KR20120035162A - 바이러스 복제 억제제로서의 티에노 ［2,3-ｂ］ 피리딘 유도체 - Google Patents

바이러스 복제 억제제로서의 티에노 ［2,3-ｂ］ 피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성, 보다 구체적으로 HIV (인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제 특성을 갖는 하기 화학식 A의 일련의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 이러한 합성의 하나 이상의 단계에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 이러한 화합물의 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 겪는 동물의 치료에 유용한 의약으로서의 또는 의약의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 임의로 항-바이러스 활성을 갖는 하나 이상의 다른 약물과 조합된 치료량의 이러한 화합물의 투여에 의한 동물에서의 바이러스 감염의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
<화학식 A>

Description

바이러스 복제 억제제로서의 티에노 ［2,3-Ｂ］ 피리딘 유도체{THIENO [2,3-B] PYRIDINE DERIVATIVES AS VIRAL REPLICATION INHIBITORS}
본 발명은 항바이러스 활성, 보다 구체적으로 HIV (인간 면역결핍 바이러스) 복제 억제 특성을 갖는 일련의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 이러한 합성의 하나 이상의 단계에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 이러한 화합물의 유효량을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 겪는 동물의 치료에 유용한 의약으로서의 또는 의약의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 임의로 항-바이러스 활성을 갖는 하나 이상의 다른 약물과 조합된 치료 유효량의 이러한 화합물의 투여에 의한 동물에서의 바이러스 감염의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 명명된 레트로바이러스는 면역계의 진행성 파괴 (후천성 면역 결핍 증후군, 이하 AIDS) 및 중추 및 말초 신경계의 변성을 포함한 복합적 질환의 병인체이다. HIV에는 2가지 유형, HIV-1 및 HIV-2가 있으며, 후자가 전자보다 덜 심한 질환을 초래한다. 레트로바이러스는, 그의 유전 물질이 두 단일 RNA 가닥으로 구성되는 RNA (리보핵산) 형태로 존재한다. RNA와 공존하는 것에는 역전사효소 (폴리머라제 및 리보뉴클레아제 활성을 가짐), 인테그라제, 프로테아제 및 다른 단백질이 있다.
HIV 복제의 억제제로서 작용하는 몇몇 항바이러스 화합물이 AIDS 및 유사한 질환의 치료에 효과적 작용제라는 것이 당업계에 알려져 있다. HIV-감염 환자의 치료에 공지된 승인받은 약물은 하기 클래스 중 하나에 속한다:
- 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 아지도티미딘 (AZT) 및 라미부딘 (3TC),
- 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 테노포비르 (R-PMPA),
- 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀, 에파비렌즈,
- 프로테아제 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 넬피나비르, 사퀴나비르, 리토나비르 및 암프레나비르,
- 융합 억제제, 예컨대 엔푸비르티드, 및
- 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르 또는 엘비테그라비르.
문헌 [Vandamme et al., Antiviral Chem. Chemother. (1998) 9:187-203]에서 검토된 바와 같이, 인간 면역결핍 바이러스 제1형 (이하에 HIV-1로 지칭됨)의 복제는 다중 바이러스 표적에 대해 표적화된 강력한 항바이러스 약물을 조합함으로써 감염된 환자에서 현저하게 감소될 수 있다.
다중-약물 조합 체제는 가장 민감한 시험의 검출 한계 미만으로 바이러스 로드를 줄일 수 있다. 그럼에도 불구하고, 문헌 [Perelson et al., Nature (1997) 387:123-124]에 따르면, 낮은 수준으로 진행하는 복제는 보호 부위에서 약물-내성 균주의 발생으로 이어질 수 있는 가능성이 있음을 보여주었다. 또한 많은 항바이러스제의 선택성은 상당히 낮아서, 이들이 부작용 및 독성의 원인이 될 수 있다. 더욱이, 문헌 [Schmit et al., J. Infect. Dis. (1996) 174:962-968]에 따르면, HIV는 현재 승인된 항바이러스 약물 모두는 아니지만 이들 대부분에 대해 내성이 생길 수 있다. 공지된 약물로부터 발생하는 독성 문제와 함께, 약물 내성이 빠르게 진전되는 HIV의 능력으로 인해 항바이러스 약물의 추가적 클래스의 개발이 요구된다는 것이 잘 입증되어 있다.
요약하자면, HIV의 강력한 억제제에 대한 당업계에서의 긴박한 필요성이 여전히 있다. 따라서 본 발명의 목적은 효율적 제약 활성 성분이 HIV에 대하여 활성이고, 보다 덜 독성이고, 보다 더 안정하고 (즉, 화학적으로 안정하고, 대사적으로 안정하고), 현재 이용 가능한 약물에 저항력이 있는 바이러스에 대하여 효과적이고/거나 기존 항바이러스 약물보다 더 바이러스 돌연변이에 대해 저항력이 있고, 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합으로, 포유동물, 보다 구체적으로 인간에서 레트로바이러스 감염, 특히 렌티바이러스 감염, 보다 특히 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다는 것을 확인함으로써 이러한 긴급한 필요성을 만족시키는 것이다. 공지된 약물의 물리화학적 특성 뿐만 아니라 그의 ADME-Tox (투여, 분포, 대사, 배출) 특성이 질환의 치료에서 그의 용도를 제한하거나 억제할 수 있다는 것이 또한 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로 극복될 수 있는 기존 약물의 문제는 불량한 또는 부적당한 물리화학적 또는 ADME-Tox 특성, 예컨대 용해도, LogP, CYP 억제, 간 안정성, 혈장 안정성으로부터 선택될 수 있고, 특히 본 발명의 화합물의 디자인 및 합성에서 고려된 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 생성된 약물 조합이 각각의 개별 화합물보다 바이러스 돌연변이에 대해 개선된 활성 또는 개선된 저항을 갖게 하는 방식으로 기존 항바이러스 약물을 보충하는 것이다.
선행 기술은 본 발명의 티에노[2,3-b]피리딘과 유사한 구조를 갖는 소수의 티에노[2,3-b]피리딘을 기재하고 있지만, 이들 화합물에 대한 어떠한 의학적 용도도 알려지지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 상기 언급한 문제 중 하나 이상이 티에노[2,3-b]피리딘 및 그의 유도체의 신규 클래스에 의해 해결될 수 있다는 예측하지 못한 발견을 기반으로 한다.
본 발명은 신규한 항-바이러스 작용제, 특히 항-레트로바이러스 작용제, 보다 특히 항-HIV 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 티에노[2,3-b]피리딘 또는 그의 유사체 또는 유도체이며, 이는 항-바이러스 활성, 보다 구체적으로 HIV에 대한 활성을 갖는 것으로 나타난다. 본 발명은 이들 화합물이 효율적으로 HIV의 복제를 억제하는 것을 증명한다. 따라서, 이러한 티에노[2,3-b]피리딘은 동물, 포유동물 및 인간에서 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 인간에서 HIV의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 새로운 강력한 항-바이러스 화합물의 유용한 클래스를 구성한다.
본 발명은 또한, 인간에서 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염, 예컨대 그러나 비제한적으로 HIV를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물, 의약으로서의 이러한 화합물의 용도, 보다 구체적으로 항-바이러스 작용제로서의 이러한 화합물의 용도, 및 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 모든 이러한 화합물의 제조 방법 및 항-바이러스 유효량으로 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염, 예컨대 그러나 비제한적으로 HIV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 이러한 화합물을, 임의로 하나 이상의 다른 항-바이러스 작용제와 조합하여 투여함으로써, 인간에서 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염, 예컨대 그러나 비제한적으로 HIV를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 신규 티에노[2,3-b]피리딘 화합물, 및 그의 이성질체 (특히 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 수화물, 염 (특히 제약상 허용되는 염) 또는 전구약물을 제공하며, 상기 화합물은 하기 화학식 A에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 A>
Figure pct00001
상기 식에서,
- R1은 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b는 함께 비닐 또는 비닐알킬을 형성하고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐, 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- R3은 독립적으로 -COOH; -CN; -CONH2; -COOZ2; -C(O)NHCN; -C(O)NHOH; -S(O)2OH; -S(O)2NHZ4; -P(O)(OH)NH2; -P(O)(O-알킬)2; -P(O)(OH)O-알킬; -P(O)OH2; -NHC(O)NHS(O)2-아릴; -NHC(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -C(O)NHS(O)2-아릴; C(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -S(O)2NHS(O)2-아릴; -S(O)2NHS(O)2-헤테로아릴로부터; 또는 하기 구조로부터 선택되거나;
Figure pct00002
또는
- R2a 및 R3 또는 R2b 및 R3은 함께 4, 5, 6 또는 7원 락톤을 형성할 수 있고;
- R4는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 히드록실; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
- R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리를 형성하고;
* 여기서 상기 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리는 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z1은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z11로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
- 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Z1은 함께 이들이 부착되어 있는 (4, 5, 6, 7 또는 8-원) 고리와 함께 5, 6 또는 7-원 스피로-시클로알킬, 스피로-시클로알케닐, 스피로-시클로알키닐, 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
- 인접한 원자 상의 2개의 Z1은 함께 이들이 부착되어 있는 (4, 5, 6, 7 또는 8-원) 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
- 각각의 Z11은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ12; -SZ12; -S(O)Z13; -S(O)2Z13; -SO2NZ14Z15; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ14Z15; -NZ12S(O)2Z13; 시아노; -COOZ12; -C(O)NZ14Z15; -C(O)Z13; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 각각의 Z2 및 Z12는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z3 및 Z13은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z4, Z5, Z14 및 Z15는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5, 및 Z14 및 Z15는 각각 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 불포화 고리를 형성한다.
이러한 측면의 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택되지 않는다:
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-페닐- 또는 또한 [2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 4-(2-푸라닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-디메틸- 또는 또한 [2,7-디메틸-4-(2-푸라닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-(2-티에닐)- 또는 또한 [4-(2-티에닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2,7-디메틸-4-페닐- 또는 또한 [2,7-디메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2,7-디메틸-4-(3-메틸페닐)- 또는 또한 [2,7-디메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-(3-메틸페닐)- 또는 또한 [2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸- 또는 또한 [4-(4-클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-2-메틸- 또는 또한 [4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-(4-메톡시페닐)-2-메틸- 또는 또한 [4-(p-아니실)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-페닐-2-(2-티에닐)-, 에틸 에스테르 또는 또한 에틸 [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-, 에틸 에스테르 또는 또한 에틸 [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-(4-메틸페닐)- 또는 또한 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-페닐-2-(2-티에닐)- 또는 또한 [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 2-(4-에톡시페닐)-6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)- 또는 또한 [2-(4-에톡시페닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-(4-요오도페닐)-4-페닐- 또는 또한 [2-(4-요오도페닐)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)-2-(4-프로폭시페닐)- 또는 또한 [2-(4-프로폭시페닐)-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 2-(3,4-디프로폭시페닐)-6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)- 또는 또한 [2-(3,4-디프로폭시페닐)-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)- 또는 또한 [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)-2-[4-(펜틸옥시)페닐]- 또는 또한 [2-(4-펜틸옥시페닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 6,7-디히드로-4-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)-, 에틸 에스테르 또는 또한 에틸 [4-(p-톨릴)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-페닐-2-(2-티에닐)-, 에틸 에스테르 또는 또한 에틸 [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 4-(3-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸- 또는 또한 [4-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* 5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 6,7-디히드로-2-메틸-4-(4-메틸페닐)- 또는 또한 [2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-페닐- 또는 또한 [2-메틸-4-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-4-(4-메틸페닐)-2-(2-티에닐)- 또는 또한 [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
* [1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-아세트산, 5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-4-(4-메틸페닐)- 또는 또한 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산.
