CS219320B2 - Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide - Google Patents
Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS219320B2 CS219320B2 CS763712A CS371276A CS219320B2 CS 219320 B2 CS219320 B2 CS 219320B2 CS 763712 A CS763712 A CS 763712A CS 371276 A CS371276 A CS 371276A CS 219320 B2 CS219320 B2 CS 219320B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- substituted
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 title 1
- -1 acylamino triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N heptanamide Chemical compound CCCCCCC(N)=O AEDIXYWIVPYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 5
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- LJSMGWBQOFWAPJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CC(O)=O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 LJSMGWBQOFWAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DKZJVGGTADSBHN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound C1=CN(C)N=C1N(C(=O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 DKZJVGGTADSBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CC1 HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N[N] Chemical group CC(=O)N[N] ULSIECBIWATTOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241001443715 Fusarium oxysporum f. sp. conglutinans Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- CKBZJTAMRPPVSR-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)N)C3 CKBZJTAMRPPVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910013664 m—(OCH2CH2)n—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- HEEJPFIXYDHCFY-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)N(C)C=1C=CN(C)N=1 HEEJPFIXYDHCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKUHJOCTLFRKS-UHFFFAOYSA-N n-(1-methylpyrazol-3-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound CN1C=CC(NC(=O)C2CCCCC2)=N1 MKKUHJOCTLFRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZVCJNZZQYHQO-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyltetrazol-5-yl)-n-butyl-2-methylpropanamide Chemical compound N1=C(N(C(=O)C(C)C)CCCC)N=NN1CC1=CC=CC=C1 VEZVCJNZZQYHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAYYHYCIULZTM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound CN1C=CC(N(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 UBAYYHYCIULZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDQGWPKFCAGN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1N(CCCC)C(=O)C1CCCCC1 FHVDQGWPKFCAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDMNLUVDIOBTBA-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound C1=CN(C)N=C1N(CCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BDMNLUVDIOBTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFHOLOLOAZYHQ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1=CN(C)N=C1N(CCCC)C(=O)C1CCCCC1 WKFHOLOLOAZYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGGASCQTTZMQR-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-(1-methylpyrrol-3-yl)acetamide Chemical compound CCCCN(C(C)=O)C=1C=CN(C)C=1 DGGGASCQTTZMQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLSCTBAEGKSTE-UHFFFAOYSA-N n-decyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)benzamide Chemical compound C1=CN(C)N=C1N(CCCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1 FCLSCTBAEGKSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEVPQSLEVUTRU-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-n-(1-methylpyrazol-3-yl)heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(CCCCCC)C=1C=CN(C)N=1 NSEVPQSLEVUTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOKVXXQODIVHA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(1-phenylpyrazol-3-yl)acetamide Chemical compound N1=C(N(C(C)=O)C)C=CN1C1=CC=CC=C1 QOOKVXXQODIVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)kar.boxamidů; Tyto. sloučeniny jsou vhodné pro chemoterapii náhlých stavů přecitlivělosti a/nebo jako meziprodulkty pro výrobu dalších derivátů.
Řada acylaminoderivá-tů s pětičlennými heteroarylovými systémy, jež jsou podobné sloučeninám vyráběným podle tohoto vynálezu, byla již popsána [viz například patentový -spis USA č. 3 557 137 a Helv. Chim. Acta 48, 524 (19655)]. Avšák je třeba poznamenat, že tyto -dříve objevené typy 'sloučenin mají buď použití zcela -odlišné od sloučenin podle vynálezu, nebo- byly publikovány pouze iz akademického zájmu, aniž bylo uvedeno- cokoliv bližšího.
Předmětem vynálezu je způsob výroby N-substituovaných N- (heteroaryl Jkarboxamidů obecného -vzorce I,
Ar—N—R1
COR2 (I) v -němž- Ar znamená pětičlennou heteroarylolvou 'slkupinu obsahující jako· -jednotlivé heteroat^omy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acyl'aminoskui|piin.a —NR-COR2 je připojena k atomu uhlíku heteroarylového kru hu -a je substituována -alespoň jednou -skupinou, vybranou -ze - skupiny, kterou tvoří atom vodíku, Ci_4-arkyl, fenyl, 'benzyi -a atom halogenu, R1 Znamená Ci-oallkyl, C3_6alkenyl, C3_scykloalkyl -a Penzy! substituovaný alespoň jednou skupinou, jako je -atom vodíku a -atom halogenu, a R2 značí Cl_sal!kyl, C2-8‘alkenyl, C3_i0cykloalkyl, fenyl, -benzyi, Ci_4alkoxykarb>cniyl-C1_6-alkyl, C-^karboxyalkyl nebo C3_6.acyloxyalikyl, s tou výhradou, že 'značí-li Ar 5-pyrazolylovou skupinu, poloha 1 pyrazolyloivé skupiny nemůže být substituována feny-lovou skupinou, značí-li jak R1, talk i R2 methyl.
Heteroarylové jádro· je -s výhodou -substituováno jednou nebo- ' dvěma, skuρin.ani zvolenými ze skupiny zahrnující C^alíkyl, benzyl, fenyl a atom halogenu. Výhodné substituonty - R1 jisou Ci _10álkyl, C2_ 6alkenyl, C3_8cykloalkyl -a bemzyl, popřípadě substituovaný halogenem. Výhodné suib‘ssttuenity R2 jsou Ci-gářkyl, C2_6aikenyl, C3_wcykloalkyl, -fenyl, benizyl, Ci_4aikoxykarbonyl-C4_8alikyl, C2_g'karboxyailkyl a C3_6acyloxyalkyl.
Výraz „C^alkyl“, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu -s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 -až 6 atomů uhlíku, jako· je methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, -sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-amyl, 'sék.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl ne» bo 4-methylamyl.
Podábně výraz „Ci_4álkyl“, Jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jmenovitě methyl, ethyl, isopropyl, n-propyi, n-butyl, isobuťyl, šek.butyl, tercbwiityt. „C.-hy^-roxy^lkyl“ а ,,Сз_6acyloxyalkyl“ znamená svrchu uvedené Ci_4alkylové skupiny substituované hydroxytovou skupinou nebo· acyloxytovou síkupinou. „C2_6alkoxyaákkl“ a „C—éhalogeinalkyl“ znamená svrchu uvedené · C^alkylové skupiny 'substituované alkoxylovou skupinou nebo alespoň jedním atomem halogenu, jako· je methoxyeth^yi, ethoxyethyl, ethaxybutyl, dibromethyt, trifluormethyl, 1-chlorethyl, 1,1-dichiloreithyl, 1-joďbultyl nebo pentafluorethyi.
Výraz ,,C3_6alkenyl“ se zde používá k označení aticyklických uhlovodíkových skupin, které mají 3 až 6 atomů uhlíku a obsahují skupinu —C=C—-. A'vsak je třeba poznačit, že· •skupina ——C=C— nemůže ipřímo sousedit s atomem dusíku acytaminoskupiny.
