PL101455B1 - Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych Download PDFInfo
- Publication number
- PL101455B1 PL101455B1 PL1976196533A PL19653376A PL101455B1 PL 101455 B1 PL101455 B1 PL 101455B1 PL 1976196533 A PL1976196533 A PL 1976196533A PL 19653376 A PL19653376 A PL 19653376A PL 101455 B1 PL101455 B1 PL 101455B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- radical
- benzyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005526 alkyl sulfate group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- QWCNNOPITGXEJN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylaziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N1C1=CC=CC=C1 QWCNNOPITGXEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUPWBMVNXTRM-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CC1=O FFRUPWBMVNXTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSPNYLFKSTATA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC=1C=CNN=1 IYSPNYLFKSTATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNCAAFXWIZXQH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;prop-1-ene Chemical group CC=C.NCC(O)=O FMNCAAFXWIZXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- XLFFZTRASSYJRX-UHFFFAOYSA-N [Ni]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Ni]C1=CC=CC=C1 XLFFZTRASSYJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- ULKGULQGPBMIJU-UHFFFAOYSA-N benzene;hydron;bromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1 ULKGULQGPBMIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229950006451 sorbitan laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób /wytwarza¬
nia nowych acyloaminopochodnych 5-iCizlonoiwych
zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1,
w którym Air oznacza 5-iozlonowa grupe heteroary-
loiwa taka jak grupa pirazolilowa, l,2;,4-triazolilowa
lufo tetrazoliiowa, grupa acyloaminoiwa -NR^OR2
jest zwiazana z atomem wegla pierscienia hetero-
aryloiwego, jeden z atomów aizoitiu piersicienia hete-
roaryloiwego jest zwiazany z podstawnikieni z gru*
py obejmujacej atiom wodoru, rodnik alkilowy
0 1—4 atomach wegla, rodnik femylowy lub ben¬
zylowy, a jeden lub dwa podstawniki z grupy
obejmujacej latiom wodoru, rodnik alkilqwy o 1—4
atomach wegla i rodnik fenylowy sa' zwiazane5
z pozostalymi atomami wegla pierscienia hatero-
arylowego, ri oznacza rodnik alkilowy' o 1—10 ato¬
mach wegla, alkeinylowy o 3—6 atomach wegla,
cykloalkilowy o 3—8 atomach wegla lub rodnik
benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej
jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej atom
wodoru i atom chlorowca a R2 oznacza rodnik
alkilowy p 1—8 atomach wegla, alkeinylowy o 2—6
atomach wegla, cyklOialkilowy o 3—10 atomach
wegla, fenylowy, benzylowy, rodnik alkoksykar-
bonylowy o 1—4 atomach wegla zwiazany^ z rodni¬
kiem alkilowym o 4—8 atiomach wegla, rodnik
karboksyalkilowy o 2—8 atomach wegla lub acy-
loksyalkilowy o 3—6 atomach wegla, przy czym
jesli Ar oznacza grupe 5-pirazol)iiowa, to w pozycji
1 tej grupy znajduje sie inny podstawnik niz irod-
nik fenylowy wówczas, gdy zarówno R1 jak i R2
oznaczaja rodnik metylowy.
Pierscien heteiroarylowy korzystnie jest podsta¬
wiony 1—2 grujpami takimi jak rodnik alkilowy
o 1—4 atomach wegla, benzylowy lub fenylowy.
Termin „rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla"
oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lufo
rozgalezionym zawierajacym 1—10 atomów wegla,
taki jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n-fou-
tylowy, II-rz.fo'utylowy, izobutylowy, 11-rzed.buty-
lowy, n-amylowy, II-irzed.amylowy, n-heksyliowy,
2-eityiotautylowy, 4-metyloamylowy lub podobne.
Termin „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla"
oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub
rozgalezionym zawierajacym 1—4 atomów wegla,
taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy,
n-propylowy, n-butylowy, izobutylowy, II-tzed.fou-
tylowy, IIlHrzedjbutylowy.
Okreslenie „rodnik acylokisyalkiiowy o 3—6 ato¬
mach wegla" oznacza wyzej wspomniane grupy
alkilowe o 1—4 atomach wegla, podstawione grupa
acylokisylowa.
Termin „rodnik alkenylowy o 2—6 atomiach weg¬
la" oznacza rodnik weglowodoru alicykliicznego
o 2—6 atomach wegla, który posiada ugrupowanie
-C=C-. Jednak ugrupowanie -C=C- nie moze byc
polaczone bezposrednio z atomem azotu grupy acy-
loamiinoiwej.
Termin „rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach
wegla" stosuje sie do okreslania nasyconego piers-
101 455101 455
ciernia o 3—10 atomach wegla w pierscieniu, ta»-
kiego jak rodnik cyklopnopylowy, cyklobutyflowy,
cykiopentylowy, cyklooktylowy lub adamantylowy.
TerimiLn „roidnik kariboiksyalkiilowy o 2—8 ato¬
mach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—7 ato¬
mach wegla, podstawiona kiwaisoiwa grupa karbo¬
ksylowa. Przykladami itakiich grtup sa grupy: kar-
boksymetyiloiwa,, karboksyetylowa, karboksypropy-
lowa i karboksyfoutylówa.
5nczlonowe grupy heteroarylowe izawierajace ja¬
ko heteroatomy 2—4 atomy azotu sa .to gnupy:
pirazolilowa, 1,2,4-triazoliiloiwa i tetrazoliiloiwa.
Korzystnymi pochodnymi pirazolu, otrzymywa¬
nymi sposobem wedlug wyinataku sa zwiazki
o ogólnym, wzorze 2, w którym R3 oznacza pod¬
stawnik taki jak atom wodoru, rodnik alkilowy
o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4
oznacza podstawnik owiazany z jednym z atomów
wegla pierscienia pirazoiu, taki jak rodnik alki¬
lowy o 1—4 atomach wegla, nodnik fenyIowy lub
atom chlorowca lub atom wodoru.
Korzystnie ginupa acyloamojnowa przylaczona jest
do pierscienia piirazolu w pozycji 3 lub 5.
Szczególnie korzystnymi poohoidnymi pirazoiu
o wzorze 2 sa zwiazki w których R3 oiznacza rod¬
nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad
metylowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬
lowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenyIowy,
grupa NRiCOR2 oznacza podstawnik w pozycji 5,
w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬
mach wegla, na przyklad n-butylowy, n-heksylo-
wy, rodnik ailliloiwy lub benzylowy, a R2 oznacza
rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, na przyklad
izopropylowy, n-heksyiowy, aillilowy, benzylowy
lub cykloalkilowy o 3—5 atomach wegla.
Korzystnymi pochodnymi 1,2,4-faniazolu otrzymy¬
wanymi isposoibem wedlug wynalazku sa zwiazki
o wzorze 3, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy
o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R6
oznacza podstawnik pinzy jednym z atomów azotu,
taki jak atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬
mach wegla lub rodnik fenylowy.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi triaizolu
o wzorze 3 sa zwiazki, w których^R1 oznacza rod¬
nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik
benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej
jednym atomem wodoru lub chlorowca, a R2 ozna¬
cza rodnik alkilowy o 1—6 atomacfy wegla, rodnik
cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik feny¬
lowy lub benzylowy.
Korzystnymi pochodnymi (tetrazolu otrzymywany¬
mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬
rze 4, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4
atomach wegla, lub rodnik benzylowy. Inne po^
chodne tetrazoilu o wzorze 4 sa raczej nietrwale.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi tetirazolu
o wzorze 4 sa zwiazki, w których R7 oznacza rod¬
nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad
metylowy, zwiazany z pierscieniem tetrazolu w .po¬
lozeniu 2, R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬
mach wegla, na przyklad heksylowy, a R2 oznacza
rodnik cykloalkiilowy o 3—6 atomach wegla , na
przyklad cykiopentylowy lub rodnik alkilowy o
3—6 atomach wegla, taki jak rodnik izopropylowy.
Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬
lazku wykazuja dzialanie przeeiwaiergiczne i znaj¬
duja zastosowanie w chemoterapii w warunkach
bezposredniej nadwrazliwosci a takze sa uzyteczne
1 jako pólprodukty do otrzymywania farmaceutycz¬
nie iaktyiwnych pochodnych. Wchodza one jako
substancje farmakologicznie czynne w sklad srod¬
ków leczniczych, stosowanych do leczenia ludzi
i zwierzat przez podawanie skutecznie dzialajacej
dawki aktywnego zwiazku lub zwiazków.
Znane sa pochodne acyloaminowe pieoioczlooo-
wyoh zwiazków heterocyklicznych, podobne do
zwiazków o wzorze .1. Opisano je np. w opisie pa¬
tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr
3557137 i w Helv. Chim. Acta 48, 524(1965), jednak
nie wykazuja one dzialania przeciwalergicznego.
We wczesniejszych publikacjach o tego typu
zwiazkach^ opisywiano zupelnie inne zastosowanie
niz maja zwiazki o wzorze 1 badz tez byly to pu-
blikacje o charakterze czysto akademickim, w któ¬
rych nie podawano zadnego zastosowania otrzymy¬
wanych .zwiazków.
Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬
rze 1, w którym Ar, R1 i R2 maja poprzednio po^
dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na alki¬
lowaniu [pochodnej acylowej. o wzorze ArNHCOR2,
w którym Air i R2 maja podane wyzej znaczenie.
ZWiazki o wzorze Air NHJGOR2, 'w których Ar
i R2 maja poprzednio podane znaczenie mozna alki¬
lowac, rozpuszczajac amid w odpowiednim, obojet¬
nym, bezwodnym, polarnym rozpuszczalniku, ta¬
kim jak dwumetyloformamid, tworzac z niego sól
metalu alkalicznego w reakcji z wodorikieim metalu
alkalicznego, korzystnie wodorkiem sodu i nastep¬
nie traktujac sól srodkiem alkilujacym o wzorze
R^1, w którym X1 oznacza reaktywny atom, taki
jak atom chlorowca, lub reaktywna grupe, taka
jak grupa alkilasiiarczanawa.
Oczywiscie mozna tez stosowac inne srodki alki¬
lujace i warunki reakcji alkilowania niz te, które
wyszczególniono powyzej, o charakterze zblizonym
do zwiazków znanych.
Alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym Ar
45 oznacza rodnik triiazoliloiwy lub tetraizoliilowy
i w którym atomy azotu pierscienia nie sa pod¬
stawione, moze prowadzic do utworzenia mieszanin
produktów alkilowania, w pewnych okolicznosciach
trudnych do rozdzielenia.
50 Pochodne o wzorach Ar NHCOR2 otrzymuje sie
z odpowiednich amin o wzorze ArNH2, stosujac
standardowe techniki alkilowania lub acylowania.
Aminy o wzorze ArNH2 sa albo zwiazkami zna¬
nymi, patrz na przyklad: J. Amer. Chem. Soc 76
55 923 (1954); Ang. Chem. Int. 13, 206 (1974); Z. Chem.
, 386 (1970); Chemical Roviewn 61, 37 (1961)
i Chemischo Benichte, 97, 396 (1964), albo moga byc
otrzymywane w dradze modyfikacji znanych me¬
tod syntezy. W przypadku pirazoloamin otrzymy-
«o wanyich w reakcji 2^chlor;oakryiLonitrylu z mono-
podstawionymi hydrazynami uwaza sie, ze jako
produkty reakcji powstana 3- lub 5-aminqpiiraizole.
Dowód przeprowadzony przez G. Ege (patrz Synt-
hesiis (1976) 52) wskazuje, ze najbairdziej praiwdo-
w podobnym produktem reakcji jest 3-aminoipiirazol
35101 455
i dlatego to przypuszczenie przyjeto w obecnym
opisie. Jednakze, dowód na taka strukture nie jest
jednoznaczny i jesli dalsze badanie wykazaloby,
ze w rzeczywiiistosci tworzy sie 5-amiincpijrazol, jest
zrozumiale, ze produkty pochodzace z poprzednio
rozwiazanej reakcji beda podobnie podstawione
w pozycji -5.
Produkty wyjsciowe o wzorach ArNHCOR2 za
wyjatkiem tych, w których Ar oznacza -grupe
l,2,4-triaz>cii]owa, a R2 oznacza rodnik metylowy
lub fenylowy, i oiprócz tych, w których Air ozna¬
cza grupe pirazolilowa podstawiona grupa pirydy¬
lowa, sa zwiazkami nowymi.
Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przydatnosc
w profilaktycznymi i teraipeutyciznym leczeniu cho¬
rób bezposredniej nadwrazliwosci, obejmujacych
astme i przy lagodzeniu istanu dychawLcznego.
Zwiazki te cechuje niska toksycznosc.
Zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wyna¬
lazku lub zawierajace je srodki, moga byc poda¬
wane w rózny sposób i w tym celu moga byc przy¬
gotowywane w róznych 'postaciach. Tak wiec
zwiazki lub zawierajace je srodki lecznicze moga
byc podawane doustnie i doodbytniczo, zewnetrznie,
pozajelitowo, na przyklad za pomoca wstrzykniecia
i ciaglego lub nieciaglego wlewania wewmatirz-
tetniczego, w postaci na przyklad tabletek, pa¬
stylek do ssandia, tabletek podjezykowych, draze¬
tek, kapsulek, aromatycznych roztworów wodno-
-alkoholowych, zawiesin, aerozoli, masci, zawiera¬
jacych na przyklad 1—(10% wagowych zwiazku
czynnego na odpowiednim podlozu, kapsulek
z miekkiej i twardej zelatyny, czopków, roztwo¬
rów do iniekcji zawiesin w sriodowiislku przyswa¬
jalnym fizjologicznie, sterylnie paczkowanych
proszków, adsorbowainyoh na materiale nosnym do
przyrzadzania rozitworów do miekcji.
Korzystnie, srodki zawierajace zwiazki wytwo¬
rzone sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie
w postaci dawek jednostkowych, korzystnie zawie¬
rajacych 5—500 mg zwiazku o wzorze 1 (5,0—50 mg
w przypadku podawania .pozajelitowego, 5,0—50 mg
w przypadku wdychania i 25—500 mg w przypadku
podawania doustnego lub dcodbytmiczego. Mozna
tez podawac dawki wynoszace 0,5—300 mg/kg na '
dzien, korzystnie 0,5—20 mg/kg aktywnego sklad¬
nika, chociaz oczywiscie zrozumiale jest, ze ilosc
zwiazku ljub zwiazków o wzorze 1, który nalezy
podawac, zostanie okreslona przez lekarza przy
uwzglednieniu wszystkich istotnych okolicznosci,
takich jak ogólny stan pacjenta, wybór zwiazku,
który nalezy zaaplikowac oraz wybór sposobu jego
podania, i dlatego [zalecany wyzej zakres dawko¬
wania nie ogranicza zakresu wynalazku.
Okreslenie „dawka jednostkowa" .stosuje sie
w znaczeniu fizycznie niewielkiej jednostki, za¬
wierajacej indywidualna ilosc aktywnegeo stad¬
nika, na ogól w mieszaninie z jego farmaceutycz¬
nym rozcienczalnikiem lub inne polaczenie z far¬
maceutycznymi nosnikiem, przy czym ilosc skladni¬
ka aktywnego jest taka, ze normalnie do pojedyn¬
czego terapeutycznego zaaplikowania potrzeba jed¬
nej lub wiecej dawek jednostkowych lub taka, ze
w przypadku dajacych sie dzielic jednostek, takich
60
85
jak ponacinane tabletki, co najmniej jedna czesc,
taka jak polowa lub ówiantka podzielnej jednostki
jest potrzebna do pojedynczego zastosowania tera¬
peutycznego.