특정한 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, -O-헤테로사이클, -S-헤테로사이클 및 -NH-헤테로사이클 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴)로부터 선택되고, 보다 특정한 실시양태에서 페닐, -O-페닐, -S-페닐, -NH-페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)로부터 선택되고, 바람직하게는 R1은 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, -O-헤테로사이클, -S-헤테로사이클 및 -NH-헤테로사이클 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴), 또는 보다 특히 페닐, -O-페닐, -S-페닐, -NH-페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 바람직하게는 페닐은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환된다. 바람직하게는, R1은 페닐, 톨릴, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸, 벤조[d]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀리닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐로부터 선택된다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 치환된 페닐이고, 특정한 실시양태에서 1개 이상의 Z1로 치환된다. 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 히드록실 및 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환된 p-톨릴이다. 보다 특히, R1은 o-히드록시-p-톨릴이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R2a 및 R2b 중 하나는 수소가 아니다. 바람직하게는, R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6 알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬 및 C1-C4-알콕시, 바람직하게는 n-프로필 및 부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 R3과 함께 감마-락톤 라디칼, 바람직하게는 디히드로푸란-2(3H)-온 라디칼을 형성한다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R3은 -COOH, -COO알킬 (바람직하게는 -COOMe 또는 -COOEt, 보다 바람직하게는 -COOMe), -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(CN), -P(O)OH2;
Figure pct00003
로부터 선택되고;
바람직하게는 R3은 -COOH 또는 -COO알킬 (바람직하게는 -COOMe 또는 -COOEt, 보다 바람직하게는 -COOMe)이고, 보다 바람직하게는 R3은 -COOH이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R4는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R4는 바람직하게는 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 R4는 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 불포화 고리를 형성하고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리는 비치환되거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되, 바람직하게는 C=O는 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
즉, 이러한 특정한 실시양태에서 R5 및 R6은 함께 5, 6 또는 7-원 시클로알케닐 또는 아릴 잔기 또는 임의의 5, 6 또는 7-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 시클로알케닐 또는 아릴 잔기 또는 임의의 5, 6 또는 7-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고, 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 시클로알케닐 또는 아릴 잔기 또는 임의의 5, 6 또는 7-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되, 바람직하게는 C=O는 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O알킬O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
- 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Z1은 이들의 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리와 함께 5, 6 또는 7-원 스피로-시클로알킬, 스피로-시클로알케닐, 스피로-시클로알키닐, 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
- 인접한 원자 상의 2개의 Z1은 함께 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
바람직하게는 각각의 Z1은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O알킬O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 및 그의 이성질체 (특히 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 수화물, 염 (특히 제약상 허용되는 염) 또는 전구약물에 관한 것이며, 여기서
- R1은 독립적으로 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b는 함께 비닐 또는 비닐알킬을 형성하고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐, 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- R3은 독립적으로 -COOH; -COOZ2; -C(O)NHCN; -S(O)2OH; -S(O)2NHZ4; -P(O)(OH)NH2; -P(O)(OH)O-알킬; -NHC(O)NHS(O)2-아릴; -NHC(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -C(O)NHS(O)2-아릴; C(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -S(O)2NHS(O)2-아릴; -S(O)2NHS(O)2-헤테로아릴로부터; 또는 하기 구조로부터 선택되고;
Figure pct00004
- R4는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 산소; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
- R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 불포화 또는 포화 고리를 형성하고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 또는 포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 또는 포화 고리는 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 탄소 원자 또는 헤테로원자의 5, 6 또는 7-원 불포화 또는 포화 고리 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z1은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z3은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5는 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 A 및 그의 실시양태에 따른 화합물을 제공하며, 여기서,
- R1은 독립적으로 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 여기서 다른 모든 치환기 (예컨대 각각의 R2a, R2b, R3, R4 등)는 화학식 A 또는 그의 실시양태에서 제공된 바와 같다.
본원에 기재된 모든 실시양태가 본 출원에 기재된 모든 화학식, 특허청구범위 및 그의 다른 실시양태에 사용될 수 있는 실시양태라는 점이 명백하여야 한다.
한 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 D에 따른 구조를 갖는 화합물로부터 선택되지 않는다:
<화학식 D>
Figure pct00005
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같고 점선은 임의적 이중 결합을 나타내고;
- 각각의 Z1'는 독립적으로 수소; -OZ2; -SZ2; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- R'는 수소; -OZ2; -SZ2; -SO2NZ4Z5; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 헤테로사이클-알킬로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 A-1에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 A-1>
Figure pct00006
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- W, X, Y 및 Z는 독립적으로 이들이 이중 또는 단일 결합에 인접한 지의 여부에 따라 CR', CR'R", N, NR"', O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 Z11로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되,
바람직하게는 C=O는 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 동일한 탄소 원자 상의 R' 또는 R"는 함께 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리와 함께 5, 6 또는 7-원 스피로-시클로알킬, 스피로-시클로알케닐, 스피로-시클로알키닐, 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
- R' 및 인접한 원자 상의 또 다른 R', R" 또는 R"'는 함께 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
- 각각의 Z11은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ12; -SZ12; -S(O)Z13; -S(O)2Z13; -SO2NZ14Z15; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ14Z15; -NZ12S(O)2Z13; 시아노; -COOZ12; -C(O)NZ14Z15; -C(O)Z13; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- 각각의 Z2 및 Z12는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z3 및 Z13은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z4, Z5, Z14 및 Z15는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5, 및 Z14 및 Z15는 각각 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
- n은 0; 1; 또는 2로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 A-1'에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 A-1'>
Figure pct00007
여기서 각각의 R1, R2a, R2b, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- W, X, Y 및 Z는 독립적으로 이들이 이중 또는 단일 결합에 인접한 지의 여부에 따라 CR', CR'R", N, NR"', O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되, 바람직하게는 C=O는 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z2는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z3은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5는 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
- n은 0; 1 또는 2로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, R"'는 수소; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 Z11로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되,
바람직하게는 C=O는 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
R"'는 인접한 원자 상의 R', R"와 함께 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 화합물은 화학식 A-1 또는 A-1'에 따른 구조를 가지며, 여기서:
- W는 CH, CH2 및 NH로부터 선택되고;
- X는 이들이 이중 또는 단일 결합에 인접한 지의 여부에 따라 CR', CR'R", N, NR"', O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소; C(O)Z3 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- Y는 이들이 이중 또는 단일 결합에 인접한 지의 여부에 따라 CR', CR'R", N, NR', O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소; C(O)Z3 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
- Z는 CH 및 CH2로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 A-2에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 A-2>
Figure pct00008
여기서 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- X는 화학식 A-1과 관련하여 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 X는 CH2, O, N 및 NR"'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R"'는 화학식 A 또는 A-1과 관련하여 정의된 바와 같고;
- m은 0; 1; 2; 3; 4; 5 및 6으로부터 선택된다.
화학식 A-2의 바람직한 화합물은 하기 화학식 A-3에 따른 구조를 갖는 것이다:
<화학식 A-3>
Figure pct00009
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3 및 R4는 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- X는 화학식 A-1과 관련하여 상기와 같이 정의되고, 바람직하게는 X는 CH2, O, N 및 NR"'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R"'는 화학식 A-1과 관련하여 정의된 바와 같다.
화학식 A-2 및 A-3의 바람직한 화합물은 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고, 점선이 부재하고, X가 CH2, O 및 NR"'로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R"'가 수소, 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R"'가 수소, 메틸, 아세틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 B에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 B>
Figure pct00010
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- n은 0; 1; 또는 2로부터 선택되고;
- m은 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9 또는 10으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, m은 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 B-1에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 B-1>
Figure pct00011
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 1개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- m은 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 B-2에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 B-2>
Figure pct00012
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- m은 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7 또는 8로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, m은 0; 1; 2; 3 및 4로부터 선택된다.
화학식 B-2의 바람직한 화합물은 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고, m이 0이고, 점선이 부재하는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 B-3에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 B-3>
Figure pct00013
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
- m은 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9 또는 10으로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, m은 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택된다.
화학식 B-3의 바람직한 화합물은 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고, m이 0이고, 점선이 부재하는 것이다.
화학식 B, B-1, B-2 및 B-3의 바람직한 화합물은 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고, m이 0이고, 점선이 부재하는 것이다. 화학식 B, B-1, B-2 및 B-3의 다른 특정한 화합물은 R1이 -O-아릴, -S-아릴, 및 -NH-아릴, 바람직하게는 -O-페닐, -S-페닐, -NH-페닐로부터 선택되고,
- 각각의 R2a, R2b, R3, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고
- 각각의 점선이 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 하나의 점선이 이중 결합을 형성할 수 있고, 바람직하게는 점선이 부재하고;
- m이 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택되고, 바람직하게는 m이 0인 것이다.
화학식 B, B-1, B-2 및 B-3의 다른 바람직한 화합물은 각각의 R1, R2a, R2b, R4 및 Z1이 본원에 기재된 바와 같고
- R3이 -COOH, -COO알킬 (바람직하게는 -COOMe 또는 -COOEt, 보다 바람직하게는 -COOMe), -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(CN), -P(O)OH2;
Figure pct00014
, 바람직하게는 -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(CN), -P(O)OH2;
Figure pct00015
로부터 선택되고;
- 각각의 점선이 임의적 이중 결합을 나타내고, 최대로 하나의 점선이 이중 결합을 형성할 수 있고, 바람직하게는 점선이 부재하고;
- m이 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택되고, 바람직하게는 m이 0인 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 C 또는 C'에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 C>
Figure pct00016
<화학식 C'>
Figure pct00017
상기 식에서, 각각의 R1, R4, R5, R6, Z1 및 Z2는 실시양태에서 기재된 것을 포함하여 본원에 기재된 바와 같고,
- R2a는 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
보다 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 C-1 또는 C-1'에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 C-1>
Figure pct00018
<화학식 C-1'>
Figure pct00019
상기 식에서, 각각의 R1, R4, W, X, Y, Z, 점선, n, Z1 및 Z2는 실시양태에서 기재된 것을 포함하여 본원에 기재된 바와 같고,
- R2a는 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
보다 더 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 C-2 또는 C-2'에 따른 구조를 갖는다,
<화학식 C-2>
Figure pct00020
<화학식 C-2'>
Figure pct00021
상기 식에서, 각각의 R1, R2a, R4, R5, R6, X, 점선, m, Z1 및 Z2는 화학식 C-1 및 C-1'에 대하여 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 C-3에 따른 구조를 갖는다:
<화학식 C-3>
Figure pct00022
상기 식에서, 각각의 R4, R5, R6 및 Z1은 실시양태에서 기재된 것을 포함하여 본원에 기재된 바와 같고,
- R2a는 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
- p는 0; 1; 2; 3; 4 또는 5로부터 선택된다.
