CN1938294A - 新型吡咯烷－3,4－二甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型吡咯烷－3，4－二甲酰胺衍生物以及它们的生理可接受盐，其中R1－R9和X如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa并且可用作药物。

Description

新型吡咯烷-3，4-二甲酰胺衍生物
本发明涉及新型式(I)吡咯烷-3，4-二甲酰胺衍生物
Figure A20058000983300151
其中
X是N或C-R6；
R1是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氟代低级烷基、羟基-低级烷基、CN-低级烷基、羟基取代的氟代低级烷基、低级炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低级烷基、N(R11，R12)C(O)-低级烷基、R10-SO2、R10-SO2-低级烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-环烷基低级烷基或杂环基-低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基；
R4是氢、低级烷基或羟基；
R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基或CN；
R9是芳基、杂环基、杂芳基或杂环基-C(O)-；
R10是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、羟基-低级烷基、氟代低级烷基、低级烷基-SO2-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基或杂环基；
R11和R12彼此独立地选自氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氟代低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基和杂芳基-低级烷基；或R11和R12和与其键结的氮原子一起形成下述杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮杂环丁烷基，这些杂环可任选用低级烷基、卤素或羟基取代；
和它们的可药用盐。
另外，本发明涉及一种制备上述化合物的方法，包含该化合物的药物制品以及这些化合物用于产生药物制品的用途。
式(I)化合物是活性化合物并且抑制凝血因子Xa。因此，这些化合物影响血液凝固。它们因此抑制血栓形成并且能够用于治疗和/或预防血栓性疾患，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风(stroke due to atrial fibrillation)(脑血栓)、炎症和动脉硬化。它们在治疗与溶栓治疗相关的急性血管封闭(acute vessel closure)和例如在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或冠状或外围动脉旁路移植术后有关的再狭窄症具有潜在的益处并且保持长期血液透析病人的血管通路开放。本发明的因子Xa抑制剂可以形成与具有不同作用模式的抗凝血剂或与血小板凝固抑制剂或溶解血栓剂进行的联合治疗的一部分。而且，这些化合物对肿瘤细胞产生作用并防止肿瘤转移。因此，它们还可以用作抗肿瘤剂。
结构上与本发明的这些化合物无关的其它因子Xa抑制剂，先前已经建议用于抑制血栓形成并治疗相关疾病(WO 03/045912)。但是，仍然需要显示出改进的药学特性例如对凝血因子Xa的选择性提高的新型因子Xa抑制剂。
本发明提供新型的式(I)化合物，其为因子Xa抑制剂。本发明化合物出人意料地抑制凝血因子Xa，并且与现有技术已知的其它化合物相比还显示出改进的药学特性。
除非另有说明，下列定义用于说明和规定这里用于描述本发明的各术语的意义和范围。
在本说明书中，术语“低级”指由1-7个碳原子、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴为优选。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合使用时，指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链单价饱和脂族烃基。下面描述的低级烷基基团还是优选的烷基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合使用时，指1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链单价烷基。该术语进一步以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基为示例。低级烷基基团可任选地被取代，例如被羟基或CN取代。这些被取代的低级烷基基团分别称为″羟基-低级烷基″或″CN-低级烷基″。其他可能的任选取代基为，例如卤素。未取代的低级烷基基团为优选。
术语“氟代低级烷基”指被氟单或多重取代的低级烷基基团。氟代低级烷基基团的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“环烷基”指3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的单价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“硫代-烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“硫代低级烷氧基”指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。
术语“氟代低级烷氧基”指基团R”-O-，其中R”是氟代低级烷基。氟代低级烷氧基基团的实例为例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语“链烯基”，单独或与其它基团组合使用时，代表直链或支链的包含烯键和2-20、优选2-16个碳原子、更优选2-10个碳原子的烃基。正如以下所述，低级链烯基基团还是优选的链烯基基团。术语″低级链烯基″指直链或支链的包含烯键和2-7个、优选2-4个碳原子烃基，例如2-丙烯基。
术语“炔基”，单独或与其它基团组合使用时，代表直链或支链的包含三键和最多20、优选最多16个碳原子的烃基。术语″低级炔基″指直链或支链的包含三键和2-7、优选2-4个碳原子的烃基，如例如2-丙炔基。低级炔基还可以是被取代的，例如被羟基取代。
术语″亚烷基″指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选最多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。正如以下所述低级亚烷基基团还是优选的亚烷基基团。术语″低级亚烷基″指1-7、优选1-6或3-6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。直链亚烷基或低级亚烷基基团是优选的。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，其可任选地被1-5、优选1-3个彼此独立地选自下述基团的取代基取代：低级链烯基、低级炔基、二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、氨基碳酰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、N(H，低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基-低级烷氧基、一-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和低级烷基，可任选地被卤素、羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代，优选选自下述基团：低级链烯基、低级炔基、二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基)、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、氨基碳酰基、羧基、NO2、低级烷氧基、硫代-低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基-羰基-NH、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基、低级烷氧基-羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、NH2-低级烷氧基、N(H，低级烷基)-低级烷氧基、N(低级烷基)2-低级烷氧基、苄氧基-低级烷氧基和低级烷基，可任选地用卤素、羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代。优选的取代基为卤素、低级烷氧基、氟代低级烷氧基、硫代-低级烷氧基和氨基。
这里使用的术语“杂环基”代表具有4或6环元素的非芳香单环杂环，其中包含1，2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂原子可以是-SO-或-SO2-。合适的杂环实例为吡咯烷基、氧代吡咯烷基、异唑烷基、异唑啉基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、2-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代唑烷基、2-氧代氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4，5-二氢唑基、4，5-二氢噻唑基。优选的杂环是吗啉基、3-氧代吗啉基、2-氧代哌嗪基和2-氧代哌啶基。正如前面关于术语″芳基″所述，杂环基可以是取代模式的。杂环基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代。
术语“杂芳基”指5-6元单环或9-10元双环，其中可以包含1，2，3或4个，优选1，2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、氧代-哒嗪基、嘧啶基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基，优选的杂芳基是2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、吡啶基和吲哚基。正如前面关于术语“芳基”所描述，杂芳基可以具有取代模式。优选的取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基或CN。杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基替代。
术语“一-低级烷基取代的氨基”和“二-低级烷基取代的氨基”分别指-NHR和-NRR’，其中R和R’彼此独立地为低级烷基。
上面给出定义的化学基团的优选基团是在实施例中特别指出的那些。
式(I)化合物可形成可药用的酸加成盐。这样的可药用盐的实例为式(I)化合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐，或与有机酸如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语″可药用盐″指这样的盐。其中存在COOH基的式(I)化合物可进一步与碱形成盐。这样的盐的实例为碱、碱土和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲铵盐。术语″可药用盐″还指这样的盐。如上所述的酸加成盐是优选的。
详细地，本发明涉及式(I)化合物
Figure A20058000983300201
X是N或C-R6；
R1是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氟代低级烷基、羟基-低级烷基、CN-低级烷基、羟基取代的氟代低级烷基、低级炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低级烷基、N(R11，R12)C(O)-低级烷基、R10-SO2、R10-SO2-低级烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-环烷基低级烷基或杂环基-低级烷基；
R2是氢或低级烷基；
R3是芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基；
R4是氢、低级烷基或羟基；
R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氟代低级烷基、氟代低级烷氧基或CN；
R9是芳基、杂环基、杂芳基或杂环基-C(O)-；
R10是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、羟基-低级烷基、氟代低级烷基、低级烷基-SO2-低级烷基、芳基，芳基-低级烷基、杂芳基、杂芳基-低级烷基或杂环基；
R11和R12彼此独立地选自氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氟代低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、芳基，芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基；或R11和R12与和其键结的氮原子一起形成下述杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮杂环丁烷基，这些杂环可任选用低级烷基、卤素或羟基取代；
