JP2018012701A - カルボキサミド誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式1で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物。
(Zは下式の化合物;HETが置換ピリジル系、ピリミジニル系、ピラジニル系、ピリダジニル系、又はトリアジニル系カルボキサミド;Eはアミド基又は1,2−グリコール基)
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬化学の分野内である。本発明は、新規の置換ピリジル系、ピリミジニル
系、ピラジニル系、ピリダジニル系、及びトリアジニル系カルボキサミドを提供する。特
定の実施形態において、本化合物は、1つ以上の電位開口型ナトリウム(Na+)チャネ
ルの遮断剤として使用される。
枢神経系(CNS)及び末梢神経系(PNS)の神経細胞内で、ナトリウムチャネルは、
活動電位の急速な立ち上がりの生成に主に関与する。このようにして、ナトリウムチャネ
ルは、神経系における電気信号の開始及び伝播に必須である。したがって、ナトリウムチ
ャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナト
リウムチャネル機能は、多様な医的障害の根底にあると考えられ(遺伝性イオンチャネル
障害の概要については、Hubner et al.,Hum.Mol.Genet.1
1:2435−2445(2002)を参照)、これには、てんかん(Yogeeswa
ri et al,Curr.Drug Target 5:589−602(2004
))、不整脈(Noble,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99:5
755−5756(2002))、筋緊張症(Cannon,Kidney Int.5
7:772−779(2000))、及び疼痛(Wood et al.,J.Neur
obiol.,61:55−71(2004))が含まれる。
つのα−サブユニット、ならびにいくつかの補助β−サブユニットからなる(例えば、C
hahine et al.,CNS & Neurological Disorde
rs−Drug Targets 7:144−158(2008)and Kyle
and Ilyin,J.Med.Chem.50:2583−2588(2007)を
参照)。α−サブユニットは、4つの相同ドメインからなる巨大タンパク質である。各ド
メインは、6つのα−らせん状膜貫通セグメントを含む。現在、電位開口型ナトリウムチ
ャネルα−サブユニットのファミリーには、9つの既知のメンバーがある。このファミリ
ーの名称には、SCNx、SCNAx、及びNavx.xが含まれる(下の表1を参照)
。VGSCファミリーは、2つのサブファミリーNav1.x(SCN6A以外の全て)
及びNav2.x(SCN6A)に系統発生的に分類されている。Nav1.xサブファ
ミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるもの(TTX感受性またはTTX
−s)及びテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるもの(TTX抵抗性またはTTX
−r)の2つの群に機能的に細分され得る。
5A遺伝子産物(Nav1.5、Hl)は、ほぼ心組織内のみで発現され、多様な不整脈
及び他の伝導障害の根底にあることが示された(Liu et al.,Am.J.Ph
armacogenomics 3:173−179(2003))。結果として、Na
v1.5の遮断剤には、そのような障害の治療における臨床的有用性が見出された(Sr
ivatsa et al.,Curr.Cardiol.Rep.4:401−410
(2002))。残りのTTX抵抗性ナトリウムチャネルNav1.8(SCN10A,
PN3、SNS)及びNav1.9(SCN11A,NaN,SNS2)は、末梢神経系
内で発現され、一次侵害受容ニューロン内で優先的発現を示す。これらのチャネルのヒト
遺伝的変異体は、いずれの遺伝性臨床的障害とも関連付けられていなかった。しかしなが
ら、Nav1.8の異常発現は、ヒト多発性硬化症(MS)患者のCNSにおいて、及び
またMSの齧歯類モデルにおいても見出された(Black et al.,Proc.
Natl.Acad.Sci.USA 97:11598−115602(2000))
。侵害受容への関与の証拠は、連合性(侵害受容ニューロン内の優先的発現)及び直接的
(遺伝子ノックアウト)の両方である。Nav1.8−ヌルマウスは、急性侵害刺激に反
応して典型的な侵害挙動を呈したが、関連痛及び痛覚過敏が著しく欠如していた(Lai
rd et al.,J.Neurosci.22:8352−8356(2002))
。
性であり、末梢交感神経及び感覚ニューロン内で優先的に発現される。SCN9A遺伝子
は、ヒト、ラット、及びウサギを含むいくつかの種からクローン化されており、ヒト遺伝
子とラット遺伝子との間に約90%のアミノ酸同一性を示す(Toledo−Aral
et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:1527−153
2(1997))。
態において重要な役割を果たすことを、益々多くの証拠が示唆している。マウスの侵害受
容ニューロン内のSCN9A遺伝子の欠失は、機械的及び熱的疼痛の閾値の増加、ならび
に炎症性疼痛反応の低減または消失につながった(Nassar et al.,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 101:12706−12711(2004
))。
され、局所麻酔として(例えば、リドカイン及びブピバカイン)、ならびに不整脈(例え
ば、プロパフェノン及びアミオダロン)及びてんかん(例えば、ラモトリジン、フェニト
イン、及びカルバマゼピン)の治療における特定の用途が見出された(Clare et
al.,Drug Discovery Today 5:506−510(2000
)、Lai et al.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.
44:371−397(2004)、Anger et al.,J.Med.Chem
.44:115−137(2001)、及びCatterall,Trends Pha
rmacol.Sci.8:57−65(1987))。これらの薬剤のそれぞれは、ナ
トリウムイオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。
所脳虚血の動物モデルにおいて神経保護的であることが示された。(Graham et
al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.269:854−859(19
94)、Brown et al.,British J.Pharmacol.115
:1425−1432(1995))。
を含む疼痛、例えば、発作性激痛障害と典型的に関連する直腸、眼部、及び顎下疼痛の治
療(例えば、Kyle and Ilyin.,J.Med.Chem.50:2583
−2588(2007)、Wood et al.,J.Neurobiol.61:5
5−71(2004)、Baker et al.,TRENDS in Pharma
cological Sciences 22:27−31(2001)、及びLai
et al.,Current Opinion in Neurobiology 1
3:291−297(2003)を参照)、神経障害、例えば、てんかん、発作、熱性発
作を伴うてんかん、良性の家族性新生児小児発作を伴うてんかん、遺伝性疼痛障害(例え
ば、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛障害)、家族性片まひ性片頭痛、及び運動障害の治
療、ならびに自閉症、小脳萎縮、運動失調、及び精神遅滞等の他の精神疾患の治療(例え
ば、Chahine et al.,CNS & Neurological Diso
rders−Drug Targets 7:144−158(2008)及びMeis
ler and Kearney,J.Clin.Invest.115:2010−2
017(2005)を参照)において有用であり得ることも報告された。上述の臨床的用
途に加えて、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、及び他の形態の神経損傷等による神経障害
性疼痛を治療するために、カルバマゼピン、リドカイン、及びフェニトインが使用される
(Taylor and Meldrum,Trends Pharmacol.Sci
.16:309−316(1995))。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの
類似性に基づいて(Moller,Am.J.Otol.18:577−585(199
7)、Tonndorf,Hear.Res.28:271−275(1987))、耳
鳴りは、慢性痛覚の形態として見なされるべきであると提案された(Simpson,e
t al.,Tip.20:12−18(1999))。実際に、リドカイン及びカルバ
マゼピンは、耳鳴りを治療する際に有効であることが示された(Majumdar,B.
et al.,Clin.Otolaryngol.8:175−180(1983)、
Donaldson,Laryngol.Otol.95:947−951(1981)
)。
ほとんど反応せず、鎮静剤に対する耐性または不感受性の発達が一般的である。加えて、
現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
トリウムチャネルを遮断することによって作用する、より効果的かつ安全な鎮痛剤の差し
迫った必要性がある。
、及びIV〜VIIによって表される、ピリジル系、ピリミジニル系、ピラジニル系、ピ
リダジニル系、及びトリアジニル系カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物を提供し、本明細書において集合的に「本開示の化合物」と称される。
ての本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、1つ以上のナトリウム(Na+)チャネルの遮断剤を調製
するために使用され得る合成中間体として化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、1つ以上のナトリウムチャネルに反応
する障害を治療するための方法を提供し、該方法は、有効量の本開示の化合物を哺乳動物
に投与することを含む。
及び炎症性疼痛を含むが、それらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛)を治療
するための方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の
本開示の化合物を投与することを含む。具体的には、本開示は、そのような治療を必要と
する哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投与することによる、疼痛の先制的または一
次緩和的治療のための方法を提供する。
、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に
続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運
動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病
、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、もしくはパーキンソン病)、躁うつ病、耳鳴り、筋緊
張症、運動障害、または不整脈を治療する、あるいは局所麻酔を提供するための方法を提
供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投
与することを含む。
を含む、医薬組成物を提供する。
するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体と
の混合物中に有効量の本開示の化合物を含む。
提供し、該方法は、有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を哺乳動物に投与すること
を含む。
性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手
術上の疼痛を治療する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害(例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、もしくはパーキンソン病)、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
される競合結合アッセイ及びスクリーニング手法における放射性リガンドとしてのそのよ
うな化合物の使用を提供する。それ故に、本開示は、放射標識された本開示の化合物を使
用して、候補化合物を、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結
合するその能力についてスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形
態において、化合物は、3H、11C、または14Cで放射標識される。この競合結合ア
ッセイは、任意の適切に選択される手法を使用して行うことができる。一実施形態におい
て、スクリーニング方法は、i)固定濃度の放射標識化合物を、可溶性または膜関連ナト
リウムチャネル、サブユニット、または断片を含むインビトロ調製物に、放射標識化合物
がチャネル、サブユニット、または断片にそれぞれ結合して複合体を形成するのを可能に
する条件下で導入することと、ii)複合体を候補化合物で滴定することと、iii)候
補化合物が放射標識化合物を該チャネル、サブユニット、または断片から外す能力を判定
することと、を含む。
用するための本開示の化合物を提供する。一実施形態において、本開示は、急性疼痛、慢
性疼痛、または手術上の疼痛等の疼痛の一次緩和的または先制的治療のための薬剤の製造
における本開示の化合物の使用を提供する。
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害(例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、もしくはパーキンソン病)、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
か、または本開示の実践によって学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、添付
の特許請求の範囲内で特に指定される要素及び組み合わせによって認識され、達成される
であろう。
る本発明を制限するものではないことを理解されたい。
態において、本発明は、ナトリウム(Na+)チャネルの遮断剤として本開示の化合物を
提供する。他の実施形態において、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断
に反応する障害を治療するために有用である。一実施形態において、本開示の化合物は、
疼痛を治療するために有用である。
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)任意に置換される(カルボキサミド)アルキル、
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
r)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
s)(アミノ)(シアノ)アルキル、
t)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
u)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
v)(ヘテロアリール)アルキル、
w)COR1a、
x)SO2NR8aR8b、
y)COCONR9aR9b、及び
R1aが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びNR7aR7bからなる群から選択され、
R7aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)ヒドロキシアルキル、
d)(アミノ)アルキル、
e)(アルキルアミノ)アルキル、
f)(ジアルキルアミノ)アルキル、
g)アリール、
h)(ヘテロアリール)アルキル、及び
i)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R7a及びR7bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R8a及びR8bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
R8a及びR8bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R9a及びR9bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
R9a及びR9bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R10が、
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、
c)カルボキシ、
d)(ヘテロアリール)アルキル、
e)(アセトキシ)アルキル、
f)−Y−R11、及び
g)カルボキサミドからなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R13が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR14aR14bからなる群から選択さ
れ、
R14aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)アラルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)(アミノ)アルキル、
g)(アルキルアミノ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)(カルボキサミド)アルキル、
j)(シアノ)アルキル、
k)アルコキシアルキル、
l)ヒドロキシアルキル、及び
m)ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R14bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R14a及びR14bが、結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成する。
てHETに結合されることが理解される。
の薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ
)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロア
ルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミ
ノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサ
ミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、も
しくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)ア
ルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミ
ノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロ
アルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(
アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シ
クロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(
ハロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ
)アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテ
ロアリール)アルキル、COR1a、SO2NR8aR8b、COCONR9aR9b、
及び
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ
)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Xが、CR1であるとき、R
1及びR2のうちの少なくとも1つが水素であり、以下のように提供されるもの等の実施
形態を含む:
1)Xが、CR1であり、R2が水素であるとき、R1が、任意に置換されるヘテロア
リール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、
任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ
アミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アル
キル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)
アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ハロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ
)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ)アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、
(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、COR1a、SO2
NR8aR8b、COCONR9aR9b、及び
1)Xが、CR1であり、R1が水素であるとき、R2が、任意に置換されるヘテロア
リール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、
任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ
アミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(
アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)
アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミ
ノ)アルキルからなる群から選択される。
、
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Eは
を介してHETに結合される。
、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミ
ノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロ
アルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒ
ドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルア
ミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキ
サミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、
もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしく
は
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ
)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミ
ノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロ
アルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(
アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シ
クロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及
び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしく
は
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ
)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R1及びR2のうちの
少なくとも1つが、水素であり、例えば、
1)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、R1が、任意に置換されるヘテロ
アリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル
、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシク
ロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、
(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ
)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルア
ミノ)アルキルからなる群から選択されるか、または
2)Xが、CR1であり、R1が、水素であるとき、R2が、任意に置換されるヘテロ
アリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル
、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシク
ロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、
(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ
)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルア
ミノ)アルキルからなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、HETがピリジルで
あり、Z−HET−Eが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−
12、HET−13、HET−19、HET−20、HET−21、及びHET−22か
らなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、HETがピリミジニ
ルであり、Z−HET−Eが、HET−5、HET−6、HET−7、HET−14、H
ET−15、HET−23、及びHET−24からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、HETがピラジニル
であり、Z−HET−Eが、HET−8及びHET−16からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、HETがトリアジニ
ルであり、Z−HET−Eが、HET−9、HET−10、HET−11、HET−17
、及びHET−18からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、HETがピリダジニ
ルであり、Z−HET−Eが、HET−25及びHET−26からなる群から選択される
。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−5、HET−6、HET−
7、HET−8、HET−9、HET−10、及びHET−11からなる群から選択され
る。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
HET−12、HET−13、HET−14、HET−15、HET−16、HET−1
7、及びHET−18からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
HET−19、HET−20、HET−21、HET−22、HET−23、HET−2
4、HET−25、及びHET−26からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
HET−1、HET−5、及びHET−9からなる群から選択される。
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
HET−1及びHET−5からなる群から選択される。
その薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R10が、水素である。
にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R10が、ジヒドロキシアルキ
ル(例えば、1,2−ジヒドロキシエチル)である。
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、R10が、−Y−R11
である。一実施形態において、R11は、
びプロピル等)であり、R13が、−NR14aR14b(例えば、−NH2)である。
、E、X、R2、R3、R4、及びR5が、式IまたはI−Aに関連して上に定義される
通りである。さらなる実施形態において、R5は、水素、クロロ、及びC1〜4ハロアル
キルからなる群から選択される。
中、E、X、R2、R3、R4、R5、及びR10が、式I−Aに関連して上に定義され
る通りである。
中、
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択され、
E及びR3は、式Iに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において
、R1は、任意に置換されるヘテロアリール、(ヘテロシクロ)アルキル、及び(ジアル
キルアミノ)アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、R3は、
ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
、
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
E、R3、及びR10は、式I−Aに関連して上に定義される通りである。
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
c)(アミノ)(シアノ)アルキル、
d)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
e)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
f)(ヘテロアリール)アルキル、
g)COR1a、
h)SO2NR8aR8b、
i)COCONR9aR9b、及び
て、R1aは、NR7aR7bである。
中、E、R2、及びR3は、式IまたはI−Aに関連して上に定義される通りである。さ
らなる実施形態において、R2は、ヘテロアリール、(ヘテロシクロ)アルキル、及び(
ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、
R3は、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
中、R4が、
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
E及びR3は、式IまたはI−Aに関連して上に定義される通りである。さらなる実施
形態において、R3は、フルオロである。
、R5が、
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
E及びR3は、式Iに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において
、R3は、フルオロである。
中、
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
E、R3、及びR10は、式I−Aに関連して上に定義される通りである。
シクロ)アルキル、及び(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。別個
の実施形態において、R3は、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択され
る。
のうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び
溶媒和物であり、式中、Eが、
IIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Eが、
のうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び
溶媒和物であり、式中、Eが、
IIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Eが、
IIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、R10が、−Y−R11であり、Yが、−O−である。
IIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、R10が、−Y−R11であり、Yが、−NH−である。
IIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、R1が、任意に置換されるヘテロアリールである。別の実施
形態において、R1は、
VIIのうちのいずれか1つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される
塩及び溶媒和物であり、式中、R10が、
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、及び
c)−Y−R11からなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。
される塩及び溶媒和物である。
容される塩及び溶媒和物である。
実施形態I:式I−A:
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)任意に置換される(カルボキサミド)アルキル、
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
r)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
s)(アミノ)(シアノ)アルキル、
t)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
u)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
v)(ヘテロアリール)アルキル、
w)COR1a、
x)SO2NR8aR8b、
y)COCONR9aR9b、及び
R1aが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びNR7aR7bからなる群から選択され、
R7aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)ヒドロキシアルキル、
d)(アミノ)アルキル、
e)(アルキルアミノ)アルキル、
f)(ジアルキルアミノ)アルキル、
g)アリール、
h)(ヘテロアリール)アルキル、及び
i)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R7a及びR7bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R8a及びR8bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
R8a及びR8bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R9a及びR9bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
R9a及びR9bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R10が、
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、
c)カルボキシ、
d)(ヘテロアリール)アルキル、
e)(アセトキシ)アルキル、
f)−Y−R11、及び
g)カルボキサミドからなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R13が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR14aR14bからなる群から選択さ
れ、
R14aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)アラルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)(アミノ)アルキル、
g)(アルキルアミノ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)(カルボキサミド)アルキル、
j)(シアノ)アルキル、
k)アルコキシアルキル、
l)ヒドロキシアルキル、及び
m)ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R14bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R14a及びR14bが、結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成する。
であり、Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ
)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロア
ルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミ
ノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサ
ミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、ま
たは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)ア
ルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
物であり、Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ
)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロア
ルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(ア
ミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シク
ロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ハ
ロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ)
アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテロ
アリール)アルキル、COR1a、SO2NR8aR8b、COCONR9aR9b、及
び
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ
)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、
上記Z−HET−E基のそれぞれが、R10によって(式I−Aに記載される通り)さら
に置換される。
容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R10が、水素である。