보다 특정한 실시양태에서, p는 0; 1; 2 또는 3으로부터 선택된다.
이 측면의 특정한 실시양태는 특허청구범위에서 기재되고, 본 발명의 화합물의 하위 유형과 관련된다. 특정한 실시양태에서, 용어 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 그의 환형 또는 선형 하위군 (예컨대, 알킬에 대한 선형 알킬 또는 시클로알킬)을 지칭하기 위해 제한될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 목록으로부터 선택된다:
- 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 (2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 (2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 (3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 (2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 (3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 (6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
- 메틸 [7-메틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
- 메틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 (6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 [2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 에틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
- 에틸 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
- 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,7]-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1-아자-7-옥소-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
- 에틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시메틸에테르-부타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴레이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세테이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로파노에이트;
- 메틸 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-벤질옥시프로파노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로파노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-오에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜타노에이트;
- 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로파노에이트;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
- [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
- (2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산;
- (3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산;
- (2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산;
- 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산;
- [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- (2S)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- (2R)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 3-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]디히드로푸란-2(3H)-온;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부탄산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세트산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로판산;
- 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로판산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥산산;
- 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-온산;
- 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜탄산;
- 2-[7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
- 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
- 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로판산;
- N-시아노-2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세트산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄니트릴;
- 2-메틸-4-(p-톨릴)-3-[1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 3-(1-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
- 에틸 [2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 에틸 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
- 5-[1-(2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸]티아졸리딘-2,4-디온;
- 에틸 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]메틸포스포네이트;
- 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸포스포네이트;
- 1-(2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸포스폰산;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 에틸 [7-아세틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
- [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
- [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,6-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
- [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,8-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
- 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
- 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- 2-[2-메틸-4-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
- [2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
- [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
- [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
- 메틸 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
- 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산; 및
- 2-[2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산.
특정한 실시양태에서, 본원의 모든 화학식, 실시양태 및 특허청구범위는 적용 가능한 경우, R1은 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, -O-헤테로사이클, -S-헤테로사이클, -NH-헤테로사이클 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴)로부터 선택되고, 보다 특정한 실시양태에서 페닐, -O-페닐, -S-페닐, -NH-페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)로부터 선택되고, 바람직하게는 R1은 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬, -O-아릴, -S-아릴, 및 -NH-아릴 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴), 또는 보다 특히 페닐, -O-페닐, -S-페닐, -NH-페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸, 및 벤조[d][1,3]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), 바람직하게는 페닐은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R1은 페닐, 톨릴, 클로로페닐, 디클로로페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, t-부틸 및 벤조[d]디옥솔릴 (바람직하게는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)로부터 선택된다.
본원의 모든 화학식, 실시양태 및 특허청구범위의 또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 치환된 페닐이고, 특정한 실시양태에서 1개 이상의 Z1로 치환된다. 바람직하게는 R1은 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 히드록실 및 메톡시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R1은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환된 p-톨릴이다. 보다 특히, R1은 o-히드록시-p-톨릴이다.
본원의 화학식, 실시양태 및 특허청구범위의 보다 더 특정한 실시양태에서, R1은 독립적으로 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내에 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R1은 -O-아릴, -S-아릴, -NH-아릴, -O-헤테로사이클, -S-헤테로사이클 및 -NH-헤테로사이클로부터 선택된다.
본원의 모든 화학식, 특허청구범위 및 실시양태의 또 다른 특정한 실시양태에서, R2a 및 R2b 중 하나는 수소가 아니다. 바람직하게는, R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 C1-C6 알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬 및 C1-C4-알콕시, 바람직하게는 n-프로필 및 부톡시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b 중 하나는 수소이고 다른 하나는 R3과 함께 감마-락톤 라디칼, 바람직하게는 디히드로푸란-2(3H)-온 라디칼을 형성한다.
본원의 모든 화학식, 특허청구범위 및 실시양태의 또 다른 특정한 실시양태에서, R3은 -COOH, -COO알킬 (바람직하게는 -COOMe 또는 -COOEt, 보다 바람직하게는 -COOMe), -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(CN), -P(O)OH2;
Figure pct00023
로부터 선택되고;
바람직하게는 R3은 -COOH 또는 -COO알킬 (바람직하게는 -COOMe 또는 -COOEt, 보다 바람직하게는 -COOMe)이고, 보다 바람직하게는 R3은 -COOH이다.
본원의 모든 화학식, 특허청구범위 및 실시양태의 또 다른 특정한 실시양태에서, R4는 수소, 히드록실, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R4는 바람직하게는 수소, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환될 수 있고, 특정한 실시양태에서 Z1로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R4는 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게는 R4는 메틸이다.
본원의 모든 화학식, 특허청구범위 및 실시양태의 또 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 불포화 고리를 형성하고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리는 비치환되거나 또는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
* 여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있되, 바람직하게는 C=O가 6-원 고리 내의 N 원자에 인접하지 않고, 보다 특히 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 대상체 (동물, 포유동물 또는 인간)에서 의약 또는 약으로서의 용도, 보다 특히 항바이러스 의약으로서의 용도 및 바이러스 감염의 예방 또는 치료에서의 용도를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (A, B 및 C를 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 화합물의 용도에 관한 것이며, 여기서 항바이러스 화합물, 보다 특히 레트로바이러스, 보다 더 특히 HIV에 대하여 활성인 화합물로서의 화합물을 청구한다. 본 발명은 또한 의약의 제조를 위한 또는 제약 활성 성분으로서, 특히 바이러스 복제 억제제로서, 예를 들어 일반적으로 인간, 포유동물 및 동물에서 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 항바이러스 활성을 갖는 의약 또는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 바람직하게는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로, 바이러스 감염, 바람직하게는 레트로바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간을 비롯한 동물에서의 바이러스 감염, 바람직하게는 레트로바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 본원의 화학식 및 특허청구범위의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 제조 방법에 사용된 중간체가 또한 본 발명의 측면이다.
한 실시양태는
- 화학식 R1-C(O)CH2CN의 베타-케토니트릴을 황 및 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매 중에서 60℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 R6C(O)CH2R5의 화합물과 반응시키는 단계;
- 이전 단계에서 수득한 2-아미노티오펜 반응 생성물을 트리메틸 클로로실란의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 50℃ 내지 200℃의 온도에서 화학식 R4C(O)CH2CH2R3의 화합물과 반응시키는 단계;
- 임의로, 이전 단계에서 수득한 화합물을 화학식 R2a-X 및/또는 R2b-X (여기서 X는 이탈기임)의 구조를 갖는 화합물과 친핵성 치환을 통해 반응시키는 단계
를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는
- 화학식 ROC(O)CH2CN의 시아노아세테이트 유도체를 황 및 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매 중에서 20℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 R6C(O)CH2R5의 화합물과 반응시키는 단계;
- 이전에 수득한 2-아미노-4,5-이치환된-티오펜-3-카르복실레이트 유도체를 비극성 비양성자성 용매 중에서 80℃ 내지 140℃의 온도에서 화학식 R4C(=CHCOOZ2)OZ2의 화합물과 반응시켜 엔아민 중간체를 수득하고, 이는 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매에서 분자내 고리 고리화를 거쳐 5,6-치환된-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 유도체를 제공하는 단계;
- 이어서 4-히드록실 관능기를 당업자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 할로겐으로 전환시킬 수 있는 단계;
- 이어서 에스테르 관능기를 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 알데히드로 바로 산화되는 1급 알콜로 환원시킬 수 있는 단계;
- 이어서 5,6-치환된-4-할로게노티에노[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드 유도체를, 요오드화아연의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드를 첨가하고, 이어서 산성 조건에서 가수분해하여 2-(5,6-치환된-4-할로게노티에노[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세테이트 유도체로 전환시키는 단계;
- 이어서 당업자에게 공지된 절차에 따라 R2a 및 또는 R2b 잔기를 도입하는 단계;
- 이전에 수득한 화합물로부터 4-할로겐 원자를 적합한 화학 시약을 사용하여 특정한 방법 (아미노화, 알킬화, 아릴화)으로 치환하여 목적 화합물을 수득하는 단계;
- 이전 단계에서 수득한 에스테르 화합물을 가수분해하여 목적하는 유리 카르복실산 유도체를 수득하는 단계
를 포함하는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원의 화학식 및 특허청구범위에 따른 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하고 활성 성분이 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 100 중량% 범위의 농도인 제약 조성물, 및 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염을 겪는 대상체의 치료에 유용한 약물로서의 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (a) 본 발명의 (본원의 화학식 및 특허청구범위의) 하나 이상의 화합물 및 (b) 생물학적 활성제로서의 하나 이상의 바이러스 억제제를, 예컨대 포유동물에서 바이러스 감염에 대하여 상승작용 효과를 제공하기 위한 각각의 비율로, 예를 들어 바이러스 감염 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제 형태로 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 실시양태의 범위 내에서, 치료학적으로 활성인 성분 (b)로서 사용되는 바이러스 효소 억제제는 이미 당업계에 공지된 카테고리에 속할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물과 조합될 수 있다:
- 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 아지도티미딘 (AZT) 및 라미부딘 (3TC),
- 뉴클레오티드 역전사효소 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 테노포비르 (R-PMPA),
- 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 네비라핀, 에파비렌즈,
- 프로테아제 억제제, 예컨대 그러나 비제한적으로 넬피나비르, 사퀴나비르, 리토나비르 및 암프레나비르,
- 융합 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 또는
- 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르 또는 엘비테그라비르.
보다 일반적으로, 본 발명은 생물학적 활성을 갖는 작용제로서 또는 진단제로서 유용한 본원의 화학식, 실시양태 및 특허청구범위의 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 대하여 언급된 임의의 용도는 비-의학적 용도, 비-치료적 용도, 비-진단적 용도, 또는 독점적으로 시험관내 용도 또는 동물로부터 분리된 세포와 관련된 용도로 제한될 수 있다.
