CS219320B2 - Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide - Google Patents

Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide Download PDF

Info

Publication number
CS219320B2
CS219320B2 CS763712A CS371276A CS219320B2 CS 219320 B2 CS219320 B2 CS 219320B2 CS 763712 A CS763712 A CS 763712A CS 371276 A CS371276 A CS 371276A CS 219320 B2 CS219320 B2 CS 219320B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
alkyl
substituted
group
phenyl
Prior art date
Application number
CS763712A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger G Harrison
William B Jamieson
William J Ross
John Ch Saunders
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Priority to CS778599A priority Critical patent/CS219321B2/cs
Publication of CS219320B2 publication Critical patent/CS219320B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)kar.boxamidů; Tyto. sloučeniny jsou vhodné pro chemoterapii náhlých stavů přecitlivělosti a/nebo jako meziprodulkty pro výrobu dalších derivátů.
Řada acylaminoderivá-tů s pětičlennými heteroarylovými systémy, jež jsou podobné sloučeninám vyráběným podle tohoto vynálezu, byla již popsána [viz například patentový -spis USA č. 3 557 137 a Helv. Chim. Acta 48, 524 (19655)]. Avšák je třeba poznamenat, že tyto -dříve objevené typy 'sloučenin mají buď použití zcela -odlišné od sloučenin podle vynálezu, nebo- byly publikovány pouze iz akademického zájmu, aniž bylo uvedeno- cokoliv bližšího.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-substituovaných N- (heteroaryl Jkarboxamidů obecného -vzorce I,
Ar—N—R1
COR2 (I) v -němž- Ar znamená pětičlennou heteroarylolvou 'slkupinu obsahující jako· -jednotlivé heteroat^omy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acyl'aminoskui|piin.a —NR-COR2 je připojena k atomu uhlíku heteroarylového kru hu -a je substituována -alespoň jednou -skupinou, vybranou -ze - skupiny, kterou tvoří atom vodíku, Ci_4-arkyl, fenyl, 'benzyi -a atom halogenu, R1 Znamená Ci-oallkyl, C3_6alkenyl, C3_scykloalkyl -a Penzy! substituovaný alespoň jednou skupinou, jako je -atom vodíku a -atom halogenu, a R2 značí Cl_sal!kyl, C2-8‘alkenyl, C3_i0cykloalkyl, fenyl, -benzyi, Ci_4alkoxykarb>cniyl-C1_6-alkyl, C-^karboxyalkyl nebo C3_6.acyloxyalikyl, s tou výhradou, že 'značí-li Ar 5-pyrazolylovou skupinu, poloha 1 pyrazolyloivé skupiny nemůže být substituována feny-lovou skupinou, značí-li jak R1, talk i R2 methyl.
Heteroarylové jádro· je -s výhodou -substituováno jednou nebo- ' dvěma, skuρin.ani zvolenými ze skupiny zahrnující C^alíkyl, benzyl, fenyl a atom halogenu. Výhodné substituonty - R1 jisou Ci _10álkyl, C2_ 6alkenyl, C3_8cykloalkyl -a bemzyl, popřípadě substituovaný halogenem. Výhodné suib‘ssttuenity R2 jsou Ci-gářkyl, C2_6aikenyl, C3_wcykloalkyl, -fenyl, benizyl, Ci_4aikoxykarbonyl-C4_8alikyl, C2_g'karboxyailkyl a C3_6acyloxyalkyl.
Výraz „C^alkyl“, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu -s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 -až 6 atomů uhlíku, jako· je methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, -sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-amyl, 'sék.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl ne» bo 4-methylamyl.
Podábně výraz „Ci_4álkyl“, Jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jmenovitě methyl, ethyl, isopropyl, n-propyi, n-butyl, isobuťyl, šek.butyl, tercbwiityt. „C.-hy^-roxy^lkyl“ а ,,Сз_6acyloxyalkyl“ znamená svrchu uvedené Ci_4alkylové skupiny substituované hydroxytovou skupinou nebo· acyloxytovou síkupinou. „C2_6alkoxyaákkl“ a „C—éhalogeinalkyl“ znamená svrchu uvedené · C^alkylové skupiny 'substituované alkoxylovou skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu, jako· je methoxyeth^yi, ethoxyethyl, ethaxybutyl, dibromethyt, trifluormethyl, 1-chlorethyl, 1,1-dichiloreithyl, 1-joďbultyl nebo pentafluorethyi.
Výraz ,,C3_6alkenyl“ se zde používá k označení aticyklických uhlovodíkových skupin, které mají 3 až 6 atomů uhlíku a obsahují skupinu —C=C—-. A'vsak je třeba poznačit, že· •skupina ——C=C— nemůže ipřímo sousedit s atomem dusíku acytaminoskupiny.
„C3_iocykloalkyl“ znamená nasycený kruh se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu, jako je cyktopropyi, cyktobuityl, cykiopentyl, cykloc^o^ltyl nebo· adamantyt. „Cз_10oyk!oolkyl-C1_6alkyl“ znamená svrchu zmíněný nasycený kruh připojený na Ci_6aikyienový můstek.
Zde používaný výraiz „popřípadě substituovaný fenol“ znamená fenylovou skupinu, která není substituována nebo je •substituována jednou nebo· několika 'skupinami, které v podstatě nemění farmakologický účinek sloučenin obecného vzorce I, jako je halogen, trifluormethyl, methyl, methoxyi nebo· niiiroskupin<a.
Výraz „C2_6karboxyalkyl“ zde používaný znamená C_5áikylovou skupinu 'substituovanou skupinou karboxylové kyseliny. Příklady těchto skupin jsou karboxymeth^y^, karboxyethyl, karboxypropyl a karboxybutyl.
Pětičlenné heteroaryldvé skupiny obsahující jako jediné heteroatomy 2 až 4 atomy dusíku, 'spadající do rozsahu vynálezu, jsou pyrazolyi, 1,2,3-lltria'zolyI, 1,2,4-triazolyl · a tetrazolyl. Z nich jsou výhodné pyražolylové, 1,2,4-trialzolylové a tetrazolyiové skupiny.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec II, stituovaný fenyl, R- znáči subsltttuent připojený k jednomu z atomů uhlíku pyrazolového jádra, který je z^z^ol^ien. ze skupiny zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, C|_-hyďroxyalkyl, Ci-4alkyi, C3_ioCýkloalkyl, C3_6acyloxyaikyl, popřípadě substituovaný fenyl a halogen nebo značí vodík.
