TWI295290B - Novel pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives - Google Patents

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TWI295290B
TWI295290B TW094108790A TW94108790A TWI295290B TW I295290 B TWI295290 B TW I295290B TW 094108790 A TW094108790 A TW 094108790A TW 94108790 A TW94108790 A TW 94108790A TW I295290 B TWI295290 B TW I295290B
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Description

1295290 - 九、發明說明： . 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下式⑴之新穎吡咯啶·3，4-二甲醯胺衍生 物：
1 ♦ R—N
R8 (I) 其中 X 為 N或 C-R6;
R 為氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、氟_低 級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代之 氟·低級烷基、低級炔基、R1GC(0)-、R1G0C(0)-、 低級烷基、R1G-S02、R1G-S02_低級烷基、 N(Rn，R12)_S02、N(Rn，R12)-S02-低級烷基、芳基-低級 烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-低級 烷基、低級烷氧基羰基-環烷基_低級烷基或雜環基-低 級烧基； R2 R3 為氫或低級烷基； 為芳基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基； 9957l.doc I295£SQm879〇號專利申請案 中文說明書替換頁(％年8月$^^月> 日修(更)正替換頁 R 為鼠、低級烧基或經基； R、R、R及R彼此獨立選自由氫、鹵素、低級烧基、低 級烧氧基、氟-低級烷基、氟_低級烷基氧基或CN組成 之群組； R9為芳基、雜環基、雜芳基或雜環基-c(0)-; R 為氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基_ 低級烧基、氟-低級烷基、低級烷基_8〇2_低級烷基、芳 基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基—低級烷基或雜 環基； R11及R12彼此獨立選自由氫、低級烷基、羥基_低級烷基、 氟-低級烷基、環烷基、環烷基_低級烷基、芳基、芳 基-低級烧基、雜芳基及雜芳基-低級烷基組成之群 組；或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成選自由哌 啶基、哌畊基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啉基或吖丁 啶基組成之雜環系環，該雜環系環可視情況以低級烷 基、i素或經基取代； 及其醫藥可接受性鹽。 另外，本發明關於製造上述化合物之方法，含有該化合 物之醫藥製劑以及此等化合物供製造醫藥製劑之用途。 【先前技術】 式⑴化合物為活性化合物，且可抑制凝血因子Xa。此等 化合物因此會影響血液凝集。因此其可抑制血栓形成且可 用於治療及/或預防血栓形成之疾病，其中如動脈及靜脈之 血栓形成、深靜脈之血栓形成、末梢動脈阻塞疾病（pA〇D)、 99571-960830.doc 08790號專利申請案fy---— 中文說明書替換頁(％年8 咸河^日修(更)正替換頁 不穩定之心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺部检塞、 與心室之纖維顫動有關之中風（腦血栓形成）、發炎及動脈硬 化。其在治療與血栓溶解療法及再阻塞有關之急性血管閉 塞中具有潛在效益’例如徹照冠狀動脈血管造形術 後或冠狀動脈或末梢動脈之繞道移植後，及長期血液渗析 病患中維持脈管通路不閉合。本發明之FXa抑制劑可與具 有不同作用模式之抗凝血劑或與血小板凝集抑制劑或與血 栓溶解劑形成結合療法之部分。另外，此等化合物對腫瘤 細胞具有效果且避免轉移。其因此亦可用作抗腫瘤劑。 與本發明化合物結構上無關之因子Xa之其他抑制劑先前 已提示用以抑制血栓形成及用以治療相關之疾病(w〇 〇3/〇45912)。_，仍需要呈現改善醫藥性質例如對凝血因 子Xa具有改善之選擇性之新穎因子又&抑制劑。 【發明内容】 本發明提供-種因子Xa抑制劑之新穎式⑴化合物。本發 明之化合物意外地可抑制凝血因子以，且相較於本技藝中 已知之其他化合物亦呈現改善之醫藥性質·。 除非另有說明，否則以下定義用以說明及定義本發明敘 述中所用之各種名詞意義及範圍。 說明書中之名詞"低級，，意指由丨至7個，較好2至4個碳原 子組成之基。 ^詞”齒素”係指氟、氯、漠及碘，且以氟、氯及漠較佳。 早獨或與其他基併用之名詞”烧基”係指1至2〇個碳原 子，較好1至16個碳原子，更好丨至⑺個碳原子之分支或直 99571-960830.doc 1295290 鍵單價飽和脂族烴基。以下敘述之低級烷基亦為較佳之烷 基。 單獨或與其他基併用之名詞，，低級烷基，，係指1至7個碳原 子’較好1至4個碳原子之分支或直鏈單價烷基。該名詞進 一步之列舉者為如下之基：甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第三丁基。低級烷基可視情況經例如羥 基或CN取代。該經取代低級烷基分別表示為，，羥基_低級烷 基"或"CN-低級烧基，，。其他可能之視情況取代基為例如鹵 素。較佳者為未經取代之低級烷基。 名詞”敦_低級烧基”係指以氣單_或多取代之低級烷基。敗_ 低級烷基之實例為 cfh2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、 (CF3)2CH及 CF2H_CF2。 名詞n環烷基”係指3至1 〇個碳原子，較好3至6個碳原子之 單價碳環基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 名拘烷氧基”係指R’-O-基，其中R，為烷基。名詞，，低級_ 烷氧基"係指其中R，為低級_烷基之R，_〇_基。 名詞π硫代-烷氧基”係指r'S — 基，其中R，為烷基。名詞 硫代-低級-烧氧基’’係指其中R，為低級-烧基之R，_s_基。 名詞，氟-低級烷氧基’’係指其中汉，，為氟_低級烷基之R，，_〇_ 基。氟-低級烷氧基之實例為cfh2-o、cf2h-o、cf3_〇、 CF3CH2-0、CF3(CH2)2-〇、（CF3)2cH_〇及 。 單獨或與其他基併用之名詞"烯基”代表包括烯烴鍵及2 至20個，較好2至16個碳原子，更好2至1〇個碳原子之直鏈 或分支烴基。下述之低級烯基亦為較好之烯基。名詞”低級 99571.doc -9- 1295290 烯基"係指包括烯烴鍵及2至7個，較好2至4個碳原子之直鏈 或分支烴基，如2-丙烯基。 早獨或與其他基併用之名詞”快基"代表包括參鍵及至多 20個，較好至多16個碳原子之直鏈或分支烴基。名詞"低級 炔基”係指包括參鍵及2至7個，較好2至4個碳原子之直鏈或 为支烴基，例如2-丙炔基。低級炔基可經例如羥基取代。 名詞’’伸烷基’’係指1至20個碳原子，較好1至丨6個碳原 子’更好至多10個碳原子之直鏈或分支二價飽和脂族烴 基。下述之低級伸烷基亦為較佳之伸烷基。名詞”低級·伸 烷基"係指1至7個，較好1至6個或3至6個碳原子之直鏈或分 支二價飽和脂族烴基。較佳為直鏈伸烷基或低級伸烷基。 名詞”芳基π係指苯基或萘基，較好為苯基，其可視情況 經1至5個，較好1至3個獨立選自由以下組成之群組之取代 基取代：低級烯基、低級炔基、二氧代-低級伸烷基（形成例 如苯并二氧基）、鹵素、羥基、CN、CF3、ΝΗ2、Ν(Η，低級 烷基）、Ν(低級烷基h、胺基羰基、羧基、ν〇2、低級烷氧 基、硫代-低級烷氧基、低級烷基磺醯基、胺基磺醯基、低 級烷基羰基、低級烷基羰基氧基、低級烷氧基羰基、低級 烧基-纟炭基-ΝΗ、氣-低級烧基、氟-低級烧氧基、低級烧氧 基-援基-低級烧氧基、竣基"低級烧氧基、胺甲酿基-低級烧 氧基、經基-低級院氧基、ΝΗ2-低級烧氧基、Ν(Η，低級烧 基）-低級烷氧基、Ν(低級烷基）2_低級烷氧基、苄基氧基-低 級烷氧基、單-或二-低級烷基取代之胺基-磺醯基及可視情 況經鹵素、經基、NH2、N(H ’低級烧基）或N(低級烧基）2 99571.doc -10- 1295290
取代之低級烷基，較好選自由以下組成之群組：低級烯基、 低級炔基、二氧代-低級伸烷基（形成例如苯并二氧基）、鹵 素、羥基、CN、CF3、NH2、N(H，低級烷基）、N(低級烷基）2、 胺基幾基、叛基、N〇2、低級燒氧基、硫代-低級烧氧基、 低級烷基磺醯基、胺基磺醯基、低級烷基羰基、低級烷基 羰基氧基、低級烷氧基羰基、低級烷基-羰基-NH、氟-低級 烷基、氟-低級烷氧基、低級烷氧基羰基-低級烷氧基、羧 基-低級烧氧基、胺甲醯基-低級烧氧基、經基-低級烧氧基、 ΝΗπ低級烷氧基、N(H，低級烷基）-低級烷氧基、N(低級烷 基）2_低級烧氧基、苄基氧基-低級烧氧基及可視情況經自 素、羥基、ΝΑ、N(H ,低級烷基）或N(低級烷基）2取代之低 級烷基。較佳之取代基為鹵素、低級烷氧基、氟_低級烷氧 基、硫代-低級烷氧基及胺基。 至於本文中所用之名詞’’雜環基”代表具有4或6個環組份 之非芳族單環雜環，其包括i、2或3個選自氮、氧及硫之雜 原子。雜原子可為_8〇-或_8〇2_。適宜雜環實例為吡咯啶基、 乳代吡咯啶基、異噚唑啶基、異呤唑啉基、吡咯啉基、咪 唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、孓氧 代-哌啶基、3-氧代-嗎啉基、2_氧代_哌,井基、2·氧代-噚唑 ，基、2-氧代丫丁啶基、哌，基、嗎啉基、吡喃基、四氫 、4，1_二氫μ基、4,5-二氫_°塞°錄。較佳之雜環為 雜土、3-氧代-嗎琳基、2_氧代-派呼基及2_氧代•派口定基。 =可具有如先前所述與名詞|，芳基"相關之取代形態。 ”衣丞之一或二個環碳原子可經羰基置換。 99571.doc -11 - 1295290 名;"雜芳基”係指可包括1、2、3或4個，較好i、2或3個 選自乳：乳及/或硫原子之芳族5至6員單環狀環或9至10員 雙環狀壤’如呋喃基、吡啶基、嗒啼基、氧代_嗒畊基、嘧 唆基、2-氧代絲、2氧代㈣基、則基、嘆吩基、 異十坐基、.坐基”f二絲、㈣基"叫基"比唾基、 三峻基、四0^基、坐基、異㈣基、1,2,34二嗤基、苯 并味峻基叫丨絲ϋ基。較佳之雜芳基為2•氧代_d比咬 基、2-氧代♦定基…比咬基及+朵基。雜芳基可具有如先 前所述與名詞"芳基"相關之取代形態。較佳之取代基為齒 素、低級烷基、低級烷氧基*CN。雜芳基之一或二環環碳 原子可經羰基置換。
名詞”單·低級烷基取代之胺基"及，，二-低級烷基取代之胺 基"分別指-NHR及-NRR，，其中R及R，彼此獨立為低級烷基。 疋義如上之化學基之較佳殘基為實例中特別列舉者。 式（I)之化合物可形成醫藥可接受性酸加成鹽。該醫藥可 _ 接叉性鹽之實例為式⑴化合物與醫藥可接受之無機酸如鹽 酸、硫酸、亞硫酸或磷酸，或與有機酸如甲烷磺酸、對-甲 苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來 酸、酒石酸、丁二酸或水楊酸之鹽。名詞”醫藥可接受性鹽” 係指該等鹽。其中存在COOH基之式（I)化合物可與鹼另形 成鹽。該鹽之實例為驗金屬、鹼土金屬及铵鹽，如Na-、K-、 ca-及三甲基銨鹽。名詞，，醫藥可接受性鹽”亦指該等鹽。較 佳者為上述之酸加成鹽。 詳細而言，本發明係關於下式（I)之化合物： 99571.doc -12- 1295290
R1 I N
R8 (I) 其中 X 為 N或 C-R6; R1 為氫、低級烷基、環烷基、環烷基_低級烷基、氟-低 級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代之 氟-低級烷基、低級炔基、R1GC(0)-、r1goc(o)-、 低級烷基、R1G-S〇2、R1G_S02-低級烷基、 N(Rn，R12)-S02、N(Rn，R12)-S02-低級烷基、芳基-低級 烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基、低級烷氧基-低級 烷基、低級烷氧基羰基-環烷基-低級烷基或雜環基-低 級烷基； R 為氫或低級烧基； r3為芳基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基； R 為氫、低級烧基或經基； R、R6、R7及R8彼此獨立選自由氫、鹵素、低級烷基、低 級烧氧基、氟-低級烷基、氟-低級烷基氧基或CN組成 之群組； 99571.doc 13- 1295290 R9為芳基、雜環基、雜芳基或雜環基-c(0)-; R1()為氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基一 低級烷基、氟_低級烷基、低級烷基_S〇2_低級烷基、芳 基、芳基-低級烷基、雜芳基、雜芳基-低級烷基或雜 環基； R11及R12彼此獨立選自由氫、低級烷基、羥基—低級烷基、 氟-低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、芳基、芳 基-低級烷基、雜芳基及雜芳基-低級烷基組成之群 組；或R11及R12與其所附接之氮原子一起形成選自由哌 咬基、旅u井基、嗎淋基、°比洛唆基、ΰ比TJ各琳基或U 丫丁 咬基組成之雜環系環，該雜環系環可視情況經低級烧 基、_素或經基取代； 及其醫藥可接受性鹽。 較好 R 為氮、低級烧基、壤烧基、ϊ哀烧基-低級烧基、氣· 低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、羥基取代之 氟-低級烷基、低級炔基、R1GC(0)-、R1G0C(0)-、 N(Rn，R12)C(0)-、R1G0C(0)-低級烷基、N(Rn，R12)C(0)-低級烷基、R1G-S02、R1G-S02-低級烷基、n(ru，r12)-so2、 n(ru，r12)-so2-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基或雜 芳基-低級烷基； R1G為氫、低級烷基、環烷基、環烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、氟-低級烷基、低級烷基-S02-低級烷基、芳基、 芳基-低級烷基、雜芳基或雜芳基-低級烷基。 99571.doc -14- 1295290 . 式⑴化合物個別較佳，且其生理可接受性 鹽個別較佳， - 且最佳者為式（I)化合物。 式⑴化合物具有至少二個不對稱c原子，且因此可以對 映異構物之混合物、非對映異構物之混合物或以光學上純 的化合物存在。較佳者為3R，4R-吡咯啶_3,4_二羧酸衍生物 之化合物。因此本發明之一較佳具體例係關於上述式⑴化 合物，該化合物之特徵為式（Ia)··
1RIN.