본 발명은 또한 바이러스학 및 생화학을 위한 화학적 도구로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 이들은 HIV 생물학을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "O, S 및 N으로 이루어진 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는"은 1개 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자에 의해 대체되어, 지칭되는 기, 특히 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알케닐, 시클로헤테로알키닐, 헤테로아릴, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로알케닐, 헤테로아릴헤테로알케닐, 아릴헤테로알키닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알키닐에 따라 이들을 포함하는 기를 지칭한다. 즉, 상기 용어는 -CH3이 NH2에 의해, -CH2가 -NH-, -O- 또는 -S-에 의해, -CH=가 -N=에 의해,
Figure pct00024
가
Figure pct00025
에 의해 대체될 수 있음을 의미한다. 따라서 이 용어는 지칭되는 기, 예로서 특히 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬-O-알킬렌, 알케닐-O-알킬렌, 아릴알콕시, 벤질옥시, 헤테로사이클-헤테로알킬, 헤테로사이클-알콕시에 따라 이들을 포함한다. 따라서, 예로서, 용어 "O, S 및 N으로 이루어진 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 알킬"은 탄화수소 쇄에 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로원자가 탄화수소 쇄의 시작부에, 탄화수소 쇄 내에 또는 탄화수소 쇄의 말단에 배치될 수 있는 알킬을 의미하는 헤테로알킬을 지칭한다. 헤테로알킬의 예는 특히 메톡시, 메틸티오, 에톡시, 프로폭시, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-CH2-O-CH2-, CH3-NH-, (CH3)2-N-, (CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-를 포함한다. 따라서, 예로서, 용어 "알킬 쇄에 O, S 및 N으로 이루어진 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는 아릴알킬"은 탄화수소 쇄에 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 헤테로원자가 탄화수소 쇄의 시작부에, 탄화수소 쇄 내에 또는 탄화수소 쇄의 말단에 배치될 수 있는 아릴알킬을 의미하는 아릴헤테로알킬을 지칭한다. 따라서 "아릴헤테로알킬"은 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴-알킬-NH- 등을 포함하고, 예는 특히 페닐옥시, 벤질옥시, 아릴-CH2-S-CH2이-, 아릴-CH2-O-CH2-, 아릴-NH-CH2-이다. "O, S 및 N으로 이루어진 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는"을 언급하는 경우에, 본원에 사용된 "헤테로알케닐", "헤테로알키닐" 및 다른 용어가 동일하게 설명된다. 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, "여기서 상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택된"이라는 표현은 임의의 5, 6 또는 7-원 불포화 시클로알킬 잔기, 임의의 5, 6 또는 7-원 아릴 잔기, 및 임의의 5, 6 또는 7-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학적 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있는" 화학적 기는 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성하는 기를 지칭한다. 즉, 상기 표현은 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자가 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있음을 의미한다. 예로서, 용어는 "알킬의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자가 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있는 알킬"을 지칭하고, 특히 CH3-C(O)-CH2-, CH3-C(O)-, CH3-C(S)-CH2 및 (CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 표현 "상기 5, 6 또는 7-원 불포화 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다"는 고리의 탄소 원자 또는 헤테로원자가 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있음을 의미한다.
기에 대하여 "O, S 및 N으로 이루어진 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하는" 및 "여기서 임의로 상기 기의 탄소 원자 또는 헤테로원자 상의 2개 이상의 수소 원자는 함께 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있다"는 표현의 조합은 상기 본원에 기재된 두 측면을 조합할 수 있고, 기가 알킬인 경우에 특히 CH3-COO-, CH3-COO-CH2-, CH3-NH-CO-, CH3-NH-CO-CH2-, CH3-NH-CS-CH2-, CH3-NH-CS-NH-CH2-, CH3-NH-S(O)2- 및 CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이탈기"는 친핵체에 의해 대체되거나 염기성 또는 산성 조건에서 제거되거나 가수분해되는데 민감한 화학적 기를 의미한다. 특정한 실시양태에서, 이탈기는 할로겐 원자 (예를 들어, Cl, Br, I) 또는 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 불포화된 부위가 없는 C1-C18 노르말, 2급 또는 3급, 선형 또는 환형, 분지형 또는 직쇄형 탄화수소를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2-부틸 (s-Bu) 2-메틸-2-프로필 (t-Bu), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 특정한 실시양태에서, 용어 알킬은 상기 본원에 추가로 정의된 바와 같은 C1 -12 탄화수소, 보다 특히 C1 -6 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선형 알킬"은 불포화 부위가 없는 C1-C18 노르말, 2급 또는 3급, 선형, 분지형 또는 직쇄형, 탄화수소를 의미한다. 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-프로필(i-Bu), 2-부틸 (s-Bu) 2-메틸-2-프로필 (t-Bu), 1-펜틸 (n-펜틸), 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸 및 3,3-디메틸-2-부틸이다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 1가 라디칼, 예컨대, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 C7 -10 폴리시클릭 포화 탄화수소 1가 라디칼, 예컨대, 예를 들어 노르보르닐, 펜킬, 트리메틸트리시클로헵틸 또는 아다만틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2급 또는 3급, 선형 또는 환형, 분지형 또는 직쇄형 탄화수소이다. 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 시클로헥세닐 (-C6H9) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배위에 있을 수 있다. 특정한 실시양태에서, 용어 알케닐은 여기서 상기에 추가로 정의된 바와 같은 C1 -12 탄화수소, 보다 특히 C1 -6 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선형 알케닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2급 또는 3급, 선형, 분지형 또는 직쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예는 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배위에 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알케닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 C2-C18 보통, 2급 또는 3급, 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 예는 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 시클로헥세닐 (-C6H9)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배위에 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2급, 3급, 선형 또는 환형, 분지형 또는 직쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예는 아세틸렌계 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정한 실시양태에서, 용어 알케닐은 상기 본원에 추가로 정의된 바와 같은 C1-12 탄화수소, 보다 특히 C1 -6 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선형 알키닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2급, 3급, 선형, 분지형 또는 직쇄형 탄화수소를 지칭한다. 예는 아세틸렌계 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알키닐"은 1개 이상 (통상적으로 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 C2-C18 노르말, 2급, 3급, 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 예는 시클로헥스-1-인 및 에틸렌-시클로헥스-1-인을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 각각 1-18개의 탄소 원자 (보다 특히 1-12개 또는 1-6개의 탄소 원자)의 포화, 분지형 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (-CH2-) 1,2-에틸 (-CH2CH2-), 1,3-프로필 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸 (-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 모 방향족 고리계의 탄소 원자로부터 수소를 제거함으로써 유도된 6-20개의 탄소 원자의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 1개의 고리 또는 함께 융합된 2개의 또는 3개의 고리에 제한되는 것은 아니다. 특정한 실시양태에서, 용어 "모 방향족 고리계"는 1개 이상의 고리가 방향족인 모노시클릭 방향족 고리계 또는 비- 또는 트리시클릭 고리계를 의미한다. 따라서, 이러한 실시양태에서, 전형적인 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈레닐, 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로아세나프틸레닐, 1,2-디히드로아세나프틸레닐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함하나, 1개의 고리 또는 2 또는 함께 융합된 3개의 고리에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴알케닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알케닐 기의 알케닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴알키닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 알키닐 라디칼를 지칭한다. 아릴알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알키닐 기의 알키닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 1개 이상의 N, O, S 또는 P를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리계를 의미한다. 따라서 헤테로사이클은 헤테로아릴 기를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 헤테로사이클은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A."Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, NewYork, 1950 to present), 특히 13, 14, 16, 19, 및 28권; Katritzky, Alan R., Rees, C.W. and Scriven, E. "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" (Pergamon Press, 1996); 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 이러한 헤테로사이클을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 용어는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화 테트라히드로티오페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이사티노일, 2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀리닐, 크로마닐, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 2,3-디히드로벤조푸라닐을 의미하고, 바람직하게는 이는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화 테트라히드로티오페닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴 및 이사티노일을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클-알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클 라디칼로 대체된 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클-알킬 기의 예는 2-피리딜-메틸렌이다. 헤테로사이클-알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로사이클-알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로사이클 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클-알케닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클 라디칼로 대체된 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클-알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로사이클-알케닐 기의 알케닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로사이클 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클-알키닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클 라디칼로 대체된 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클-알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로사이클-알키닐 기의 알키닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로사이클 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 N, O, S 또는 P를 포함하는 방향족 고리계를 의미한다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 디히드로피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, s-트리아지닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티오푸라닐, 티에닐 및 피롤릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴-알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클 라디칼로 대체된 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴-알킬 기의 예는 2-피리딜-메틸렌이다. 헤테로아릴-알킬 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알킬 기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴-알케닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴-알케닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알케닐 기의 알케닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴-알키닐"은 탄소 원자에 부착된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 라디칼로 대체된 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴-알키닐 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로아릴-알키닐 기의 알키닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고 헤테로아릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.
예로서, 헤테로시클릭 고리에 부착되는 탄소는 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸피라졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에 부착된다. 보다 더 전형적으로, 탄소 부착된 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
예로서, 헤테로시클릭 고리에 부착된 질소는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에 부착된다. 보다 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알콕시" "시클로알콕시", "아릴옥시", "아릴알킬옥시", "옥시헤테로사이클 고리", "티오-알킬", "티오-시클로알킬", "아릴티오", "아릴알킬티오" 및 "티오헤테로사이클"은 알킬 라디칼, 각각 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로사이클 라디칼 (본원에 정의된 이들 각각)이 단일 결합을 통해 산소 원자 또는 황 원자에 부착되는 치환기, 예컨대 그러나 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 티오에틸, 티오메틸, 페닐옥시, 벤질옥시, 메르캅토벤질 등인 치환기를 지칭한다. 동일한 정의가 알킬 대신에 알케닐 및 알키닐 라디칼에 적용될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 원자를 의미한다.
본 발명의 화합물에서 1개 초과의 부위에서 발견된 임의의 치환기 명칭은 독립적으로 선택될 것이다.
치환기는 임의로 결합과 함께 또는 결합 없이 지정된다. 결합 표시에 상관없이, 치환기가 (지칭되는 구조에서 그의 위치를 기준으로) 다가인 경우에, 치환기의 임의의 모든 가능한 배향이 의도된다.
본 발명의 화합물은 임의로 불용성 매트릭스에 공유결합되고, 친화도 크로마토그래피 (화합물, 예를 들어 펜던트 아릴을 갖는 화합물의 기의 특성에 따른 분리는 소수성 친화도 분리에 유용하다)에 사용된다.
본 발명의 화합물은 바이러스 감염, 보다 특히 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 본 발명 및 본원에 정의된 바와 같은 화학식의 하나 이상의 화합물을 사용하는 경우에:
- 화합물(들)은 당업계에 잘 알려진 임의의 수단으로, 즉 경구로, 비강내로, 피하로, 근육내로, 피내로, 정맥내로, 동맥내로, 비경구로 또는 카테터삽입에 의해 치료하고자 하는 (인간을 비롯한) 동물 또는 포유동물에게 투여될 수 있다.