Acyiaminoškuipina je výhodně k pyrazotovému jádru připojena v poloze 3 nebo· 5.
Zvláště zajímavé pyrázoiy Obecného vzorce II j'sou 'ty, ve kterých R3 značí C^alkyl, například methyl, R- Znamená vodík, C,_4álkyl nešlo fenyl a NR-COR2 je substituent •v poloze 5, kde Ri značí Ο3_6|]^Ρ^ι1Ι, například n-butyl a n-hexyl, allyl nebo· benzyl, a R2 značí C3_6a|l,kyl, například isopropyl a n-hexyl, allyl, benzyl nebo C3_5cykloalkyi.
Výhodné 1,2,4-triaz.oly podle vynálezu mají obecný vzorec III,
(lil) kde R5 znamená 'substituent s výhodou zvolený ize skupiny Zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, C—hydroxyalkyl, Ci_-alkyl, C3_iocykloaikýl, C3_6®cyiitocy.alkyt, popřípadě substituovaný fenyl a halogen a R6 znamená substituent na jednom iz atomů dusíku zvolený · · ze skupiny zahrnující vodík, Ci_4al'ky.t a popřípadě substituovaný fenyl.
Z^3^<^'ště zajímavé triazoly obecného vzorce III · jsou ty, lve kterých Ri značí O-^alkyl nebo benzyl popřípadě substituovaný halogenem a R2 značí C^alkyl, C3_6cyikloaikyl, fenyl nebo· 'benzyl.
Výhodné tetrazoiy znázorňuje obecný vzorec IV,
(IV)
NR1CORZ
R3 <!l ) kde R3 značí substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, ^--atkyt a popřípadě sub kde R7 znamená s výhodou substituent zvolený ze skupiny iabm-ující C^atkyl a benzyl. jiné iteiiraizoly mají tendenci být nestabilní.
Zvláště 'zajímavé tetrázoly obecného vzorce IV jsou ty, ve kterých R7 znamená Chatky], naipříklád methyl, vázaný v poloze 2
S tetrazotového' jádra, R1 značí C3_6alkyl, například ihexyl, a R2 C3_6cykloalkyl, například cyklopentyl nebo' cyklohexyl, nebo· C3_6alkyl, jako isopropyl.
Podstata tvýroby shora· uvedených N-suibstituovaných N- (hetero) karboxamtdů způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se alkylový derivát obecného vzorce V, i
Ar—NH—R1 , jV) v němž Ar a R1 mají shora uvedené významy, acyluje činidlem obecného· vzorce
R2COX , v němž X značí atom chloru nebo bromu a R2 má shora uvedený význam.
Acylace sloučeniny obecného vzorce V se může provádět halogenidem kyseliny obecného vzorce R2CO—X, kde X značí chlor nebo brom a R2 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti akceptoru protonů, j-ako pyridinu nebo triethylaminu, v netečném rozpouštědle, jako v benzenu. Pol^'U'd Ar ‘značí tetraizolyl, není 'třeba akceptorů protonů nebo rozpouštědla. Obecně 'se dává přednost provádění acylace při' použití halogenidu kyseliny za zvýšené teploty.
Acylace se může provádět rovněž zahříváním alkylderivátu obecného Vzorce V s vhodným anihydrídem kyseliny obecného vzorce jR2CO)2O v netečném· rozpouštědle. Acylace imidaizolů obecného vzorce I 'se s výhodou provádí za podmínek Schotten-B.aumannovy reakce, například se pracuje s halogenidem kyseliny v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného.
Když se acylují alkylové deriváty obecného vzorce V, kde Ar značí heiteroarylové jádro a kde atomy dusíku v kruhu nejsou substituované nebo js ou ' substituované 'pouze vodíkem, 'potom je možná, zvláště v případě triazolů a tetrazolů, acylace atomů dusíku v kruhu, stejně jako acylace exocyklické aminoskupiny NHR1. Pokud je v takovém případě zapotřebí, acylová skupina se může 'z kruhu odstranit hydrolýzou, která probíhá ' přednostně na atomu dusíku v kruhu.
Odborníci v Oboru okamžitě seznají, že se mohou provádět široké obměny dalších acylačních podmínek jw-iz například A. J. Bec’kwlth ,,The Chemistry of Amides“, 1971; Buehler a Pearson „Survey of Organic Synthesis“, 1970; Sandler a Káro „Organic Functional Group Preparations“, 1968; Fieser a Fiešer, „Reagents for Organic Synthesis“, 1968 altd.).
Deriváty obecného vzorce V se mohou získat /zpracováním odpovídajících aminů obecného· vzorce ArNHz standardním alkylačním nebo acyláčním· postupem.
Aminy· obecného' vzorce ArNHž jsou buď známé 'sloučeniny [viz například J. Amer. Chem. Soc. 76, 923 j1970); Ang. Chem. Init.
13, 206 ' (1974); Z. Chem. 10, 386 (1970); Chemlcal Reviews 61, 87 ' (1961) a Chemische Berichte, 97, 396 ' (1964)], nebo' se mohou vyrábět přizpůsobením Známých metod syntézy. V případě aminů pyrazolů vyrobených reakcí 2-chlorákrylomtrilu s monosubstituovanými hydraziny je nutno' si uvědomit, že se reakcí mohou vyrábět 3nebo 5-aminopy.razoly. Údaje G. Ege v SynthesiS (1976) 52 naznačují, že nejpravděpodobnější reakční 'produkt je 3-amino|pyrážel a tato domněnka 'byla /proto sledována u 'tohoto vynálezu. Avšak zjištěná struktura není jasná a jestliže by se příštím výzkumem potvrdilo, že se skutečně vyrobil S-aminopyrázol, je třeba rozumět, že produkty získané při svrchu uvedené reakci jsou obdobně substituovány v poloze 5.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při profylaktickém a terapeutickém ošetřování okamžitých hypersensitlvmch onemocnění, včetně astma a zmírnění astmatických stavů. Sloučeniny mají nízkou toxicitu.