其中R1、R2、R3、R4、R5、r7、R8、R9及χ如上述定義，及 其醫藥可接受性鹽。 較佳之式⑴化合物為其中R1為以下者：氫、低級烷基、 氟-低級烷基、羥基-低級烷基、CN-低級烷基、HC(O)-、低 級烷基-C(0)-、低級烷氧基-C(0)-、低級烷氧基-C(0)-低級 烷基、NH2-C(0)-低級烷基、低級烷基-NH-C(O)-低級烷基、 NH2-S02、低級烷基-S02、氟-低級烷基-S02、N(低級烷 基）2-S02或吡咯啶基_C(0)-。更佳者為其中R1如下之上述定 義之化合物··低級烷基、氟-低級烷基、低級烷基-S02、敗 -低級烷基-S02、N(低級烷基）2-S02、低級烷氧基-C(0)-或 9957l.doc -15- 1295290 . HC(0)·，且最佳者為其中R1如下之以上定義之化合物·· 2,2. • 二氟乙基、乙烷磺醯基、甲烷磺醯基、丙基磺醯基、異丙 基石κ酿基、2,2,2-三氟乙基石黃醯基、異丙基、n(CH3)2-S〇2、 乙氧基·幾基或甲醯基。 依本發明另一較佳具體例，R2為氫。另外，較佳者為如 以上定義之其中R3為視情況經1至3個選自由鹵素、NH2、低 級烧氧基及氟-低級烷氧基組成之取代基取代之苯基，或R3 _ 為視情況經鹵素取代之苄基，或R3為視情況經鹵素取代之 吼啶基，或R3為吲哚基之化合物。最佳者為其中以3為經鹵 素取代之笨基或R3為經鹵素取代之^比σ定基之化合物。最 好’ R3為4_氣_苯基或5-氣“比贫-2-基。 依本發明另一較佳具體例，R4為氫。本發明另一較佳具 體例係有關上述定義之式⑴化合物，其中χ為c_R6aR0定 義如上。較好，x為c-r6,且R5、R6、R7及R8彼此獨立選自 由虱及_素組成之群組。更好，χ為C_R6，R6為鹵素，rS、 • R7&R8為氯。最好，X*C_R6, R6為氟，R5、R7及R8為氫。 本發明尤其涵蓋上述式⑴化合物，其中R9為芳基、雜環 土或雜芳基。車父佳者為其中R9為雜芳基之該等化合物。Μ ^較佳雜芳基係選自由以下組成之群組：Μ基“比咬基、 。合畊基、氧代_嗒畊基、嘧啶基、2_氧代比啶基、2_氧代_ 岔疋基、吡畊基、噻吩基、異嘮唑基、噚唑基、嘮二唑基、 米坐土比咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異 =坐基丨，2,3-噻二唑基、苯并咪唑基、啕哚基及吲唑基。 最佳者為氧代-2H-吡啶-1-基。 99571.doc -16- 尤其奴佳之化合物為實例中所述個別化合物以及其醫 _ 藥可接受性鹽之式（I)化合物。 較佳之式⑴化合物係選自由以下組成之群組： (3R’4R) 1-(2,2,2-二氟-乙基）比洛唆_3,4_二羧酸3_[(心氯· 苯基）-醯胺]4-{[2·敦-4你氧代-2H“比咬-1 -基）-苯基卜醯 胺}; (3尺，4尺)-1-(2,2-二氟-乙基卜比11各。定_3,4_二魏酸3_[(4_氣苯 基）-醯胺]4][2|4-(2-氧代_2114咬小基）-苯基]-醯胺}; (311，41〇_1-胺磺醯基_吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(4_氣_苯基）_醯 胺]4_{[2_氟-4-(2_氧代々Η』比啶小基）_苯基]醯胺}; (3R，4R)-1-乙烷磺醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3_[(4_氯_苯基）_ • 醯胺]4-{[2·氟_4-(2-氧代-2H4啶]-基）_苯基]_醯胺}; (3R，4R)-1 ·甲烷磺醯基·吡咯啶_3，4_二羧酸3_[(4_氯·苯基）· 酿胺]4·{[2_氟-4-(2-氧代_2H吼啶小基）_苯基醯胺}; (3Κ，4Κ)」-異丙基Ί各唆_3,4-二叛酸3·[(4·氣-苯基）-醯 胺]4-{[2备4_(2·氧代_2Η_σ比啶小基）_苯基卜醯胺}; (311，411)-1-甲烷磺醯基_吡咯啶_3,4-二羧酸3_[(5_氯_吡啶_2_ 基）-醯胺]4-{[2-氟_4-(2_氧代-2Η_吼啶_1_基）_苯基]_醯胺}; 99571-960830.doc -17- 1295290 (3R，4R)_ 1-甲基胺甲醯基甲基-„比哈淀_3,4-二繞酸3-[(4-氣· - 苯基）·醯胺]4- {[2-氟-4-(2 -氧代_2Η-σ比唆-1 -基）-笨基]•醯 胺}; (3R，4R)-3-(4-氯-苯基胺甲醯基）_4-[2_氟-4-(2_氧代比 淀-1-基）-苯基胺甲醢基]各咬藏酸甲S旨；
(3R，4R)-l-(2_經基-乙基）_π比嘻σ定j，4-二竣酸3-[(4_氣苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_21^比啶-1-基）-苯基]-醯胺}; 反式-(3RS，4RS)-1-甲烧續醜基“比洛淀」〆-二幾酸3-[(4_氣· 苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-σ比啶-1-基）_苯基卜醯 胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸氯·苯基> 醯胺]4-{[2-氟-4-(3 -甲氧基-2-氧代比啶-1-基）_苯基]-醯 胺}; (3R，4R)-1 、…飞· 一 r义双J_LV _不να - +签v 胺]4-{[4-(3·甲氧基·2-氧代·瓜吨咬小基）·苯基]_醜胺卜 反式-(3RS’4RS)-1-乱基甲基·吼咯啶_3,4_二羧酸3_[(4·氣-苯 基）-醯胺]4-U2·氟-4-(2·氣代·•基）_苯基]屬胺}; 反式-(3RS，4RS)_1-胺甲醯基ψ A l T基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4- 氣·苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2H9u , ^ V乳代_2H-吡啶-1-基）_苯基]-醯 胺}; 反式-(3RS，4RS)-l-(3,3,3_三龜兩甘、 礼_内基>吡咯啶-3,4_二羧酸 3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4_{[2、氟 既心（孓虱代-2H-吡啶-1-基）-苯 基]-醯胺}; 队叫1·甲醯基-料咬·3,4·二竣叫(4-氯苯基）-酿 99571.doc ' 18- 1295290 * 胺]心{[2_氟·4·(2_氧代_2H “比啶_1_基）_苯基]-醯胺丨； - (3R，4R)-1_甲烧％ S龜基-^比。各咬·3,4_二叛酸3-[(4-氣-3-氟-苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_21^比淀-1-基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烧石黃醯基_吡咯啶_3,4-二羧酸3-[(4-氣-2-氟·苯 基）-醢胺]4-{[2-敦-4-(2-氧代_211-°比淀-1-基）-苯基]_醯胺}; 反式-(3RS，4RS)-{3-(4-氣_苯基胺曱醯基）-4-[2-氟-4·(2-氧 代-211-°比啶-1-基）-笨基胺甲醯基]_吡咯啶-i-基}-乙酸乙酯； (3R，4R)-1·曱炫石黃醯基“比略啶_3,心二竣酸3-[(3-氟-4-甲氧 •基-苯基）·醯胺]4-{[2-氧-4-(2-氧代-2^1-0比啶-1-基）-苯基]-醯 胺}; (311，4&)-1-甲烧石黃酿基-17比。各11定-3,4-二叛酸3-{[2-氟-4-(2-氧 代-2H-°比咬_1_基）-笨基]-醯胺}4-[(ΐΗ-βΙ哚小基）-酸胺]; (3R，4R)-1-甲烧石黃酿基-ϋ比嘻咬二羧酸3-[(2-胺基-4_氣-苯基）-醯胺]4_{[2_氟-4-(2-氧代_2Η-σ比咬_1_基）_苯基]-醯 胺}; • (3R，4R)]_甲烧石黃醯基“比洛咬_3,4_二羧酸3 - {[2-氟_4-(2•氧 代-2Η-吼啶小基）-笨基]-醯胺}4-[(4-甲氧基-苯基）_醯胺]; (3R，4R)-；l_曱烧石黃醯基“比u各咬_3,4-二竣酸3_[(4_氯_苯基）_ 醯胺]4-[(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基醯胺；| ; (3S，4S)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-[(4-氯-苯基）_ 醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211^比啶_1_基>苯基；|_醯胺}; (311，4化)-1-曱院石黃醯基-11比口各咬_3,4-二魏酸3-[(3-氯-4-甲氧 基-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-批啶-1-基）-苯基]-醯 胺}; -19- 99571.doc 1295290 (3R，4R)-1_甲烷石黃醯基吡 丞比各啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯基）· 甲基-醯胺]4-{[2-氟4} . 代-2H-吡啶-i-基)-笨基]-醯 胺}， (3R，4R)-1·甲烧石黃||基匕吃 I比各义d，4_二羧酸3_{[2_氟_4 _ 代-2 Η - 0比咬-1 _基）-笨美1酿 1暴]-醯胺}4_[(111-吲唑乃·基）_醯胺]; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡 丞比各啶_3,4-二羧酸3-[(4-氯_苯基）_ 酿胺]4-[(3 -鼠-4- [1，241二 4 1 # ## ，4J 一主基·苯基）-羥基-醯胺]; (3R，4R)-1·甲烷磺醯基 b & _比咯啶-3,4_二羧酸3_[(4·氣_苯基 酿胺]4-{[3 -氣-4- (2-甲| 口來 ϊ ' ^基-味唑-1-基）_苯基]-醯胺}; (3R，4R)-吡咯啶-3,4-二鉍醅3 友从# 竣-夂3_[(4_虱_本基）醯胺]4_[(3_氟_2，_ 甲基硫基-聯苯_4_基）_醯胺]; ⑽卿卜甲烧相基“叫^化賴3·^氟邻-氧 代-2H-终i-基)-笨基]_酿胺}4_[(4_甲氧基苯基)·甲基醯 胺]; (3R，4R)-1-甲烧石黃||基比 暴比各啶-3,4-二羧酸3-(4-氣_苄基醯 胺）4-{[2备4·(2_氧代·基）_苯基]醯胺}; (3R，4R)小甲烧續酿基_料咬_3,4_二魏3_{[2_氟_4_⑺氧 代-2H4咬小基）苯基]_醯胺}4_[(4_三氟甲氧基-笨基酿 胺]; PRJR)-〗-(丙烷_2_磺醯基）_吡咯啶_3，心二羧酸3_[(4_氯-笨 基）_醯胺]4_{[2备4_(2_氧代_211“比唆小基）_苯基].酿胺}; (3R，4R)-l-(2,2,2-三氣-乙烷磺醯基）“比咯啶_3,4_二缓酸 3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4-{[2_氣_4-(2_氧代_2h_〇比咬小基）_苯 基]-醯胺}; 99571.doc 20- 1295290 (3R，4R)-1-二甲基胺磺醯基_吡咯啶_3，心二羧酸3·[(肛氣-笨 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氣代_211_17比啶_1-基）-苯基]_醯胺}; (3R，4R)-3-(4-氯-苯基胺甲醯基）_4·[2_氟4-(2-氧代-211_吡 咬-1-基）-本基月女甲醯基]各咬竣酸乙g旨， (3R，4R)-3-(4_氣-苯基胺甲醯基）[入氟4-(2-氧代-211_吡 啶-1-基）_苯基胺甲醯基]_吡咯啶羧酸丙酯； (311，411)-1十比洛唆-1-羰基）_吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯 基）-醯胺]4-{[2·氟-4_(2_氧代_2Η-σ比啶小基）-苯基；μ醯胺}; (3R，4R)-1-甲烧石黃醯基“比哈咬_3,4_二叛酸3-[(4_氣-苯基）_ 醯胺]4·{[2,6-二氟-4·(2-氧代-2H-11比唆-1-基）-苯基]醯胺}; (3R，4R)-1-曱烧續醯基比洛唆_3,4-二叛酸3-[(4_氣-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代_611-塔畊-1-基）-苯基]-酿胺}; (3R，4R)-1-甲烧石黃醯基- η比π各唆_3,4-二叛酸3-[(4_氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_旅咬-1_基）_苯基]-醢胺}; (3R，4R)-1 -丙烧績醢基-%17各唆-3,4·二竣酸3-[(4 -氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_2Η-«比啶-1-基）-苯基l·醯胺};及 (3R，4R)-1-(2-氟-乙基）“比咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[2-氟_4-(2-氧代·2Η-吼啶-1-基）-苯基]_醯胺}; (3R，4R)-峨咯啶-3,4-二羧酸3七4·氯-苯基）_醯胺]4_{〇氟-4-(2-氧代-2H-峨啶-1·基）-苯基]_醯胺}; (3R，4R)-3-(4-氯-苯基胺甲醯基）-4-[2·氟-4-(2-氧代-2H-吼 啶-1·基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯； (3R，4R)-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基）-醯 胺]4_{[2_氟-4-(2-氧代_2Η_σ比啶-卜基苯基]-醯胺}; 99571.doc -21 - 1295290 (3S，4S)-1 -甲烷磺醯基-„比洛咬-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟_4-(2氧代_2H•吼啶-1-基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)· 1 -甲烷磺醯基-吡洛唆-3,4_二羧酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[4-(2,5-二氫各-1-幾基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R) -1 -甲烧石黃醯基比洛淀_3,4-二叛酸3-[(4_氣-苯基）_ 醯胺]4-{[3-(嗎啉-4-磺醯基苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烧績醢基比υ各唆-3,4-二叛酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[3-(4-甲基-哌啩-1_磺醯基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4-二羧酸3·[(4-氯-苯基）· 醯胺]4-{[4-(嗎啉-4-羰基）_苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4-二羧酸3·[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[4-(4-甲基-派畊-1-羰基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯基）· 醯胺]4- {[4-(硫代嗎啉-4-羰基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4·二羧酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[4-(4-乙基-哌畊-1-羰基）-苯基]-醯胺}; (3以，411)-1-甲烧石黃酿基-°比略咬-3,4_二魏酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[4-(4,4-二氟-哌啶_1·羰基）·苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）_ 醯胺]4-{[4-(4-氟-哌啶-1-羰基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4-{[4-(1_氧基^比啶-2-基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-l-(2,2-二氟乙基）_吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(5-氣-吡啶 _2· 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-啦啶-1-基）-苯基]_醯胺}; 99571.doc •22- 1295290 (311，411)-1-異丙基“比咯咬_3,4_二羧酸3_[(5备吼咬冬基）_ 醯胺]4-{[2-氟-4-(2·氧代·2H“比唆小基）_苯基]-酿胺}; 及其醫藥可接受性鹽。 特佳之式（I)化合物為選自由以下組成之群組：
(311’411)_1-(2,2_—1_乙基）_吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(4_氯_苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4你氧代-2H4咬小基）_苯基]-醯胺}; (3R，4R)· 1 -乙烷碩醯基·吡咯啶_3,4_二鲮酸3·[(4•氣·苯基）_ 酿胺]M[2·氟冬⑺氧代韻4啶小基）_苯基醢胺}; (3R，4R)-1-甲烷碩醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3七4_氯_苯基）· 醯胺]M[2-氟-4·(2_氧代_211_咐啶小基）_苯基醯胺}; (3R，4R)+異丙基“比ϋ各咬-3,4-二竣酸3_[(心氯-苯基）-醯 胺]4_{[2_氟_4-(2-氧代韻十定小基）_苯基]醯胺}; (3R，4R)-1-甲烧績酸基“比洛淀」，心二_3七5_氯』比啶冬 基）-醯胺]Μ[2·氟·4·(2-氧代^定小基）·苯基]_醯胺}; (3R，4R)-1-甲醯基“比,各以，心二幾酸3.氯苯基酿 胺]Μ[2·氟-4-(2-氧代-2H “比唆小基）·笨基]-酿胺}; (3R，4R)-l-(丙烧-2-伽基比洛咬_3,4·二叛酸3_[(4务苯 基）-醯胺]4_{[2_氟_4_(2_氧代mg)·苯基]醯胺}; (3R，4R)-l_(2,2,2d敦-乙烷磺醯基）ι咯啶·3,4_二羧酸 3-[(4·氯-苯基）醯胺]Μ[2备心(2-氣代定小基）輯苯 基]-醯胺}; (3R，4R)-1-二甲基胺續酿基♦各咬_3,4_二缓酸3·[(4备苯 基)-酸胺]4_{[2_氟_4_(2_氧代_2Η_°比咬七基）-苯基]-酸胺}; (3R，4R)-3-(4-氯-苯基胺甲醯基）_4你氣_4_(2_氧代υ比 99571.doc -23. 1295290 ^ 啶-i-基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶-1-羧酸乙酯；及 * (314^〇-1_丙烧石黃醯基-吼洛咬-3,4-二叛酸3_[(4-氯-苯基）- 醯胺]4_{[2·氟-4-(2-氧代_211-吼淀-卜基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)_1_(2,2-二氟乙基）-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(5-氯-吡唆1 基）-醯胺]4_{[2-氟-4-(2-氧代_2H-吼啶小基）_苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-異丙基-β比嘻咬_3,4-二叛酸3·[(5 -氯-σ比σ定-2_基）_ 醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-啦啶-1-基）_苯基]-醯胺}; _ 及其醫藥可接受性鹽。 應了解本發明之通式（I)化合物可在官能基予以衍生，獲 得可在活體中轉化回母體化合物之衍生物。 本發明又關於製造如以上定義之式⑴化合物之方法，該 方法包括： a) 下式（II)之化合物：
與化合物LG-R1反應，或 b) 下式（III)之化合物： 99571.doc -24- 1295290
(III) c) 下式（IV)之化合物：
N-R3 OH
1 4 RIN
1 、 RIN (IV) 與下式（V)之化合物反應 NHR4
(V) 其中Rl、R2、R3、R4、R5、R7、R8、尺9及χ定義均如上且 LG為脫離基。 式（II)化合物與化合物LG-R1之反應一般係在溶劑如二氯 曱烷、THF、乙腈、DMF、DMA、DMSO、NMP 等之中， 以鹼如DIEA、三乙胺、吡啶、N-曱基嗎啉、Na2C03、K2C03、 Cs2C03等進行。適宜脫離基為本技藝中習知，例如鹵化物、 9957l.doc -25- 1295290 % 三氟曱烷磺酸酯、對·硝基酚酸酯或-甲烷磺酸酯。 - 式（III)化合物與化合物NHR2R3或式（IV)化合物與式（V) 化合物之反應為熟習本技藝者所習知。該反應可在溶劑如 二氣甲烷、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA等之中，及在 活化醯胺偶合試劑如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、 EEDQ、CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-CH、 TFFH、異丁基胺甲醯氣等存在下，在適宜溫度例如可在-10°C 至120°C之範圍中進行。 ® 再者，本發明又關於製造如上定義之式（I)化合物之方 法，該方法包括： d) 式（VI)或（VIII)之化合物：
P R
R8
ο S3· R2
9 R
(VI
(VI 分別與式（VII)或（V)之化合物反應： NHR4
(V) Η /Ν、 R2〆、R3 (VII)
其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R7、r8、R9及 x定義如上，且 LG 99571.doc -26- 1295290 為脫離基且R為低級烷基、環烷基或環烷基-低級烷基。 式（VI)化合物與化合物NHR2R3之適當反應條件為熟習本 技藝者所習知。該反應可在溶劑如DMF、乙腈、THF、甲 苯、庚烷中，且在強鹼如三烷基氧化鋁、NaH、LiHMDS、 KHMDS存在下，於適宜溫度例如可選在-10°C至120°C之間 進行。 所有一般反應敘述中，亦可避免皂化製程。在各反應順 序2c)至2f)中亦可能由酯反應成對應之醯胺。 一般合成方法 1.吡咯啶-3,4-二羧睃之合成
一般程序： 於60-150°C間之升溫下使經N-保護之甘胺酸衍生物如！<[_ 苄基甘胺酸與甲醛來源如聚甲醛在適當溶劑如苯、甲苯、 二甲苯、DMF、DMA、DMSO或乙腈中縮合成對應之偶氮 甲川内鑌。該物種與適宜之富馬酸酯如對應之二乙酯或二 甲酯依單槽程序經環加成反應，獲得對應之經N-保護之吡 99571.doc -27- 1295290 咯啶-3,4-二羧酸二酯之反式消旋混合物。經N-保護之基經 由以例如催化性氫化將第一個N-保護基斷鏈改變成對應之 B 〇 c -或Z -保護基。基於此，將經保護之π比a各唆溶於適用之 溶劑如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯中，接著將觸媒如 Pd/C(例如10%)添加於混合物中。隨後，產生氫氣使第一個 N-保護基斷鏈。游離胺再度藉由分別添加b〇C2〇*z_c1予以 保護。 最後步驟係使二酯完全皂化成對應之二元酸。將π比洛咬 二酯溶於適宜溶劑系統如甲醇、乙醇、THF、1，‘二巧烧、 水或其混合物中，且添加鹼如LiOH、NaOH、ΚΟΗ、Na2C：0、 K2C〇3或Cs2C〇3。單水解可使用對映選擇性酵素或對掌性 鹼，在已述及之適宜溶劑中或在經緩衝之水性系統中進行。 2.吡咯啶骨架之改良 a)由N_Boc-吡咯啶-3,4_二羧酸起始，導入r2-NH_r3
一般程序 將經N -保護之吡咯啶· 3，4 _二羧酸溶於適宜溶劑如二氣甲 烧、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA等中，且以酿胺偶合 99571.doc -28- 1295290 試劑如 EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、 CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、ΒΟΡ-α、TFFH 等在_10至120 °c下活化。藉由添加一至二當量之胺 112-：^11-113，在-10°〇至120°(：下反應〇.5-120小時後獲得對應 之單醯胺。藉由使用上述相同之偶合試劑或藉草醯氣、亞 硫醯氣、異丁基胺基甲醯氣或相關試劑，與r4-nh-y將酸 轉化成相關之醯氣或酸酐重複該反應，獲得對應二胺。
在標準條件下如以酸（例如HC1、三氟乙酸、含HBr之冰醋 酸）處理而去保護，或就Z-保護基之例中在氫化之後，使未 經保護之吡咯啶·1，3-二甲醯胺與適宜試劑反應，導入R1。 適宜試劑LG-R1包含烷基鹵化物（氣化物、溴化物、碘化 物）、-三氟甲烷磺酸酯、-對-硝基酚酸酯、-甲烷磺酸酯、 醯氯、續酸氣化物、胺甲醯氯、續醯胺、胺續醯氯、、 酮等，且可於溶劑如二氣曱烷、THF、乙腈、DMF、DM A、 DMSO、NMP等中，與鹼如DIEA、三乙胺、吡啶、N-甲基 嗎啉、Na2C03、K2C03、Cs2C03等反應。 b)自N-Boc-吡咯啶-3,4-二羧酸起始，導入R4-NH-Y
99571.doc •29- 1295290 • 一般程序： - 同2a) ^但反應順序不同。 c)自R，R-N-Boc-口比咬_ 3，4-二叛酸-3-乙S旨起始’導入 R2-NH-R3。
一般程序： 同2a)，但反應順序不同，且步驟2之皂化如程序1所述。 d)自R，R-N-Boc-ϋ比洛咬-3,4-二緩酸-3-乙酯起始，導入 r4-nh-y
一般程序： 同2c)，但反應順序不同。 e)自R，R-N-Boc-吼咯。定-3,4-二羧酸-3-乙酯起始，導入 99571.doc -30- 1295290 r2-nh-r3 及 R1
一般程序： 同2c)，但反應順序不同。 Γ)自 R R-N-Boc-σ比 π各岭 1 導入 J目， 谷疋_3,4-二鲮酸_3-乙酯起始 R4-NH-Y 及 R1
一般程序： 同2c)，但反應順序不同。 類似反應可以對應的s，s對映異構物進行。 就未敘述於實例中之製備而言，式⑴化合物以及所有中 間產物均可依據類似方法或以上所列方法製備。起始物質 為商業獲得或為本技藝中已知。 99571.doc -32- 1295290 另外，本發明關於以上述方法製造之上述定義之式⑴化 合物。另一具體例，本發明關於中間物，式（ΙΙ)、（ιπ)或（ιv) 之化合物。 V R1