Srodki zawierajace zwiazki wytworzone sposo¬
bem wedlug wynalazku, skladaja isie zwykle co
najmniej z jednego zwiazku o wzorze 1, zmiesza¬
nego z nosnikiem lub rozcienczonego nosnikiem,
albo otoczonego lufo otorbionego 'nosnikiem w for¬
mie kapsulki, cukierka, torebki, papierka lub inne¬
go pojemnika lub przy pomocy bedacego do dyspo¬
zycji pojemnika, takiego jak ampulka. Nosnikiem
lub rozcienczalnikiem moze byc substancja stala,
pólstala lub ciekla, która sluzy jako podloze za-
róbka (dodatek do leku dla naJdania mu wlasciwej
postaci), wzglednie srodowisko dla substancji tera¬
peutycznie aktywnej.
Do przykladowych rozcienczalników lub nosni¬
ków, stosowanych w srodkach farmaceutycznych
zawierajacych jako substancje czynna zwiazki wy¬
tworzone sposobem wedlug wynalazku, naleza lak¬
toza, dekstroza, sacharoza, sorbital, maninitei, gli¬
kol propylenowy, ciekla parafina, biala miekka
parafina, kaolin, dymiacy dwutlenek krzemu, mi¬
krokrystaliczna celuloza, krzemian wapnia, krze¬
mionka, poiliwiinylogJirolidyna, alkohol cetosteary-
lowy, skrobia, skrobia zmodyfikowana, zywica
akacji, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylo-
wane estry, olej toobroma, olej arachidowy, aiigi-
niany, tragakant, zelatyna, syrop B.P., metylocelu¬
loza, laurynian polioksyetyilenoisorbitu^ mleczan
etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trój-
oleinian sorbitu, póltoraoileiniian sorbitu, alkohol
oleinowy i propellenty takie jak trójchlorofluoro-
metan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroozte-
rofluoroetan.
W" przypadku tabletek w sklad srodka mozna
wlaczyc substancje smarujaca aby zabezpieczyc
przed przylepianiem sie i lalczeniem sproszkowa¬
nych skladników w matrycy i na wybijaku ma¬
szyny wytwarzajacej tabletki. Do tego celu mozna
uzyc na przyklad stearynianu glinu, magnezu lub
wapnia, talku lub oleju mineralnego.
Badania biologiczne, zwiazki wytiwairzane spo¬
sobem wedlug wynalazku dzialaja przeciiwalergicz-
nie co wykazaly badania na wycinkach pluc swi¬
nek morskich, przeprowadzone w oparciu o zwyk¬
le stosowany test in wtro do wykrywania aktyw¬
nosci przeciwalergicznej. W tescie tym nastepuje
bezposredni pomiar wolno reagujacej substancji
w anafilaksji (nadczulosci) (SRS-A) powstajacej
w odpowiedzi na pobudzenie. Wiadomo, ze SRS^A
jest wydzielana przez astmatycane pluca ludzkie.
Wyniki przedstawione w tablicach 1—3 okreslaja
procentowe obnizenie poziomu SRS-A po poddaniu
preparatów dzialaniu roztworu zawierajacego
jAg/ml badanegozwiazku. '
Jednym z leków stosowanych w leczeniu astmy
jest sól dwusodowa l,3-fbis^2-kairboksychromony-
loksy-5)-2-hydroksyipropanu, patrz np. Advainees
in Drug Research, tom 5, str. 115, 1970 r. Zwiazek
ten nie powoduje obnizenia poziomu SRS-A w tes¬
cie na wycinkach ipluc swinek morskich przy ste¬
zeniu 10 [Jig/ml.101 455
Tablica 1
Zwiazki o wzorze 1
Pozycja
gonupy
-NRiCOR2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
.5
3
3
R1
1
! (CH«)aCH3
(CHg)[SCH3
¦benzyl
(CH2)aCHs
CH3
(CH^CHg
onchloirioibeinizyl i
CHS
CHs
(CH^gCH^
(CH2)5CH5
CHgiCH=CH
(CH2)5CH3
benzyl
(CH2)i3CH3
(CH2)5CH3
CH3
cykloheksyl
CH(CHa)(CH2CH3)
R2
(CH^CH
cykloheksyl
fenyl
fenyl
adaimiaintyl
CH;SCH=CH
fenyl
CH^CH^s
benzyl
CHa,
benzyl i cykloheksyl
cyklopropyl
cyklopentyl
cykloheksyl
cyklicpemityl I
¦cyjkilicipelnityl
CH^CI^)^
icyklobeksyl
-
R3
CH3
CH3
CH3
CHa
CH,
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
(CH2)3CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH, |
CH3 | R4
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
3,5-dii-€H3
3-fenyi
3-fenyl i
H . H
Zahamowanie
SRS-A pirzy
tig/ml, Vo
33
64
[ 50 1
48 1
39
41 1
I 39
52
27
46
33
44
,37
31
Tablica 2
Zwiazki O wzorze 3
Pozycja
gir-upy-
-NRiCOR2
1 5
R1
CH3
CA,
CHjjCli.g
(CH^CHb
{CH^-jCHg
4-ichloiroibeinzyl
CH3
CH3
R2
CHg^CI^^
cyklopropyl
(CH^CH
(CH3)2CH
cykloheksyl
cykloheksyl
fenyl
CH/CH^
R5
fenyl
fenyl
fenyl
CHJa
fenyl
CH,
fenyli
fenyl
R6
H
H
H
H
H
H
H
I-CH3
Zahamowanie , SRS-A przy
pgfoal, °/a
52
60
39
32
16
37
Tablica 3
Zwiazki o wzorze 4
Pozycfja
grupy
^NTRiCOR*5
R1
(CH^CH,
benzyl
(CH^Oa,
(CH^CHg
benzyl
(CHliGH,
- benzyl
(CKUrfSH,
CH2^CH= C H<>
CE,
CH2-CH=CHg
R2
(CH3)aCH
(CHg^H
cyklopentyl
cyklopentyil
cyklopentyl
(CH8)^CH
cyklopropyl
CH3
CH^CHJs
OHs(CH^s
Pozycja
girrupy R7
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R7
CH3
CH3
CH3
CH8
CE.
CH3
benzyl
CH*
CH^
CH€
CH3
Zahamowanie
SRS-A przy
\igfcnl, °/o
39
34
¦ 53
81
53
58
39
58101455
9 10
Przyklad I a) Wytwarzanie l-metylo-3'
-amiinopirazolu.
Do roztworu meityilohyidirazyiny (92 g, 2 mole)
i weglanu potasu (280 g, 2 mole) w wodzie
(1000 cm3) ochlodzonej do temperatury 0°C, w
atmosferze azotu dodaje sde powoli 2-chloiroakrylo-
nitryl (175 g, 2 mode). Roztwór utrzymuje sie
w temperaturze 0—5°C w ciagu 1,5 godzimy a na¬
stepnie ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze
40^50°C. Ciagla ekstrakcja miiesizainiimy reakcyjnej
octanem etylu, i odparowanie wysuszonego eks¬
traktu, pozwala otrzymac lHmetylo-3-aminqplrazol,
o temperaturze wrzenia 62—66°C/5 mm w ilosci
116 g, w poisltaci bladozólteigo oleju.
Wynikli analizy dla C4H7N3
obliczono: C 49,5 H 7,3 N 43,3%
znaleziono: C 49,3 H 7,5 N 43,50/0
b) Wytwarzanie N-(l-imetyilapirazoliio-3)Jl-mety-
lopropionamidu.
Bezwodnik izomaslowy (23,8 g, 0,15 mola)ii 3-aini-
no-1-metylopirazol (11,7 g, 0,12 mola) ogrzewa sie
razem w ciagu 2 godzin w temperaturze 78°C w
benzenie. Rozpuszczalnik oraz nadmiar reagenta
usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozo¬
stalosc destyluje w temperaturze 124—125°C
(0,05 mm, Destylat, >w ilosci 14,4 g zestala sie po
odstaniu. Wydziela sie z niego próbke z mieszani¬
ny eter/benzyna w temperaturze 40—60° w postaci
igielek o temperaturze topnienia 82—83°C.
c) Wytwarzanie N-benzylo-N(l-mety'lopiirazQiilo-
-3)-l-metylopropionaimidu. Piirazol (3 g, 0,018 mola)
w suchym DMF (20 cm3) utrzymuje sie w tempe¬
raturze 0°C dodaje do niego 50% wodorku sodu
(1 g, 0,021 mola). Po dalszej godzinie utrzymywa¬
nia mieszaniny w temperaturze 0°C, dodaje sie
bromek benzylu (3,5 g, 0,0205 mola) i mieszanine
pozostawia do ostygniecia do temperatury pokojo¬
wej w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie wode
i wydzielony olej izoluje sie w eterze. Po odpa¬
rowaniu suchego ekstraktu otrzymuje sie stala sub¬
stancje, która rekrystalizuje sie z mieszaniny
eter/benzyna (40—60°C) otrzymujac 2,0 g produktu
w postaci bialych igielek o temperaturze topnienia
81—82°C.
Analiza dla C1SH13N^
obliczono: C 70,1 H 7,45 N 16,25%
znaleziono: C 70,0 H 7,45 N 16,8%
Przyklady II—XXXV. Postepujac jak w
przykladzie I, otrzymuje sie nastepujace pirazole.
Wszystkie temperatury wrzenia odnosza sie do
temperatur lazni powietrznej.
N-butylo-N-< 1-metylopirazojlilo-3)acetamiid o tem¬
peraturze wrzenia 170°C/0,1 mm,
N-,buitylo-N-(l-metyilopiimzalilo-3)-fl-metylopro-
pionamid o temperaturze topnienia 43—47°C,
N-butylo-N-( 1^metylopira!zolilo-3>cykloheksano-
karbonamid o temperaturze topnienia 82—84°C, .
'1-etoksykarbonylo-N-l(ll-metylop:irazolilo-3)heksa-
nokarbonamid o temperaturze topnienia 83^84°C,
N-benzylo-N-( 1-metylopiraizolilo-3(benzamid
o temperaturze topnienia 120—130°C,
N^decy(lo-N-(l-imetylopliirazolilo-3)benzamid o tem¬
peraturze topnienia 65—67°C,
N-ibutylo-:N-(l-imetylopirazoliilo-3)benizaimid o tem-
peratuirze topnienia 64—65°C,
'\-f._ t ^ N-imetylo-N-(l-mety 10fpiiraizolijlo-3)-)l-metylopriO-
"^^^pionamiid o temperaturze topnienia 40—42°C,
N-foutylo-!N-(l -metylio|p
bonamid o temperaturze topnienia 69—71°C,
N-heksylo-N-(l-mety
o temperaturze wrzenia 165—<170°C/0,1 mm Hg,
N-mety!lo-N-(l-metyliQpi!razolii]lo-3)adamanitano-
karbonaimid o temperaturze topnienia 112—114°C,
N-butylo-N-
o temperaturze topnienia 35^38°C,
N-benzylo-N-(l-metyIopiirazo;lilO'-3)-l-metylopro-
pionamid o temperaturze topnienia 81—82°C,
2-acetoksy-N-( 1-metyiloipirazolilo-3)propioinaToid
. o temperaturze wrzenia 170°C/0,5 mm Hg,
N-metylo-N-i(l^metylopirazoililo-3)cytoloheksiano-
karbomamid o temperaturze topnienia 66—69°C,
1-karboksy-N-i(l -metylopiirazoldilo-3)heksanokair-
bonamdd o temperaturze topniienia 132—136°C,
N-(io-chloriobe:nzylo)-,N-
zarmid o temperaturze topnienia 148—149°C,
N-meitylio-N-
namid o temperaturze topnienia 23—25°C,
JN -metylo-N-( 1 ^metylopi!raziolliiilo-3)fenyloacetaimid
o temperaturze topnienia 49—51°C,
N-heksyla-N-(l-metylopiriazolilo-3)heksanokarbo-
namid o temperaturze wrzenia 190°C/0,2 mm Hg,"
N-heksylo-N-( 1 -metylopirazoih\lo-3)fenyloacetaimdd
o temperaturze wrzenia 100°C/0,5 mm Eg,
2-acetoksy-N-ibutylo-N-(l-metylopinazaliilo-3)pro-
pionamid o temperaturze topnienia 50—52°C,
1 -karboksy-N-(1-metylopirazol'ilo-3)propioniamid
o temperaturze topnienia 168—170°C,
N-(l-metylcpiLrazo,lilio-3)HN-<2-fpropenylo)cykloihek-
sanokarbonamid o temperaturze topnienia 82—85°C,
N-(1-heksylo)-N- (1 -^rnetylopirazolilo-3)-l-metyilo-
propionamid o temperaturze topnienia 34—35°C,
N-(4-bromofenylo)metylo-N-( 1-tmetylopi(razolilo-3)
acetamid o temperaturze topnienia 59—60%C,
N-fenylornetylo-N-(1-fenylopirazoililo-3)cykliohek-
sanokarbonamiid o temperaturze topnienia 109—
110°C,
N-(l-butylopirazolilo-3)-N-(heksylo)cyklopropano-
karbonamid o temperaturze iwrzenia 150°C/0,13 mm
Hg,
N-(l-butylo)-N^(l-metyJiopirazolilo-3)cyklopenta-
nokariboinamid, którego czesc ma temperature top¬
nienia 62^64°C, a czesc 63—69GC,
N-( 1 -butylopiriazolilo-3)-N-
karbonamid o temperaturze wrzenia H30oC/0,15 mm
Hg,
iNR 1-metylopirazoililo-3)-N-
pentanokarbionamid o temperaturze topnienia 85°C,
N-metylOHN-i( 1 -fenyilopirazojlilo-3)aceitamid o tem¬
peraturze topnienia 67^67,5°C,
N-(l -heksy1o)^Nh( 1-fenylopirazoliio-3)cyklohetosa-
nokarbonamid o temperaturze topnienia 57—58°C,
N-(2-metyilopropylo-rl)-iN-(l-metylopiirazoilajlo-3)
heksanokarbonamid jo temperaturze wrzenia 123—
126°C.
45
90
60
Przyklad XXXVI. Wytwarzanie N-fenylome-
•65 tylo-N-1,3,5-trójmetylopirazoiH(l]a-4-heksanoikairbona-101 455
II 12
midu i^^-tsrójmetylo-lHpojTiazioloiamiine <4,17 g) w
pirydynie (40 nul) traktuje sie bezwodnikiem kwasu
heksanokairiboksyilowego (8,9 g) i miesza w tempe¬
raturze pokojowej w ciagu mocy. Nastepnie dodaje
sde wode i otrzymana stala substancje zbiera sie 5
i przekrystailizicwuje z mieszaniny chloiroioirm/hek-
san, otrzymujac 0,4 g, .zwiaizku o temperaturze top¬
nienia 76—79°C.