„C3_iocykloalkyl“ znamená nasycený kruh se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu, jako je cyktopropyi, cyktobuityl, cykiopentyl, cykloc^o^ltyl nebo· adamantyt. „Cз_10oyk!oolkyl-C1_6alkyl“ znamená svrchu zmíněný nasycený kruh připojený na Ci_6aikyienový můstek.
Zde používaný výraiz „popřípadě substituovaný fenol“ znamená fenylovou skupinu, která není substituována nebo je •substituována jednou nebo· několika 'skupinami, které v podstatě nemění farmakologický účinek sloučenin obecného vzorce I, jako je halogen, trifluormethyl, methyl, methoxyi nebo· niiiroskupin<a.
Výraz „C2_6karboxyalkyl“ zde používaný znamená C_5áikylovou skupinu 'substituovanou skupinou karboxylové kyseliny. Příklady těchto skupin jsou karboxymeth^y^, karboxyethyl, karboxypropyl a karboxybutyl.
Pětičlenné heteroaryldvé skupiny obsahující jako jediné heteroatomy 2 až 4 atomy dusíku, 'spadající do rozsahu vynálezu, jsou pyrazolyi, 1,2,3-lltria'zolyI, 1,2,4-triazolyl · a tetrazolyl. Z nich jsou výhodné pyražolylové, 1,2,4-trialzolylové a tetrazolyiové skupiny.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec II, stituovaný fenyl, R- znáči subsltttuent připojený k jednomu z atomů uhlíku pyrazolového jádra, který je z^z^ol^ien. ze skupiny zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, C|_-hyďroxyalkyl, Ci-4alkyi, C3_ioCýkloalkyl, C3_6acyloxyaikyl, popřípadě substituovaný fenyl a halogen nebo značí vodík.
Acyiaminoškuipina je výhodně k pyrazotovému jádru připojena v poloze 3 nebo· 5.
Zvláště zajímavé pyrázoiy Obecného vzorce II j'sou 'ty, ve kterých R3 značí C^alkyl, například methyl, R- Znamená vodík, C,_4álkyl nešlo fenyl a NR-COR2 je substituent •v poloze 5, kde Ri značí Ο3_6|]^Ρ^ι1Ι, například n-butyl a n-hexyl, allyl nebo· benzyl, a R2 značí C3_6a|l,kyl, například isopropyl a n-hexyl, allyl, benzyl nebo C3_5cykloalkyi.
Výhodné 1,2,4-triaz.oly podle vynálezu mají obecný vzorec III,
(lil) kde R5 znamená 'substituent s výhodou zvolený ize skupiny Zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, C—hydroxyalkyl, Ci_-alkyl, C3_iocykloaikýl, C3_6®cyiitocy.alkyt, popřípadě substituovaný fenyl a halogen a R6 znamená substituent na jednom iz atomů dusíku zvolený · · ze skupiny zahrnující vodík, Ci_4al'ky.t a popřípadě substituovaný fenyl.
Z^3^<^'ště zajímavé triazoly obecného vzorce III · jsou ty, lve kterých Ri značí O-^alkyl nebo benzyl popřípadě substituovaný halogenem a R2 značí C^alkyl, C3_6cyikloaikyl, fenyl nebo· 'benzyl.
Výhodné tetrazoiy znázorňuje obecný vzorec IV,
(IV)
NR1CORZ
R3 <!l ) kde R3 značí substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, ^--atkyt a popřípadě sub kde R7 znamená s výhodou substituent zvolený ze skupiny iabm-ující C^atkyl a benzyl. jiné iteiiraizoly mají tendenci být nestabilní.
Zvláště 'zajímavé tetrázoly obecného vzorce IV jsou ty, ve kterých R7 znamená Chatky], naipříklád methyl, vázaný v poloze 2
S tetrazotového' jádra, R1 značí C3_6alkyl, například ihexyl, a R2 C3_6cykloalkyl, například cyklopentyl nebo' cyklohexyl, nebo· C3_6alkyl, jako isopropyl.
Podstata tvýroby shora· uvedených N-suibstituovaných N- (hetero) karboxamtdů způsobem podle tohoto vynálezu je v tom, že se alkylový derivát obecného vzorce V, i
Ar—NH—R1 , jV) v němž Ar a R1 mají shora uvedené významy, acyluje činidlem obecného· vzorce
R2COX , v němž X značí atom chloru nebo bromu a R2 má shora uvedený význam.
Acylace sloučeniny obecného vzorce V se může provádět halogenidem kyseliny obecného vzorce R2CO—X, kde X značí chlor nebo brom a R2 má svrchu uvedený význam, v přítomnosti akceptoru protonů, j-ako pyridinu nebo triethylaminu, v netečném rozpouštědle, jako v benzenu. Pol^'U'd Ar ‘značí tetraizolyl, není 'třeba akceptorů protonů nebo rozpouštědla. Obecně 'se dává přednost provádění acylace při' použití halogenidu kyseliny za zvýšené teploty.
Acylace se může provádět rovněž zahříváním alkylderivátu obecného Vzorce V s vhodným anihydrídem kyseliny obecného vzorce jR2CO)2O v netečném· rozpouštědle. Acylace imidaizolů obecného vzorce I 'se s výhodou provádí za podmínek Schotten-B.aumannovy reakce, například se pracuje s halogenidem kyseliny v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného.
Když se acylují alkylové deriváty obecného vzorce V, kde Ar značí heiteroarylové jádro a kde atomy dusíku v kruhu nejsou substituované nebo js ou ' substituované 'pouze vodíkem, 'potom je možná, zvláště v případě triazolů a tetrazolů, acylace atomů dusíku v kruhu, stejně jako acylace exocyklické aminoskupiny NHR1. Pokud je v takovém případě zapotřebí, acylová skupina se může 'z kruhu odstranit hydrolýzou, která probíhá ' přednostně na atomu dusíku v kruhu.
Odborníci v Oboru okamžitě seznají, že se mohou provádět široké obměny dalších acylačních podmínek jw-iz například A. J. Bec’kwlth ,,The Chemistry of Amides“, 1971; Buehler a Pearson „Survey of Organic Synthesis“, 1970; Sandler a Káro „Organic Functional Group Preparations“, 1968; Fieser a Fiešer, „Reagents for Organic Synthesis“, 1968 altd.).
Deriváty obecného vzorce V se mohou získat /zpracováním odpovídajících aminů obecného· vzorce ArNHz standardním alkylačním nebo acyláčním· postupem.
Aminy· obecného' vzorce ArNHž jsou buď známé 'sloučeniny [viz například J. Amer. Chem. Soc. 76, 923 j1970); Ang. Chem. Init.