和它们的可药用盐。
优选地
R1是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氟代低级烷基、羟基-低级烷基、CN-低级烷基、羟基取代的氟代低级烷基、低级炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-低级烷基、N(R11，R12)C(O)-低级烷基、R10-SO2，R10-SO2-低级烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基；
R10是氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、羟基-低级烷基、氟代低级烷基、低级烷基-SO2-低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基或杂芳基-低级烷基。
式(I)化合物是单独优选的并且其生理可接受盐是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物具有至少两个不对称C原子，因此可作为对映体混合物、非对映体混合物存在或作为光学纯的化合物存在。优选的化合物是3R，4R-吡咯烷-3，4-二羧酸衍生物。因此，本发明一种优选实施方式涉及前面定义的式(I)化合物，其以式(Ia)为特征
Figure A20058000983300211
其中R1，R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9和X如前面定义，和它们的可药用盐。
优选的式(I)化合物是其中R1是氢、低级烷基、氟代低级烷基、羟基-低级烷基、CN-低级烷基、HC(O)-、低级烷基-C(O)-、低级烷氧基-C(O)-、低级烷氧基-C(O)-低级烷基、NH2-C(O)-低级烷基、低级烷基-NH-C(O)-低级烷基、NH2-SO2、低级烷基-SO2、氟代低级烷基-SO2、N(低级烷基)2-SO2或吡咯烷-C(O)-的那些。如上定义的其中R1是低级烷基、氟代低级烷基、低级烷基-SO2、氟代低级烷基-SO2、N(低级烷基)2-SO2、低级烷氧基-C(O)-或HC(O)-的化合物是更优选的。其中，如上定义的其中R1是2，2-二氟乙基、乙磺酰基、甲磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基、异丙基、N(CH3)2-SO2、乙氧基-羰基或甲酰基的化合物是特别优选的。
在本发明的另一种优选实施方式中，R2是氢。而且，如上定义的其中R3是任选被1-3选自下述基团取代的苯基：卤素、NH2、低级烷氧基和氟代低级烷氧基，或R3是任选用卤素取代的苄基，或R3是任选用卤素取代的吡啶基，或R3是吲哚基的化合物是优选的。特别优选的是那些其中R3是用卤素取代的苯基或R3是用卤素取代的吡啶基的那些化合物。最优选地，R3是4-氯-苯基或5-氯-吡啶-2-基。
在本发明的进一步优选实施方式中，R4是氢。本发明的另一种优选实施方式涉及如上定义的式(I)化合物，其中X是C-R6并且R6是如上定义。优选地，X是C-R6并且R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢和卤素。更优选地，X是C-R6，R6是卤素，R5，R7和R8是氢。最优选地，X是C-R6，R6是氟，R5、R7和R8是氢。
本发明特别包括如上所述的其中R9是芳基、杂环基或杂芳基的式(I)化合物。那些其中R9是杂芳基的化合物是优选的。对于R9优选的杂芳基是选自下述基团中的一种：呋喃基、吡啶基、哒嗪基、氧代-哒嗪基、嘧啶基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基吡嗪基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基。2-氧代2H-吡啶-1-基是特别优选的。
具体地，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物及其可药用盐描述的式(I)化合物。
优选的式(I)化合物是选自下述的那些：(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二-羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸甲酯，
(3R，4R)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]，
(3S，4S)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羟基-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-联苯-4-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-苄酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸丙酯，
(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和
(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3S，4S)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2，5-二氢吡咯-1-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺}；
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(硫代吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4，4-二氟代哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(4-氟代哌啶-1-羰基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1-氧-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
和它们的可药用盐。
特别优选的式(I)化合物是选自下述的那些：
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，和
(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
和它们的可药用盐。
值得重视的是通式(I)的化合物在本发明中可以在官能团发生衍化以提供能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。
本发明进一步涉及生产式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物
与化合物LG-R1反应，或
b)将式(III)化合物
Figure A20058000983300292
与NHR2R3化合物反应，或
c)将式(IV)化合物
与式(V)化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面给出的意义并且LG是离去基团。
式(II)化合物与化合物LG-R1的反应便利地在溶剂如二氯甲烷、THF、乙腈、DMF、DMA、DMSO、NMP等中与碱例如DIEA、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等中进行。合适的离去基团在本领域是公知的，例如卤化物、三氟磺酸盐(triflate)、对硝基酚盐或甲磺酸盐。
式(III)化合物与化合物NHR2R3或式(IV)化合物与式(V)化合物反应的合适条件是本领域熟练技术人员公知的。这样的反应在溶剂如二氯甲烷、DMF，乙腈、THF、NMP、DMA等中并且在活化酰胺偶联剂如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、TFFH、异丁基氨基甲酰氯等存在下在合适的温度下进行，其中所述温度可以在从-10℃到120℃范围内选择。
此外，本发明进一步涉及另一种制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
d)将式(VI)或(VIII)化合物
Figure A20058000983300302
分别与式(VII)或(V)化合物反应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面给出的意义，LG是离去基团并且R是低级烷基、环烷基或环烷基低级烷基。
适合式(VI)化合物与化合物NHR2R3反应的条件是本领域熟练技术人员公知的。所述反应可以在溶剂如DMF、乙腈、THF、甲苯、庚烷中并且在强碱如三烷基铝(trialkyl alumina)、NaH、LiHMDS、KHMDS在合适的温度下进行，所述温度可以在从-10℃到120℃的范围内选择。
在所有的整体反应描述中，皂化过程可以避免。从酯向相应酰胺的反应都可以由2c)至2f)的每个反应顺序进行。
一般合成方法
1.合成吡咯烷-3，4-二羧酸支架：
一般程序：
N-保护的甘氨酸衍生物如N-苄基甘氨酸与甲醛源如低聚甲醛在合适的溶剂如苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMA、DMSO或乙腈中在60-150℃的高温下缩合为相应的偶氮甲碱内盐。该类物质与适当的富马酸酯如相应的二乙酯或二甲酯以一容器(one-pot)法进行环化加成反应以生成相应的N-保护的吡咯烷-3，4-二羧酸二酯的反式外消旋混合物。所述N-保护基团通过切割第一N-保护基团如通过催化氢化被转化为相应的Boc-或Z-保护基团。为此，该受到保护的吡咯烷溶解于合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF或乙酸乙酯中，接着将催化剂如Pd/C(例如，10％)加入混合物。之后，产生氢气氛以切割第一N-保护基团。然后，游离胺通过分别添加Boc2O或Z-Cl再获得保护。
最后的步骤将二酯完全皂化为相应的二酸。吡咯烷二酯溶解于合适的溶剂体系如甲醇、乙醇、THF，1，4-二烷、水或它们的混合物，并且加入碱如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3。单水解作用可以使用对映选择性酶或手性碱在前面已经描述的合适溶剂或在缓冲水性体系中进行。
2.吡咯烷支架的修饰：
a)由N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸起始，引入R2-NH-R3
一般程序：
将N-保护的吡咯烷-3，4-二羧酸溶解于合适溶剂如二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、NMP、DMA等中并用酰胺偶联剂如EDC、DIC、DCC、CDI、TBTU、HBTU、EEDQ、CIP、HOBt、HATU、PyBOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、TFFH等在从-10℃到120℃的温度下活化。通过加入1-2当量胺R2-NH-R3，在于从-10℃到120℃的温度下反应0.5-120小时后获得相应的一元酰胺。通过使用与上述相同的偶联剂重复该反应或利用草酰氯、亚硫酰氯、异丁基氨基甲酰氯或有关试剂将酸转化为相应的酰基氯或酸酐，结果R4-NH-Y生成相应的肼。
在例如用酸(例如，冰醋酸中的HCl、三氟乙酸、HBr)处理或在Z-保护基情况下氢化的标准条件下脱保护后，未受到保护的吡咯烷-1，3-二甲酰胺与合适的溶剂反应以引入R1。合适的试剂LG-R1包括烷基卤化物(氯化物、溴化物、碘化物)、三氟磺酸盐、对硝基酚酯、甲磺酰基酯、酰基氯、磺酰基氯、氨基甲酰氯、磺酰胺、磺酰氨氯(sulfamidoylchlorides)、醛、酮等可以在溶剂如二氯甲烷、THF、乙腈、DMF、DMA、DMSO、NMP等中与碱如DIEA、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3等反应。
b)由N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸起始，引入R4-NH-Y
Figure A20058000983300331
一般程序：
与2a)相似，但是反应顺序不同。
c)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R2-NH-R3
Figure A20058000983300341
一般程序：
与2a)相似，但是反应顺序不同并且在步骤2进行如程序1所述的皂化。
d)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R4-NH-Y
一般程序：
与2c)相似，但是反应顺序不同。
e)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R2-NH-R3和R1
Figure A20058000983300351
一般程序：
与2c)相似，但是反应顺序不同。
f)由R，R-N-Boc-吡咯烷-3，4-二羧酸-3-乙基酯起始，引入R4-NH-Y和R1
Figure A20058000983300352
一般程序：
与2c)相似，但是反应顺序不同。
类似的反应可使用相应的S，S光学异构对映体(enatiomers)进行。
在它们的制备没有在实施例中描述的情况下，式(I)化合物以及所有中间产物可依照类似的方法或按照上述方法制备。起始材料是可商业获得的或是本领域已知的。