Sloučeniny nebo směsi podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami a ik tomuto účelu se mohou zpracovávat do různých forem. Sloučeniny nebo 'směsi se . mohou podávali orální nebo' rektální cestou, lokálně, parenterálně, například injekčně a nepřetržitou nebo1 přetržitou intraarteriální ' infúizí, a 'to například ve formě tablet, pokroútek, sublinguálních tablet, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, elixírů, suspenizí, postřiků a mastí, například obsahujících 1 až 10 hmotnostních % účinné sloučeniny ve vhodné bázi, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně balených prášků adsorbovaných na nosiči pro přípravu injekčních roztoků. Výhodně se pro 'tyto ' účely mohou připravovat směsi ve formě jednotkové dávky, přičemž s výhodou každá jednotková dávka obsahuje 5 až 500 mg (5,0 až 50 mg v případě parente/rámího· podání, 5,0 až 50 mg v případě určení pro inhalace a, 25 až '500 mg v případě orálního nebo rektálního podání) sloučeniny obecného vzorce I. Dávka 0,5 až 300 rng/kg, s výhodou 0,5 až 20 mg/účiné složky se může podávat za den, ačkoliv je třeba samozřejmě rozumět, že množství ' sloučeniny nebo sloučenin obecného' vzorce I stanoví lékař s ohledem na všechny důležité okolnosti včetně podmínek pro· ošetřování, volby sloučeniny, která se má podávat, a volby cesty podání, a proto svrchu uvedené výhodné dávky nemají v úmyslu jakýmkoliv způsobem omezovat rozsah tohoto vynálezu.
V popisu vynálezu používaný výraz „forma 'jednotkové dávky“ znamená fyzikálně oddělené jednotky obsahující individuální množství účinné složky, obvykle s příměsí farmaceutického^ ředidla, nebo jinak v souvislosti s farmaceutickým nosičem. Množství
8 účinné složky je takové, že jedna -nebo· několik 'jednbtek je normálně potřebných pro jednoduché terapeutické podání, nebo takové, že v případě dělených jednotek, jaké jsou na· tabletách, -se -zářezy, alespoň jedna část, jako polovina nebo· čtvrtina dělené jednotky, je potřebná ,pro jednotlivé terapeutické podání.
Lékové formy podle tohoto vynálezu normálně sestávají alespoň z -jedné sloučeniny obecného vzorce I smíšené nebo· zředěné nosičem nebo uzavřené nebo obalené používaným nosičem. Mají formu kapslí, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, papírových nebo .jiných obalů nebo pohotovostních obalů, jako· jsou ampule. Nosiče nebo ředidla mohou být pevné, polopevné nebo· kapalné látky, .které slouží .jako .přísady, netečné látky nebo prostředí pro , terapeuticky účinnou látku.
Některé příklady ředidel a, nosičů, které lze· používat ve farmaceutických směsích podle tohoto vynálezu, гаЬгиир laktózu, dextróZu, sacharózu, soťbit, manit, polypropylenglykol, kapalný parafin, bílý měkký parafin, kaolin, kysličník křemičitý, mikrokrystalickou celulózu, křemíčitan vápenatý, polyvinylpyirolidin, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, .arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, etihooylované estery, .podzemnlcoivý .olej', algináty, trakaní, želatinu, sirup, methylcelulčzu, poilyoxyethylen-isorbiitanmonolaurát, ethyllaktát, methyl- a pTopylhydroxybenzoát, sorbitanitrioleát, sorbitan^skivioleát a oleylalkohol, a propelenity, jako trichlormonofluormethan, dic0lordifl·uormetOan a dichlOrtetraíluorethan. V · případě tablet se mohou vpiravovait kluzné látky, alby se zabránilo ulpívání a vázání prásk ovitých složek v tryskách a na razidle tabletovacího stroje. K (těmto účelům lze například používat stearátu hlinitého nebo vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.
Následující příklady dále ilustrují vynález.
Příklad 1
N- [ (2-butyl) -N-· (1-methylpyrazol) -3-yl ] heptanamid
9,7 g 3-aminQ-l-me(t0ylpyrazolu ve 10C ml dimethylformamidu a 1C ml 2-brombutanu se zpracuje s uhličitanem draselným a zahřívá na lCc°C 5 hodin. Potom se přidá voda a produkt se izoluje ,do etheru. Jeho .výtěžek činí 6,C7 g a teplota, varu 8C °C/ /33,33 Pa.
Na 1,53 g aminu v 1C ml pyridinu se působí 2,66 g anhydridu kyseliny heptanové při teplotě místnosti i^<a míchání 15 hodin a potom 4 hodiny při 50 °C a 3 •hodiny při 12C °C. Produkt se izoluje normálním způsobem ve formě oleje.
Teplota varu činí 136 až 141 °C (Vzduchová lázeň )/13,33 Pa. Výtěžek činí 1,5 g.
Analýza pro C15H27N3O:
vypočteno:
67,9 % C, 1C,3 % H, 15,8 «/o N, nalezeno:
67.7 % C, 10,3 % H, 15,7 % N.
Příklad 2
N-cyklohexyl-N -(l-methylpyriaizol-3-yl )pentanamid o· teplotě tání 97,5 až 98 °C se vyrobí, jako je popsáno· v příkladě 1.
Příklad 3
N-(2-ltnutyl ] -NI (l-niet'hylpyrázol-3-yl) cyklohexankarboxamid o teplotě tání 98 až 99 °C se vyrobí obdobně.
Příklad 4
N-methyl-N-[3--enyll-(H)-l,2,4-triazol-5yl] heptanamid
a) l-Oepltaιnoyl-3-ιfenyl-5-meιtOylamino-l(H)-l,2,4-'triazol
6.7 g 3ť^i^t^-hylamm.o-5-^l^(^i^|^]^-^;l(H )-1,2,4-triazolu a 13,5 g anhydridu kyseliny heptanové ve 15C ml toluenu se · zahřívá při teplotě zpětného (toku ·4 hodiny. Toluen se oddestiluje a výsledný olej se krystalizuje z ethanolu a· vody. Získá se 12,C g sloučeniny uvedené v nadpise.
Analýza pro C16H22N4O:
vypočteno:
67,12 % C, 7,74 % H, 19,25 % N, nalezeno:
67,C5 % C, 7,72 % H, 19,25 % N.
b) N -methy 1-N - [ 3-feny1-1- (H) -l^,2,4-tr^^l^-^5-yl]^eptanamid
5,C g l-heptanoy--3-fenyl-5-methylamlnQ-1 (H a 1C ml anhydridu kyseliny heptanové se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Po· ochlazení se směs vylije do 2CC ml 1C% roztoku uhličitanu sodného a přidá se 1CC ml vody. Po jednohodinovém míchání se směs extrahuje třikrát 2CC ml dléthyletheru a potom · odpaří na olej. Olej . se rozpustí ve 1CC ml methanolu, přidá se 8,C g hydroxidu sodného a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje a výsledný olej rozpustí ve vodě, filtruje a filtrát se okyselí kyselinou .octovou, načež se vysráží bílá pevná látka. Ta se odfiltruje, •promyje, vysuší a rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se dostane 3,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě - tání 17C °C.