Μ I
8 R ο
\)/ (II
8 R RIN.
'—N~R3 oh (IV) 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R' r8、R1X 如上述定義。 如上述’式⑴化合物為活性化合物，且可抑制凝血因子 Xa。此等化合物因此會影響藉該因子誘發之血小板活化及 水液之凝承兩者。因此其可抑制血检形纟且可用於治 療及㈤肋血栓形成m其巾如動脈及靜脈之血栓形 成深靜脈之血才王形成、末梢動脈阻塞疾病（pA〇D)、不穩 疋之〜紋痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺部栓塞、因心 室之纖、准㈤動造成之中風（腦血检性成）、發炎及動脈硬化。 本表月化σ物亦可用於治療與血栓溶解療法及再阻塞有關 99571.doc -32- 1295290 -之急性血管閉塞，如徹照冠狀動脈血管造形術（ptca)後或 -冠狀動脈或末梢動脈之繞道移植後，及長期血液滲析病患 中維持脈管通路不閉合。本發明之FXa抑制劑可與具有不 同作用模型之抗凝聚劑，或與血小板凝聚抑制劑 料劑形成結合療法之部分。另外，此等化合物對腫瘤細 胞具有效果且避免轉移。其因此亦可用作抗腫瘤劑。 血栓形成之疾病（尤其是動脈或深靜脈血拴形成）之治療 _ 及/或預防為較佳之適應症。 本發明因此亦有關包括上述定義之化合物及醫藥可接受 性載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 本發明同樣的涵蓋用作治療活性物質，尤其是用作治療 :/或預防與凝血因子Xa有關之疾病用之治療用活性物 質’尤其是用作治療及/或預防血栓形成疾病、動脈血检形 成、，靜脈血栓形成、深靜脈之血栓形成、末梢動脈阻塞症、 不穩定之心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈症、肺部栓塞、因 籲""至之纖維性顫動造成之中風、發炎、動脈硬化、與血栓 溶解療法或再阻塞有關之急性纟管閉塞及/或腫瘤用之治 療活性物質之上述化合物。 在另一較佳具體例中，本發明有關於治療及/或預防性治 療與凝血因子Xa有關之疾病之方法，尤其是治療及/或預防 血拴形成疾病、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深靜脈血 2形成、末梢動脈阻塞症、不穩定之心絞痛、心肌梗塞、 動脈症肺部栓塞、因心室之纖維性顫動造成之中風、 土人動脈硬化、與血栓溶解療法或再阻塞有關之急性血 99571.doc
-33- 1295290 该方法包括對人類或動物投予上 管閉塞及/或腫瘤之方法 述定義之化合物。 本發明亦涵蓋以上定義仆人 〇物用於治療及/或預防性治 療與凝血因子Xa有關之疾症 、 展扃之用途，尤其是用於治療及/ 或預防性治療血检形成疾病、私 局動脈血拴形成、靜脈血栓形 成、深靜脈血栓形成、末梢動脈 仴動脈阻塞症、不穩定之心絞痛、 心肌梗塞、冠狀動脈症、肺部栓塞、因心室之纖維性顫動
造成之中風、發炎、動脈硬化、與血栓溶解療法或再阻塞 有關之急性血管閉塞及/或腫瘤之用途。 本發明亦關於上述化合物用於製備供治療及/或預防性 治療與凝血因子Xa有關之疾病之醫藥之用途，尤其是用於 治療及/或預防性治療血栓形成疾病、動脈血栓形成、靜脈 血栓形成、深靜脈血栓形成、末梢動脈阻塞症、不穩定之 心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈症、肺部栓塞、因心室之纖 維頦動造成之中風、發炎、動脈硬化、與血栓溶解療法或 再阻塞有關之急性血管閉塞及/或腫瘤之醫藥。該醫藥包括 上述化合物。 以本發明化合物抑制凝血因子Xa可以下述之發色之狀受 質分析之助獲得證明。 因子Xa活性係以分光光度計於微滴定盤中以終體積1 $ 〇 微升使用下列條件予以測量：使用發色受質§—2222 (Chromogenix AB，M0lndal，瑞士）以 200 nM在酵素濃度為 3 nM之下試驗人類因子Xa(酵素研究實驗室）之抑制作用。酵 素與受質之反應動力學與時間及酵素濃度均成線性關係。 99571.doc -34- 1295290 抑制劑溶於DMSO並以至多100 μΜ之各種濃度加以試驗。 抑制劑使用由 HEPES 100 mM、NaCl 140 mM、PEG 6000 0.1%及Tween 80 0.02%，pH 7.8所構成之HNPT緩衝液稀 釋。S-2222藉人類因子Xa斷裂係在室溫於405 nm進行5分 鐘。反應速度藉自動讀取機自線性回歸斜率套入7個時間點 (1分鐘）予以決定。各抑制劑濃度之最初速度在該直線相中 藉線性回歸套入（mOD/分鐘2)以至少4個時間點之斜率加以 決定。依據 Cheng及 Prusoff [Cheng，Y· C·; Prusoff，W· H·抑 制常數（Ki)與引起酵素反應50%抑制作用之抑制劑濃度 (IC5〇)間之關聯性。Biochem. Pharmacol· 1973, 22, 3099-3108]依據 IC5G及先前測定之個別Km計算表觀解離常數Ki (K^ICso/U+S/Km))。所用受質2Km係在自0·5至15倍1^範圍 内之至少5個受質濃度之試驗條件下[Lottenberg R，Hall JA， Blinder M，Binder EP，Jackson CM·，凝血酵素對肽對-硝基醯替苯 胺受質之作用。在不同反應條件下之受質選擇性及水解撿 視。BiochimBiophysActa.1983年 2月 15 日；742(3): 539-57]，依 據Eadie [Eadie G.S.藉毒扁豆驗及新斯的明（prostigmine)之膽 酯酵素之抑制作用。J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93]予以決定。 對S-2222之Km經計算為613 μΜ。 再者，低分子量物之活性可於”凝血酵素原時間"（ΡΤ)凝血 試驗中特徵化。該物質於DMSO中製備為10 mM且隨後於相 同溶劑中補足至所需稀釋度。隨後，將0.25毫升人類血漿（獲 自以1/10體積108 mM檸檬酸鈉抗凝血化之全血）置入設備 專用之樣品容器中。各例中，5微升各稀釋度之物質稀釋系 99571.doc -35-
1295290 列與所提供之血漿混合。此血漿/抑制劑混合物在37°C培育 2小時。隨後，將50微升血漿/抑制劑混合物滴入半自動化 裝置（ACL，自動化凝血實驗室（設備實驗室））之測量容器 中。藉添加〇· 1毫升Dade⑧Innovin® (與妈緩衝劑及合成填脂質 混合之重組人類組織因子，Dade Behring，Inc.，批號B4212-50) 起始凝血反應。自ACL以光學方式測定達纖維蛋白交聯之 時間。約為PT凝血時間時之兩倍之抑制劑濃度藉由將該數 據套入指數回歸（XLift)中加以決定。 本發明化合物進而可藉活化之部分促凝血酵素原激酶時 間（aPPT)予以特徵化。此凝血試驗例如可在ACL 300凝血系 統（設備實驗室）自動化分析儀上進行。該受質製備於DMSO 中製備為10 mM且隨後於相同溶劑中補足至所需稀釋度。 試驗以Dade⑧Actin® FS活化之PTT試劑（純化的大豆磷脂於 1·0χ10·4Μ之鞣花酸中，安定劑及保存劑，DadeBehring，Inc.， 批號B4218-100)進行。隨後，以5微升試驗化合物以至少6 個濃度喷灑在0.25微升份數之人類血漿（獲自以1/10體積 108 mM擰檬酸鈉抗凝血化之全血）上。在4°C使含1/50體積 之抑制劑之50微升血漿於溶劑中以50微升Dade® Actin® FS活化PTT試劑之水在37°C培育3分鐘，接著添加在37°C之 50微升CaCl2.2H20 25 mM之水。自ACL以光學方式決定達 纖維蛋白交聯之時間。約為APTT凝血時間時之兩倍之抑制 劑濃度藉由將該數據套入指數回歸（XLift)中加以決定。 本發明活性化合物之Ki值之量較好約0.001至50 μΜ，特 別是約0.001至1 μΜ。該ΡΤ值之量較好約1至100 μΜ，特別 99571.doc -36- 1295290 是約1至ΙΟμΜ。aPTT值之量較好約1至1〇〇|1旭，特別是約^ 至 10 μΜ 〇 實例 Κ^μΜ]因子 Xa 1 0.025 ~~ 26 「0.022
式I化合物及/或其醫藥可接受性鹽可使用作為醫藥，例如 以醫藥製劑形式經腸、非經腸道或局部投藥。其可例如以 如錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳 液或懸浮液經π投藥，以如栓劑形式經直腸投藥，以如= 射溶液或懸浮液或灌注溶液非經腸道投藥，以如軟膏、乳 柏或油劑局部投藥。以經口投藥較佳。 醫藥製劑之製造可以熟知本技藝者熟知之方式，使所述 式I化合物及/或其醫藥可接受性鹽’視情況與其他有治療價 值之物質組合’與適宜非毒性、惰性、治療上可相容性固 體或液體載劑物質及若需要之一般醫藥佐劑一起形成可供 治療性投藥形式。 *適宜載劑物f不僅為無機載劑物質，亦可為有機載劑物 負因此例如’可使用乳糖、玉米殿粉或其衍生物、滑 石、硬腊酸或其鹽作為錠劑、包衣錠劑、糖衣鍵、硬及軟 明谬膠囊之載劑物質。對軟明膠踢囊之適宜載劑物質為例 :㈣油、墩、脂肪及半固體及液體多元醇（視活性成分性 負而定，在軟明勝膠囊之例中亦可無載劑製造溶液及糖 槳之適宜載劑物質為例如水、多元醇、薦糖、逆糖等。注 射溶液之適宜载劑物質為例如水、醇類、多元醇、甘油及植 物’由U之適宜載劑物質為例如天然或硬化油、蠕、脂 99571.doc •37-
i29^sa〇879〇號專利申請奐頁 中文說明書替換頁(％年取严月>日1 士一」ZJ 肪及半液體或液體多元醇。局部投藥製劑之適宜載劑物質 為甘油酯、半合成及合成甘油酯、硬化油、液體蠟、液體 石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 一般安定劑、保存劑、濕潤及乳化劑、黏度改善劑、味 道改善劑、改變等張壓之鹽類、緩衝物質、溶解劑、著色 劑及遮蔽劑及抗氧化劑可列入考慮作為醫藥佐劑。 式I化合物之劑量可在寬廣範圍内變化，視欲控制之疾 病、病患年齡及個體狀況及投藥模式而定，且當然在各特 | 定例中將配合個體需求。對成人病患而言，可考慮日劑量 約1至1000毫克，尤其約1至300毫克。視疾病嚴重性及精確 的藥物動力學輪廓而定，該化合物可以每日一或多次劑量 單位投藥，例如1至3次劑量單位。 該醫藥製劑宜含約1至500毫克，較好1至1〇〇毫克之式以匕 合物。 【實施方式】 下列實例用以更詳細說明本發明。但其並不以任何方式 | 限制本發明之範圍。 實例 實例1 反式-(3RS，4RS)_1-甲烧碟醯基^比略咬二叛酸3-[(4-氣_ 苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代比啶“―基兴苯基]_醯 胺}; 依據一般方法2a) 步驟丨：反式-(SRS/RS)-^节基·吡咯啶_3,4_二羧酸二乙酯la 將富馬酸二乙酯（21.6克；〇·ι26莫耳）溶於曱苯（9〇〇毫升） 99571-960830.doc -38- 1295290 中，且於105 C下加熱。將N-苄基甘胺酸（25克；0.151莫耳） ， 及聚甲醛（25·36克；〇·844莫耳）之混合物以每份4克添加於 回流之溶液中。添加完成後，使混合物在1 〇 5它下加熱i 8 小時。再蒸發混合物至乾且懸浮於正己烷中。濾除不溶物 質’且使留下之溶液蒸發至乾。粗產物不需進一步純化用 於下一步驟中。產量· 32.5克(70.3〇/〇)，ESI_MS : m/z=306[M+H]+。 步驟2 :反式-(3RS，4RS)·吡咯啶_1，3,4_三羧酸第三丁酯二乙 酯lb ® 在氬氣下將化合物la (32·5克；0.106莫耳）及二碳酸二__ 第三丁酯（24.4克，0.112莫耳）溶於乙醇（65〇毫升）中。在氬 氣下添加鈀/碳（10°/。； 3.4克；0.0034莫耳）後，將氬氣改變 成氲氣。在25 C下2小時後’氫化完全並濾除把/碳。蒸發 濾液至乾，殘留物在矽膠（700克）上使用正_庚烷/乙酸乙酯 (2:1)作為溶離液快速層析純化。產量：25.4克（75.7%)， ESI-MS: m/z = 316 [Μ+Η]+。 • 步驟3 ··反式比洛σ定-1，3,4_三敌酸第三丁酯1C 將化合物lb(l克，3.17毫莫耳）溶於THF(8毫升）中，且添 加80毫升水。將反應混合物浸在冰-水浴中，且冷卻至〇艺。 於該反應混合物中以小部分攪拌添加96毫升〇·25 NNa〇H，直 到以薄層層析偵測之起始二酯消耗完為止。反應在相同溫 度下攪拌約30分鐘至1小時，且反應混合物在下以1 N HC1酸化，以NaCl飽和且以乙酸乙酯萃取四次（每次1〇〇毫 升），且以硫酸鈉脫水。有機相蒸發至乾，且真空乾燥。產 量：〇·68克（82.7%)，ESI-MS:m/z = 258 [M-Hp。 99571.doc -39- 1295290 步驟4 :反式- (3RS，4RS)-4-(4-氯苯基胺甲醯基）比u各咬_ι，3_ • 二羧酸1-第三丁酯Id 將化合物lc(2.25克；9毫莫耳）懸浮於乙腈（30毫升）中，且 在25°C下添加N，N-二異丙基乙胺（3.03毫升；17毫莫耳）。20 分鐘後，獲得透明溶液，且添加1-(3-二乙基胺基丙基）_3-乙基碳二酿亞胺鹽酸鹽EDC1 (2.0克；1〇毫莫耳）及經基苯 并三唑HOBt (1.41克；10毫莫耳）。在25°C下攪拌30分鐘後， 將4-氣苯胺（1 · 11克；9毫莫耳）添加於反應混合物中。使混 合物在25 C下攪拌18小時，蒸發至乾且溶於乙酸乙g旨（1 〇〇 毫升）中。有機相以〇.11^11(：1(2\1〇〇毫升）、水及食鹽水洗 滌，且以NazSCU脫水。有機相經過濾且將濾液蒸發至乾。 產量：1.08 克（33.7%) ’ ESI-MS:m/z = 368 []V[_H]，C1-圖案。 步驟 5 : 1-(4-胺基 _3_ 氟·苯基 在氬氣下將4-溴-2-氟苯胺（13.0克；68毫莫耳）、2-經基吼 咬（9.11克，96¾莫耳）、8-經基π奎琳（ι·5克；1〇毫莫耳）溶於 φ DMSO (40毫升）中。於該溶液中添加K2C〇3 (1〇·4克；乃毫 莫耳）及Cul(1.95克；10毫莫耳），且使所得懸浮液在l5〇c>c 及氬氣下劇烈授拌18小時。混合物減壓蒸發至乾，且使最 終殘留物在石夕膠（400克）上使用=氣甲以甲醇作為溶離液 層析。所得粗產物以乙醚再結晶，獲得灰白色固體。產量： 2.8(^(20.0%)’ESI-MS:rn/z = 205 [M+H]+。 步驟6 :反式-(3RS，4RS)-吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(4_氯_苯基）一 酿胺]4-{[2备4-(2氧代.吼咬」-基）_笨基]_酿胺}鹽酸 鹽If 99571.doc -40- 1295290 將化合物Id (0.8克，2毫莫耳）溶於亞硫醯氣（3·93毫升； 54毫莫耳）中，在25°C下攪拌30分鐘後，在冷卻下添加1-(4_ 知基_3-氟-苯基）-ΐΗ_σ比咬-2-酮（化合物le，0.443克；2毫莫 耳）。使混合物在25°C攪拌18小時，蒸發至乾且自乙醚再結 晶’獲得淡棕色固態化合物If之鹽酸鹽。產量：〇·872克 (81.8%)，ESI-MS:m/z = 455 [M+H]+，C1-圖案。 步驟7 :反式-(3RS，4RS)-1-曱烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二緩酸 3-[(4_氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2_氧代_211_吼咬-1-基）-苯 基l·醯胺} lg 在添加N，N_二異丙基乙胺（45.75毫克；61·8微升；〇·354 宅莫耳）下將化合物If (80·3毫克；0.177毫莫耳）溶於乙腈（3 毫升）中。添加甲烷磺醯氯（40.6毫克；0.354毫莫耳），且使 混合物在25°C下攪拌18小時。反應混合物蒸發至乾，且以 製備性HPLC層析純化。產量：11.2毫克（11.9%)，ESI-MS^m/z = 533 [M+H]+，Cl-圖案。 實例2 反式-(3及8,4尺8)-1-甲醢基-|1比略咬-3,4-二叛酸3_[(4-氣-苯 基）-醯胺】4-{[2 -氟_4-(2-氧代_2Η_ϋ比咬-1-基）-苯基】-酿胺} 除步驟7外，如實例1所述般製備實例2之化合物。 步驟7 :反式- (3RS，4RS) -1 ·甲醯基·吼洛咬_3,4-二緩酸3·[(4_ 氣-苯基）-酉篮胺]4-{[2-氣-4-(2-氧代-211_吼咬-1_基）_苯基]_酷 胺}2 在添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（22.9毫克；30·9微升；0.177毫 莫耳）下將化合物If (80.3毫克；0.177毫莫耳）溶於乙腈（3毫 99571.doc -41 - 1295290 升）中。添加甲酸4-硝基苯基酯（29.6毫克；0.177毫莫耳）， 且使混合物在25°C下攪拌18小時。反應混合物蒸發至乾， 且以製備性1^1^層析純化。產量：13.8毫克（16.1%)，£81·]^: m/z = 483 [M+H]+，C1-圖案。 