此外，本发明涉及通过前面描述的方法制备的前面定义的式(I)化合物。在另一种实施方式中，本发明涉及中间体，式(II)、(III)或(IV)化合物，
Figure A20058000983300361
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有前面给出的意义。
正如前面所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制凝血因子Xa。这些化合物因此影响由这些因子诱发的血小板凝固和胞质血液凝固(plasmatic blood coagulation)。它们因此抑制血栓形成并且能够用于治疗和/或预防血栓性疾患，例如动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风(脑血栓)、炎症和动脉硬化。它们在治疗与溶栓治疗相关的急性血管封闭和例如在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)或冠状或外围动脉旁路移植术后有关的再狭窄症具有潜在的益处并且保持长期血液透析病人的血管通路开放。本发明的因子Xa抑制剂可以形成与具有不同作用模式的抗凝血剂或与血小板凝固抑制剂或溶解血栓剂进行的联合治疗的一部分。而且，这些化合物对肿瘤细胞产生作用并防止肿瘤转移。因此，它们还可以用作抗肿瘤剂。
预防和/或治疗血栓疾患，特别是动脉或深度静脉血栓形成是优选的适应症。
本发明因此还涉及包含上述化合物和可药用载体和/或辅助剂的药物组合物。
本发明同样包含用作治疗活性物质的如上所述化合物，尤其作为治疗和/或预防与凝血因子Xa有关疾病的治疗活性物质，特别是作为预防和/或治疗血栓性疾患、动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的治疗活性物质。
在另一种优选实施方式中，本发明涉及一种治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病的方法，特别是治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的方法，该方法包括给人类或动物施用如上定义的化合物。
本发明还包含如上定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病的用途，特别是用于治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物的用途，用于制备治疗和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病的药物，特别是用于制备治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症(PAOD)、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的药物。这种药物包含如上所述化合物。
本发明化合物对凝血因子Xa的抑制可借助下面描述的显色肽底物试验证明。
因子Xa活性利用下述条件在最终体积150μl的微量滴定板中分光光度测定：人类因子Xa(Enzyme Research Laboratories)的抑制以3nM的酶浓度利用显色底物S-2222(Chromogenix AB，Mlndal，Sweden)在200nM测试。酶和底物的反应动力学随时间和酶浓度都为线性。所述抑制剂溶于DMSO并且在不超过100μM的多个浓度下试验。所述抑制剂用pH7.8的HNPT缓冲液稀释，该缓冲液由HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 6000 0.1％和吐温80 0.02％组成。接着S-2222被人类因子Xa在室温405nm下切割5分钟。所述反应速率利用自动读数器由拟合7个时间点(1分钟)的线性回归斜率确定。每个抑制剂浓度的初始速率通过利用线性回归拟合的线性阶段的至少4个时间点的斜率确定(mOD/min2)。表观解离常数Ki依照Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration ofthe inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzyme reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]基于先前确定的IC50和各自的Km计算(Ki＝IC50/(1+S/Km))。所用底物的Km依照Eadie[Eadie G.S.Theinhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]在试验条件下以至少5个在0.5-15倍Km的底物浓度确定[Lottenberg R，Hall JA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates.Substrateselectivity and examination of hydrolysis under different reactionconditions.Biochim Biophys Acta.1983 Feb 15；742(3)：539-57]。S-2222的Km总计613μM。
此外，低分子量物质的活性可以“凝血酶原时间”(″prothrombintime″)(PT)凝结试验表征。在DMSO中以10mM溶液制备物质并且然后用相同的溶剂制备达到期望的稀释度。之后，将0.25ml人类血浆(由使用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)置于特定设备的样品容器内。在各种情况下，将5μl各稀释度的连续稀释物质与所提供的血浆混合。该血浆/抑制剂混合物在37℃下培养2分钟。之后，使用移液管将50μl测量容器中的血浆/抑制剂混合物转移到半自动仪器(ACL，AutomatedCoagulation Laboratory(Instrument Laboratory))中。通过加入0.1mlDadeInnovin(与钙缓冲剂和合成的磷脂组合的重组人类组织因子，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引发凝结反应。由ACL光学(photooptically)确定达到血纤蛋白交联的时间。通过将数据拟合指数回归(XLiflt)确定使PT凝结时间加倍的抑制剂的浓度。
本发明化合物进一步可通过活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)表征。该凝结试验可以例如在ACL 300凝结系统(Coagulation System)(Instrumentation Laboratory)自动分析仪上进行。所述物质准备为在DMSO中的10mM溶液，然后用相同溶剂调整到期望的稀释度。该试验用DadeActinFS Activated PTT试剂(在1.0x10-4M鞣花酸、稳定剂和防腐剂中的提纯的大豆磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行。之后，0.25ml人类血浆试样(由使用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血获得)用5μl测试化合物以至少6种浓度混合。包含1/50体积的溶于溶剂的抑制剂的50μl 4℃血浆用50μl在水中的DadeActinFSActivated PTT试剂在37℃下培养3分钟，然后加入50μl在37℃水中的浓度25mM的CaCl2·2H2O。由ACL光学确定达到血纤蛋白交联的时间。通过将数据拟合指数回归(XLfit)确定使APTT凝结时间加倍的抑制剂的浓度。
本发明的活性化合物的Ki值优选总计约0.001-50μM，尤其约0.001-1μM。PT值优选总计约1-100μM，尤其约1-10μM。aPTT值优选总计约1-100μM，尤其约1-10μM。
 实施例   Ki[μM]因子Xa
 1  0.025
 26  0.022
式I化合物和/或它们的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式肠道、非肠道或局部给药。它们可以例如口服给药，例如以片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式；直肠给药，例如以栓剂形式；肠胃外给药，例如以注射溶液或悬浮液或灌输溶液形式；或局部给药，例如以药膏、乳剂或油的形式。优选口服给药。
所述药物制剂的制备可以本领域熟练技术人员共知的方式通过将所述的式I化合物和/或它们的可药用盐，任选与其它有治疗价值的物质与合适的、非毒性的、惰性、治疗相容的固体或液体载体材料，以及，如果期望的话，常规的药物辅助剂一起形成盖仑氏给药形式进行。
合适的载体材料不仅仅是无机载体材料，而且还包括有机载体材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可用作片剂、糖衣片剂、糖衣药丸、硬明胶胶囊的载体材料。适合软明胶胶囊的载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(但是，在软明胶胶囊的情况下，根据活性成分的特性，可能不需要载体)。适合生产溶液和糖浆的合适载体材料是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适合注射液的载体材料是，例如，水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合栓剂的载体材料是，例如，天然和硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合局部制剂载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、一致性改进剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和遮蔽剂以及抗氧化剂都考虑作为药物辅助剂。
根据欲控制的疾病、病人的年龄和个体情况以及给药方式，式I化合物的剂量可以宽范围内变化，当然要适合各特定情况的个别要求。成年病人的每日剂量考虑为约1-1000mg，特别为约1-300mg。根据疾病的严重程度和所述化合物的精确的药物代谢动力学特性，所述化合物可以一个或多个日剂量单位给药，例如以1-3剂量单位。
所述药物制剂便利地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
下述实施例用于更详细地阐述本发明，但是，它们不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
反-(3RS，4RS)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
根据一般方法2a)
步骤1：反-(3RS，4RS)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二羧酸二乙基酯1a
将富马酸二乙酯(21.6g；0.126mol)溶于甲苯中(900ml)并在105℃下加热。N-苄基甘氨酸(25g；0.151mol)与低聚甲醛(25.36g；0.844mol)的混合物以每份4g分次加入回流溶液中。在添加完成后，该混合物在105℃下加热18小时。该混合物然后蒸发至干燥并悬浮于正己烷中。滤除不溶材料，蒸发剩余溶液至干燥。粗产物不经提纯直接用于下一步骤。收率：32.5g(70.3％)，ESI-MS：m/z＝306[M+H]+
步骤2：反-(3RS，4RS)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸叔丁酯二乙基酯1b
在氩气下将化合物1a(32.5g；0.106mol)和二叔丁基二碳酸酯(24.4g；0.112mol)溶于乙醇(650ml)。之后，在氩气氛下加入木炭载钯(10％；3.4g；0.0034mol)并且将氩气氛转化为氢气氛。在25℃下2小时后，完成氢化，过滤除去木炭载钯。蒸发滤出液至干燥，剩余物通过在硅胶(700g)上的快速层析提纯，其中使用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)为洗脱剂。收率：25.4g(75.7％)，ESI-MS：m/z＝316[M+H]+
步骤3：反-(3RS，4RS)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸叔丁基酯1c
将化合物1b(1g，3.17mmol)溶于THF(8ml)，并且加入80mL水。将反应混合物浸入冰水浴中并冷却到0℃。在搅拌下向该反应混合物中以小部分加入96ml 0.25 N NaOH直到通过薄层色谱检测到起始二酯的消耗。所述反应在相同温度下搅拌约30分钟到1小时，反应混合物在0℃下用1 N HCl酸化，用NaCl饱和，用乙酸乙酯提取四次(每次100ml)，并用硫酸钠干燥。蒸发有机相至干燥并真空干燥。收率：0.68g(82.7％)，ESI-MS：m/z＝258[M-H]+
步骤4：反-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯1d
将化合物1c(2.25g；9mmol)悬浮于乙腈(30ml)中并在25℃下加入N，N-二异丙基乙基胺(3.03ml；17mmol)。20分钟后获得一透明溶液并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物EDCI(2.0g；10mmol)和1-羟基苯并三唑HOBt(1.41g；10mmol)。在于25℃搅拌30分钟后，将4-氯苯胺(1.11g；9mmol)加入反应混合物。该混合物在25℃下搅拌18小时，蒸发至干燥并溶于乙酸乙酯(100ml)。有机相用0.1 N HCl(2x100ml)、水和盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤有机相并蒸发滤出液至干燥。收率：1.08g(33.7％)，ESI-MS：m/z＝368[M-H]-，Cl-模式