容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
しくは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
b)(アミノ)(シアノ)アルキル、
c)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
d)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)COR1a、
g)SO2NR8aR8b、
h)COCONR9aR9b、及び
学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−1、H
ET−2、HET−3、HET−4、HET−12、HET−13、HET−19、HE
T−20、HET−21、及びHET−22からなる群から選択される。
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−5、HET
−6、HET−7、HET−14、HET−15、HET−23、及びHET−24から
なる群から選択される。
許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−8及びHET
−16からなる群から選択される。
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−9、HET
−10、HET−11、HET−17、及びHET−18からなる群から選択される。
的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−25及び
HET−26からなる群から選択される。
学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−1、H
ET−2、HET−3、HET−4、HET−5、HET−6、HET−7、HET−8
、HET−9、HET−10、及びHET−11からなる群から選択される。
的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−12、H
ET−13、HET−14、HET−15、HET−16、HET−17、及びHET−
18からなる群から選択される。
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Z−HET−Eが、HET−19、HE
T−20、HET−21、HET−22、HET−23、HET−24、HET−25、
及びHET−26からなる群から選択される。
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
もしくは溶媒和物であり、式中、R5が、水素、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、
及びブロモ)、及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される。
許容される塩もしくは溶媒和物。
塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール(例えば、ピロリル、1H−ピラゾール−5−イ
ル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェニル、及びピリジル)、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
くは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択される。
しくは溶媒和物であり、式中、R1が、任意に置換されるヘテロアリール、(ヘテロシク
ロ)アルキル、及び(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
る塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
b)(アミノ)(シアノ)アルキル、
c)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
d)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)COR1a、
g)SO2NR8aR8b、
h)COCONR9aR9b、及び
る塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、COR1aである。
もしくは溶媒和物であり、式中、R1aが、NR7aR7bである。
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式IV:
ルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式V:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式VI:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式VII:
もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R1が、任意
に置換されるヘテロアリールである。
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
R10が、水素、ジヒドロキシアルキル、及び−Y−R11からなる群から選択され、
R11が、
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R10が、−Y−R11である。
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Yが、−NH−である。
れる塩もしくは溶媒和物であり、式中、Yが、−O−である。
れる塩もしくは溶媒和物であり、式中、R10が、ジヒドロキシアルキルである。
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R10が、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Eが、
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Eが、
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、R3が、ハロ、シアノ、及びハロアルキ
ルからなる群から選択される。
(S)−1−(6−(4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)アセチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((シクロペンチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
メチル6−(4−(2−(シアノ(ヒドロキシ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリン酸塩、
6−(4−(2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(メチルカルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フ
ェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ジエチルカルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)
フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(Z)−6−(4−(2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロ
メチル)安息香酸、
6−(4−(2−(2−オキソ−1,2−ジ(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(1S)−1−(6−(4−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒ
ドロキシエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオー
ル、
6−(4−(2−(2−オキソ−1−(3−オキソピペラジン−1−イル)−2−(ピロ
リジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコ
リンアミド、
6−(4−(2−(アミノ(シアノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ
)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((チアゾール−2−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
6−(4−(2−(N,N−ジエチルスルファモイル)−4−(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−1−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール、
(S)−1−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド
6−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキ
シ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)メチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−カルバモイルピペリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)
ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−エチル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェ
ノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)((S)−3−ヒドロキシピロリジン
−1−イル)メタノン、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベン
ズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−エチル−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミド、
1−(2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)
フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−3−カルボキサミ
ド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)
ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノ
キシ)−N−(チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(6−(1,2
−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル
)ベンズアミド、
(S)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−
ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジ
ン−4−カルボキサミド、
6−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(6−カルバモイル−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エチル酢酸塩、
2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフ
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)ア
ミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−2−(4−(2−(モルホリノ
メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボ
キサミド、
(S)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−4−(トリフル
オロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミ
ノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−(5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)
アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボ
キサミド、
6−カルバモイル−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオ
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボン酸、
6−カルバモイル−2−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル
)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボン酸、
(R)−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボ
キサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(
2−(5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェ
ノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−(4−(2−(1−メチル−1H−
ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
(S)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−(4−(2−(1−メチル−1H−
ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
(S)−6−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イ
ル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピコリ
ンアミド、
(S)−6−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イ
ル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピコリ
ンアミド、
(S)−2−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イ
ル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)
アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−
4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−
4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フ
ェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン
−4−カルボキサミド、
からなる群から選択される、実施形態Iに記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物。
学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
動物において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の
実施形態I〜XLIのいずれか1つに記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
る、実施形態XLIIIに記載の方法。
、実施形態XLIVに記載の方法。
る、実施形態XLVに記載の方法。
び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害
、小脳萎縮、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障
害、または不整脈を治療する、あるいは哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法
であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の実施形態I〜XLIのいず
れか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物投与するこ
とを含む。
記載の方法。
形態XLVIIIに記載の方法。
上の疼痛からなる群から選択される、実施形態XLIXに記載の方法。
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを
含む、哺乳動物においてナトリウムチャネルを調節する方法。
の方法。
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応す
る障害を治療するための医薬組成物。
するための、実施形態I〜XLIのいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物。
LIのいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を、薬学的に許容される担体と混合することを含む、方法。
めの、実施形態I〜XLIのいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物をさらに提供する。
語は、1個〜12個、すなわち、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個
、8個、9個、10個、11個、もしくは12個の炭素原子(すなわち、C1〜12アル
キル)または指定された数の炭素原子(すなわち、メチル等のC1アルキル、エチル等の
C2アルキル、プロピルもしくはイソプロピル等のC3アルキル)を含有する、直鎖また
は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖C1〜10ア
ルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖C3〜10アル
キル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖C1〜6アルキル基
から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖C3〜6アルキル基から
選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖C1〜4アルキル基から選択さ
れる。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖C3〜4アルキル基から選択される
。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖C3〜4-アルキル基から選
択される。非限定の例示的なC1〜10アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、iso−ブチル、3−ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。非限定の例示的なC
1〜4アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、及びiso−ブチルが含まれる。
ルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハ
ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウ
レイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル等から独立して
選択される、1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されるかのいずれかであることを
意味する。一実施形態において、任意に置換されるアルキルは、2つの置換基で置換され
る。別の実施形態において、任意に置換されるアルキルは、1つの置換基で置換される。
非限定の例示的な任意に置換されるアルキル基には、−CH2CH2NO2、−CH2C
H2CO2H、−CH2CH2SO2CH3、−CH2CH2COPh、−CH2C6H
11等が含まれる。
いう用語は、3個〜12個の炭素原子(すなわち、C3〜12シクロアルキル)または指
定された数の炭素を有する1〜3つの環を含む、飽和及び部分的に不飽和(1つもしくは
2つの二重結合を含む)環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキ
ル基は、2つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、1つの環を有す
る。一実施形態において、シクロアルキル基は、1つまたは2つの環、好ましくは1つの
環を含み、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、または12個
の炭素原子を有する飽和環式脂肪族炭化水素である。別の実施形態において、シクロアル
キル基は、C3〜8シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロア
ルキル基は、C3〜6シクロアルキル基から選択される。非限定の例示的なシクロアルキ
ル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル等
が含まれる。
クロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)ア
ルキル、(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、(ヘ
テロシクロ)アルキル、及び(ヘテロアリール)アルキルから独立して選択される1つ、
2つ、または3つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態
において、任意に置換されるシクロアルキルは、2つの置換基で置換される。別の実施形
態において、任意に置換されるシクロアルキルは、1つの置換基で置換される。非限定の
例示的な任意に置換されるシクロアルキル基には、
という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態に
おいて、シクロアルケニルは、1つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態におい
て、シクロアルケニル基は、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有するC
4〜8シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基には、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
クロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、
またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホ
ンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコ
キシアルキル、(アミノ)アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、(アルキルアミノ)ア
ルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アル
キル、メルカプトアルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、及び(ヘテロアリール)アルキ
ルから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるかのいずれかで
あることを意味する。一実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、2つ
の置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、
1つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは、非置換である
。
用語は、1つ、2つ、または3つの炭素−炭素二重結合を含む、上に定義されるアルキル
基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、2個、3個、4個、5個、または6個
の炭素原子を有するC2〜6アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アル
ケニル基は、2個、3個、または4個の炭素原子を有するC2〜4アルケニル基から選択
される。非限定の例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、
ブテニル、sec−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
ルケニル」という用語は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキ
サミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしく
はヘテロシクロから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるか
のいずれかであることを意味する。
用語は、1〜3つの炭素−炭素三重結合を含む、上に定義されるアルキル基を指す。一実
施形態において、アルキニルは、1つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態におい
て、アルキニル基は、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するC2〜6
アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、2個、3個、ま
たは4個の炭素原子を有するC2〜4アルキニル基から選択される。非限定の例示的なア
ルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、2−ブチニル、ペンチニル、及びヘ
キシニル基が含まれる。
ルキニル」という用語は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキ
サミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしく
はヘテロシクロから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるか
のいずれかであることを意味する。
う用語は、1つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び/またはヨード原子によって置換された
アルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、1個、2個、または3個のフッ
素及び/または塩素原子によって置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は
、C1〜4ハロアルキル基から選択される。非限定の例示的なハロアルキル基には、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1−
ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,
3,3−トリフルオロプロピル、4,4,4−トリフルオロプロピル、及びトリクロロメ
チル基が含まれる。
アルキル」という用語は、1つ以上のハロゲン原子及び1つのヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基を指す。非限定の例示的な(ヒドロキシ)ハロアルキル基は、−CH(
OH)CF3である。
」という用語は、1つ以上、例えば、1つ、2つ、または3つのヒドロキシ基で置換され
たアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシア
ルキル基であり、すなわち、1つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、
ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、2つのヒドロキシ
基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、C1〜4ヒドロキシ
アルキル基から選択される。非限定の例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基、例えば、1−
ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、2−ヒドロキ
シプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、
2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、及び1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イルが含
まれる。
アルキル」という用語は、少なくとも1つの任意に置換されるシクロアルキル基で置換さ
れたアルキル基を指す。非限定の例示的な(シクロアルキル)アルキル基には、
アルキル)アルキル」という用語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換される(シク
ロアルキル)アルキル基を指す。ヒドロキシ基(複数可)は、いずれの利用可能な位置に
もあり得る。非限定の例示的なヒドロキシ(シクロアルキル)アルキル基には、
用語は、末端酸素原子に結合した、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロ
アルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニルを指す。一
実施形態において、アルコキシ基は、C1〜4アルコキシ基から選択される。別の実施形
態において、アルコキシ基は、末端酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、及びter
t−ブトキシに結合したC1〜4アルキルから選択される。
う用語は、任意に置換されるアルキル基によって置換された硫黄原子を指す。一実施形態
において、アルキルチオ基は、C1〜4アルキルチオ基から選択される。非限定の例示的
なアルキルチオ基には、−SCH3、及び−SCH2CH3が含まれる。
」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアルコ
キシアルキルには、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチ
ル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシ
メチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメ
チル、tert−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec−ブトキシメチル、及び
ペンチルオキシメチルが含まれる。
いう用語は、1個〜10個、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8
個、9個、または10個の炭素原子、及びO、N、またはSから選択される、同じまたは
異なり得る少なくとも2個のヘテロ原子を含有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジ
カルを指し、1)窒素原子(複数可)及び硫黄原子(複数可)が任意に酸化され得る、及
び/または2)窒素原子(複数可)が任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアル
キル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合される位置に置か
れ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、2個の酸素原子を含有する。非限定
の例示的なヘテロアルキル基には、−CH2OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2
OCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OCH2、−OCH2CH2NH2
、及び−NHCH2CH2N(H)CH3が含まれる。
う用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定の例示的なハロアルキル
基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び2,2,
2−トリフルオロエトキシが含まれる。
語は、6個〜14個、すなわち、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、1
3個、または14個の炭素原子(すなわち、C6〜C14アリール)を有する、単環式ま
たは二環式芳香族環系を指す。非限定の例示的なアリール基には、フェニル(「Ph」と
省略される)、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビ
フェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリ
ール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
リール」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアル
キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、ヒ
ドロキシアルキルアミノ、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル
、(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、(ヘテロシ
クロ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(C1〜C4ハロアルコキシ)ア
ルキル、もしくは(ヘテロアリール)アルキルから独立して選択される1〜5つの置換基
で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換され
るアリールは、任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意に置換され
るフェニルは、4つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニ
ルは、3つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニルは、2
つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニルは、1つの置換
基を有する。非限定の例示的な置換アリール基には、2−メチルフェニル、2−メトキシ
フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−メチ
ルフェニル、3−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−
メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、
4−クロロフェニル、2,6−ジ−フルオロフェニル、2,6−ジ−クロロフェニル、2
−メチル、3−メトキシフェニル、2−エチル、3−メトキシフェニル、3,4−ジ−メ
トキシフェニル、3,5−ジ−フルオロフェニル、3,5−ジ−メチルフェニル、3,5
−ジメトキシ、4−メチルフェニル、2−フルオロ−3−クロロフェニル、及び3−クロ
ロ−4−フルオロフェニルが含まれる。任意に置換されるアリールという用語は、縮合し
た任意に置換されるシクロアルキル及び縮合した任意に置換されるヘテロシクロ環を有す
る基を含むことが意図される。例には、
いう用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるアリールを指す。非限定の例示的
なアリールオキシ基は、PhO−である。
シ」という用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるヘテロアリールを指す。非
限定の例示的なヘテロアリールオキシ基には、
という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を指す。非限定の例示的なアラルキ
ルオキシ基は、PhCH2O−である。
4個の環原子(すなわち、C5〜C14ヘテロアリール)、ならびに酸素、窒素、及び硫
黄から独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する単環式及
び2環式芳香族環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、3個のヘテロ原子
を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、2個のヘテロ原子を有する。別の
実施形態において、ヘテロアリールは、1個のヘテロ原子を有する。一実施形態において
、ヘテロアリールは、C5ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリー
ルは、C6ヘテロアリールである。非限定の例示的なヘテロアリール基には、チエニル、
ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベン
ゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテ
ニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダ
ゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボ
リニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェ
ナンジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザ
ニル、及びフェノキサジニルが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエ
ニル(例えば、チエン−2−イル及びチエン−3−イル)、フリル(例えば、2−フリル
及び3−フリル)、ピロリル(例えば、1H−ピロール−2−イル及び1H−ピロール−
3−イル)、イミダゾリル(例えば、2H−イミダゾール−2−イル及び2H−イミダゾ
ール−4−イル)、ピラゾリル(例えば、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾー
ル−4−イル、及び1H−ピラゾール−5−イル)、ピリジル(例えば、ピリジン−2−
イル、ピリジン−3−イル、及びピリジン−4−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミ
ジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、及びピリミジン−5−イル)、チアゾリル(例