- 특히 인간 및 다른 포유동물에서 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물(들)의 제제의 치료 유효량은 바람직하게는 본원에 정의된 바와 같은 화학식의 레트로바이러스 복제 억제 양이며, 이는 1 μg/ml 내지 100 mg/ml, 임의로 10 mg/ml의 혈장 수준을 보장하는 양에 해당된다.
본 발명은 또한 본 발명의 티에노[2,3-b]피리딘의 치료 유효량을 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 대상체 또는 환자에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히 인간 및 다른 포유동물의 바이러스 감염의 치료를 위한 화합물(들)의 치료 유효량은 바람직하게는 레트로바이러스 복제 억제 양이다. 적합한 투여량은 인간에 대해 체중 kg 당 1일 보통 0.001 mg 내지 60 mg, 임의로 0.01 mg 내지 10 mg, 임의로 0.1 mg 내지 1 mg의 범위이다. 치료하고자 하는 병적 상태 및 환자의 상태에 따라, 상기 유효량은 일 당 여러 서브-유닛으로 나뉘어질 수 있거나 1일을 넘는 간격으로 투여될 수 있다.
당업계에서 통상적인 바와 같이, 약물 조합의 상승작용 효과의 평가는 문헌 [Chou et al., Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27]에 기재된 정중 효과 원리(median effect principle)를 사용하여, 개별적 약물들 사이의 상호작용의 정량화를 분석함으로써 수행할 수 있다. 간략하게, 이 원리는 두 약물 사이의 상호작용 (상승작용, 부가작용, 길항작용)이 하기 반응식에 의해 규정된 조합 지수 (이하에 CI로써 지칭됨)를 사용하여 정량화될 수 있다:
Figure pct00026
상기 식에서, EDx는 제1 또는 각각의 제2 약물 (1a, 2a) 단독, 또는 제2 또는 각각의 제1 약물과의 조합 (1c, 2c)의 용량이며, 이는 주어진 효과를 생성하는데 필요하다. 상기 제1 및 제2 약물은 각각 CI < 1, CI = 1 또는 CI > 1에 따라 상승작용적 또는 부가적 또는 길항적 효과를 갖는다.
바이러스 감염에 대한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합 제제의 상승작용적 활성은 또한 하나 이상의 시험, 예컨대 그러나 비제한적으로 이소볼로그램 방법에 의해, 이전에 문헌 [Elion et al., J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488 and Baba et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517]에 기재된 바와 같이, 분할 억제 농도 (이하에 FIC로써 지칭됨)를 계산하기 위한 EC50을 사용하여 쉽게 측정할 수 있다. 결합된 화합물의 FIC (예를 들어, FICx + FICy)에 상응하는 최소 FIC 지수가 1.0과 동일한 경우에 조합은 부가적이라고 하고; 그것이 1.0 내지 0.5인 경우에 조합은 부(副)상승적인 것으로 규정되고, 그것이 0.5 미만인 경우에 조합은 상승작용적인 것으로 규정된다. 최소 FIC 지수가 1.0 내지 2.0인 경우에 조합은 부(副)길항적인 것으로 규정되고, 그것이 2.0 초과인 경우에 조합은 길항작용적인 것으로 규정된다.
이 원리는 본 발명의 다양한 항바이러스 약물의 조합, 또는 본 발명의 항바이러스 약물 및 항-HIV 활성을 나타내는 다른 약물의 조합에 적용될 수 있다.
따라서 본 발명은 바이러스 감염에 대해 상승작용 효과를 갖고, 다음을 함유하는 제약 조성물 또는 조합 제제에 관한 것이다:
A)
레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한
(a) 본 발명의 2종 이상의 티에노[2,3-b]피리딘 유도체의 조합, 및
(b) 임의로 1종 이상의 제약 부형제 또는 제약상 허용되는 담체,
또는
B)
레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한
(c) 1종 이상의 항-바이러스 작용제, 및
(d) 본 발명의 1종 이상의 티에노[2,3-b]피리딘 유도체, 및
(e) 임의로 1종 이상의 제약 부형제 또는 제약상 허용되는 담체.
본 발명의 상승작용적 항바이러스 조성물 또는 조합 제제에 포함되기에 적합한 항-바이러스 작용제는 예를 들어 테노포비르, 아지도티미딘 (AZT), 라미부딘 (3TC), 네비라핀, 에파비렌즈, 넬피나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 암프레나비르, 엔푸비르티드, 를비테그라비르 또는 엘비테그라비르를 포함한다.
본 발명에 따른 바이러스 감염에 대한 상승작용적 활성을 갖는 제약 조성물 또는 조합 제제는 제제의 예상되는 용도 및 예상되는 효과에 따라 광범위한 함량 범위에 걸쳐 본 발명의 티에노[2,3-b]피리딘 유도체를 함유할 수 있다. 일반적으로, 조합 제제의 본 발명의 티에노[2,3-b]피리딘 유도체의 함량은 0.1 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 1 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 95 중량%의 범위 내이다.
본 발명의 특정한 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 레트로바이러스, 보다 바람직하게는 HIV 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 다음을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다:
(a) 본원의 화학식의 하나 이상의 화합물, 및
(b) 포유동물에서 바이러스 감염, 특히 레트로바이러스 감염에 대하여 상승작용 효과를 제공하는 정도의 각각의 비율의, 예를 들어 바이러스, 예컨대 HIV 감염 요법에 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제 형태인, 생물학적 활성제로서의 1종 이상의 레트로바이러스 효소 억제제.
보다 일반적으로, 본 발명은 생물학적 활성 (특히 항바이러스 활성)을 갖는 작용제로서 또는 진단제로서 유용한 화학식 A의 화합물에 관한 것이다. 본 발명과 관련하여 언급된 임의의 용도는 비-의학적 용도, 비-치료적 용도, 비-진단적 용도, 또는 독점적으로 시험관내 용도 또는 동물로부터 분리된 세포와 관련된 용도로 제한될 수 있다.
당업자는 또한 본 발명의 화합물이 특히 그의 환경의 pH에 따라 많은 다양한 양성자화 상태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 제공된 구조식이 몇몇 가능한 양성자화 상태 중 단지 하나로 화합물을 묘사하고 있으나, 이러한 구조는 단지 예시적인 것이며 본 발명이 임의의 특정한 양성자화 상태로 제한되지 않음 - 화합물의 임의의 모든 양성자화 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도됨을 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 염"은 본원의 화학식의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 염 형태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의로 본원의 화합물의 염, 특히 예를 들어 Na+, Li+, K+, NH4 +, Ca2 + 및 Mg2 +를 함유하는 제약상 허용되는 비-독성 염을 포함한다. 이러한 염은 적절한 양이온, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 이온 또는 암모늄, 및 4급 아미노 이온과 산 음이온 잔기, 전형적으로 카르복실산의 조합에 의해 유도된 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다중 양전하 또는 음전하를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 순전하는 양성 또는 음성일 수 있다. 임의의 회합되는 반대이온은 전형적으로 화합물을 수득하는 합성 및/또는 단리 방법에 의해 결정된다. 전형적인 반대이온은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 리튬, 할라이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 등, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 임의의 회합되는 반대이온의 동일성은 본 발명의 핵심적 특징이 아니며, 본 발명은 임의의 유형의 반대이온과의 회합 형태로 화합물을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 화합물이 다양한 상이한 형태로 존재할 수 있는 것처럼, 본 발명은 반대이온과 회합된 화합물의 형태 (예를 들어, 건조 염), 뿐만 아니라 반대이온과 회합되지 않은 화합물의 형태 (예를 들어, 수성 또는 유기 용액)를 포함하는 것을 의도한다. 금속 염은 전형적으로 본 발명의 화합물을 금속 수산화물과 반응시킴으로써 제조된다. 이런 방식으로 제조된 금속 염의 예는 Li+, Na+ 및 K+를 함유하는 염이다. 보다 덜 가용성인 금속 염은 적합한 금속 화합물의 첨가에 의해 보다 더 가용성인 염의 용액으로부터 침전될 수 있다. 또한, 염은 염기성 중심, 전형적으로 아민에, 또는 산성 기에 특정 유기 및 무기 산의 산을 첨가하여 형성될 수 있다. 이러한 적절한 산의 예는 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클로헥산술팜산, 살리실산 (즉, 2-히드록시벤조산), p-아미노살리실산 등을 포함한다. 또한, 이 용어는 또한 본원의 화학식의 화합물, 뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물, 예컨대, 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다. 최종적으로, 본원에서 조성물은 본 발명의 화합물을 그의 비이온화된 형태, 뿐만 아니라 쯔비터이온성 형태, 및 수화물로서 화학량론적 양의 물과의 조합으로 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
하나 이상의 아미노산, 특히 단백질 성분으로서 발견된 자연 발생 아미노산과 모 화합물의 염이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 아미노산은 전형적으로 염기성 또는 산성 기를 갖는 측쇄를 포함하는 것, 예를 들어, 리신, 아르기닌 또는 글루탐산, 또는 중성 기를 갖는 측쇄를 포함하는 것, 예컨대 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 또는 류신이다.
본 발명의 화합물은 또한 생리학상 허용되는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨), 알칼리성 토류 (예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 + (여기서, X는 C1-C4 알킬임)으로부터 유도된 염을 포함한다. 수소 원자 또는 아미노 기의 생리학상 허용되는 염은 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산, 락토비온산 및 숙신산; 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 인산 및 술팜산의 염을 포함한다. 히드록시 기를 함유하는 화합물의 생리학상 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NX4 + (여기서, X는 전형적으로 H 또는 C1-C4 알킬 기로부터 독립적으로 선택됨)와의 조합으로 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 그러나, 생리학상 허용되지 않는 산 또는 염기의 염이 또한 예를 들어 생리학상 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 생리학상 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되든지 아니든지 간에 모든 염이 본 발명의 범주 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이 및 달리 언급되지 않는 한, 용어 "거울상이성질체"는 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉률 (당업계의 표준 방법에 의해 결정된 바와 같음)이 80% 이상 (즉, 한 거울상이성질체 90% 이상 및 다른 거울상이성질체 10% 이하), 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상인 본 발명의 화합물의 각각의 개별 광학 활성 형태를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이성질체"는 본원의 화학식의 화합물이 가질 수 있는 호변이성질체 및 입체화학적 형태, 뿐만 아니라 위치 이성질체를 비롯한 모든 가능한 이성질체 형태를 의미한다. 전형적으로, 본원에 나타낸 구조는 화합물의 단지 하나의 호변이성질체 또는 공명 형태를 예시하지만, 상응하는 대안적 배위를 또한 고려한다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 기본 분자 구조의 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물, 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 (본원의 화학식의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 가지고 있을 수 있기 때문)를 함유하는 상기 혼합물, 뿐만 아니라 입체화학적으로 순수한 또는 풍부한 화합물을 나타낸다. 보다 특히, 입체생성 중심은 R- 또는 S-배위를 가지고 있을 수 있고, 다중 결합은 시스- 또는 트랜스-배위를 가지고 있을 수 있다.