Příklad 5
N-methyl-N-[ 3-ί^^ι^^\1(H) -l,2,4-triažo^-5-yl ] cykloptropankaťboxamid
3,5 g ^l-metliylaminio-S-ferinlildH )-1,2,4-triazolu a 10,5 g chloridu kyseliny cyklopropankailboxylové se přidá k 50 ml ‘toluenu a zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Potem se přidá dalších 5,3 g chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové a v zahřívání se pokračuje dalších 18 hodin. Roztok se odpaří na olej, který krystalizuje z benzinu o teplotě varu 60 až 80 °C za přídavku aktivního uhlí. Dostane se 2,7 g bílé pevné látky. 1,6 g této pevné látky se rozpustí v 25 ml methanolu, přidá se 1,0 g hydroldu sodného· a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se · methanol oddestiluje. Zbytek se vyjme do 20 ml vody a okyselí ledovou 'kyselinou •octovou, načež lise· odloučí 1,1 g bílé pevné látky. Ta· se rekrystalizuje z ethylacetátu a benžinu o· teplotě varu 60 •alž ·80 °C a potom z ethanolu a vody. Dostane se 0,6 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 169 °C.
Příklad 6
N- [ 3-fenyl-l (H ] -1,2,4-triazol-5-yl]butanamid g 3-amino-5-fenyl-1 (H) -1,2,4-triazolu se míchá a zahřívá na teplotu zpětného· toku se 100 ml anhydridu kyseliny máselné 2 hodiny. Přebytek anhydridu se oddestiluje za sníženého· tlaku. Získaný olej se trituruje benzinem a získá se pevná látka, která se rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 21 g krémově zbarvené pevné látky, jejíž strukturu potvrzují spektrální parametry, například NMR spektrum.
Příklady 7 a 8
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně a též obdobně jsou charakterizovány.
N-[ 3-fenyl-l (H )-1,2,4-triazol-5-yl]-acetarnid, teplota tání činí 201 áž 203 °C (z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C a ethylacetátu). Bílá krystalická látka.
N- [ 3-methyl-l (H )-1,2,4-triazol-5-yl ]butanamid, teplota tání činí 252 áž 254 °C. Bělavá krystalická látka.
Příklad 9
N- [ 3-f enyl-l.( H) -1,2,4-triazol-5-yl]buty lamin g N-[ 3-fenyl-l [ H) -l,2,4driažol-5-y] ] butanamidu ve 200 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu (1^1^) se přidá k •míchané suspenzi 3,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. ReakČ.ní směs se míchá a zahřívá na teplo tu zpětného toku 2 hodiny. Potom se ochladí a přikape se roztok 3,5 ml vody v 3,5 ml tetrahydrofuranu. a potom 3,5 m.l 2 N hydroxidu sodného· a nakonec 7 ml vody. Reakční směs se filtruje přes filtrační vrstvu (supercel) a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z ethylacetátu a etheru. Získá se ‘bílá krystalická lá-tka o teplotě tání 168 až 169 °C. NMR analytické hodnoty jsou v plném souladu s očekávanou strukturou.
Příklady 10 a 11
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně a též obdobně jsou charakterizovány.
N- [ 3-fenyl-l· (Ή )-1,2,4-triaizol-5-yl] ethylamin, 'teplota· tání činí 191 až 193 °C. Žlutá pevná látka.
N- [ 3-methyl-l· (H) -l,2,4-triazol-5-yl ] butylam-n, teplota tání činí 160 až 161 °C (z vody). Bílá pevná látka.
Příklad 12
N-butyl-N-[ 3-fenyl-l (H)-l,2,4-triaizol-5-yl]butanamid
0,5 g 3-'butylamino-5-fenyl-1 (H)-l,2,4-triazoiu a 5 ml butanoylchloridu se zahřívá · při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku 18 hodin. Těkavá látka se potom oddestiluje a výsledný olej se míchá s 10 g hydroxidu sodného v 10 ml methanolu při· teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zibytek roizpustí ive · vodě, filtruje a filtrát okyselí ledovou kyselinou octovou,· čímž se dostane bílá pevná látka. Tato· látka se· ire.krystaalizuje za přídavku aktivního· uhlí z ethanolu a vody. Získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 113,5 až 114 °C.
P ř í k 1 a d y 13 a 14
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně.
N-ethyl-a-methyl-N- [ 3-fenyl-1 (H) -1,2,4-tri.aZol-5-yy]'propanamid, teplota tání činí 120 až 121 °C.
N-butyl-N- [ 3-fenyl- (H) -l,2,4-triazol-5-yl ] -benZenacetamid, teplota tání činí 120 až 122 °C.
Příklad 15
N-benzy l-IN[3-methy 1--'(H)-l,2,4-triaiZol]-5-yl] heptanamid
a) š-benzylamino^ jmethyl-l (H) -1,2,4-triazol
1,0 g 3-9ηι:·ιιο-5-ιιΐθΠιγ1ι1 (H)-1,2,4-triazolu a 10 ml benzaldehydu - se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku . půl hodiny. Potom se přidají. 2,0 g natriumborohydridu a 50 ml ethanolu a v zahřívání se pokračuje další půl hodiny. Suspenze se nalije do 300 ml vody, ze které se organická látlka třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který se trituruje diethyletherem. Dostane se 1,3 g sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky o teplotě tání 173 °C.
b) 1,9 g 3-benzylamino-5-methyl-l(H)-1,2,4-triazolu se acyluje metodou popsanou v příkladu 10 s 10 ml heptanoylchloridu a získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bezbarvého oleje. Hmotové spektrum odpovídá struktuře produktu.
Příklady 16 až 18
Tyto sloučeniny se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 12.
N-butyl-N- [ 3-methyl-l [ H ] -1,2,4-triazol-5-yl]-2-methylpropionamid, 'teplota tání činí 92,5 až 94 °C.
N-butyl-N-[3-fenyl-l(H)-l,2,4-triazol-5-yl]cyklohexankanboxamid, teplota tání činí 110,5 až 112 °C.