步骤5：1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮1e
在氩气氛下将4-溴-2-氟苯胺(13.0g；68mmol)、2-羟基吡啶(9.11g；96mmol)、8-羟基喹啉(1.5g；10mmol)溶于DMSO(40ml)。向该溶液中加入K2CO3(10.4g；75mmol)和CuI(1.95g；10mmol)并且在氩气150℃下强力搅拌18小时。该混合物在减压下蒸发至干燥，最终的剩余物以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂在硅胶(400g)上进行色谱分析。获得的粗产物用乙醚再结晶以获得灰白色固体。收率：2.80g(20.0％)，ESI-MS：m/z＝205[M+H]+
步骤6：反-(3RS，4RS)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}盐酸化物1f
将化合物1d(0.8g；2mmol)溶于亚硫酰氯(3.93ml；54mmol)，在于25℃搅拌30分钟后，在冷却下加入1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(化合物1e，0.443g；2mmol)。该混合物在25℃下搅拌18小时，蒸发至干燥并由乙醚再结晶获得淡棕色固体状的化合物1f作为盐酸化物。收率：0.872g(81.8％)，ESI-MS：m/z＝455[M+H]+，Cl-模式
步骤7：反-(3RS，4RS)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}1g
在添加N，N-二异丙基乙基胺(45.75mg；61.8μl；0.354mmol)下将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)溶于乙腈(3ml)。加入甲基磺酰基氯(40.6mg；0.354mmol)并在25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：11.2mg(11.9％)，ESI-MS：m/z＝533[M+H]+，Cl-模式
实施例2
反-(3RS，4RS)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
按照实施例1所述制备实施例2化合物，但是步骤7除外。
步骤7：反-(3RS，4RS)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2
在添加N，N-二异丙基乙基胺(22.9mg；30.9μl；0.177mmol)下将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)溶于乙腈(3ml)。加入4-硝基苯基甲酸酯(29.6mg；0.177mmol)并且在25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：13.8mg(16.1％)，ESI-MS：m/z＝483[M+H]+，Cl-模式
实施例3
反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯
实施例3化合物按照实施例1所述制备，但是步骤7除外
步骤7：反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯3
将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)悬浮于乙腈(3ml)。之后加入溴乙酸乙酯(32.5mg；0.195mmol)并且25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：18.8mg(19.6％)，ESI-MS：m/z＝541[M+H]+，Cl-模式
实施例4
反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例4化合物按照实施例1所述制备，但是步骤7除外。
步骤7：反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4
将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)悬浮于乙腈(3ml)。之后加入2-溴-乙酰胺(27.0mg；0.195mmol)并且25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：10.8mg(11.9％)，ESI-MS：m/z＝512[M+H]+，Cl-模式
实施例5
反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例5化合物按照实施例1所述制备，但是步骤7除外。
步骤7：反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}5
将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)悬浮于乙腈(3ml)。之后加入2-溴-乙腈(23.4mg；0.195mmol)并且25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：10.4mg(11.9％)，ESI-MS：m/z＝494[M+H]+，Cl-模式
实施例6
反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]-4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例6化合物按照实施例1所述制备，但是步骤7除外。
步骤7：反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]-4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}6
将化合物1f(80.3mg；0.177mmol)和K2CO3(69.0mg；0.5mmol)悬浮于乙腈(3ml)。之后加入3-溴-1，1，1-三氟丙烷(34.5mg；0.195mmol)和Ag2O(45.2mg；0.195mmol)并且80℃下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC色谱提纯。收率：19.7mg(20.2％)，ESI-MS：m/z＝551[M+H]+，Cl-模式
实施例7
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照一般方法2c)
步骤1：(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a
化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相应S，S-对映体的立体选择性单皂化描述于：R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551。
步骤2a：(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-乙基酯7b
在0℃下将化合物7a(4.91g；17.1mmol)悬浮于乙腈(25ml)并且加入N，N-二异丙基乙基胺(3.58ml；20.5mmol)。以固体加入二(2-氧代-3-唑烷基)膦氯化物BOP-Cl(5.22g；20.5mmol)，并且在于0℃搅拌30分钟后将4-氯苯胺(2.18g；17.1mmol)加入反应混合物。该反应混合物在0℃下搅拌2小时，蒸发至干燥并溶于乙酸乙酯(ml)。有机相用0.1 N HCl(2xml)、饱和Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤有机相并且将滤出液蒸发至干燥。该粗产物通过硅胶色谱提纯。收率：4.7g(69.3％)，ESI-MS：m/z＝395 [M-H]-，Cl-模式
步骤2b：(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯7c
将由步骤2a获得的酯(4.07g；10.3mmol)溶于THF/水(1∶1；40ml)的混合物中。将LiOH一水合物(0.947g；22.6mmol)加入该混合物并且在25℃下搅拌18小时后获得完全皂化。该混合物用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机相用盐水洗涤(100ml)并且在Na2SO4上干燥。过滤有机相并且将滤出液蒸发至干燥。收率：3.28g(86.7％)，ESI-MS：m/z＝367[M-H]-，Cl-模式
步骤3：(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}盐酸化物7d
化合物7c(2.2g；5.96mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)并且在25℃下搅拌30分钟。之后加入1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(化合物1e；1.22g；5.96mmol)并且在环境温度下搅拌该反应混合物18小时。将该混合物蒸发至干燥，并且使粗产物从乙醚重结晶多次以收获淡棕色固体状的化合物7d。收率：2.92g(99.7％)，ESI-MS：m/z＝455[M+H]+，Cl-模式
步骤4：(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}7e
在加入N，N-二异丙基乙基胺(210μl；1.22mmol)下将化合物7d(300mg；0.61mmol)溶于乙腈(5ml)。加入甲磺酰氯(140mg；1.22mmol)并在25℃下搅拌该混合物18小时。将该反应混合物蒸发至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：170mg(5.22％)，ESI-MS：m/z＝533[M+H]+，Cl-模式
实施例8
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例8化合物依照实施例7描述的方法制备。ESl-MS：m/z＝547[M+H]+，Cl-模式
实施例9
(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例9化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝561[M+H]+，Cl-模式
实施例10
(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例10化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝561[M+H]+，Cl-模式
实施例11
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例11化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝601[M+H]+，Cl-模式
实施例12
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例12化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝562[M+H]+，Cl-模式
实施例13
(3R，4R)-1-乙酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例13化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝497[M+H]+，Cl-模式
实施例14
(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯
实施例14化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝513[M+H]+，Cl-模式
实施例15
(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例15化合物依照实施例7描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
在加入K2CO3(56mg；0.4mmol)条件下将化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。将2-氟乙基溴(59mg；0.41mmol)和Ag2O(47mg；0.2mmol)加入反应混合物。该混合物在80℃下搅拌直到观察到完全转化为实施例23的化合物。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：20mg(18.9％)，ESI-MS：m/z＝501[M+H]+，Cl-模式
实施例16
(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸乙酯
实施例16化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝527[M+H]+，Cl-模式
实施例17
(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸丙酯
实施例17化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝541[M+H]+，Cl-模式
实施例18