상기 화합물의 순수한 이성질체 형태는 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태가 실질적으로 없는 이성질체로 규정된다. 특히, 용어 "입체이성질체적으로 순수한" 또는 "키랄성으로 순수한"은 입체이성질체 과잉률이 약 80% 이상 (즉, 90% 이상의 하나의 이성질체 및 10% 이하의 다른 가능한 이성질체), 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 94% 이상, 가장 바람직하게는 97% 이상인 화합물과 관련된다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "부분입체이성질체적으로 순수한"은 각각 해당 혼합물의 거울상이성질체 과잉률, 부분입체이성질체 과잉률을 고려하여 유사한 방식으로 이해하여야 한다.
입체이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 달성된다. 본 발명의 화합물의 한 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법에 의해 그의 대향하는 거울상이성질체가 실질적으로 없이 분리될 수 있다 (문헌 ["Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302]). 혼합물 중 이성질체의 분리는 다음을 비롯한, 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다: (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수한 거울상이성질체로의 전환, 또는 (3) 키랄 상태 하의 거울상이성질체의 직접 분리. 방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, a-메틸-b-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 산성 관능기를 갖는 비대칭 화합물, 예컨대 카르복실산 및 술폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다. 별법으로, 방법 (2)에 의해, 분할된 기재는 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응하여 부분입체이성질체 쌍을 형성할 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시키고, 이어서 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 거울상이성질체적으로 풍부한 유리 크산텐을 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르 또는 모셔(Mosher) 에스테르, a-메톡시-a-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하는 것 (문헌 [Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165]), 및 두 회전장애이성질체성 부분입체이성질체의 존재에 대해 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리되고 단리될 수 있다 (호예, 티.(Hoye, T.), WO 96/15111). 방법 (3) 하에, 두 비대칭 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 적합한 키랄 고정상은 예를 들어 폴리사카라이드, 특히 셀룰로스 또는 아밀로즈 유도체이다. 상업적으로 이용 가능한 폴리사카라이드 기반 키랄 고정상은 키랄셀(ChiralCel)TM CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ 및 OK, 및 키랄팩(Chiralpak)TM AD, AS, OP(+) 및 OT(+)이다. 상기 폴리사카라이드 키랄 고정상과 조합하여 사용하기 위한 적절한 용리액 또는 이동상은 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 등으로 조절된 헥산 등이다. (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378])
용어 시스 및 트랜스는 화학 초록 명명법에 따라 본원에 사용되고, 고리 잔기 상 치환기의 위치를 참고한다. 화학식 1의 화합물의 절대적 입체화학 배위는 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대, 예를 들어 X선 회절을 사용하여 쉽게 측정된다.
본 발명의 화합물은 표준 관행에 따라서 선택될 수 있는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 포함할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 다른 경로로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 제제는 임의로 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 기재된 바와 같은 부형제를 함유하고, 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸 셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다.
이후에, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는 담체"는, 활성 성분이 예를 들어 상기 조성물을 용해하거나 분산시키거나 확산시킴으로써 치료하고자 하는 부위에 적용 또는 보급되는 것을 용이하게 하기 위해, 및/또는 그의 유효성을 손상시키지 않고 그의 저장, 수송, 취급을 용이하게 하기 위해 제제화되는 임의의 재료 또는 물질을 의미한다. 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체, 또는 압축되어 액체를 형성하는 기체일 수 있고, 즉 본 발명의 조성물은 적합하게는 농축물, 에멀젼, 용액, 과립, 분진, 스프레이, 에어로졸, 현탁액, 연고, 크림, 정제, 펠릿 또는 분말로서 사용될 수 있다.
상기 제약 조성물 및 그의 제제에 사용하기 위한 적합한 제약 담체는 당업자에게 잘 알려져 있고, 본 발명 내에 그의 선택에 어떠한 특별한 제한도 없다. 이들은 또한 첨가제, 예컨대 습윤제, 분산제, 점착제, 접착제, 유화제, 용매, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제 (예를 들어, 페놀, 소르브산, 클로로부탄올), 등장화제 (예컨대, 당 또는 염화나트륨) 등을 포함하되, 제약 수행에 부합하고, 즉 포유동물에 영구적인 손상을 발생시키지 않는 담체 및 첨가제이다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 공지된 방법으로, 예를 들어 활성 성분을 선택된 담체 물질, 및 적절한 경우, 다른 첨가제, 예컨대 표면-활성제와 함께 단일 단계 또는 다단계 절차로 균질하게 혼합, 코팅 및/또는 분쇄함으로써 제조될 수 있으며, 또한 예를 들어 보통 약 1 내지 10 gm의 직경을 갖는 미세구체 형태로 이들을 수득하기 위해, 즉 활성 성분의 제어 방출 또는 지속 방출을 위한 마이크로캡슐의 제조를 위해, 미세화에 의해 제조될 수 있다.
에멀젼트 또는 유화제로 또한 알려진, 본 발명의 제약 조성물에 사용되는 적합한 표면-활성 작용제는 우수한 유화, 분산 및/또는 습윤 특성을 갖는 비-이온성, 양이온성 및/또는 음이온성 물질이다. 적합한 음이온성 계면활성제는 수용성 비누 및 수용성 합성 표면-활성 작용제 둘 다를 포함한다. 적합한 비누는 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 염, 고급 지방산 (C10-C22)의 비치환되거나 또는 치환된 암모늄 염, 예를 들어 올레산 또는 스테아르산의, 또는 코코넛 오일 또는 탈로우 오일로부터 얻을 수 있는 천연 지방산 혼합물의 나트륨 또는 칼륨 염이다. 합성 계면활성제는 폴리아크릴산의 나트륨 또는 칼슘 염; 지방 술포네이트 및 술페이트; 술폰화 벤즈이미다졸 유도체 및 알킬아릴술포네이트를 포함한다. 지방 술포네이트 또는 술페이트는 보통 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 염, 비치환된 암모늄 염 또는 8 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 아실 라디칼로 치환된 암모늄 염, 예를 들어 리그노술폰산 또는 도데실술폰산 또는 천연 지방산으로부터 수득된 지방 알콜 술페이트의 혼합물의 나트륨 또는 칼슘 염, 황산 또는 술폰산 에스테르 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트) 및 지방 알콜/에틸렌 옥시드 부가물의 술폰산의 알칼리성 또는 알칼리 토류 금속 염 형태이다. 적합한 술폰화 벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 8 내지 22개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠 술폰산 또는 디부틸-나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌-술폰산/포름알데히드 축합 생성물의 나트륨, 칼슘 또는 알콜아민 염이다. 상응하는 포스페이트, 예를 들어 인산 에스테르의 염 및 에틸렌 및/또는 프로필렌 옥시드와 p-노닐페놀의 부가물, 또는 인지질이 또한 적합하다. 이 목적을 위한 적합한 인지질은 예를 들어 세팔린 또는 레시틴 유형의 천연 (동물 또는 식물 세포 기원) 또는 합성 인지질, 예컨대, 예를 들어 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세린, 리소레시틴, 카르디올리핀, 디옥타닐포스파티딜-콜린, 디팔미토일포스파티딜-콜린 및 그의 혼합물이다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 분자 내에 12개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬페놀, 지방 알콜, 지방산, 지방족 아민 또는 아미드의 폴리에톡실화 및 폴리프로폭실화 유도체, 알킬아렌술포네이트 및 디알킬술포숙시네이트, 예컨대 지방족 및 시클로지방족 알콜의 폴리글리콜 에테르 유도체, 포화 및 불포화 지방산 및 알킬페놀을 포함하고, 상기 유도체는 바람직하게는 (지방족) 탄화수소 잔기에 3 내지 10개의 글리콜 에테르 기 및 8 내지 20개의 탄소 원자 및 알킬페놀의 알킬 잔기에 6 내지 18개의 탄소 원자를 함유한다. 추가의 적합한 비-이온성 계면활성제는 알킬 쇄에 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 폴리프로필렌 글리콜, 에틸렌디아미노폴리프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 옥시드의 수용성 부가물이며, 상기 부가물은 20 내지 250개의 에틸렌글리콜 에테르 기 및/또는 10 내지 100개의 프로필렌글리콜 에테르 기를 함유한다. 이러한 화합물은 보통 프로필렌글리콜 단위 당 1 내지 5개의 에틸렌글리콜 단위를 함유한다. 비-이온성 계면활성제의 대표적인 예는 노닐페놀-폴리에톡시에탄올, 피마자 오일 폴리글리콜산 에테르, 폴리프로필렌/폴리에틸렌 옥시드 부가물, 트리부틸페녹시폴리에톡시에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올이다. 폴리에틸렌 소르비탄 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트), 글리세롤, 소르비탄, 수크로스 및 펜타에리트리톨의 지방산 에스테르는 또한 적합한 비-이온성 계면활성제이다.
적합한 양이온성 계면활성제는 할로, 페닐, 치환된 페닐 또는 히드록시로 임의로 치환된 4개의 탄화수소 라디칼을 갖는 4급 암모늄 염, 특히 할라이드; 예를 들어 N-치환기로서 하나 이상의 C8C22 알킬 라디칼 (예를 들어, 세틸, 라우릴, 팔미틸, 미리스틸, 올레일 등) 및 추가적 치환기로서 비치환된 또는 할로겐화 저급 알킬, 벤질 및/또는 히드록시-저급 알킬 라디칼을 함유하는 4급 암모늄 염을 포함한다.
이 목적에 적합한 표면-활성 작용제의 보다 상세한 설명은 예를 들어 다음 참고문헌 ["McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbucw', 2 d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) and "Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 염 (이후 집합적으로 활성 성분으로서 지칭됨)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로, 경구, 직장, 비내, 국소 (안구, 협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함)를 비롯한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 다양할 수 있다.
활성 성분 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이는 제약 제제로 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 수의학적 용도 및 인간 용도 모두를 위한 본 발명의 제제는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 최적으로 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에 해롭지 않다는 관점에서 "허용가능하다". 제제는 경구, 직장, 비내, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함) 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 제약 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시키고, 이어서 필요한 경우에, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리된 단위, 예컨대 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제; 분발 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 볼루스, 연약 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나, 홈이 새겨질 수 있고, 그 안의 활성 성분의 서방성 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염에 있어서, 제제는 임의로 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내에서, 0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등의 증가분으로 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재를 함유하는 크림으로 제제화될 수 있다. 원하는 경우, 크림 기재의 수성 상은 예를 들어, 30% w/w 이상의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 기타 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예로는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 유화제 (에멀젼트라고 공지되기도 함)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 임의로, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방을 둘 다 포함하는 것이 바람직하다. 동시에, 안정화제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기재를 구성한다.