1,3,5-trójmefcatl!0|pittazial^
(2,37 g) rozpuszcza sie w suchym DiMF (40 ml) w
tempera/turze 0°C d powoli dodaje sie wodorek
sodu (0,53 g, 50% dyspersja). Po 1 godzinie utrzy¬
mywania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze
0°C, dodaje sie ibnomek benzylu (11,8 g). Po dalszej
godzinie 'dodaje sie wode i produkt izoluje w octa- lo
nie etylu. Odparowuje ekstrakt otrzymuje sie olej
o temperaturze wrzenia 170°C (laznia powietrzna)
0,15 mm Hg.
Analiza dla C^oH^^N^O
obliczono: C 13,35 H 8,0 N 12,8% 20
znaleziono: • C 13,55 H 9,1 N 12,7%
Przyklad XXXViII. Wytwarzanie N-(in-ft>utyiLo)-
-NHl,3,5-itrójmetyiop^
namidu). 4-aimino-l,3,5-ttrójmeltytloipirazoil (4,17 g)pod- ^
daje sie w ciagu 2,5 godziny
wej w suchej pirydynie (40 om3) reakcji z chilorkiem
kwasu cyfeloheklsanokairiboksylowego (5,37 g). Do¬
daje sie wode otrzymujac osad N-(l,3,5,-tirójmetylo-
piraizK>lilo^4)cyklioihekisanokarbonamidiu w ilosci 4,7 g
o temperaturze ftopnienda 182°C.
Otffizymany amid (2,5 g) zawiesza sie w suchym
DMF (-50 cm3) i powoli dodaje do niego wodorek
sodu (0,-61 g, 50% dyspersja). Po uplywie 1 godziny
mieszanine chlodzi sde w lodzie i dodaje sie jodek
butylu (2,13 g). Po 3 godzinach dodaje sde wode
i produkt izoluje w octanie etylu otrzymujac olej,
o temperaturze wrzenia 135°C (laznia powietrzna)
0,05 mm Hg w ilosci 2,7 g.
Analiza dla C17H^Nfi: 40
Obliczono: C 70,1 H 10,0 N 14,4%
znaleziono; C 70,3 H 9,8 N 14,4%
Przyklad XIXXVIII. Postepujac jak w przy¬
kladzie XX,XVI, otrzymuje sie N-i(2-chloirofenylo)
rnei;ylo-N-(l,3,5-4rójmeftylopirazoliilo-4)-(cykloiheksa- 45
nokarbonamid o temperaturze topnienia 121—122°C.
P r z y k l a d XXXIX. Podobnie otrzymuje sie
N-(4-chloreifenyLlo)mieitylo-N-(l,3,i5-trójm^tylopirazo-
lilp^4)heksanokarbO!naimdd o temperaturze wrzenia
187—191°C (laznia powietrzna) 0,15 mm Hg. B0
Przyklad XL. "Postepujac jak opisano w
w Gazz. Ghim. Itai. 98, 569 (1968) otrzyimiuje sie
-amino-,l-metylo^3^fenylopirazoil o temperaturze
topnienia 128—129°C.
Przyklad XLI. Wytwarzanie N-(l-heksylo)-N- 55
-(1nmetylo^3-fenylopirazDiilo-i5)cyklopentanokaribo-
namidu. 5-aminb-l-meitylo-3-.fenylopirazol (3,75 g)
traktuje sie w suchej pirydynie chlorkiem kwasu
cyklopentanokariboksyilowego (3,14 g) i utrzymuje
w ciagu 2 godzin iw temperaturze pokojowej. Na- 60
stepmie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬
nym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w
octanie etylu. Przemyty i suchy roztwór odparo¬
wuje sde, otrzymujac stala substancje w ilosci 4,8 g
O temperaturze topnienia lOO^. Otrzymaoiy amid 65
(2,0 g) alkiluje sie jodkiem heksylu jak opisano
w przykladzie XXXVII. Produkt wydziela sie w
postaci ciala stalego o temperaturze topnienia
27^37°C.
Przyklad XLII. N-rcietylo-NM 1 -imetylo-3-fe-
nylcip:.razoi!dlo-i5)-cjMopentanokairbonamid o tempe¬
raturze topnienia 65—69°C otrzymuje sie jak to
opisano w przykladzie XLI.
P ir z y k l a id XLIII. Wytwarzanie Nnn-ibuty]0-
-N-{2Hm.3.tyloitetrazoililo-5)-l-imetylopropioinaimidu.
2Hmietylo-5-amiooitetrazol (3,3 g, 0,033 mola) w
ciagu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica
zwrotna w benzenie (40 ml) z chlorkiem izicnia-
slowym (3,7 g). Po ochlodzeniu i mieszaniu w ciagu
nocy w temperaturze 0—5°C, powstala biala, kry¬
staliczna substancje odfiltrowuje sie, przemywa
niewielka iloscia zimnego benzenu i suszy, otrzy¬
mujac 4,2 g acylioiwainego zwiazku o temperaturze
topnienia 126-^121°C.
Otrzymany acylowany zwiazek (0,C>25 mola) roz¬
puszcza sie w suchym dwuimeiylcifoirin^^
(15 ml) i wkrapla przy jednoczesnym mieszatndu
i chlodzeniu do zawiesiny wodorku sodu (50*/© ole¬
jowa dyspersja 1,2 g, 0,0,25 mola) w suchym dwur-
metyloformamidizie (10 ml). Kiedy ustaje wydzie¬
lanie sie gazu do otrzymanego klarowanego roztwo-
ru wkrapla sie jodek n^butylu w ilosci (5 g), to
znaczy z okolo 10%-owyni nadmiarem). Po odsta¬
niu w ciagu trzech godzin w temperaturze pokojo¬
wej, mieszanine wlewa sie do wody z lodem
(100 mil) i otrzymana, obojetna mieszanine ekstra¬
huje eterem etylowym -(3X30 cm3). Bkstrat eterowy
suszy sie do stalego ciezaru w temperaiturze 40°C
(0,2 mm Hg, otrzymujac zadany NnbuityIio-iN-(2-me-
tylotert;razolilo-5)-il-metylopropio(naniid w postaci
bezbarwnej cieczy (4,8 g).
Analiza dla C10H1&N5O
obliczono: C 53,3 H 8,50 N 31,0%
znaleziono: C 53,2 H 8;20 N 30,8%
Przyklad XLIV. Wytwarzanie N-benzylo-N-
-(2-?metylotetrazoililo-5)-.l-metylopriopionamidu. Po¬
stepuje sie jak w przykladzie XLIII z ta róznica,
z*e zamaasit jodku m-butylu stosuje sie bromek ben¬
zylu. Produkt, po wysuszeniu do stalego ciezaru
w temperaturze 70°C (0,5 mm Hg), otrzymuje sie
jako bladozólty olej, który po dluzszym odstaniu
staje sie calkowicie krystaliczny i ma temperature
topnienia 65°C.
Analiza dla ClsH1TNsO
obliczono: C 60,2 H 6,61 N 27,0%
znaleziono: C 60,0 H 6,41 N 26,7%|
P irz y k l a d XLV. Wytwarzanie N-heksylo-N-
^(2-meltylotettrazolilo-15)A-metylopropionaimidu. Po¬
stepuje sie jak w przykladzie XLIII z ta róznica,
ze stosuje sie 1-jodoheksan. Produkt ostateczny de¬
styluje sie z urzadzenia Kugelrehr, otrzymujac
bladozólty olej o temperaiturze wrzenia 120°C/
/0,1 mm Hg.
Analiza dla CjaHag^O
obliczono: C 56,9 H 9,15 N 27,0%
znaleziono: C 58,8 H 9,39 N 27,0%
Priayklad XLVI. Wytwarzanie N-n^butylo-N-
-{2HmetyIoitetraEOiilo-5)cykloi^^101 455
13 14
2-metyl[0-5-aminotetrazol (9,9 g 0,1 miola) roz¬
puszcza sie w goracym baczenie (100 ml) i do gora¬
cego ricizttworu wkrapla sie chlorek kwasu cyklopen-
tanokarboksylowego (13,2 g, 0,1 mola). Po lagodnym
ogrzewaniu w ciagu 1 godziny w warunkach wrze¬
nia pod chlodnica zwrotna, reakcja przebiega do
konca. Produkt poddaje sie obróbce jak w przy¬
kladzie XLIII, otrzymujac acylowany zwiazek
(17,9 g) o temperaturze topnienia 150°C, który*
z kolei alkiluje sie jak w przykladzie XLIII, otrzy¬
mujac po wysuszeniu do stalego ciezaru zadany
N-»-b'UJtyIo-N-(2-me!tyliotetraizoiliIo-5)cykloip©n)tano-
karlboinaimlild w postaci bteudozólitej cieczy.
Analiza dla C12H21iN50
obliczono: C 57,3 H 8,42 N 27,8%
znaleziono: C 57,6 H 8,05 N 27,0%
Przyklad XLVII. Wytwarzanie N-ibemzylo-N-
-(2-metylotetrazollliilo-5)cykiopeintainoka[rbojriami1du.
Postepuje sie jak w przykladzie XLVI z ta róznica,
ze w etapie koncowym stasuje sie bromek benzyilu
i reakcje prowadzi sie w ciagu 6 godzin. Zadany
zwiazek, otrzymany poczatkowo jako bladozólty
olej, nagle krystalizuje. Po przekryistarizowainiu
z mieszaniny ocltah etylu/eter naftowy w stosun¬
ku objetosciowym skladników 1:3 i o temperatu¬
rach 40—60°C otrzymuje sie N-benzyio-N-(2-mety-
Iotetrazolilo-5)cyklo!pentaino(karbonamid o tempe¬
raturze topnienia 54°C.
Analiza dla Ci^H^sO
oblicjzono: C 63,1 H 6,71 N 24,6%
znaleziono: C 63,1 H 6,59 N" 24,7%
Przyklad XLVIII, Wytwarzanie N-heksylo-
-N-(2-metylotetrazolilo;-5)cyklopentanokarbonami-
du. Postepuje sie jak w przykladzie XLVI z ta
róznica, ze stosujac 1-jodoheksan reakcji, prowadzi
sie w ciagu 24 godzin. Produkt koncowy otrzymuje
sie w postaci bladozóltej cieczy, która susizy sie
do stalego ciezaru w temperaturze 2i5°C/0,l mm Hg.
Analiza dla C14H25N50
obliczono: C 60,2 H 9,02 N 25,1%
znaleziono: C 60,4 H 9,33 N 24,8%
Przyklad XLIX. Wytwarzanie N-benzylo-N-
-(2^benzy!lotetrazoliloH5)ll-metylopropionamidu.
2-benzylo-5-aininotetrazol (8,75 g, 0,05 mola)
ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrze¬
nia pod chlodnica 'zwrotna w benzenie (100 ml)
z chlorkiem izomaslowym (5,5 g). Poddajac otrzy¬
many produkt obróbce jak w przykladzie XLIII
otrzymuje sie acylowany zwiazek (9,3 g), o tempe¬
raturze topnienia 151—152°:C. Tak otrzymany acy¬
lowany zwiazek poddaj e sie dalszej reakcji i obrób¬
ce jak w przykladzie XLIV, otrzymujac N-benzy-
lo-N-(2-benzylotetrazolilo-5)-'lHmety0jopropionamid
poczatkowo jako bladozólty olej, który powoli kry¬
stalizuje. Po przekrystalizowaniu go z mieszaniny
octan etylu/eter naftowy w stosunku iobjetescio¬
wym 1:4 teni(peiratturach 40/60°C otrzymuje sie
produkt o temperaturze topnienia 68°C.
Przyklad L. Wytwarzanie N-n-ibutylo-N-(2-
-benzylotetrazolilo-5)-l-metylopropionamidu. Poste¬
puje sie jak w przykladzie XLIX z ta róznica, ze
zomiast bromku benzylu stosuje sie jodek n-buty-
lu. Produkt koncowy suszy sie do stalego ciezaru
W temperaturze 25°C/0,1 mm Hg.
43
50
65
Analiza dla C16H^NsO
obliczono: C 63,7 H 7,69 N 23,2%^
znaleziono: C 63,0 H 8,10 N 23,2%
Przyklad LI—LVIII. Podobnie otrzymuje sie
nastepujace zwiazki:
N-metylo-N-(2-metyloitetrazoiilo-5)benzainiiid o
temperaturze wrzenia 135—il40°C/0,l mim Hg (ku-
gelirehr).
Analiza dla C^IuNgO
obliczono: C 55;3 H 5,11 N 32,2!%
znaleziono: C 55,1 -H 4,91 N 32,0%
.N-n-butylo-N-(2-metyloitetrazo!lilo-5)cykIopropa-
nokarfoonamid o temperaturze wrzenia 124°C/
/0,2 mm Hg.
Analiza dla Ci0H17N5O
obliczono: C 53,8 H 7,68 N 31,4%
znaleziono: C 53,7 . H 7,47 N 31,3%
N-metylo-N-(2-metylotetraizx)iMo-5)aceteumiiid o tem¬
peraturze wrzenia 75°C/0,07 mm Hg. Podicfcas prze¬
chowywania tworzy krysztaly o temperaturze top¬
nienia okolo 35°C.
Analiza dla C5H9N50
obliczono: C 38,7 H 5,85 N 45,1%
znaleziono: C 38,6 H 5,76 - N 45,4%i
N-aillijlo-N-(2-metyIotetrazoliio-5>aceitaimiiid o tem¬
peraturze wrzenia 85°C/0,015 mm Hg.
Analiza dla CyHuNgO
obliczono: C 46,4 H 6,12 N 38,7%
znaleziono: C 48,1 H 6,30 N 38,8%
N-(4-bromabenzylo)-N-<2-mety(lo^
tamid o temperaturze wrzenia 160oC/0,015 mim Hg
(Kegelrehr).
Analiza dla CnH^rNsO
obliczono: C 42,6 H 3,90 N 22,6 Br 25,8%
znaleziono: C 42,6 H 4,16 N 22,5 Br 25,8%
NHmetyilo-N-(2^metyiiotettraizoiLlo^5>heksaflioka^bO'-
namid o temperaturze wrzenia 118°C/0,05 mm Hg.
Analiza dla CioHi^NgO
obliczono: C 53,3 H 8,50 N 31,1%
znaileziiono: C 53,8 H 8,56 N 30,4%
N-ailiilo-N-(2-metylotetrazoliilo-5)heksanctaiibona-
mid o temperaturze wrzenia 126°C/0,Q5 mm Hg.
N--allilo-N-(2-metyI)otetrazoliilo-5)feny
temperaturze wrzenia 14Q°C/0,1 mm Hg (Kugel-
reh/r).
Analiza dla CllSH15NsO
obliczono: C 60,7 ' H 5,88 N 27,2%
znaleziono: C 60,8 H 5,97 N 27,0%
Przyklady LIX—LXIV. Amidy otrzymane w
przykladach V, XVII i XXIV alkiluje sie jodkiem
metylu lub bromikiem n-butylu w obecnosci wo¬
dorku sodu, postepujac ogólnie jak w pinzykladzieI
i otrzymujac nastepujace produkty alkilowania:.
1rjetoksykar,bonyio-iN-metyilo-N-( 1-imetyilopiiraizoiLi-
lo-3)heksianokarbCHnaimid,
l-karboksy-N-metylo-N-(lHmetylopirazoiLiilo-3)hek-
sanokanbonamid,
1-kariboksy-iN-metylo-N-
pionamid,
1-etoksykarbonyilo-,N-n-butylo-tN-< 1 -metylopiirazo-
lilo-3)heksanokarbonaimid,
1-karboksy-N-nHbiutylo-iN-
heksanokairfoonamid,101 455
16
l-ka^boksy^N-n-buityloHN-(lHmetyil'o.pkaaolilo-3)
propionamdd.
Przyklad LXV. Podobnie, N-[4-butylo-3-,me-
tylo-4
luje sie briomk)ie;m n^butyilu, otrzymujac N-n-ibuity-
lo-N-[4-buitylo-3-imetylo-4(H)-il,2,44iriazOiio]-«^mety-
lopropicinamid.
Przyklady LXVI—LXVIII. Postepujac jak w
. przykladzie I, wytwarza sie nastepujace pochodne
pirazali:
N-(2-butylo)-iN-(l-metylopirazolilio-3)heksanokar-
bonaimid. d temperaturze wrzenia 138—141°C/
/0,1 mam Hg,
N-cyfcloheksylOHN-.(l-metylopiirazciilo-3 )toutano-
karbonamid o temperaturize topnienia 97,5—98°C,
N-(2-butylo)-N-( 1-metylopkazoiliil0-3)cyklohek]sa-
nokarbonamiid o temperaturze -topnienia 98—99°C.
Przyklady LXIX—LXXXI. Postepujac j ak
w przykladzie LXV -wytwarza sie nastepujaice po¬
chodne trdazolowe :
N-imetylo-N-13-i£einylo^l(H)-l ,.2,4^triazolilo-5]cyklo-
prcpanokarbonamid o temperaturze topnienia
169°C,
N-jbutyilo^N-[3Hfeinylo-l(H)-il,2,44a:iiazoililo-5]pro-
pionamid o temperaturze topnienia 113,5—lLi14°C,
N-etyik>-a-imetylo-N-[3-f einyiliOHl
-5]pax>pioinajmid o temperaturze topnienia 120—
1210C,
NHbutyliO-N-[3HfenyLLo-tl(H)-l,2,4-(triazoliao-5]fenylo-
acetaimid o temperaturze topnienia 120—1220C,
NHbenzylo-N-[3-nietyilo-'lHl,2,4-t'riiazoIoiliiilo-5]
heksainokartoonamid w postaci bezbarwnego oleju
o budowie potwierdzonej wynikami analizy na
spektroskopie masowym,
N-butyio-N-[3-metylo^(H)-il,2,4-teazoiliijlol-5]-2-
-metylopropionamid o temperaturze topniieinia
92,5—94°C,
JN-ibutyilo-iN-[3-fenylo-l(H)Hl,2,4-triazoliilo-5]cykiro-
heksanokarbonaimid o temperaturze topnienia
110,5-^112°C,
N-butylo-N-[3Hfenylc^l(H)-il,2,4-triazoailo-5]-2Hme-
tylopropionamid — zywica o strukturze potwier¬
dzonej analiza NMR{M/e 286),
N-<4-chilorobenzyilo)-lN-[3-metylo-il{H)-il,2,4-triiazo-
lilo4>]acetamid o temperaturze topnienia 124°C,
N-(4^cMorobenzylo)HN-[3-metylo-l(H)-l ,2,4-triazo-
lilo-5]bemizamtid (M/e 326/8),
N-((4-oMoroibenzyilo)-iN-[3-!metylD~ll(H)-il,2,4-triiazo-
lilo-5}cyklohekisanokair!bonamiid o temperaturze top¬
nienia 143°C,
NHmetylo-N-[3-feaiylo-l
zaimid o temperaturze topnienia 147°C,
N-metylo-N-![3-feny11jo-lli(H)-l,2,4-trdazoiLilo-5]aceta-
mid o temperaturze topnienia 196°C.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych acyloaniinopo- !0 chcdinych 5Hczlonowych zwiazków heterocyklicz¬ nych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza 5-czlcinowa grupe heteroarylowa taka jak igrupa piraizolilloiwa, 1,2,4-triazolilowa lub tetrazolilowa, grupa aeyloaminowa -NR^CJOR2 jest zwiazana z ato- !5 mem wegla pierscienia heteroaryilcwego, jeden z afocniów azotu pierscienia heteroarylowego jdst zwia¬ zany¦% podstawnikiem z grupy obejmujacej atoin wo¬ doru, rodnik alkilowyo 1—4 atomach wegla, rodnik „ fenylowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstaw- 20 niki z grupy obejmujacej atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i rodnik fenylowy sa zwiazane z pozostalymi atomami wegla piers¬ cienia heteroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenyIowy o 3—6 atomach 25 wegla, cykloalkilowy o 3—8 atomach wegla lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej atom wodoru i atom chlorowca a R2 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—8 atomach wjegjLa, alkenylowy 30 o 2—6 atomach wegla, cyMoalkilowy o 3—10 ato¬ mach wegla, rodnik fenylowy, benzylowy, rodnik aikioksylkainbonyloiwy o 1—4 atomach wegla zwia¬ zany z rodnikiem ailkiilowym o 4—8 atomach wegla, rcdriik karboksyalkiilowy o 2—8 atomach wegla 35 lub acyloksyaLLkiiowy o 3—6 atomach wegla, przy czym jesli Air oznacza grupe 5-pirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoiiiowej znajduje sie pod¬ stawnik inny niz grupa _fenyiowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodnik metylowy, zna- 40 mienny tym, ze alkiluje sie pochodna acylowa o wzorze Ar NHCOR2 w którym Ar i R2 maja wyzej podane znaczenie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Ar NHCOR2, w którym Ar i R2 45 maja znaczenie podane w zastrz. 1, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze RrX, w którym R1 ma znacze- . nie podane w zastrz. 1, a X oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe alkilasiiarczanowa, w obojetnym rozpusizczalniiku i w obecnosci zasady w tempera- 60 turze od 0°C do temperatury otoczenia.101 455 Ar-N-R1 I • COR* R^' ' ' NRtOR2 V R: 3 •1rrkr£ RJX M /NRtOR KI-l-N R« W*V3 N--N n-h/ I O y-NtfCOR2 R7 ^ mor 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24225/75A GB1547564A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated amino-heteroaryl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL101455B1 true PL101455B1 (pl) | 1978-12-30 |
Family
ID=10208295
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976196533A PL101455B1 (pl) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych |
| PL1976190125A PL101468B1 (pl) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976190125A PL101468B1 (pl) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4166123A (pl) |
| JP (1) | JPS51146465A (pl) |
| AR (2) | AR219280A1 (pl) |
| AT (1) | AT355562B (pl) |
| AU (1) | AU506564B2 (pl) |
| BE (1) | BE842578A (pl) |
| BG (2) | BG26515A3 (pl) |
| CA (1) | CA1081219A (pl) |
| CH (2) | CH618972A5 (pl) |
| CS (1) | CS219320B2 (pl) |
| DD (1) | DD125206A5 (pl) |
| DE (1) | DE2625227A1 (pl) |
| DK (1) | DK243576A (pl) |
| ES (2) | ES448477A1 (pl) |
| FR (1) | FR2313046A1 (pl) |
| GB (1) | GB1547564A (pl) |
| GR (1) | GR60336B (pl) |
| HU (1) | HU174190B (pl) |
| IE (1) | IE43579B1 (pl) |
| IL (1) | IL49691A (pl) |
| MX (1) | MX3638E (pl) |
| NL (1) | NL7606179A (pl) |
| NZ (1) | NZ181010A (pl) |
| PH (1) | PH14627A (pl) |
| PL (2) | PL101455B1 (pl) |
| PT (1) | PT65180B (pl) |
| RO (1) | RO70771A (pl) |
| SE (1) | SE431646B (pl) |
| SU (2) | SU648094A3 (pl) |
| YU (2) | YU137276A (pl) |
| ZA (1) | ZA763210B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7810634A (nl) * | 1977-10-28 | 1979-05-02 | May & Baker Ltd | Tetrazool-derivaten. |
| NZ193009A (en) * | 1979-03-02 | 1983-07-15 | Glaxo Group Ltd | 3-n-(( -aminoalkyl)(furyl thiophenyl or phenyl)(alkyl))-amino-1h-1,2,4-triazoles |
| US5086184A (en) * | 1980-09-16 | 1992-02-04 | Dowelanco | N-heterocyclic benzamides |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| US4943634A (en) * | 1980-09-16 | 1990-07-24 | Eli Lilly And Company | N-heterocyclic benzamides |
| US4801718A (en) * | 1980-09-16 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Thiaiazolyl benzamides |
| DE3100516A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Pyridylaminobenzoesaeuren, ihre herstellung und verwendung |
| FR2662692B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1995-04-28 | Novapharme | Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique. |
| US5464860A (en) * | 1988-11-30 | 1995-11-07 | Novapharme | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions |
| US5258397A (en) * | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| AU5135998A (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel urea derivatives |
| AU5410498A (en) * | 1996-12-12 | 1998-07-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
| US6166038A (en) * | 1996-12-13 | 2000-12-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| WO1998027063A1 (en) | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| US6906069B1 (en) | 1999-01-08 | 2005-06-14 | Amgen Inc. | LXR modulators |
| WO2001060818A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-23 | Tularik Inc. | Lxr modulators |
| US6673543B2 (en) * | 2000-04-05 | 2004-01-06 | Tularik, Inc. | Solid phase synthesis of LXR ligands |
| WO2002023986A1 (en) * | 2000-08-25 | 2002-03-28 | Sankyo Company, Limited | 4-acylaminopyrazole derivatives |
| WO2003063796A2 (en) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Tularik Inc. | Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds |
| US7335779B2 (en) * | 2002-03-08 | 2008-02-26 | Quonova, Llc | Modulation of pathogenicity |
| KR100849021B1 (ko) | 2007-06-19 | 2008-07-29 | (주)더페이스샵코리아 | 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물 |
| EP4144719A4 (en) | 2020-04-28 | 2023-11-01 | Universidade Federal Do Paraná | ANTI-ARTHROPOD REPELLENT REPELLENTS OBTAINED FROM THE CHEMICAL TRANSFORMATION OF LACTIC ACID, LACTATES OR OTHER LACTIC ACID DERIVATIVES |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA698428A (en) | 1964-11-24 | W. Lynn John | Substituted triazole compounds and polymerization products thereof | |
| US2467895A (en) * | 1946-04-12 | 1949-04-19 | American Cyanamid Co | Piperazine derivatives and method of preparing the same |
| US2953491A (en) * | 1957-11-21 | 1960-09-20 | American Cyanamid Co | Fungicide |
| US2914536A (en) * | 1957-11-21 | 1959-11-24 | American Cyanamid Co | Novel 3-acylamino triazoles |
| GB1111680A (en) | 1965-12-01 | 1968-05-01 | Shell Int Research | Improvements in or relating to ester-base compositions |
| US3457350A (en) * | 1966-10-26 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Method of treating asthma |
| GB1497536A (en) | 1973-12-17 | 1978-01-12 | Lilly Industries Ltd | 2-acylaminooxazoles methods for their preparation and their use |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24225/75A patent/GB1547564A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 CA CA253,705A patent/CA1081219A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IE IE1147/76A patent/IE43579B1/en unknown
- 1976-05-31 IL IL49691A patent/IL49691A/xx unknown
- 1976-05-31 NZ NZ181010A patent/NZ181010A/xx unknown
- 1976-06-01 US US05/691,742 patent/US4166123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 AR AR263472A patent/AR219280A1/es active
- 1976-06-01 GR GR50867A patent/GR60336B/el unknown
- 1976-06-01 US US05/691,963 patent/US4089962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 ZA ZA00763210A patent/ZA763210B/xx unknown
- 1976-06-01 RO RO7686316A patent/RO70771A/ro unknown
- 1976-06-02 SE SE7606225A patent/SE431646B/xx unknown
- 1976-06-02 ES ES448477A patent/ES448477A1/es not_active Expired
- 1976-06-02 DK DK243576A patent/DK243576A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 CH CH691676A patent/CH618972A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 BE BE6045538A patent/BE842578A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 AU AU14618/76A patent/AU506564B2/en not_active Ceased
- 1976-06-03 YU YU01372/76A patent/YU137276A/xx unknown
- 1976-06-03 HU HU76LI292A patent/HU174190B/hu unknown
- 1976-06-03 PT PT65180A patent/PT65180B/pt unknown
- 1976-06-04 PH PH18537A patent/PH14627A/en unknown
- 1976-06-04 MX MX76267U patent/MX3638E/es unknown
- 1976-06-04 DE DE19762625227 patent/DE2625227A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-04 BG BG033364A patent/BG26515A3/xx unknown
- 1976-06-04 CS CS763712A patent/CS219320B2/cs unknown
- 1976-06-04 JP JP51066026A patent/JPS51146465A/ja active Pending
- 1976-06-04 FR FR7616973A patent/FR2313046A1/fr active Granted
- 1976-06-04 PL PL1976196533A patent/PL101455B1/pl unknown
- 1976-06-04 SU SU762367202A patent/SU648094A3/ru active
- 1976-06-04 AT AT412376A patent/AT355562B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PL PL1976190125A patent/PL101468B1/pl unknown
- 1976-06-04 DD DD193192A patent/DD125206A5/xx unknown
- 1976-06-08 NL NL7606179A patent/NL7606179A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-09 YU YU01233/76A patent/YU123376A/xx unknown
- 1976-09-22 BG BG034256A patent/BG25211A3/xx unknown
-
1977
- 1977-04-07 SU SU772468107A patent/SU654168A3/ru active
- 1977-07-13 ES ES460711A patent/ES460711A1/es not_active Expired
- 1977-11-25 AR AR270117A patent/AR217662A1/es active
-
1980
- 1980-01-22 CH CH49980A patent/CH622254A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL101455B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych | |
| JP3102896B2 (ja) | ５―（２―（４―（１，２―ベンズイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシレート三水和物、その調製法およびドーパミンｄ２アンタゴニストとしてのその使用 | |
| CA2485926C (en) | (imidazol-1-yl-methyl)-pyridazine as nmda receptor blocker | |
| EP1820504A1 (en) | Imine compound | |
| CH678427A5 (pl) | ||
| CA2628844C (en) | Pyrazole derivatives and their medical use | |
| IL132107A (en) | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use | |
| WO2007122411A1 (en) | Diazepan-1-yl-sulfonyl derivatives for the treatment of metabolic syndrome | |
| NO136793B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater. | |
| JPH069618A (ja) | ヒドロキシキノロン誘導体 | |
| EP3148972A1 (en) | Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors | |
| US4346097A (en) | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| JP2025505230A (ja) | 二環式ヘテロアリール化合物およびその使用 | |
| US3338899A (en) | 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds | |
| JPS6216949B2 (pl) | ||
| IE59830B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| JPS5980657A (ja) | ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| US3946004A (en) | Phenothiazines, phenoxazines and acridan bis-pyrrolinyl derivatives | |
| WO2008047224A1 (en) | Pyrazolyl-4-oxy-benzonitrile derivatives useful in treating endometriosis | |
| JPH0348906B2 (pl) | ||
| AU2013366974A1 (en) | Cinnamic acid amide derivative | |
| JPS6112668A (ja) | ピラゾール化合物 | |
| EP0192431A2 (en) | Agent for cerebral protection | |
| JPS633861B2 (pl) |