004843025
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg．
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg．
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール １５０．０mg
酢酸 pH５にするのに十分な量
注射剤用水 全量を１．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004843025
    ｛式中、
    Ｘ1は、−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり；
    Ｘ2は、フェニレン、テトラヒドロチアゾロピリジンジイル又はピリジンジイルであり、上記フェニレン、テトラヒドロチアゾロピリジンジイル及びピリジンジイルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されており；
    Ｘ3は、水素、ピラジニル、ピリジル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、上記ピラジニル、ピリジル、モルホリニル及びオキサゾリジニルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
    Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｙ1は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり；
    Ｙ3−Ｙ2−は、５−クロロチオフェン−２−イルであり；
    Ｒ1'は、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（ヒドロキシＣ1-6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル−、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、ピロリジニル−Ｃ1-6アルキル−、アゼチジニル−Ｃ1-6アルキル−、モルホリニル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ−、アミノ、ジ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ、Ｃ3-7シクロアルキルアミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣ1-6アルキルスルホニルオキシ−Ｃ1-6アルキル−であり、上記「ピロリジニル−Ｃ1-6アルキル−」中のピロリジニルの１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられており；
    あるいは
    Ｒ1'は、ハロゲン化ピロリジニル−Ｃ1-6アルキル−、ジ−ハロＣ1-6アルキル置換アミノ−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＺ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ−〔ここで、Ｚはヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-7シクロアルキルである）である〕であり；
    Ｒ1"は、水素であるか；あるいは
    Ｒ1'及びＲ1"は、それらが結合している同一の炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−を形成し；
    Ｒ2は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
    ｎは、１又は２であり；
    ただし、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｘ3は水素ではなく、
    また、Ｘ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｙ1は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−であり、
    Ｙ1が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であるときには、Ｘ1は−ＣＨＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−ＮＨ−である｝
    の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｘ1が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ2が、場合によりＣ1-6アルキル及びハロゲンよりなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｘ2が、場合により１以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されている１，４−フェニレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘ2が、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘ3が、ピリジルであり、ピリジルの１個又は２個の炭素原子が場合によりカルボニル基で置き換えられている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｘ3が、２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｙ1が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. ｎが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ1'が、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、モノ−Ｃ1-6アルキル置換アミノ、（Ｃ1-6アルキルスルホニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、Ｃ1-6アルキルスルホニル−アミノ−、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ1-6アルキルカルボニル）（Ｃ1-6アルキル）アミノ−、又はＣＦ3である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛［４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−ピロリジン−３−イル）−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    （３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド、