(3R，4R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸异丙基酯
实施例18化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝541[M+H]+，Cl-模式
实施例19
(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例19化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝552[M+H]+，Cl-模式
实施例20
(3S，4S)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
由(3S，4S)-对映体起始依照实施例7描述的方法制备实施例20的化合物。ESI-MS：m/z＝533[M+H]+，Cl-模式
实施例21
(3R，4R)-1-氨磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例21化合物依照实施例7描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
将化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于二甘醇二甲醚(1ml)。该混合物在160℃下加热并且在5分钟内滴加磺酰胺(23mg；0.24mmol)在二甘醇二甲醚(1ml)中的溶液。该反应混合物在160℃下加热直到观察到完全转化为实施例21的化合物。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：4mg(3.7％)，ESI-MS：m/z＝534[M+H]+，Cl-模式
实施例22
(3R，4R)-1-甲酰基吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例22化合物依照实施例7描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
在加入N，N-二异丙基乙基胺(30μl；0.2mmol)条件下将化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。将甲酸-4-硝基苯基酯(34mg；0.2mmol)加入该反应混合物。该混合物在环境温度下搅拌直到观察到完全转化为实施例22的化合物。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：40.4mg(41.1％)，ESI-MS：m/z＝483[M+H]+，Cl-模式
实施例23
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例23化合物依照实施例7描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
在加入N，N-二异丙基乙基胺(60μl；0.41mmol)条件下将化合物7d(80mg；0.16mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。将2，2，2-三氟乙基三氟磺酸盐(57mg；0.24mmol)加入该反应混合物。该混合物在环境温度下搅拌直到观察到完全转化为实施例23。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：10.0mg(11.4％)，ESI-MS：m/z＝537[M+H]+，Cl-模式
实施例24
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例24化合物依照实施例7描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
在加入K2CO3(56mg；0.4mmol)条件下将化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于乙腈(2ml)。将2，2-二氟乙基溴(59mg；0.41mmol)和Ag2O(47mg；0.2mmol)加入该反应混合物。在80℃下搅拌该混合物直到观察到完全转化为实施例23的化合物。蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：20mg(18.9％)，ESI-MS：m/z＝519[M+H]+，Cl-模式
实施例25
(3R，4R)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例25化合物依照实施例24所述方法制备。ESI-MS：m/z＝500[M+H]+，Cl-模式
实施例26
(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例26化合物依照实施例24所述方法制备。ESI-MS：m/z＝526[M+H]+，Cl-模式
实施例27
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例27化合物依照实施例24描述的方法制备，但是步骤4除外。
步骤4：
将化合物7d(100mg；0.2mmol)溶于甲醇与乙酸的混合物(9∶1；2ml)中。加入丙酮(24mg；0.41mmol)并在25℃下搅拌该反应混合物30分钟。之后将NaBH3CN(45mg；0.71mmol)加入该混合物。在于环境温度下搅拌18小时后再一次用丙酮(24mg；0.41mm0l)和NaBH3CN(45mg；0.71mmol)处理并在80℃下搅拌18小时。之后蒸发该反应混合物至干燥并且用制备HPLC提纯。收率：3mg(3％)，ESI-MS：m/z＝497[M+H]+，Cl-模式
实施例28
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]
依照一般方法2d)
步骤1：(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a
化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相应的S，S-对映体的立体选择性单皂化描述于：R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551.
步骤2：(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯28b
在25℃下将化合物7a(1.85g；6mmol)悬浮于乙腈(20ml)并且加入N，N-二异丙基乙基胺(1.65ml；10mmol)。BOP-Cl(2.46g；10mmol)作为固体加入并且在于25℃搅拌30分钟后将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(1.45g；7mmol)加入反应混合物。该混合物在25℃下搅拌4天，蒸发至干燥并溶于乙酸乙酯(200ml)。有机相用2 N HCl(50ml)、10％Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤并且在Na2SO4上干燥。过滤有机相并蒸发滤出液至干燥。粗产物通过硅胶色谱提纯。收率：1.77g(58.1％)，ESI-MS：m/z＝472[M-H]-
步骤3：(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸化物28c
将化合物28b(5.37g；11mmol)溶于在异丙醇(42ml)中的6 N HCl中，并且在25℃下搅拌混合物2小时。蒸发该混合物至干燥并且粗产物从乙醚中重结晶数次以收获灰白色固体状的化合物28c。收率：4.89g(105.2％)，ESI-MS：m/z＝374[M+H]+
步骤4：(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-磺酰基-吡咯烷-3-羧酸乙酯28d
在加入N，N-二异丙基乙基胺(3.24ml；19mmol)条件下将化合物28c(3.1g；8mmol)悬浮于乙腈(20ml)。加入甲磺酰氯(1.3g；11mmol)并且在25℃下搅拌该混合物18小时。蒸发反应混合物至干燥并通过硅胶色谱提纯。收率：3.5g(102.5％)，ESI-MS：m/z＝450[M-H]-
步骤5：(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1-甲基-磺酰基-吡咯烷-3-羧酸28e
将化合物28d(3.7g；8mmol)溶于1，4-二烷/水混合物(1∶1；30ml)。将LiOH一水合物(1.03g；25mmol)加入该混合物并且在于25℃搅拌24小时后获得完全皂化。蒸发该混合物至干燥并溶于乙酸乙酯，用饱和Na2CO3提取产物。将水相冷却到10℃并用25％HCl水溶液酸化直到pH＝1。该产物用乙酸乙酯提取多次(3x100ml)。合并的有机相用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤后，将有机相蒸发至干燥。收率：1.57g(45.2％)，ESI-MS：m/z＝422[M-H]-
步骤6：(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]28f
在25℃下将化合物28e(100mg；0.236mmol)悬浮于乙腈(1ml)并加入N，N-二异丙基乙基胺(60μl；0.354mmol)。BOP-Cl(90mg；0.354mmol)作为固体加入并且在于25℃搅拌30分钟后将5-氨基吲哚(34mg；0.286mmol)加入该反应混合物。该混合物在25℃下搅拌18小时，蒸发至干燥并通过硅胶色谱提纯。收率：88mg(69.3％)，ESI-MS：m/z＝538[M+H]+
实施例29
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]
实施例29化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝529[M+H]+
实施例30
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例30化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝563[M+H]+，Cl-模式
实施例31
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例31化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝547[M+H]+
实施例32
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例32化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝551[M+H]+，Cl-模式
实施例33
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例33化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝551[M+H]+，Cl-模式
实施例34
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例34化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝548[M+H]+，Cl-模式
实施例35
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例35化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝547[M+H]+，Cl-模式
实施例36
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]
实施例36化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝539[M+H]+
实施例37
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例28所述方法制备实施例37化合物，但是步骤6除外。
步骤6：
在氩气下将化合物28e(35mg；0.083mmol)溶于亚硫酰氯(0.03ml；0.413mmol)以产生相应的酰基氯。该混合物在25℃下搅拌30分钟。将2-氨基-氯吡啶溶于THF并且在产生氢的条件下加入悬浮于油中的NaH(55％；24mg；0.58mmol)。该混合物在25℃下搅拌30分钟。将相应的酰基氯溶液加入脱质子的2-氨基-氯吡啶反应混合物中。合并的悬浮液在25℃下搅拌7天。蒸发该反应悬浮液至干燥并通过硅胶色谱提纯。收率：36mg(81.5％)，ESI-MS：m/z＝534[M+H]+，Cl-模式
实施例38
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-苄酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例38化合物依照实施例28描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝547[M+H]+，Cl-模式
实施例39
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照一般方法2e)
步骤1：(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三羧酸-1-叔丁基酯-3-乙基酯7a
化合物1b的外消旋混合物向化合物7a和相应S，S-对映体的立体选择性单皂化描述于：R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551.