N-butyl-N-[ 34enyl-l( H )-l,2,4-'triaZol-5-yl]-2-metihylpropanamid. Látka charakteru gumy, struktura podložena NMR (M/e rovná se 286).
Příklady 19 až 21
Podobně za použití postupu popsaného v příkladu 15 se vyrobí:
N- (4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triázol-5-yl]acetamid, teplota tání činí 124 °C.
N-( 4-chlorbenzyl) -N-[ 3-methyl-l[ H) -l,2,4-triaizol-5-yl]ibenlzamid, M/e = 326/8.
N- (4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triazol-5-yl]cyklohexankarboxa.mid, teplota tání činí 143 °C.
Příklady 22 a 23
Při použití postupu podle příkladu 4 lze získat:
N-méthyl-N- [ 3-f enyl-l!( H) -1,2,4-triazol-5-yl]benizamid, t. t. 147 °C.
Při použití postupu podle příkladu 12, avšak z acetylbromidu, se vyrobí:
N-methyl-N-[ 3-f enyl-1 (H )-1,2,4-triazol-5-yl]acetamid, t. t. 198 °C.
P ř í к 1 ad у 24 až 70
Postupy obdobnými postupu podle příkladu 1 lže připravovat následující pyraizoly. Všechny odkazy na teplotu varu se vztahují na teplotu vzdušné lázně.
N-benzyl-N- (l-méthylpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid, .t. t. 81 až 82 °C,
N-butyl-N-(l-methyl|pyr alzol-3-yl;) acetamid, it. v. 170 °C/13,3 Pa,
N-butyl-N-j 1-me thylpyraziol-3-ýl) -2-methylpropanamid, t. t. 43 až 47 °C,
N-butyl-N-(l-methylpyrazol-3-yl) cyklohexankarboxamid, 't. t. 82 až 84 °C,
1- ethoxykarbonyl-N-[l-metihylpy.razol)-3-yljheptanamid, t. t. 83 až 84 CC,
N-benzyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl )benzamid, t. t. 129 až 130 °C,
N-decyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) benžamid, 1.1. 65 až 67 °C,
N-butyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl jbenzamid,
1.1. 63 až 65 °C,
N-methyl-N-(l-methy lpyrazol-3-yl)-2-methylpropanamid, t. i. 40 až 42 °C,
N-buityl-N-( l-me'thylpyrazol-3-yl) cyiklobutyikařboxamid, t. t. 69 až 71 °C,
N-hexyl-N- (l-methylpyraizol-3-yl) acetamíd, t. t. 165 až 170 °C/13,3 Pa,
N-me thyl-N-(l-imethyl;pyrazol-3-y 1) adamantankarboxamid, t. t. 112 až 114 °C,
N-butyl-N- (l-.methylpyrazol-3-yl )kratonamid, t. t. 35 až 38 °C,
N-benžyl-N- (l-methy lpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid, t. 't. 81 aiž 82 CC,
2- acetoxy-N- [ l-methyípyrazol-3-yl Jpnopanamid, t. v. 170 °C/66,6 Pa,
N-methyl-N-(1-methylpyr azol-3-yl) cyklohexanikarboxamid, t. t. 66 až 69 9C,
1- karboxy-N- (l-methylpyrazol-3-yl jlheptanamid, t. t. 132 až 136 °C,
N- (o-chlorbemzyl) -N-( 1-methylpyrazol-3-yl) benzamid, t. t. 148 až 149 °C,
N-methyl-N- (1-methylpyr azol-3-yl) heiptanamid, 1.t. 23 až 25 °C,
N-methyl-N-(l-meithylpyrazol-3-yl Jfenylacetamid, 1.1. 49 až 51 °C,
N-hexyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) heptanamid, t. v. 160 °C/26,6 Pa,
N-hexyl-N- (l-imethylipyrazol-3-yl) fenylacetamid, t. v. 190 QC/66,6 Pa,
2- acetoxy-N-butyl-N- (1-metlhyl'ipyrazol-3-yl jpropanamid, t. t. 50 až 52 °C,
1-karboxy-N- (l-methylpyrazol-3-yl )ipropanamid, 1.1. 16'8 až 170 °C,
N- (l-methylpyrazol-3-yl) -N- (2-propenyl) cyklohexankarboxamid, t. t. 82 až 83 °C,
N-( 1-hexyl)-N-l-methylpyrazol-3-yl )-2-methylpropanamid, t. it. 34 až 35 °C,
N- (4-<br omfeny 1) methyl-N - (l-methy Ipyraizol-3-yl)acetamid, t. t. 59 až 60 °C,
N-feny lmethyl-N- (1-fenylpyrazol-3-yl [cyklohexankarboxamid, 1.1.109 až 110 °C,
N- (1-butylpyr azol-3-yl) -N- (hexyl) cyklopr opankarboxamid, t. t. 150 °C/17,3 Pa,
N- (1-butyl) -N- (l-methy lipyr azol-3-yl) cyklopentankarboxamid, t. t. část při 62 až 64° Celsia a část při 68 až 69 °C,
N-(l-butylpyrazol-3-yl )-N-( methyl jcyklopropankarboxamid, t. t. 130 °C při 20 Pa,
N- (l-methy lpyrazol-3-yl) -N-(fenylmethyl) cyklopentakarboxamid, t. t. 88 °C,
N-methyl-N-(l-fenylpyrazol-3-yl) acetamid, •t. t. 67 až 67,5 °C,
N-( 1-hexyl )-N- (l-fenylpyrazol-3-yl) cyklohexankarboxamid, t. t. 57 až 58 °C,
N-(2-methylprap-l-yl ) -N- (1-methylpyra.zol-3-yl)faeptanamid, t. t. 123 až 126 °C,
N-fenylimeehyl-N-1^5-ítrřinethylpyrazol-4-yl-hejptanamid, t. v. 170 °C/20 Pa,
N- (n-butyl )-N-' (1,3,5-trimethylpyrazol-'4-yl)-cyfclohexankarboxamId, 't. v. 135 °C/ /6,66 Pa,
N- (2-chlorf eny 1) methy 1-N-(1,3,5-t'rimt?t^,lhylpyrazol-4-yl)cýklo)hexanikarboxamId, t. t. 121.až 122 °C,
N- (4-chlo.rfenyl·) -N- (1,3,5-rrilmethyl(pyr'aиol-4-yl) heptanamid, t. v. 187 až 191 °C (iVzdušná lázeň)/20 Pa,
N-( 1-hexyl )-N-( l-methyl-3-fenylpyrazol-5-yI)cyklopentankarboxamid, 'i. t. 27 'až 37 °C,
N-me’thyl-N--l-methyl-3-fenylpyirazol^-yljcyklqpen-tankarboxamid, 1t. 65 až 69 °C,
1-et ho.xy kar bony 1-N-methy 1-N--1 -methyl,pyra'zol-3-yl Jiheptanamid, l-karboxy-N-methyl-N-(1-meiihylpyraizDl-3-ylj heptanamid, l-karboxy-N-methyl-N- (l-ntrhylιpyra'z·old-yljipropanamid, l-ethoxykarbonyl-N-n-b.uryl-N-i(l-me'thlylpyraizol-3-yl) -heptanamid,
1-kariboxy-N-n-butyl-N-(1-m'e'tliyipyraizol-3-ylj · heptanamid,
1-karboxy-N-n.-butyl-N- (1-meth.ylpyBazol-3-yl jproipanamid.