    （Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミドホルマート、
    ｛（Ｒ）−４−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸メチルエステル、又は
    （Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−（メタンスルホニルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  12. ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−メチル｝−４−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミド又は
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４］ピリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  13. 式Ｘ：
    Figure 0004843025
    ［式中、Ｒ10は、水素又は式−ＣＯＲ11（ここで、Ｒ11は、Ｃ1-5アルキル又は置換されているＣ1-3アルキルである）のアシル基である］
    （ここで、
    用語「Ｃ1-5アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する、分枝状又は直鎖状の一価のアルキル基を意味し；
    用語「置換されているＣ1-3アルキル」は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、及びハロゲンよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されている、１〜３個の炭素原子を有する、直鎖状の一価のアルキル基を意味する）
    の化合物の製造方法であって、カンジダからのリパーゼ又はアスペルギルス・ソジャエからのプロテアーゼを用いる、鏡像異性的に豊富化又はラセミのトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−アシルオキシ−ピロリジンを式（Ｘ）の化合物に変換することを含む方法。
  14. リパーゼがカンジダ・アンタルクチカ、Ｂ体からのものである、請求項１３に記載の方法。
  15. 式ＸＩ：
    Figure 0004843025
    ［式中、Ｒ12は、水素又は式ＣＯＲ13（ここで、Ｒ13は、Ｃ1-5アルキルである）のアシル基である］
    （ここで、
    用語「Ｃ1-5アルキル」は、請求項１３に定義されたとおりである）
    の化合物の製造方法であって、シュードモナスからのリパーゼを触媒として、またビニルエステルをアシル供与体として用いる、トランス−ラセミのＮ−Ｂｏｃ−３−シアノ−４−ヒドロキシ−ピロリジンを式（ＸＩ）の化合物に変換することを含む方法。
  16. リパーゼがシュードモナス・フルオレッセンスからのものである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ12が、水素又はアセチルである、請求項１５及び１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 式（Ｉｉ）：
    Figure 0004843025
    の化合物の製造方法であって、式（２９）：
    Figure 0004843025
    の化合物を、式（１３）：
    Figure 0004843025
    の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ａｒは、請求項１に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−であり、Ｒpは、水素であり、Ｒqは、請求項１〜７のいずれか１項に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3であり、Ｒ4dは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである）。
  19. 式（Ｉｙ）：
    Figure 0004843025
    の化合物の製造方法であって、式（６４）：
    Figure 0004843025
    の化合物を、式（５９）：
    Figure 0004843025
    の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ａｒは、請求項１に定義されたとおりのＹ3−Ｙ2−であり、Ｒpは、水素であり、Ｒqは、請求項１〜７のいずれか１項に定義されたとおりの−Ｘ2−Ｘ3であり、Ｒ4lは、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、又は−Ｃ1-6アルキル−ＯＨである）。
  20. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物及び薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
  21. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 第Ｘａ凝固因子に関係する疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. 疾患が、血栓性疾患、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による脳卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に伴う急性血管閉鎖、及び／又は腫瘍である、請求項２３に記載の使用。
JP2008508202A 2005-04-27 2006-04-24 新規環状アミン Expired - Fee Related JP4843025B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103452.8 2005-04-27
EP05103452 2005-04-27
PCT/EP2006/061776 WO2006114401A2 (en) 2005-04-27 2006-04-24 Novel cyclic amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008539196A JP2008539196A (ja) 2008-11-13
JP4843025B2 true JP4843025B2 (ja) 2011-12-21