步骤2a：(3R，4R)-4-(4-氯苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁基酯-3-乙基酯39b
在25℃下将化合物7a(1g；3.48mmol)悬浮于乙腈(7ml)并加入N，N-二异丙基乙基胺(1.22ml；6.96mmol)。BOP-Cl(1.772g；6.96mmol)作为固体加入并且在于25℃搅拌30分钟后将4-氯苯胺(0.444g；3.48mmol)加入该反应混合物。该混合物在25℃下搅拌18小时，蒸发至干燥并溶于乙酸乙酯(100ml)。有机相用饱和Na2CO3水溶液(100ml)、2 N HCl(50ml)、水和盐水洗涤并且在Na2SO4上干燥。过滤有机相并蒸发滤出液至干燥。粗产物通过硅胶色谱提纯收率：0.5g(36.2％)，ESI-MS：m/z＝395[M-H]-，Cl-模式
步骤3：(3R，4R)-4-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯盐酸化物39c
将化合物39b(1.6g；4.03mmol)溶于在异丙醇(12.5ml)中的6 N HCl中，并且在25℃下搅拌混合物2小时。蒸发该混合物至干燥并且粗产物从乙醚中结晶2次以收获灰白色固体。收率：1.44g(107.2％)，ESI-MS：m/z＝297[M+H]+，Cl-模式
步骤4：(3R，4R)-4-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸乙酯39d
在加入N，N-二异丙基乙基胺(2200μl；12.96mmol)条件下将化合物39c(1.44g；4.32mmol)溶于乙腈(10ml)。加入甲磺酰氯(990mg；8.64mmol)并且在25℃搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物至干燥并且用硅胶色谱提纯。收率：0.895g(55.3％)，ESI-MS：m/z＝375[M+H]+，Cl-模式
步骤5：(3R，4R)-4-(4-氯-苯氨基甲酰)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3-羧酸39e
将化合物39d(0.9g；2.4mmol)溶于1，4-二烷/水混合物(1∶1；15ml)。将LiOH一水合物(0.302g；7.2mmol)作为固体加入并且在25℃下搅拌混合物18小时。蒸发该混合物至干燥并溶于乙酸乙酯，用饱和Na2CO3水溶液提取产物。将水相冷却到10℃并用25％HCl水溶液酸化到pH＝1。该产物用乙酸乙酯提取几次(3x100ml)。合并的有机相用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。过滤后，将有机相蒸发至干燥。收率：0.7g(84.1％)，ESI-MS：m/z＝345[M-H]-，Cl-模式
步骤6：1-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮39f
化合物40f依照关于化合物1e所述制备。ESI-MS：m/z＝345[M-H]-
步骤7：(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}39g
在25℃下将化合物39e(80mg；0.23mmol)悬浮于乙腈(1ml)并加入N，N-二异丙基乙基胺(47μl；0.277mmol)。BOP-Cl(70.5mg；0.277mmol)作为固体加入并且在于25℃搅拌30分钟后将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮(53.9mg；0.23mmol)加入该反应混合物。该混合物在25℃下搅拌3天，蒸发至干燥并用制备HPLC提纯。收率：1.9mg(1.5％)，ESI-MS：m/z＝562[M+H]+
实施例40
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例39所述方法制备实施例40化合物和1-(4-氨基-3，5-二氟-苯基)-3-甲氧基-1H-吡啶-2-酮。ESI-MS：m/z＝550[M+H]+
实施例41
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例39所述方法制备实施例41化合物和2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2H-哒嗪-3-酮。ESI-MS：m/z＝533[M+H]+
实施例42
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例39所述方法制备实施例42化合物和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-2-酮。ESI-MS：m/z＝536[M+H]+，Cl-模式
实施例43
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]
依照实施例39所述方法制备实施例43化合物。3-氟-4-吗啉-4-基-苯基胺可商业获得。ESI-MS：m/z＝525[M+H]+，Cl-模式
实施例44
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例39所述方法制备实施例44化合物和3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(CAS 209960-27-0)。ESI-MS：m/z＝519[M+H]+，Cl-模式
实施例45
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羟基-酰胺]
依照实施例39所述方法制备实施例45化合物。N-(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羟胺依照CAS：181997-13-7制备。ESI-MS：m/z＝523[M+H]+，Cl-模式
实施例46
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]
依照实施例28所述方法制备实施例46化合物。ESI-MS：m/z＝543[M+H]+
实施例47
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]
依照实施例28所述方法制备实施例47化合物。ESI-MS：m/z＝583[M+H]+
实施例48
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例40所述方法制备实施例48化合物。ESI-MS：m/z＝514[M+H]+
实施例49
(3R，4R)-1-环丙基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
依照实施例24所述方法制备实施例49化合物。ESI-MS：m/z＝508[M+H]+
实施例50
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-联苯基-4-基)-酰胺]
实施例50化合物依照实施例7描述的方法以化合物CAS 209732-08-1为胺制备。ESI-MS：m/z＝562[M+H]+
实施例51
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2′-叔丁基-氨磺酰-3-氟代联苯基-4-基)-酰胺]4-[(4-氯-苯基)-酰胺]
实施例51化合物依照实施例7描述的方法以化合物CAS 209919-51-7为胺制备。ESI-MS：m/z＝651[M+H]+
实施例52
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[5-(2-甲基磺酰基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺}
实施例52化合物依照实施例7描述的方法以化合物CAS 793650-93-8为胺制备。ESI-MS：m/z＝577[M+H]+
实施例53
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例53化合物依照实施例7描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝547[M+H]+
实施例54
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基磺酰基-联苯基-4-基)-酰胺]
实施例54化合物通过氧化实施例50化合物而制备。
在25℃下将实施例50化合物(39.53mg；0.07mmol)溶于乙酸乙酯(2ml)。向该溶液中缓慢加入mCPBA(30.34mg；2.5当量)并在25℃下搅拌该混合物18小时。用制备HPLC提纯。收率：8.15mg(19.6％).
ESI-MS：m/z＝594[M+H]+
实施例55
(3R，4R)-3-(5-氯-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下将2-氯-5-氨基吡啶(3.258g；25mmol)溶于甲苯(100ml)。在10分钟内缓慢加入AlMe3于甲苯中的溶液(2N，12.8ml)。该混合物在25℃下搅拌1小时。以一个部分加入化合物28b(10g，21mmol)并且在回流下加热该反应混合物2小时。将所获得的黄色悬浮液冷却到25℃并用THF(35ml)稀释。为了水解，加入乙酸(4.8ml)并且搅拌该悬浮液18小时。滤出获得的沉淀物，用甲苯和TBME洗涤并真空干燥。收率：8.46g(72％).ESI-MS：m/z＝556[M+H]+
实施例56
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例56化合物依照实施例7描述的方法由实施例55化合物起始制备。ESI-MS：m/z＝547[M+H]+
实施例57
(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例57化合物依照实施例24描述的方法制备，但是步骤3和步骤4除外：
步骤3：(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(化合物57a)
将实施例55化合物(8.4g；15mmol)悬浮于二烷(50ml)并且加入溶于二烷的4N HCl(50ml)。在于25℃搅拌50分钟后完成Boc-切割。该混合物用THF稀释并用Na2CO3水溶液中和。游离碱(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}用THF/二氯甲烷(1∶1体积)提取几次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发至干燥，收获4.1g(59.5％)化合物57a。ESI-MS：m/z＝455[M+H]+
步骤4：(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
将化合物57a(0.41g；0.9mmol)溶于二氯甲烷(4ml)并加入DIEA(0.233ml)。向该混合物中，以一个部分加入溶于1ml二氯甲烷中的三氟代甲磺酸-2，2-二氟-乙基酯(0.338mg；1.6mmol)。该混合物在25℃下搅拌72小时。然后用乙酸铵水溶液和NaCl溶液洗涤有机目，在Na2SO4上干燥并蒸发至干燥。粗产物通过在SiO2上的快速层析提纯。收率：0.299g(63.8％).ESI-MS：m/z＝519[M+H]+
实施例58
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪(thiazinan)-2-基)-苯基]-酰胺}
实施例58化合物依照实施例7描述的方法使用胺CAS 37441-49-9制备。ESI-MS：m/z＝555[M+H]+
实施例59
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(1，1-二氧代-异噻唑烷-2-基)-苯基]-酰胺}
实施例59化合物依照实施例7描述的方法使用胺CAS 90556-91-5制备。ESI-MS：m/z＝541[M+H]+
实施例60
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例60化合物依照实施例7描述的方法使用胺、1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮制备。ESI-MS：m/z＝529[M+H]+
实施例61
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-氧-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
实施例61化合物依照实施例7描述的方法使用CAS 742073-22-9制备。ESI-MS：m/z＝539[M+H]+
实施例62
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例62化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝498[M+H]+
实施例63
(3R，4R)-1-(4-氟代苄基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例63化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝563[M+H]+
实施例64
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(2-氧代-2H-[1，3′]联吡啶-6′-基)-酰胺]
实施例64化合物依照实施例7描述的方法使用胺CAS 536747-63-4制备。ESI-MS：m/z＝516[M+H]+
实施例65
(3R，4R)-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例65化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝546[M+H]+
实施例66
(3R，4R)-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例66化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝546[M+H]+
实施例67
(3R，4R)-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例67化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝546[M+H]+
实施例68
(3R，4R)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例68化合物依照实施例24描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝513[M+H]+
实施例69
(3R，4R)-1-(2-氟代1-甲基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例69化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝515[M+H]+
实施例70
3-{(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-丙酸甲基酯
实施例70化合物依照实施例24描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝541[M+H]+
实施例71
(3R，4R)-1-(3-氟代氧杂环丁烷-3-基甲基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例71化合物依照实施例24描述的方法使用3-溴甲基-3-氟代氧杂环丁烷(化合物71e)作为烷基化试剂制备。ESI-MS：m/z＝543[M+H]+合成3-溴甲基-3-氟代氧杂环丁烷：
a)3-苄氧基-2-亚甲基-1-丙醇71a：
2-亚甲基-丙烷-1，3-二醇(2.2g；24.96mmol)和二丁基锡氧化物(6.85g；27.96mmol)在氯仿/甲醇(100ml 10∶1)中回流24小时以获得透明溶液。在减压下除去溶剂以提供白色固体状的stannoxane衍生物。加入氟化铯(7.25g；47.7mmol)并在高度真空下干燥。向该反应混合物中加入DMF(20ml)和苄基溴(3.27ml；27.5mmol)，并且在25℃下搅拌该反应混合物24小时。之后，在50℃下加热该反应混合物1小时。将所述混合物冷却到25℃并用乙酸乙酯(100ml)和水(2ml)稀释。强力搅拌该反应混合物30分钟，然后通过C盐垫过滤以除去二丁基锡氧化物。滤出物依次用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱用20％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯以收获油状2.6g(60％)化合物71a)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.36-7.28(m，5H)，5.20(s，1H)，5.15(s，1H)，4.51(s，2H)，4.19(s，2H)，4.10(s，2H).