Příklady 71 až 86
Použitím postupů podobných postupům podle příkladů 1 až 23 lze získávat tyto tetrazoly:
N -n-buty 1-N - (2:-me'thy ltotr azol-5-yl) -2-metlhyLpropanamld, bezbarvá 'kapalina vysušena ' do konstantní hmotnosti ' při ' 40° G^.isia/26,6 P-a,
N-benzyl-Kbf 2’ethyltetrazo--5y L) -2-methylpr-o/panamid, t. t. 65 °C,
N-hexyl-N- (2-meιthyltetrázol-5yl·) -2-^m^:thyli)ropanamid, t. v. 120 °C/13,3 Pa,
N-n-butyl-N - (2-metnyl·tetralzol-5-yl) cykloρtntarikaмboxanid, světle žlutá kapalina, analýza pxro' C12H21N5O: vypočteno:
57.3 % C, 8,42 % H, ' 27,8 % N, nalezeno:
57,6 % C, 8,65 % H, .27,6 ' % N,
N-ιbeιnzyУ-·N-(2-methyltt‘tr. azol-5-ylj cykloipentankarboxamid, 11. 54 QC,
N-hexyl-N-( 2-m^thyltet:razol-5-y^j cyklopentankarboxanid, . 'světle . žlutá kapalina vysušena do konstantní hmotnosti při 25° Celsi.a/13,3 Pa, analýza . pro ' C14H20N5O: vypočteno:
60,2 % C, 9,02 % H, '25,1 ' % N, nalezeno:
60.4 % C, 9,33 % 'H, '24,8% N,
N-benzyl-N-^-benzyltetraizol-S-ylJ^-meth.ylpropanam-id, t.t. ' 68 ' °C,
N-n-butyl-N-(2-benzyltetrazol-5-yl:)-2-methylpropanamid, kapalina, vysušena do konstantní hmotnosti při 25 °C/13,3 Pa, analýza ' pro· . ύ^Η^ΝδΟ: vypočteno:
63,7 % C, 7,69 % H, 213,2 % N, nalezeno:
63,9 % C, 8,10 % H, 23,2 % N,
N-me·tnyl-N-(2-methyl·ttrмazol-5-yl jbenzamid, t. v. 135 až 140 °C/13,3 Pa,
N-n-butyl-N- (2-methyltetrazol-5-yl) cykloprcipankar-boxamid, t. v. 124 °C/26,6 Pa,
N-methyl-N- ^-methyltetraizol-S-yl) acetamid, t. v. 75 °C/ ' 9,33 ' Pa. 'Při ' skladování krystalizuje, t. t. asi 35 °C,
N-allyl-N-( 2-me!thy:ltetra'zol-5-yl jacetamíd,
t. v. 85 °C/20 Pa,
N-( 4-biombenzyl·) -N-(2-methyltet'ra'zol-5-yl)acetaimid, 't. iv. 160 °C/20 Pa,
N-methyl-N- (2'--nethylterrazol-5-y 1)' heptanamid, t. v. 118 °C/6,66 Pa,
N-allyl-N- (2-Inethyltt!tra^zol-5-yl) · heptanamid, 't. v. 126 c,C/6,66 Pa,
N-allyl-N-(2-'methyl·tttмtizol-5-yl·Jfenyϊacetamid, it. v. 140 °C/13,3 Pa.
Příklady 87 až 93
Použitím .postupů 'analogických postupům podle příkladu 4 lze připravit následující
N- [ 1,4-difenyl-1 (H) -l,2,3-!triazol-5-ýl ]-N-ргору yacetamid,
N- [ 1,4-dif enyl-1 (H) -l,2,3-triazol-5-yl ] -N-methylcyklcpropankarboxamid,
N- [ 1,4difenyl-1 (H ] -l,2,3-triazol-5-yl ] -N -berizylheptananid,
N-butyl-N- [ 2-fenyl-2 (H) -l,2,3-triazol-4-yl ] -2-^^tthylIPMcpionamId,
N-butyl-N- [ 1-methyl-1 (H) -1,2,3-trialzol-5-yl ] cyklopentankarboxamř d,
N-butyl-N- [ 5--^ť^e^t^i^^l-^:l-fenyl-l' (H) -1,2,3-triazol-4-yl ] acttanid,
N-n-butyl-N- [ 4-butyl-3-methyl-4-( H)-l,2,3-rriazol]-α-mtithylpropanamid.
Dále uvedené příklady 94 až 100 ilustrují farmaceutické 'směsi ' obsahující jako účinnou látku N-(n-butyl-N-(l,,3,5-tмimetnylpyraizol-4-yl) cyklohtx·ankaмbΌxanid.
Příklad ' 94
Měkké želatlnové kapalo se vyrábějí při použití 'těchto složek:
Množství (mg/kapsle)
Účinná sloučenina20
P.ro'pyygalát0,03
FrakciOnovaný ' kokosový olej70
Svrchu uvedené složky se smísí a vnesou do měkkých želatinoivých kapslí. Hlavní složky obalu itvoří želatina a glycerin.
Příklad 95
Tvrdé želatinové kapsle se vyrábějí při použití těchto složek:
Množství (mg/kapsle)
Účinná složka 25
Kysličník křemičitý 25
Laktóiza 50
Butylovaný hydroxyanizol 0,02
Butylovaný hydiroxyaniizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na kysličníku křemičitém. Potom se ipridá laiktóza a vše se smísí. Nakonec se směs plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 96
Mast se vyrobí z těchto složek:
Účinná sloučenina 2 hmotnostní %
Butylovaný hydroxyanizol 0,04 hmotnostního %
Bílý měkkký parafin do 100 %
Hydroxyanizol se rozpustí v roztaveném parafinu, ipotom se přidá účinná sloučenina a směs se nechá vychladnout.