えば、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、及びチアゾール−5−イル)、イ
ソチアゾリル(例えば、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、及びイ
ソチアゾール−5−イル)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル、オキサゾ
ール−4−イル、及びオキサゾール−5−イル)、ならびにイソキサゾリル(例えば、イ
ソキサゾール−3−イル、イソキサゾール−4−イル、及びイソキサゾール−5−イル)
から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能性のあるN−オキシドを含むこ
とも意図される。例示的なN−オキシドは、ピリジルN−オキシド等を含む。
テロアリール」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)ア
ルキル、(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、(ヘ
テロシクロ)アルキル、及び(ヘテロアリール)アルキルから独立して選択される1〜4
つの置換基、例えば、1つまたは2つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意
味する。一実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、1つの置換基を有す
る。一実施形態において、任意に置換されるは、任意に置換されるピリジル、すなわち、
2−、3−、または4−ピリジルである。いずれの利用可能な炭素原子または窒素原子も
置換され得る。別の実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、任意に置換
されるインドールである。
テロシクロ」という用語は、3個〜14個の環構成員(すなわち、3員、4員、5員、6
員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、または14員ヘテロシクロ)
を有する1つ、2つ、または3つの環、及び少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和
及び部分的に不飽和の(例えば、1つまたは2つの二重結合を含む)環式基を指す。各ヘ
テロ原子は、四級化され得る、酸素、硫黄(スルホキシド及びスルホンを含む)、ならび
に/または窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロ」という用語は
、2−イミダゾリジノン等の環式ウレイド基、ならびβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−
ラクタム、及びε−ラクタム等の環式アミド基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ
」という用語は、縮合した任意に置換されるアリール基を有する基、例えば、インドリニ
ルを含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、1つの環及び1つ
または2つの酸素及び/または窒素原子を含有する、5員または6員環式基から選択され
る。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に任意に結合され得る
。非限定の例示的なヘテロシクロ基には、2−オキソピロリジン−3−イル、2−イミダ
ゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリ
ニルが含まれる。
テロシクロ」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはハロ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオ
キシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、ヒド
ロキシアルキルアミノ、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、
(シアノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、メルカプトアルキル、(ヘテロシク
ロ)アルキル、及び(ヘテロアリール)アルキル等から独立して選択される、1〜4つの
置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。置換は、いずれの利用可能な炭
素原子または窒素原子上でも起こり得、スピロ環を形成し得る。非限定の例示的な任意に
置換されるヘテロシクロ基には、
好ましくは、「任意に置換されるヘテロシクロ」という用語はまた、縮合ベンゾ基(この
ベンゾ基は1個以上のハロゲン原子で任意に置換される)をさらに含み、かつオキソ(=
O)をさらに含む、上に列挙される置換基から独立して選択される1〜4つの置換基で置
換される、複素環も含む。
は、−NH2を指す。
いう用語は、−NHR15を指し、式中、R15がアルキルである。
という用語は、−NR16aR16bを指し、式中、R16a及びR16bが、それぞれ
独立してアルキルであるか、またはR16a及びR16bが一緒になって、3員〜8員の
任意に置換されるヘテロシクロを形成する。
アミノ」という用語は、−NHR17を指し、式中、R17が、ヒドロキシアルキルであ
る。
いう用語は、−NR18aR18bを指し、式中、R18aが、任意に置換されるアリー
ルであり、R18bが、水素またはアルキルである。
ノ」という用語は、−NR19aR19bを指し、式中、R19aが、任意に置換される
シクロアルキルであり、R19bが、水素またはアルキルである。
ノ」という用語は、−NR20aR20bを指し、式中、R20aが、任意に置換される
ヘテロアリールであり、R20bが、水素またはアルキルである。
」という用語は、−NR21aR21bを指し、式中、R21aが、任意に置換されるヘ
テロシクロであり、R21bが、水素またはアルキルである。
」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアミノアル
キル基には、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH
2CH2NH2等が含まれる。
という用語は、2つのアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なジアミ
ノアルキルには、−CH2CH(NH2)CH2CH2NH2が含まれる。
アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例
示的な(アルキルアミノ)アルキル基は、−CH2CH2N(H)CH3である。
)アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な(ジアルキルアミノ)アルキル基は、−CH2CH2N(CH3)2で
ある。
ミノ)アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す
。非限定の例示的な(シクロアルキルアミノ)アルキル基には、−CH2N(H)シクロ
プロピル、−CH2N(H)シクロブチル、及び−CH2N(H)シクロヘキシルが含ま
れる。
ルコキシ)アルキル」という用語は、C1〜C4ハロアルコキシ基で置換されたアルキル
基を指す。非限定の例示的な(C1〜C4ハロアルコキシ)アルキル基には、−CH2O
CH2CF3及び−CH2OCF3が含まれる。
」という用語は、1つ以上のシアノ、例えば、−CN基で置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な(シアノ)アルキル基には、−CH2CH2CN、−CH2CH2CH
2CN、及び−CH2CH2CH2CH2CNが含まれる。
アノ)アルキル」という用語は、シアノ基及びヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指
す。非限定の例示的な(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル基は、−CH(OH)CNであ
る。
)アルキル」という用語は、シアノ基及びアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限
定の例示的な(アミノ)(シアノ)アルキル基は、−CH(NH2)CNである。
ミノ)アルキル」という用語は、1つのヘテロアリールアミノ基で置換されたアルキル基
を指す。非限定の例示的な(ヘテロアリールアミノ)アルキル基は、
いう用語は、式−C(=O)NR24aR24bのラジカルを指し、式中、R24a及び
R24bが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるア
リール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールであるか、またはR24a及びR24
bが、結合される窒素と一緒になって、3員〜8員ヘテロシクロ基を形成する。一実施形
態において、R24a及びR24bは、それぞれ独立して、水素または任意に置換される
アルキルである。非限定の例示的なカルボキサミド基には、−CONH2、−CON(H
)CH3、CON(CH3)2、及びCON(H)Phが含まれる。
いう用語は、式−SO2NR23aR23bのラジカルを指し、式中、R23a及びR2
3bが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、もしくは任意に置換され
るアリールであるか、またはR23a及びR23bが、結合される窒素と一緒になって、
3員〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なスルホンアミド基には、−SO
2NH2、−SO2N(H)CH3、及び−SO2N(H)Phが含まれる。
」という用語は、アルキル基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−C(=O)
−を指す。非限定の例示的なアルキルカルボニル基は、−COCH3である。
」という用語は、任意に置換されるアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち、−
C(=O)−を指す。非限定の例示的なアリールカルボニル基は、−COPhである。
」という用語は、上述の任意に置換されるアルキル基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−SO2−を指す。非限定の例示的なアルキルスルホニル基
は、−SO2CH3である。
」という用語は、上述の任意に置換されるアリール基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−SO2−を指す。非限定の例示的なアリールスルホニル基
は、−SO2Phである。
」という用語は、−SH基によって置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す
。
用語は、式−COOHのラジカルを指す。
」という用語は、−COOHで置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非
限定の例示的なカルボキシアルキル基は、−CH2CO2Hである。
ル」という用語は、アルコキシ基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−C(=
O)−を指す。非限定の例示的なアルコキシカルボニル基は、−CO2Me及び−CO2
Etである。
用語は、式CH3(C=O)−O−のラジカルを指す。
キル」という用語は、アセトキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的な(
アセトキシ)アルキルは、−CH2CH2−O−(C=O)CH3である。
用語は、1つ、2つ、または3つの任意に置換されるアリール基で置換されたアルキル基
を指す。一実施形態において、アラルキル基は、1つの任意に置換されるアリール基で置
換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェ
ネチル、−CHPh2、及び−CH(4−F−Ph)2が含まれる。
語は、式−NR22a−C(=O)−NR22bR22cのラジカルを指し、式中、R2
2aは、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールであり、R22b及びR2
2cが、それぞれ独立して、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールである
か、またはR22b及びR22cが、結合される窒素と一緒になって、4員、5員、6員
、7員、もしくは8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なウレイド基には、−
NH−C(C=O)−NH2及び−NH−C(C=O)−NHCH3が含まれる。
用語は、式−NR25a−C(=NR26)−NR25bR25cのラジカルを指し、式
中、R25a、R25b、及びR25cが、それぞれ独立して、水素、アルキル、または
任意に置換されるアリールであり、R26が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホ
ニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。非限定の例
示的なグアニジノ基には、−NH−C(=NH)−NH2、−NH−C(=NCN)−N
H2、−NH−C(=NH)−NHCH3等が含まれる。
は、式−N3のラジカルを指す。
ルキル」という用語は、1つ、2つ、または3つの任意に置換されるヘテロシクロ基で置
換されたアルキル基を指す。一実施形態において、(ヘテロシクロ)アルキルは、1つの
任意に置換されるヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的
な(ヘテロシクロ)アルキル基には、
ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、ヘテロシクロ及び/またはアルキル部分におい
て1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの同じ、もしくは異なる置換基で任意に置
換される(ヘテロシクロ)アルキル基を指す。適切な任意の置換基には、アルキル基のた
めのもの及びヘテロシクロ基のためのもの(上に定義される)が含まれる。
アルキル」という用語は、1つ、2つ、または3つの任意に置換されるヘテロアリール基
で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、(ヘテロアリール)アルキル基は
、1つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。非限
定の例示的な(ヘテロアリール)アルキル基には、
アミノ」という用語は、アミノに結合したアルキルカルボニル基を指す。非限定の例示的
なアルキルカルボニルアミノ基は、−NHCOCH3である。
いう用語は、1個〜10個、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8
個、9個、または10個の炭素原子、及びO、N、またはSから選択される、同じまたは
異なり得る少なくとも2つのヘテロ原子を含有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジ
カルを指し、1)窒素原子(複数可)及び硫黄原子(複数可)が任意に酸化され得る、及
び/または2)窒素原子(複数可)が任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアル
キル基の任意の内部位置もしくは末端位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合
される位置に置かれ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、2個の酸素原子を
含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキル基は、2個の窒素原子を含有する。他
の実施形態において、ヘテロアルキル基は、1個の窒素原子及び1個の酸素原子を含有す
る。非限定の例示的なヘテロアルキル基には、
−CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2、−CH2N(CH3)CH2CH2N(
CH3)2、−CH2N(H)CH2CH2CH2N(CH3)2、−CH2N(H)C
H2CH2OH、−CH2N(CH3)CH2CH2OH、−CH2OCH2CH2OC
H3、−OCH2CH2OCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OCH2、
−OCH2CH2NH2、及び−NHCH2CH2N(H)CH3が含まれる。
ルキル」という用語は、1つの任意に置換されるヘテロシクロ基、及び任意に1つのヒド
ロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、(ヘテロシクロ)アルキ
ルは、1つの任意に置換されるヘテロシクロ基、及び任意に1つのヒドロキシ基で置換さ
れたC1〜4アルキルである。別の実施形態において、(ヘテロシクロ)アルキルは、1
つの任意に置換されるヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例
示的な(ヘテロシクロ)アルキル基には、
アルキル」という用語は、1つのカルボキサミド基、及び任意に1つのヘテロシクロ基、
アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す
。一実施形態において、(カルボキサミド)アルキルは、1つのカルボキサミド基、及び
任意に1つのヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基
で置換されたC1〜4アルキルである。別の実施形態において、(カルボキサミド)アル
キルは、1つのカルボキサミド基、及び1つのヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的
な(カルボキサミド)アルキル基には、−CH2CONH2、−C(H)CH3−CON
H2、−CH2CON(H)CH3、
ルアミノ」という用語は、−NHR17aを指し、式中、R17aが、ヘテロシクロアル
キルである。非限定の例示的なヘテロシクロアルキルアミノ基は、
キルアミノ)アルキル」という用語は、1つのヘテロシクロアルキルアミノ基で置換され
たアルキル基を指す。一実施形態において、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキルは
、1つのヘテロシクロアルキルアミノ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の
例示的な(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル基は、
ノ)アルキル」という用語は、1つのヘテロシクロアミノ基で置換されたアルキル基を指
す。一実施形態において、(ヘテロシクロアミノ)アルキルは、1つのヘテロシクロアミ
ノ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的な(ヘテロシクロ)アルキル
基には、
という用語は、−NR19cR19dを指し、式中、R19cが、任意のアラルキル基で
あり(「アラルキル」は、上に定義される通りである)、R19dが、水素または任意の
アルキル基である(「アルキル」は、上に定義される通りである)。非限定の例示的なア
ラルキルアミノ基には、
)アルキル」という用語は、1つのアラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
一実施形態において、(アラルキルアミノ)アルキルは、1つのアラルキルアミノ基で置
換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的な(アラルキルアミノ)アルキル基に
は、
」という用語は、1つのヒドロキシル基、及び1つのアミノ基、アルキルアミノ基、また
はジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。アルカノールアミンは、任意に、
炭素原子を介して分子の残部に結合される。一実施形態において、アルカノールアミンは
、エタノールアミンである。非限定の例示的なアルカノールアミン基には、
」という用語は、1つのニトロ(−NO2)基、及び任意に1つのヒドロキシ基で置換さ
れたアルキル基を指す。一実施形態において、(ニトロ)アルキルは、1つのニトロ基、
及び任意に1つのヒドロキシ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的な
(ニトロ)アルキル基には、−CH2CH2NO2及び−CH(OH)CH2NO2が含
まれる。
」という用語は、−N(H)R19fを指し、式中、R19fが、任意のヘテロアルキル
基である(「ヘテロアルキル」は、上に定義される通りである)。非限定の例示的なハロ
アルキルアミノ基には、−N(H)CH2CH2F及び−N(H)CH2CH2CF3が
含まれる。
ノ)アルキル」という用語は、1つのハロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指
す。一実施形態において、(ハロアルキルアミノ)アルキルは、1つのハロアルキルアミ
ノ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定の例示的なハロアルキルアミノ基には
、−CH2N(H)CH2CH2F及び−CH2N(H)CH2CH2CF3が含まれる
。
アルキル」という用語は、1つのアリールアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実
施形態において、(アリールアミノ)アルキルは、1つのアリールアミノ基で置換された
C1〜4アルキルである。非限定の例示的な(アリールアミノ)アルキル基には、−CH
2N(H)Ph及び−CH2N(CH3)Phが含まれる。
アルキル」という用語は、1つのアリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実
施形態において、(アリールオキシ)アルキルは、1つのアリールオキシ基で置換された
C1〜4アルキルである。非限定の例示的な(アリールオキシ)アルキル基には、−CH
2OPh、−CH2O−4−F−Ph、及び−CH2O−4−CN−Phが含まれる。
せることにより同位体標識された(すなわち、放射標識された)、本開示の化合物のうち
のいずれをも包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、
窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、
13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36
Cl(例えば、3H、11C、及び14C)が含まれる。同位体標識された本開示の化合
物は、当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。
ムチャネルに結合するそれらの能力のため放射性リガンドとしての任意のそのような化合
物の使用を包含する。例えば、本開示の標識化合物の1つの用途は、特定の受容体結合の
特性評価である。標識された本開示の化合物の別の用途は、構造−活性関係の評価のため
の動物試験に対する代替手段である。例えば、受容体アッセイは、固定濃度の標識された
本開示の化合物において行うことができ、競合アッセイでは漸増濃度の試験化合物におい
て行うことができる。例えば、トリチウム化された本開示の化合物は、トリチウムを特定
の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムを用いる触媒脱ハロゲン化によっ
て調製され得る。この方法は、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体を、適切な触媒
、例えば、Pd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下でトリチウムガスと反応させ
ることを含み得る。トリチウム化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer,
Isotopes in the Physical and Biomedical
Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A)
,Chapter6(1987)において見出され得る。14C標識化合物は、14C炭
素を有する出発物質を用いることによって調製され得る。
エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全ての
そのような可能性のある形態の使用、ならびにそれらのラセミ体と分離体、及びそれらの
混合物を包含することが意図される。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮し、当該技
術分野において既知の方法に従って分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレ
フィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、特に指定がない限り、それ
らはE及びZ幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に
、本開示によって包含されることが意図される。
子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、互い
の鏡像ではない複数のキラル中心を持つ化合物のエナンチオマー及び異性体を含む(ジア
ステレオマー)。
とができないため、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光平面をある
方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光平面を反対方向に回転させる。
学的に不活性である。
縮または枯渇を指す。
的で、本開示の化合物を対象に投与することを包含することが意図され、先制的及び一次
緩和的治療を含む。一実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治
療」という用語は、回復または治癒の目的で、本開示の化合物を対象に投与することを包
含することが意図される。
行い、測定の目的及び測定装置の正確性に見合うレベルに注意を払う当業者によって予想
される、その測定した量における正常変動を指す。
を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸及び有機酸付加塩ならびに塩基
性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩等)、アルカリ土類金属(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、有機アミン塩(ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等)、無機
酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等)、有機酸塩(クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、オキサル酸塩、ギ酸塩等)、スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等)、及びアミン酸塩(アルギニン酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)が含まれるが、これらに限定されない。
、塩化水素酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、
オキサル酸、ジクロロ酢酸等の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、
本開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の塩基、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の溶液と混合することによって形成
され得る。
に、化合物の生理活性または毒性を著しく変化させず、それ自体は薬理学的等価物として
機能することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用されるとき、
本開示の化合物と溶媒分子、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物との複
合、物理的会合、及び/または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞ
れ約2:1、約1:1、または約1:2である。この物理的会合は、水素結合を含む、異
なる程度のイオン結合及び二価結合を必要とする。ある特定の例において、溶媒和物は、
例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離され得る
。したがって、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含
する。本開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル等との溶媒和形態として提示され得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非溶
媒和形態の両方を含むことが意図される。一種類の溶媒和物は、水和物である。「水和物
」は、溶媒分子が水である、特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、典型
的に、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当該技術分野に
おいて既知である。例えば、酢酸エチル及び水を用いるフルコナゾールの溶媒和物の調製
について説明している、M.Caira et al,J.Pharmaceut.Sc
i.,93(3):601−611(2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物
、水和物等の同様の調製は、E.C.van Tonder et al.,AAPS
Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)、及び
A.L.Bingham et al.,Chem.Commun.603−604(2
001)に記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定のプロセスは、本開示の
化合物を所望の溶媒(有機物、水、またはそれらの混合物)中に、20℃超〜約25℃の
温度で溶解すること、次にその溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却すること、
及び結晶を既知の方法、例えば、濾過によって単離することを必要とする。赤外線分光法
等の分析技法を使用し、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
オン流入によって媒介されるいくつかの疾患及び状態が、これらの化合物を用いることに
よって治療され得る。したがって、本開示は、概して、該障害を患うか、または患う危険
性のある動物においてナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するための方法を
対象とし、該方法は、有効量の1つ以上の本開示の化合物をその動物に投与することを含
む。
対象とし、該方法は、調節有効量の少なくとも1つの開示化合物を動物に投与することを
含む。
び局所脳虚血に続くニューロン脱落(例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及
び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛)、神経変
性障害(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、もしくはパーキン
ソン病)、偏頭痛、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療する、
あるいは局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本開示は、疼痛を治
療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は、慢性疼痛である。別の実
施形態において、疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の
種類は、術後疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、炎症性疼痛である。別
の実施形態において、疼痛の種類は、手術上の疼痛である。別の実施形態において、疼痛
の種類は、急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛(例えば、神経障害性疼痛、術
後疼痛、もしくは炎症性疼痛等の慢性疼痛、急性疼痛、または手術上の疼痛)の治療は、
先制的である。別の実施形態において、疼痛の治療は、一次緩和的である。各例において
、そのような治療の方法は、そのような治療を必要とする動物に、該治療を達成する際に
治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを必要とする。一実施形態において、そ
のような化合物の量は、ナトリウムチャネルをインビトロで遮断するために有効な量であ
る。一実施形態において、そのような化合物の量は、ナトリウムチャネルをインビボで遮
断するために有効な量である。
神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂
離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、通風、幻肢痛、火傷痛、
ならびに他の形態の神経痛性、神経障害性、及び特発性疼痛症候群が含まれるが、これら
に限定されない。疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。
症反応から生じる(Brower,Nature Biotechnology18:3
87−391(2000))。
及び細胞的事象である(Levine,Inflammatory Pain,In:T
extbook of Pain,Wall and Melzack eds.,3r
d ed.,1994)。炎症は、多くの場合、損傷組織または異物の部位において起こ
り、組織修復及び治癒の過程に寄与する。炎症の基本的な徴候には、紅斑(赤み)、熱、
浮腫(腫れ)、疼痛、及び機能喪失(同上)が含まれる。炎症性疼痛の患者の大半は、継
続的に疼痛を経験しないが、むしろ炎症部位が動かされるか、または触られるときに増強
した疼痛を経験する。炎症性疼痛には、骨関節炎及び関節リウマチに伴うものが含まれる
が、これらに限定されない。
て、疼痛は、複数の機序によって媒介され得る。この種類の疼痛は、一般に、末梢神経組
織または中枢神経組織への損傷から生じる。これらの症候群には、脊髄損傷、多発性硬化
症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、及び反射性交感神経性ジストロフ
ィーに伴う疼痛、ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、患者が、自発痛、継続的表在灼
熱痛、及び/または深くうずく痛みとして説明され得る異常な痛覚を患うという点におい
て、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する痛覚過敏によ
って、または、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する異痛症によって誘発され得る。
は、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、四肢
切断、及び脈管炎からの疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、
慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、または
ビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中(脊髄または脳)及び脊
髄損傷も神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連の神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接
した神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。さらに、化学療法及び放射線治療を含む癌
治療もまた、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛には、例えば、糖尿病患者が患
う疼痛等の神経損傷によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これに限定されない。
うちのいずれか)を、該障害を患う動物において治療するための薬剤の製造における本開
示の化合物の使用も対象とする。
化合物の一般合成
一般スキームに示される例示説明の方法によって調製される。
のPd(Ph3P)2Cl2等の適切な触媒の存在下で、式Bを有する化合物等の適切な
ホウ素試薬との反応によって式Cを有する化合物に変換される。
で、式Dを有する化合物との反応によって式Eを有する化合物に変換される。
の適切な基である)は、DMF等の適切な溶媒中のK2CO3等の適切な塩基の存在下の
Pd(Ph3P)2Cl2等の適切な触媒の存在下で、式Fを有する化合物等の適切なホ
ウ素試薬との反応によって式Gを有する化合物に変換される。
、分子篩等の脱水剤の存在下でDCMまたはACN等の適切な溶媒中の適切なアミンとの
反応によってイミンに変換される。イミンは、DCMまたはACN等の適切な溶媒中のN
aBH(OAc)3等の適切な還元剤との反応によって還元され、式Hを有する化合物を
生じる。
はトルエン等の適切な溶媒中のいずれかで、酢酸アンモニウム等の適切な触媒の存在下、
ニトロアルカンとの反応によって式I′を有する化合物に変換される。式I′を有する化
合物は、それをMeOH等の適切な溶媒中のラネーニッケル上の水素化等の適切な還元条
件に供することによって、式Jを有する化合物に還元される。
適切な溶媒中、適切なウィッティヒ試薬(例えば、Maercker,A.Org.Re
act.14:270−490(1965)、または他のそのような試薬との反応によっ
て、式Kを有する化合物に変換される。式Kを有する化合物は、単独で、あるいは過ヨウ
素酸ナトリウム等の添加剤とともに、またはAd−Mix−αもしくはβ等のキラル試薬
の一部としてのいずれかで、四酸化オスミウム等の適切な酸化試薬との反応によって、式
Lを有する化合物に変換される。式Kを有する化合物は、クロロホルム等の適切な溶媒中
のmCPBA等の適切な試薬との反応によって、式Mを有する化合物に変換される。式M
を有する化合物は、EtOH等の適切な溶媒中の適切なアミンでの処理によって、式Nを
有する化合物に変換される。
H等の適切な溶媒中のラネーニッケル上の水素化等の適切な還元条件に供することによっ
て、式Oを有する化合物に還元される。
そのような試薬との反応によって、式Qを有する化合物に変換される。式Qを有する化合
物は、単独で、あるいは過ヨウ素酸ナトリウム等の添加剤とともに、またはAd−Mix
−αもしくはβ等のキラル試薬の一部としてのいずれかで、四酸化オスミウム等の適切な
酸化試薬との反応によって、式Rを有する化合物に変換される。式Rを有する化合物中の
ジオールは、クロロホルム等の適切な溶媒中のPTSA等の適切な酸触媒の存在下で、2
,2−ジメトキシプロパン等の適切な試薬での処理によって保護され、化合物Sを生じ、
これは一般スキーム1及び後次の一般スキームにおいて式Aを有する化合物について記載
されるものと同様の方法でさらに反応され得る。
ーアミノニトリル合成条件(例えば、Shibasaki,M.,et al.Org.