實例3 反式-(3RS，4RS)-{3-(4-氣-苯基胺基甲醯基）-4-【2·氟-4_(2-氧代咬-1-基）-苯基胺甲酿基]比洛咬_1_基}•乙後乙醋 除步驟7外，如實例1所述般製備實例3之化合物。 步驟7:反式-(3RS，4RS)-{3-(4-氣·苯基胺甲醯基）-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶-1·基卜乙酸乙 酯3 將化合物lf(80.3毫克；0.177毫莫耳）及K2C03 (69.0毫 克，0.5¾莫耳）懸浮於乙腈（3毫升）中。添加漠乙酸乙g旨（32.5 毫克；0.195毫莫耳）後使混合物在25°C下擾拌18小時。將反 應混合物蒸發至乾，且以製備性HPLC層析純化。產量：18.8 毫克（19.6%)，ESI-MS:m/z = 541[M+H]+，Cl_圖案。 實例4 反式_(3RS，4RS)-1-胺甲醯基甲基-吼洛咬_3,4_二叛酸3·【(4_ 氣-苯基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-吼啶-1-基）-苯基】-醯 胺} 除步驟7外，如實例1所述般製備實例4之化合物。 步驟7 :反式-(3RS，4RS)-1-胺甲醯基甲基·吡咯啶_3,4_二羧 酸3·[(4-氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_2H-吡啶-l·基）-苯基l·醯胺}4 99571.doc -42- 1295290 將化合物If (80·3毫克；0.177毫莫耳）及K2C03 (69·0毫 克；〇·5毫莫耳）懸浮於乙腈（3毫升）中。添加2-溴-乙醯胺 (27.0毫克；0.195毫莫耳）後使混合物在25 °C下攪拌18小 時。將反應混合物蒸發至乾，且以製備性HPLC層析純化。 產量：10.8毫克（11.9%)，ESI-MS:m/z = 512 [M+H]+，C1-圖案。 實例5 反式-(3RS，4RS)_1_氰基甲基“比洛咬_3,4_二鼓酸3·[(4-氣- 苯基）-酿胺】4_{[2_氟_4_(2-氧代_2Η·*比咬·ι_基）_苯基卜酿胺} 除步驟7外，如實例1所述般製備實例5之化合物。 步驟7 :反式-(3RS，4RS)-1-氰基甲基·吡咯啶-3,4_二竣酸 3-[(4-氣-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-咐^定_1-基）-苯 基]-醯胺 將化合物If (80·3毫克；0.177毫莫耳）及k2C03 (69.0毫 克；〇·5毫莫耳）懸浮於乙腈（3毫升）中。添加2-溴乙腈（23·4 笔克，0· 195宅莫耳）後使混合物在25°C下授摔18小時。將反 應混合物蒸發至乾，且以製備性HPLC層析純化。產量：丨〇.4 毫克（11.9%)，ESI-MS:m/z = 494[M+H]+，Cl-圖案。 實例6 反式-(3尺8,4尺8)-1-(3,3,3-三氟_丙基）_11比17各17定-3,4_二叛酸 3-[(4·氣苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代比啶-卜基）_苯 基]-醯胺} 除步驟7外，如實例1所述般製備實例6之化合物。 步驟7 :反式_(3RS，4RS)-l-(3,3,3-三氟-丙基）_吡咯啶-3,4-二緩酸3-[(4-氯_苯基）-醯胺]4_{[2-氟-4_(2_氧代_2H4b tr定-1- 99571.doc -43- 08790號專利申請案 f--η 中文說明書替換頁(96年8月）％年欠月ρ日修(更)正替換頁 基）-苯基]-醯胺}6 • 將化合物1f (8〇·3毫克；0.177毫莫耳）及K2C03 (69.0毫 克；〇·5毫莫耳）懸浮於乙腈（3毫升）中。添加弘溴·；^，卜三氟 丙烷（34.5毫克；0.195毫莫耳）及Ag20 (45.2毫克；0.195毫 莫耳）後使混合物在80°C下攪拌1 8小時。將反應混合物蒸發 至乾，且以製備性HPLC層析純化。產量：19·7毫克（20.2%)， ESI-MS:m/z = 551[M+H]+，C1-圖案。 實例7 ^ (3R，43R广甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4-二羧酸3-[(4·氯·苯基）- 醯胺]4-{[2-氟-4-(2•氧代-2Η-吡啶-1-基）_苯基]醯胺} 依據一般方法2c) 步驟1 : (3R，4R)·吼咯啶]，3,4_三羧酸丨_第三丁酯3_乙酯7a 化合物lb之消旋混合物經立體選擇性單皂化成化合物7a 且對應之s，s_對映異構物敘述於：RM, R〇driguez
Sarmiento, Β·
Wirz, Η· Iding, Tetrahedron Asymmetry，以,2003, 1547-1551 中。 φ 步驟2a: (3R，4R)-4_(4-氯苯基胺甲醯基）-吡咯啶-1，3·二羧酸 1-第三丁酯3-乙酯7b 將化合物7a (4.91克；17」毫莫耳）懸浮於乙腈（25毫升） 中，且在0C下添加N，N-二異丙基乙胺（3 58毫升；2〇5毫 莫耳）。添加固體雙（2-氧代_3-呤唑啶基）磷醯氣B〇p_Ci (5·22克；20.5¾莫耳），且在〇〇c下攪拌3〇分鐘後，將‘氯 苯胺（2_18克，·丨7」毫莫耳）添加於反應混合物中。使混合 物在0 C下攪拌2小時，蒸發至乾且溶於乙酸乙酯中。有機 相以0.1NHC1、飽和n^cQ3水溶液、水及食鹽水洗滌，且 99571-960830.doc -44- 1295290 以NaJO4脫水。有機相經過濾且蒸發濾液至乾。粗產物以 矽膠層析純化。產量：4.7克（69.3%)，ESI-MS: m/z =395 [Μ-ΗΓ，Cl·圖案。 步驟2b: (3R，4R)-4-(4•氣苯基胺甲醯基）-吡咯啶·L3-二羧酸 1-第三丁酯7c 將步驟2a所得之酯（4·〇7克；10·3毫莫耳）溶於THF/水之混 合物（1:1 ; 40毫升）中。於混合物中添加Li〇H單水合物（〇·947 克；22·6毫莫耳），在25°C下攪拌18小時後達到完全皂化。 混合物以1N HC1水溶液酸化，且以乙酸乙酯（丨〇〇毫升）稀 釋。有機相以食鹽水（100毫升）洗滌且以Na2S04脫水。有機 相經過濾且蒸發濾液至乾。產量：3.28克（86.7%)，ESI-MS: m/z = 367 [M-H]-，C1-圖案。 步驟3 ·· (3R，4R)_吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）醯 胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-°比唆-1-基）-苯基]_醯胺}鹽酸鹽74 將化合物7c(2.2克，5.96毫莫耳）溶於亞硫醯氯（1〇毫升） 中，且在25C下授拌30分鐘。添加1_(4·胺基-3-氟-苯基）_1Η· 口比咬-2-酮（化合物le ; 1·22克；5·96毫莫耳）後，使反應混合 物在周圍溫度下擾掉18小時。混合物蒸發至乾，且使粗產 物自乙醚再結晶數次，獲得淡棕色固態化合物7d。產量： 2.92克（99.7%) ’ ESI-MS: m/z = 455 [M+H]+，C1-圖案。 步驟4 · (3R，4R)-1 -甲烧績酿基-σ比嘻唆-3,4-二緩酸3_[(4-氯 苯基）-醯胺]4- {[2-氟-4-(2 -氧代_2IUb咬-1-基）_苯基]_酸 胺^ 在添加N，N-二異丙基乙胺（210微升；L22毫莫耳）下將化 99571.doc -45- 1295290 • 合物7d (300毫克；〇·61毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中。添加甲 ，·烷磺醯氣（140毫克；1.22毫莫耳）且使混合物在25〇c下授摔 18小時。反應混合物蒸發至乾，且以製備性jjPLC純化。產 量：170 毫克（5.22%)，ESI-MS:m/z = 533 [M+H]+，C1·圖案。 實例8 (3R，4R)-1-乙烧確酿基_!»比洛咬_3,4_二叛酸3-【（4_氣-苯基）-醯胺】4·{[2_氟-4-(2-氧代_2H-吡啶_1_基）_苯基]醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例8之化合物。Esi-MS: m/z = • 547[M+H]+，Cl_圖案。 實例9 (3R，4R)-1_丙燒磺醯基比咯啶-3 4_二羧酸3-【(心氣·苯基）_ 酿胺】4-{[2_氟-4_(2_氧代·2Η-吡啶_1_基）_苯基]-醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例9之化合物。ESI-MS: m/z == 561 [M+H]+，Cl-圖案。 實例10 φ (3R，4R)小（丙燒1磺醯基）-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(4_氣-苯 基酿胺】M[2-氟+(2-氧代-2H·-比啶-1-基）-苯基]-酿胺} 依循貫例7所述之方法製備實例1〇之化合物。ESI-MS: 561[M+H]+，Cl-圖案。 實例11 (3R，4R)_；^(2,2,2_三氟_乙烷磺醯基）_批咯啶-3,心二羧酸 3 [(4氣本基）_醜按】心{[2_氟·4_(2_氧代比咬基卜苯 基】-醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例11之化合物。ESI-MS:m/Z = 99571.doc -46- 1295290 601 [M+H]+ ’ Cl-圖案。 實例12 (3R，4RM-二甲基胺磺醢基·吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣·苯 基酿胺】4气【2-氟·4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基卜醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例12之化合物。ESI-MS:m/z== 562 [M+H]+，Cl-圖案。 實例13 (3R，4R)-1-乙醯基·吡咯啶_3，扣二羧睃3-[(4-氣·苯基）-醯 胺】4·{[2_氟-4_(2-氧代_2Η·吡啶-1-基）-苯基】·醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例13之化合物。ESI-MS:m/z = 497[M+H]+，Cl-圖案。 實例14 (3R,4R)-3-(4-氣·苯基胺甲醯基）氟-心(2_氧代_2H吼 咬-1-基）_苯基胺甲醯基】_吡咯啶_1β羧酸甲酯 依檐實例7所述之方法製備實例14之化合物。ESI-MSim/zz 513 [M+H]+，Cl-圖案。 實例15 (3R,4R)-1-(2^^ 酿胺】Μ[Π4Ι氧代-2H-吼咬小基）-苯基】-醯胺} 除步驟4外依循實例7所述方法製備實例15之化合物。 步驟4 : 在添加K2C〇3(56毫克；〇·4毫莫耳）下將化合物7d (1〇〇毫 克，〇.2笔莫耳）〉谷於乙腈（2毫升）中。將2-氟乙基漠（59毫克； 〇·41毫莫耳)及Ag2〇(47毫克;〇·2毫莫耳)添加於反應混合物 99571.doc -47- 1295290 • 中。使混合物在80°C下攪拌，直到發現完全轉化成實例23 ， 為止。反應混合物蒸發至乾且以製備性HPLC純化。產量： 20毫克（18·9〇/〇)，ESI-MS:m/z = 501[M+H]+，C1·圖案。 實例16 (3R，4R)-3-(4氣苯基胺甲醯基）_4-[2-氟-4_(2-氧代-2Η-吼 咬-1-基）-苯基胺甲醢基】·吡咯啶_1_羧睃乙酯 依循實例7所述之方法製備實例丨6之化合物。ESI_MS: m/z == 527 [M+H]+，Cl_圖案。 > 實例17 (3R，4R)_3-(4•氣-苯基胺甲醯基>4-[2-氟-4-(2-氧代·2Η_吡 唆-1-基）-苯基胺甲酿基】-n比洛咬-1·叛酸丙醋 依循實例7所述之方法製備實例17之化合物。ESI-MS: m/z = 541 [M+H]+，Cl_圖案。 實例18 (3R，4R)-3_(4_氣-苯基胺甲醯基）·4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡 g 咬-1-基）-苯基胺甲醯基】比洛咬_1_叛酸異丙醋 依循實例7所述之方法製備實例18之化合物。ESI-MS:m/z = 541 [M+H]+，Cl-圖案。 實例19 (3R，4R)-l-(吡咯啶_1_羰基>吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯 基）-醯胺]4_{[2_氟-4-(2-氧代_2H_”比啶-1-基）_苯基】_醯胺} 依循實例7所述之方法製備實例19之化合物。ESI-MS: m/z = 552 [M+H]+，Cl-圖案。 實例20 99571.doc -48- 1295290 (3S，4S)_1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(4-氣-苯基> 醯胺】4-{【2·氟-4-(2-氧代-2H-吡啶·1_基）_苯基】·醯胺} 依循實例7所述之方法，自（3S，4S)_對映異構物起始製備 實例 20之化合物。ESI-MS: m/z = 533 [M+H]+，C1-圖案。 實例21 (3R，4R)-1-胺磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3·[(4·氣-苯基）_醯 胺】4_{[2_氟-4·(2_氧代-2Η-吡啶-1-基）-苯基】·醯胺} 除步驟4外依循實例7所述方法製備實例21之化合物。 步驟4 : 將化合物7d (100毫克；0.2毫莫耳）溶於二甘醇（1毫升） 中。使混合物在160 °C下加熱，且於5分鐘内將將含石黃醯胺 (23毫克；0.24毫莫耳）之二甘醇（1毫升）溶液滴加於反應混 合物中。反應混合物在160°C下加熱直到發現完全轉化成實 例21為止。反應混合物蒸發至乾，且以製備性hplc純化。 產量·· 4毫克（3.7%)，ESI-MS:m/z = 534[M+H]+，CI·圖案。 實例22 (3R，4R)-1_甲酿基吡咯咬_3,4_二羧酸34(4_氣_苯基醯 胺H_{[2-氟·4_(2-氧代_2H_吡啶-1-基）-苯基】醯胺} 除步驟4外依循實例7所述方法製備實例22之化合物。 步驟4 : 在添加N，N-二異丙基乙胺（3〇微升；〇.2毫莫耳）下將化合 物7d (100¾克；〇·2毫莫耳）溶於乙腈毫升）中。將甲酸心 確基苯基醋（34毫克；〇·2毫莫耳）添加於反應混合物中。使 混合物在周圍溫度下攪拌，直到發現完全轉化成實例22為
99571.doc -49- 1295290 止。反應混合物蒸發至乾且以製備性HPLC純化。產量：4〇 4 毫克（41.1%)，Ε8Ι-Μ8:ιώ/ζ = 483 [Μ+Η；Γ，C1-圖案。 實例23 (311，41〇-1-(2,2,2_三氟-乙基）-吡咯啶-3,4-二綾酸3_[(4氣 苯基）-醯胺】4·{[2·氟-4-(2·氧代-2H-^b啶-1-基）-苯基卜醜胺} 除步驟4外依循實例7所述方法製備實例23之化合物。 步驟4 :
在添加N，N-二異丙基乙胺（60微升；〇·41毫莫耳）下將化人 物7d (80毫克；0·16毫莫耳）溶於二氣甲烷（2毫升）中。將= 氟甲烧石黃酸2，2,2-三氟乙基醋（5 7毫克；0.24毫莫耳）添加於 反應混合物中。使混合物在周圍溫度下攪拌，直到發現完 全轉化成實例23為止。反應混合物蒸發至乾且以製備性 HPLC 純化。產量·· 10.0 毫克（11.4%)，Ε8Ι-Μ8:ηι/ζ = 537 [Μ+：Η；|+，
Cl-圖案。 實例24 (3议，411)-1-(2,2-二氟-乙基）_|»比略咬_3,4_二叛睃3-[(4-氣_苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2_氧代_2Η·吡啶小基）_苯基卜醯胺} 除步驟4外依循實例7所述方法製備實例24之化合物。 步驟4 : 在添加ICO3 (56毫克；0.4毫莫耳）下將化合物7d (1〇〇毫 克，0.2毫莫耳）溶於乙腈（2毫升）中。將2,2_二氟乙基溴（59 毫克；0.41毫莫耳）及Ag2〇 (47毫克；〇·2毫莫耳）添加於反應 此合物中。使混合物在80 C下攪拌，直到發現完全轉化成 只例23為止。反應混合物蒸發至乾且以製備性純化。 99571.doc -50· 1295290 產量：20 毫克（18.9%)，ESI-MS:m/z = 519[M+Hf，Cl-圖案。 實例25 (3R，4R)-l-(2 -經基-乙基）-11比咯咬·3,4·二叛酸3-[(4·氣-苯 基）-酿胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-11比咬-1-基）-苯基】-酿胺} 依循實例24所述方法製備實例25之化合物。ESI-MS: m/z == 500 [M+H]+，Cl-圖案。 實例26 (3R，4R)-1-甲基胺甲醯基甲基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-【(4-氣-苯基）-醯胺】4·{【2-氟-4-(2-氧代-2H-哺啶-1-基）-苯基】·醯胺} 依循實例24所述方法製備實例26之化合物。ESI-MS: m/z = 526 [M+H]+，Cl-圖案。 實例27 (3R，4R)_1-異丙基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4_氣-苯基）·醯 胺】4_{[2_氣-4-(2_氧代- 2H·11 比咬-1-基）-苯基】-酿胺} 除步驟4外依循實例24所述方法製備實例27之化合物。 步驟4 : 將化合物7d (100毫克；0·2毫莫耳）溶於甲醇及乙酸之混 合物（9:1 ; 2毫升）中。添加丙酮（24毫克；〇·41毫莫耳）且使 反應混合物在25°C下攪拌30分鐘。隨後於混合物中添加 NaBHsCN (45毫克；0.71毫莫耳）。在周圍溫度下攪拌is 小時後，再度以丙酮（24毫克；0.41毫莫耳）及NaBH3CN (45 宅克；0·71毫莫耳）處理反應混合物，且在8〇它下授拌18 小時。隨後使混合物蒸發至乾，且以製備性HPLC純化。 產量：3毫克（3%)，ESI-MS:m/z = 497[M+H]+，Cl_圖案。 99571.doc -51 - 1295290 實例28