Příklad 97
Krém pro lokální použití, obsahující 1 % sloučeniny, !&e připraví takto:
gramy
Účinná sloučenina 1
Cetomaikrogol 1000 [polyethyleng 1 у к olm on o ce ty let her vzorce
СНз( CH2)m (OCH2CH2)nOH, v němž m = 15 nebo 17 a n = 20 až 24]3
Cetoštearylalkolhol10
Kapalný parafin7
Butylovaný hydroxyanizol0,04
Destilovaná voda do· 100,0
Účinná sloučenina se smísí s hydroxyanizolem a suspenduje se v kapalném parafinu. Potom se přidá cetostearylalkohol a směs se zahřívá na 70 °C za míchání. Cetomakrogol 1000 se potom rozpustí v 60 g vody zahřáté na 70 °C. Směs cétostearylalkoholu, kapalného parafinu a účinné sloučeniny se polom, vylije do vodného roztoku cetomakirogoiu 1000 za míchání, ve kterém se pokračuje, dokud se krém neochladí. Krém se potom upraví na potřebnou hmotnost vodou a vede do koloidního mlýnu z nerezové oceli s otvory 0,0381 cm.
Příklad 98
Cípky, obsahující 30 a 60 mg sloučeniny, se vyrábějí takto:
Účinná složka 3 g
Henkelova báze 17 g
Účinná sloučenina se smísí s Henkeloivou bází, která se předem roztavila za použití minimálně potřebného množství tepla. Směs se potom nalije do· číipkových fotrem o nominální kapacitě 1 g, 2 g, tak jak je zapotřebí. Vyrobené čípky vždy obsahují 30 nebo 60 g účinné sloučeniny.
Příklad 99
Vyrábí se aerosolový postřik, který obsahuje ityto složky:
Množství (na ml)
Účinná sloučenina
Propylenglykol
Dichlortetrafluor ethan (propelent 114)
Dichlordifluor methan (propelent 12)
10,00 mg
10,00 mg
500 mg
900 mg
Účinná sloučenina se smísí s proipylenglykolem a směs přidá к propelentu 114. Vzniklá směs se ochladí na —15 až —20 °C a převede se do prvního plnicího zařízení. Současně se směs propelentu 114 a 12, předem ochlazená na —15 až —20 °C, naplní do druhého plnicího· zařízení. Odměřené množství propelentu z druhého plnicího zařízení se vnáší do ocelových zásobníků z nerezové oceli a potom se .přidává požadované množství látky ž prvního plnicího zařízení. Potom se vybaví ventilovým prvkem a zásobníček se zajistí těsným uzávěrem. Tyto ventilové prvky mohou být opatřeny odměřovacím zařízením tak, že se uvolňuje přibližně 0,15 mg účinné sloučeniny při jednom stisknutí ventilu.
Příklad 100
Tablety se vyrábějí z těchto· složek:
Účinná sloučenina 15,00 mg
Mikrokrystalická celulóza 240,00 mg
Sodná sůl karboxy-
methylovaného škrobu 26,00 mg
Stearát hořečnatý 2,5 mg
Butylovaný hydroxyanizol 0,002 mg
Butylovaný hydroxyanizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na mlkrokrystalické celulóze. Tato vzniklá směs se smísí se sodnou solí karboxymethylovaného škrobu a potom se vhněte sitearát horečnatý. Nakonec se směs slisuje do· tvaru tablet.

Claims (1)

  1. Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryljkarboxamidů ' Obecného Vzorce I,
    Ar—N—R1 I COR2 (I] v němž
    Ar znamená pětičlennou heteroarylovou skupinu obsahující jako- jednotlivé heteroatoimy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acylaminoskupina —NR1COR2 je připojena k atomu uhlíku heteroarylového· kruhu a je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci_4al‘kyl, -fenyl, benzyl a atom halogenu,
    R1 znamená Ci_oalkyl, Сз-talkenyl, Сз_8cykloalkyl a benzyl, substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku -a atom, halogenu a
    R2 znamená Cj_8alkyl, C2_6alkenyl, Сз_щcykloalkyl, fenyl, -benzyl, C^alkoxykaťbonyl-Ci-ealkyl, C2_8karboxyalkyl nebo· Сз_6acyloxyalkyl, s -výhradou, že značí-li Ar 5-pyrazolylovou skupinu, ipoloha 1 pyrazolylové skupiny nemůže -být substituována fenylcivcu skupinou, značí-li jak Ri, tak i R2 methyl, vyznačující se tím, že se alkylový derivát -obecného vzorce V,
    Ar—NH—Ri , (V) v němž
    Ar a Ri mají shora uvedené významy, acyluje činidlem obecného vzorce
    R2COX v němž
    X značí atom chloru nebo bromu a
    R2 -má shora uvedený význam.
CS763712A 1975-06-05 1976-06-04 Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide CS219320B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS778599A CS219321B2 (cs) 1975-06-05 1977-12-20 Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)karboxamidů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB24225/75A GB1547564A (en) 1975-06-05 1975-06-05 Acylated amino-heteroaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219320B2 true CS219320B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=10208295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS763712A CS219320B2 (en) 1975-06-05 1976-06-04 Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4089962A (cs)
JP (1) JPS51146465A (cs)
AR (2) AR219280A1 (cs)
AT (1) AT355562B (cs)
AU (1) AU506564B2 (cs)
BE (1) BE842578A (cs)
BG (2) BG26515A3 (cs)
CA (1) CA1081219A (cs)
CH (2) CH618972A5 (cs)
CS (1) CS219320B2 (cs)
DD (1) DD125206A5 (cs)
DE (1) DE2625227A1 (cs)
DK (1) DK243576A (cs)
ES (2) ES448477A1 (cs)
FR (1) FR2313046A1 (cs)
GB (1) GB1547564A (cs)
GR (1) GR60336B (cs)
HU (1) HU174190B (cs)
IE (1) IE43579B1 (cs)
IL (1) IL49691A (cs)
MX (1) MX3638E (cs)
NL (1) NL7606179A (cs)
NZ (1) NZ181010A (cs)
PH (1) PH14627A (cs)
PL (2) PL101455B1 (cs)
PT (1) PT65180B (cs)
RO (1) RO70771A (cs)
SE (1) SE431646B (cs)
SU (2) SU648094A3 (cs)
YU (2) YU137276A (cs)
ZA (1) ZA763210B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7810634A (nl) * 1977-10-28 1979-05-02 May & Baker Ltd Tetrazool-derivaten.
