CS219321B2

CS219321B2 - Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryl)karboxamidů

Info

Publication number: CS219321B2
Application number: CS778599A
Authority: CS
Inventors: Roger G Harrison; William B Jamieson; William J Ross; John Ch Saunders
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-06-05
Filing date: 1977-12-20
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Způsob výroby N-substitUfOvaných N-(heterofcryljkarboxaini-dů obecného vzorce I, Ar—N—R1 COR2 (I) v němž Ar znamená pětičlennou heteroaryloivou skupinu obsahující jako jednotlivé heteroatomy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acyluiminoskupina —NR1COR2 je připojena k atomu uhlíku heteroerylovélm kruhu a je substituována alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, Obálky!, fenyl, benzyl a atom halogenu, R1 znamená Ci_10altkyl, C3_6alkenyl, C3„8cykloal.kyl a benizyl substituovaný alespoň jednou skupinou, jako je atom vodíku a atom halogenu, a R2 značí Ci_galkyl, C2_óalkenyl, C3_10cykloalkyl, fenyl, benzyl, C1_4alkoxykarbonyl-C1^óalkyl) C2_8karboxyálkyl nebo C3_6acyloxyalkyl, spočívá v tom, že se alkyluje příslušný acylový derivát. Sloučeniny j-sou použitelné pro chemoterapii stavů přecitlivělosti a jako meziprodukty pro výrobu jiných účinných derivátů.

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných N- (heteroaryl jkarboxamidů. Tyto sloučeniny jsou výhodné pro chemoterapii náhlých stavů přecitlivělosti a/nebo jako meziprodukty pro výrobu účinných derivátů. Kromě toho se zde popisují farmaceutické směsi obsahující farmakologicky účinné sloučeniny.

Rada acylaminoderivátů s pětičlennými heteroarylovými systémy, podobných sloučeninám vyráběným způsobem podle vynálezu, byla již polpsáno, viz například USA patentový spis č. 3 557 137 a Helv. Chim. Acta, 48, 524 [1965]. Je však třeba poznamenat, že tyto dříve objevené sloučeniny buď mají použití zcela odlišné od sloučenin připravovaných způsobem podle vynálezu, nebo byly publikovány pouze z akademického zájmu, aniž o nich bylo uvedeno cokoliv bližšího.

Předmětem vynálezu je způsob výroby N- substituovaných N-(hetercuryl)fearboixamidů obecného vlzorce I,

Ar—N—R¹

COR² (I) v němž Ar znamená pětičlennou heteroaryloivou skupinu obsahující jako jednotlivé heteroatomy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acylaimimoskupina —NRtCOR² je připojena k atomu uhlíku heteroarylového kruhu a je substituována alespoň jednou skupinou vybranou že skupiny, kterou tvoří atom vodíku, Obálky!, fenyl, benzyl a atom halogenu, R¹ znamená C1_10alikyl, C3_óalkenyl, C3_8cykloalkyl a benžyl substituovaný alespoň jednou skupinou, jako -je atom vodíku a atom halogenu, a R² značí Ci_8alkyl, €₂-_óalkenyl, C₃„₁₀cykloalkyl, fenyl, benzyl, Ci_₄alkoxykarb»onyl-C₁_₄alkyl, C₂-₈karboxyalkyl netm C₃_₆acyloxyalkyl, s výhradou, že značí-li Air 5-pyrazolylovou skupinu, poloha 1-pyrazolylové skupiny nemůže být substituována fenylovou skupinou, iznačí-li jak R¹, tak i R² methyl.

Heteroarylové jádro je s výhodou substituováno jednou nebo dvěma skupinami, zvolenými ze skupiny zahrnující C^alkyl, benzyl, fenyl a halogen. Výhodné substituenty R¹ jsou Ci_iOalkyl, Ca-óalkenyl, C3_8cykloalkyl -a benízyl, pqpřípadě substituovaný haloígenem. Výhodné substituenty R²jsou Ci_8alkyl, C₂-óallkenyl, C₃_₁₀cykloalkyl, fenyl, benzyl, Ci_₄alkioxyka.rbonyl-C₁_₄alkyl, C₂_₈karboxyalkyl a C₃_₆acyloxyalikyl.

Výraz „C^alkyl“, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, isopropyl, n-buityl, seskjbutyl, isobutyl, terc.butyl, n-amyl, sek.amyl, n-hexyl, 2-ethylbutyl nebo 4-methylamyl.

Podobně výraz ,,Ci_₄alkyl^íť, jak se zde používá, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jmenovitě methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-hutyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl. „Cx^hydroxyulkyl“ a ,,C₃„_óacyloxyalkyr^t znamenají svrchu uvedené Ci^alkylové skupiny substituované alkoxylovou skupinou .nebo alespoň jedním atomem halogenu, jako je methoxyethyl, ethoxyethyl, ethoxybutyl, dibrommethyl, trifluormothyl, 1-chlorethyl, 1,1-dichlorethyl, 1-jod'butyl nebo pentafluorethyl.

Výraz „C₃__óalkenyr^t se zde používá k označení alicyklických uhlovodíkových skupin, které mají 3 až 6 atomů uhlíku a obsahují skupinu —C=C—. Avšak je třeba poznačit, že skupina —C=C— nemůže přímo sousedit s atomem dusíku acylamino-skupiny.

„C₃_₁₀cykloalkyl^u znamená nasycený kruh se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu, jako je cyklopropyl, cyklolbutyl, cyklopentyl, cyklooktyl nebo adamantyl. „C₃_i₀cykloalkyi-Ci_₆alkyl“ znamená svrchu zmíněný nasycený kruh připojený na Ci__óalkylenový můstek.

Zde používaný výraz „popřípadě substituovaný fenyl“ znamená fenylovou skupinu, která není substituována nebo je substituována jednou nebo několika skupinami, které v podstatě nemění farmakologi-cký účinek sloučenin obecného vzorce I, jako je halogen, trifluor,methyl, methyl, methoxyl nebo nitroskupina.