(3R，4R)-1-甲烧項酿基_ϋ比洛咬-3,4-二叛酸3·{【2_氟-4_(2-氧 代-2H·”比啶-1_基）-苯基】-醯胺}4-[(ih-吲哚-5-基）-醯胺J 依據一般方法2d) 步驟1 : (3R，4R)-吼咯啶-1，3,4-三羧酸1_第三丁酯3-乙酯7a 化合物lb之消旋混合物經立體選擇性單皂化成化合物7a 且對應之S，S-對映異構物敘述於：RcxJriguez Sarmiento，
Wirz，Η· Iding，Tetrahedron Asymmetry，14, 2003, 1547-1551 中。 步驟2: (311，41〇_4-[2-象-4_(2-氧代-2H-吼啶-1_基）-苯基胺甲 醯基]-吡咯啶-1，3-二羧酸1-第三丁酯3 -乙酯28b 將化合物7a (1·85克；6毫莫耳）懸浮於乙腈（2〇毫升）中， 且在25°C下添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（le65毫升；10毫莫耳）。 添加固體B0P-C1 (2·46克；1〇毫莫耳），且在25°c下攪拌30 後，將1-(4-胺基-3-氟-苯基）·ΐΗ_π比咬·2,(1·45克；7 耄莫耳）添加於反應混合物中。使混合物在25 下攪拌4小 時，蒸發至乾且溶於乙酸乙酯（2〇〇毫升）中。有機相以2 N HC1 (50毫升）、1〇% NaKO3水溶液、水及食鹽水洗滌，且 以NadCU脫水。有機相經過濾且蒸發濾液至乾。粗產物以 石夕膠層析純化。產量：1 ·77 克（5 8 · 1 %)，ESI-MS: rn/z =472 fM-HJ-。 步驟3 : (3R，4R)-4_[2-氟-4-(2-氧代_2H-吼啶_ 1 -基）_苯基胺曱 酿基]-啦咯啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽28c 將化合物28b (5·37克；11毫莫耳）溶於含6 N HC1之異丙醇 (42毫升）中，且使混合物在25它下攪拌2小時。使混合物蒸 發至乾且粗產物自乙醚再結晶數次，獲得灰白色固態化合 99571.doc -52- 1295290 ^ 物 28c。產量·· 4·89克（1〇5·2%)，ESI-MS..m/z = 374[M+H]+。 • 步驟4: (3R，4R)-4_[2H(2-氧代-2H』比啶_1_基）-苯基胺基 甲醯基]-1 -甲烧-石黃醯基-α比α各唆_3-幾酸乙酯鹽酸鹽28d 在添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（3.24毫升；19毫莫耳）下將化合 物28c (3.1克，8¾莫耳）懸浮於乙腈（2〇毫升）中。添加甲烧 磺醯氣（1.3克；11毫莫耳），且使混合物在2yc下攪拌18小 時使反應此合物洛發至乾且以碎膠層析純化。產量：3 · 5 克（1〇2·5%)，Ε3Ι-Μ3··ιώ/ζ = 450[Μ-Η]-。 步驟5· (3R，4R)-4-[2_^_4-(2_氧代-2Η-σ比咬_1·基）·苯基胺甲 醯基]-1-甲烧-石黃醯基-吼嘻唆·3_竣酸28e 將化合物28d(3.7克；8毫莫耳）溶於ι，4-二$烧/水之混合 物（1:1 ; 30毫升）中。將LiOH單水合物（ι·03克；25毫莫耳） 添加於混合物中，且在25 °C下攪拌24小時後達到完全皂 化。使混合物蒸發至乾且溶於乙酸乙酯中，且以飽和Na2C… 水溶液萃取產物。使水相冷卻至10它，且以25。/。HC1水溶液 _ 酸化直到PH=1為止。產物以乙酸乙酯（3x1 〇〇毫升）萃取數 次。合併之有機相以食鹽水洗滌且以Na2S〇4脫水。有機相 經過濾後蒸發至乾。產量：1.57克（45.2%)，ESI-MS:m/z = 422 [M-H]- 〇 步驟6 · (3R，4R)-1-曱烧續醯基比洛咬_3,4_二敌酸3_{[2_氟·4_(2_ 氧代-2Η-吼啶_1_基>苯基]醯胺吲哚-5_基> 醯 胺]28f 將化合物28e(l〇〇毫克；〇·236毫莫耳）懸浮於乙腈（1毫升） 中，且在25°C下添加ν，Ν-二異丙基乙胺（6〇微升；0.354毫莫 99571.doc -53- 1295290 耳）。添加固體BOP-Cl (90毫克；0.354毫莫耳），且在25°C 下攪拌30分鐘後將5-胺基⑼哚（34毫克；0.286毫莫耳）添加 於反應混合物中。使混合物在25 °C下攪拌18小時，蒸發至 乾且以矽膠層析純化。產量：88毫克（69.3%)，£31_]^3:111^ = 538 [M+H]+ 〇 實例29 (3R，4R)-1_甲烷磺醯基·吡咯啶-3,4-二羧酸3_{[2_氟-4·(2-氧 代-211-吼啶-1-基）-苯基卜醯胺}4-[(4_甲氧基-苯基）-醯胺】 依循實例28所述方法製備實例29之化合物。ESI-MS: m/z = 529 [M+H]+ 〇 實例30 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-[(3-氣-4·甲氧 基-苯基）-酿胺]4·{[2 -氣- 4- (2-氣代- 2Η-”比咬-1-基）-苯基]-釀 胺} 依循實例28所述方法製備實例30之化合物。ESI-MS: m/z = 563 [M+Hf，Cl-圖案。 實例31 (3R，4R)_1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(3_氟_4_甲氧 基-苯基）_酿胺]4·{[2 -氣_4-(2氧代- 2H-11比咬-1 _基）-苯基]-酿 胺} 依循實例28所述方法製備實例3 1之化合物。ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+ 〇 實例32 (3R，4R)-1_甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-3_氟-苯 99571.doc -54-
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基）-醯胺]4-[(2-氟-4-(2-氧代-2Η-»比啶-1-基）-苯基）-醯胺I 依循實例28所述方法製備實例32之化合物。ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+，Cl-圖案。 實例33 (3R，4R)-1 -甲烧碟酿基-11比洛咬_3,4_二叛酸3·[(4_氣_2_氣-苯 基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-”比啶-1-基）-苯基】-醯胺} 依循實例28所述方法製備實例33之化合物。ESI-MS: m/z = 551 [M+H]+，Cl-圖案。 實例34 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基·吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(2_胺基_4·氣-苯基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-。比啶-1-基）-苯基】·醯胺} 依循實例28所述方法製備實例34之化合物。ESI-MS: m/z = 548 [M+H]+，Cl-圖案。 實例35 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(4_氣-苯基） 甲基-醯胺】4-{[2-氟_4_(2_氧代_2H-吡啶-1-基）_苯基】-醯胺} 依循實例28所述方法製備實例35之化合物。ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+，Cl·圖案。 實例36 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_{[2·氟-4_(2-氧 代-2H-吡啶-1_基）_苯基】-醢胺}4_[(1H-吲唑-5_基）_醯胺】 依循實例28所述方法製備實例36之化合物。ESI-MS: m/z = 539 [M+Hf。 實例37 99571.doc -55-
1295290 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(5_氣·吡啶-2_ 基）_醯胺】4-{[2-氟_4-(2-氧代·2Η-吡啶-1-基）·苯基】·醯胺} 除步驟6外依循實例28所述方法製備實例37之化合物。 步驟6 : 在氬氣下將化合物28e (35毫克；0·083毫莫耳）溶於亞硫 醯氣（0.03毫升，0.413毫莫耳）中，以產生對應之醯氯。使 混合物在25 °C下攪拌30分鐘，將2-胺基-氣吡啶溶於THF 中，且在氫氣釋放下添加含NaH之油懸浮液（55%; 24毫克； 〇·58毫莫耳）。使混合物在25°C下攪拌30分鐘。將對應醯氣 溶液添加於去質子化之2-胺基-氯吡啶之反應混合物中。合 併之懸浮液在25°C下攪拌7天。反應懸浮液蒸發至乾，且以 矽膠層析純化。產量：36毫克（81.5%)，ESI-MS: m/z = 534 [M+H]+，CI-圖案。 實例38 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基·吡咯啶_3,4_二羧酸3-(4_氣_苄基醯 胺）4_{[2_氟·4_(2·氧代-2H_吼啶_1_基）_苯基】醯胺} 依循實例28所述方法製備實例38之化合物。ESI-MS: m/z = 547 [M+H]+，Cl_圖案。 實例39 (3R，4R)_1-甲烧碟醯基比洛咬-3,4-二叛酸3-【(4_氣·苯基）_ 醯胺】4-{[2 -氣-4-(3-甲氧基_2_氧代_21|-||比咬-1-基）-苯基卜酿 胺} 依據一般方法2e) 步驟1 ·· (3R，4R)-吡咯啶-i，3,4-三羧酸丨_第三丁酯3-乙酯7a 99571.doc -56- 1295290 化合物lb之消旋混合物經立體選擇性單皂化成化合物7a 且對應 S，S -對映異構物敘述於：R.M· Rodriguez Sarmiento, Β· Wirz， Η· Iding，Tetrahedron Asymmetry，14, 2003, 1547-1551 中。 步驟2a: (3R，4R)-4-(4-氯苯基胺甲醯基）·吼咯啶·1，3_二羧酸 1-第三丁酯3-乙酯39b 將化合物7a(l克；3.48毫莫耳）懸浮於乙腈（7毫升）中，且 在25°C下添加N，N-二異丙基乙胺（1.22毫升；6.96毫莫耳）。 添加固體BOP-C1 (1.772克；6.96毫莫耳），且在25°C下攪拌 30分鐘後，將4-氯苯胺（0.444克；3.48毫莫耳）添加於反應混 合物中。使混合物在25°C下攪拌18小時，蒸發至乾且溶於 乙酸乙酯（100毫升）中。有機相以飽和Na2C03水溶液（100毫 升）、2 N HC1(50毫升）、水及食鹽水洗滌，且以Na2S04脫水。 有機相經過濾且蒸發濾液至乾。粗產物以矽膠層析純化。 產量：0.5 克（36.2%)，ESI-MS:m/z=395 [M-H]·，C1-圖案。 步驟3 ·· (3R，4R)-4-(4-氣-苯基胺曱醯基）-吡咯啶-3-羧酸乙酯 鹽酸鹽39c 將化合物39b (1·6克；4·03毫莫耳）溶於含6 N HC1之異丙 醇（12.5毫升）中，且使反應混合物在25°C下攪拌2小時。使 反應混合物蒸發至乾，且使粗產物自乙醚結晶二次，獲得 灰白色固體。產量：1.44克（107.2%)，丑31_乂3:111/2 = 297 1>1+11]+， CI-圖案。 步驟4 ·· (3 R，4R)-4-(4•氯-苯基胺甲酸基）-1-甲烧石黃酸基比洛 啶-3-羧酸乙酯39d 在添加N，N-二異丙基乙胺（2200微升；12.96毫莫耳）下將 99571.doc -57- 1295290 • 化合物39c (1·44克；4.32毫莫耳）溶於乙腈（10毫升）中。添 - 加甲烷磺醯氯（990毫克；8.64毫莫耳），且使混合物在25t 下攪拌18小時。使反應混合物蒸發至乾且以矽膠層析純 化。產量：0.895 克（55.3%)，ESI-MS:m/z = 375 [M+H]+，C1-圖 步驟5: (3R，4R)-4-(4-氯-苯基胺甲醯基）·1_甲烷磺醯基-吡洛 啶-3-羧酸39e 將化合物39d (0·9克；2·4毫莫耳）溶於ι，4_二呤烷/水之混 ® 合物（1:1 ; I5毫升）中。添加固體LiOH單水合物（0.302克； 7.2愛莫耳）’且在2 5 C下授摔18小時。使混合物蒸發至乾且 溶於乙酸乙酯中，且以飽和NaaCO3水溶液萃取產物。使水 相冷卻至10°C，且以25% HC1水溶液酸化直到pH==1為止。 產物以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取數次。合併之有機相以食 鹽水洗條且以Na2S〇4脫水。有機相經過濾後蒸發至乾。產 量：〇·7克（84·1〇/〇) ’ ESI-MS:m/z = 345 [M-H；T，C1-圖案。 φ 步驟6 : 胺基氟-苯基）-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮39f 如化合物1 e所述般製備化合物4〇f。ES]HV[S:滅=345 [Μ_Η]·。 步驟7 : (3R，4R)-1-甲烷磺醯基_吡咯啶-3,4•二羧酸3_[(4_氯_ 苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(3-曱氧基_2_氧代_21^吼啶_1-基）-苯 基]-醯胺}39 g 將化合物39e (80毫克；〇·23毫莫耳）懸浮於乙腈（1毫升） 中，且在25。(：下添加Ν，Ν_二異丙基乙胺（47微升；〇·277毫莫 耳）。添加固體BOP-C1 (70.5毫克；〇 277毫莫耳），且在25。〇 下授拌30分鐘後#(4_胺基_3_氟_苯基）冬甲氧基 99571.doc -58- 1295290 酮（53.9毫克；0·23毫莫耳）添加於反應混合物中。使混合物 在25°C下攪拌3天，蒸發至乾且以製備性hplc純化。產量： 1.9¾ 克（1.5¾) ’ ESI-MS: m/z = 562 [M+H]+。 實例40 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基_吡咯啶-3 4-二羧酸3-[(4氣苯基）_ 酿胺】4-{[2,6-二氟_4_(2_氧代-2H-他啶-1_基）-苯基]•醢胺} 依據實例39所述方法製備實例4〇之化合物及1-(4-胺基_3,5_ 二氟-苯基）-3_甲氧基_1H_吡啶-2·酮。espms: = 550 [M+H]+ 〇 實例41 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,扣二羧酸3-[(4•氣-苯基 酿胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-嗒畊-1-基）-苯基]-醯胺} 依據實例39所述方法製備實例41之化合物及2-(4-胺基-3-苯基）-2H_吡啶-3-酮。ESI-MS:m/z = 533 [M+H]+。 實例42 (3R，4R)_1·甲烷磺醢基^比咯啶34-二羧酸3_[(4-氣_苯基）_ 酿胺】4气[2_氟-4_(2-氧代-哌啶-1-基）-苯基]-醢胺} 依據實例39所述方法製備實例42之化合物及1-(4-胺基-3- 氟-苯基）-哌啶 。ESI-MS:m/z = 536 [M+H]+，Cl_圖案。 實例43 (3R，4R)_1_甲烷磺醯基吼咯啶_3,4二羧酸3-【(4_氣苯基> 酿胺】4_[(3-氟-4-嗎啉_4-基-苯基）_醯胺] 依據實例39所述方法製備實例43之化合物。3_氟_4-嗎啉-4-基-苯基胺為市售。烈1-]^:111/2 = 525 []^+11]+，（：1-圖案。 99571.doc -59- 1295290 實例44 (3R，4R)-1_甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4·二羧酸3-【(4-氣-笨基）_ 醯胺】4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1·基）-苯基】-醯胺} 依據實例39所述方法製備實例44之化合物及3-氟-4-(2- 甲基-味嗤-1-基）_苯基醯胺。ESI-MS:m/z = 519[M+H]+，C1-圖 案。 實例45 (3R，4R)-1_甲烷磺醢基·吡咯啶-3,4_二羧酸3·[(4-氣-笨基）_ 醢胺】4-[(3_氟·4_[1，2,4】三唑·1_基-苯基）·羥基-醯胺】 依據實例39所述方法製備實例45之化合物。Ν·(3-氟-4-[l，2,4J 三唑_1_基·苯基）-羥基胺係依據CAS:181997-13_7製備。 ESI-MS:m/z = 523 [M+H]+，C1-圖案。 實例46 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3_{【2-氟_4-(2-氧 代-2Η-β比咬-1-基）-苯基卜酿胺}4·[(4-甲氧基-苯基）_甲基-酿 胺】 依據實例28所述方法製備實例46之化合物。ESI-MS: m/z = 543 [M+H]+ 〇 實例47 (3R，4R)-1-甲烧績酿基“比略咬_3,4_二叛酸3-{[2_氟-4·(2-氧 代-211_啦啶-1_基）_苯基卜醯胺}4-[(4_三氟甲氧基苯基广醯 胺】 依據貫例28所述方法製備實例47之化合物。ESI_MS: = 583 [M+H]+ 〇 99571.doc -60- 1295290 實例48 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-【(4-氯-苯基）-醯胺】4-{【4-(2·氧代-2H-”比啶-1_基）-苯基】-醯胺} 依據實例40所述方法製備實例48之化合物。ESI-MS: m/z = 514[M+H]+ 〇 實例49 (3R，4R)-1-環丙基甲基-吡咯啶_3,4_二羧酸3_[(4_氣-苯基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶_1_基）_苯基】-醯胺} 依據實例24所述方法製備實例49之化合物。ESI-MS: m/z = 508 [M+H]+ 〇 實例50