YU56680A (en) * 1979-03-02 1983-04-30 Glaxo Group Ltd Process for obtaining new 1,2,4-triazole derivatives
US4943634A (en) * 1980-09-16 1990-07-24 Eli Lilly And Company N-heterocyclic benzamides
US4801718A (en) * 1980-09-16 1989-01-31 Eli Lilly And Company Thiaiazolyl benzamides
MA19269A1 (fr) * 1980-09-16 1982-04-01 Lilly Co Eli Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides .
US5086184A (en) * 1980-09-16 1992-02-04 Dowelanco N-heterocyclic benzamides
DE3100516A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Pyridylaminobenzoesaeuren, ihre herstellung und verwendung
FR2662692B1 (fr) * 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
US5464860A (en) * 1988-11-30 1995-11-07 Novapharme N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69720051T2 (de) * 1996-12-03 2003-09-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Harnstoffderivate
DE69719544T2 (de) * 1996-12-12 2003-11-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolderivate
EP0945439B1 (en) * 1996-12-13 2003-03-19 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
WO1998027063A1 (fr) 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
AU2000235960A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-27 Tularik, Inc. Lxr modulators
US6673543B2 (en) * 2000-04-05 2004-01-06 Tularik, Inc. Solid phase synthesis of LXR ligands
WO2002023986A1 (fr) * 2000-08-25 2002-03-28 Sankyo Company, Limited Derives de 4-acylaminopyrazole
EP1476425A4 (en) * 2002-01-30 2010-05-05 Amgen Inc Heterocyclic Aryl Sulphonamidocyclic Compounds
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
KR100849021B1 (ko) 2007-06-19 2008-07-29 (주)더페이스샵코리아 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물
BR102020008433A2 (pt) 2020-04-28 2021-11-03 Universidade Federal Do Parana Repelentes de artrópodes obtidos a partir da transformação química de ácido lático, lactatos ou outros derivados do ácido lático

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA698428A (en) 1964-11-24 W. Lynn John Substituted triazole compounds and polymerization products thereof
US2467895A (en) * 1946-04-12 1949-04-19 American Cyanamid Co Piperazine derivatives and method of preparing the same
US2953491A (en) * 1957-11-21 1960-09-20 American Cyanamid Co Fungicide
US2914536A (en) * 1957-11-21 1959-11-24 American Cyanamid Co Novel 3-acylamino triazoles
GB1111680A (en) 1965-12-01 1968-05-01 Shell Int Research Improvements in or relating to ester-base compositions
US3457350A (en) * 1966-10-26 1969-07-22 American Cyanamid Co Method of treating asthma
GB1497536A (en) 1973-12-17 1978-01-12 Lilly Industries Ltd 2-acylaminooxazoles methods for their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
NL7606179A (nl) 1976-12-07
ATA412376A (de) 1979-08-15
RO70771B (ro) 1983-07-30
AR217662A1 (es) 1980-04-15
FR2313046A1 (fr) 1976-12-31
BG26515A3 (bg) 1979-04-12
US4089962A (en) 1978-05-16
IE43579B1 (en) 1981-04-08
IE43579L (en) 1976-12-05
NZ181010A (en) 1978-04-28
YU123376A (en) 1982-10-31
AR219280A1 (es) 1980-08-15
ES448477A1 (es) 1977-11-01
BG25211A3 (en) 1978-08-10
DE2625227A1 (de) 1976-12-23
DD125206A5 (cs) 1977-04-06
SE7606225L (sv) 1976-12-06
FR2313046B1 (cs) 1982-09-24
SU648094A3 (ru) 1979-02-15
RO70771A (ro) 1983-08-03
US4166123A (en) 1979-08-28
ES460711A1 (es) 1978-04-16
PL101455B1 (pl) 1978-12-30
PT65180A (en) 1976-07-01
CH618972A5 (cs) 1980-08-29
BE842578A (fr) 1976-12-03
SE431646B (sv) 1984-02-20
IL49691A (en) 1980-09-16
ZA763210B (en) 1978-01-25
MX3638E (es) 1981-04-13
SU654168A3 (ru) 1979-03-25
PH14627A (en) 1981-10-12
AT355562B (de) 1980-03-10
CA1081219A (en) 1980-07-08
PT65180B (en) 1978-11-06
GR60336B (en) 1978-05-09
GB1547564A (en) 1979-06-20
AU506564B2 (en) 1980-01-10
HU174190B (hu) 1979-11-28
DK243576A (da) 1976-12-06
IL49691A0 (en) 1976-07-30
YU137276A (en) 1982-10-31
JPS51146465A (en) 1976-12-16
CH622254A5 (cs) 1981-03-31
PL101468B1 (pl) 1978-12-30
AU1461876A (en) 1977-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219320B2 (en) Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide
EP1713475B1 (en) 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7514441B2 (en) Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents
US7319110B2 (en) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
BE1000071A4 (fr) Derives d&#39;indole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
CA2628844C (en) Pyrazole derivatives and their medical use
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
JP2001516361A (ja) 新規カンナビノイド受容体作動薬
JP2002515919A (ja) 抗炎症化合物
WO2001032663A2 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
Rabea et al. Synthesis of 5‐Phenyl‐1‐(3‐pyridyl)‐1H‐1, 2, 4‐triazole‐3‐carboxylic acid derivatives of potential anti‐inflammatory activity
EP1592389B1 (en) Piperazine-2-carboxamide derivatives
US4088773A (en) Acylamino derivatives
CS200494B2 (en) Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds
WO2008047224A1 (en) Pyrazolyl-4-oxy-benzonitrile derivatives useful in treating endometriosis
JPS6112668A (ja) ピラゾール化合物
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
US7173044B2 (en) Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
PT97392A (pt) Processo para a preparacao de derivados de naftaleno
CS219321B2 (cs) Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)karboxamidů
US4186204A (en) Acylamino derivatives
KR810000028B1 (ko) 아실아미노 유도체의 제조방법
US6054456A (en) Substituted piperazine derivatives
JPS59210072A (ja) オキサゾ−ルカルバメ−ト誘導体