Výraz „C₂_₆karboxyalkyl“ zde používaný znamená C^salkylovou skupinu substituovanou skupinou karboxylové kyseliny. Příklady těchto skupin jsou karboxymethyl, karboxyethyl, karboxypropyl a karboxybutyl.

Pětičlenné heteroarylové skupiny obsahující jako jediné heteroatomy 2 až 4 atomy dusíku, spadající do rozsahu vynálezu, jsou pyražolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl a tetražolyl. Z nich jsou výhodné pyrazolylová, 1,2,4-triazolylové a tetrazolylové skupiny.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorce II,

kde R³ značí substituent zvolený ze skupiny zahrnující vodík, C1_4alkyl a popřípadě substituovaný fenyl, R⁴ značí substituent připojený k jednomu z atomů uhlíku pyražolového jádra, který je zvolen ze skupiny zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, Ci_4hydroxyalkyl, C₁„₄alkyl, C₃_₁₀cykloalkyl, C₃_₆219321 acyl-oxyalkyl, popřípadě substituovaný fenyl a halolgen nebo 'značí vodík.

AcyTaminoskupina je výhodně k pyrazolovému jádru připojena v poloze 3 nebo 5.

Zvláště zajímavé py-razoly obeoného vzorce II jsou ty, ve (kterých R³ značí C1_4alkyl, například methyl, R⁴ znaimená vodík, Ci_4alkyl nebo fenyl a NR^COR² je substituent v poloze 5, kde R¹ iznačí C3_jaTkyl, například n-burtyl, n-hexyl, allyl nebo benzyl, a R² značí C3_₆alkyl, například isopropyl a n-hexyl, allyl, benzyl nebo* C₃_^cykloalkyl.

Výhodné 1,2,4-triazoly podle vynálezu mají obecný vzorec III,

kde R⁵ znamená substituent s výhodou zvolený ,ze skupiny zahrnující formyl, karboxyl, hydroxyl, C1_4hydroxyalkyl, C^alkyl, C3_ locylkloálkyl, C3„ó.acyloxyalkyl, popřípadě substituovaný fenyl s halogenem a R⁶znamená substituent na jednom z atomů dusíku zvolený 'ze skupiny zahrnující vodík, Ci_4alkyl a popřípadě substituovaný fenyl.

Zvláště zajímavé triazoly obecného vzorce III 'jsou rty, ve kterých R¹ iznačí Ci_4alkyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný halogenem, a R² značí Ci_óalkyl, C₃_₆cykloalkyl, fenyl nebo benzyl.

Výhodné tetrazoly znázorňuje obecný vzorec IV,

N-N

IQ>— /V--N

NftCOR

R⁷ (IV) kde R⁷ znamená s výhodou substituent zvolený lze skupiny zahrnující C₁_₄alkyl a benzyl. Jiné tetraizoly mají tendenci být nestabilní.

Zvláště zajímavé tetrázoly obecného vzorce IV jsou ty, ve kterých R⁷ znamená Ci^álkyl, například methyl, vázaný v polože 2 tetraizolového jádra, R¹ znáči C3_óalkyl, například hexyl, a R² je C3_^cykloalkyl, například cyklopentyl nebo cyiklohexyl, nebo C₃_₆alkyl, jak-θ' isopropyl.

Podstata výroby N-substituovaných N- (heter oáryl) karhoxaimidů shora uvedeného obecného· vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se a-cylderivárt obecného vzorce VI,

ArNHCOR² , v němž Ar a R² mají shora uvedený význam, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce v němž X¹ znamená atom halogenu nebo alkylsulďátovou skupinu a R¹ má shora uvedený výžnam.

Pokud Ar znaimená tetrazolylové jádro, je velmi výhodné vyrábět acylaminodeTiváty obecného vizorce I tímto způsobem, protože tetrazolylalkylové deriváty obecného Vzorce IV se obtížně vyrábějí vzhledem ke kvarternizačním problémům s atomy dusíku v tetražolylovém kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou alkylovat po rozpuštění amidu ve vhodném betzvodém polárním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, po vzniku jeho alkalické soli s hydridem, s výhodou s natriuímhydridem, 'která se potom zpracuje s alkylačním činidlem shora uvedeného obecného vzorce R¹X¹, kde X¹ znamená reaktivní atom, jako atom halogenu, nebo reaktivní skupinu, jako skupinu alkylsulfátovou.

Samozřejmě se mohou používat též jiné alkyláční prostředky a jiné reakční podmínky pro alkylací, než které jsou uvedeny svrchu. Jejich povaha je snadno zřeijmá odborníkům v úboru.

Alkylace sloučenin obecného vzorce I, kde Ar značí trialzolyl nebo tetrazolyl a kde ato‘m dusíku v kruhu není substituován, mohou vést ke vzniku směsí alkylovaných produktů, které za určitých okolností může být obtížné oddělovat.

Deriváty obecného Vzorce VI se mohou získávat zpracováním odpovídajících aminů obecného vzorce ArNH2 standardním alkylaoním postupem.

Aminy obecného vzorce ArNH2 jsou buď známé sloučeniny [víz například J. Amer. Chem. Soc. 78, 923 (1954); Ang. Chem. Int. 13, 206 (1974); Z. Chem. 10, 386 (1970); Chemical Reviews 61, 87 (1961) a Chemische Berlchte 87, 396 (1964)], nebo se mohou vyrábět přizpůsobením známých metod syntézy. V případě aminů pyrazolů vyrobených reakcí 2-chlorakrylonitrilu s monosubstituovanými hydrazi-ny je nutno si uvědomit, že se reakcí mohou vyrábět 3- nebo 5-aminopyraizoly. Údaje G. Ege v Synthesis (1976), 52 naznačují, že pravděpodobnější reakční produkt je 3-aminopyrazol a tato domněnka byla proto sledována u tohoto vynáležu. Avšak zjištěná struktura není jasná, a jestliže by se příštím výzkumem potvrdilo, že se skutečně vyrobil 5-aminopyraizol, je třeba rozumět, že produkty získané při svrchu uvedené reakci jsou obdobně substituovány v poloze 5.

Meziprodukty obecného' vzorce VI, s výjimkou těch meziproduktů, kde Ar značí

1,2,4-tetrazolylovou skupinu a R² znamená methyl nebo fenyl, a kromě případů, kdy Ar (VI) značí pyra-zolyl substitutova-ný pyridylovou skupinou, jsou nové. Vynález se rovněž zabývá těmito novými meziprodukty.

Sloučeniny obecného vzoroe í jsou vhodné při profylaktiokém a terapeutickém ošetřování okamžitých hypertensitivních onemocnění včetně astma, a zmírnění astmatických stavů. Sloučeniny mají nízkou toxicitu.

Sloučeniny nebo směsi podle tohoto vynáleizu se mohou podávat různými cestami, ⁱa k tomuto účelu se mohou zpracovávat do různých forem. Sloučeniny nebo směsi se mohou podávat orální nebo rektální cestou, lokálně, parenterálně, například injekičně a nepřetržitou něho· přetržitou intraarteriální Múzí, a to například ve formě tablet, pokroutek, sublinguálních tablet, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, elixírů, suspenzí, postřiků a mastí, například •obsahujících 1 až 10 hmotnostních °/o účinné sloučeniny ve vhodné 'bázi, měkkých a tvrdých želatinových (kapslí, číplků, injekčních roztoků a suspenzí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně balených prášků adsorbovaných na nosiči pro přípravu injekčních roztoků. Výhodně .se pro tyto účely mohou připravovat směsi ve formě jednotkové dávky, přičemž s výhodou každá jednotková dávka obsahuje 5 až 500 mg (5,0 až 50 mg v případě parenterálního podání; 5,0 až 50 mg v případě určení pro inhalace a 25 až 500 mg v případě orálního nebo· rektálního podání) sloučeniny obecného vzorce L Dávka 0,5 až 300 mg/kg, s výhodou 0,5 až 20 mg/kg účinné složky, se může podávat za den, ačkoliv je třeba samozřejmě rolzumět, že množství sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce I stanoví lékař s ohledem na všechny důležité okolnosti včetně podmínek pro ošetřování, volby sloučeniny, která se má podávat, a volby cesty podání, a proto svrchu uvedené výhodné dávky nemají v úmyslu jakýmkoliv způsobem omezovat rozsah tohoto vynálezu.

V popisu vynálezu používaný výraz „forma jednotkové dávky“ znamená fyzikálně oddělené jednotky obsahující individuální množství účinné složky, obvykle s příměsí farmaceutického ředidla, nebo jinak v souvislosti s farmaceuticikým nosičem. Množství účinné složlky je takové, že jedna nebo několik jednotek je normálně potřebných pro jednoduché terapeutické podání, nebo takové, že v případě dělených jednotek, jaké jsou na tabletách se zářezy, alespoň jedn‘a část, jako polovina nebo čtvrtina dělené jednotky, je potřebná pro jednotlivé terapeutické podání.

Lékové formy podle tohoto vynálezu normálně sestávají alespoň z jedné sloučeniny obecného vzorce I, smíšené nebo zředěné nosičem nebo Uzavřené nebo obalené používaným nosičem. Mají formu kapslí, váčků, škrobových oplatek se speciálním uzávěrem, papírových nebo jiných obalů nebo pohotovostních obalů, jakoi jsou ampule. Nosiče nébo ředidla mohou být pevné, polopevné nebo kapalné látky, které slouží jako přísady, netečné látky nebo prostředí pro terapeuticky účinnou látku.

Některé příklady ředidel a nosičů, které lze používat ve farmaceutických směsích podle tohoto vynálezu, Zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, soríbit, manit, p-olypropyLenglykol, kapalný -parafin, bílý měkký parafin, kaolin, kysličník křemičitý, mikrokrystalickou celulózu, křemičitan vápenatý, polyvinylpyrolidin, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, kakaóvé máslo, ethoxylované estery, podzemnicový olej, algináty, trakaní, želatinu, sirup, methylcelulózu, polyoxyeithylensórbitanmonolaurát, ethyllaktát, methyl- a propylhydroxýbenzoát, sorbitantrioleát, sorbitanseskvioleát a oleylalkohol a propelenty, jako trichlormonofluormethan, dichlordifluormethan a dichloritetrafluormethan. V případě tablet se mohou vpravovat kluzné látky, aby se zabránilo ulpívání a vázání práškovitých složek v tryskách a na razidlo tabletovacího stroje. K těmto účelům l:ze například používat stearátu hlinitého, hořečnatého nebo* vápenatého, mastku nebo minerálního oleje.

Následující příklady dále ilustrují vynález.

Příklad 1 a ] l-methyl-3-aminopyrazol

175 g (2 moly) 2-chloraktylonitrllu se pomalu přidává k roztoku 92 g (2 -molů) methylhydrazidu a 280 g (2 molů) uhličitanu draselného! v 1000 ml vody ochlazené na 0 °C v atmosféře dusíku. Roztok se nechá při teplotě 0 až 5 °C 1,5 hodiny a potom se zahřívá na 40 až 50 °C 2 hodiny. Kontinuální extrakcí reakční směsi eťhylacetátem a odpařením extraktu do sucha se dostane 145 g l-methyl-3-amínopyrazolu o teplotě 62 až 66 ^cC/666,6 Pa, ve formě světle žlutého oleje.

Analýza pro· C4H7N3:

vypočteno:

49,5 % C, 7,3 % H, 43,3 % N, nalezeno:

49,3 % C, 7,5 % H, 43,5 % N.

b) N-(l-imethylpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid

23,8 g (0,15 molu) anhydridu kyseliny isomáselné a 11,7 ig (0,12 molu) 3-amino-l-methylpyrazolu se dohromady zahřívá na 78 °C v benzenu 2 hodiny. Rozpouštědlo a přebytek reakční složky se odstraní ve vakuu. Zbytek destiluje při 124 až 128°C/6,66 Pa. Stáním ztuhne 14,4 g destilátu. Vzorek po oddělení od etheru a beňzinu o teplotě varu 40 až 60 °C má formu 'jehliček, které maijí t. t. 82 až 83 °C.

c) N-benzyl-N-(lmethylpyrazol-3-yl) -2-methylpropanámid g (0,018 molu) pyrazolu ve 20 ml suchého dimethylformamidu se udržují při 0 °C během přidávání 1 g (0,021 molu) 50% naťriunrhydridu. Po další 1 hodině při 0 °C se přidá 3,5 g (0,0205 molu) beňzylbrotnidu a směs se nechá ochladit na teplotu místnosti během 2 hodin. Potom se 'přidá voda a olej, který se oddělil, se izoluje do etheru. Extrakt odpařením do sucha poskytne pevnou látku, která rekrystalizaci z etheru a benzinu o teplotě varu 40 až 60 ^CC poskytne 2,9 g bílých jehliček, které mají teplotu tání 81 až 82 °C.

Análýíza pro CisHiaNsO:

vypočteno:

70,1 % C, 7,45 % H, 16,35 % N, naleženo:

70,0 % C, 7,45 % H, 16,6 % N.

P ř í k 1 a d y 2 až 35

Následující pyrazoly se vyrobí za použití podobného postupu, jako je popsán v příkladu 1. Všechny teploty varu se vztahují k teplotě vzduchové lázně.

N-butyl-N- (l-meťhylpyrázol-3-yl) aoetamid,

t. v. 170 °C/13,33 Pa,

N-butyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) -2-methylpropanamid, t. t. 43 až 47 °€,

N-butyl-N- (1-methylpyr azol-3-yl) cyklOhexankarboxamid, t. t. 82 až 84 °C,

1- ethoxykarbonyl-N-fl-imethylpyrazol-3-yl jheptanamid, t. t. 83 až 84 °C,

N-toenzyl-N-'( l-meithylpyrazol-3-yl)benzamid, t. t. 129 až 130 °C,

N-decyl-N- (1-methylpyr azol-3-yl )'benzamid, t. t. 65 až 67 °C,

N-butyl-N-(l-methylpyrazol-3-yl)benizamid, t. t. 63 až 65 °C,

N-methyl-N- (1-methyl'pyťazol) -3-yl) -2-methylpropanamid, t. t. 40 až 42 °C, N-butyl-N-(1-methylpyr azol-3-yl)cykloibutylkarboxamid, t. t. 69 až 71 °C, N-hexyl-N- (1-methylpyr a, zol-3-yl) acétamid,

t. v. 165 áž 170 °C při 13,33 Pa,

N-imethyl-N-( l-methylpyrazol-3-yl) adamantankarboxamid, t. t. 112 až 114 °C, N-butyl-N-(1-methylpyr ázol-3-yl)krot onamid, t. t. 35 alž 38 °C,

N-benzyl-N^J( l-methylpyrazol-3-yl )-2'-methylpropanamid, t. t. 81 až 82 °C,

2- acet'Oxy-N- (l-methylpyraZ'Ol-3-yl ) propanamid, t. v. 170 °C/66,66 Pa,

N-methyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl jcyklohexankarboxamid, 1.t. 66 až 69 ^CC,

1-k’arboxy-N- (l-methylipyraizol-3-yl) heptan•amid, t. t. 132 áž 136 °C,

N- (o-chlorbenizyl) -N- (1-methylpyrazol-3-yl)benízamid, t. t. 148 až 149 °C, N-methyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) heptanamid, t. t. 23 až 25 °C,

N-methyl-N-;(l-methylpyrazol-3-yl Jíenylacetamiíd, t. t. 49 až 51 ^qC,

N-hexyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) heptanamid, t. v. 160 °C/26,66 Pa,

N-hexyl-N-(1-methylpyr azol-3-yl jfenylacetamid, t. v. 190 °C/66,66 Pa, 2-ácetoxy-N-butyl-N- (1-methylpyraeol-3-yl)propana!mid, 1.1. 50 až 52 °C, l-karboxy-N-'( l-methylpyrazol-3-yl )propanamid,. t. t. 168 až 170 °C,

N- (l-methylpyrazol-3-yl) -N- (2-propenyl) cyklOhexankarboxamid, 1.1. 82 až 83 °C,

N-( 1-hexyl )-N-( l-methylpyrazol-3-yl )-2-imethylpropanamid, 1.1. 34 až 35 °C, N-(4-bromfenyl )met!hyl-N- (1-methylcyklopentankarboxamid, t. t. 88 °C, pyraiz'ol-3-yl) acétamid, t. t. 59 áž 60 °C,

N-f enylmethyl-N-(1-fenylpyr a.zol-3-yl)cyklOhexankarboxamid, t. t. 109 až 110 °C,

N- (1-butylpyr azol-3-yl) -N- (hexyl) cyklopropankárboxamid, t. v. 150 °C/17,33 Pa,

N- (1-butyl) -N- (l-methylpyrazol-3-yl) cyklopentanlkarlboxámid, t. t. jedné části činí 62 až 64 °C a druhé části 68 až 69 °C,

N-( l-butylpyrázol-3-yl)-N-( methyl Jcyklopropankarboxamid, t. v. 130 °C/20 Pa,

N- (lmethylpyrazol-3-yl) -N- (f enylmethyl) N-methyl-N-(l-fenylpyrazol-3-yl) acétamid,

t. t. 67 až 67,5 °C,

N- (1-hexyl) -N- (l-íenylpyrazol-3-yl)cyklOhexankarboxamid, t. t. 57 až 58 °C,

N- (2-methylprop-l-yl) -N- (1-methylpyrázol-3-yl Jheptanamid, t. v. 123 až 126 °C.

Příklad 3Θ

N-fenylmethyl-N-(l,3,5-trimethylpyrazol-3-yl) heptanamid

4,17 g l,3,5-trimethyl-4-pyrazolaminu ve ml pyridinu se zpracuje s 8,9 g kyseliny heptanové a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá voda a výsledná pevná látka se oddělí a rekrystalizuje z chloroformu a hexanu. Výtěžek činí 6,4 g a t. t. 78 až 79 °C.

2,37 g l,3,5-triimethylpyrazol-4-ylheptanamidu se rozpustí ve 40 ml suchého dimethylformamidu při 0 °C a pomalu se přidává 0,58 g natriumlhydridu ve formě 50% disperze. Poí 1 hodině při 0 °C se přidá 11,88 g beozylbromidu. Za další 4 hodiny se přidá voda a produkt se izoluje do etylacetátu. Odpařením extraktu se dostane olej o t. v. 170 °C ( Vzduchová lázeň )/20 Pa.

Analýza pro C20H29N3O:

Vypočteno:

13,35 % C, 8,9 % H, 12,8 % N, naleÍzeno:

1,3,55 % C, 9,1 0/<f H, 12,7 % N. Příklad 37

N- (n-butyl) -N- (1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl) cyklohexankarboxamid

4,17 g 4-amino-l,3,5-trimethylpyrazolu se nechá reagovat s 5,37 g chloridu kyseliny cyklohexanikarboxylové ve 40 ml suchého pyridinu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání vody se vysráží 4,7 g N-(l,3,5-trimeťhylpyrazol-4-yl) cyklohexankarboxamidu o t. t. 182 ^QC.

2,5 g amidu se suspenduje v 50 ml dimethylformamidu a pomalu se přidá 0,61 g 50% disperže natriumhydridu. Po· 1 hodině se směs ochladí ledem a přidá se 2,13 g butyljodidu. Po 3 hodinách se. přidá voda a produkt se izoluje do ethylacetátu ve formě oleje o t. v. 135 °C ( Vzduchová lázeň)/ /6,66 Pa v množství 2,7 g.

Analýza pro C17H29N3O:

vypočteno:

70,1 % C, 10,0 % H, 14,4 % N, nalezeno:

70,3 % C, 9,8 % H, 14,4 % N. Příklad 38

N- (2-chlorf enyl) methyl-N- (1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl) cyklohexankarboxamid o t. t. 121 až 122 °C se vyrdbí jako v příkladu 36.

P ř í k 1 a d 39

I . ! ,

N- (4-chlorsfenyl) methyl-N- (1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)heptanamid o t. v. 187 až 191 °C (vzduchová lázeň)/20 Pa se vyrobí podobně.

Příklad 40 ícST⁵

5-.amino-l-m>ethyl-3-fenylpyrazol o t. t. 128 až 129 °C se vyrobí podle Gažz, Chim. Ital 98, 569 (1968).

Příklad 41

N-(1-hexyl)-N-l-methyl-3-f enylpyraízol-5-yl) cyklopentankarboxamid

3,75 g 5-amino-l-methyl-3-fenylpyraízolu v suchém pyridinu se zpracuje s 3,14 g chloridu kyseliny cyklopentankarboxylové a udržuje při teplotě místnosti 2 hodiny. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek rozpustí v ethylacetátu. Promytý a vysušený roztok se potom odpaří a získá se 4,8 g pevné látky o t. t. 160 °C.

2,0 g aminu se potom alkylují hexyljodidem, jako je popsáno shora v příkladu 37.

Produkt se izoluje jako pevná látka o t. t. 2^!7až37^c,C.

Příklad 42

N-methyl-N-(l-methyl-3-f enylpyrazol-5-yl)cy'klopentan<karboxamid o teplotě tání 65 až 69 °G se vyrábí, jak je popsáno v příkladu 41.

P ř í k 1 a d 43

N-n-butyl-N- (2-methyltetr azol-5-yl) -2-methylpropanamid

3.3 g (0,033 molu) 2-methyl-5-aminotetrazolu se zahřívá na teplotu zpětného toku ve 40 ml benzenu s 3,7 g isobutyrylchloridu hodiny. Po ochlazení a míchání při 0 až °C přes noc se výsledná bílá krystalická látka odfiltruje a proimy.je malým množstvím chladného benzenu. Vysušením se získá 4,2 g acetylováného derivátu o t. t. 120 až 121 °C.

0,025 molu acetylovaného derivátu se rozpustí v 15 ml suchého dimethylformamidu a přikapává se za míchání a chlazení suspenze 1,2 g (0,025 molu) natriumhydridu (50% olejová disperze) v 10 ml suchého dimethylformamidu. Když je vývoj plynu ukončen, výsledný čirý roztok se přikapáním smísí s 5 g (tj. přibližně s 10% přebytkem n-butyljodidu. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se směs nalije na 100 ml ledové vody a výsledná neutrální směs se extrahuje třikrát 30 ml diethyletheru. Etherický extrakt se vysuší do^ konstantní hmotnosti při 40°C/26,66 Pa. Získá se 4,8 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny.

Analýza pro C10H19N5O:

vypočteno:

53.3 % -C, 8,50 % H, 31,0 % N, naleženo:

53.2 % C, 8,26 % H, 30,8 % N. Příklad 44

N-benizyl-N-^-methyltetrazol-S-yl)-2-methylpropanamid

Postup iz příkladu 43 se opakuje, avšak použije se benzyltbromidu místo n-butyljodidu. Produkt, po vysušení do konstantní hmotnosti při 70 ^C/66,66 Pa, se dostane ve formě světle žlutého oleje, který delším stáním přejde zcela na krystalickou formu o t. t. 65 °C.

Analýza pro C31H17N5O:

vypočteno:

60.2 % C, 6,61 % H, 27,0 % N.

η λ l.ťV7i3 η η *

60,0 % C, 6,41 % Η, 26,7 % Ν, Příklad 45

N-ihexyl-N-( 2-methyltetrazol-5-yl) -2-methyl’propanamid

Postup z příkladu 43 se opakuje, ale použije se 1-jodhexan. Produkt se nakonec destiluje na zařízení opatřeném chladičem. Získá se světle žlutý olej o teplotě varu 120 °G při 13,33 Pa.

Analýiza pro C12H23N5O:

vypočteno:

56.9 % C, 9,15 % H, 27,6 % N, naleženo:

56,8 % C, 9,39 % H, 27,8 % N. Příklad 46

N-n-butyl-N- (2-methyltetraizol-5-yl )cyklopentankarihoxamid

9.9 g (0,1 molu) 2-methyl-5-aminotetrazolu se rozpustí ve 100 ml teplého* .benzenu a k roztoku se přikape 13,2 g (0,1 molu) chloridu kyseliny cyklopentankarboxylové. Po jednohodmovém mírném varu při teplotě ízpětného toku je reakce ukončena a produkt se zpracuje jako v příkladu 43. Získá se 17,9 g acylovaného derivátu o t. t. 150 ^CC, který se potom alkyluje jako v příkladu 43 na požadovanou sloučeninu, která je po vysušení do konstantní hmotnosti, ve formě světle žluté kapaliny.

Analýza pro C12H21N5O:

vypolčteno:

57,3 % C, 8,42 % H, 27,8 % N, nalezeno:

57,6 % C, 8,65 % H, 27,6 % N. Příklad 47

N-benzyl-N- (2-methyltetrazol-5-yl) cyklopentankarboxamid

Postup z příkladu 46 se opakuje, avšak použije se benzylbromid v konečném stupni a reakce se provádí 6 hodin. Požadovaná sloučenina, získaná původně jako* světle žlutý olej, náhle krystalizuje. Po rekrystalizacl z ethylacetátu a petroletheru o t. v. 40 až 60 °C v poměru 1:3 (objemově) má t. t. 54 °C.

Analýza pro C15H19N5O:

vypočteno:

63,1 % C, 6,71 % H, 24,6 % N, nalezeno;

63.1 % C, 6,59 % H, 24,7 % N. Příklad 48

N-hexyl-N-(2-methyltetrazol-5-yl)cyklopentankarboxamid

Postup z příkladu 46 se opakuje, avšak použije se 1-jodhexan a reakce trvá 24 -hodiny. Konečný produkt se získá jako světle žlutá kapalina, která se vysuší do konstantní hmotnosti při 25 ^QC/13,33 Pa.

Analýza pro C14H25N5O;

vypočteno:

60.2 % C, 9,02 % H, 25,1 % N, nalezeno:

60,4 % C, 9,33 θ/ο H, 24,8 % N. Příklad 49

N-benžyl-N- (2-ben^lzyltetrazol-5-yl) -2-methyipropanamid

8,75 g (0,05 molu) 2-benzyl-5-aminotetrazolu se vaří při teplotě zpětného toku ve 100 ml benzenu s 5,5 g isobutyrylchloridu 2 hodiny. Zpracováním jako v příkladu 43 se získá 9,3 gacetylovaného derivátu o t. t. 151 až 152 °C.

Tenlto acetylovaný derivát se nechá reagovat a zpracuje se jako v příkladě 44 na požadovanou sloučeninu, která z počátku je ve formě světle žlutého oleje, který pomalu krystalizuje. Po rekrystalizací z ethylacetátu a petroletheru o* t. v. 40 až 60 °C v poměru 1:4 (objemově) má teplotu tání 68 °C.

P ř í k 1 a d 50

N-n-‘butyl-N- (Z-ben'zyltetrazol-5-yl) -2-methylpropanamid

Postup z příkladu 49 se opakuje, avšak použije se n-butyljodid místo benzyltoromidu. Konečný produkt se suší do konstantní hmotnosti při 25 °C/13,3 Pa.

Analýza pro C16H231N5O:

vypočteno:

63,7 % C, 7,89 % H, 23,2 θ/ο N, nalezeno:

63,9 % C, 8,10 % H, 23,2 % N.

Příklady 51 až 58

Stejným způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:

N-methyl-N- (2-methy ltetrazol-5-yl Jbenzamid, t. v. 135 až 140°C/13,3 Pa (kuličko219321 vý chladič).

Analýža pro C10H11N5O: vypočteno:

55.3 % C, 5,11 % H, 32,2 % N, nalezeno:

55.1 % C, 4,91 O/o H, 32,0 % N.

N-n-toufyl-N-(2-methyltetrazol-5-yl)'cyklopropankárboxamid, t. v. 124°C/26,6 Pa. Analýza pro* C10H17N5O:

vypočteno:

5,3,8 % C, 7,68 % H, 31,4 % N, nalezeno:

53.7 % C, 7,47 0/0 H, 31,3 % N.

N-methyl-N-{2-!methyltetrazol-5-yl) acetamid, t. v. 75 °C/9,33 Pa. Stáním se dostanou krystaly o t. t. přibližně 35 °C.

Analýza pro C5H9N5O:

vypočteno:

38.7 θ/o C, 5,85 θ/ο H, 45,1 % N, nalezeno:

38.6 % C, 5,76 % H, 45,4 θ/ο N.

N-allyl-N- (2-methyltetrazol-5-yl) aeetamid, t. v. 85 °C/20 Pa.

Analýza p>ro C7H11N5O: vypočteno:

46.4 % C, 6,12 0/0 H, 38,7 θ/ο N, naleženo:

46.1 % C, 6,20 o/₀ H, 38,8 % N.

N - (4-br ombenzyl) -N- (2-methyltetr azol-5-yl) aeetamid, t. v. 160 °C/20 Pa (kulový chladič).

Analýza pro* CnHizBrNsQ: vypočteno:

42,6 o/o c, 3,90 °/o H, 22,6 % N, 25,8 % Br, nalezeno:

42,6 °/o C, 4,16 % H, 22,5 % N, 25,8 % Br.

N-methyl-N-(2-methyltetrazol-5-yl) heptanamid, t. v. 118 °C/6,6 Pa.

Analýza pro* C10H19N5O: vypočteno:

53,3 0/0 C, 8,50 % H, 31,1 % N, naleženo:

53.8 o/o G, 8,56 % H, 30,4 % N.