b)3-溴-2-氟代2-(苄氧基甲基)丙-1-醇71b：
71a)(3.9g；21.91mmol)和三乙胺3HF配合物(5.29g；5.35ml；32.86mmol)于二氯甲烷(100ml)的溶液在-10℃下用NBS(4.28g；24.1mmol)分批处理并且搅拌17小时。随后，将混合物倒入冰水(100ml)中并用25％氨水中和。分离有机层，先用0.1 N HCl、然后用5％NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱提纯(15％乙酸乙酯/己烷)以提供2.54g(42％)of 71b.
1H-NMR(CDCl3)：δ7.37-7.30(m，5H)，4.58(s，2H)，3.89-3.63(m，6H)，GC-MS：276(M+).
c)3-氟代3-(苄氧基甲基)氧杂环丁烷71c：
71b(10g；36.10mmol)与碳酸钾(29.9g；216.9mmol))于无水乙腈(200ml)中的混合物回流72小时。之后，该反应混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/己烷)提纯以提供2.12g(30％)71c。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.38-7.30(m，5H)，4.77(dd，2H)，4.58(dd，2H)，3.81(s，1H)，3.76(s，1H)，GC-MS：196(M+)。
d)3-氟代3-(羟甲基)氧杂环丁烷71d：
包含Pd/C(200mg，10％)和乙酸(1ml)的71c(1.1g；5.61mmol)于EtOH(10ml)中的溶液在氢气氛(40psi)下搅拌24小时。滤出催化剂并在减压下浓缩滤出液以提供化合物71d(410mg；70％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.77(dd，2H)，4.57(dd，2H)，3.98(s，1H)，3.93(s，1H)。
e)3-溴甲基-3-氟代氧杂环丁烷71e：
在0℃下向经搅拌的化合物71d(500mg；4.72mmol)和CBr4(1.95g；5.89mmol)于二氯甲烷(7ml)的溶液中分批加入三苯基膦(1.85g；7.07mmol)。在添加完成后，再搅拌反应混合物2小时，用戊烷稀释并且用5％NaHCO3水溶液、盐水洗涤并且在Na2SO4上干燥。在大气压力下除去溶剂以提供化合物71e(406mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.79(dd，2H)，4.56(dd，2H)，3.78(s，1H)，3.73(s，1H)。
实施例72
2-{(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基甲基}-环丙烷羧酸乙基酯
实施例72化合物依照实施例24描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝581[M+H]+
实施例73
(3R，4R)-1-噻吩-2-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例73化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝551[M+H]+
实施例74
(3R，4R)-1-噻吩-3-基甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例74化合物依照实施例27描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝551[M+H]+
实施例75
(3R，4R)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例75化合物依照实施例24描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝494[M+H]+
实施例76
(3R，4R)-1-甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-甲基-酰胺}
实施例76化合物依照实施例24描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝494[M+H]+
实施例77
(3R，4R)-1-(2-四唑-1-基-乙酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例77化合物依照实施例13描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝565[M+H]+
实施例78
(3R，4R)-1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例78化合物依照实施例13描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝565[M+H]+
实施例79
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例79化合物依照实施例57描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝521[M+H]+
实施例80
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-嘧啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例80化合物依照实施例57描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝521[M+H]+
实施例81
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-噻吩-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例81化合物依照实施例57描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝525[M+H]+
实施例82
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-氧-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}
实施例82化合物依照实施例7描述的方法使用胺CAS 438056-69-0制备。ESI-MS：m/z＝521[M+H]+
实施例83
(3R，4R)-3-(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸甲酯
实施例83化合物依照实施例57和14描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝514[M+H]+
实施例84
(3R，4R)-1-三氟甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例84化合物依照实施例57描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝524[M+H]+
实施例85
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}
实施例85化合物依照实施例57描述的方法制备。ESI-MS：m/z＝538[M+H]+
实施例A
包含下述成分的膜包衣片剂可依照常规方式制造：
     成分                            每片
    核：
式(I)化合物                  10.0mg      200.0mg
微晶纤维素                   23.5mg      43.5mg
含水乳糖                     60.0mg      70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30            12.5mg      15.0mg
羟基乙酸淀粉钠               12.5mg      17.0mg
硬脂酸镁                     1.5mg       4.5mg
(核重)                       120.0mg     350.0mg
膜包衣：
羟丙基甲基纤维素             3.5mg       7.0mg
聚乙二醇6000                 0.8mg       1.6mg
滑石                         1.3mg       2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)     0.8mg       1.6mg
二氧化钛                0.8mg    1.6mg
筛分活性成分并与微晶纤维素混合，并将该混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液形成颗粒。将这些颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并加压以形成分别重120或350mg的核。用上述膜包衣的水溶液/悬浮液包被所述核。
实施例B
包含下述组分的胶囊可以按照常规方式制备：
成分                   每个胶囊
式(I)化合物           25.0mg
乳糖                  150.0mg
玉米淀粉              20.0mg
滑石                  5.0mg
筛分这些组分并混合，然后装填入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下述组分：
式(I)化合物           3.0mg
聚乙二醇400           150.0mg
乙酸                  足量添加至pH5.0
用于注射液的水        添加至1.0ml
所述活性成分溶于聚乙二醇400和用于注射的水(部分)的混合物中。利用乙酸将pH调整为5.0。通过加入剩余量的水将体积调整到1.0ml。过滤该溶液，装填入体积适当过量且已灭菌的小瓶。
实施例D
包含下述成分的软明胶胶囊可按照常规方式制备：
胶囊内容物
式(I)化合物                 5.0mg
黄蜡                        8.0mg
氢化大豆油                  8.0mg
部分氢化的植物油            34.0mg
大豆油                      110.0mg
胶囊内容物的重量            165.0mg
明胶胶囊
明胶                        75.0mg
甘油85％                    32.0mg
Karion 83                   8.0mg(干物质)
二氧化钛                    0.4mg
氧化铁黄                    1.1mg
将活性成分溶于其他成分的热溶体中，并且将混合物装入适当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊按照常规程序处理。
实施例E
包含下述成分的小袋(Sachets)可按照常规方式制备：
式(I)化合物                 50.0mg
乳糖，细粉                  1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
羧甲基纤维素钠              14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30          10.0mg
硬脂酸镁                    10.0mg
调味添加剂                  1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物形成颗粒。将这些颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小袋。

Claims (36)

1.式(I)化合物及其可药用盐：
X是N或C-R6；
R1是氢、C1-7烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、羟基取代的氟代C1-7烷基、C2-7炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-C1-7烷基、N(R11，R12)C(O)-C1-7烷基、R10-SO2、R10-SO2-C1-7烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基-C3-10环烷基C1-7烷基或杂环基-C1-7烷基；
R2是氢或C1-7烷基；
R3是芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基或杂芳基-C1-7烷基；
R4是氢、C1-7烷基或羟基；
R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢、卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基或CN；
R9是芳基、杂环基、杂芳基或杂环基-C(O)-；
R10是氢、C1-7烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基、杂芳基-C1-7烷基或杂环基；
R11和R12彼此独立地选自氢、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基和杂芳基-C1-7烷基；或R11和R12与和它们键结的氮原子一起形成选自下述的杂环：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基或氮杂环丁烷基，这些杂环可任选地用C1-7烷基、卤素或羟基取代；
其中术语“芳基”指苯基或萘基，其可任选地被1-5个独立地选自下述基团的取代基取代：C2-7链烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亚烷基、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基碳酰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-羰基-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、苄氧基-C1-7烷氧基、一-或二-C1-7烷基取代的氨基磺酰基和C1-7烷基，可任选用卤素、羟基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；
术语“杂环基”指具有4或6个环元素的非芳香单环杂环，其中包含1，2或3个选自氮、氧、硫、-SO-或-SO2-的杂原子，并且杂环基可以具有如关于术语“芳基”所描述的取代模式并且杂环基的一个或两个环碳原子可以用羰基替代；
术语“杂芳基”指5-6元芳香单环或9-10元芳香双环，其中可以包含1，2，3或4个选自氮、氧和硫的原子，并且杂芳基可以具有如关于术语“芳基”所描述的取代模式，且杂芳基的一个或两个环碳原子可以被羰基替代；