(3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸3-【(4-氣-苯基）_ 醯胺]4-[(3-氟-2’-甲基硫基-聯苯-4-基）-醯胺I 依據實例7所述方法，使用化合物CAS 209732-08-1作為 胺製備實例50之化合物。ESI-MS: m/z = 562 [Μ+Η；Γ。 實例51 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(2，-第三丁基 胺磺醯基-3-氟-聯苯-4-基）-醯胺】4-[(4-氣-苯基）-醯胺】 依據實例7所述方法，使用CAS 209919-51-7作為胺製備 實例 5 1 之化合物。ESI-MS: m/z = 651 [M+H]+。 實例52 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-[(4-氣-苯基）-醯胺】4·{[5-(2-甲烷磺醯基-苯基）-吼啶-2-基】-醯胺} 依據實例7所述方法，使用化合物CAS 793650-93-8作為 99571.doc -61 - 1295290 胺製備實例52之化合物。ESI-MS: m/z = 577 [M+H]+。 實例53 (3R，4R)-1·甲烷磺醯基-吡咯啶·3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯基）· 醯胺】4-{[2·氟-4_(3·甲基-2-氧代_2H_吡啶-1-基）_苯基】_醯 胺} 依據實例7所述方法製備實例53之化合物。ESI-MS: m/z == 547 [M+H]+ 〇 實例54 (3R，4R)_1·甲烷磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(4_氣-苯基）-醯胺】4-[(3-氟-2，-甲烷磺醯基-聯苯-4-基）-醯胺】 經由使實例50之化合物氧化製備實例54之化合物。 在25°C下將實例50之化合物（39.53毫克；0.07毫莫耳）溶 於乙酸乙酯（2毫升）中。於該溶液中緩慢添加mCPBA (30.34 毫克；2.5當量），且使混合物在25°C下攪拌18小時。以製備 性HPLC純化。產量：8.15毫克（19.6%)。 ESI-MS: m/z = 594 [M+H]+ 實例55 (3R，4R)_3-(54_ff比啶 _2_ 基胺甲醯基）4_[2-氟-4-(2_ 氧代-2H- 吡啶基苯基胺甲醯基】-吡咯咬-1-叛酸第三丁酯 在氬氣下將2-氣-5-胺基吡啶（3.258克：25毫莫耳）溶於甲 苯（100毫升）中。於1〇分鐘内緩慢添加含α1Μα之甲苯溶液（2 N’ 12·8毫升）。使混合物在25°C下攪拌1小時。一次添加化 a物28b (1 〇克，21愛莫耳），且使反應混合物在回流下加熱 2小時。所得黃色懸浮液冷卻至25°C且以THF (35毫升）稀 99571.doc -62- 1295290 釋。添加乙酸（4·8毫升）且使懸浮液攪拌18小時水解。過濾 所得沉澱物，以甲苯及ΤΒΜΕ洗滌且真空乾燥。產量：8.46 克（72%)。ESI-MS: m/z = 556 [Μ+Η]+ 實例56 (3R，4R)-1_乙烧項醯基·吡咯啶_3,4_二羧睃3-[(5·氣_吡啶-2-基）_醯胺】4-{[2-氟-4_(2_氧代-2H·”比啶-l_基）苯基】·醯胺} 依循實例7所述之方法，自實例55之化合物啟始製備實例 5 6 之化合物。ESI-MS: m/z = 547 。 實例57 (3R，4R)-l-(2,2-二氟乙基）-吡咯啶-3,4-二羧酸 3-[(5·氣-吡 啶-2-基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）苯基】-醯 胺} 除步驟3及步驟4以外，依循實例24所述方法製備實例57 之化合物： 步驟3 : (3R，4R)-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(5-氣吡啶-2-基）-醯 胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吼啶-1-基）苯基]•醯胺}(化合物 57a) 將實例55之化合物（8.4克；15毫莫耳）懸浮於二嘮烷（50毫 升）中，且添加含於二嘮烷中之4 N HC1(50毫升）。在25°C下 攪拌50分鐘後完成Boc-斷鏈。將混合物以THF稀釋且以 Na2C03水溶液中和。將游離鹼（3R，4R)-吡咯啶-3,4-二羧酸 3-[(5-氯吡啶-2-基）_醯胺]4-{[2_氟-4-(2-氧代_2Η-σ比啶-1-基） 苯基]-醯胺}WTHF/二氯甲烷（1:1體積）萃取數次。將有機 相以飽和NaCl水溶液洗滌數次，以Na2S04乾燥且蒸發至 99571.doc -63- 1295290 • 乾，獲得 4·1 克（59.5%)化合物 57a。ESI-MS:m/z = 455 [M+H]+。 • 步驟4:(311，411)-1-(2,2-二氟乙基）_0比略咬_3,4-二叛酸3_[(5_ 氣-°比唆-2-基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211^比唆_1-基）苯 基]-醯胺} 將化合物57a (0.41克，0·9毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升） 中’且添加DIE A (0.233宅升）。對該混合物一次添加溶於1 毫升二氣甲烧中之三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯（0·338毫克；i ·6 毫莫耳）。使混合物在25°C下攪拌72小時。接著將有機相以 > 乙酸銨水溶液及NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4乾燥且蒸發至 乾。將粗產物在si〇2上以快速層析純化。產量·· 〇·299克 (63.8%)。ESI-MS:m/z = 519[M+H]+。 實例58 (3R，4R)-1-甲燒確醯基“比洛咬-3,心二叛酸3-[(心氣-苯基）_ 醯胺】4·{【4-(1，1-二氧代-u，2】四氫噻啡-2-基>苯基】醯胺} 依循實例7所述之方法，以胺CAS 37441-49-9製備實例58 之化合物。ESI-MS: m/z = fM+H；r。 I實例59 (3R，4R)-1_甲烷磺醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(4_氣_苯基）_ 醯胺】心丨丨4^1，1·二氧代-異噻唑啶-2-基）-苯基卜釀胺} 依循實例7所述之方法，以胺CAS 90556-91-5製傷實例59 之化合物。ESI-MS: m/z = 541 ρνι+ιη+。 實例60 (3R,4R)-1-甲烷磺醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3_【㈠_氣_苯基）_ 酿胺】M[2-甲基+(2-氧代-2H-,比咬小基）苯基]，胺} 99571.doc -64- 1295290 依循實例7所述之方法，以胺i-(4•胺基-3·甲基-苯基）-1Η-吡啶-2-酮製備實例60之化合物。ESI-MS: m/z = 529 [M+Hf。 實例61 (3R，4R)-1·甲烷磺醯基·吡咯啶_3,4_二羧酸3-【(4-氣·苯基）-醯胺】4-{[2-氟-4·(3-氧代-嗎啉-4-基）-苯基】-醯胺} 依循實例7所述之方法，以CAS 742073-22-9製備實例61 之化合物。ESI-MS: m/z = 539 [M+Hf。 實例62 (3R，4R)-1-異丙基·吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(5_氣-吡啶·2_基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2Η-吼啶-1-基）-苯基]-醯胺} 依循實例27所述之方法製備實例62之化合物。ESI-MS: m/z = 498 [M+H]+。 實例63 (3R，4R)-l-(4_氟-苄基）_吡咯啶-3,4-二羧酸3-【(4-氣·苯基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基】-醯胺} 依循實例27所述之方法製備實例63之化合物。ESI-MS: m/z =563 [M+H]+。 實例64 (3R，4R)-1-甲烷磺醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸3-【(4-氣-苯基）_ 醯胺]4-[(2-氧代-2H-[1，3，]聯吡啶-6f-基）-醯胺】 依循實例7所述之方法，以胺CAS 536747-63-4製備實例 64之化合物。ESI-MS:m/z = 516[M+H]+。 實例65 (3R，4R)-1-吡啶_2_基甲基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(4_氣-苯 99571.doc -65-
1295290 基）-醯胺】4_{[2_氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基]-醯胺} 依循實例27所述之方法製備實例65之化合物。ESI-MS: m/z =546 [M+H]+。 實例66 (3R，4R)-1_吡啶-3_基甲基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-[(4_氣-苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-”比啶-1-基）-苯基】-醯胺} 依循實例27所述之方法製備實例66之化合物。ESI-MS: m/z =546 [M+H]+。 實例67 (3R，4R)-1·吡啶-4·基甲基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣-苯 基）-醯胺】4-{[2-氟_4·(2·氧代_2H_。比啶-1·基）-苯基】·醯胺} 依循實例27所述之方法製備實例67之化合物。ESI-MS: m/z =546 [M+H]+。 實例68 (3R，4R)-l-(2_甲氧基-乙基>吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(4_氣-苯 基）-醢胺】4_{[2_氟_4-(2•氧代-2H-吼啶-1-基）_苯基】醯胺} 依循實例24所述之方法製備實例68之化合物。ESI-MS: m/z = 513 [M+Hf。 實例69 (3R，4R)-l-(2氟-1-甲基·乙基）_吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(4·氣-苯基）酿胺]4-{[2_氣-4-(2 -氧代- 2Η-σ比咬-1-基）-苯基】-酿胺} 依循實例27所述之方法製備實例69之化合物。ESI_MS:m/z =515 [M+H]+。 實例70 99571.doc -66- 1295290 3_{(311，41^3-(4-氣_ 苯基胺甲醯基）_4-[2-氟 _4_(2_ 氧代-2H-咣啶-1-基）-苯基胺甲醯基卜吡咯啶^·基卜丙酸甲酯 依循實例24所述之方法製備實例70之化合物。ESI-MS:m/z =541 [M+Hf。 實例71 (3R，4R)-1-(3-氟·氧雜環丁 -3-基甲基）-吡咯啶·3,4_二羧酸 3_[(4_氣·苯基）-醯胺】4_{[2-氟_4-(2-氧代_2Η吡啶q基）苯 基卜醯胺} • 依循實例24所述之方法，使用溴甲基-3-氟_氧雜環丁烷 (化合物71e)作為烷化劑製備實例71之化合物。ε8Ι-Μ8:πι/ζ = 543 [Μ+Η]+ 〇 3-溴甲基-3-氟-氧雜環丁烷之合成 a) 3-苄氧基-2-亞甲基丙醇71a : 使2-亞甲基-丙q，％二醇（2·2克；24·96毫莫耳）及氧化二丁 基錫（6·85克；27.96毫莫耳）於氣仿/甲醇（100毫升；1〇:1)中 φ 回流24小時，獲得透明溶液。減壓移除溶劑獲得白色固態 錫氧烷衍生物。添加氟化鉋（7·25克；47·7毫莫耳），且使混 合物高度真空乾燥。於該反應混合物中添加DMF(2〇毫升） 及苄基溴（3.27毫升；27·5毫莫耳），且使反應混合物在25。〇 下攪拌24小時。隨後，使反應混合物在5(Γ(：下攪拌丨小時。 使混合物冷卻至25°C，且以乙酸乙酯（100毫升）及水（2毫升） 稀釋。使反應混合物劇烈攪拌3〇分鐘，接著經矽藻土墊過 濾移除氧化二丁基錫。濾液以水洗滌，接著以食鹽水洗滌， 以NaJCU脫水且減壓移除溶劑。粗產物以矽膠管柱層析（以 99571.doc ⑧ -67- 1295290 • 20%乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得2.6克（60%)油狀化合物 . 71a) 〇 W-NMR (CDC13): 7·36 7·28 (m，5H)，5.20 (s，1H)，5·15 (s，1H)，4.51 (s，2H)， 4.19(s，2H)，4.10(s，2H)。 b) 3-溴-2-氟_2-(苄氧基甲基）丙烷-卜醇了^ : 含71a)(3.9克：21.91毫莫耳）及三乙胺3hf錯合物（5.29 克；5.35毫升；32· 86毫莫耳）之二氯甲烷（100毫升）溶液在 _10C下以NBS (4.28克；24.1毫莫耳）逐步處理，且擾拌17 I 小時。接著，將混合物倒入冰水（1〇〇毫升）中，且以25%氨 水中和。分離有機層，以0·1 NHC1洗滌，接著以5%NaHC03 水溶液洗滌，經脫水且蒸發至乾。粗物質以矽膠層析（15% 乙酸乙酯/己烷）純化，獲得2·54克（42%)71b。 lH-NMR (CDC13): 7.37 - 7.30 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.89 - 3.63 (m5 6H)5 GC-MS: 276 (M+) 〇 c) 3·氟-3-(苄氧基甲基）氧雜環丁烷7ic : _ 使含71b(10克；36.10¾莫耳）及碳酸鉀（29.9克；216.9毫 莫耳）之無水乙腈（200毫升）混合物回流72小時。反應混合物 經乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水且以矽膠 管柱層析（10%乙酸乙酯/己烧）純化後，獲得2.12克 (30%)71c。 W-NMR (CDC13): 7.38 — 7.30 (m5 5H)，4.77 (dd，2H)，4.58 (dd，2H)，3.81 (s5 1H)，3·76 (s，1H)，GC-MS: 196 (M+)。 d) 3-氟-3-(羥基甲基）氧雜環丁烷71 d ·· 使含Pd/C (200毫克，10%)及乙酸（1毫升）之含71c(11克； 99571.doc -68- 1295290 5.61¾莫耳）之EtOH (10¾升）溶液在氫氣（4〇 pSi)下攪拌24 小日^。過’慮觸媒且減壓濃縮遽液，獲得化合物71 d (41 〇毫 克；70%)。 也腿(CDC13): 4.77 (dd，2H)，4.57 (dd，2H)，3.98 (s，1H)，3·93 e) 3-溴甲基-3-氟-氧雜環丁烷71 e : 在〇°c下於含化合物7ld (500毫克；冬72毫莫耳）、CBr4 (1.95克；5.89毫莫耳）之二氯甲烷（7毫升）攪拌溶液中逐步添 加三苯基膦（1·85克；7〇7毫莫耳）。添加完全後，使反應混 合物再攪拌2小時，以戊烷稀釋且#5%NaHC〇3水溶液、食 鹽水洗滌，且以NaJCU脫水。在大氣壓下移除溶劑，獲得 化合物71 e (406毫克，51%)。