13, 206 ' (1974); Z. Chem. 10, 386 (1970); Chemlcal Reviews 61, 87 ' (1961) a Chemische Berichte, 97, 396 ' (1964)], nebo' se mohou vyrábět přizpůsobením Známých metod syntézy. V případě aminů pyrazolů vyrobených reakcí 2-chlorákrylomtrilu s monosubstituovanými hydraziny je nutno' si uvědomit, že se reakcí mohou vyrábět 3nebo 5-aminopy.razoly. Údaje G. Ege v SynthesiS (1976) 52 naznačují, že nejpravděpodobnější reakční 'produkt je 3-amino|pyrážel a tato domněnka 'byla /proto sledována u 'tohoto vynálezu. Avšak zjištěná struktura není jasná a jestliže by se příštím výzkumem potvrdilo, že se skutečně vyrobil S-aminopyrázol, je třeba rozumět, že produkty získané při svrchu uvedené reakci jsou obdobně substituovány v poloze 5.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné při profylaktickém a terapeutickém ošetřování okamžitých hypersensitlvmch onemocnění, včetně astma a zmírnění astmatických stavů. Sloučeniny mají nízkou toxicitu.
Sloučeniny nebo směsi podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami a ik tomuto účelu se mohou zpracovávat do různých forem. Sloučeniny nebo 'směsi se . mohou podávali orální nebo' rektální cestou, lokálně, parenterálně, například injekčně a nepřetržitou nebo1 přetržitou intraarteriální ' infúizí, a 'to například ve formě tablet, pokroútek, sublinguálních tablet, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, elixírů, suspenizí, postřiků a mastí, například obsahujících 1 až 10 hmotnostních % účinné sloučeniny ve vhodné bázi, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně balených prášků adsorbovaných na nosiči pro přípravu injekčních roztoků. Výhodně se pro 'tyto ' účely mohou připravovat směsi ve formě jednotkové dávky, přičemž s výhodou každá jednotková dávka obsahuje 5 až 500 mg (5,0 až 50 mg v případě parente/rámího· podání, 5,0 až 50 mg v případě určení pro inhalace a, 25 až '500 mg v případě orálního nebo rektálního podání) sloučeniny obecného vzorce I. Dávka 0,5 až 300 rng/kg, s výhodou 0,5 až 20 mg/účiné složky se může podávat za den, ačkoliv je třeba samozřejmě rozumět, že množství ' sloučeniny nebo sloučenin obecného' vzorce I stanoví lékař s ohledem na všechny důležité okolnosti včetně podmínek pro· ošetřování, volby sloučeniny, která se má podávat, a volby cesty podání, a proto svrchu uvedené výhodné dávky nemají v úmyslu jakýmkoliv způsobem omezovat rozsah tohoto vynálezu.
V popisu vynálezu používaný výraz „forma 'jednotkové dávky“ znamená fyzikálně oddělené jednotky obsahující individuální množství účinné složky, obvykle s příměsí farmaceutického^ ředidla, nebo jinak v souvislosti s farmaceutickým nosičem. Množství
8 účinné složky je takové, že jedna -nebo· několik 'jednbtek je normálně potřebných pro jednoduché terapeutické podání, nebo takové, že v případě dělených jednotek, jaké jsou na· tabletách, -se -zářezy, alespoň jedna část, jako polovina nebo· čtvrtina dělené jednotky, je potřebná ,pro jednotlivé terapeutické podání.
Lékové formy podle tohoto vynálezu normálně sestávají alespoň z -jedné sloučeniny obecného vzorce I smíšené nebo· zředěné nosičem nebo uzavřené nebo obalené používaným nosičem. Mají formu kapslí, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, papírových nebo .jiných obalů nebo pohotovostních obalů, jako· jsou ampule. Nosiče nebo ředidla mohou být pevné, polopevné nebo· kapalné látky, .které slouží .jako .přísady, netečné látky nebo prostředí pro , terapeuticky účinnou látku.
Některé příklady ředidel a, nosičů, které lze· používat ve farmaceutických směsích podle tohoto vynálezu, гаЬгиир laktózu, dextróZu, sacharózu, soťbit, manit, polypropylenglykol, kapalný parafin, bílý měkký parafin, kaolin, kysličník křemičitý, mikrokrystalickou celulózu, křemíčitan vápenatý, polyvinylpyirolidin, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, .arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, etihooylované estery, .podzemnlcoivý .olej', algináty, trakaní, želatinu, sirup, methylcelulčzu, poilyoxyethylen-isorbiitanmonolaurát, ethyllaktát, methyl- a pTopylhydroxybenzoát, sorbitanitrioleát, sorbitan^skivioleát a oleylalkohol, a propelenity, jako trichlormonofluormethan, dic0lordifl·uormetOan a dichlOrtetraíluorethan. V · případě tablet se mohou vpiravovait kluzné látky, alby se zabránilo ulpívání a vázání prásk ovitých složek v tryskách a na razidle tabletovacího stroje. K (těmto účelům lze například používat stearátu hlinitého nebo vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.
Následující příklady dále ilustrují vynález.
Příklad 1
N- [ (2-butyl) -N-· (1-methylpyrazol) -3-yl ] heptanamid
9,7 g 3-aminQ-l-me(t0ylpyrazolu ve 10C ml dimethylformamidu a 1C ml 2-brombutanu se zpracuje s uhličitanem draselným a zahřívá na lCc°C 5 hodin. Potom se přidá voda a produkt se izoluje ,do etheru. Jeho .výtěžek činí 6,C7 g a teplota, varu 8C °C/ /33,33 Pa.
Na 1,53 g aminu v 1C ml pyridinu se působí 2,66 g anhydridu kyseliny heptanové při teplotě místnosti i^<a míchání 15 hodin a potom 4 hodiny při 50 °C a 3 •hodiny při 12C °C. Produkt se izoluje normálním způsobem ve formě oleje.
Teplota varu činí 136 až 141 °C (Vzduchová lázeň )/13,33 Pa. Výtěžek činí 1,5 g.
Analýza pro C15H27N3O:
vypočteno:
67,9 % C, 1C,3 % H, 15,8 «/o N, nalezeno:
67.7 % C, 10,3 % H, 15,7 % N.
Příklad 2
N-cyklohexyl-N -(l-methylpyriaizol-3-yl )pentanamid o· teplotě tání 97,5 až 98 °C se vyrobí, jako je popsáno· v příkladě 1.
Příklad 3
N-(2-ltnutyl ] -NI (l-niet'hylpyrázol-3-yl) cyklohexankarboxamid o teplotě tání 98 až 99 °C se vyrobí obdobně.
Příklad 4
N-methyl-N-[3--enyll-(H)-l,2,4-triazol-5yl] heptanamid
a) l-Oepltaιnoyl-3-ιfenyl-5-meιtOylamino-l(H)-l,2,4-'triazol
6.7 g 3ť^i^t^-hylamm.o-5-^l^(^i^|^]^-^;l(H )-1,2,4-triazolu a 13,5 g anhydridu kyseliny heptanové ve 15C ml toluenu se · zahřívá při teplotě zpětného (toku ·4 hodiny. Toluen se oddestiluje a výsledný olej se krystalizuje z ethanolu a· vody. Získá se 12,C g sloučeniny uvedené v nadpise.