React.70:1(2008))に供され、EtOH/AcOH混合液等の適切な溶
媒中、適切なアミン及びZn(CN)2等の適切なシアニドでの処理によって、式Tを有
する化合物を生じる。式Tを有する化合物は、DMSO中の過酸化水素等の適切な試薬と
の反応によって、式Uを有する化合物に変換され得る。
本開示の化合物を、ナトリウム動員及び/または電気生理学的アッセイによって、ナト
リウムチャネル遮断剤の活性について評価した。本開示の一態様は、ナトリウムチャネル
遮断剤としての本開示の化合物の使用に基づいている。この特性に基づいて、本開示の化
合物は、例えば、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、熱性発作を伴
う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン
脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調
症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索
硬化症(ALS)、もしくはパーキンソン病)、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害
、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供する際に有用であると考えられる。
本開示の化合物は、疼痛、例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼
痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛を治療する際にも有効
であると予想される。
とする。本開示によれば、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有するそれらの化合物は
、ナトリウム動員及び/または電気生理学的アッセイにおいて、約100μM以下、例え
ば、約50μM以下、約25μM以下、約10μM以下、約5μM以下、または約1μM
以下のNav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Na
v1.6、Nav1.7、Nav1.8、及び/またはNav1.9に対してIC50を
呈する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、100μM以下、約50μM以下
、約25μM以下、約10μM以下、約5μM以下、約1μM以下、約0.5μM以下、
約0.1μM以下、約0.05μM以下、または約0.01μM以下のNav1.7に対
してIC50を呈する。本開示の化合物は、当該技術分野において既知の方法を使用し、
以下の蛍光撮像及び電気生理学的インビトロアッセイ及び/またはインビボアッセイによ
って、それらのNa+チャネル遮断活性について試験することができる。
実質的に示さない。そのような化合物は、それらのPNS対CNS組織選択性を指定する
手段として「末梢に制限された」と称される。
5:1、約10:1、約20:1、約30:1、約50:1、約100:1、約250:
1、約500:1、約1000:1、約5,000:1、約10,000:1、またはそ
れ以上である。本開示の化合物は、当該技術分野において既知のインビトロ及びインビボ
方法を使用して、それらの中枢神経系を透過する能力について試験することができる。
FLIPR(登録商標)アッセイ
組換えNav1.7細胞株。ヒトNaV1.7(受託番号NM_002977)のαサ
ブユニット(Nav1.7、SCN9a、PN1、NE)をコードするcDNAを発現す
る組換え細胞株において、インビトロアッセイを行った。この細胞株は、イェール大学の
研究者によって提供された(Cummins et al,J.Neurosci.18
(23):9607−9619(1998))。Nav1.7を発現するクローンの優性
選択の場合、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を共発現した。CMV主要後期
プロモータの影響下で、ヒト胎児由来腎臓細胞株HEK293において細胞株を構築し、
限界希釈クローニング、及びネオマイシン類似体G418を使用する抗生物質の選択を使
用して、安定なクローンを選択した。組換えβ及びγサブユニットは、この細胞株に導入
されなかった。他の種からクローニングされた組換えNav1.7を発現する追加の細胞
株を、単独で、または様々なβサブユニット、γサブユニット、もしくはシャペロンとと
もに使用することもできる。
.7、例えば、European Cell Culture Collectionか
ら入手可能なND7マウス神経芽細胞腫Xラット後根神経節(DRG)ハイブリッド細胞
株ND7/23を発現する細胞株において、インビトロアッセイを行うことができる(カ
タログ番号92090903、Salisbury,Wiltshire,United
Kingdom)。様々な種からの天然の非組換えNav1.7を発現する他の細胞株
において、または様々な種から単離された後根神経節(DRG)細胞等の新鮮な感覚神経
もしくは保存された感覚神経の培養物中でアッセイを行うこともできる。他の電位開口型
ナトリウムチャネルの一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングを行うことも
でき、細胞株は、当該技術分野において既知の方法を使用して構築され得るか、共同研究
者または民間組織から購入することができ、それらは組換えチャネルまたは天然チャネル
のいずれかを発現し得る。一次カウンタースクリーニングは、HEK293宿主細胞内で
発現された中枢ニューロン性ナトリウムチャネル、NaV1.2(rBIIa)のうちの
1つに対するものである(Ilyin et al.,Br.J.Pharmacol.
144:801−812(2005))。これらのカウンタースクリーニングのための薬
理学的プロファイリングは、下記の一次または代替Nav1.7アッセイと同様の条件下
で行われる。
on,VA)から購入された。組換えNav1.7/HEK293細胞は、10%ウシ胎
仔血清(FBS、Hyclone、Thermo Fisher Scientific
(Logan,UT))を含有するダルベッコ最小必須培地、100U/mLペニシリン
、100μg/mLストレプトマイシン、2〜4mM L−グルタミン、及び500mg
/mL G418からなる増殖培地内で日常的に培養された。天然の非組換え細胞株の場
合、選択用抗生物質は省略され、必要に応じて追加の培地配合物が適用され得る。
h,Herndon,VA)から120mLを取り除き、Ca++またはMg++(Gi
bco,Invitrogen,Grand Island,NY)を含有しない100
mLの10X HBSS、続いて20mLの1.0M Hepes、pH7.3(Fis
her Scientific,BP299−100)を添加することによって配合され
た。最終緩衝液は、20mM Hepes(pH7.3)、1.261mM CaCl2
、0.493mM MgCl2、0.407mM Mg(SO)4、5.33mM KC
l、0.441mM KH2PO4、137mM NaCl、0.336mM Na2H
PO4、及び0.556mM D−グルコースで構成され(Hanks et al.,
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71:196(1949))、簡易配合
物は、アッセイ全体(すなわち、全ての洗浄及び添加ステップ)を通して、典型的に塩基
性緩衝液であった。
アッセイにおいて使用される蛍光指示薬は、細胞透過性バージョンのCoroNa(商標
)グリーン(Invitrogen,Molecular Probes,Eugene
,OR)、蛍光範囲内で発光する染料であった(Harootunian et al.
,J.Biol.Chem.264(32):19458−19467(1989))。
波長範囲ではなく、この発光の強度は、染料がNa+イオンに曝露されると増加し、それ
が部位選択性と結合し得る。Nav1.7または他のナトリウムチャネルを発現する細胞
は、蛍光アッセイの直前にCoroNa(商標)グリーン染料を担持し、次に作動薬刺激
の後、Na+イオンが細胞外液から活性化ナトリウムチャネル孔を通じて細胞質に流入す
ると、Na+イオンの動員が検出された。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次に
細胞担持手順の直前に製造者の指示に従って、アリコートをDMSO中10mMのストッ
ク濃度まで溶解した。次に、アッセイ緩衝液中で4倍濃縮標準溶液に希釈し、細胞担持緩
衝液中の染料の最終濃度を5μMにした。
示薬は、青色バージョンの膜電位染料(MDS、Molecular Devices,
Sunnyvale,CA)であり、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料であ
る。蛍光の増加は、作動薬刺激が膜電位の変化を誘発する場合に予想される。Nav1.
7を発現する細胞または他のナトリウムチャネルは、蛍光アッセイの30〜60分前に膜
電位染料とともにインキュベートされる。このアッセイのKCl予備刺激バージョンの場
合、染料及び全ての他の成分がアッセイの直前に洗い落とされ、次に染料が置換される。
KCl予備刺激を欠失するバージョンにおいて、染料は細胞上に残留し、洗い落とされな
いか、または置換されない。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次にアリコートを
アッセイ緩衝液に溶解して、数週間使用できる20倍濃縮ストック溶液を形成する。
サソリ(Leiurus quinquestriatus hebraeus)の毒を
複合して使用した。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによってチャネル開口の捕
捉を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、電位開口型ナトリウムチャネルの
異なるサブセットに選択的なペプチド毒素を含む、天然調製物である。これらのサソリ毒
は、それらの同族標的チャネルの速い不活性化を阻害する。作動薬のストック溶液を、D
MSO(ベラトリジン)中40mM及びdH2O(サソリ毒)中1mg/mLに調製し、
次に希釈してアッセイ緩衝液中の4倍または2倍ストック(特定アッセイに応じて)を作
製し、最終濃度は100μM(ベラトリジン)及び10μg/mL(サソリ毒)であった
。両方の作動薬は、Sigma Aldrich(St.Louis,MO)から購入し
た。
ストック溶液を、10個のポイントを有する1:3連続希釈ステップにおいて、DMSO
を使用してさらに希釈した(10,000μM、3.333μM、1.111μM、37
0μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM、及び0.5μM)
。0.8%のDMSO濃度を有する4倍ストック連続希釈として、アッセイ緩衝液(1:
125)中でストック溶液をさらに希釈し(このアッセイでは、化合物成分からの最終[
DMSO]=0.2%)、アッセイにおける化合物の最終濃度を、20μM、6.7μM
、2.2μM、0.74μM、0.25μM、及び0.08μM、0.03μM、0.0
1μM、0.003μM、及び0.001μMにした。特定の試験物品が特に有力である
と考えられる場合、より関連する濃度範囲内で用量反応を行うために、例えば、10倍低
い濃度に濃度曲線を調整する。染料担持及び予備刺激ステップの間、次に蛍光アッセイ中
に再度、及び動的リードの早期に、化合物希釈液を添加した。化合物希釈液を、96ウェ
ルプレートの中央の80ウェルに渡って重複行で添加し、一方で完全に刺激された対照及
び完全に阻害された対照(陽性及び陰性)を、アッセイプレートの左側及び右側の上部4
つの側方ウェル及び下部4つの側方ウェルにそれぞれ配置した。
ズムプログラム、バージョン4.0以上(GraphPad Software,San
Diego,CAから入手可能)を使用してデータを分析し、試験物品のIC50を決
定した。少なくとも1つの標準参照化合物を、各実験中に評価した。
LIPRTETRA(登録商標)ナトリウム染料アッセイ。組換えHEK293細胞、ま
たは組換えもしくは非組換えの天然NaV1.7αサブユニットを発現する他の宿主細胞
を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、96ウェル黒クリアボトムの
PDLでコーティングされたプレートに、1ウェル当たり約40,000細胞の密度でプ
レーティングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例
してより少ない細胞及びより少ない培地を使用して、384ウェルまたは1,536ウェ
ルフォーマットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生
物質を含むか、または含まない増殖培地中で終夜、37℃、5%CO2、湿度95%でイ
ンキュベートした。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場
合、手順は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特
定の細胞株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
ッセイ緩衝液(重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない1倍ハンクス平衡塩
溶液、20mM Hepes、pH7.3)でウェルを1回洗浄し、次に試験物品、Co
roNa(商標)グリーンAMナトリウム染料(細胞担持の場合)、及びKCl(全細胞
集団におけるチャネルの再極性化及び同期の場合)でプレインキュベートした。この染料
担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄ステップの後直ちに成分を次のように添加した。
1)最初に、化合物希釈液及び対照を、アッセイ緩衝液中4倍濃度として1ウェル当たり
50μLで添加した、2)CoroNa(商標)グリーンAM染料を、ストック溶液から
アッセイ緩衝液中20μM(4倍濃縮)に希釈し、1ウェル当たり50μLでプレートに
添加した、3)最後に、2Mストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによって18
0mM KClの溶液(2倍)を調製し、溶液を1ウェル当たり100μLで細胞に添加
した。細胞を、それらの蛍光を測定する前に30分間、暗所において25℃でインキュベ
ートした。
、1ウェル当たり100μLのアッセイ緩衝液で1回洗浄した。1ウェル当たり100μ
Lのアッセイ緩衝液のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始
した。蛍光プレートリーダー(FLIPRTETRA(登録商標)またはFLIPR38
4(登録商標),MDS,Molecular Devices,Sunnyvale,
CA)を使用して、細胞の蛍光を測定した。試料をレーザーまたはPMT光源のいずれか
によって励起し(励起波長=470〜495nM)、発光をフィルター処理する(発光波
長=515〜575nM)。この細胞に基づく中〜高スループットアッセイにおける化合
物及びチャネル活性化剤の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、結果(相対蛍光単位
として表される)を1秒〜3秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示
し、保存した。一般に、15秒のベースラインがあり、1.5秒毎にカメラ撮影を行った
後、試験化合物を添加し、次にさらに120秒のベースラインを行って3秒毎にカメラ撮
影を行い、最後に作動薬溶液(ベラトリジン及びサソリ毒を含有する)を添加した。Na
+イオンのCoroNa(商標)グリーン染料との結合に起因する蛍光増加の振幅を、そ
の後約180秒間捕捉した。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表され、刺激の後半の間
の最大信号を使用するか、または作動薬刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または
全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
または2つのウェル中に標準量(例えば、10μM)で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に(複数回)プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験された。
LIPRTETRA(登録商標)膜電位アッセイ。組換えHEK293細胞、または組換
えもしくは非組換えの天然NaV1.7αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独
で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、96ウェル黒クリアボトムのPDLで
コーティングされたプレートに、1ウェル当たり約40,000細胞の密度でプレーティ
ングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例してより
少ない細胞及び培地を使用して、384ウェルまたは1,536ウェルフォーマットに適
合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含むか、また
は含まない増殖培地中で終夜、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートする(
例えば、Benjamin et.al.,J.Biomol.Screen10(4)
:365−373(2005)を参照)。他の電位開口型ナトリウムチャネルのスクリー
ニング及びカウンタースクリーニングの場合、アッセイプロトコルは非常に類似している
が、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、試験される特定の細胞株またはナ
トリウムチャネルアイソフォームに対して微調整され得る。
ッセイ緩衝液(重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない1倍ハンクス平衡塩
溶液、20mM Hepes、pH7.3)でウェルを1回洗浄し、次に試験物品、膜電
位染料(細胞担持の場合)、及びKCl(全細胞集団におけるチャネルの再極性化及び同
期の場合)でプレインキュベートした。この染料担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄
ステップの後直ちに成分を次のように添加する。1)最初に、化合物希釈液及び対照を、
アッセイ緩衝液中4倍濃度として1ウェル当たり50μLで添加する、2)膜電位染料を
、ストック溶液からアッセイ緩衝液(4倍濃縮)に希釈し、1ウェル当たり50μLでプ
レートに添加する、3)最後に、2Mストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによ
って180mM KClの溶液(2倍)を調製し、溶液を1ウェル当たり100μLで細
胞に添加する。細胞を、それらの蛍光を測定する前に30分〜60分間、暗所において3
7℃でインキュベートする。
去し、1ウェル当たり50μLのアッセイ緩衝液で1回洗浄する。1ウェル当たり50μ
Lの膜電位染料のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始する
。蛍光プレートリーダー(FLIPRTETRA(登録商標)またはFLIPR384(
登録商標),MDS,Molecular Devices,Sunnyvale,CA
)を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたはPMT光源のいずれかによ
って励起し(励起波長=510〜545nM)、発光をフィルター処理する(発光波長=
565〜625nM)。これにおける化合物(最初)及びチャネル活性化剤(後次)の添
加は、蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位(RFU)として表される結果を、
1秒〜3秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般
に、15秒のベースラインがあり、1.5秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添
加し、次にさらに120秒のベースラインを行って3秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作
動薬溶液(ベラトリジン及びサソリ毒を含有する)を添加する。膜電位変化の検出に起因
する蛍光増加の振幅を、その後約120秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位(RFU)
で表され、刺激の後半の間の最大信号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小
値を引くか、または全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
または2つのウェル中に標準量(例えば、10μM)で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に(複数回)プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
FLIPRTETRA(登録商標)ナトリウム染料アッセイ。組換えHEK293細胞、
または組換えもしくは非組換えの天然NaV1.7αサブユニットを発現する他の宿主細
胞を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、96ウェル黒クリアボトム
のPDLでコーティングされたプレートに、1ウェル当たり約40,000細胞の密度で
プレーティングすることによって細胞を調製する。このアッセイは、所望される場合、比
例してより少ない細胞及び培地を使用して、384ウェルまたは1,536ウェルフォー
マットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含
むか、または含まない増殖培地中で終夜、37℃、5% CO2、湿度95%でインキュ
ベートする。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場合、手
順は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特定の細
胞株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
ッセイ緩衝液(重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない1倍ハンクス平衡塩
溶液、20mM Hepes、pH7.3)でウェルを1回洗浄する。次に、アッセイ緩
衝液中のストック(ここでは4倍濃縮)の新たに希釈された試料から、膜電位染料を96
ウェルプレートの各ウェルに添加する(1ウェル当たり50μL)。細胞を、それらの蛍
光を測定する前に30分〜60分間、暗所において37℃でインキュベートする。
を、染料溶液を吸引することなく、または細胞の任意のさらなる洗浄なしにプレートリー
ダーの上に直接装填する。蛍光プレートリーダー(FLIPRTETRA(登録商標)ま
たはFLIPR384((登録商標),MDS,Molecular Devices,
Sunnyvale,CA)を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたは
PMT光源のいずれかによって励起し(励起波長=510〜545nM)、発光をフィル
ター処理する(発光波長=565〜625nM)。この動的アッセイにおける化合物(最
初、4倍ストックプレートから1ウェル当たり50μL)及びチャネル活性化剤(後次、
2倍ストック溶液から1ウェル当たり100μL)の添加は、蛍光プレートリーダー上で
行い、相対蛍光単位(RFU)として表される結果を、1秒〜3秒毎のカメラ撮影によっ
て捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般に、15秒のベースラインがあり
、1.5秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添加し、次にさらに120秒のベー
スラインを行って3秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作動薬溶液(ベラトリジン及びサソ
リ毒を含有する)を添加する。膜電位変化の検出に起因する蛍光増加の振幅を、その後約
120秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位(RFU)で表され、刺激の後半の間の最大
信号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または全刺激期間の
曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
または2つのウェル中に標準量(例えば、10μM)で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に(複数回)プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
細胞。HEK−293細胞を発現するhNav1.7を、標準DMEM培養培地(Me
diatech,Inc.,Herndon,VA)中のポリ−D−リシンで前コーティ
ングされた35mm培養皿上に置き、5%CO2インキュベーターにおいて37℃でイン
キュベートする。培養された細胞を、プレーティングの約12時間〜48時間後に使用す
る。
備える倒立顕微鏡の台に35mm皿を置く。重力駆動表面過融解システムを使用し、試験
溶液を評価段階にある細胞に直接適用する。このシステムは、電動水平変換器に接続され
た一連のガラスピペットグラスで構成される。シューターの出口は、関心対象の細胞から
約100μmに位置する。
City CA)、1322A A/D変換器(Axon Instruments)、
及びpClampソフトウェア(バージョン8、Axon Instruments)を
使用する全細胞パッチクランプ構成を使用して、全細胞電流を記録し、PCに保存する。
ギガシールが形成され、全細胞構成が電圧固定モードで確立され、hNav1.7によっ
て生成された膜電流がギャップフリーモードで記録される。ホウケイ酸塩ガラスピペット
は、ピペット溶液で充填されるとき、1.5〜2.0MΩの抵抗値を有し、直列抵抗(<
5MΩ)は、75〜80%補償される。信号は、50kHzで試料採取され、3kHzで
ローパスフィルター処理される。
実行し、各細胞に対して1)保持電位及び2)試験電位を確立する。
活性化(SSIN)プロトコルを、100msプレパルスx10mV脱分極ステップを使
用して実行する。静止遮断を試験するための保持電位(Vh1)は、不活性化プロトコル
を用いて不活性化が観察される最初の電位よりも20mV多く過分極される。
た電位を決定する。この電位は、試験電位(Vt)である。
される)からVt(I〜Vプロトコルから決定される)までの一連の10ms脱分極化で
ある。安定なベースラインが確立された後、高濃度の試験化合物(最高濃度溶解度が許す
か、または約50%の遮断を提供するもの)が適用され、電流の遮断が評価される。いっ
たん定常状態の遮断が観察されると、対照溶液と過融解することによって化合物の洗い出
しを試みる。部分的反応は、以下の通り計算される。
FR=I(薬剤後)/I(対照)、
式中、Iは、ピーク電流振幅であり、静止遮断解離定数Krを推定するために使用され、
Kr=[薬剤]*{FR/(1−FR)}、
式中、[薬剤]は、薬剤の濃度である。
極化し、上記と同じVtにパルスされるとき、電流振幅の20〜50%が低減される。こ
の脱分極化の大きさは、初期電流振れ幅、及び緩徐な不活性化に起因する電流損失率に依
存する。これは、第2の保持電位(Vh2)である。電流減少を記録し、この電位(h)
において利用可能なチャネルの部分を決定する。
h=I@Vh2/Imax
る阻害は、静止チャネル及び不活性化チャネルの両方との相互作用を含む。
Vtまでの10ms電圧ステップによって10秒〜15秒毎に励起される。安定なベース
ラインを確立した後、低濃度の化合物が適用される。電流の40〜60%を遮断する濃度
を特定するために、多重累積濃度を適用する必要があり得る。ベースラインを再確立する
ために、洗い出しを試みる。予測ベースラインに関して部分的反応を測定し、Kappを
決定した。
Kapp=[薬剤]*{FR/(1−FR)}、
式中、[薬剤]は、薬剤の濃度である。
不活性化チャネルに対する化合物の親和性を計算する(Ki)。
Ki=(1−h)/((1/Kapp)−(h/Kr))
HがNaOHで7.34に調整され、オスモル濃度が320に調整された)を補充した標
準DMEM、または10mM HEPES(pHがNaOHで7.4に調整され、オスモ
ル濃度が320に調整された)を補充したタイロード塩溶液(Sigma,USA)のい
ずれかである。内部ピペット溶液は、NaCl(10mM)、CsF(140mM)、C
aCl2(1mM)、MgCl2(5mM)、EGTA(11mM)、HEPES(10
:pH7.4、305mOsm)を含有した。化合物は、DMSO中の一連のストック溶
液として最初に調製された後、外部溶液に溶解され、最終希釈液中のDMSO含有量は、
0.3%を超えなかった。この濃度において、DMSOは、ナトリウム電流に影響を及ぼ
さなかった。ベースラインを確立するために使用されるビヒクル溶液も、0.3%DMS
Oを含有した。
Axon Instruments)を使用して、データをオフラインで分析し、Gra
phPad Prizm(登録商標)(バージョン4.0以上)ソフトウェアを使用して
グラフ化する。
本開示の化合物は、Hunskaar et al.,J.Neurosci.Met
hods 14:69−76(1985)に記載されるホルマリンモデルにおけるそれら
の抗侵害受容作用について試験され得る。雄スイスウェブスターNIHマウス(20〜3
0g、Harlan、San Diego、CA)が、全ての実験において使用され得る
。実験の日に食餌離脱される。マウスをプレキシガラス瓶に入れ、少なくとも1時間環境
に順応させる。順応期間に続いて、マウスを計量し、関心対象の化合物を腹腔内もしくは
経口のいずれかで、または適量のビヒクル(例えば、10% Tween−80もしくは
0.9%生理食塩水、及び他の薬学的に許容されるビヒクル)を対照として付与する。腹
腔内投薬後15分及び経口投薬後30分に、右後足の背面にホルマリン(生理食塩水中2
0μLの5%ホルムアルデヒド溶液)をマウスに注入する。マウスをプレキシガラス瓶に
移し、注入された足を舐めるか、または噛んで過ごした時間の量について監視する。ホル
マリン注入後1時間の間、舐める期間及び噛む期間を5分間隔で記録する。全ての実験は
、明周期中に盲検で行われる。ホルマリン反応の早期段階は、0〜5分の間舐めている/
噛んでいると測定され、後期段階は、15〜50分の間と測定される。ビヒクル群と薬剤
治療群との差異は、一元配置分散分析(ANOVA)によって分析され得る。P値<0.