제제화에 적합한 오일 또는 지방의 선택은, 제약 에멀젼 제제에 사용될 수 있는 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮기 때문에 원하는 미용 특성을 달성하는지의 여부를 기초로 한다. 따라서 크림은 임의로 튜브 또는 기타 용기로부터 누출되지 않을 만큼 적합한 점조도를 갖는, 미끈거리지 않고 착색되지 않으며 세척이 가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있고, 마지막 3가지가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 사용될 수도 있고 조합되어 사용될 수도 있다. 별법으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 임의로 이러한 제제 중에 0.5 내지 20％ w/w, 유리하게는 0.5 내지 10％ w/w, 특히 약 1.5％ w/w의 농도로 존재한다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다. 담체가 고체인 비내 투여에 적합한 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 밀착시켜 유지한 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터의 입자 크기 (5 마이크로미터의 증분으로 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기, 예컨대 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등을 포함)를 갖는 조 분말을 포함한다. 예를 들어, 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분을 본원에 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 보다 적은 빈도수의 투약을 가능하게 하거나 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선시키는, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하는데 사용된다. 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 개별 유닛인 경구 투여에 적합한 제어 방출 제제가 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
조성물의 활성 성분의 작용의 지속시간을 제어하기 위해 추가적 성분이 포함될 수 있다. 따라서 제어 방출 조성물은 적절한 중합체 담체, 예컨대 예를 들어 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 술페이트술페이트 등을 선택함으로써 달성된다. 약물 방출의 비율 및 작용의 지속시간은 또한 활성 성분을 입자, 예를 들어 중합체 물질, 예컨대 히드로겔, 폴리락트산, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 상기 기재된 다른 중합체의 마이크로캡슐에 포합시킴으로써 제어될 수 있다. 이러한 방법은 리포좀, 미세구체, 마이크로에멀젼, 나노입자, 나노캡슐 등과 같은 콜로이드 약물 전달 시스템을 포함한다. 투여 경로에 따라서, 제약 조성물은 보호 코팅을 필요로 할 수 있다. 주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 그의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 따라서 이 목적을 위한 전형적인 담체는 생체적합성 수성 완충제, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 및 그의 혼합물을 포함한다.
여러 활성 성분이 조합으로 사용되는 경우에 이들이 반드시 치료하고자 하는 포유동물에서 직접적으로 동시에 그의 연합 치료 효과를 나타내지는 않는다는 사실을 고려하여, 상응하는 조성물은 또한 분리되어 있지만 인접한 저장소 또는 격실에 두 성분을 함유하는 의학 키트 또는 패키지 형태일 수 있다. 따라서, 이후 문맥에서, 각각의 활성 성분은 다른 성분의 투여 경로와는 상이한 투여 경로에 적합한 방법으로 제제화될 수 있으며, 예를 들어 그들 중 하나는 경구 또는 비경구 제제 형태인 반면 다른 것은 정맥내 주사 또는 에어로졸을 위한 앰플 형태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 다양한 전구체 또는 "전구약물" 형태에 관한 것이다. 그 자체로는 현저하게 생물학적으로-활성이지 않지만 동물에게 전달되었을 때 동물의 신체의 정상 기능에 의해, 특히 위 또는 혈청에 존재하는 효소에 의해 화학 반응이 촉매되며, 상기 화학 반응은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 방출하는 효과를 갖는 것인 화학적 종 형태로 본 발명의 화합물을 제제화하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서 용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 제약 성분으로 전환되는 이러한 종에 관한 것이다.
본 발명의 전구약물은 제제화기에 적합한 임의의 형태를 가질 수 있고, 예를 들어 에스테르는 비제한적인 통상의 전구약물 형태이다. 그러나, 본 발명의 경우에 전구약물은 필연적으로 공유 결합이 표적 부위에 존재하는 효소의 작용에 의해 절단되는 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, C-C 공유 결합은 선택적으로 상기 표적 부위에서 하나 이상의 효소에 의해 절단될 수 있고, 따라서 용이하게 가수분해될 수 있는 전구체와 상이한 형태의 전구약물, 특히 에스테르, 아미드 등을 사용할 수 있다. 전구약물의 활성 제약 성분의 대응부는 당업계에 공지된 바와 같은 다양한 구조, 예컨대 아미노산 또는 펩티드 구조, 알킬 쇄, 당 잔기 등을 가지고 있을 수 있다.
본 발명의 목적을 위해 용어 "치료학적으로 적합한 전구약물"은 본원에서 "전구약물이 투여된 동물, 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉할 때 생체내에서 단일 또는 다중 생물학적 변환에 의해 치료학적으로 활성인 형태로 변환되어 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이, 의도된 치료적 결과를 달성하는 방식으로 개질된 화합물"로 규정된다.
보다 구체적으로 본원에 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 신체 내에서 자발적 또는 효소적 변환을 겪어 화합물의 약리적으로 활성인 형태를 방출하는, 불활성 또는 현저하게 덜 활성인, 예를 들어 화학식 I로 나타낸 화합물의 유도체에 관한 것이다. 포괄적 검토를 위해, 문헌 [Rautio J. et al. ("Prodrugs: design and clinical applications" Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 제조하는 방법을 구성하는 당업자에게 잘 알려진 일련의 화학 반응을 사용하여 제조될 수 있으며, 이를 추가로 예시한다. 추가로 기재된 과정은 단지 예로서 의도되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
화학식 I을 갖는 관심 화합물은 하기 일반적 화학 반응식 A에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 A>
Figure pct00027
반응식 A: 모든 R1, R2a, R2b, Z2, R4, R5 및 R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
제1 단계에서, 화학식 II의 베타-케토니트릴 (상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 의해 제조됨)을 황 (또는 특정한 실시양태에서 황 공급원, 예컨대 p-디티안-2,5-디올 및 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-1,4-디티안) 및 강염기 (예를 들어, DBU, 모르폴린, 트리에틸아민, ...)의 존재 하에 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올, ...) 중에서 또는 극성 비양성자성 용매 예컨대, DMF 중에서 60℃에서 100℃까지의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 목적하는 2-아미노티오펜 유도체를 수득할 수 있다. 보다 상세한 합성 절차는 다음 참고문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 49, (13), 2006, 3906-3915]에서 찾을 수 있다. 보다 구체적 실시양태에서, R5 및 R6이 수소이거나 또는 예를 들어 R5 및 R6 중 하나가 수소이고 R5 및 R6 중 다른 하나가 알킬 (예컨대, 메틸)인 경우에, p-디티안-2,5-디올 및 2,5-디알킬-2,5-디히드록시-1,4-디티안 (예컨대, 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-1,4-디티안)을 각각 황 공급원으로서 사용할 수 있다.
이어서 화학식 IV의 중간체를 트리메틸 클로로실란의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, DMF, DMAc, ...) 중에서 고온 (가장 바람직하게는 100℃)에서 화학식 V를 갖는 감마-케토에스테르 (상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 의해 제조됨)와 반응시켜 화학식 VI를 갖는 목적 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 위한 특정한 실시양태에서, Z2는 알킬 (에스테르 보호기), 예컨대 메틸 또는 에틸이다. R3이 -COOH 또는 -COOZ2와 상이한 본 발명의 화합물의 합성을 위해, 동일한 절차를 사용할 수 있되, 반응식 A에서 화학식 V의 화합물을 R4C(O)CH2CH2R3 또는 R4C(O)CH2CR2aR2bR3 (상업적으로 이용 가능하거나, 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조됨)으로 대체한다.
유사하게, 화학식 IX를 갖는 화합물을 화합물 VI의 제조에 사용된 방법과 동일하고 다음 문헌 [Heterocycles 7 (11), 2397-2411, 2007]에 기재된 절차에 따라 화합물 IV 및 화합물 VIII로부터 수득할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 VI를 갖는 화합물 및 유도체 R2aX 및/또는 R2bX (여기서, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어, Cl, Br, I) 또는 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트))로부터 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 수득할 수 있다. 유사하게, 화학식 VII의 화합물은 또한 화학식 IV의 중간체 및 화학식 X의 중간체 (상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 의해 제조됨)로부터 수득할 수 있다. 최종적으로 화학식 VII의 화합물은 당업자에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 표준 염기성 가수분해 조건을 사용하여 화학식 I을 갖는 목적하는 카르복실산 유도체로 전환된다.