Analýza pro C16H22N4O:
vypočteno:
67,12 % C, 7,74 % H, 19,25 % N, nalezeno:
67,C5 % C, 7,72 % H, 19,25 % N.
b) N -methy 1-N - [ 3-feny1-1- (H) -l^,2,4-tr^^l^-^5-yl]^eptanamid
5,C g l-heptanoy--3-fenyl-5-methylamlnQ-1 (H a 1C ml anhydridu kyseliny heptanové se vaří při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Po· ochlazení se směs vylije do 2CC ml 1C% roztoku uhličitanu sodného a přidá se 1CC ml vody. Po jednohodinovém míchání se směs extrahuje třikrát 2CC ml dléthyletheru a potom · odpaří na olej. Olej . se rozpustí ve 1CC ml methanolu, přidá se 8,C g hydroxidu sodného a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje a výsledný olej rozpustí ve vodě, filtruje a filtrát se okyselí kyselinou .octovou, načež se vysráží bílá pevná látka. Ta se odfiltruje, •promyje, vysuší a rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se dostane 3,4 g sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě - tání 17C °C.
Příklad 5
N-methyl-N-[ 3-ί^^ι^^\1(H) -l,2,4-triažo^-5-yl ] cykloptropankaťboxamid
3,5 g ^l-metliylaminio-S-ferinlildH )-1,2,4-triazolu a 10,5 g chloridu kyseliny cyklopropankailboxylové se přidá k 50 ml ‘toluenu a zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Potem se přidá dalších 5,3 g chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové a v zahřívání se pokračuje dalších 18 hodin. Roztok se odpaří na olej, který krystalizuje z benzinu o teplotě varu 60 až 80 °C za přídavku aktivního uhlí. Dostane se 2,7 g bílé pevné látky. 1,6 g této pevné látky se rozpustí v 25 ml methanolu, přidá se 1,0 g hydroldu sodného· a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se · methanol oddestiluje. Zbytek se vyjme do 20 ml vody a okyselí ledovou 'kyselinou •octovou, načež lise· odloučí 1,1 g bílé pevné látky. Ta· se rekrystalizuje z ethylacetátu a benžinu o· teplotě varu 60 •alž ·80 °C a potom z ethanolu a vody. Dostane se 0,6 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 169 °C.
Příklad 6
N- [ 3-fenyl-l (H ] -1,2,4-triazol-5-yl]butanamid g 3-amino-5-fenyl-1 (H) -1,2,4-triazolu se míchá a zahřívá na teplotu zpětného· toku se 100 ml anhydridu kyseliny máselné 2 hodiny. Přebytek anhydridu se oddestiluje za sníženého· tlaku. Získaný olej se trituruje benzinem a získá se pevná látka, která se rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 21 g krémově zbarvené pevné látky, jejíž strukturu potvrzují spektrální parametry, například NMR spektrum.
Příklady 7 a 8
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně a též obdobně jsou charakterizovány.
N-[ 3-fenyl-l (H )-1,2,4-triazol-5-yl]-acetarnid, teplota tání činí 201 áž 203 °C (z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C a ethylacetátu). Bílá krystalická látka.
N- [ 3-methyl-l (H )-1,2,4-triazol-5-yl ]butanamid, teplota tání činí 252 áž 254 °C. Bělavá krystalická látka.
Příklad 9
N- [ 3-f enyl-l.( H) -1,2,4-triazol-5-yl]buty lamin g N-[ 3-fenyl-l [ H) -l,2,4driažol-5-y] ] butanamidu ve 200 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu (1^1^) se přidá k •míchané suspenzi 3,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml čerstvě destilovaného tetrahydrofuranu pod dusíkovou atmosférou. ReakČ.ní směs se míchá a zahřívá na teplo tu zpětného toku 2 hodiny. Potom se ochladí a přikape se roztok 3,5 ml vody v 3,5 ml tetrahydrofuranu. a potom 3,5 m.l 2 N hydroxidu sodného· a nakonec 7 ml vody. Reakční směs se filtruje přes filtrační vrstvu (supercel) a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z ethylacetátu a etheru. Získá se ‘bílá krystalická lá-tka o teplotě tání 168 až 169 °C. NMR analytické hodnoty jsou v plném souladu s očekávanou strukturou.
Příklady 10 a 11
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně a též obdobně jsou charakterizovány.
N- [ 3-fenyl-l· (Ή )-1,2,4-triaizol-5-yl] ethylamin, 'teplota· tání činí 191 až 193 °C. Žlutá pevná látka.
N- [ 3-methyl-l· (H) -l,2,4-triazol-5-yl ] butylam-n, teplota tání činí 160 až 161 °C (z vody). Bílá pevná látka.
Příklad 12
N-butyl-N-[ 3-fenyl-l (H)-l,2,4-triaizol-5-yl]butanamid
0,5 g 3-'butylamino-5-fenyl-1 (H)-l,2,4-triazoiu a 5 ml butanoylchloridu se zahřívá · při teplotě zpětného toku pod atmosférou dusíku 18 hodin. Těkavá látka se potom oddestiluje a výsledný olej se míchá s 10 g hydroxidu sodného v 10 ml methanolu při· teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zibytek roizpustí ive · vodě, filtruje a filtrát okyselí ledovou kyselinou octovou,· čímž se dostane bílá pevná látka. Tato· látka se· ire.krystaalizuje za přídavku aktivního· uhlí z ethanolu a vody. Získá se 0,34 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 113,5 až 114 °C.
P ř í k 1 a d y 13 a 14
Tyto sloučeniny se vyrobí podobně.
N-ethyl-a-methyl-N- [ 3-fenyl-1 (H) -1,2,4-tri.aZol-5-yy]'propanamid, teplota tání činí 120 až 121 °C.
N-butyl-N- [ 3-fenyl- (H) -l,2,4-triazol-5-yl ] -benZenacetamid, teplota tání činí 120 až 122 °C.
Příklad 15
N-benzy l-IN[3-methy 1--'(H)-l,2,4-triaiZol]-5-yl] heptanamid
a) š-benzylamino^ jmethyl-l (H) -1,2,4-triazol
1,0 g 3-9ηι:·ιιο-5-ιιΐθΠιγ1ι1 (H)-1,2,4-triazolu a 10 ml benzaldehydu - se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se zahřívá při teplotě zpětného toku . půl hodiny. Potom se přidají. 2,0 g natriumborohydridu a 50 ml ethanolu a v zahřívání se pokračuje další půl hodiny. Suspenze se nalije do 300 ml vody, ze které se organická látlka třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který se trituruje diethyletherem. Dostane se 1,3 g sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky o teplotě tání 173 °C.
b) 1,9 g 3-benzylamino-5-methyl-l(H)-1,2,4-triazolu se acyluje metodou popsanou v příkladu 10 s 10 ml heptanoylchloridu a získá se sloučenina uvedená v nadpise ve formě bezbarvého oleje. Hmotové spektrum odpovídá struktuře produktu.