05が有意と見なされる。化合物は、それらがホルマリンに誘導された足を舐める活動の
早期段階及び第2段階の両方を遮断する際に活性を有する場合、急性疼痛及び慢性疼痛を
治療するために適正であると考えられる。
試験動物。各実験には、実験の開始時に体重200g〜260gのラットを使用する。
これらのラットはグループで収容され、投薬前の16時間、食餌が除去される試験化合物
の経口投与前を除いて、食餌及び水にいつでも自由にアクセスできる。対照群は、本開示
の化合物で治療されたラットとの比較となる。対照群には、試験化合物に使用される担体
が投与される。対照群に投与される担体の量は、試験群に投与される担体及び試験化合物
の量と同じである。
性疼痛のフロイントの完全アジュバント(「FCA」)モデルが使用される。ラット後足
のFCA誘導性炎症は、持続的な炎症性機械的痛覚過敏及び温熱性痛覚過敏の進行と関連
付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼性ある予測を提供する(Bar
tho et al.,Naunyn−Schmiedeberg′s Archive
s of Pharmacol.342:666−670(1990))。損傷前に、動
物は、下記の通り逃避閾値(PWT)を決定することによって、有害な機械刺激に対する
反応について評価されるか、または逃避潜時(PWL)を決定することによって、有害な
熱刺激に対する反応について評価される(ベースラインPWTもしくはPWL)。次に、
各動物の左後足に50μLの50%FCA足底注入を投与する。注入の24時間後にPW
TまたはPWLを再度評価する(投与前PWTまたはPWL)。次に、試験化合物または
30mg/Kgの陽性対照化合物(例えば、インドメタシン)のいずれかの単回注入をラ
ットに投与する。次に、有害な機械刺激または熱刺激に対する反応を、投与後1時間、3
時間、5時間、及び24時間に決定する(投与後PWTまたはPWL)。各動物の痛覚過
敏の好転率は、次の通り定義される。
SeltzerモデルまたはChungモデルが使用され得る。
ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を生じさせる(Seltzer et al.,Pa
in43:205−218(1990))。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン/O
2吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、ラットの左太腿を剃毛し、小さな切開を
通して太腿の高さレベルで坐骨神経を露出して、後方二頭筋の半腱様筋神経が共通の坐骨
神経から分岐する点に対して直遠位側の転子近くの部位において、周囲の結合組織を慎重
に取り除く。3/8先曲、逆角極小針を用いて、7−0シルク縫合糸を神経に挿入し、神
経厚さの背部3分の1〜2分の1が結紮糸内に保持されるように堅く結紮する。単一筋肉
縫合糸(4−0ナイロン(Vicryl))及びVetbond組織糊で創傷を閉じる。
手術に続いて、創傷領域に抗生物質粉末を振りかける。偽治療されるラットは、坐骨神経
が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受ける。手術に続いて、動物を計量し、
それらが麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動
物をそれらのホームケージに戻す。手術前(ベースライン)、次に動物の同側(損傷側)
後足に対する薬剤またはビヒクルのいずれかの投与の直前及び投与の1時間、3時間、及
び5時間後に、下記の通りPWTを決定することによって、有害な機械刺激に対する反応
について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の好転率は、次の通り定義される。
、ラットにおいて機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び触覚異痛症を生じさせる。手術
は、イソフルラン/O2吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、3cm切開し、L
4〜S2レベルで左傍脊椎筋を棘突起から分離する。L6横突起を、小ロンジュールで慎
重に除去し、L4〜L6脊髄神経を視覚的に特定する。左L5(またはL5及びL6)脊
髄神経(複数可)を単離し、シルク糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合
糸またはステンレス鋼ステープル等の非吸収性縫合糸を使用して創傷を縫合する。偽治療
されるラットは、脊髄神経(複数可)が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受
ける。手術に続いて、動物を計量し、生理食塩水またはリンゲル乳酸塩の皮下(s.c.
)注入を投与して、創傷領域に抗生物質粉末を振りかけ、麻酔から回復するまで動物を温
パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をそれらのホームケージに戻す
。手術前(ベースライン)、次に動物の左後足に対する本開示の化合物またはビヒクルを
投与してから1時間、3時間、及び5時間後に、下記の通りPWTを決定することによっ
て、有害な機械刺激に対する反応について動物を評価する。有害な熱刺激に対する反応に
ついて、または触覚異痛症について、下記の通り動物を評価することもできる。神経障害
性疼痛のChungモデルは、Kim et al.,Pain 50(3):355−
363(1992)に記載されている。
することができる。ワイヤメッシュ床を有する高架式試験ケージにラットを移し、5分〜
10分間順応させる。一連のvon Freyモノフィラメントを後足の底面に適用し、
動物の逃避閾値を決定する。使用される第1のフィラメントは、9.1グラム(0.96
ログ値)の座屈重量を有し、最大5回適用して、それが逃避反応を引き出すかどうかを見
る。動物が逃避反応を有する場合、シリーズの中で次の最軽量フィラメントを最大5回適
用し、それも反応を引き出すかどうかを決定する。反応がなくなり、反応を引き出す最軽
量フィラメントの識別が記録されるまで、後次のより少ないフィラメントを用いてこの手
順を繰り返す。動物が初期9.1グラムフィラメントからの逃避反応を有しない場合、フ
ィラメントが反応を引き出し、このフィラメントの識別が記録されるまで、増加重量の後
次フィラメントを適用する。各動物に対して、全ての時点で3回の測定を行い、平均逃避
閾値を決定する。投薬前、ならびに投薬後1時間、2時間、4時間、及び24時間に試験
が行われ得る。
症モデルにおいて試験され得る。動物において足加圧試験を使用して、有害な機械刺激に
対する感受性を測定し、機械的痛覚過敏症を評価する。ラットにおいて、有害な機械刺激
に反応する、グラムで測定される後足逃避閾値(「PWT」)は、Stein(Bioc
hemistry&Behavior31:451−455(1988))に記載の通り
、鎮痛作用測定装置(モデル7200、Ugo Basile,Italyから市販)を
使用して決定される。ラットの足を小さな台の上に置き、点状おもりを最大250グラム
まで段階的に適用した。エンドポイントは、足が完全に逃避する重さと見なされる。PW
Tは、各ラットに対して各時点で1回決定される。PWTは、損傷した足のみにおいて、
または損傷した足及び損傷していない足の両方において測定され得る。手術前にラットを
試験し、ベースライン、または正常PWTを決定する。手術後2〜3週間、投薬前、及び
投薬後(例えば、1時間、3時間、5時間、及び24時間)の異なる時点でラットを再度
試験する。投薬に続くPWTの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏症を低減することを
示す。
本開示の化合物は、静脈内、経口、または腹腔内注入後のインビボ抗けいれん作用につ
いて、最大電気ショック発作試験(MES)を含む、多くの抗けいれん試験のうちのいず
れかをマウスまたはラットに使用して試験され得る。最大電気ショック発作は、体重15
〜20gの雄NSAマウス、及び体重200〜225gのSprague−Dawley
ラットにおいて、Ugo Basile ECTデバイス(モデル7801)を使用する
電流の印加によって誘導される(マウスの場合、50mA、60パルス/秒、0.8ミリ
秒パルス幅、1秒持続、直流;ラットの場合、99mA、125パルス/秒、0.8ミリ
秒パルス幅、2秒持続、直流)。マウスの背面上のたるんだ皮膚を把持することによって
マウスを拘束し、生理食塩水でコーティングされた角膜電極を2つの角膜に対して軽く保
持する。ラットをベンチ上で自由に移動させ、耳クリップ電極を使用する。電流を印加し
、最大30秒間、緊張性後肢伸展反応の発生について動物を観察する。緊張性発作は、身
体の平面からの90度を超える後肢の伸展として定義される。結果は、素量的様態で処理
され得る。
本開示の化合物は、任意の他の成分の存在なしに、原化学物質の形態で哺乳動物に投与
され得る。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有
する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る。そのような担体は、薬学的に許
容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
体と複合される全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図
される治療目的を実現するために有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは異なり
得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的に
、本開示の化合物は、1日当たり経口的に哺乳動物の体重1kg当たり約0.0025〜
約1500mgの用量で、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、
哺乳動物、例えば、ヒトに投与し、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与
される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重1kg当たり約0.0025
〜約50mg、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。筋肉内
注入の場合、用量は、典型的に経口用量の約半分である。
〜約500mg、約0.01mg〜約250mg、約0.01mg〜約100mg、0.
01mg〜約50mg、例えば、約0.1mg〜約10mgの化合物を含み得る。単位用
量は、例えば、それぞれ約0.01mg〜約1gの化合物、または等量のその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を含有する、1つ以上の錠剤もしくはカプセルとして1日1
回以上投与され得る。
できる任意の動物に投与され得る。そのような動物の中で筆頭は、哺乳動物、例えば、ヒ
ト及び伴侶動物であるが、本開示はそれに限定されることを意図しない。
、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸
、膣内、もしくは口腔経路によって、または吸入によってであり得る。投与される用量及
び投与の経路は、特定対称の状況に応じて、またレシピエントの年齢、性別、健康、及び
体重、治療される状態または障害、現行治療の種類、もしあれば、治療の頻度、ならびに
所望される効果の性質等の要素を考慮して異なる。
プセル、または経口液体調製物に配合される。一実施形態において、経口配合物は、本開
示の化合物を含む押出多粒子を含む。
によって投与され得る。
量%の活性化合物(複数可)を含有し得る。
応する障害を治療するための方法は、第2の治療薬を、本開示の化合物とともに動物に投
与することをさらに含み得る。一実施形態において、他の治療薬が有効量で投与される。
量範囲を決定することは、十分に熟練者の権限の範囲内である。
実施形態では相乗的に作用し得る。代替として、第2の治療薬を使用し、第1の治療薬が
投与される障害または状態とは異なる障害または状態を治療することができ、この障害ま
たは状態は、本明細書に定義される状態もしくは障害であり得るか、またはそうでなくて
もよい。一実施形態において、本開示の化合物は、第2の治療薬と同時に投与され、例え
ば、有効量の本開示の化合物及び有効量の第2の治療薬の両方を含む単一組成物が投与さ
れ得る。したがって、本開示は、本開示の化合物、第2の治療薬、及び薬学的に許容され
る担体の複合を含む医薬組成物をさらに提供する。代替として、有効量の本開示の化合物
を含む第1の医薬組成物、及び有効量の第2の治療薬を含む第2の医薬組成物が同時に投
与され得る。別の実施形態において、有効量の本開示の化合物は、有効量の第2の治療薬
の投与前または後に投与される。この実施形態において、障害または状態を治療するため
に、本開示の化合物が投与される一方、第2の治療薬がその治療効果を発揮するか、また
は第2の治療薬が投与される一方、本開示の化合物がその治療効果を発揮する。
偏頭痛薬、Cox−II阻害剤、β−交感神経遮断薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗癌剤
、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療するため
の薬剤、不安症を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、発作を治療する
ための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療
するための薬剤、ALSを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、偏頭痛
を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動機能異常を治療するための薬剤
、もしくはうつ病を治療するための薬剤、またはそれらの混合物であり得る。
混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。
したがって、経口用途のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と複合することに
よって得ることができ、任意に結果として得られる混合物を粉砕し、所望される場合、ま
たは必要に応じて適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって錠
剤または糖衣錠コアを得る。
トール、もしくはソルビトール)、セルロース調製物、リン酸カルシウム(例えば、リン
酸三カルシウム、もしくはリン酸水素カルシウム)、ならびに結合剤、例えば、デンプン
のり(例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、もしくはジャガイモ
デンプン)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/またはポリビニルピロリドン
が含まれる。所望される場合、1つ以上の崩壊剤、例えば、上述のデンプン及びカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギニン酸、もしくは
アルギニン酸ナトリウム等のその塩が添加され得る。
、またはその塩(例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)、
及びポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、胃液に対して抵抗性の適切なコー
ティングが提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、及び/または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好
適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。胃液に
対して抵抗性のコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース等の適切なセルロース調製物の溶液が使用さ
れ得る。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特
徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
ル、またはゼラチン及びグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、
密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結
合剤、及び/またはタルクもしくはステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤、ならびに任意に
安定剤と混合され得る、顆粒の形態で、あるいは押出多粒子の形態で化合物を含有し得る
。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油または流動パラフィン等の適
切な液体中で溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加され得る。
との複合からなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤には、特に天然及び合成トリグリセリ
ド、及びパラフィン族炭化水素が含まれる。活性化合物と基剤材料、例えば、液体トリグ
リセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素との複合からなるゼラ
チン直腸カプセルを使用することも可能である。
塩、アルカリ溶液、または酸性溶液が含まれる。代替として、活性化合物の懸濁液は、油
性懸濁液として調製され得る。例えば、懸濁液に適した親油性溶媒または媒体には、脂性
油(例えば、ゴマ油)、合成脂肪酸エステル(例えば、オレイン酸エチル)、トリグリセ
リド、またはポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール−400(PE
G−400))が含まれ得る。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させるために、例えば
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び/またはデキストランを
含む、1つ以上の物質を含有してよい。懸濁液は、任意に安定剤を含有してもよい。
。臨床治療において通常遭遇し、本開示を考慮して当業者に明らかである、様々な状態及
びパラメータの適切な修正及び適合は、本開示の趣旨及び範囲内である。
化合物4の合成
)及びNH4Cl(10.0g)の混合物を、70℃で4時間加熱した。室温に冷却した
後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて化合物2を白色固体(15.
0g)として得た。
l)、化合物3(3.5g、25.0mmol)、K2CO3(8.0g)、及びPd(
Ph3P)2Cl2(0.8g)の懸濁液を、80℃、アルゴン下で18時間加熱した。
室温に冷却した後、反応液を水(200mL)で急冷し、EtOAc(2×150mL)
で抽出した。複合有機層を水(2×50mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、33%EtOAc/ヘキサン)によって精
製して化合物4を白色固体(4.0g)として得た。収率75%。1H NMR(400
MHz,CD3OD):δ7.88−8.02(m,5H),6.95(d,J=8.8
Hz,2H)。
化合物6の合成
4(3.50g、16mmol)、及びK2CO3(2.50g、16mmol)の混合
物を、90℃、窒素下で4時間加熱した。反応混合液を、氷水で冷却し、ゆっくり水(3
0mL)を添加した。固体を回収し、ACN(25mL)/水(10mL)中に0℃で1
5分間懸濁した。固体を回収し、乾燥させて化合物6を白色固体(6.0g)として得た
。収率93%。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19(dd,J=1
.0,7.7Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.94−7.9
8(m,3H),7.89(dd,J=1.0,7.8Hz,1H),7.55(dd,
J=1.9,8.5Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.96(
d,J=8.6Hz,1H),5.68(brs,1H)。
0,7.7Hz,1H),8.10(d,J=8.9Hz,2H),7.97(dd,J
=7.6,7.7Hz,2H),7.91(dd,J=1.3,8.1Hz,1H),7
.62(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.2
1(d,J=8.9Hz,2H),7.05(dd,J=2.4,8.5Hz,1H),
5.75(brs,1H)。
7.2)。
リンアミド(化合物9):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.60(
s,1H),8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.20(dd,J=0.8,7
.4Hz,1H),8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.90−8.00(m,
2H),7.91(dd,J=1.0,8.1Hz,1H),7.75(dd,J=2.
4,7.6Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),7.04(d,J=
8.6Hz,1H),5.80(brs,1H)。
,8.20(d,J=7.8Hz,1H),8.10(d,J=7.8Hz,2H),7
.97−8.00(m,2H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d
,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1
H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),5.80(brs,1H)。
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド(化合物15)の合成
g、0.55mmol)、化合物14(0.12g、0.9mmol)、K2CO3(0
.30g、2.3mmol)、及びPd(PPh3)2Cl2(80mg、0.11mm
ol)の混合物を、アルゴンで洗浄した。反応混合液を密封し、130℃で1時間マイク
ロウェーブ処理した。室温に冷却した後、反応混合液を水(20mL)で急冷し、EtO
Ac(40mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、逆相分取HPLC(C1
8,0〜100%の水中0.1%TFA/ACN中0.1%TFA)によって精製して化
合物15をTFA塩(0.15g)として得た。1H NMR(400MHz,CD3O
D):δ8.78−8.81(m,2H),8.21(d,J=6.8Hz,2H),8
.18(d,J=8.9Hz,2H),8.05(d,J=1.7Hz,1H),7.9
−7.98(m,3H),7.78(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),7.16
(d,J=8.9Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,1H).LC/MS,
m/z=393.2[M+H]+(計算値:392.4)。
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリ
ンアミド(化合物16)。LC/MS:m/z=393.2[M+H]+(計算値:39
2.4)。
)フェニル)ピコリンアミド(化合物17)。LC/MS:m/z=395.2[M+H
]+(計算値:394.4)。
キシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物18)。LC/MS:m/z=407.1[M
+H]+(計算値:406.4)。
リンアミド(化合物19)。LC/MS:m/z=398.2[M+H]+(計算値:3
97.4)。
ニル)ピコリンアミド(化合物20)。LC/MS:m/z=423.2[M+H]+(
計算値:422.4)。
シ)フェニル)ピコリンアミド(化合物21)。LC/MS:m/z=396.2[M+
H]+(計算値:395.4)。
シ)フェニル)ピコリンアミド(化合物22)。LC/MS:m/z=396.2[M+
H]+(計算値:395.4)。
ェニル)ピコリンアミド(化合物23)。LC/MS:m/z=409.2[M+H]+
(計算値:408.4)。
ニル)ピコリンアミド(化合物24)。LC/MS:m/z=423.1[M+H]+(
計算値:422.4)。
ニル)ピコリンアミド(化合物25)。LC/MS:m/z=423.1[M+H]+(
計算値:422.4)。
ンアミド(化合物26)。LC/MS:m/z=393.1[M+H]+(計算値:39
2.4)。
ンアミド(化合物27、V122186)。LC/MS:m/z=393.1[M+H]
+(計算値:392.4)。
フェニル)ピコリンアミド(化合物28)。LC/MS:m/z=436.0[M+H]
+(計算値:435.4)。
フェニル)ピコリンアミド(化合物29)。LC/MS:m/z=436.0[M+H]
+(計算値:435.4)。
6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物30)の合成
、ピロリジン(0.028g、0.39mmol)、及び4A分子篩の混合物を、室温で
1時間振とうした。NaBH(OAc)3(110mg、0.50mmol)を室温で添
加し、反応混合液を室温で24時間振とうした。反応液を水(2mL)で急冷し、CHC
l3(6mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、逆相分取HPLC(C18
,0〜100%の水中0.1%TFA/ACN中0.1%TFA)によって精製して化合
物30をTFA塩として白色固体として得た。LC/MS:m/z=442.2[M+H
]+(計算値:441.4)。
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−(ト
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物31)LC/MS:
m/z=459.2[M+H]+(計算値:458.5)。
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物32)。LC/MS
:m/z=571.2[M+H]+(計算値:570.6)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物33)。LC/MS:m/z
=471.2[M+H]+(計算値:470.5)。
)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合
物34)。LC/MS:m/z=500.2[M+H]+(計算値:499.5)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物35)。LC/MS:m/z
=471.2[M+H]+(計算値:470.4)。
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物36)。LC/
MS:m/z=458.2[M+H]+(計算値:457.4)。
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物37)。
LC/MS:m/z=473.2[M+H]+(計算値:472.5)。
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物38)。LC/M
S:m/z=473.2[M+H]+(計算値:472.5)。
キシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物39)。LC/MS:m/z=416.2[M
+H]+(計算値:415.4)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物40)。LC/MS:m/z
=432.2[M+H]+(計算値:431.4)。
ル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物41
)。LC/MS:m/z=472.2[M+H]+(計算値:471.5)。
ル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物42
)。LC/MS:m/z=472.2[M+H]+(計算値:471.5)。
ェニル)ピコリンアミド(化合物43)。LC/MS:m/z=458.2[M+H]+
(計算値:457.4)。
−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物44)。LC
/MS:m/z=485.2[M+H]+(計算値:484.5)。
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物45、V12226
3)。LC/MS:m/z=478.2[M+H]+(計算値:477.4)。
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物46)。
LC/MS:m/z=471.2[M+H]+(計算値:470.4)。
キシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸塩
(化合物47、V122269)。LC/MS:m/z=557.2[M+H]+(計算
値:556.6)。
キシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)−アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸
塩(化合物48)。LC/MS:m/z=557.2[M+H]+(計算値:556.6
)。
ノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物49)。LC/MS:m/z=456.2[
M+H]+(計算値:455.5)。
ノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物50)。LC/MS:m/z=557.2[
M+H]+(計算値:427.4)。
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物51)。LC/MS:m
/z=472.2[M+H]+(計算値:471.5)。
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物52)。LC/M
S:m/z=446.2[M+H]+(計算値:445.4)。
ノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物53)。LC/MS:m/z=428.0[
M+H]+(計算値:427.4)。
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物54)。LC/
MS:m/z=458.0[M+H]+(計算値:457.4)。
ピル)アミノ)メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物55)。LC/
MS:m/z=484.0[M+H]+(計算値:483.4)。
ノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物56)。LC/MS:m/z=442.0[
M+H]+(計算値:441.4)。
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物58)。LC/MS:m/z=45
6.2[M+H]+(計算値:455.5)。
ェニル)ピコリンアミド(化合物59)。LC/MS:m/z=375.2[M+H]+
(計算値:374.4)。
6−(4−(2−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物60)の合成
mol)の溶液に0℃で添加した。反応混合液を、0℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下
で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLC(C18、0〜100%の水中0.1%TFA/A
CN中0.1%TFA)によって精製して化合物60をTFA塩として白色固体(15m
g)として得た。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ8.20(d,J=8
.4Hz,2H),7.93−8.01(m,3H),7.89(s,1H),7.62
(d,J=8.9Hz,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d
,J=8.8Hz,1H),4.34(s,2H),3.95(s,1H),3.50−
3.53(m,2H),3.27−3.51(m,2H),2.42−2.50(m,1
H),1.95−2.04(m,1H).LC/MS:m/z=457.2[M+H]+
(計算値:456.5)。
6−(4−(2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物61)。LC/MS:m/z=4
57.2[M+H]+(計算値:456.5)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物62)。LC/MS:m/z
=443.1[M+H]+(計算値:442.4)。
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物63)
及び
6−(4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物64)の合成
0.4mL)、及び触媒量の酢酸アンモニウム(0.30mmol)の混合物をマイクロ
ウェーブにおいて100℃で40分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を逆相
分取HPLC(C18、0〜100%の水中0.1%TFA/ACN中0.1%TFA)
によって精製して化合物63を白色固体(50mg)として得た。収率22%。1H N
MR(600MHz,CD3OD):δ8.19(d,J=8.9Hz,2H),7.9
9(d,J=7.2Hz,1H),7.93−7.96(m,2H),7.90(s,1
H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,2H)
,6.93(d,J=9.1Hz,1H),5.72(dd,J=3,9.6Hz,1H
),4.76(dd,J=3,12.6Hz,1H),4.49(dd,J=9,12.
6Hz,1H).LC/MS:m/z=448.0[M+H]+(計算値:447.4)
。
Cube(Raney Nickel、1atm、30℃、1mL/分)に通した。溶媒
を蒸発させ、産生物を逆相分取HPLC(C18、0〜100%の水中0.1%TFA/
ACN中0.1%TFA)によって精製して化合物64をTFA塩として白色固体(40
mg)として得た。LC/MS:m/z=418.2[M+H]+(計算値:417.4
)。
6−(4−(2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル
)ピコリンアミド(化合物65)の合成
l)の溶液を、30分間H−Cube(Raney Nickel、5atm、30℃、
1mL/分)に通した。溶媒を蒸発させ、産生物を逆相分取HPLC(C18、0〜10
0%の水中0.1%TFA/ACN中0.1%TFA)によって精製して化合物65をT
FA塩として白色固体(90mg)として得た。1H NMR(600MHz,CD3O
D):δ8.22(d,J=9.0Hz,2H),8.01(d,J=7.2Hz,1H
),7.93−7.98(m,2H),7.80(s,1H),7.62(d,J=9.
0Hz,1H),7.23(d,J=9.6Hz,2H),6.97(d,J=8.4H
z,1H),4.26(s,2H).LC/MS:m/z=388.2[M+H]+(計
算値:387.4)。
(S)−4−(2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)
フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン(化合物7
4)の合成
0mL)中の化合物67(19.0g、53mmol)の懸濁液に−30℃で添加した。
混合液をアルゴン下、−20℃で1時間攪拌し、黄色の溶液を得た。THF(50mL)
中の化合物66(10.0g、53mmol、Accela Chembio)の溶液を
5分かけて添加した。反応混合液を1時間かけて室温に温め、35℃で10時間加熱した
。反応液を水(150mL)で急冷し、CHCl3(3×150mL)で抽出した。複合
有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、33%CHCl3/ヘキサ
ン)によって精製して化合物68を無色の油(7.0g)として得た。1H NMR(4
00MHz,CDCl3):δ7.42(dd,7.6,7.8Hz,1H),7.27
(d,7.6Hz,1H),7.2(dd,0.7,7.6Hz,1H),6.66(d
d,10.2,17.5Hz,1H),6.17(dd,1.0,17.3Hz,1H)
,5.44(dd,0.8,17.3Hz,1H)。
0mL)中の化合物68(3.60g、19.5mmol)の溶液に0℃で添加した。反
応液を室温に温め、24時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、水(200mL)
を添加して、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し
てアセトン/CHCl3(1/1)(20mL)中に溶解された黄色の油を得た。この溶
液に、2,2−ジメトキシプロパン(4mL、過剰)及びPTSA(0.37g、1.9
mmol)を添加した。反応混合液を室温で72時間攪拌した。反応液を水(30mL)
及び2N NaOH(2mL)で急冷し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。複
合有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%E
tOAc/ヘキサン)によって精製して化合物69を茶色の油(4.0g)として得た。
収率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(dd,J=7.
6,7.7Hz,1H),7.50−7.52(m,1H),7.39(ddd,J=0
.6,0.9,7.6Hz,1H),5.16(t,J=6.6Hz,1H),4.47
(dd,J=6.6,8.3Hz,1H),3.95(dd,J=6.1,8.5Hz,
1H),1.53(s,3H),1.48(s,3H)。
K2CO3(1.0g)、及びPd(PPh3)2Cl2(30mg、0.043mmo
l)の混合物を、DMF(10mL)及び水(0.1mL)の混合液に入れ、アルゴンで
パージした。100℃で3時間加熱した後、反応液を水(40mL)で急冷し、EtOA
c(100mL)で抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜5
0%MeOH/CHCl3)によって精製して化合物70を茶色の油(0.8g)として
得た。LC/MS:m/z=272.2[M+H]+(計算値:271.3)。
.0g、3.7mmol)、及びK2CO3(1.0g、7.4mmol)の混合物を、
90℃、窒素下で4時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水(40mL)で急冷し
て、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2、25%EtOAc/ヘキサン)によって精製して化合物
72を黄色の油(1.5g)として得た。収率92%。1H NMR(400MHz,C
DCl3):δ10.60(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J=8
.2Hz,2H),7.82(dd,J=7.6,8.2Hz,1H),7.75(d,
J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=
7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.02(d,J=7.
9Hz,1H),5.29(t,J=7.2Hz,1H),4.54(dd,J=7.8
,8.4Hz,1H),4.09−4.16(m,1H),1.59(s,3H),1.
55(s,3H)。
2−オン(化合物73)(33mg、0.34mmol)の混合液を、室温で2時間振と
うした。NaBH(OAc)3(96mg、0.45mmol)を添加し、混合液を室温
で24時間振とうした。反応混合液を、水(2mL)で急冷し、CHCl3(2×4mL
)で抽出し、濃縮して油を得た。THF(5mL)中に溶解した後、1N HCl(2m
L)を添加し、得られた混合物を室温で2時間振とうした。反応液を水(2mL)で急冷
し、CHCl3で抽出し、濃縮し、逆相分取HPLC(C18、0〜100%の水中0.
1%TFA/ACN中の0.1%TFA)によって精製して化合物74をTFA塩として
白色固体(60mg)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.
02(d,J=7.6Hz,2H),7.96(dd,J=7.2,8Hz,1H),7
.89(d,J=2Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.67(
dd,J=2,8.6Hz,2H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.21
(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),4.81(t
,J=5.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.7−3.84(m,4H),3
.36−3.45(m,4H).LC/MS:m/z=488.2[M+H]+(計算値
:487.4)。
(S)−1−(6−(4−(2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)
メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エ
タン−1,2−ジオール(化合物75)。LC/MS:m/z=475.0[M+H]+
(計算値:474.5)。
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物77)。Ad−Mix−β(Ald
rich)を使用して化合物76から調製した。1H NMR(400MHz,CD3O
D):δ8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.98(d,J=7.8Hz,1H
),7.92−7.96(m,2H),7.87(s,1H),7.45(d,J=8.
4Hz,1H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),6.92(d,J=8.4H
z,1H),5.09−5.11(m,1H),3.73(dd,J=3,11.5Hz
,1H),3.50(dd,J=7.2,12Hz,1H).LC/MS:m/z=41
9.1[M+H]+(計算値:418.4)。
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル)
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物79)
(0.10mg、0.26mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合液を、0℃で1
時間、及び室温で36時間攪拌した。反応液を2N NaOH(0.4mL)で急冷した
。有機層を分離し、飽和水性Na2SO3(1mL)で洗浄し、K2CO3上で濾過し、
濃縮して粗化合物78(ca0.2g)を得た。LC/MS:m/z=401.2[M+
H]+(計算値:400.3)。
ol)及び化合物73(15mg、0.15mmol)の混合液を、室温で72時間振と
うし、75℃で4時間振とうした。室温に冷却した後、反応液を0.1N HCl(1m
L)で急冷し、CHCl3(4mL)で抽出し、濃縮し、逆相分取HPLC(C18、0
〜100%の水中0.1%TFA/ACN中の0.1%TFA)によって精製して化合物
79をTFA塩として白色固体(20mg)として得た。1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.20(d,J=9.2Hz,2H),7.92−8.01(m,4
H),7.56(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.17(d,J=8.9H
z,2H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),5.51(dd,J=2.8,1
0.4Hz,1H),3.87(d,J=3.6Hz,1H),3.20−3.70(m
,6H).LC/MS:m/z=501.2[M+H]+(計算値:500.5)。
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物81)
)中の化合物9(0.2g、0.52mmol)及びZn(CN)2(0.12g、1.
0mmol)の混合液に室温で添加した。得られた混合液を80℃で3時間振とうした。
室温に冷却した後、反応液を水(4mL)の添加によって急冷し、CHCl3(6mL)
で抽出した。有機層を氷水浴で冷却し、水(2×3mL)で洗浄し、1N NaOHで処
理してpH10にした。溶媒を真空下で除去して、粗化合物80を産生し、これを次のス
テップにおいて直接使用した。
、2N NaOH(0.4mL)、及び30%H2O2(20mg)を添加して、得られ
た混合液を室温で1時間攪拌した。反応液を水の添加によって急冷し、CHCl3で抽出
した。有機層を飽和水性Na2SO3(1mL)で洗浄し、濃縮し、逆相分取HPLC(
C18、0〜100%の水中0.1%TFA/ACN中の0.1%TFA)によって精製
して化合物81をTFA塩として白色固体(60mg)として得た。1H NMR(60
0MHz,DMSO−d6):δ10.42(s,1H),8.42(d,J=8.9H
z,2H),8.29(s,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.02
(dd,J=7.2,8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H
),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.75(d,J
=7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H)
,6.94(d,J=8.9Hz,1H),5.46(s,1H),3.69(s,1H
),2.99−3.23(m,3H),1.81−2.01(m,4H).LC/MS:
m/z=485.1[M+H]+(計算値:484.5)。
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル)
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物82)。
LC/MS:m/z=499.2[M+H]+(計算値:498.5)。
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物83)。LC/
MS:m/z=473.1[M+H]+(計算値:472.5)。
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物84)。LC/
MS:m/z=459.1[M+H]+(計算値:458.4)。
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物85)。LC/
MS:m/z=487.2[M+H]+(計算値:486.5)。
以下の化合物を、実施例1〜10に記載されるものと同様の方法で調製した。
物86)。LC/MS,m/z=343.0[M+H]+(計算値:342.7)。
物87)。LC/MS,m/z=343.0[M+H]+(計算値:342.7)。
物89)。LC/MS,m/z=334.0[M+H]+(計算値:334.3)。
リンアミド(化合物90)。LC/MS,m/z=377.1[M+H]+(計算値:3
76.3)。
リンアミド(化合物91)。LC/MS,m/z=377.1[M+H]+(計算値:3
76.3)。
)ピコリンアミド(化合物92)。LC/MS,m/z=414.1[M+H]+(計算
値:413.4)。
シ)ベンジル)(メチル)アミノ)安息香酸(化合物93)。LC/MS,m/z=47
2.0[M+H]+(計算値:471.5)。
ェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物94)。LC/MS,m/z=575.2
[M+H]+(計算値:574.7)。
)ピコリンアミド(化合物95)。LC/MS,m/z=394.2[M+H]+(計算
値:393.5)。
アミド(化合物96)。LC/MS,m/z=367.2[M+H]+(計算値:366
.4)。
ル)ピコリンアミド(化合物97)。LC/MS,m/z=392.1[M+H]+(計
算値:391.4)。
ンアミド(化合物98)。LC/MS,m/z=408.1[M+H]+(計算値:40
7.4)。
合物99)。LC/MS,m/z=327.1[M+H]+(計算値:326.3)。
3−イル)ピコリンアミド(化合物100)。LC/MS,m/z=419.1[M+H
]+(計算値:418.9)。
ニル)ピコリンアミド(化合物101)。LC/MS,m/z=377.1[M+H]+
(計算値:376.3)。
)フェニル)ピコリンアミド(化合物102)。LC/MS,m/z=428.3[M+
H]+(計算値:427.5)。
アミド(化合物103)。LC/MS,m/z=353.1[M+H]+(計算値:35
2.4)。
フェニル)ピコリンアミド(化合物104)。LC/MS,m/z=433.0[M+H
]+(計算値:432.4)。
ェニル)ピコリンアミド(化合物105)。LC/MS,m/z=440.1[M+H]
+(計算値:439.4)。
ロメチル)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物106):1H
NMR(600MHz,DMSO−d6):δ8.34(d,J=8.8Hz,2H)
,8.27(br.s.,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),7.99(
t,J=7.8Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.78−7.
88(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.65(br.s.,1
H),7.41(br.s.,1H),7.19(d,J=8.6Hz,2H),7.0
7(d,J=7.5Hz,1H),3.49−4.05(m,2H),2.91−3.3
5(m,4H),2.48−2.88(m,2H).LC/MS,m/z=471.1[
M+H]+(計算値:470.4)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオールの
TFA塩(化合物107):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.3
4(d,J=8.8Hz,2H),7.21(d,J=11.9Hz,2H),7.06
(d,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=8.1Hz,1H),6.84(d
,J=7.7Hz,1H),6.53(d,J=8.6Hz,2H),6.30(d,J
=8.6Hz,1H),4.07−4.15(m,1H),3.74(s,2H),2.
95−3.21(m,2H),2.79(d,J=11.4Hz,2H),2.34(t
,J=11.4Hz,2H),0.88−1.31(m,5H),0.75(d,J=1
1.9Hz,1H).LC/MS,m/z=473.2[M+H]+(計算値:472.