Family

ID=37215107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008508202A Expired - Fee Related JP4843025B2 (ja) 2005-04-27 2006-04-24 新規環状アミン

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7820699B2 (ja)
EP (1) EP1877404A2 (ja)
JP (1) JP4843025B2 (ja)
KR (1) KR100933231B1 (ja)
CN (1) CN101208334B (ja)
AR (1) AR054188A1 (ja)
AU (1) AU2006239329B2 (ja)
BR (1) BRPI0609917A2 (ja)
CA (1) CA2604603C (ja)
IL (1) IL186487A (ja)
MX (1) MX2007013203A (ja)
NO (1) NO20075158L (ja)
TW (1) TW200720270A (ja)
WO (1) WO2006114401A2 (ja)
ZA (1) ZA200709267B (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550487B2 (en) * 2004-03-26 2009-06-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
CN101175724B (zh) * 2005-05-19 2011-12-07 安斯泰来制药有限公司 吡咯烷衍生物或其盐
US7601752B2 (en) 2005-11-16 2009-10-13 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
ES2443242T3 (es) 2005-12-23 2014-02-18 Zealand Pharma A/S Compuestos modificados miméticos de lisina
PL2468724T3 (pl) 2006-12-21 2016-05-31 Zealand Pharma As Synteza związków pirolidynowych
EP1975165A1 (de) 2007-03-27 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009043747A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag N-heterocyclic biaryl carboxamides as ccr receptor antagonists
EP2060564A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Non-peptidic promoters of apoptosis
WO2012083435A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alectos Therapeutics, Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
US9718854B2 (en) 2011-03-31 2017-08-01 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
WO2013000086A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Alectos Therapeutics Inc. Selective glycosidase inhibitors and uses thereof
MA37618B1 (fr) 2012-05-16 2017-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés pontés fluorés de spiro[2.4]heptane en tant qu'agonistes de récepteur alx
EP2890675A4 (en) 2012-08-31 2016-01-13 Alectos Therapeutics Inc GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2890676B1 (en) 2012-08-31 2018-12-05 Alectos Therapeutics Inc. Glycosidase inhibitors and uses thereof
KR20150079711A (ko) 2012-10-31 2015-07-08 알렉토스 테라퓨틱스 인크. 글리코시다아제 저해제 및 이의 용도
EP3131897B8 (en) 2014-04-16 2022-08-03 Merck Sharp & Dohme LLC Factor ixa inhibitors
EP3131896B1 (en) 2014-04-16 2019-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
CN104892593B (zh) * 2015-06-19 2018-02-06 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班的有关物质f、g的合成方法
EP3618847B1 (en) 2017-05-05 2021-04-07 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2022232161A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Sypherion, Llc Inhibitors of nsp1 for treatment of sars-cov-2
CN115974746B (zh) * 2022-01-24 2024-10-01 天地恒一制药股份有限公司 一种甲苯磺酸妥舒沙星中间体的合成方法
CN114573501A (zh) * 2022-03-02 2022-06-03 河南阿尔法医药科技有限公司 一种可规模化生产2,2′:6′,2″-三联吡啶-4′-甲醛的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506367A (ja) * 1999-07-28 2003-02-18 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 肥満症および他の障害の処置に有用な神経ペプチドｙｙ５レセプターのリガンドとしてのアミンおよびアミド誘導体
WO2004087646A2 (de) * 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
WO2005032472A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor xa inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
GB0428250D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506367A (ja) * 1999-07-28 2003-02-18 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 肥満症および他の障害の処置に有用な神経ペプチドｙｙ５レセプターのリガンドとしてのアミンおよびアミド誘導体
WO2004087646A2 (de) * 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
WO2005032472A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor xa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007013203A (es) 2007-12-11
AR054188A1 (es) 2007-06-06
EP1877404A2 (en) 2008-01-16
CN101208334B (zh) 2012-06-13
IL186487A (en) 2012-01-31
KR20070114836A (ko) 2007-12-04
KR100933231B1 (ko) 2009-12-22
NO20075158L (no) 2007-11-23
US7820699B2 (en) 2010-10-26
AU2006239329A1 (en) 2006-11-02
CN101208334A (zh) 2008-06-25
TW200720270A (en) 2007-06-01
IL186487A0 (en) 2008-01-20
ZA200709267B (en) 2008-12-31
JP2008539196A (ja) 2008-11-13
CA2604603A1 (en) 2006-11-02
WO2006114401A3 (en) 2007-04-12
WO2006114401A2 (en) 2006-11-02
BRPI0609917A2 (pt) 2010-05-11
CA2604603C (en) 2014-12-09
AU2006239329B2 (en) 2012-11-08
US20060247238A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4843025B2 (ja) 新規環状アミン
KR101047211B1 (ko) 인자 ｘａ 억제제로서의 신규 사이클로알케인카복스아마이드
KR100526091B1 (ko) 지방족 질소 함유 오원환 화합물
JP2021020939A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤としての置換ピラゾール化合物
JP4329381B2 (ja) 医薬組成物
EP1975165A1 (de) Substituierte Pyrrolidinamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
NO341064B1 (no) Tieno-pyridinderivater eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller N-oksyd derav, og deres anvendelse i terapi, og til fremstilling av et medikament, samt et farmasøytisk preparat derav.
US20080214495A1 (en) Heterocyclic Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Factor Xa
JP2002356471A (ja) 脂肪族含窒素五員環化合物
AU2005225523B2 (en) Novel pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives
KR20140138128A (ko) 피롤리딘 유도체
AU2005289184A1 (en) Proline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101020

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101102

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110131

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110207

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110225

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110304

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110401

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110408

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110502

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110906

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111004

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111006

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141014

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees