PL101455B1 - Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób /wytwarza¬ nia nowych acyloaminopochodnych 5-iCizlonoiwych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Air oznacza 5-iozlonowa grupe heteroary- loiwa taka jak grupa pirazolilowa, l,2;,4-triazolilowa lufo tetrazoliiowa, grupa acyloaminoiwa -NR^OR2 jest zwiazana z atomem wegla pierscienia hetero- aryloiwego, jeden z atomów aizoitiu piersicienia hete- roaryloiwego jest zwiazany z podstawnikieni z gru* py obejmujacej atiom wodoru, rodnik alkilowy 0 1—4 atomach wegla, rodnik femylowy lub ben¬ zylowy, a jeden lub dwa podstawniki z grupy obejmujacej latiom wodoru, rodnik alkilqwy o 1—4 atomach wegla i rodnik fenylowy sa' zwiazane5 z pozostalymi atomami wegla pierscienia hatero- arylowego, ri oznacza rodnik alkilowy' o 1—10 ato¬ mach wegla, alkeinylowy o 3—6 atomach wegla, cykloalkilowy o 3—8 atomach wegla lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej atom wodoru i atom chlorowca a R2 oznacza rodnik alkilowy p 1—8 atomach wegla, alkeinylowy o 2—6 atomach wegla, cyklOialkilowy o 3—10 atomach wegla, fenylowy, benzylowy, rodnik alkoksykar- bonylowy o 1—4 atomach wegla zwiazany^ z rodni¬ kiem alkilowym o 4—8 atiomach wegla, rodnik karboksyalkilowy o 2—8 atomach wegla lub acy- loksyalkilowy o 3—6 atomach wegla, przy czym jesli Ar oznacza grupe 5-pirazol)iiowa, to w pozycji 1 tej grupy znajduje sie inny podstawnik niz irod- nik fenylowy wówczas, gdy zarówno R1 jak i R2 oznaczaja rodnik metylowy.

Pierscien heteiroarylowy korzystnie jest podsta¬ wiony 1—2 grujpami takimi jak rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, benzylowy lub fenylowy.

Termin „rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lufo rozgalezionym zawierajacym 1—10 atomów wegla, taki jak metylowy, etylowy, izopropylowy, n-fou- tylowy, II-rz.fo'utylowy, izobutylowy, 11-rzed.buty- lowy, n-amylowy, II-irzed.amylowy, n-heksyliowy, 2-eityiotautylowy, 4-metyloamylowy lub podobne.

Termin „rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacym 1—4 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylowy, n-butylowy, izobutylowy, II-tzed.fou- tylowy, IIlHrzedjbutylowy.

Okreslenie „rodnik acylokisyalkiiowy o 3—6 ato¬ mach wegla" oznacza wyzej wspomniane grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, podstawione grupa acylokisylowa.

Termin „rodnik alkenylowy o 2—6 atomiach weg¬ la" oznacza rodnik weglowodoru alicykliicznego o 2—6 atomach wegla, który posiada ugrupowanie -C=C-. Jednak ugrupowanie -C=C- nie moze byc polaczone bezposrednio z atomem azotu grupy acy- loamiinoiwej.

Termin „rodnik cykloalkilowy o 3—10 atomach wegla" stosuje sie do okreslania nasyconego piers- 101 455101 455 ciernia o 3—10 atomach wegla w pierscieniu, ta»- kiego jak rodnik cyklopnopylowy, cyklobutyflowy, cykiopentylowy, cyklooktylowy lub adamantylowy.

TerimiLn „roidnik kariboiksyalkiilowy o 2—8 ato¬ mach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, podstawiona kiwaisoiwa grupa karbo¬ ksylowa. Przykladami itakiich grtup sa grupy: kar- boksymetyiloiwa,, karboksyetylowa, karboksypropy- lowa i karboksyfoutylówa. 5nczlonowe grupy heteroarylowe izawierajace ja¬ ko heteroatomy 2—4 atomy azotu sa .to gnupy: pirazolilowa, 1,2,4-triazoliiloiwa i tetrazoliiloiwa.

Korzystnymi pochodnymi pirazolu, otrzymywa¬ nymi sposobem wedlug wyinataku sa zwiazki o ogólnym, wzorze 2, w którym R3 oznacza pod¬ stawnik taki jak atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 oznacza podstawnik owiazany z jednym z atomów wegla pierscienia pirazoiu, taki jak rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, nodnik fenyIowy lub atom chlorowca lub atom wodoru.

Korzystnie ginupa acyloamojnowa przylaczona jest do pierscienia piirazolu w pozycji 3 lub 5.

Szczególnie korzystnymi poohoidnymi pirazoiu o wzorze 2 sa zwiazki w których R3 oiznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad metylowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenyIowy, grupa NRiCOR2 oznacza podstawnik w pozycji 5, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla, na przyklad n-butylowy, n-heksylo- wy, rodnik ailliloiwy lub benzylowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, na przyklad izopropylowy, n-heksyiowy, aillilowy, benzylowy lub cykloalkilowy o 3—5 atomach wegla.

Korzystnymi pochodnymi 1,2,4-faniazolu otrzymy¬ wanymi isposoibem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 3, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R6 oznacza podstawnik pinzy jednym z atomów azotu, taki jak atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub rodnik fenylowy.

Szczególnie korzystnymi pochodnymi triaizolu o wzorze 3 sa zwiazki, w których^R1 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem wodoru lub chlorowca, a R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—6 atomacfy wegla, rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, rodnik feny¬ lowy lub benzylowy.

Korzystnymi pochodnymi (tetrazolu otrzymywany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzo¬ rze 4, w którym R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub rodnik benzylowy. Inne po^ chodne tetrazoilu o wzorze 4 sa raczej nietrwale.