Příklady 16 až 18
Tyto sloučeniny se vyrobí stejným způsobem, jako je popsán v příkladu 12.
N-butyl-N- [ 3-methyl-l [ H ] -1,2,4-triazol-5-yl]-2-methylpropionamid, 'teplota tání činí 92,5 až 94 °C.
N-butyl-N-[3-fenyl-l(H)-l,2,4-triazol-5-yl]cyklohexankanboxamid, teplota tání činí 110,5 až 112 °C.
N-butyl-N-[ 34enyl-l( H )-l,2,4-'triaZol-5-yl]-2-metihylpropanamid. Látka charakteru gumy, struktura podložena NMR (M/e rovná se 286).
Příklady 19 až 21
Podobně za použití postupu popsaného v příkladu 15 se vyrobí:
N- (4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triázol-5-yl]acetamid, teplota tání činí 124 °C.
N-( 4-chlorbenzyl) -N-[ 3-methyl-l[ H) -l,2,4-triaizol-5-yl]ibenlzamid, M/e = 326/8.
N- (4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triazol-5-yl]cyklohexankarboxa.mid, teplota tání činí 143 °C.
Příklady 22 a 23
Při použití postupu podle příkladu 4 lze získat:
N-méthyl-N- [ 3-f enyl-l!( H) -1,2,4-triazol-5-yl]benizamid, t. t. 147 °C.
Při použití postupu podle příkladu 12, avšak z acetylbromidu, se vyrobí:
N-methyl-N-[ 3-f enyl-1 (H )-1,2,4-triazol-5-yl]acetamid, t. t. 198 °C.
P ř í к 1 ad у 24 až 70
Postupy obdobnými postupu podle příkladu 1 lže připravovat následující pyraizoly. Všechny odkazy na teplotu varu se vztahují na teplotu vzdušné lázně.
N-benzyl-N- (l-méthylpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid, .t. t. 81 až 82 °C,
N-butyl-N-(l-methyl|pyr alzol-3-yl;) acetamid, it. v. 170 °C/13,3 Pa,
N-butyl-N-j 1-me thylpyraziol-3-ýl) -2-methylpropanamid, t. t. 43 až 47 °C,
N-butyl-N-(l-methylpyrazol-3-yl) cyklohexankarboxamid, 't. t. 82 až 84 °C,
1- ethoxykarbonyl-N-[l-metihylpy.razol)-3-yljheptanamid, t. t. 83 až 84 CC,
N-benzyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl )benzamid, t. t. 129 až 130 °C,
N-decyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) benžamid, 1.1. 65 až 67 °C,
N-butyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl jbenzamid,
1.1. 63 až 65 °C,
N-methyl-N-(l-methy lpyrazol-3-yl)-2-methylpropanamid, t. i. 40 až 42 °C,
N-buityl-N-( l-me'thylpyrazol-3-yl) cyiklobutyikařboxamid, t. t. 69 až 71 °C,
N-hexyl-N- (l-methylpyraizol-3-yl) acetamíd, t. t. 165 až 170 °C/13,3 Pa,
N-me thyl-N-(l-imethyl;pyrazol-3-y 1) adamantankarboxamid, t. t. 112 až 114 °C,
N-butyl-N- (l-.methylpyrazol-3-yl )kratonamid, t. t. 35 až 38 °C,
N-benžyl-N- (l-methy lpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid, t. 't. 81 aiž 82 CC,
2- acetoxy-N- [ l-methyípyrazol-3-yl Jpnopanamid, t. v. 170 °C/66,6 Pa,
N-methyl-N-(1-methylpyr azol-3-yl) cyklohexanikarboxamid, t. t. 66 až 69 9C,
1- karboxy-N- (l-methylpyrazol-3-yl jlheptanamid, t. t. 132 až 136 °C,
N- (o-chlorbemzyl) -N-( 1-methylpyrazol-3-yl) benzamid, t. t. 148 až 149 °C,
N-methyl-N- (1-methylpyr azol-3-yl) heiptanamid, 1.t. 23 až 25 °C,
N-methyl-N-(l-meithylpyrazol-3-yl Jfenylacetamid, 1.1. 49 až 51 °C,
N-hexyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) heptanamid, t. v. 160 °C/26,6 Pa,
N-hexyl-N- (l-imethylipyrazol-3-yl) fenylacetamid, t. v. 190 QC/66,6 Pa,
2- acetoxy-N-butyl-N- (1-metlhyl'ipyrazol-3-yl jpropanamid, t. t. 50 až 52 °C,
1-karboxy-N- (l-methylpyrazol-3-yl )ipropanamid, 1.1. 16'8 až 170 °C,
N- (l-methylpyrazol-3-yl) -N- (2-propenyl) cyklohexankarboxamid, t. t. 82 až 83 °C,
N-( 1-hexyl)-N-l-methylpyrazol-3-yl )-2-methylpropanamid, t. it. 34 až 35 °C,
N- (4-<br omfeny 1) methyl-N - (l-methy Ipyraizol-3-yl)acetamid, t. t. 59 až 60 °C,
N-feny lmethyl-N- (1-fenylpyrazol-3-yl [cyklohexankarboxamid, 1.1.109 až 110 °C,
N- (1-butylpyr azol-3-yl) -N- (hexyl) cyklopr opankarboxamid, t. t. 150 °C/17,3 Pa,
N- (1-butyl) -N- (l-methy lipyr azol-3-yl) cyklopentankarboxamid, t. t. část při 62 až 64° Celsia a část při 68 až 69 °C,
N-(l-butylpyrazol-3-yl )-N-( methyl jcyklopropankarboxamid, t. t. 130 °C při 20 Pa,
N- (l-methy lpyrazol-3-yl) -N-(fenylmethyl) cyklopentakarboxamid, t. t. 88 °C,
N-methyl-N-(l-fenylpyrazol-3-yl) acetamid, •t. t. 67 až 67,5 °C,
N-( 1-hexyl )-N- (l-fenylpyrazol-3-yl) cyklohexankarboxamid, t. t. 57 až 58 °C,
N-(2-methylprap-l-yl ) -N- (1-methylpyra.zol-3-yl)faeptanamid, t. t. 123 až 126 °C,
N-fenylimeehyl-N-1^5-ítrřinethylpyrazol-4-yl-hejptanamid, t. v. 170 °C/20 Pa,
N- (n-butyl )-N-' (1,3,5-trimethylpyrazol-'4-yl)-cyfclohexankarboxamId, 't. v. 135 °C/ /6,66 Pa,
N- (2-chlorf eny 1) methy 1-N-(1,3,5-t'rimt?t^,lhylpyrazol-4-yl)cýklo)hexanikarboxamId, t. t. 121.až 122 °C,
N- (4-chlo.rfenyl·) -N- (1,3,5-rrilmethyl(pyr'aиol-4-yl) heptanamid, t. v. 187 až 191 °C (iVzdušná lázeň)/20 Pa,
N-( 1-hexyl )-N-( l-methyl-3-fenylpyrazol-5-yI)cyklopentankarboxamid, 'i. t. 27 'až 37 °C,
N-me’thyl-N--l-methyl-3-fenylpyirazol^-yljcyklqpen-tankarboxamid, 1t. 65 až 69 °C,
1-et ho.xy kar bony 1-N-methy 1-N--1 -methyl,pyra'zol-3-yl Jiheptanamid, l-karboxy-N-methyl-N-(1-meiihylpyraizDl-3-ylj heptanamid, l-karboxy-N-methyl-N- (l-ntrhylιpyra'z·old-yljipropanamid, l-ethoxykarbonyl-N-n-b.uryl-N-i(l-me'thlylpyraizol-3-yl) -heptanamid,
1-kariboxy-N-n-butyl-N-(1-m'e'tliyipyraizol-3-ylj · heptanamid,
1-karboxy-N-n.-butyl-N- (1-meth.ylpyBazol-3-yl jproipanamid.