N-allyl-N- (2-methyltetra’zol-5-yl) heptanamid, t. v. 126 °C/6,6 Pa.

N-allyl-N- (2-methyltetr azol-5-yl Jifenylacetamid, t. v. 140 ^CC/13,33 Pa (kuličkový chladič).

Analýiza pro C13H15N5O: vypočteno:

60.7 0/0 C, 5,88 % H, 27,2 % N, nalezeno:

60.8 0/0 C, 5,97 % H, 27,0 % N.

Příklady 59 až 61

N-[l,4-difenyl-l^:(H)-l,2,3-tria'zol-5-yl]

-N-prapylacetamid,

N-[l,4-difenyl-l( H )-1,2,3-triazol-5-yl] aeetamid se alkyluje 1-jodpropanem za přítomností! natriumhydridu v dimethylformamidu na sloučeninu uvedenou v nadpise.

Obdobně se vyrobí:

N-[l,4-difenyl-l(H)-l,2,3-triazol-5-yl]-N-methylcyklopropankarboxamid a

N- [ 1,4-dif enyl'-1 (H) -l,2,3-triazol-5-yl ] -N-benzylheptanamid.

Příklady 62 až 64

N-butyl-N- [ 2-f enyl-2 (H) -1,2,3-triažol-4-yl]-2-methylpropionamid

4-amino-2-fenyl-(H)-l,2,3-triazol se acylulje kyselinou isomáselnou a výsledný amid alkyluje jako ve shora Uvedených příkladech, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpise.

Obdobně se vyrábí:

N-butyl-N- [ 1-mef hyl-1 (H J -1,2,3-triažol-5-yl]cyklopentanka.rboxamid z odpovídajícího [ 5-amino-l-methyl-l(H )-1,2,3-triazolu] a

N-butyl-N- [ 5-methyl-l-f enyl-1 (H) -triazol-4-yl] aeetamid z odpovídajícího aminu [4-amino-5-methyl-l-fenyl-l (H)-l,2,3-triazolu].

Příklady 65 až 70

Amidy z příkladů 5, 17 a 24 se alkylují methyljodidem nebo n-buitylbromidem v přítomnosti natriumhydridu, *za použití postupu obecně uvedeného v příkladu 1. Získají se tyto alkylované produkty:

l-ethoxytkarbonyl-N-methyl-N- (1-methylpyrazol-3-y 1) heptanamid, l-karhoxy-N-methyl-N-(l-me>thylpyrazol-3-yl) heptanamid,

1-kar boixy-N-imethyl-N- (1-methylpyrazol-3-yl) propanamid, l-ethoxykarbonyl-N-n-butyl-N-(l-methylpyrazol-3-yl) heptanamid, l-karboxy-N-n-butyl-N-(l-methylpyraz.ol-3-yl) heptanamid a l-karlbexy-N-n-butyl-N-fl-methylpyrazol-3-yl) propanamid.

P ří klad 71

Podobně se amid z příkladu 58 butylujo n-buitylbromidem a dostane se N-n-butyl-N- [ 4-butyl-3-methyl-4 (H) -1,2,4-trlazol ] -a-metihylpropanamid.

Příklady 72 až 74

Metodami, jež jsou obdobné postupům podle příkladu 1, byly připraveny tyto pyrazoly:

Ν-( 2-butyl )-N-(l-tmethylpyr azol-3-yl )heptanamid, t. v. 138 až 141 °C/13,3 Pa,

N-cyklohexyl-N- (l-methylpyrazol-3-yl) pentanamid, t. t. 97,5 až 98 °C,

N- (2-butyl) -N- (l-methylpyrazol-3-yl) cyklohexanJkarboxamid, t. t. 98 až 99 °C.

Příklady 75 až 88

Metodami, jež jsou obdobné postupům uvedeným v příkladech 59 a 71, byly připraveny následující triaizoly:

N-.meiťhyl-N- [ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5-yl]heptanamid, t. t. 170 °C,

N-methyl-N- [ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5-ylJcyklopropankanboxamid, t. t. 169 °C, N-butyl-N-[3-feny 1-1 [H )-1,2,4-triazol-5-yl]butanamid, t. t. 113,5 áž 114 °C, N-ethyl-a-methyl-N- [ 3denyl-T(H)-1,2,4-ItTiazol-S-ylpproipanamid, t. t. 120 áž 121°

Ce lsi a

N-butyl-N- [ 3-f enyl-1 (H) -l,2,4-triázol-5-yl ] benzenacetamid, t. t. 120 áž 122 ^CC,

N-ben'zyl-N-[ 3-methyl-l (H)-1,2,4-triazol-5-yl]Jheptanamid, bezbarvý olej, struktura potvrzena údaji hmotové spektroskopie,

N-ibutyl-N- [ 3-methyl-l (H) -1,2,4-triazol-5-yl] -2-methylprOpionamid, t. t. 92,5 až °C,

N-butyl-N-{ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5 -yl ] cyklohexankarlboxamid, t. t. 110,5 až 112 °C;

N-butyl-N-[ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5-yl]-2-metřhylpro'panamid, klovatina, struktura ověřena NMR (M/e 286);

N-( 4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triazol-5-yl ] acetamid, t. t. 124 °C;

N-( 4-chlorbenzyl) -N-[ 3-methyl-l (H) -l,2,4-triázol-5-yl jbehzamid, (M/e 326/8);

N- (4-chlorbenzyl) -N- [ 3-methyl-l (H) -l^^-triazOl-S-ylícyklohexankarboxamid, t. t. 143 °C;

N-methtyl-N- [ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5-yl]benzamid, t.1. 147 °C;

N-methtyl-N- [ 3-f enyl-1 (H) -1,2,4-triazol-5-yl] acetamid, t. t. 196 °C.

Dále uvedené příklady 89 až 95 ilustrují farmaceutické směsi obsahující jako účinnou látku N-(n-butyl)-N-(l,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)eyklohexan!karboxamid.

Příklad 89

Měkké že latinové kapsle se vyrábějí při použití složek:

Množství (mg/kapsle)

Shora uvedené složkty se smísí a vnesou do měkkých 'želatinových kapslí. Hlavní složky obalu tvoří želatina a glycerin.

Příklad 90

Tvrdé želatinové kapsle se vyrábějí při použití těchto složek:

Množství (mg/kapsle)

Účinná složka	25
Kysličník křemičitý	25
Laktóza	50
Butylovaný hydroxyanizol	0,02

Butylovaný hydroxyanizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na kysličníku křemičitém. Potom se přidá laktóza a vše se smísí. Nakonec se směs plní do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 91

Mast se vyrobí z těchto složek:

Účinná sloučenina 2 hmotnostní %

Butylovaný hydroxyanizol 0,04 hmotnostního¹ %

Bílý měkký parafín do 100 %

Hydroxyanizol se rozpustí v roztaveném parafínu, potom se přidá účinná sloučenina a směs se nechá vychladnout.

Příklad 92

Krém pro lokální použití, obsahují 1 % sloučeniny, se připraví takto:

gramy

Účinná sloučenina 1

Cetomaíkrogol 1000 (polyeťhylenglykolmonoacetylether vzorce CH3[CH2]_m[OCH2CH2]_nOH, v němž m = 15 nebo 17 a n = 20 áž 24).

Cetostearylalkohol .10

K a p a ln ý p ar a f ín 7

Butylovaný hydroxyanizol 0,04

Destilovaná voda do 100,0

Účinná sloučenina se smísí s hydroxyanizolem a suspenduje v kapalném parafínu. Polom se přidá cetostearylalkohol a směs se zahřívá na 70 °G za míchání. Cetomakrogol 1000 se potom rozpustí v 60 g vody zahřáté na 70 °C. Směs -cetostearylálkoholu, kapalného parafínu a účinné sloučeniny se potom vylije do vodného roztoku cetomakrogolu 1000 za míchání, ve kterém se pokračuje, dokud se krém neochladí. Krém se potom upraví na potřebnou hmotnost voÚčinná sloučenina 20

Ptopylígalát 0,03

Frakcionovaný kokosový olej 70 dou a vede do koloidního mlýna z nerezové oceli s otvory 0,0381 cm.

Příklad 93

Čípky obsahující 30 a 60 mg sloučeniny se vyrábějí takto:

Účinná složka 3 g

Henkelov-a báze 17 g

Účinná sloučenina se smísí s Hemkelovou bází, která se předem roztavila za použití minimálně potřebného množství tepla. Směs se potom nalije do čípkových forem o nominální kapacitě 1 g, 2 g, tak, jak je zapotřebí. Vyrobené čípky vždy obsahují 30 nebo 60 mg účinné sloučeniny.

Příklad 94

Vyrábí se aerosolový postřik, který obsahuje tyto složky:

Množství (na ml)

Účinná sloučenina	10,00 mg
Propylenglykol	10,00 mg
Dichlortetrafluorethan	500,00 mg
(propelent 114)
Dichlordifluormethan	900 mg
(propelent 12)

Účinná sloučenina se smísí s propylenglykolem a směs se přidá k propelentu 114. Vzniklá směs se ochladí na —15 až —20 °C, a převede do prvního plnicího zařízení. Současně se směs propelentu 114 a 12, předem ochlaizená na —15 až —20 °C, náplní do druhého plnicího zařízení. Odměřené množství propelentu z druhého plnicího izařízení se vnáší do ocelových zásobníků z nerezové oceli a potom se přidává požadované množství látky z prvního plnicího zařízení. Potom se vybaví ventilovým prvkem a zásobníček se zajistí těsným uzávěrem. Tyto ventilové prvky mohou být opatřeny odměřovacím zařízením, tak se uvolňuje přibližně 0,15 mg účinné sloučeniny při jednom stisknuli ventilu.

Příklad 95

Tablety se vyrábějí z těchto* složek:

Účinná sloučenina	15,00	mg
Mikrokrystalická celulóza	240,00	mg
Sodná sůl karboxy-
methylového škrobu	20,00	mg
Stearát hořečnátý	2,5	mg
Butylovaný hydroxyanizol	0,002	mg

Butylovaný hydroxyanizol se rozpustí v účinné složce a takto vzniklý roztok se adsorbuje na mikrakrystalické celulóze. Tato vzniklá směs se smísí se sodnou solí karboxymethylovanéiho škrobu a potom se vhněte stearát horečnatý. Nakonec se směs slisuje do tvaru tablet.

Claims

pRedmet

Způsob výroby N-substituovaných N-(heteroaryljkarboxamidů obecného vzorce I,

Ar—N—Rl

COR² (I) v němž

Ar znamená pětičlennou heteroarylovou skupinu obsahující jako jednotlivé heteroatomy dva až čtyři atomy dusíku, přičemž acylaminoskupina —NR!COR² je připojena k atomu uhlíku heteroarylového kruhu a je substituována alespoň jedním sufostituentem vybraným ze skupiny substituentů zahrnující atom vodíku, C₁_₄alkyl, fenyl, benzyl a atom halogenu,

R¹ znamená Ci_₁₀alkyl, C₃_₆-alkenyl, C₃_₈cykloalikyl a berizyl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substlltuentů zahrnující atom vodíku a atom halogenu a vynalezu

R² znamená Ci_₈alkyl, C₂-6alkenyl, C₃_₁₀cykloalkyl, fenyl, benzyl, C₁„₄álkoxyJkarbonyl-C^alkyl, C₂_₈karboxyal'kyl nebo* C₃_₆acyloxyalkyl, s výhradou, že značí-li Ar 5-pyrazolylovou skupinu, poloha 1-pyraízolylové skupiny nemůže být substituována fenylovou skupinou, značí-li jak R¹, tak i R²methyl, vyznačující se tím, že se acylový derivát obecného vzorce VI,

ArNHCOR² (VI), v němž Ar a R² mají shora uvedené významy, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného Vzorce

PÚXi v němž X¹ znamená atom halogenu nebo alkylsulfátovou skupinu a R¹ má shora uvedený význam.