H-N嫩(CDC13): 4.79 (dd，2H)，4.56 (dd，2H)，3·78 (s，1H)，W 實例72 2-{(3R，4R)-3-(4-氣-苯基胺甲醢基）冰[2氣冬(2氧代. 吡啶-1-基）-苯基胺甲醢基卜吡咯啶-;1基甲基卜環丙烷羧酸 乙醋 依循實例24所述之方法製備實例72之化合物。ESI-MS:m/z = 581 [M+H]+ 〇 實例73 (3R，4R)-1-噻吩-2-基甲基_吡咯啶_3 4-二羧酸3 [(4氣苯 基）醯胺]4]m(2-氧代-2H-”比啶小基）-苯基]-酿胺} 依循貫例27所述之方法製備實例73之化合物。 = 551 [M+H]+ 〇 實例74 99571.doc 1295290 (3R，4R)_1_嘍吩-3-基甲基·吡咯啶-3,4-一羧酸3_丨氯-苯 基）酿胺】4-{[2·氟-4-(2-氧代-2H-批咬小基）-苯基】-酿胺} 依循實例27所述之方法製備實例了4之化合物° ESI_MS:m/z = 551 [M+H]、 實例75 (3R，4R)-1-氰基甲基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氣苯基）·醯 胺】4·{[2_氟_4_(2-氧代_2H-吡啶-1_基）-苯基】-醯胺}
依循實例24所述之方法製備實例75之化合物。ESI-MS: m/z =494 [M+H]+。 實例76 (3R，4R)-1·甲基^比咯啶-3,4_二羧酸 > 丨(扣氣·苯基）_甲基·醸 胺】M[2H(2-氧代吼咬-1-基）-苯基】-甲基酿胺} 依擔貝例4所述之方法製備實例％之化合物。 = 494[M+H]+。 實例77
(3R，4R)-l-(2-四唉 氣-表基）·酿胺]4_丨|^ 胺} 基-乙醯基）_吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(4_ 氧_4-(2-氧代-2H-”比啶-1-基）-苯基]-醯 法製備實例77之化合物。ESI-MS: m/z 依循實例13所迷之方 =565 [M+H]+。 實例78 (3R，4R)小(2-冰四唉& 3-[(4-氣·苯基）_釀胺】4 _乙醯基）-吡咯啶-3,4-二羧酸 基]-醯胺} {[2氟味(2-氧代-2Ιϋ啶-1-基）苯 99571.doc 70- 1295290 依循實例13所述之方法製備實例78之化合物。ESI-MS:m/z =565 [M+H]+ ° 實例79 (3厌，4尺)-1-(2,2-二敗-乙基）-11比洛咬-3,4-二叛跋3-[(6-氣-塔 畊-3-基）-醯胺]4-{[2_敗-4-(2•氧代-2H-吼啶-1-基）_苯基】_醯 胺} 依循實例57所述之方法製備實例79之化合物。ESI-MS: m/z =521 [M+H]+ 〇 實例80 (3R，4R)_1_(2,2-二氟-乙基）_吡咯啶-3,4-二羧酸 3-[(5-氣-嘧 咬-2·基）·醜胺】4_{丨2-氣_4-(2-氧代-211-吡啶小基）_苯基】-醯 胺} 依循實例57所述之方法製備實例8〇之化合物。ESI-MS: m/z =521 [M+H]+ 〇 實例81 (3R，4R)_1_(2,2_二氟-乙基）_吡咯啶-3,4-二羧酸 3-[(5_ 氣·噻 吩基）_酿胺】4_{[2-氟-4·(2-氧代-2H-吡啶-1-基）-苯基l·醯 胺} 依循實例57所述之方法製備實例81之化合物。ESI-MS:m/z =525 [M+H]+。 實例79 (3R，4R)-1_甲燒磺醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3_丨(4_氯_苯基）_ 釀胺】4][4《3·氧代-嗎琳-4-基）-苯基】醯胺} 依循貫例7所述之方法，使用胺CAS 438056-69-0製備實 99571.doc -71 - 1295290 • 例 82之化合物。ESI-MS: m/z = 521 [M+H]+。 實例83 (3R，4R)-3-(5_氣-吡啶-2-基胺基甲醯基)-4·[2-氟-4-(2-氧代_2H-吡啶-1-基）_苯基胺甲醯基】-吡咯啶-1-羧酸甲酯 依循實例5 7及14所述之方法製備實例8 3之化合物。ESI-MS: m/z = 514[M+H]+ 〇 實例84 (3R，4R)-1-三氟甲基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_[(5_氣-吡啶-2-，基）-酿胺】4-{[2 -氣- 4_(2 -氧代- 2H-11比咬-1_基）_苯基】·酿胺} 依循實例57所述之方法製備實例84之化合物。ESI-MS: m/z =524 [M+H]+。 實例85 (3R，4R)_l-(2,2,2_三氟-乙基）吡咯啶 _3,4_ 二羧酸 3_[(5_ 氣-吡啶-2-基）-醯胺】4-{[2-氟-4-(2-氧代_2H_吡啶-1-基）-苯基】-醯胺} 依循實例57所述之方法製備實例85之化合物。ESI-MS: m/z • = 538 [M+H]+ 〇 99571.doc 72- 1295290
實例A 含以下成分之薄膜包衣錠劑可以慣用方式製備： 成分 每錠 核心· 式(I)化合物 10.0毫克 200.0毫克 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 乳糖水合物 60.0毫克 70.0毫克 Povidone K30 12.5毫克 15.0毫克 (聚乙烯基吼咯啶酮） 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4·5毫克 (核心重量） 120.0毫克 350.0毫克 薄膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵(黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 活性成分經過篩且與微晶纖維素混合，且使混合物與含 聚乙烯基吡咯啶酮之水溶液磨碎。使細顆粒與澱粉乙醇酸 鈉及硬脂酸鎂混合，且經壓縮分別獲得120或350毫克之核 心。以上述薄膜包衣之水溶液/懸浮液喷佈核心。
實例B 含以下成分之膠囊可依慣用之方式製備： 成分 每一膠囊 式(I)化合物 25.0毫克 乳糖 150.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 滑石 5.0毫克 成分經過筛及混合，且充填於2號尺寸之膠囊中。 99571.doc -73- 1295290 實例c 注射溶液之組成份如下： 3.0毫克 150.0毫克 適量添加至pH 5.0 添加至1.0毫升
將活性成分溶於聚乙二醇400及注射用水（部分）之混合 物中。以乙酸調整pH至5.0。添加剩餘量之水調整體積至1.0 毫升。溶液經過濾，使用適當標準充填於安瓶中且消毒。 實例D 含以下成分之軟質膠囊可依慣用方式製備·· 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0毫克 黃色躐 8.0毫克 氫化大豆油 8.0毫克 部分氫化之植物油 34.0毫克 大豆油 110.0毫克 膠囊内容物之重量 165.0毫克 明膠膠囊 明膠 75.0毫克 甘油，85% 32.0毫克 Karion 83 8.0毫克(乾重) 二氧化鈦 0.4毫克 黃色氧化鐵 1.1毫克
式(I)之化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水 將活性成分溶於溫熱熔化之其他成分中，且將混合物充 填於適當尺寸之明膠膠囊中。經充填之明膠膠囊依據一般 程序處理。 99571.doc 74 1295290
實例E 含以下成分之藥囊可依慣用方式製備： 式(I)化合物 50.0毫克 乳糖，細粉 1015Ό毫克 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0毫克 羧基甲基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯基吡咯啶酮K30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 矯味劑 1.0毫克 使活性成分與乳糖、微晶纖維素及羧基甲基纖維素鈉混 合，且與聚乙稀基吡咯啶酮及水之混合物造粒。細顆粒與 硬脂酸鎂及矯味劑混合且充填於藥囊中。 99571.doc 75-

Claims (1)

  1. 沁日修沒)正本
    1295运β〇108790號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年{ 十、申請專利範圍： 1. 一種下式⑴之化合物，
    X 為 N或 C-R6; R1為氫、C 1-7烧基、C3-10環燒基、C3-I0環烧基-C 1.7燒基、 氟-Ci.7烧基、經基-Cw烧基、CN-Cw烧基、經經基 取代之氟-Cw烷基、c2.7炔基、R1GC(0)·、R1G0C(0)_、 n(ru，r12)c(o)-、I^oqco-CK/烷基、 烷基、R1g-S02、R'SCVCw烷基、N(Rn，R12)-S02、
    烷基、芳基_Cl-7烷基、雜芳基、 雜芳基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、Cm烷氧基 羰基-C3-1G環烷基-Cy烷基或雜環基-Ci_7烷基； R2 為氫或Cw烷基； R3為芳基、芳基-C^烷基、雜芳基或雜芳基_Ci7烷基； R4 為氫、Cw烷基或羥基； R5、R6、R7及R8彼此獨立選自由氫、自素、C"烧基、 烷氧基、氟-C^烷基、氟-Ci 7烷基氧基*CN組成之 群組； 99571-960830.doc
    1295290 =為芳基、雜環基、雜芳基或雜環基-c(〇)-; R 為氫、C1-7烷基、CN 1niF p豐 3·10衣烷基、c3.10環烷基-Cl.7烷基、 經基_Ci_7燒基、氟、p>甘 —i 一烷基、入7烷基-S〇2_Ci 7燒 土方土、方基-Cl·7燒基、雜芳基、雜芳基-CK7尸 基或雜環基； 70 R及R12彼此獨立選白 ^ 込自由虱、烷基、羥基-Cm烷基、 =Ci-7烷基、c3,環烷基、C31。環烷基_c"烷基、 方基、方基心烷基、雜芳基及雜芳基烷基紐 成之群組；或與其所附接之氮原子一起形成 ^自由；^定基”辰p井基、嗎琳基、^各σ定基、口比略 啉基或吖丁啶基組成之雜環系環，該雜環系環可視 情況經Cw燒基、幽素或經基取代； 及其醫藥可接受性鹽； 其中 名5¾务基思指本基或萘基，其可視情況經1至5個獨 立選自由以下組成之群組取代：C2_7烯基、C2_7炔基、 二氧代-Cu伸烷基、鹵素、羥基、CN、CF3、NH2、 ^^(:以烷基^柯^^烷基^胺基羰基〜羧基、;^^:、 (^1-7烧氧基、硫代<1-7烧氧基、（1!1_7烧基績醯基、胺 基磺醯基、Cw烷基羰基、CN7烷基羰基氧基、Cw 烷氧基羰基、Ci_7烷基-羰基-NH、氟-Cw烷基、氟-Cw 烧氧基、^11.7烧氧基_幾基-^!1_7烧氧基、緩基-^1-7烧 氧基、胺甲醯基*"Ci-7烧氧基、羥基-Ci-7烧氧基、 NH^Cw烷氧基、N(H，Cw烷基VCw烷氧基、mCw 99571-960830.doc -2 - !29529〇 烷基烷氧基、苄基氧基-Cw烷氧基、經單-或 二-Cw烷基取代之胺基·磺醯基、及可視情況經_ 素、羥基、NH2、N(H，C"烷基）或NCCu烷基）2取代 之C ι_7烧基；
    名詞π雜環基π意指具有4或6個環組份之非芳族單環 雜環，其包括卜2或3個選自氮、氧、硫、_S〇_及4〇2-之雜原子，且該雜環基可具有如名詞，，芳基”所述之取 代型態，且雜環基之一或二環組份碳原子可經羰基 置換；
    名同’’雜芳基’’意指可包括1、2、3或4個選自氮、氧及 硫原子之芳族5至6員單環狀環或9至10員雙環狀 環，且雜芳基可具有如名詞”芳基”相同之取代形態， 且雜芳基之一或二個環組份碳原子可經羰基置換； 名詞"經單—Cw烷基取代之胺基”及”經二-Cl-7烷基取 代之胺基"分別意指-NHR及-NRR，，其中R及R，彼此獨 立為Cu烷基。 2·如請求項1之化合物，其中 Rl為氫、Ci-7烷基、Cm環烷基、C3-10環烷基-Cl_7烷基、 氣-Cw燒基、羥基-Cl_7烷基、CN-C!·7烷基、經羥基取代 之氟-Cu 烷基、c2_7 炔基、R1GC(0)-、R10〇c(〇)-、 N(R113R12)C(O)^R10〇C(O).C1.7^^>N(R115R12)C(〇)-C1.7 烷基、R1()-S02、R'SCVCw烧基、N(Rn，R12)-S〇2、 N(R 烷基、芳基-Cm烷基、雜芳基或雜芳 基-Cw烧基； 99571-960830.doc 1295290 R10為氫、Cle7烷基、C3-1G環烷基、C3-1G環烷基-Cm烷基、 羥基-Cw烷基、氟-Cw烷基、C"烷基-sC^-Cu烷基、芳 基、芳基-Cw烷基、雜芳基或雜芳基-cN7烷基；及 名詞”芳基’’意指苯基或萘基，其可視情況經1至5個獨立選 自由以下組成之群組之取代基取代：（：2·7烯基、C2_7炔基、 二氧代-Cu伸烧基、鹵素、羥基、CN、CF3、ΝΗ2、 Ci_7烧基）、Nfw炫基）2、胺基幾基、叛基、ν〇2、Cj 7 烧氧基、硫代-Ci _7烧氧基、Cw烧基績醯基、胺基績醢基、 Ci_7烧基幾基、C!·7烧基羰基氧基、c1-7烧氧基幾基、q 7 烧基-羰基-NH、氟-Ci_7烷基、氟-Ci·7烷氧基、c1-7烷氧基 -羰基-Cw烷氧基、羧基-C!·7烷氧基、胺甲醯基-Ci 7烧氧 基、經基-Cm烷氧基、NHyC〗·成氧基、n(H，C"烷基）-C" 烷氧基、NCC^烷基烷氧基、苄基氧基_Ci7烷氧基、 及可視情況經_素、羥基、NH2、N(H，Ci7烷基）或N(Cw 烷基）2取代之Ci_7烷基； 名詞"雜環基”意指具有4或6個環組份之非芳族單環雜 f ’其包括1、2或3個選自t、氧及硫之雜原子，且該雜 環基可具有如名詞"芳基”所述之取代型態； 名詞"雜芳基"意指可包括卜2或3個選自氮、氧及硫原子 之原子之芳族5至6員單裱狀環或9至1〇員雙環狀環，且雜 芳基可具有如名詞"芳基"相同之取代形態。 3.如請求们及2中任—項之化合物，其特徵為式⑽·· 99571-960830.doc 1295290