Příklady 71 až 86
Použitím postupů podobných postupům podle příkladů 1 až 23 lze získávat tyto tetrazoly:
N -n-buty 1-N - (2:-me'thy ltotr azol-5-yl) -2-metlhyLpropanamld, bezbarvá 'kapalina vysušena ' do konstantní hmotnosti ' při ' 40° G^.isia/26,6 P-a,
N-benzyl-Kbf 2’ethyltetrazo--5y L) -2-methylpr-o/panamid, t. t. 65 °C,
N-hexyl-N- (2-meιthyltetrázol-5yl·) -2-^m^:thyli)ropanamid, t. v. 120 °C/13,3 Pa,
N-n-butyl-N - (2-metnyl·tetralzol-5-yl) cykloρtntarikaмboxanid, světle žlutá kapalina, analýza pxro' C12H21N5O: vypočteno:
57.3 % C, 8,42 % H, ' 27,8 % N, nalezeno:
57,6 % C, 8,65 % H, .27,6 ' % N,
N-ιbeιnzyУ-·N-(2-methyltt‘tr. azol-5-ylj cykloipentankarboxamid, 11. 54 QC,
N-hexyl-N-( 2-m^thyltet:razol-5-y^j cyklopentankarboxanid, . 'světle . žlutá kapalina vysušena do konstantní hmotnosti při 25° Celsi.a/13,3 Pa, analýza . pro ' C14H20N5O: vypočteno:
60,2 % C, 9,02 % H, '25,1 ' % N, nalezeno:
60.4 % C, 9,33 % 'H, '24,8% N,
N-benzyl-N-^-benzyltetraizol-S-ylJ^-meth.ylpropanam-id, t.t. ' 68 ' °C,
N-n-butyl-N-(2-benzyltetrazol-5-yl:)-2-methylpropanamid, kapalina, vysušena do konstantní hmotnosti při 25 °C/13,3 Pa, analýza ' pro· . ύ^Η^ΝδΟ: vypočteno:
63,7 % C, 7,69 % H, 213,2 % N, nalezeno:
63,9 % C, 8,10 % H, 23,2 % N,
N-me·tnyl-N-(2-methyl·ttrмazol-5-yl jbenzamid, t. v. 135 až 140 °C/13,3 Pa,
N-n-butyl-N- (2-methyltetrazol-5-yl) cykloprcipankar-boxamid, t. v. 124 °C/26,6 Pa,
N-methyl-N- ^-methyltetraizol-S-yl) acetamid, t. v. 75 °C/ ' 9,33 ' Pa. 'Při ' skladování krystalizuje, t. t. asi 35 °C,
N-allyl-N-( 2-me!thy:ltetra'zol-5-yl jacetamíd,
t. v. 85 °C/20 Pa,
N-( 4-biombenzyl·) -N-(2-methyltet'ra'zol-5-yl)acetaimid, 't. iv. 160 °C/20 Pa,
N-methyl-N- (2'--nethylterrazol-5-y 1)' heptanamid, t. v. 118 °C/6,66 Pa,
N-allyl-N- (2-Inethyltt!tra^zol-5-yl) · heptanamid, 't. v. 126 c,C/6,66 Pa,
N-allyl-N-(2-'methyl·tttмtizol-5-yl·Jfenyϊacetamid, it. v. 140 °C/13,3 Pa.
Příklady 87 až 93
Použitím .postupů 'analogických postupům podle příkladu 4 lze připravit následující
N- [ 1,4-difenyl-1 (H) -l,2,3-!triazol-5-ýl ]-N-ргору yacetamid,
N- [ 1,4-dif enyl-1 (H) -l,2,3-triazol-5-yl ] -N-methylcyklcpropankarboxamid,
N- [ 1,4difenyl-1 (H ] -l,2,3-triazol-5-yl ] -N -berizylheptananid,
N-butyl-N- [ 2-fenyl-2 (H) -l,2,3-triazol-4-yl ] -2-^^tthylIPMcpionamId,
N-butyl-N- [ 1-methyl-1 (H) -1,2,3-trialzol-5-yl ] cyklopentankarboxamř d,
N-butyl-N- [ 5--^ť^e^t^i^^l-^:l-fenyl-l' (H) -1,2,3-triazol-4-yl ] acttanid,
N-n-butyl-N- [ 4-butyl-3-methyl-4-( H)-l,2,3-rriazol]-α-mtithylpropanamid.
Dále uvedené příklady 94 až 100 ilustrují farmaceutické 'směsi ' obsahující jako účinnou látku N-(n-butyl-N-(l,,3,5-tмimetnylpyraizol-4-yl) cyklohtx·ankaмbΌxanid.
Příklad ' 94
Měkké želatlnové kapalo se vyrábějí při použití 'těchto složek:
Množství (mg/kapsle)
Účinná sloučenina20
P.ro'pyygalát0,03
FrakciOnovaný ' kokosový olej70
Svrchu uvedené složky se smísí a vnesou do měkkých želatinoivých kapslí. Hlavní složky obalu itvoří želatina a glycerin.
Příklad 95
Tvrdé želatinové kapsle se vyrábějí při použití těchto složek:
Množství (mg/kapsle)
| Účinná složka | 25 |
| Kysličník křemičitý | 25 |
| Laktóiza | 50 |
| Butylovaný hydroxyanizol | 0,02 |
Butylovaný hydiroxyaniizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na kysličníku křemičitém. Potom se ipridá laiktóza a vše se smísí. Nakonec se směs plní do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 96
Mast se vyrobí z těchto složek:
Účinná sloučenina 2 hmotnostní %
Butylovaný hydroxyanizol 0,04 hmotnostního %
Bílý měkkký parafin do 100 %
Hydroxyanizol se rozpustí v roztaveném parafinu, ipotom se přidá účinná sloučenina a směs se nechá vychladnout.