术语“一-C1-7烷基取代的氨基”和“二-C1-7烷基取代的氨基”分别指-NHR和-NRR’，其中R和R’彼此独立地为C1-7烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1是氢、C1-7烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、羟基取代的氟代C1-7烷基、C2-7炔基、R10C(O)-、R10OC(O)-、N(R11，R12)C(O)-、R10OC(O)-C1-7烷基、N(R11，R12)C(O)-C1-7烷基、R10-SO2、R10-SO2-C1-7烷基、N(R11，R12)-SO2、N(R11，R12)-SO2-C1-7烷基、芳基-C1-7烷基、杂芳基或杂芳基-C1-7烷基；
R10是氢、C1-7烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2-C1-7烷基、芳基、芳基-C1-7烷基、杂芳基或杂芳基-C1-7烷基；并且
术语“芳基”指苯基或萘基，其可任选地被1-5个独立地选自下述基团的取代基取代：C2-7链烯基、C2-7炔基、二氧代-C1-7亚烷基、卤素、羟基、CN、CF3、NH2、N(H，C1-7烷基)、N(C1-7烷基)2、氨基碳酰基、羧基、NO2、C1-7烷氧基、硫代-C1-7烷氧基、C1-7烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-7烷基羰基、C1-7烷基碳酰氧基、C1-7烷氧基羰基、C1-7烷基-羰基-NH、氟代C1-7烷基、氟代C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-羰基-C1-7烷氧基、羧基-C1-7烷氧基、氨基甲酰基-C1-7烷氧基、羟基-C1-7烷氧基、NH2-C1-7烷氧基、N(H，C1-7烷基)-C1-7烷氧基、N(C1-7烷基)2-C1-7烷氧基、苄氧基-C1-7烷氧基和C1-7烷基，可任选地用卤素、羟基、NH2、N(H，C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2取代；
术语“杂环基”指具有4或6个环元素的非芳香单环杂环，其中包含1，2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，并且杂环基可以具有如关于术语“芳基”所描述的取代模式；
术语“杂芳基”指5-6元芳香单环或9-10元芳香双环，其中可以包含1，2或3个选自氮、氧和硫的原子，并且杂芳基可以具有如关于术语“芳基”所描述的取代模式。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐，特征在于式(Ia)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有权利要求1或2中定义的意义。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中R1是氢、C1-7烷基、氟代C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、CN-C1-7烷基、HC(O)-、C1-7烷基-C(O)-、C1-7烷氧基-C(O)-、C1-7烷氧基-C(O)-C1-7烷基、NH2-C(O)-C1-7烷基、C1-7烷基-NH-C(O)-C1-7烷基、NH2-SO2、C1-7烷基-SO2、氟代C1-7烷基-SO2、N(C1-7烷基)2-SO2或吡咯烷-C(O)-。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R1是C1-7烷基、氟代C1-7烷基、C1-7烷基-SO2、氟代C1-7烷基-SO2、N(C1-7烷基)2-SO2、C1-7烷氧基-C(O)-或HC(O)-。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R1是2，2-二氟-乙基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、2，2，2-三氟-乙基磺酰基、异丙基、N(CH3)2-SO2、乙氧基-羰基或甲酰基。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中R2是氢。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R3是任选用1-3个选自卤素、NH2、C1-7烷氧基和氟代C1-7烷氧基的取代基取代的苯基，或R3是任选用卤素取代的苄基，或R3是任选用卤素取代的吡啶基，或R3是吲哚基。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中R3是卤素取代的苯基或R3是卤素取代的吡啶基。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的化合物，其中R3是4-氯-苯基或5-氯-吡啶-2-基。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中R4是氢。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中X是C-R6并且R6如权利要求1中所定义。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中X是C-R6并且R5、R6、R7和R8彼此独立地选自氢和卤素。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中X是C-R6，R6是卤素，R5、R7和R8是氢。
15.如权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中X是C-R6，R6是氟，R5、R7和R8是氢。
16.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中R9是芳基、杂环基或杂芳基。
17.如权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中R9是杂芳基。
18.如权利要求1-17中任意一项所述的化合物，其中R9选自下述基团：呋喃基、吡啶基、哒嗪基、氧代-哒嗪基、嘧啶基、2-氧代-吡啶基、2-氧代-嘧啶基吡嗪基、噻吩基、异唑基、唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基。
19.如权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其中R9是2-氧代-2H-吡啶-1-基。
20.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物，其选自：
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸甲酯，
(3R，4R)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[4-(3-甲氧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-氰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-氨基甲酰甲基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-1-(3，3，3-三氟代丙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-3-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-2-氟-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
反-(3RS，4RS)-{3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙酯，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲哚-5-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(2-氨基-4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺]，
(3S，4S)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-甲基-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(1H-吲唑-5-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-羟基-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺] 4-{[3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-[(3-氟代2′-甲基硫烷基-联苯基-4-基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺]，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-(4-氯-苄酰胺)4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}4-[(4-三氟甲氧基-苯基)-酰胺]，
(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸丙酯，
(3R，4R)-1-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2，6-二氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，和
(3R，4R)-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
和它们的可药用盐。
21.如权利要求1-20中任意一项所述的化合物，其选自：
(3R，4R)-1-(2，2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-乙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-甲酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(丙烷-2-磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-(2，2，2-三氟乙基磺酰基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-1-二甲基氨磺酰-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
(3R，4R)-3-(4-氯-苯氨基甲酰)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯氨基甲酰]-吡咯烷-1-羧酸乙酯，和
(3R，4R)-1-丙基磺酰基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，
和它们的可药用盐。
22.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物，该化合物为(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
23.如权利要求1-19中任意一项所述的化合物，该化合物为(3R，4R)-1-异丙基-吡咯烷-3，4-二羧酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}。
24.一种制备如权利要求1-23中任意一项所述式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)化合物
Figure A2005800098330011C1
与化合物LG-R1反应，或
b)将式(III)化合物
Figure A2005800098330011C2
与化合物NHR2R3反应，或
c)将式(IV)化合物
与式(V)化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有权利要求1-23中任意一项给出的意义并且LG是离去基团。
25.一种制备如权利要求1-23中任意一项所述式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VI)或(VIII)化合物
分别与式(VII)或(V)化合物反应：
Figure A2005800098330012C4
Figure A2005800098330013C1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有权利要求1-23中任意一项给出的意义，LG是离去基团并且R是C1-7烷基、C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-7烷基。
26.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物，其是通过如权利要求24或25所述的方法制备的。
27.式(II)、(III)或(IV)的化合物
Figure A2005800098330013C2
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和X具有权利要求1-23中任意一项给出的意义。
28.药物组合物，其包含如权利要求1-23中任意一项所述的化合物和可药用载体和/或辅助剂。
29.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
30.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物，其用作治疗和/或预防与凝血因子Xa有关疾病的治疗活性物质。
31.一种治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病的方法，特别是治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的方法，该方法包括给人类或动物施用如权利要求1-23中任意一项所述的化合物。
32.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病。
33.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤。
34.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗性和/或预防性治疗与凝血因子Xa有关的疾病的药物。
35.如权利要求1-23中任意一项所述的化合物的用途，用于制备治疗性和/或预防性治疗血栓性疾患、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、周围动脉硬化闭塞症、不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠心病、肺部栓塞、心房纤颤所致中风、炎症、动脉硬化、与溶栓治疗相关的急性血管封闭或再狭窄和/或肿瘤的药物。
36.如上定义的发明。
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