Szczególnie korzystnymi pochodnymi tetirazolu o wzorze 4 sa zwiazki, w których R7 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad metylowy, zwiazany z pierscieniem tetrazolu w .po¬ lozeniu 2, R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla, na przyklad heksylowy, a R2 oznacza rodnik cykloalkiilowy o 3—6 atomach wegla , na przyklad cykiopentylowy lub rodnik alkilowy o 3—6 atomach wegla, taki jak rodnik izopropylowy.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja dzialanie przeeiwaiergiczne i znaj¬ duja zastosowanie w chemoterapii w warunkach bezposredniej nadwrazliwosci a takze sa uzyteczne 1 jako pólprodukty do otrzymywania farmaceutycz¬ nie iaktyiwnych pochodnych. Wchodza one jako substancje farmakologicznie czynne w sklad srod¬ ków leczniczych, stosowanych do leczenia ludzi i zwierzat przez podawanie skutecznie dzialajacej dawki aktywnego zwiazku lub zwiazków.

Znane sa pochodne acyloaminowe pieoioczlooo- wyoh zwiazków heterocyklicznych, podobne do zwiazków o wzorze .1. Opisano je np. w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3557137 i w Helv. Chim. Acta 48, 524(1965), jednak nie wykazuja one dzialania przeciwalergicznego.

We wczesniejszych publikacjach o tego typu zwiazkach^ opisywiano zupelnie inne zastosowanie niz maja zwiazki o wzorze 1 badz tez byly to pu- blikacje o charakterze czysto akademickim, w któ¬ rych nie podawano zadnego zastosowania otrzymy¬ wanych .zwiazków.

Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ar, R1 i R2 maja poprzednio po^ dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na alki¬ lowaniu [pochodnej acylowej. o wzorze ArNHCOR2, w którym Air i R2 maja podane wyzej znaczenie.

ZWiazki o wzorze Air NHJGOR2, 'w których Ar i R2 maja poprzednio podane znaczenie mozna alki¬ lowac, rozpuszczajac amid w odpowiednim, obojet¬ nym, bezwodnym, polarnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak dwumetyloformamid, tworzac z niego sól metalu alkalicznego w reakcji z wodorikieim metalu alkalicznego, korzystnie wodorkiem sodu i nastep¬ nie traktujac sól srodkiem alkilujacym o wzorze R^1, w którym X1 oznacza reaktywny atom, taki jak atom chlorowca, lub reaktywna grupe, taka jak grupa alkilasiiarczanawa.

Oczywiscie mozna tez stosowac inne srodki alki¬ lujace i warunki reakcji alkilowania niz te, które wyszczególniono powyzej, o charakterze zblizonym do zwiazków znanych.

Alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym Ar 45 oznacza rodnik triiazoliloiwy lub tetraizoliilowy i w którym atomy azotu pierscienia nie sa pod¬ stawione, moze prowadzic do utworzenia mieszanin produktów alkilowania, w pewnych okolicznosciach trudnych do rozdzielenia. 50 Pochodne o wzorach Ar NHCOR2 otrzymuje sie z odpowiednich amin o wzorze ArNH2, stosujac standardowe techniki alkilowania lub acylowania.

Aminy o wzorze ArNH2 sa albo zwiazkami zna¬ nymi, patrz na przyklad: J. Amer. Chem. Soc 76 55 923 (1954); Ang. Chem. Int. 13, 206 (1974); Z. Chem. , 386 (1970); Chemical Roviewn 61, 37 (1961) i Chemischo Benichte, 97, 396 (1964), albo moga byc otrzymywane w dradze modyfikacji znanych me¬ tod syntezy. W przypadku pirazoloamin otrzymy- «o wanyich w reakcji 2^chlor;oakryiLonitrylu z mono- podstawionymi hydrazynami uwaza sie, ze jako produkty reakcji powstana 3- lub 5-aminqpiiraizole.

Dowód przeprowadzony przez G. Ege (patrz Synt- hesiis (1976) 52) wskazuje, ze najbairdziej praiwdo- w podobnym produktem reakcji jest 3-aminoipiirazol 35101 455 i dlatego to przypuszczenie przyjeto w obecnym opisie. Jednakze, dowód na taka strukture nie jest jednoznaczny i jesli dalsze badanie wykazaloby, ze w rzeczywiiistosci tworzy sie 5-amiincpijrazol, jest zrozumiale, ze produkty pochodzace z poprzednio rozwiazanej reakcji beda podobnie podstawione w pozycji -5.

Produkty wyjsciowe o wzorach ArNHCOR2 za wyjatkiem tych, w których Ar oznacza -grupe l,2,4-triaz>cii]owa, a R2 oznacza rodnik metylowy lub fenylowy, i oiprócz tych, w których Air ozna¬ cza grupe pirazolilowa podstawiona grupa pirydy¬ lowa, sa zwiazkami nowymi.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przydatnosc w profilaktycznymi i teraipeutyciznym leczeniu cho¬ rób bezposredniej nadwrazliwosci, obejmujacych astme i przy lagodzeniu istanu dychawLcznego.

Zwiazki te cechuje niska toksycznosc.

Zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku lub zawierajace je srodki, moga byc poda¬ wane w rózny sposób i w tym celu moga byc przy¬ gotowywane w róznych 'postaciach. Tak wiec zwiazki lub zawierajace je srodki lecznicze moga byc podawane doustnie i doodbytniczo, zewnetrznie, pozajelitowo, na przyklad za pomoca wstrzykniecia i ciaglego lub nieciaglego wlewania wewmatirz- tetniczego, w postaci na przyklad tabletek, pa¬ stylek do ssandia, tabletek podjezykowych, draze¬ tek, kapsulek, aromatycznych roztworów wodno- -alkoholowych, zawiesin, aerozoli, masci, zawiera¬ jacych na przyklad 1—(10% wagowych zwiazku czynnego na odpowiednim podlozu, kapsulek z miekkiej i twardej zelatyny, czopków, roztwo¬ rów do iniekcji zawiesin w sriodowiislku przyswa¬ jalnym fizjologicznie, sterylnie paczkowanych proszków, adsorbowainyoh na materiale nosnym do przyrzadzania rozitworów do miekcji.

Korzystnie, srodki zawierajace zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie w postaci dawek jednostkowych, korzystnie zawie¬ rajacych 5—500 mg zwiazku o wzorze 1 (5,0—50 mg w przypadku podawania .pozajelitowego, 5,0—50 mg w przypadku wdychania i 25—500 mg w przypadku podawania doustnego lub dcodbytmiczego. Mozna tez podawac dawki wynoszace 0,5—300 mg/kg na ' dzien, korzystnie 0,5—20 mg/kg aktywnego sklad¬ nika, chociaz oczywiscie zrozumiale jest, ze ilosc zwiazku ljub zwiazków o wzorze 1, który nalezy podawac, zostanie okreslona przez lekarza przy uwzglednieniu wszystkich istotnych okolicznosci, takich jak ogólny stan pacjenta, wybór zwiazku, który nalezy zaaplikowac oraz wybór sposobu jego podania, i dlatego [zalecany wyzej zakres dawko¬ wania nie ogranicza zakresu wynalazku.

Okreslenie „dawka jednostkowa" .stosuje sie w znaczeniu fizycznie niewielkiej jednostki, za¬ wierajacej indywidualna ilosc aktywnegeo stad¬ nika, na ogól w mieszaninie z jego farmaceutycz¬ nym rozcienczalnikiem lub inne polaczenie z far¬ maceutycznymi nosnikiem, przy czym ilosc skladni¬ ka aktywnego jest taka, ze normalnie do pojedyn¬ czego terapeutycznego zaaplikowania potrzeba jed¬ nej lub wiecej dawek jednostkowych lub taka, ze w przypadku dajacych sie dzielic jednostek, takich 60 85 jak ponacinane tabletki, co najmniej jedna czesc, taka jak polowa lub ówiantka podzielnej jednostki jest potrzebna do pojedynczego zastosowania tera¬ peutycznego.

Srodki zawierajace zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, skladaja isie zwykle co najmniej z jednego zwiazku o wzorze 1, zmiesza¬ nego z nosnikiem lub rozcienczonego nosnikiem, albo otoczonego lufo otorbionego 'nosnikiem w for¬ mie kapsulki, cukierka, torebki, papierka lub inne¬ go pojemnika lub przy pomocy bedacego do dyspo¬ zycji pojemnika, takiego jak ampulka. Nosnikiem lub rozcienczalnikiem moze byc substancja stala, pólstala lub ciekla, która sluzy jako podloze za- róbka (dodatek do leku dla naJdania mu wlasciwej postaci), wzglednie srodowisko dla substancji tera¬ peutycznie aktywnej.

Do przykladowych rozcienczalników lub nosni¬ ków, stosowanych w srodkach farmaceutycznych zawierajacych jako substancje czynna zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku, naleza lak¬ toza, dekstroza, sacharoza, sorbital, maninitei, gli¬ kol propylenowy, ciekla parafina, biala miekka parafina, kaolin, dymiacy dwutlenek krzemu, mi¬ krokrystaliczna celuloza, krzemian wapnia, krze¬ mionka, poiliwiinylogJirolidyna, alkohol cetosteary- lowy, skrobia, skrobia zmodyfikowana, zywica akacji, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylo- wane estry, olej toobroma, olej arachidowy, aiigi- niany, tragakant, zelatyna, syrop B.P., metylocelu¬ loza, laurynian polioksyetyilenoisorbitu^ mleczan etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trój- oleinian sorbitu, póltoraoileiniian sorbitu, alkohol oleinowy i propellenty takie jak trójchlorofluoro- metan, dwuchlorodwufluorometan i dwuchloroozte- rofluoroetan.

W" przypadku tabletek w sklad srodka mozna wlaczyc substancje smarujaca aby zabezpieczyc przed przylepianiem sie i lalczeniem sproszkowa¬ nych skladników w matrycy i na wybijaku ma¬ szyny wytwarzajacej tabletki. Do tego celu mozna uzyc na przyklad stearynianu glinu, magnezu lub wapnia, talku lub oleju mineralnego.

Badania biologiczne, zwiazki wytiwairzane spo¬ sobem wedlug wynalazku dzialaja przeciiwalergicz- nie co wykazaly badania na wycinkach pluc swi¬ nek morskich, przeprowadzone w oparciu o zwyk¬ le stosowany test in wtro do wykrywania aktyw¬ nosci przeciwalergicznej. W tescie tym nastepuje bezposredni pomiar wolno reagujacej substancji w anafilaksji (nadczulosci) (SRS-A) powstajacej w odpowiedzi na pobudzenie. Wiadomo, ze SRS^A jest wydzielana przez astmatycane pluca ludzkie.

Wyniki przedstawione w tablicach 1—3 okreslaja procentowe obnizenie poziomu SRS-A po poddaniu preparatów dzialaniu roztworu zawierajacego jAg/ml badanegozwiazku. ' Jednym z leków stosowanych w leczeniu astmy jest sól dwusodowa l,3-fbis^2-kairboksychromony- loksy-5)-2-hydroksyipropanu, patrz np. Advainees in Drug Research, tom 5, str. 115, 1970 r. Zwiazek ten nie powoduje obnizenia poziomu SRS-A w tes¬ cie na wycinkach ipluc swinek morskich przy ste¬ zeniu 10 [Jig/ml.101 455 Tablica 1 Zwiazki o wzorze 1 Pozycja gonupy -NRiCOR2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 .5 3 3 R1 1 ! (CH«)aCH3 (CHg)[SCH3 ¦benzyl (CH2)aCHs CH3 (CH^CHg onchloirioibeinizyl i CHS CHs (CH^gCH^ (CH2)5CH5 CHgiCH=CH (CH2)5CH3 benzyl (CH2)i3CH3 (CH2)5CH3 CH3 cykloheksyl CH(CHa)(CH2CH3) R2 (CH^CH cykloheksyl fenyl fenyl adaimiaintyl CH;SCH=CH fenyl CH^CH^s benzyl CHa, benzyl i cykloheksyl cyklopropyl cyklopentyl cykloheksyl cyklicpemityl I ¦cyjkilicipelnityl CH^CI^)^ icyklobeksyl - R3 CH3 CH3 CH3 CHa CH, CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 (CH2)3CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH, | CH3 | R4 H H H H H H H H H H H H H H 3,5-dii-€H3 3-fenyi 3-fenyl i H . H Zahamowanie SRS-A pirzy tig/ml, Vo 33 64 [ 50 1 48 1 39 41 1 I 39 52 27 46 33 44 ,37 31 Tablica 2 Zwiazki O wzorze 3 Pozycja gir-upy- -NRiCOR2 1 5 R1 CH3 CA, CHjjCli.g (CH^CHb {CH^-jCHg 4-ichloiroibeinzyl CH3 CH3 R2 CHg^CI^^ cyklopropyl (CH^CH (CH3)2CH cykloheksyl cykloheksyl fenyl CH/CH^ R5 fenyl fenyl fenyl CHJa fenyl CH, fenyli fenyl R6 H H H H H H H I-CH3 Zahamowanie , SRS-A przy pgfoal, °/a 52 60 39 32 16 37 Tablica 3 Zwiazki o wzorze 4 Pozycfja grupy ^NTRiCOR*5 R1 (CH^CH, benzyl (CH^Oa, (CH^CHg benzyl (CHliGH, - benzyl (CKUrfSH, CH2^CH= C H<> CE, CH2-CH=CHg R2 (CH3)aCH (CHg^H cyklopentyl cyklopentyil cyklopentyl (CH8)^CH cyklopropyl CH3 CH^CHJs OHs(CH^s Pozycja girrupy R7 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 R7 CH3 CH3 CH3 CH8 CE.

CH3 benzyl CH* CH^ CH€ CH3 Zahamowanie SRS-A przy \igfcnl, °/o 39 34 ¦ 53 81 53 58 39 58101455 9 10 Przyklad I a) Wytwarzanie l-metylo-3' -amiinopirazolu.

Do roztworu meityilohyidirazyiny (92 g, 2 mole) i weglanu potasu (280 g, 2 mole) w wodzie (1000 cm3) ochlodzonej do temperatury 0°C, w atmosferze azotu dodaje sde powoli 2-chloiroakrylo- nitryl (175 g, 2 mode). Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 0—5°C w ciagu 1,5 godzimy a na¬ stepnie ogrzewa w ciagu 2 godzin w temperaturze 40^50°C. Ciagla ekstrakcja miiesizainiimy reakcyjnej octanem etylu, i odparowanie wysuszonego eks¬ traktu, pozwala otrzymac lHmetylo-3-aminqplrazol, o temperaturze wrzenia 62—66°C/5 mm w ilosci 116 g, w poisltaci bladozólteigo oleju.

Wynikli analizy dla C4H7N3 obliczono: C 49,5 H 7,3 N 43,3% znaleziono: C 49,3 H 7,5 N 43,50/0 b) Wytwarzanie N-(l-imetyilapirazoliio-3)Jl-mety- lopropionamidu.

Bezwodnik izomaslowy (23,8 g, 0,15 mola)ii 3-aini- no-1-metylopirazol (11,7 g, 0,12 mola) ogrzewa sie razem w ciagu 2 godzin w temperaturze 78°C w benzenie. Rozpuszczalnik oraz nadmiar reagenta usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozo¬ stalosc destyluje w temperaturze 124—125°C (0,05 mm, Destylat, >w ilosci 14,4 g zestala sie po odstaniu. Wydziela sie z niego próbke z mieszani¬ ny eter/benzyna w temperaturze 40—60° w postaci igielek o temperaturze topnienia 82—83°C. c) Wytwarzanie N-benzylo-N(l-mety'lopiirazQiilo- -3)-l-metylopropionaimidu. Piirazol (3 g, 0,018 mola) w suchym DMF (20 cm3) utrzymuje sie w tempe¬ raturze 0°C dodaje do niego 50% wodorku sodu (1 g, 0,021 mola). Po dalszej godzinie utrzymywa¬ nia mieszaniny w temperaturze 0°C, dodaje sie bromek benzylu (3,5 g, 0,0205 mola) i mieszanine pozostawia do ostygniecia do temperatury pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie wode i wydzielony olej izoluje sie w eterze. Po odpa¬ rowaniu suchego ekstraktu otrzymuje sie stala sub¬ stancje, która rekrystalizuje sie z mieszaniny eter/benzyna (40—60°C) otrzymujac 2,0 g produktu w postaci bialych igielek o temperaturze topnienia 81—82°C.

Analiza dla C1SH13N^ obliczono: C 70,1 H 7,45 N 16,25% znaleziono: C 70,0 H 7,45 N 16,8% Przyklady II—XXXV. Postepujac jak w przykladzie I, otrzymuje sie nastepujace pirazole.

Wszystkie temperatury wrzenia odnosza sie do temperatur lazni powietrznej.

N-butylo-N-< 1-metylopirazojlilo-3)acetamiid o tem¬ peraturze wrzenia 170°C/0,1 mm, N-,buitylo-N-(l-metyilopiimzalilo-3)-fl-metylopro- pionamid o temperaturze topnienia 43—47°C, N-butylo-N-( 1^metylopira!zolilo-3>cykloheksano- karbonamid o temperaturze topnienia 82—84°C, . '1-etoksykarbonylo-N-l(ll-metylop:irazolilo-3)heksa- nokarbonamid o temperaturze topnienia 83^84°C, N-benzylo-N-( 1-metylopiraizolilo-3(benzamid o temperaturze topnienia 120—130°C, N^decy(lo-N-(l-imetylopliirazolilo-3)benzamid o tem¬ peraturze topnienia 65—67°C, N-ibutylo-:N-(l-imetylopirazoliilo-3)benizaimid o tem- peratuirze topnienia 64—65°C, '\-f._ t ^ N-imetylo-N-(l-mety 10fpiiraizolijlo-3)-)l-metylopriO- "^^^pionamiid o temperaturze topnienia 40—42°C, N-foutylo-!N-(l -metylio|p bonamid o temperaturze topnienia 69—71°C, N-heksylo-N-(l-mety o temperaturze wrzenia 165—<170°C/0,1 mm Hg, N-mety!lo-N-(l-metyliQpi!razolii]lo-3)adamanitano- karbonaimid o temperaturze topnienia 112—114°C, N-butylo-N- o temperaturze topnienia 35^38°C, N-benzylo-N-(l-metyIopiirazo;lilO'-3)-l-metylopro- pionamid o temperaturze topnienia 81—82°C, 2-acetoksy-N-( 1-metyiloipirazolilo-3)propioinaToid . o temperaturze wrzenia 170°C/0,5 mm Hg, N-metylo-N-i(l^metylopirazoililo-3)cytoloheksiano- karbomamid o temperaturze topnienia 66—69°C, 1-karboksy-N-i(l -metylopiirazoldilo-3)heksanokair- bonamdd o temperaturze topniienia 132—136°C, N-(io-chloriobe:nzylo)-,N- zarmid o temperaturze topnienia 148—149°C, N-meitylio-N- namid o temperaturze topnienia 23—25°C, JN -metylo-N-( 1 ^metylopi!raziolliiilo-3)fenyloacetaimid o temperaturze topnienia 49—51°C, N-heksyla-N-(l-metylopiriazolilo-3)heksanokarbo- namid o temperaturze wrzenia 190°C/0,2 mm Hg," N-heksylo-N-( 1 -metylopirazoih\lo-3)fenyloacetaimdd o temperaturze wrzenia 100°C/0,5 mm Eg, 2-acetoksy-N-ibutylo-N-(l-metylopinazaliilo-3)pro- pionamid o temperaturze topnienia 50—52°C, 1 -karboksy-N-(1-metylopirazol'ilo-3)propioniamid o temperaturze topnienia 168—170°C, N-(l-metylcpiLrazo,lilio-3)HN-<2-fpropenylo)cykloihek- sanokarbonamid o temperaturze topnienia 82—85°C, N-(1-heksylo)-N- (1 -^rnetylopirazolilo-3)-l-metyilo- propionamid o temperaturze topnienia 34—35°C, N-(4-bromofenylo)metylo-N-( 1-tmetylopi(razolilo-3) acetamid o temperaturze topnienia 59—60%C, N-fenylornetylo-N-(1-fenylopirazoililo-3)cykliohek- sanokarbonamiid o temperaturze topnienia 109— 110°C, N-(l-butylopirazolilo-3)-N-(heksylo)cyklopropano- karbonamid o temperaturze iwrzenia 150°C/0,13 mm Hg, N-(l-butylo)-N^(l-metyJiopirazolilo-3)cyklopenta- nokariboinamid, którego czesc ma temperature top¬ nienia 62^64°C, a czesc 63—69GC, N-( 1 -butylopiriazolilo-3)-N- karbonamid o temperaturze wrzenia H30oC/0,15 mm Hg, iNR 1-metylopirazoililo-3)-N- pentanokarbionamid o temperaturze topnienia 85°C, N-metylOHN-i( 1 -fenyilopirazojlilo-3)aceitamid o tem¬ peraturze topnienia 67^67,5°C, N-(l -heksy1o)^Nh( 1-fenylopirazoliio-3)cyklohetosa- nokarbonamid o temperaturze topnienia 57—58°C, N-(2-metyilopropylo-rl)-iN-(l-metylopiirazoilajlo-3) heksanokarbonamid jo temperaturze wrzenia 123— 126°C. 45 90 60 Przyklad XXXVI. Wytwarzanie N-fenylome- •65 tylo-N-1,3,5-trójmetylopirazoiH(l]a-4-heksanoikairbona-101 455 II 12 midu i^^-tsrójmetylo-lHpojTiazioloiamiine <4,17 g) w pirydynie (40 nul) traktuje sie bezwodnikiem kwasu heksanokairiboksyilowego (8,9 g) i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu mocy. Nastepnie dodaje sde wode i otrzymana stala substancje zbiera sie 5 i przekrystailizicwuje z mieszaniny chloiroioirm/hek- san, otrzymujac 0,4 g, .zwiaizku o temperaturze top¬ nienia 76—79°C. 1,3,5-trójmefcatl!0|pittazial^ (2,37 g) rozpuszcza sie w suchym DiMF (40 ml) w tempera/turze 0°C d powoli dodaje sie wodorek sodu (0,53 g, 50% dyspersja). Po 1 godzinie utrzy¬ mywania mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 0°C, dodaje sie ibnomek benzylu (11,8 g). Po dalszej godzinie 'dodaje sie wode i produkt izoluje w octa- lo nie etylu. Odparowuje ekstrakt otrzymuje sie olej o temperaturze wrzenia 170°C (laznia powietrzna) 0,15 mm Hg.

Analiza dla C^oH^^N^O obliczono: C 13,35 H 8,0 N 12,8% 20 znaleziono: • C 13,55 H 9,1 N 12,7% Przyklad XXXViII. Wytwarzanie N-(in-ft>utyiLo)- -NHl,3,5-itrójmetyiop^ namidu). 4-aimino-l,3,5-ttrójmeltytloipirazoil (4,17 g)pod- ^ daje sie w ciagu 2,5 godziny wej w suchej pirydynie (40 om3) reakcji z chilorkiem kwasu cyfeloheklsanokairiboksylowego (5,37 g). Do¬ daje sie wode otrzymujac osad N-(l,3,5,-tirójmetylo- piraizK>lilo^4)cyklioihekisanokarbonamidiu w ilosci 4,7 g o temperaturze ftopnienda 182°C.

Otffizymany amid (2,5 g) zawiesza sie w suchym DMF (-50 cm3) i powoli dodaje do niego wodorek sodu (0,-61 g, 50% dyspersja). Po uplywie 1 godziny mieszanine chlodzi sde w lodzie i dodaje sie jodek butylu (2,13 g). Po 3 godzinach dodaje sde wode i produkt izoluje w octanie etylu otrzymujac olej, o temperaturze wrzenia 135°C (laznia powietrzna) 0,05 mm Hg w ilosci 2,7 g.

Analiza dla C17H^Nfi: 40 Obliczono: C 70,1 H 10,0 N 14,4% znaleziono; C 70,3 H 9,8 N 14,4% Przyklad XIXXVIII. Postepujac jak w przy¬ kladzie XX,XVI, otrzymuje sie N-i(2-chloirofenylo) rnei;ylo-N-(l,3,5-4rójmeftylopirazoliilo-4)-(cykloiheksa- 45 nokarbonamid o temperaturze topnienia 121—122°C.

P r z y k l a d XXXIX. Podobnie otrzymuje sie N-(4-chloreifenyLlo)mieitylo-N-(l,3,i5-trójm^tylopirazo- lilp^4)heksanokarbO!naimdd o temperaturze wrzenia 187—191°C (laznia powietrzna) 0,15 mm Hg. B0 Przyklad XL. "Postepujac jak opisano w w Gazz. Ghim. Itai. 98, 569 (1968) otrzyimiuje sie -amino-,l-metylo^3^fenylopirazoil o temperaturze topnienia 128—129°C.

Przyklad XLI. Wytwarzanie N-(l-heksylo)-N- 55 -(1nmetylo^3-fenylopirazDiilo-i5)cyklopentanokaribo- namidu. 5-aminb-l-meitylo-3-.fenylopirazol (3,75 g) traktuje sie w suchej pirydynie chlorkiem kwasu cyklopentanokariboksyilowego (3,14 g) i utrzymuje w ciagu 2 godzin iw temperaturze pokojowej. Na- 60 stepmie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Przemyty i suchy roztwór odparo¬ wuje sde, otrzymujac stala substancje w ilosci 4,8 g O temperaturze topnienia lOO^. Otrzymaoiy amid 65 (2,0 g) alkiluje sie jodkiem heksylu jak opisano w przykladzie XXXVII. Produkt wydziela sie w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 27^37°C.

Przyklad XLII. N-rcietylo-NM 1 -imetylo-3-fe- nylcip:.razoi!dlo-i5)-cjMopentanokairbonamid o tempe¬ raturze topnienia 65—69°C otrzymuje sie jak to opisano w przykladzie XLI.

P ir z y k l a id XLIII. Wytwarzanie Nnn-ibuty]0- -N-{2Hm.3.tyloitetrazoililo-5)-l-imetylopropioinaimidu. 2Hmietylo-5-amiooitetrazol (3,3 g, 0,033 mola) w ciagu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w benzenie (40 ml) z chlorkiem izicnia- slowym (3,7 g). Po ochlodzeniu i mieszaniu w ciagu nocy w temperaturze 0—5°C, powstala biala, kry¬ staliczna substancje odfiltrowuje sie, przemywa niewielka iloscia zimnego benzenu i suszy, otrzy¬ mujac 4,2 g acylioiwainego zwiazku o temperaturze topnienia 126-^121°C.

Otrzymany acylowany zwiazek (0,C>25 mola) roz¬ puszcza sie w suchym dwuimeiylcifoirin^^ (15 ml) i wkrapla przy jednoczesnym mieszatndu i chlodzeniu do zawiesiny wodorku sodu (50*/© ole¬ jowa dyspersja 1,2 g, 0,0,25 mola) w suchym dwur- metyloformamidizie (10 ml). Kiedy ustaje wydzie¬ lanie sie gazu do otrzymanego klarowanego roztwo- ru wkrapla sie jodek n^butylu w ilosci (5 g), to znaczy z okolo 10%-owyni nadmiarem). Po odsta¬ niu w ciagu trzech godzin w temperaturze pokojo¬ wej, mieszanine wlewa sie do wody z lodem (100 mil) i otrzymana, obojetna mieszanine ekstra¬ huje eterem etylowym -(3X30 cm3). Bkstrat eterowy suszy sie do stalego ciezaru w temperaiturze 40°C (0,2 mm Hg, otrzymujac zadany NnbuityIio-iN-(2-me- tylotert;razolilo-5)-il-metylopropio(naniid w postaci bezbarwnej cieczy (4,8 g).

Analiza dla C10H1&N5O obliczono: C 53,3 H 8,50 N 31,0% znaleziono: C 53,2 H 8;20 N 30,8% Przyklad XLIV. Wytwarzanie N-benzylo-N- -(2-?metylotetrazoililo-5)-.l-metylopriopionamidu. Po¬ stepuje sie jak w przykladzie XLIII z ta róznica, z*e zamaasit jodku m-butylu stosuje sie bromek ben¬ zylu. Produkt, po wysuszeniu do stalego ciezaru w temperaturze 70°C (0,5 mm Hg), otrzymuje sie jako bladozólty olej, który po dluzszym odstaniu staje sie calkowicie krystaliczny i ma temperature topnienia 65°C.

Analiza dla ClsH1TNsO obliczono: C 60,2 H 6,61 N 27,0% znaleziono: C 60,0 H 6,41 N 26,7%| P irz y k l a d XLV. Wytwarzanie N-heksylo-N- ^(2-meltylotettrazolilo-15)A-metylopropionaimidu. Po¬ stepuje sie jak w przykladzie XLIII z ta róznica, ze stosuje sie 1-jodoheksan. Produkt ostateczny de¬ styluje sie z urzadzenia Kugelrehr, otrzymujac bladozólty olej o temperaiturze wrzenia 120°C/ /0,1 mm Hg.

Analiza dla CjaHag^O obliczono: C 56,9 H 9,15 N 27,0% znaleziono: C 58,8 H 9,39 N 27,0% Priayklad XLVI. Wytwarzanie N-n^butylo-N- -{2HmetyIoitetraEOiilo-5)cykloi^^101 455 13 14 2-metyl[0-5-aminotetrazol (9,9 g 0,1 miola) roz¬ puszcza sie w goracym baczenie (100 ml) i do gora¬ cego ricizttworu wkrapla sie chlorek kwasu cyklopen- tanokarboksylowego (13,2 g, 0,1 mola). Po lagodnym ogrzewaniu w ciagu 1 godziny w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, reakcja przebiega do konca. Produkt poddaje sie obróbce jak w przy¬ kladzie XLIII, otrzymujac acylowany zwiazek (17,9 g) o temperaturze topnienia 150°C, który* z kolei alkiluje sie jak w przykladzie XLIII, otrzy¬ mujac po wysuszeniu do stalego ciezaru zadany N-»-b'UJtyIo-N-(2-me!tyliotetraizoiliIo-5)cykloip©n)tano- karlboinaimlild w postaci bteudozólitej cieczy.

Analiza dla C12H21iN50 obliczono: C 57,3 H 8,42 N 27,8% znaleziono: C 57,6 H 8,05 N 27,0% Przyklad XLVII. Wytwarzanie N-ibemzylo-N- -(2-metylotetrazollliilo-5)cykiopeintainoka[rbojriami1du.

Postepuje sie jak w przykladzie XLVI z ta róznica, ze w etapie koncowym stasuje sie bromek benzyilu i reakcje prowadzi sie w ciagu 6 godzin. Zadany zwiazek, otrzymany poczatkowo jako bladozólty olej, nagle krystalizuje. Po przekryistarizowainiu z mieszaniny ocltah etylu/eter naftowy w stosun¬ ku objetosciowym skladników 1:3 i o temperatu¬ rach 40—60°C otrzymuje sie N-benzyio-N-(2-mety- Iotetrazolilo-5)cyklo!pentaino(karbonamid o tempe¬ raturze topnienia 54°C.

Analiza dla Ci^H^sO oblicjzono: C 63,1 H 6,71 N 24,6% znaleziono: C 63,1 H 6,59 N" 24,7% Przyklad XLVIII, Wytwarzanie N-heksylo- -N-(2-metylotetrazolilo;-5)cyklopentanokarbonami- du. Postepuje sie jak w przykladzie XLVI z ta róznica, ze stosujac 1-jodoheksan reakcji, prowadzi sie w ciagu 24 godzin. Produkt koncowy otrzymuje sie w postaci bladozóltej cieczy, która susizy sie do stalego ciezaru w temperaturze 2i5°C/0,l mm Hg.

Analiza dla C14H25N50 obliczono: C 60,2 H 9,02 N 25,1% znaleziono: C 60,4 H 9,33 N 24,8% Przyklad XLIX. Wytwarzanie N-benzylo-N- -(2^benzy!lotetrazoliloH5)ll-metylopropionamidu. 2-benzylo-5-aininotetrazol (8,75 g, 0,05 mola) ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica 'zwrotna w benzenie (100 ml) z chlorkiem izomaslowym (5,5 g). Poddajac otrzy¬ many produkt obróbce jak w przykladzie XLIII otrzymuje sie acylowany zwiazek (9,3 g), o tempe¬ raturze topnienia 151—152°:C. Tak otrzymany acy¬ lowany zwiazek poddaj e sie dalszej reakcji i obrób¬ ce jak w przykladzie XLIV, otrzymujac N-benzy- lo-N-(2-benzylotetrazolilo-5)-'lHmety0jopropionamid poczatkowo jako bladozólty olej, który powoli kry¬ stalizuje. Po przekrystalizowaniu go z mieszaniny octan etylu/eter naftowy w stosunku iobjetescio¬ wym 1:4 teni(peiratturach 40/60°C otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 68°C.

Przyklad L. Wytwarzanie N-n-ibutylo-N-(2- -benzylotetrazolilo-5)-l-metylopropionamidu. Poste¬ puje sie jak w przykladzie XLIX z ta róznica, ze zomiast bromku benzylu stosuje sie jodek n-buty- lu. Produkt koncowy suszy sie do stalego ciezaru W temperaturze 25°C/0,1 mm Hg. 43 50 65 Analiza dla C16H^NsO obliczono: C 63,7 H 7,69 N 23,2%^ znaleziono: C 63,0 H 8,10 N 23,2% Przyklad LI—LVIII. Podobnie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-metylo-N-(2-metyloitetrazoiilo-5)benzainiiid o temperaturze wrzenia 135—il40°C/0,l mim Hg (ku- gelirehr).

Analiza dla C^IuNgO obliczono: C 55;3 H 5,11 N 32,2!% znaleziono: C 55,1 -H 4,91 N 32,0% .N-n-butylo-N-(2-metyloitetrazo!lilo-5)cykIopropa- nokarfoonamid o temperaturze wrzenia 124°C/ /0,2 mm Hg.

Analiza dla Ci0H17N5O obliczono: C 53,8 H 7,68 N 31,4% znaleziono: C 53,7 . H 7,47 N 31,3% N-metylo-N-(2-metylotetraizx)iMo-5)aceteumiiid o tem¬ peraturze wrzenia 75°C/0,07 mm Hg. Podicfcas prze¬ chowywania tworzy krysztaly o temperaturze top¬ nienia okolo 35°C.

Analiza dla C5H9N50 obliczono: C 38,7 H 5,85 N 45,1% znaleziono: C 38,6 H 5,76 - N 45,4%i N-aillijlo-N-(2-metyIotetrazoliio-5>aceitaimiiid o tem¬ peraturze wrzenia 85°C/0,015 mm Hg.

Analiza dla CyHuNgO obliczono: C 46,4 H 6,12 N 38,7% znaleziono: C 48,1 H 6,30 N 38,8% N-(4-bromabenzylo)-N-<2-mety(lo^ tamid o temperaturze wrzenia 160oC/0,015 mim Hg (Kegelrehr).

Analiza dla CnH^rNsO obliczono: C 42,6 H 3,90 N 22,6 Br 25,8% znaleziono: C 42,6 H 4,16 N 22,5 Br 25,8% NHmetyilo-N-(2^metyiiotettraizoiLlo^5>heksaflioka^bO'- namid o temperaturze wrzenia 118°C/0,05 mm Hg.

Analiza dla CioHi^NgO obliczono: C 53,3 H 8,50 N 31,1% znaileziiono: C 53,8 H 8,56 N 30,4% N-ailiilo-N-(2-metylotetrazoliilo-5)heksanctaiibona- mid o temperaturze wrzenia 126°C/0,Q5 mm Hg.

N--allilo-N-(2-metyI)otetrazoliilo-5)feny temperaturze wrzenia 14Q°C/0,1 mm Hg (Kugel- reh/r).

Analiza dla CllSH15NsO obliczono: C 60,7 ' H 5,88 N 27,2% znaleziono: C 60,8 H 5,97 N 27,0% Przyklady LIX—LXIV. Amidy otrzymane w przykladach V, XVII i XXIV alkiluje sie jodkiem metylu lub bromikiem n-butylu w obecnosci wo¬ dorku sodu, postepujac ogólnie jak w pinzykladzieI i otrzymujac nastepujace produkty alkilowania:. 1rjetoksykar,bonyio-iN-metyilo-N-( 1-imetyilopiiraizoiLi- lo-3)heksianokarbCHnaimid, l-karboksy-N-metylo-N-(lHmetylopirazoiLiilo-3)hek- sanokanbonamid, 1-kariboksy-iN-metylo-N- pionamid, 1-etoksykarbonyilo-,N-n-butylo-tN-< 1 -metylopiirazo- lilo-3)heksanokarbonaimid, 1-karboksy-N-nHbiutylo-iN- heksanokairfoonamid,101 455 16 l-ka^boksy^N-n-buityloHN-(lHmetyil'o.pkaaolilo-3) propionamdd.

Przyklad LXV. Podobnie, N-[4-butylo-3-,me- tylo-4 luje sie briomk)ie;m n^butyilu, otrzymujac N-n-ibuity- lo-N-[4-buitylo-3-imetylo-4(H)-il,2,44iriazOiio]-«^mety- lopropicinamid.

Przyklady LXVI—LXVIII. Postepujac jak w . przykladzie I, wytwarza sie nastepujace pochodne pirazali: N-(2-butylo)-iN-(l-metylopirazolilio-3)heksanokar- bonaimid. d temperaturze wrzenia 138—141°C/ /0,1 mam Hg, N-cyfcloheksylOHN-.(l-metylopiirazciilo-3 )toutano- karbonamid o temperaturize topnienia 97,5—98°C, N-(2-butylo)-N-( 1-metylopkazoiliil0-3)cyklohek]sa- nokarbonamiid o temperaturze -topnienia 98—99°C.

Przyklady LXIX—LXXXI. Postepujac j ak w przykladzie LXV -wytwarza sie nastepujaice po¬ chodne trdazolowe : N-imetylo-N-13-i£einylo^l(H)-l ,.2,4^triazolilo-5]cyklo- prcpanokarbonamid o temperaturze topnienia 169°C, N-jbutyilo^N-[3Hfeinylo-l(H)-il,2,44a:iiazoililo-5]pro- pionamid o temperaturze topnienia 113,5—lLi14°C, N-etyik>-a-imetylo-N-[3-f einyiliOHl -5]pax>pioinajmid o temperaturze topnienia 120— 1210C, NHbutyliO-N-[3HfenyLLo-tl(H)-l,2,4-(triazoliao-5]fenylo- acetaimid o temperaturze topnienia 120—1220C, NHbenzylo-N-[3-nietyilo-'lHl,2,4-t'riiazoIoiliiilo-5] heksainokartoonamid w postaci bezbarwnego oleju o budowie potwierdzonej wynikami analizy na spektroskopie masowym, N-butyio-N-[3-metylo^(H)-il,2,4-teazoiliijlol-5]-2- -metylopropionamid o temperaturze topniieinia 92,5—94°C, JN-ibutyilo-iN-[3-fenylo-l(H)Hl,2,4-triazoliilo-5]cykiro- heksanokarbonaimid o temperaturze topnienia 110,5-^112°C, N-butylo-N-[3Hfenylc^l(H)-il,2,4-triazoailo-5]-2Hme- tylopropionamid — zywica o strukturze potwier¬ dzonej analiza NMR{M/e 286), N-<4-chilorobenzyilo)-lN-[3-metylo-il{H)-il,2,4-triiazo- lilo4>]acetamid o temperaturze topnienia 124°C, N-(4^cMorobenzylo)HN-[3-metylo-l(H)-l ,2,4-triazo- lilo-5]bemizamtid (M/e 326/8), N-((4-oMoroibenzyilo)-iN-[3-!metylD~ll(H)-il,2,4-triiazo- lilo-5}cyklohekisanokair!bonamiid o temperaturze top¬ nienia 143°C, NHmetylo-N-[3-feaiylo-l zaimid o temperaturze topnienia 147°C, N-metylo-N-![3-feny11jo-lli(H)-l,2,4-trdazoiLilo-5]aceta- mid o temperaturze topnienia 196°C.

Claims (2)

Z a s t irze z en i a *p a te m t o w e

1. Sposób wytwarzania nowych acyloaniinopo- !0 chcdinych 5Hczlonowych zwiazków heterocyklicz¬ nych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza 5-czlcinowa grupe heteroarylowa taka jak igrupa piraizolilloiwa, 1,2,4-triazolilowa lub tetrazolilowa, grupa aeyloaminowa -NR^CJOR2 jest zwiazana z ato- !5 mem wegla pierscienia heteroaryilcwego, jeden z afocniów azotu pierscienia heteroarylowego jdst zwia¬ zany¦% podstawnikiem z grupy obejmujacej atoin wo¬ doru, rodnik alkilowyo 1—4 atomach wegla, rodnik „ fenylowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstaw- 20 niki z grupy obejmujacej atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i rodnik fenylowy sa zwiazane z pozostalymi atomami wegla piers¬ cienia heteroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenyIowy o 3—6 atomach 25 wegla, cykloalkilowy o 3—8 atomach wegla lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej atom wodoru i atom chlorowca a R2 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—8 atomach wjegjLa, alkenylowy 30 o 2—6 atomach wegla, cyMoalkilowy o 3—10 ato¬ mach wegla, rodnik fenylowy, benzylowy, rodnik aikioksylkainbonyloiwy o 1—4 atomach wegla zwia¬ zany z rodnikiem ailkiilowym o 4—8 atomach wegla, rcdriik karboksyalkiilowy o 2—8 atomach wegla 35 lub acyloksyaLLkiiowy o 3—6 atomach wegla, przy czym jesli Air oznacza grupe 5-pirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoiiiowej znajduje sie pod¬ stawnik inny niz grupa _fenyiowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodnik metylowy, zna- 40 mienny tym, ze alkiluje sie pochodna acylowa o wzorze Ar NHCOR2 w którym Ar i R2 maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Ar NHCOR2, w którym Ar i R2 45 maja znaczenie podane w zastrz. 1, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze RrX, w którym R1 ma znacze- . nie podane w zastrz. 1, a X oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe alkilasiiarczanowa, w obojetnym rozpusizczalniiku i w obecnosci zasady w tempera- 60 turze od 0°C do temperatury otoczenia.101 455 Ar-N-R1 I • COR* R^' ' ' NRtOR2 V R: 3 •1rrkr£ RJX M /NRtOR KI-l-N R« W*V3 N--N n-h/ I O y-NtfCOR2 R7 ^ mor 4