Příklad 97
Krém pro lokální použití, obsahující 1 % sloučeniny, !&e připraví takto:
gramy
Účinná sloučenina 1
Cetomaikrogol 1000 [polyethyleng 1 у к olm on o ce ty let her vzorce
СНз( CH2)m (OCH2CH2)nOH, v němž m = 15 nebo 17 a n = 20 až 24]3
Cetoštearylalkolhol10
Kapalný parafin7
Butylovaný hydroxyanizol0,04
Destilovaná voda do· 100,0
Účinná sloučenina se smísí s hydroxyanizolem a suspenduje se v kapalném parafinu. Potom se přidá cetostearylalkohol a směs se zahřívá na 70 °C za míchání. Cetomakrogol 1000 se potom rozpustí v 60 g vody zahřáté na 70 °C. Směs cétostearylalkoholu, kapalného parafinu a účinné sloučeniny se polom, vylije do vodného roztoku cetomakirogoiu 1000 za míchání, ve kterém se pokračuje, dokud se krém neochladí. Krém se potom upraví na potřebnou hmotnost vodou a vede do koloidního mlýnu z nerezové oceli s otvory 0,0381 cm.
Příklad 98
Cípky, obsahující 30 a 60 mg sloučeniny, se vyrábějí takto:
Účinná složka 3 g
Henkelova báze 17 g
Účinná sloučenina se smísí s Henkeloivou bází, která se předem roztavila za použití minimálně potřebného množství tepla. Směs se potom nalije do· číipkových fotrem o nominální kapacitě 1 g, 2 g, tak jak je zapotřebí. Vyrobené čípky vždy obsahují 30 nebo 60 g účinné sloučeniny.
Příklad 99
Vyrábí se aerosolový postřik, který obsahuje ityto složky:
Množství (na ml)
Účinná sloučenina
Propylenglykol
Dichlortetrafluor ethan (propelent 114)
Dichlordifluor methan (propelent 12)
10,00 mg
10,00 mg
500 mg
900 mg
Účinná sloučenina se smísí s proipylenglykolem a směs přidá к propelentu 114. Vzniklá směs se ochladí na —15 až —20 °C a převede se do prvního plnicího zařízení. Současně se směs propelentu 114 a 12, předem ochlazená na —15 až —20 °C, naplní do druhého plnicího· zařízení. Odměřené množství propelentu z druhého plnicího zařízení se vnáší do ocelových zásobníků z nerezové oceli a potom se .přidává požadované množství látky ž prvního plnicího zařízení. Potom se vybaví ventilovým prvkem a zásobníček se zajistí těsným uzávěrem. Tyto ventilové prvky mohou být opatřeny odměřovacím zařízením tak, že se uvolňuje přibližně 0,15 mg účinné sloučeniny při jednom stisknutí ventilu.
Příklad 100
Tablety se vyrábějí z těchto· složek:
| Účinná sloučenina | 15,00 | mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 240,00 | mg |
| Sodná sůl karboxy- | ||
| methylovaného škrobu | 26,00 | mg |
| Stearát hořečnatý | 2,5 | mg |
Butylovaný hydroxyanizol 0,002 mg
Butylovaný hydroxyanizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na mlkrokrystalické celulóze. Tato vzniklá směs se smísí se sodnou solí karboxymethylovaného škrobu a potom se vhněte sitearát horečnatý. Nakonec se směs slisuje do· tvaru tablet.
Claims (1)
- Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryljkarboxamidů ' Obecného Vzorce I,Ar—N—R1 I COR2 (I] v němžAr znamená pětičlennou heteroarylovou skupinu obsahující jako- jednotlivé heteroatoimy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acylaminoskupina —NR1COR2 je připojena k atomu uhlíku heteroarylového· kruhu a je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku, Ci_4al‘kyl, -fenyl, benzyl a atom halogenu,R1 znamená Ci_oalkyl, Сз-talkenyl, Сз_8cykloalkyl a benzyl, substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom vodíku -a atom, halogenu aR2 znamená Cj_8alkyl, C2_6alkenyl, Сз_щcykloalkyl, fenyl, -benzyl, C^alkoxykaťbonyl-Ci-ealkyl, C2_8karboxyalkyl nebo· Сз_6acyloxyalkyl, s -výhradou, že značí-li Ar 5-pyrazolylovou skupinu, ipoloha 1 pyrazolylové skupiny nemůže -být substituována fenylcivcu skupinou, značí-li jak Ri, tak i R2 methyl, vyznačující se tím, že se alkylový derivát -obecného vzorce V,Ar—NH—Ri , (V) v němžAr a Ri mají shora uvedené významy, acyluje činidlem obecného vzorceR2COX v němžX značí atom chloru nebo bromu aR2 -má shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS778599A CS219321B2 (cs) | 1975-06-05 | 1977-12-20 | Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)karboxamidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB24225/75A GB1547564A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated amino-heteroaryl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219320B2 true CS219320B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10208295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763712A CS219320B2 (en) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4166123A (cs) |
| JP (1) | JPS51146465A (cs) |
| AR (2) | AR219280A1 (cs) |
| AT (1) | AT355562B (cs) |
| AU (1) | AU506564B2 (cs) |
| BE (1) | BE842578A (cs) |
| BG (2) | BG26515A3 (cs) |
| CA (1) | CA1081219A (cs) |
| CH (2) | CH618972A5 (cs) |
| CS (1) | CS219320B2 (cs) |
| DD (1) | DD125206A5 (cs) |
| DE (1) | DE2625227A1 (cs) |
| DK (1) | DK243576A (cs) |
| ES (2) | ES448477A1 (cs) |
| FR (1) | FR2313046A1 (cs) |
| GB (1) | GB1547564A (cs) |
| GR (1) | GR60336B (cs) |
| HU (1) | HU174190B (cs) |
| IE (1) | IE43579B1 (cs) |
| IL (1) | IL49691A (cs) |
| MX (1) | MX3638E (cs) |
| NL (1) | NL7606179A (cs) |
| NZ (1) | NZ181010A (cs) |
| PH (1) | PH14627A (cs) |
| PL (2) | PL101468B1 (cs) |
| PT (1) | PT65180B (cs) |
| RO (1) | RO70771A (cs) |
| SE (1) | SE431646B (cs) |
| SU (2) | SU648094A3 (cs) |
| YU (2) | YU137276A (cs) |
| ZA (1) | ZA763210B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7810634A (nl) * | 1977-10-28 | 1979-05-02 | May & Baker Ltd | Tetrazool-derivaten. |
| PT70884A (en) * | 1979-03-02 | 1980-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing heterocyclic derivatives |
| MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
| US4943634A (en) * | 1980-09-16 | 1990-07-24 | Eli Lilly And Company | N-heterocyclic benzamides |
| US5086184A (en) * | 1980-09-16 | 1992-02-04 | Dowelanco | N-heterocyclic benzamides |
| US4801718A (en) * | 1980-09-16 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Thiaiazolyl benzamides |
| DE3100516A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Pyridylaminobenzoesaeuren, ihre herstellung und verwendung |
| US5464860A (en) * | 1988-11-30 | 1995-11-07 | Novapharme | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions |
| FR2662692B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1995-04-28 | Novapharme | Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique. |
| US5258397A (en) * | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| AU5135998A (en) * | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel urea derivatives |
| CA2274592C (en) * | 1996-12-12 | 2007-03-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