5)。
)フェノキシ)−フェニル)−ピコリンアミドのTFA塩(化合物108):1H NM
R(400MHz,DMSO−d6):δ8.93(br.s.,2H),8.47(d
,J=8.8Hz,2H),8.34(br.s.,1H),8.20(d,J=7.3
Hz,1H),8.04−8.13(m,2H),7.95−8.03(m,1H),7
.68−7.87(m,2H),7.33(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d
,J=8.6Hz,1H),4.37(t,J=5.8Hz,2H),3.58−3.7
2(m,1H),1.94−2.16(m,2H),1.65−1.80(m,4H),
1.49−1.62(m,2H).LC/MS,m/z=456.1[M+H]+(計算
値:455.5)。
)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミドのTFA塩(化合物109):1H NMR
(400MHz,DMSO−d6):δ8.37(d,J=8.8Hz,2H),8.2
7(br.s.,1H),8.06−8.17(m,2H),8.01(t,J=7.8
Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,1.0Hz,2H),7.66(br.s
.,1H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),7.15(d,J=8.6Hz,
1H),3.29(q,J=7.1Hz,4H),1.02(t,J=7.0Hz,6H
).LC/MS,m/z=494.1[M+H]+(計算値:493.5)。
シ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩(化合物110)
(トリフルオロメチル)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物1
11):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.26(d,J=8.8Hz
,2H),7.88−8.07(m,4H),7.73(dd,J=8.9,1.9Hz
,1H),7.17−7.30(m,2H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),
5.83(s,1H),3.83(br.s.,1H),3.64−3.77(m,1H
),3.43−3.56(m,1H),3.24−3.41(m,2H),3.13(b
r.s.,2H),2.94−3.06(m,1H),2.09(br.s.,3H),
1.64−1.98(m,5H).LC/MS,m/z=539.2[M+H]+(計算
値:538.6)。
ロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピ
コリンアミドのTFA塩(化合物112):1H NMR(400MHz,CD3OD)
:δ8.23(d,J=8.8Hz,2H),7.88−8.10(m,4H),7.6
7(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,2H),
7.06(d,J=8.8Hz,1H),5.42(s,1H),3.61−3.73(
m,1H),3.57(d,J=16.1Hz,1H),3.22−3.51(m,6H
),3.07−3.19(m,2H),1.62−1.98(m,4H).LC/MS,
m/z=568.2[M+H]+(計算値:567.6)。
ノキシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドのT
FA塩(化合物113):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.27(d
,J=2.2Hz,1H),8.05−8.19(m,3H),7.86−7.98(m
,2H),7.71(d,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2
H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.92−5.02(m,1H),3.
79−4.00(m,2H),3.45(q,J=7.0Hz,4H),1.18(t,
J=7.2Hz,6H).LC/MS,m/z=511.2[M+H]+(計算値:51
0.5)。
チル)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物114):1H N
MR(400MHz,CD3OD):δ8.16(d,J=8.8Hz,2H),7.9
0−8.02(m,3H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,
J=8.7,2.1Hz,1H),7.12(d,J=4.4Hz,1H),7.08(
d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.77(d,
J=4.2Hz,1H),4.70(s,2H).LC/MS,m/z=471.1[M
+H]+(計算値:470.5)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール(
化合物115):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(d,J=5
.1Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=1.5
Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.42(d,J=
5.1Hz,1H),6.95−7.06(m,3H),4.68(m,1H),3.8
8(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),3.69−3.77(m,3H),2.
54(m,4H),1.67−1.77(m,4H).LC/MS,m/z=460.2
[M+H]+(計算値:459.5)。
ロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール(
化合物116):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.68(d,J=5
.1Hz,1H),8.38(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=1.5
Hz,1H),7.49(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.42(d,J=
5.1Hz,1H),6.95−7.06(m,3H),4.68(m,1H),3.8
8(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),3.69−3.77(m,3H),2.
54(m,4H),1.67−1.77(m,4H).LC/MS,m/z=460.2
[M+H]+(計算値:459.5)。
)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物117):1H NMR
(400MHz,DMSO−d6):δ8.38(d,J=8.8Hz,2H),8.1
2(d,J=7.3Hz,1H),7.97−8.07(m,2H),7.91−7.9
6(m,1H),7.75(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.28(d,J
=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),4.47−4.63(
m,1H),4.34−4.44(m,1H),3.22−3.38(m,1H),3.
10−3.21(m,1H),2.75(s,3H),1.25(t,J=7.3Hz,
3H).LC/MS,m/z=430.2[M+H]+(計算値:429.4)。
キシ)フェニル)−ピコリンアミドのTFA塩(化合物118):1H NMR(400
MHz,DMSO−d6):δ8.38(d,J=8.8Hz,2H),8.12(d,
J=7.5Hz,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),8.01(t,J=
7.8Hz,1H),7.92−7.97(m,1H),7.75(dd,J=8.7,
1.9Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.
8Hz,1H),4.46(s,2H),3.10−3.27(m,4H),1.24(
t,J=7.3Hz,6H).LC/MS,m/z=444.1[M+H]+(計算値:
443.5)。
フルオロメチル)−フェノキシ)フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物119)
:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.38(d,J=8.8Hz,
2H),8.12(d,J=7.7Hz,1H),8.06(d,J=1.8Hz,1H
),8.00(t,J=7.8Hz,1H),7.90−7.97(m,1H),7.7
4(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),
6.99(d,J=8.8Hz,1H),4.40−4.63(m,2H),3.75(
t,J=5.2Hz,2H),3.24(q,J=7.1Hz,4H),1.26(t,
J=7.3Hz,3H)).LC/MS,m/z=460.2[M+H]+(計算値:4
59.5)。
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合
物120):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.35(d,J=8
.6Hz,2H),8.25(br.s.,1H),8.11(d,J=7.7Hz,1
H),8.00(t,J=7.7Hz,1H),7.87−7.95(m,2H),7.
67(br.s.,2H),7.17(br.s.,2H),7.01(d,J=8.6
Hz,1H),3.96(br.s.,2H),3.30(br.s.,2H),2.6
−2.9(m,10H),0.95−1.05(m,3H).LC/MS,m/z=48
7.2[M+H]+(計算値:486.5)。
フルオロメチル)−フェノキシ)フェニル)ピコリンアミドのTFA塩(化合物121)
:1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.30−8.40(m,2H)
,7.88−8.18(m,4H),7.73(d,J=9.0Hz,1H),7.30
(dd,J=16.2,8.7Hz,2H),6.98(dd,J=8.6,5.7Hz
,1H),4.34−4.57(m,2H),3.41−3.61(m,2H),3.1
1−3.21(m,1H),2.99−3.09(m,1H),2.56−2.90(m
,1H),1.36−2.02(m,4H).LC/MS,m/z=449.2[M+H
]+(計算値:498.5)。
−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)フェニル)ピリ
ミジン−4−カルボキサミド(化合物122):1H NMR(400MHz,CD3O
D):δ8.47−8.53(m,2H),8.05(s,1H),7.73(dd,J
=8.6,1.8Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.38(d
,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.98−7.0
3(m,2H),6.28(d,J=2.0Hz,1H),4.73−4.48(m,1
H),3.90(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),3.74−3.79(m,
1H),3.73(s,3H).LC/MS,m/z=500.1[M+H]+(計算値
:499.4)。
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物123):1H NMR(40
0MHz,CD3OD):δ8.18−8.28(m,2H),7.99−8.10(m
,3H),7.77−7.85(m,2H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),
7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.10−7.19(m,2H),6.43(
d,J=2.0Hz,1H),3.86(s,3H).LC/MS,m/z=439.0
[M+H]+(計算値:438.4)。
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピリミジン−4−イル)エチル酢酸塩(化
合物124):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.63(d,J=8.
8Hz,2H),7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.
71(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.19−7.27(m,2H),7.
06(d,J=8.6Hz,1H),4.46−4.56(m,4H),3.22−3.
31(m,4H),3.17−3.20(m,2H),1.89(s,3H),1.32
(t,J=7.3Hz,6H).LC/MS,m/z=531.2[M+H]+(計算値
:530.5)。
メチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物125):1
H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.95(d,J=5.1Hz,1H),
8.43−8.53(m,2H),7.82(d,J=4.8Hz,1H),7.64−
7.77(m,2H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8
.8Hz,1H),6.98−7.05(m,2H),6.29(d,J=2.0Hz,
1H),3.73(s,3H).LC/MS,m/z=440.1[M+H]+(計算値
:439.4)。
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)
アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物126):1H NMR(400MH
z,CD3OD):δ8.30−8.36(m,2H),7.65−7.76(m,2H
),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.6Hz,1H),
6.95−7.04(m,3H),6.29(d,J=2.0Hz,1H),4.69−
4.75(m,1H),3.73(s,3H),3.30−3.44(m,2H),2.
46−2.58(m,1H),2.10−2.25(m,1H).LC/MS,m/z=
538.2[M+H]+(計算値:537.5)。
ノメチル)−4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カ
ルボキサミド(化合物127):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.8
7(s,1H),8.56−8.64(m,2H),7.94(d,J=2.0Hz,1
H),7.79(s,1H),7.70(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.
63(t,J=1.7Hz,1H),7.45(t,J=1.7Hz,1H),7.20
−7.28(m,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),4.77−4.82
(m,2H),4.48(s,2H),3.84(br.s.,4H),3.52(t,
J=6.9Hz,2H),3.27−3.39(m,4H).LC/MS,m/z=55
3.2[M+H]+(計算値:552.6)。
ルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)ア
ミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物128):1H NMR(400MHz
,CD3OD):δ8.52(s,2H),8.33−8.39(m,2H),7.74
(d,J=2.2Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7
.14(d,J=8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.93−7.00(m
,2H),4.72(br.s.,1H),3.31−3.43(m,2H),3.12
(s,6H),2.45−2.58(m,1H),2.09−2.25(m,1H).L
C/MS,m/z=579.2[M+H]+(計算値:578.6)。
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル
)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物129):1H NMR(400M
Hz,DMSO−d6):δ8.70(d,J=1.3Hz,1H),8.54(d,J
=8.8Hz,2H),8.29(d,J=1.5Hz,2H),8.23(d,J=2
.2Hz,1H),8.09(d,J=6.6Hz,1H),7.94(s,1H),7
.69−7.77(m,2H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.15(d
,J=8.8Hz,2H),7.06(s,1H),4.71(d,J=7.7Hz,1
H),3.29(d,J=6.8Hz,2H),3.11(s,6H),2.52−2.
56(m,1H),1.99(t,J=9.8Hz,1H).LC/MS,m/z=57
9.2[M+H]+(計算値:578.5)。
)フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カル
ボキサミド(化合物130):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.61
−8.67(m,2H),8.09(s,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H
),7.71(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.19−7.28(m,2H
),7.06(d,J=8.6Hz,1H),4.78(br.s.,1H),4.49
(s,2H),3.92(dd,J=11.3,3.9Hz,1H),3.79(dd,
J=11.3,5.8Hz,1H),3.22−3.29(m,4H),1.32(t,
J=7.3Hz,6H).LC/MS,m/z=505.2[M+H]+(計算値:50
4.5)。
オロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(化合物131):
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.70(d,J=8.6Hz,2H)
,8.37(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.72(dd,J
=8.7,1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.08(d
,J=8.6Hz,1H),4.49(s,2H),3.25(q,J=7.3Hz,4
H),1.32(t,J=7.3Hz,6H).LC/MS,m/z=489.1[M+
H]+(計算値:488.5)。
ル)フェノキシ)フェニル)−ピリミジン−4−カルボン酸(化合物132):1H N
MR(400MHz,CD3OD):δ8.68(d,J=8.6Hz,2H),8.3
7(s,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.71(dd,J=8.7
,1.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8
.8Hz,1H),4.50(s,2H),3.85(br.s.,4H),3.34(
br.s.,4H).LC/MS,m/z=503.1[M+H]+(計算値:502.
4)。
)フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カル
ボキサミド(化合物133):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62
−8.66(m,2H),8.09(s,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H
),7.70(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.19−7.29(m,2H
),7.04(d,J=8.6Hz,1H),4.79(br.s.,1H),4.47
(s,2H),3.90(dd,J=11.3,3.9Hz,1H),3.81(dd,
J=11.3,5.8Hz,1H),3.22−3.30(m,4H),1.34(t,
J=7.3Hz,6H).LC/MS,m/z=505.2[M+H]+(計算値:50
4.5)。
(2−(5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フ
ェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物134):1H NMR
(400MHz,DMSO−d6):δ8.64(d,J=1.5Hz,1H),8.5
0(d,J=8.8Hz,2H),8.22(d,J=1.3Hz,2H),8.15(
d,J=2.2Hz,1H),7.88(d,J=6.4Hz,1H),7.61−7.
69(m,2H),7.45(br.s.,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1
H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.03(s,1H),6.91(br
.s.,1H),4.49(t,J=6.8Hz,1H),3.04(s,6H),1.
30(d,J=7.0Hz,3H).LC/MS,m/z=567.2[M+H]+(計
算値:566.5)。
−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)フェニル)ピコ
リンアミド(化合物135):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.19
−8.26(m,2H),8.09(d,J=7.7Hz,2H),7.76−7.84
(m,2H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,J=8.6Hz
,1H),7.11−7.19(m,2H),6.41(d,J=2.0Hz,1H),
4.83−4.87(m,1H),3.85(s,3H),3.67−3.80(m,2
H).LC/MS,m/z=449.2[M+H]+(計算値:498.5)。
イル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピコ
リンアミド(化合物136):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.05
−8.11(m,3H),8.00(s,1H),7.66(d,J=1.54Hz,1
H),7.48(dd,J=2.64,8.80Hz,1H),7.41(d,J=2.
42Hz,1H),7.08(d,J=8.80Hz,1H),7.00(d,J=8.
58Hz,2H),6.36(d,J=1.76Hz,1H),5.22(quin,J
=7.37Hz,1H),4.86(dd,J=4.40,6.82Hz,1H),4.
42(dd,J=6.71,10.45Hz,2H),4.14−4.24(m,2H)
,3.74−3.83(m,1H),3.64−3.73(m,1H).LC/MS,m
/z=506.1[M+H]+(計算値:505.9)。
イル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル
)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物137):1HNMR(400MH
z,CD3OD):δ8.37(d,J=8.80Hz,2H),7.70(d,J=1
.76Hz,1H),7.48(dd,J=2.42,8.80Hz,1H),7.42
(d,J=2.64Hz,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J=8.80
Hz,1H),6.95(d,J=8.80Hz,2H),6.39(d,J=1.76
Hz,1H),5.21−5.32(m,1H),4.70−4.82(m,1H),4
.44−4.56(m,4H),3.41−3.54(m,2H),2.59−2.77
(m,1H),2.15−2.34(m,1H).LC/MS,m/z=545.3[M
+H]+(計算値:545.0)。
(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェ
ノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物138):1H NMR(
400MHz,CD3OD):δ8.46(d,J=8.80Hz,2H),7.66−
7.77(m,2H),7.50(d,J=1.98Hz,1H),7.11−7.21
(m,2H),7.05(d,J=8.80Hz,2H),6.38(d,J=1.98
Hz,1H),4.61(br.s.,1H),3.86(s,3H),1.55(d,
J=7.26Hz,3H).LC/MS,m/z=526.2[M+H]+(計算値:5
25.5)。
(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン
−4−カルボキサミド(化合物139):1H NMR(400MHz,CD3OD):
δ8.39−8.47(m,2H),7.52−7.58(m,1H),7.48(dd
,J=7.6,1.7Hz,1H),7.42(d,J=2.0Hz,1H),7.33
−7.38(m,1H),7.20(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.13
(s,1H),6.88−6.93(m,2H),6.26(d,J=2.0Hz,1H
),4.50−4.62(m,1H),3.80(s,3H),1.53(d,J=7.
3Hz,3H).LC/MS,m/z=458.3[M+H]+(計算値:457.5)
。
(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−フェノキシ)フェニル)ピリミジ
ン−4−カルボキサミド(化合物140):1H NMR(400MHz,CD3OD)
:δ8.35−8.43(m,2H),7.44−7.58(m,2H),7.41(d
,J=2.0Hz,1H),7.31−7.38(m,1H),7.19(d,J=8.
1Hz,1H),7.10(s,1H),6.87−6.95(m,2H),6.26(
d,J=1.8Hz,1H),4.73−4.85(m,1H),3.80(s,3H)
,3.39−3.54(m,2H),2.55−2.66(m,1H),2.17−2.
36(m,1H).LC/MS,m/z=470.1[M+H]+(計算値:469.5
)。
フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジ
ン−4−カルボキサミド(化合物141):1H NMR(400MHz,CD3OD)
:δ8.21−8.28(m,2H),7.39−7.48(m,2H),7.32(d
,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.00(s,1
H),6.82−6.90(m,2H),6.20(d,J=2.0Hz,1H),4.
74(m,1H),3.70(s,3H),3.29−3.41(m,2H),2.46
−2.57(m,1H),2.08−2.23(m,1H).LC/MS,m/z=50
4.1[M+H]+(計算値:503.9)。
オキソラン−4−イル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)−
2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(化合物142)
オキソラン−4−イル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル
)安息香酸塩(化合物143)
,8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.77−7.81(m,1H),7.68
(dd,J=2.8and8.0Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H)
,7.49(d,J=7.2Hz,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7
.07(d,J=8.8Hz,1H),5.29(dd,J=6.4and6.8Hz,
1H),4.08−4.16(m,2H),3.9(s,3H),1.58(s,3H)
,1.53(s,3H).LC/MS,m/z=474.1[M+H]+(計算値:47
3.4)。
)フェノキシ)フェニル)−ピコリン酸塩(化合物144):LC/MS,m/z=42
9.1[M+H]+(計算値:428.4)。
シ)フェニル)ピコリンアミド(化合物145):LC/MS,m/z=413.1[M
+H]+(計算値:412.4)。
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ
ピリミジン−4−カルボキサミド(化合物150)
物146、34.8g、0.20mol、Aldrich)、オキシ塩化リン(100m
L、1.09mol)、及び20滴のDMFの混合液を、110℃で終夜加熱した。室温
に冷却した後、暗色混合液をヘキサン(500mL)で希釈し、激しく攪拌した。ヘキサ
ン層をデカントし、速やかに水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄して、MgS
O4上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空で慎重に蒸発させて2,6−ジクロロピリミ
ジン−4−カルボニルクロリド(化合物147)を薄黄色の液体(26.13g)として
得た。収率62%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H
)。
液を添加し、ジオキサン(250mL、125mmol)中の0.5M NH3及びDI
PEA(22mL、126mmol)の混合液を50分かけて滴下添加した。室温で終夜
攪拌した後、反応混合液を真空で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、10〜50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。得られた産生
物を、10mLの10%EtOAc/ヘキサンでトリチル化し、濾過して2,6−ジクロ
ロピリミジン−4−カルボキサミド(化合物148)をオレンジ色の結晶性固体(9.7
43g)として得た。収率41%。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ
8.40(br s,1H),8.16(br s,1H),8.10(s,1H).L
C/MS:m/z=192.2[M+H]+(計算値:191.4)。
(S)−2−アミノプロパンカルボキサミド塩酸塩(化合物149)(3.18g、25
.54mmol)及びDIPEA(9.60mL、55.11mmol)を添加した。混
合液を50℃で終夜加熱し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2、20〜60%アセトン/ヘキサン)によって精製して化合物150を薄い褐色の粉
末(4.81g)として得た。収率79%。LC/MS:m/z=244.5[M+H]
+(計算値:243.7)。
−4−カルボキサミド(化合物151):LC/MS:m/z=256.1[M+H]+
(計算値:255.7)。
N,N−ジエチル−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミ
ド(化合物153)
2、1.00g、3.8mmol、Alfa Aesar)を、DCM(10mL)中の
Et2NH(0.60g、7.6mmol)の溶液に0℃で5分かけて添加した。0℃で
1時間攪拌した後、反応液を2N水性HCl(4mL)で急冷し、層を分離した。有機層
を塩水で洗浄し、濃縮して化合物153を無色の油(1.00g)として得た。収率88
%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(dd,J=6.3,2.