    其中 R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9及 χ如請求項 i 或 2 之定義’及其醫藥可接受性鹽。 4·如請求項1及2中任一項之化合物，其中Rl為氫、Cl-7烷 基、敗-Cw烷基、羥基_Cb7烷基、cn-Cw烷基、HC(O)-、 Cl.7烷基-c(〇)-、C!_7烷氧基-C(0)_、CN7烷氧基-C(0)-Cl_7 烧基、NH2-C(0)_Cl_7烷基、Cw烷基-NH-QCO-Cw烷基、 no2-so2、Cle7 烧基-s〇2、說心·?烧基 _s〇2、N(Ci·?烧 基）2-S02或吼洛咬基-C(〇)_。 5·如凊求項1及2中任一項之化合物，其中111為（：17烷基、氟_Cw 烧基、Cw燒基-S〇2、氟—Cw烷基-s〇2、N(Ci 7烧基）2_s〇2、 Ci_7烧氧基- C(〇) -或 HC(O)-。 6·如請求項1及2中任一項之化合物，其中&1為2,2-二氟-乙 基、乙磺醯基、甲磺醯基、丙磺醯基、異丙基磺醯基、 2,2,2-二氟_乙基磺醯基、異丙基、N(CH3)2_S02、乙氧基- 羰基或甲醯基。 7·如請求項1及2中任一項之化合物，其中R2為氫。 8·如請求項1及2中任一項之化合物，其中r3為視情況經1至 3個選自㈣素、龍2、Ci-7燒氧基及氣4-7烧氧基組成之 99571-960830.doc 1295290 取代基取代之苯基，或R3為視情況經鹵素取代之苄基， 或R為視情況經鹵素取代之σ比u定基，或R3為吲哚基。 9·如凊求項1及2中任一項之化合物，其中R3為經鹵素取代 3 之本基或R為經_素取代之。比σ定基。 10.如睛求項1及2中任一項之化合物，其中化3為4•氯·苯基或 5 -氣_。比11 定-2 -基。 11 ·如請求項1及2中任一項之化合物，其中R4為氫。 12. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中“為又為匕以6，且 R6係如請求項1之定義。 13. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中χ為C_R6，且尺5、 R6、R7及R8彼此獨立選自由氫及鹵素組成之群組。 14·如請求項1及2中任一項之化合物，其中χ為c_r6，r0為鹵 素，R5、R7及R8為氫。 15·如叫求項1及2中任一項之化合物，其中X為c-R6，R6為 氟，R5、R7及R8為氫。 ” 16. 如請求項！及2中任一項之化合物，其中r9為芳基、雜環 基或雜芳基。 17. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中r9為雜芳基。 18·如請求項1及2中任一項之化合物，其中r9係選自由以下 組成之群組：咳嚼基…比咬基、塔呼基、氧代令井基、 岔定基氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基、吡畊基、噻吩 基、異％唑基、噚唑|、嘮二唑基 '咪唑基、吡咯基、 吡唑基、二唑基、四唑基、嗟唑基、異嗟唾基、1，2，>塞 一唑基、笨并咪唑基、吲哚基及吲唑基。 99571-960830.doc 1295290 19. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中汉9為2_氧代. 吡啶_1-基。 20. 如請求項认2中任一項之化合物，其係選自由以下組成 之群組： (3R，4R)小(2,2,2_三氟-乙基），咯咬_3,心二羧酸3_[(4会 苯基）_醯胺]4_{[2-氟-4_(2_氧代-2Η^比啶-1-基）_苯基]-醯 胺}; (3R，4R)小(2,2-二氟-乙基）_ 11比咯啶_3,4_二羧酸3七心氣_ 苯基）-醯胺]4-{[2_氟-4_(2_氧代_2Η_α比啶_丨_基）·苯基卜醯 胺}; (3R，4R)-l_^c飧醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸3_[(4_氯_苯基卜 酿胺]4-{[2备氧代_2H “比咬小基）_苯基]酿胺}; (3R，4R)-1-乙石黃醯基“比洛唆义化羧酸3七心氯苯基）屬 胺]4-{[2-氟·4♦氧代-2H“比苯基卜醯胺}; (3R，4R)小甲石只酿基“比咯咬_3,4_二竣酸3_[(心氯苯基醢 胺]心{[2氟4 (2_氧代·211 “比°定小基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1異肉基1咯咬_3，心二羧酸3_[(4_氣苯基醢 胺]4-([2备4你氣代孤奸苯基[醯胺}; (3R，4R)小甲〜酿基“比咯唆_3,4_二羧酸3_[(5_氯吡啶} 基）-醯胺]4 {[2-氟+(2-氧代口比唆小基）_苯基卜酿 胺}; (3R，4R) 1甲基胺甲酸基甲基比咯咬_3,4_二羧酸3_[(4_氣_ 苯基）-酿胺]4 {[2-氟|(2·氧代口比咬小基）_苯基卜酿 胺}; 99571-960830.doc 1295290 (3R，4R)-3-(4·氣·苯基胺甲酿基）_4_[2_ 氟 _4_(2_ 氧代 _2H4 唆小基）苯基胺甲醯基卜^各^僅酸甲醋； (3R，4R)-1 (2 &基-乙基）“比洛咬_3,4_二叛酸3七4_氣苯 基)-酿胺]4-{[2-氟-4-(2_氧代*终卜基)苯基]_酿 胺}; 反式-(3RS，4RS)-1-曱石頁醯基“比哈咬_3,4_二魏酸3 —[(心氯· 苯基）_醯胺]4-{[2-氟_4-(2_氧代比啶小基）_苯基]-醯 胺}; ' > (3R，4R)-1-甲磺醯基-吡咯啶_3,4•二羧酸3_[(4_氯苯基卜醯 胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代_2Η_σ比啶-丨-基兴苯基 胺}; (3R，4R)-1-乙醯基_吼咯咬-3,4·二羧酸3_[(4_氣_苯基）_醯 胺]4_{[4-(3-甲氧基_2·氧代-2Η^比啶-1_基）·苯基]-醯胺}; 反式-(3RS，4RS)-1_氰基甲基“比咯啶_3,4_二羧酸3_[(4-氣 苯基）-醯胺]4·{[2_氟-4-(2•氧代-2H_吨啶_ι·基）_苯基]-醯 胺}; ¥反式-(31^，4118)-1-胺基甲醯基甲基_11比洛11定_3,4-二叛酸 3-[(4-氯苯基）_醢胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-。比啶-1-基）- 苯基]-醯胺}; 反式-(3化8,4&8)-1-(3,3,3-三敦_丙基）-。比洛。定-3,4-二叛酸 3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4-{[2_氟-4-(2-氧代_211-°比啶_1-基）- 苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）-醯 胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-吼啶_1-基）-苯基]-醯胺}; 99571-960830.doc 1295290 (3R，4R)-1-曱磺醯基-吼咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211」比啶-1-基）-苯基]-醯 胺}; (311，411)-1-甲磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-吼啶-1-基）-苯基]-醯 胺};
    反式-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯基胺甲醯基）-4-[2-氟-4-(2-氧 代-2H-吡啶-1-基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶-1-基卜乙酸乙 酯； (3R，4R)-1-甲磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧 基-苯基）_醯胺]4-{[2-氟-4-(2_氧代·2Hパ比啶-l-基）-苯基]- 醯胺}; (3R，4R)-1-曱磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧 代-2H-吡啶-1-基）-苯基]-醯胺}4-[(1-Η-啕哚-5-基）·醯胺]; (311，41〇-1-甲磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(2-胺基-4-氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吼啶-1-基）-苯基]-醯 胺}; (311，411)-1-甲磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3_{[2-氟-4_(2-氧 代-2H-啦啶-1-基）-苯基]-醯胺}4-[(4-甲氧基-苯基）-醯 胺]; (3R，4R)-1-甲磺醯基-吡咯啶-3,4_二羧酸3·[(4·氣-苯基）-酿胺]4-[(3 -氣-4-嗎琳-4-基-苯基）-酿胺]， (3S，4S)-1-曱磺醯基·吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(4·氣·苯基）-醯 胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-n比啶-1-基）-苯基]•醯胺}; 99571-960830.doc 1295290 (3R，4R)-1-甲續驢基 基-苯基）-醯胺]& 3,4·二羧酸3_[(3-氯-4-甲氧 醯胺} ; 吡啶小基）_苯基]_ (3R,4R)-1_甲續驢基 甲基_醯胺]4_ {[2_氟 哭_3，（二羧酸3_[(4_氯_苯基）- 胺}; 、（孓氧代吡啶-1-基）-苯基]_醯 (3R，4R)-1-甲石黃隨基^也口
    代-2H-吡啶-1-基）-笨咯啶、3,4_二羧酸3_{[2-氟·4·(2·氧 (3R，4R)-1-甲;基]醜胺}4-[(1ΗΚ5-基）-醯胺]; 、噪暴_ ϋ比叹 醯胺]4·[(3-氟 2 $ _ _3,4·二羧酸 3-[(4-氯苯基）_ PIMR)」-甲確醢复，4]三唑基-苯基）-羥基-醯胺]; 醯胺]4_{[3_ 氟-4_(2_ 、> _3,4_二羧酸 3-[(4-氯-苯基）- (3R，4R)-口比咯啶_3 4 一、土米唑+基 >苯基]-醯胺）； 您）_醯胺]; (3R，4R)_1·甲磺醯基_吡 谷 σ定·3,4-二魏酸 3·{|"2 -氟-4-(2-4 代-2H-吡淀小基）_芝 硬 U既I虱 暴]_酿胺}4_[(心甲氧基-苯基）·甲基 醯胺]; (3R，4R)-1-甲磺醯基“ 此洛啶-3,4-二羧酸3·(4-氯-节基醯 胺）4-{[2-氟 _4_(2-氧代^ 代·2Η_吡啶-1-基）-苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1-甲石買醯基“比哈咬·3,4_二羧酸3_{[2_氣_4_(2_氧 代-2HH1·基）-苯基]-醯胺}4_[(4_三氟甲氧基-苯基）一 醯胺]; (311，411)-1-(丙烧-2-石黃醯基）—比洛咬-3,4-二羧酸3-[(4-氣- 苯基）-醯胺]4-{[2-氟_心(2_氧代-211^比啶-1-基）_苯基]-醯 -10- 99571-960830.doc 1295290 (3R，4R)-1_(2,2,2-三氟-乙石黃酿 只職基 > 吡咯啶-3,4_二羧酸 3-[(4-氯-笨基）-醯胺]4-{[2-氣 4 〇 # 氣_4_(2-虱代-2H_吡啶-1-基）- 苯基]-醯胺}; (3R，4R) -1·二曱基胺石黃醢基_0比 匕各啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯苯 基）-醯胺]4·{[2_氟_4_(2_氣代 九吡啶-卜基卜苯基]_醯 胺};
    (3R，4R)-3-(4-氣-苯基胺甲酿師心[2备4令氧代υ比 啶-1-基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶_丨_羧酸乙酯； (3R，4R)-3-(4-氣-苯基胺甲酿基）冬[2备4分氧代u匕 唆-1-基）-本基胺甲醢基]-吨11各12定_1_魏酸丙酯； (311，411)-1-(吡咯啶-1-羰基）_吡咯啶-3,4_二羧酸3_[(4_氯_ 苯基）-醯胺]4-{〇氟-4-(2-氧代_2H_。比啶_丨·基）_笨臬]-醯 胺}; (3R，4R)-1_曱磺醯基“比略咬_3,4_二叛酸3-[(4_氣_苯基）_ 醯胺]4-{[2,6-二氟_4-(2-氧代_211-吡啶_1-基）_笨基]-醯 胺}; (3R，4R)-1-甲磺醯基-吡咯啶_3,4·二羧酸3-[(4-氣_苯基）_ 醯胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H_嗒畊-^基卜苯基]_酿胺” (3R，4R)-1-甲績醯基-% u各咬·3,4-二叛酸3_[(4_氣_苯某）_ 醯胺]4-{[2-氟_4-(2-氧代_2Η-哌啶-1-基）-苯基]-職胺}； (3R，4R) -1 ·丙石黃醯基-% u各咬_3，4 -二致酸3-[(4·氣_苯基）_ 醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氣代_2Η-ϋ比咬-1-基）-苯基卜驢胺}，·及 (3R，4R)-1 - (2-氟-乙基）_ υ比 17各 σ定-3,4 -二竣酸 3-[(4_ 氯 _ 苯 99571-960830.doc -11 - 1295290 基）_醯胺 胺} · -鼠_4_(2-氧代_2jj_。比咬-1-基）-苯基l·驢 及其醫藥可接受性鹽。 21 ·如請求項1 之群組.、 中任—項之化合物，其係選自由以下組成 (3R,4R)^j ^ r, _ ^ — 、二氣_乙基）-比咯啶-3,4-二羧酸3-[(4_氯_ 本基）·醯^聪^ 1 d r {[2"* 鼠-4_(2 -氧代 _2Η-ϋΛα定- I-基）-苯基]酿 胺}; (，汉）Κ乙磺醯基-吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(4-氣苯基）-醯 月女]心{[2_氤·4-(2-氧代-2Η “比咬小基）-苯基]-醢胺}; (3R，4RM-甲磺醯基_吡咯啶_3,心二羧酸3_[(4_氯-苯基）_ 醢胺]4-{[2ϋ(2_氧代·2h，唆小基）_苯基卜醢胺}; (3R’4R)-l_異丙基^比咯啶_3，仁二羧酸3_[(心氯_苯基）_醯 胺]4_{[2ϋ(2-氧代_2H“比啶小基）·苯基卜醢胺}; (3R，4R)-1-曱磺醯基_吡咯啶_3,4_二羧酸3-[(5-氣^比啶 基）醢胺]4-{[2_氟-4-(2 -氧代_2H-u比咬-卜基）-苯基卜醯 胺}; (3R，4R)-1-曱醯基- η比略咬-3,4_二叛酸3-[(4-氯-苯基）-醯 胺]4·{[2-氟_4_(2_氧代_2Η “比啶―卜基兴苯基]-醯胺}; (3R，4R)-1·(丙院-2-石黃醯基）_吡洛淀-3,4-二羧酸3-[(4-氯-苯基）-醯胺]4_{[2-氟_4_(2_氧代_2Η·σ比啶-卜基）-苯基]-醯 胺}; (3R，4R)-1_(2,2,2_二鼠_乙石黃醯基）_ σ比嘻咬_3，心二缓酸 3_[(4_氯-苯基）-酿胺]4_{[2各4♦氧代_2心比啶小基）_ 99571-960830.doc -12 -
    1295290 苯基]-醯胺}; (311，41〇_1-二曱基胺磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4-氯苯 基）-醯胺]4-{[2-氟-4_(2-氧代-2H·-比啶-1·基）-苯基]醯 胺}; (3R，4R)-3-(4-氯-苯基胺甲醯基）4·[2-氟_4-(2-氧代-2H-口比 啶-1-基）-苯基胺甲醯基]-吡咯啶-1-羧酸乙酯；及 (311，411)-1-丙磺醯基-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(4_氯-苯基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211^比啶-1_基）-苯基]-醯胺}; 及其醫藥可接受性鹽。 22.如請求項1及2中任一項之化合物，其為 (311，411)-1-(2,2-二氟乙基）-吡咯啶-3,4-二羧酸3-[(5-氯-吡 啶-2-基）-醯胺]4-{[2·氟-4-(2-氧代-2Η-吼啶-1-基）-苯基]-醯胺}。 23 .如請求項1及2中任一項之化合物，其為 (3R，4R)-1-異丙基-吡咯啶-3,4_二羧酸3-[(5·氣-吡啶-2-基）-醯胺]4-{[2-氟-4-(2·氧代-2IHb啶-1-基）-苯基]醯 胺}。 24. —種製造如請求項1及2中任一項定義之式（I)化合物之方 法，該方法包括： a)使下式（II)之化合物： 99571-960830.doc -13- 1295290
    與化合物LG-R1反應，或 b)使下式（III)之化合物： RIN
    與化合物NHR2R3反應，或 c)使下式（IV)之化合物： 〇
    R—N-R3 與下式（V)之化合物反應： 99571-960830.doc -14- (V) 1295290
    其中 R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9 及 X如請求項 i 及 2 中任一項之定義，且LG為脫離基。 25· —種製造如請求項1及2中任一項定義之式⑴化合物之方 法，該方法包括： 使式（VI)或（VIII)之化合物：
    R8
    V、R3
    (VIII) (VI) 分別與式（VII)或（v)之化合物反應：
    Η R2"NnR3 (VII) ΗΓ (V) 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9及 χ如請求項 i 及 2 中任一項之定義，且R為Cw烷基、C3-1G環烷基或(^，環 烧基-Ci-7烧基。 26·如請求項1及2中任一項之化合物，該化合物係以如請求 99571-960830.doc •15- 1295290 項24及25中任一項之方法製造者。 27· —種式（III)或（IV)之化合物， R1 I
    (IV) 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、r9&x如請求項 中任一項之定義。 ® 28·如請求項1或2之化合物，其特徵為式··
    29. -種醫藥組合物，包括如請求項⑴中任一項之化合物 99571-960830.doc -16- 1295290 及醫藥可接受性載劑及/或佐劑。 30·如請求項⑷中任-項之化合物’其係用於治療及/或預 防與凝血因子Xa有關之疾病用之治療活性物質。 31. -種如請求項认2中任一項之化合物用於製備供治療及/ 或預防性治療與凝血因子Xa有關之疾病之醫藥之用途。 32. —種如請求項丨及2中任一項之化合物之用途，其係用於 製備供治療及/或預防治療血栓形成之疾病、動脈血栓形 成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、末梢動脈阻塞疾 病、不穩定之心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺部 栓塞、因心室之纖維性顫動造成之中風、發炎、動脈硬 化、與血栓溶解療法或再阻塞有關之急性血管閉塞及/或 腫瘤之醫藥。
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