| EP0945439B1 (en) * | 1996-12-13 | 2003-03-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| CA2274594C (en) | 1996-12-16 | 2006-10-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
| US6906069B1 (en) | 1999-01-08 | 2005-06-14 | Amgen Inc. | LXR modulators |
| AU2000235960A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-27 | Tularik, Inc. | Lxr modulators |
| US6673543B2 (en) * | 2000-04-05 | 2004-01-06 | Tularik, Inc. | Solid phase synthesis of LXR ligands |
| WO2002023986A1 (fr) * | 2000-08-25 | 2002-03-28 | Sankyo Company, Limited | Derives de 4-acylaminopyrazole |
| US7112606B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-09-26 | Amgen Inc. | Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds |
| US7335779B2 (en) * | 2002-03-08 | 2008-02-26 | Quonova, Llc | Modulation of pathogenicity |
| KR100849021B1 (ko) | 2007-06-19 | 2008-07-29 | (주)더페이스샵코리아 | 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물 |
| US20230225321A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-07-20 | Universidade Federal Do Parana | Arthropod repellents obtained by chemically converting lactic acid, lactates or other lactic acid derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA698428A (en) | 1964-11-24 | W. Lynn John | Substituted triazole compounds and polymerization products thereof | |
| US2467895A (en) * | 1946-04-12 | 1949-04-19 | American Cyanamid Co | Piperazine derivatives and method of preparing the same |
| US2914536A (en) * | 1957-11-21 | 1959-11-24 | American Cyanamid Co | Novel 3-acylamino triazoles |
| US2953491A (en) * | 1957-11-21 | 1960-09-20 | American Cyanamid Co | Fungicide |
| GB1111680A (en) | 1965-12-01 | 1968-05-01 | Shell Int Research | Improvements in or relating to ester-base compositions |
| US3457350A (en) * | 1966-10-26 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Method of treating asthma |
| GB1497536A (en) | 1973-12-17 | 1978-01-12 | Lilly Industries Ltd | 2-acylaminooxazoles methods for their preparation and their use |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24225/75A patent/GB1547564A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 CA CA253,705A patent/CA1081219A/en not_active Expired
- 1976-05-31 NZ NZ181010A patent/NZ181010A/xx unknown
- 1976-05-31 IL IL49691A patent/IL49691A/xx unknown
- 1976-05-31 IE IE1147/76A patent/IE43579B1/en unknown
- 1976-06-01 AR AR263472A patent/AR219280A1/es active
- 1976-06-01 US US05/691,742 patent/US4166123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 GR GR50867A patent/GR60336B/el unknown
- 1976-06-01 RO RO7686316A patent/RO70771A/ro unknown
- 1976-06-01 US US05/691,963 patent/US4089962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-01 ZA ZA00763210A patent/ZA763210B/xx unknown
- 1976-06-02 SE SE7606225A patent/SE431646B/xx unknown
- 1976-06-02 CH CH691676A patent/CH618972A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 ES ES448477A patent/ES448477A1/es not_active Expired
- 1976-06-02 DK DK243576A patent/DK243576A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-03 HU HU76LI292A patent/HU174190B/hu unknown
- 1976-06-03 PT PT65180A patent/PT65180B/pt unknown
- 1976-06-03 YU YU01372/76A patent/YU137276A/xx unknown
- 1976-06-03 BE BE6045538A patent/BE842578A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-03 AU AU14618/76A patent/AU506564B2/en not_active Ceased
- 1976-06-04 FR FR7616973A patent/FR2313046A1/fr active Granted
- 1976-06-04 DD DD193192A patent/DD125206A5/xx unknown
- 1976-06-04 MX MX76267U patent/MX3638E/es unknown
- 1976-06-04 DE DE19762625227 patent/DE2625227A1/de not_active Withdrawn
- 1976-06-04 JP JP51066026A patent/JPS51146465A/ja active Pending
- 1976-06-04 BG BG033364A patent/BG26515A3/xx unknown
- 1976-06-04 PL PL1976190125A patent/PL101468B1/pl unknown
- 1976-06-04 AT AT412376A patent/AT355562B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 PL PL1976196533A patent/PL101455B1/pl unknown
- 1976-06-04 CS CS763712A patent/CS219320B2/cs unknown
- 1976-06-04 SU SU762367202A patent/SU648094A3/ru active
- 1976-06-04 PH PH18537A patent/PH14627A/en unknown
- 1976-06-08 NL NL7606179A patent/NL7606179A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-09 YU YU01233/76A patent/YU123376A/xx unknown
- 1976-09-22 BG BG034256A patent/BG25211A3/xx unknown
-
1977
- 1977-04-07 SU SU772468107A patent/SU654168A3/ru active
- 1977-07-13 ES ES460711A patent/ES460711A1/es not_active Expired
- 1977-11-25 AR AR270117A patent/AR217662A1/es active
-
1980
- 1980-01-22 CH CH49980A patent/CH622254A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219320B2 (en) | Method of making the n-substituted n-/heteroaryl/carboxamide | |
| EP1713475B1 (en) | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity | |
| US7514441B2 (en) | Substituted pyrazolo [1,5-A]pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| BE1000071A4 (fr) | Derives d'indole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US7319110B2 (en) | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| EP1592389B1 (en) | Piperazine-2-carboxamide derivatives | |
| JP2001516361A (ja) | 新規カンナビノイド受容体作動薬 | |
| JP2002515919A (ja) | 抗炎症化合物 | |
| AU2006313478A1 (en) | Pyrazole derivatives and their medical use | |
| JP2008536910A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニストとしてのピラゾール誘導体 | |
| Rabea et al. | Synthesis of 5‐Phenyl‐1‐(3‐pyridyl)‐1H‐1, 2, 4‐triazole‐3‐carboxylic acid derivatives of potential anti‐inflammatory activity | |
| EP1725536B1 (en) | Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity | |
| US4088773A (en) | Acylamino derivatives | |
| EP2914589B1 (en) | Compounds for use in the treatment of parasitic diseases | |
| CS200494B2 (en) | Process for preparing therapeutical acylaminosubstituted five-memberd heterocyclic compounds | |
| WO2008047224A1 (en) | Pyrazolyl-4-oxy-benzonitrile derivatives useful in treating endometriosis | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| US7495108B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| CS219321B2 (cs) | Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)karboxamidů | |
| KR810000028B1 (ko) | 아실아미노 유도체의 제조방법 | |
| US6054456A (en) | Substituted piperazine derivatives | |
| Le et al. | Synthesis, Structure and Α-Glucosidase Inhibitor Activity Evaluation of Some Acetamide Derivatives Starting from | |
| JPS59210072A (ja) | オキサゾ−ルカルバメ−ト誘導体 | |
| HK1039329B (en) | Pyrazolecarboxylic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them |