1Hz,1H),7.82(ddd,J=8.3,4.1,2.5Hz,1H),7.3
3(t,J=9.0Hz,1H),3.39(q,J=7.0Hz,4H),1.18(
t,J=7.2Hz,6H)。
(Z)−6−(4−(2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミド(化合物15
5):
mL)中の6−(4−(2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニ
ル)ピコリンアミド(化合物9、100mg、0.26mmol)及びチアゾリジン−2
,4−ジオン(化合物154、91mg、0.78mmol)に室温で添加した。混合液
を80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合液を水(25mL)及び5N水性H
Cl(0.4mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を、10%水性NH4
Cl(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濃縮して化合物155を白色固体(40mg)として得た。収率30%。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6):δ12.70(br.s.,1H),8.38
(d,J=8.6Hz,2H),8.29(br.s.,1H),8.13(d,J=7
.9Hz,1H),8.00(t,J=7.7Hz,1H),7.88−7.94(m,
2H),7.72−7.82(m,2H),7.65(br.s.,1H),7.25(
d,J=8.6Hz,2H),7.05(d,J=8.6Hz,1H).LC/MS:m
/z=486.0[M+H]+(計算値:485.4)。
(1S)−1−(6−(4−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−
ヒドロキシエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオ
ール(化合物156)
3−ジオキソラン−4−イル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−フルオロフェニ
ル)−2,2,2−トリフルオロエタン−1−オン(化合物142、50mg、0.11
mmol)の溶液に、室温でNaBH(OAc)3(92mg、0.40mmol)を添
加した。混合液を室温で14時間攪拌し、水(1mL)の添加によって急冷して、CHC
l3で抽出した。有機抽出物を濃縮し、THF(4mL)、続いて1N水性HCl(2m
L)を添加した。混合液を室温で16時間激しく攪拌し、0℃に冷却し、1N水性NaO
Hの添加によってpH9にした。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をNa2S
O4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10〜
50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して化合物156を白色固体(30mg)と
して得た。収率50%。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.11(t,
J=7.9Hz,1H),7.79−7.95(m,3H),7.66(d,J=7.7
Hz,1H),7.35(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),7.00−7.14
(m,3H),6.94(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),5.31(q,J=
6.8Hz,1H),4.88(t,J=5.3Hz,1H),3.69−3.84(m
,2H).LC/MS:m/z=424.0[M+H]+(計算値:423.4)。
6−(4−(2−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)アセチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物157)、及び6−(
4−(2−(1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物158)のT
FA塩
l)及び6−(4−(2−アセチル−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル
)ピコリンアミド(化合物12、50.0mg、0.125mmol)の混合液を、80
℃で24時間激しく攪拌した。室温に冷却した後、混合液を濃縮し、残渣を1:1水/E
tOAc(6mL)に溶解した。K2CO3(0.15g、1.0mmol)及びピロリ
ジン(30mg、0.4mmol)を添加し、混合液を室温で16時間攪拌した。混合液
を濃縮し、残渣をカラム(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して化合物
157を白色固体(40mg)として得た。収率40%
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=2.2Hz,1H)
,8.21(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),8.04−8.12(m,2H)
,7.94−8.02(m,2H),7.87−7.93(m,1H),7.77(dd
,J=8.6,2.0Hz,1H),7.17−7.25(m,2H),7.04(d,
J=8.6Hz,1H),5.68(br.,1H),3.58(t,J=6.7Hz,
2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),1.80−2.02(m,4H).L
C/MS:m/z=484.2[M+H]+(計算値:483.4)。
)中の化合物157(0.10g、0.21mmol)の溶液に添加した。混合液を0℃
で1時間激しく攪拌した。混合液を水の添加によって急冷し、EtOAcで抽出した。有
機抽出物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLC(C18、0〜100%の水中0.1%TF
A/ACN中0.1%TFA)によって精製して化合物158のTFA塩を白色固体(9
0mg)として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(d,J
=8.8Hz,2H),7.81−8.02(m,4H),7.53(dd,J=8.7
,1.9Hz,1H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.97(d,J=8
.6Hz,1H),5.68(s,1H),3.52−3.66(m,1H),3.25
−3.36(m,2H),3.08−3.20(m,1H),1.66−1.90(m,
3H),1.51−1.65(m,1H).LC/MS:m/z=486.1[M+H]
+(計算値:485.4)。
2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオ
ロメチル)安息香酸(化合物159)及び6−(4−(2−(ピロリジン−1−カルボニ
ル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミド(化合物1
60)
2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸塩(化合物110、1.
00g、2.40mmol)の溶液に、0℃で2N水性NaOH(1.5mL、3.0m
mol)を添加した。混合反応液を室温に温め、48時間攪拌した。混合液を濃縮し、0
℃に冷却し、5N水性HClの添加によってpH2にした。混合液を、1:1EtOAc
/CHCl3(200mL)で抽出し、有機抽出物を10%水性NH4Cl、塩水で洗浄
し、濃縮して化合物159を白色固体(0.64g)として得た。収率66%。1H N
MR(400MHz,DMSO−d6):δ13.45(s,1H),8.37(d,J
=8.8Hz,2H),8.33(s,1H),8.14−8.16(m,2H),8.
059(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.9
4(dd,J=2.4&8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.23(dd,
J=7.6&8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,2H).LC/MS
:m/z=403.0[M+H]+(計算値:402.3)。
(48.3mg、0.12mmol)、ピロリジン(8.5mg、0.12mmol)、
及びDIPEA(0.022mL、0.124mmol)の混合物に室温で添加した。反
応混合液を室温で24時間攪拌し、水(2mL)で急冷して、EtOAc(5mL)で抽
出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50%M
eOH/DCM)によって精製して化合物160を白色固体(28mg)として得た。収
率51%。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.29(d,J=8.
8Hz,2H),8.08(d,J=7.7Hz,1H),7.88−8.01(m,2
H),7.62−7.76(m,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.
08(d,J=8.8Hz,1H),3.37(t,J=6.5Hz,2H),3.26
(t,J=6.2Hz,2H),1.64−1.87(m,4H)。
LC/MS:m/z=456.1[M+H]+(計算値:455.4)。
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミド(化合物161):1H N
MR(400MHz,CD3OD):δ8.17(d,J=8.6Hz,2H),7.8
7−8.05(m,3H),7.54−7.74(m,2H),7.14(d,J=7.
3Hz,2H),7.03(dd,J=19.3,8.7Hz,1H),3.66(br
.s.,2H),3.25−3.55(m,2H),2.87−3.07(m,3H).
LC/MS:m/z=482.1[M+Na]+(計算値:459.4)。
チル)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミド(化合物162):1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6):δ8.33(d,J=8.6Hz,2H),8.10(d
,J=7.7Hz,1H),7.87−8.03(m,2H),7.69−7.83(m
,2H),7.22(br.s.,2H),7.05(br.s.,1H),4.56(
br.s.,1H),3.72(br.s.,1H),3.24−3.58(m,3H)
,3.09−3.21(m,1H),3.05(br.s.,2H),2.78(s,3
H).LC/MS:m/z=485.1[M+H]+(計算値:484.5)。
フェニル)ピコリンアミド(化合物163):1H NMR(400MHz,DMSO−
d6):δ8.32(d,J=8.8Hz,2H),8.09(d,J=7.7Hz,1
H),7.84−8.02(m,3H),7.72(dd,J=8.6,2.0Hz,1
H),7.20(d,J=8.6Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,1H)
,2.75(s,3H).LC/MS:m/z=416.1[M+H]+(計算値:41
5.4)。
)フェニル)ピコリンアミド(化合物164):1H NMR(400MHz,DMSO
−d6):δ8.32(d,J=8.6Hz,2H),8.11(d,J=7.7Hz,
1H),7.93−8.06(m,2H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7
.69(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.12(d,J=8.
6Hz,1H),3.30−3.63(m,2H),3.23(q,J=7.2Hz,2
H),1.07(dt,J=10.9,7.1Hz,6H).LC/MS:m/z=45
8.1[M+H]+(計算値:457.4)。
チル)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミド(化合物165):1H NMR(40
0MHz,DMSO−d6):δ8.23−8.38(m,2H),8.05−8.15
(m,1H),7.88−8.02(m,2H),7.68−7.82(m,2H),7
.10−7.27(m,2H),7.07(dd,J=13.1,8.7Hz,1H),
3.40−3.92(m,3H),3.00−3.29(m,3H).LC/MS:m/
z=485.1[M+H]+(計算値:484.4)。
リジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(化合物166
):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ13.13−13.64(m,
1H),8.10−8.21(m,3H),7.85−7.96(m,3H),7.45
(d,J=7.3Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d
,J=8.8Hz,2H),5.19(t,J=6.6Hz,1H),4.44(dd,
J=8.1,6.8Hz,1H),3.99(dd,J=8.3,6.5Hz,1H),
1.47(s,3H),1.43(s,3H).LC/MS:m/z=460.1[M+
H]+(計算値:459.4)。
ノキシ)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル
)ベンズアミドのTFA塩(化合物167):1H NMR(400MHz,CD3OD
):δ8.11(d,J=2.2Hz,1H),8.00−8.07(m,2H),7.
73−7.81(m,1H),7.62−7.71(m,2H),7.41(d,J=7
.7Hz,1H),7.13−7.20(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,
1H),4.73(dd,J=6.7,4.3Hz,1H),3.85(dd,J=11
.2,4.2Hz,1H),3.62−3.73(m,2H),3.48−3.57(m
,1H),3.42(d,J=5.5Hz,2H),3.33(dd,J=13.8,6
.7Hz,1H).LC/MS:m/z=493.2[M+H]+(計算値:492.4
)。
ノキシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドのTFA塩(化
合物168):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.25(t,J=7.
9Hz,1H),8.02−8.09(m,2H),7.99(d,J=7.9Hz,1
H),7.71−7.86(m,3H),7.25−7.34(m,2H),7.21(
d,J=8.6Hz,1H),5.00(t,J=5.4Hz,1H),3.81−3.
98(m,2H),3.67(br.s.,1H),3.42−3.58(m,1H),
3.34−3.41(m,2H),1.19(q,J=7.3Hz,6H).LC/MS
:m/z=475.2[M+H]+(計算値:474.5)。
ノキシ)−N−エチル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドのTFA
塩(化合物169):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98−8.0
8(m,2H),7.73−7.80(m,1H),7.57−7.68(m,3H),
7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.07−7.15(m,2H),7.01(
dd,J=16.4,8.5Hz,1H),4.73(dd,J=6.5,4.3Hz,
1H),3.84(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),3.67(dd,J=1
1.3,6.7Hz,1H),3.35−3.55(m,1H),3.24−3.32(
m,1H),2.88−3.02(m,3H),1.08(q,J=7.0Hz,3H)
.LC/MS:m/z=461.2[M+H]+(計算値:460.4)。
ェノキシ)−5−(トリフルオロ−メチル)フェニル)((S)−3−ヒドロキシピロリ
ジン−1−イル)メタノンのTFA塩(化合物170):1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ8.02(dd,J=8.7,1.9Hz,2H),7.73−7.8
4(m,1H),7.60−7.71(m,3H),7.40(d,J=7.7Hz,1
H),7.12(d,J=7.9Hz,2H),6.97−7.08(m,1H),4.
73(dd,J=6.7,4.3Hz,1H),4.27−4.44(m,1H),3.
85(dd,J=11.2,4.2Hz,1H),3.68(dd,J=11.2,6.
6Hz,1H),3.52(br.s.,3H),3.32−3.49(m,1H),1
.78−2.08(m,2H).LC/MS:m/z=489.1[M+H]+(計算値
:488.5)。
ノキシ)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベ
ンズアミドのTFA塩(化合物171):1H NMR(400MHz,CD3OD):
δ8.02(dd,J=8.8,3.3Hz,2H),7.74−7.83(m,1H)
,7.55−7.70(m,3H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.11
(dd,J=8.8,5.3Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),4
.73(dd,J=6.6,4.2Hz,1H),3.85(dd,J=11.3,4.
1Hz,1H),3.45−3.76(m,5H),3.29−3.41(m,2H),
1.09(td,J=7.1,3.2Hz,3H).LC/MS:m/z=491.1[
M+H]+(計算値:490.5)。
ノキシ)−N−(2−(ジメチル−アミノ)エチル)−N−エチル−5−(トリフルオロ
メチル)ベンズアミドのTFA塩(化合物172):1H NMR(400MHz,CD
3OD):δ7.95−8.12(m,2H),7.73−7.83(m,1H),7.
56−7.70(m,3H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.07−7.
16(m,2H),7.03(dd,J=8.5,5.8Hz,1H),4.73(dd
,J=6.6,4.2Hz,1H),3.84(dd,J=11.2,4.2Hz,1H
),3.50−3.73(m,3H),3.27(q,J=7.2Hz,2H),2.3
6−2.59(m,2H),2.21(s,3H),2.00(s,3H),1.09(
dt,J=9.0,7.2Hz,3H).LC/MS:m/z=518.2[M+H]+
(計算値:517.5)。
)フェノキシ)−5−(トリフルオロ−メチル)ベンゾイル)ピペリジン−3−カルボキ
サミドのTFA塩(化合物173):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8
.03−8.22(m,1H),7.79−8.01(m,3H),7.59−7.75
(m,3H),6.99−7.24(m,3H),4.82−4.94(m,1H),4
.20−4.56(m,1H),3.70−3.86(m,2H),3.43−3.64
(m,1H),2.55−3.17(m,2H),2.25−2.49(m,1H),1
.83−2.04(m,1H),1.32−1.81(m,3H).LC/MS:m/z
=530.1[M+H]+(計算値:529.5)。
ノキシ)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル
)ベンズアミドのTFA塩(化合物174):1H NMR(400MHz,CD3OD
):δ8.06−8.20(m,2H),7.90−8.00(m,2H),7.84(
d,J=7.5Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.
67(d,J=7.7Hz,1H),7.22−7.31(m,2H),7.16(d,
J=8.8Hz,1H),4.87(t,J=5.4Hz,1H),3.66−3.90
(m,2H).LC/MS:m/z=503.1[M+H]+(計算値:502.5)。
ノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの
TFA塩(化合物175):1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.12−
8.24(m,2H),7.92−7.99(m,2H),7.89(d,J=7.9H
z,1H),7.79(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.72(d,J=7
.9Hz,1H),7.38(d,J=3.5Hz,1H),7.28(d,J=8.6
Hz,2H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=3.5Hz
,1H),4.90(t,J=5.4Hz,1H),3.69−3.86(m,2H).
LC/MS:m/z=502.0[M+H]+(計算値:501.5)。
2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチ
ル)ベンズアミドのTFA塩(化合物176):1H NMR(400MHz,CD3O
D):δ8.18(t,J=7.9Hz,1H),8.13(d,J=2.2Hz,1H
),7.86−7.96(m,3H),7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.1
6(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),4.91(
t,J=5.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.79(dd,J=5.3,2
.0Hz,2H).LC/MS:m/z=501.1[M+H]+(計算値:500.4
)。
代表的な本開示の化合物は、FLIPR(登録商標)、FLIPRTETRA(登録商
標)、及び/または電気生理学(EP)アッセイにおいて、ナトリウムチャネル遮断活性
について試験され、上に詳述されている。一次蛍光アッセイ及び/またはEPアッセイの
CoroNa(商標)グリーンAM Na+染料から得られた代表的な値は、表4に示さ
れ、代替蛍光アッセイ及び/またはEPアッセイの膜電位染料からの代表的な値は、表5
に示されている。
、及び他のパラメータ内で、本開示の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすこと
なく、同じことが行われ得ることを理解するであろう。
、当業者に明らかとなろう。本明細書及び実施例は、例示的なものにすぎないと見なされ
ることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は、次の特許請求の範囲によって示される
。
まれる。
Claims (38)
- 式I:
Zが、
HETが、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるが、
但し、R1及びR2のうちの少なくとも1つが水素であることを条件とし、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ
)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロア
ルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミ
ノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサ
ミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、も
しくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)ア
ルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、また
は
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ
)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロア
ルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(ア
ミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シク
ロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び
(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)ア
ルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)
アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、を条
件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−12、HET
−13、HET−19、HET−20、HET−21、及びHET−22からなる群から
選択される、請求項1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物。 - HETが、HET−5、HET−6、HET−7、HET−14、HET−15、HE
T−23、及びHET−24からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−8及びHET−16からなる群から選択される、請求項1に記載の
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−9、HET−10、HET−11、HET−17、及びHET−1
8からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−25及びHET−26からなる群から選択される、請求項1に記載
の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−5、HET−
6、HET−7、HET−8、HET−9、HET−10、及びHET−11からなる群
から選択される、請求項1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物。 - HETが、HET−12、HET−13、HET−14、HET−15、HET−16
、HET−17、及びHET−18からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−19、HET−20、HET−21、HET−22、HET−23
、HET−24、HET−25、及びHET−26からなる群から選択される、請求項1
に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式II:
に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R5が、水素、クロロ、及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項
10に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式III:
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択される、請求項1、2、または7
のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。 - R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)(ヘテロシクロ)アルキル、及び
c)(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項12に記載の前
記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3が、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される、請求項13に記
載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式IV:
ルアミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項1、2、または7のいずれか1項
に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3が、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択される、請求項15に記載の前記
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式V:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1、2、また
は7のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。 - 式VI:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1、2、また
は7のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。 - R3が、フルオロである、請求項17または18に記載の前記化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Eが、
請求項1〜19のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物。 - Eが、
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 6−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリ
ンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリ
ンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)
ピコリンアミド、
4−((5−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ
)ベンジル(メチル)アミノ)安息香酸、
6−(3−((4−クロロ−2−ヨードフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェ
ノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)
ピコリンアミド、
6−(3−(エトキシメチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンア
ミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル
)ピコリンアミド、
6−(4−4−フルオロフェノキシ)−3−(モルホリノメチル)フェニル)ピコリンア
ミド、
6−(2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4′−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)−[1,1′−ビフェニル]−3
−イル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニ
ル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)
フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メトキシメチル)フェニル)ピコリンア
ミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((4−フルオロフェノキシ)メチル)フ
ェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((4−シアノフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェ
ニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
6−(4−(2−(((4−スルファモイルフェネチル)アミノ)メチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)アミノ)
メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ)
フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((4′−アミノ−5−シアノ−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)オキ
シ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(チオフェン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリ
ンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニ
ル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリン
アミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ
)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ
)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェ
ニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニ
ル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニ
ル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)−4−(ト
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキ
シ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル
)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル
)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェ
ニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−カルバモイルピロリジン−1−イル)メチル)−4−
(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−(((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
tert−ブチル(1−(2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキ
シ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸塩、
tert−ブチル3−((2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキ
シ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸塩、
6−(4−(2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−(トリフルオロメチル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピ
ル)アミノ)メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニルピコリンアミド、
6−(4−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フ
ェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フ
ェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−アミノアゼチジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロ
メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−4−(2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)
フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン、
(S)−1−(6−(4−(2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メ
チル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタ
ン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル)
−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル
)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノ
キシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフル
オロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(ト
リフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル
)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェ
ニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル)−
4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(プロピルアミノ)エチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、及び
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(
トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜22のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。 - ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、前記障害を患う哺乳動物において治療す
る方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜22のい
ずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを含む、前記方法。 - TTX抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項24に記
載の前記方法。 - TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項24に記
載の前記方法。 - Nav1.7ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項24に記
載の前記方法。 - 脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚血に続
くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、
精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈を治
療するため、または哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法であって、そのよう
な治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。 - 前記方法が、疼痛を治療するためである、請求項28に記載の前記方法。
- 前記方法が、疼痛の先制的または一次緩和的治療のためである、請求項29に記載の前
記方法。 - 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛か
らなる群から選択される、請求項29に記載の前記方法。 - 請求項1〜22のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において
ナトリウムチャネルを調節する方法。 - Nav1.7ナトリウムチャネルが調節される、請求項32に記載の前記方法。
- ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、請求項1〜22の
いずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
含む、医薬組成物。 - ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するための、請求
項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物。 - 前記化合物が、3H、11C、または14C放射標識される、請求項1〜22のいずれ
か1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項36に記載の放射標識化合物を使用して、タンパク質上の結合部位に結合する能
力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の前記放射標識
化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質、またはその断片に導入して混合物を形成する
ことと、b)前記混合物を候補化合物で滴定することと、c)前記候補化合物の前記結合
部位への結合を決定することと、を含む、前記方法。 - 治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、医薬
組成物を調製する方法。
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