<반응식 B>
Figure pct00028
반응식 B: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6 및 LG는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
제1 단계에서, 화학식 XI의 시아노아세테이트 유도체 (여기서, R은 에스테르 보호기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등)임) (상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조됨)을 황 (또는 특정한 실시양태에서 황 공급원, 예컨대 p-디티안-2,5-디올 및 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-1,4-디티안) 및 강염기 (예를 들어, DBU, 모르폴린, 트리에틸아민, ...)의 존재 하에 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올, ...) 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서 60℃에서 100℃까지의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 XII의 목적하는 2-아미노티오펜 유도체를 수득할 수 있다. 보다 상세한 합성 절차를 다음 참고문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 49, (13), 2006, 3906-3915]에서 찾을 수 있다. 보다 구체적 실시양태에서, R5 및 R6이 수소이거나 또는 예를 들어 R5 및 R6 중 하나가 수소이고 R5 및 R6 중 다른 하나가 알킬 (예컨대, 메틸)인 경우에, p-디티안-2,5-디올 및 2,5-디알킬-2,5-디히드록시-1,4-디티안 (예컨대, 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-1,4-디티안)을 각각 황 공급원으로서 사용할 수 있다. 화학식 XII의 중간체를 비극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 중에서 80에서 140℃까지의 온도에서 화학식 XIII의 중간체 (여기서, Z2는 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸 등)임) (상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 절차에 의해 합성됨)와 반응시켜 엔아민 중간체를 수득할 수 있으며, 이를 강염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, ...)의 존재 하에 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 알콜, ...) 중에서 화학식 XIV의 중간체로 전환한다. 이어서 중간체 XIV를 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 의해 화학식 XV의 중간체로 전환한다 (여기서, LG는 단지 할로겐으로부터 선택된 이탈기임). LG가 염소 원자인 경우에 이 원자는 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 치환 반응을 사용하여 보다 반응성인 할로겐 원자 (브롬 또는 요오드)로 교환될 수 있다는 것이 당업자에게 알려져 있다. 이어서 화학식 XV의 중간체를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, THF, 디클로로메탄 등) 중에서 -78℃에서 0℃까지의 온도 (가장 바람직하게는 -78℃)에서 표준 환원제 (LiAlH4, 가장 바람직하게는 DIBAL)를 사용하여 에스테르 관능기를 환원시킴으로써 화학식 XVI의 중간체로 전환할 수 있다. 이어서 화학식 XVI의 중간체를 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 의해 화학식 XVII의 중간체로 산화시킨다. 요오드화아연의 존재 하에 중간체 XVII에 트리메틸실릴시아나이드를 첨가하여 화학식 XVIII의 중간체를 수득하고, 이를 바로 산성 조건 하에 가수분해하여 화학식 XIX의 중간체를 수득한다. 화학식 XIX의 중간체를 강염기 (예를 들어, NaH, LiHMDS, DBU 등)의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, THF, 디클로로메탄, DMF 등) 중에서 -78℃에서 80℃까지의 온도 (가장 바람직하게는 -78℃)에서 적합한 R2aX 및 또는 R2bX (여기서, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예를 들어, Cl, Br, I) 또는 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트)임)와 반응시킴으로써 화학식 XX의 중간체를 수득할 수 있다. 별법으로, 산성 조건에서 알켄 (예를 들어, 에틸렌, 프롤일렌, 이소프렌 등) 또는 알켄 전구체 (예를 들어, 이소프로필 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등)을 반응시킴으로써 화학식 XX의 화합물을 또한 수득할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 중간체 XIX의 히드록실 관능기는 또한 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 절차에 따라 술포네이트 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 등) 또는 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)로부터 선택된 이탈기로 전환될 수 있다. 이어서 이 이탈기는 R2a 및 또는 R2b의 적절한 전구체를 사용하여 당업자에게 공지된 반응에 따라 친핵성 치환을 거쳐 화학식 XX의 목적하는 중간체를 제공할 수 있다. 별법으로, 중간체 XIX의 히드록실 관능기를 또한 당업자에게 공지된 표준 산화 반응에 따라 케토 (C=O) 관능기로 전환할 수 있다. 이어서 이 케토 관능기를 환원성 아미노화 조건으로 처리하여 화학식 XX의 목적하는 중간체를 수득할 수 있다. 추가로, 이 케토 관능기는 R2a 및 또는 R2b의 적합한 전구체를 사용하여 당업자에게 공지된 반응에 따라 친핵성 공격을 거쳐 화학식 XX의 목적하는 중간체를 제공할 수 있다. 중간체 XX를 당업자에게 공지된 절차 (아미노화, 스즈끼(Suzuki) 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 스틸(Stille) 커플링 등)에 의해 적합한 R1 전구체와 커플링시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 이를 표준 가수분해 조건을 사용하여 화학식 I의 목적 화합물로 전환할 수 있다.
보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 묘사된 절차에 따라 순수한 거울상이성질체 형태로 제조될 수 있다.
<반응식 C>
Figure pct00029
반응식 C: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 I의 라세미 산을 키랄 보조제 *R과 반응시켜 부분입체이성질체 XXIa 및 XXIb의 혼합물을 형성하고, 이어서 이를 당업자에게 공지된 다양한 방법 (예를 들어, 특히 실리카 겔 크로마토그래피, 결정화, HPLC)을 사용하여 분리할 수 있다. 많은 다양한 키랄 보조제가 라세미 산의 키랄 분할을 달성하는데 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 가장 바람직하게는, *R은 거울상이성질체적으로 순수한 알콜 (예를 들어, L(-)-멘톨, L(-)-보르네올, D(-)-판토락톤 등) 또는 거울상이성질체적으로 순수한 옥사졸리디논 유도체 (예를 들어, (R)-(+)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논, R-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논 등)으로부터 선택될 것이다. 이어서 순수한 거울상이성질체 Ia 및 Ib는 당업자에게 공지된 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 표준 가수분해 조건에 의해 키랄 보조기를 제거하여 수득될 수 있다.
특정한 실시양태에서, R3이 -COOH 또는 -COOZ2와 상이한 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 반응 또는 하기 화학 반응식 (반응식 D 내지 J)에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 D>
Figure pct00030
반응식 D: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 XXII 및 XXIII의 화합물은 화학식 I의 화합물로부터 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 및 적합한 술폰아미드 유도체로 처리하여 수득할 수 있다. 보다 상세한 정보는 문헌 [J. Med. Chem. 2007, 50, 3984-4002 and J. Med. Chem. 2002, 45, 567-583]에서 찾을 수 있다. 화학식 I의 화합물을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산 클로라이드 중간체를 수득하고, 이를 시안아미드 또는 암모니아로 바로 치환시켜 각각 화학식 XXIV 및 XXV의 화합물을 수득할 수 있다. 후속적으로 화학식 XXV의 화합물을 문헌 [Tetrahedron, 2006 (62), 11948-11954]에 기재된 바와 같이 트리에틸아민의 존재 하에 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA)로 처리하여 화학식 XXVI의 화합물로 전환한다. 이어서 화학식 XXVI의 화합물을 염화암모늄의 존재 하에 나트륨 아지드에 의해 표준 처리에 따라 화학식 XXVII의 화합물로 전환할 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물을 히드록실아민으로 처리하고 카르보닐 디이미다졸 (CDI)의 첨가에 의해 폐환 반응을 수행하여 화학식 XXVIII의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 E>
Figure pct00031
반응식 E: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6 및 LG는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
제1 단계에서, 화학식 XVII의 중간체 (반응식 B 참조)를 당업자에게 공지된 절차 (스즈끼 커플링, 네기시 커플링, 스틸 커플링 등)에 의해 적합한 R1 전구체와 반응시켜 화학식 XXIX의 중간체를 수득하고, 이를 당업자에게 공지된 표준 환원 절차에 따라 화학식 XXX의 중간체로 전환한다. 화합물 XXX을 디페닐포스포릴아지드 (DPPA)와 반응시켜 아지드 중간체를 수득하고, 이를 바로 환원시켜 화학식 XXXI의 목적하는 중간체를 수득한다. 중간체 XXXI로부터 문헌 [J. Heterocyclic Chem. 2006, 43(2), 405-416]에 기재된 절차에 따라 화학식 XXXII 및 XXXIII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXX의 중간체로부터 US 2004/0023921에 기재된 절차에 따라 화학식 XXXIV의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXIX의 중간체로부터 US 2005/084488에 기재된 절차에 따라 화학식 XXXV의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 F>
Figure pct00032
반응식 F: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
중간체 XXX로부터 문헌 [Synthesis, 2006, 4131-4134]에 기재된 절차에 따라 화학식 XXXVI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXXVI의 화합물을 오염화인 또는 티오닐 클로라이드로 처리하여 술포닐 클로라이드 유도체로 전환하고, 이를 바로 암모니아로 처리하여 화학식 XXXVII의 화합물로 전환할 수 있다. 중간체 XXXVII로부터 문헌 [J. Med. Chem. 2002, 45, 567-583]에 기재된 절차에 따라 화학식 XXXVIII 및 XXXIX의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 G>
Figure pct00033
반응식 G: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물을 당업자에게 공지된 절차에 따라 화학식 XL의 산 클로라이드 유도체로 전환한다. 화학식 I의 화합물 및 멜드럼산(Meldrum's Acid)으로부터 각각 문헌 [J. Org. Chem., 2000, 65, 1003-1007 and Chemische Berichte, 1963, 96, 944-54]에 기재된 절차에 따라 화학식 XLI 및 XLII의 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 H>
Figure pct00034
반응식 H: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6 및 LG는 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 XXX의 중간체의 히드록실 관능기를 당업자에게 공지된 절차에 따라 이탈기로 전환하여 중간체 XLIII를 수득하고, 이를 문헌 [Eur. J. Org. Chem., 2008, 10, 1753-1758]에 기재된 바와 같이 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트와 반응시켜 화학식 XLIV의 목적하는 중간체를 수득한다. 문헌 [Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1991, 5, 314-16]에 기재된 바와 같이 히드록실아민으로 처리하여 최종적으로 화학식 XLV의 화합물을 수득한다.
<반응식 I>
Figure pct00035
반응식 I: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물의 에스테르 관능기를 1급 히드록실 관능기로 환원시키고, 후속적으로 이를 피리딘-SO3의 착체를 사용하여 알데히드로 산화시킬 수 있다. 알데히드를 요오드화아연의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드와 반응시키고 생성된 축합 생성물을 바로 산성 조건하에 가수분해하여 화학식 XLVI의 중간체를 수득한다. 화학식 XLVI의 중간체로부터 WO2006/014262에 기재된 절차에 따라 화학식 XLVII 및 XLVIII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XLVI의 중간체로부터 당업자에게 공지되고 문헌 [J. Med. Chem., 1991, 34(9), 2906-2916]에 기재된 절차에 따라 화학식 IL의 화합물을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 VII의 화합물을 요오드화아연의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드와 반응시키고 이어서 가수분해-에스테르화 단계를 수행하여 에스테르 중간체를 수득하고, 이를 바로 1급 알콜로 환원시키고 최종적으로 산화시켜 화학식 L의 중간체를 수득할 수 있다. 최종적으로 화학식 L의 중간체를 문헌 [J. Med. Chem., 2002, 45, 19-31]에 기재된 절차에 따라 화학식 LI의 화합물로 전환할 수 있다.
<반응식 J>
Figure pct00036
반응식 J: 모든 R1, R2a, R2b, R4, R5, R6은 본 발명의 화합물 및 그의 실시양태 및 화학식에 대해 기재된 바와 같다.
화학식 XXIX의 중간체를 부틸 리튬의 존재 하에 1-(벤질옥시)-1H-피라졸 (상업적으로 입수가능하거나, WO2006/108591에 기재된 절차에 따라 제조됨)과 반응시켜 화학식 LII의 중간체를 수득한다. 이어서 당업자에게 공지된 반응에 따라 R2a 및 또는 R2b 잔기를 도입하고 TFA 중 트리에틸실란으로 처리함으로써 벤질 보호기를 제거하여 화학식 LIII의 목적 화합물을 수득한다. 보다 자세한 사항은 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 3524-3538 and Tetrahedron, 2002, 58, 2397-2404]에서 찾을 수 있다. 유사하게, 화학식 XXIX의 중간체를 부틸 리튬의 존재 하에 1-(벤질옥시)-1H-이미다졸 (상업적으로 입수가능하거나, 문헌 [Synthesis, 1989, 10, 773-775]에 기재된 절차에 따라 제조됨)과 반응시켜 화학식 LIV의 중간체를 수득한다. 이어서 당업자에게 공지된 반응에 따라 R2a 및 또는 R2b 잔기를 도입하고 TFA 중 트리에틸실란으로 처리함으로써 벤질 보호기를 제거한다. 보다 자세한 사항은 문헌 [J. Org. Chem., 1998, 63, 7418-7420]에서 찾을 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명을 예시하려는 목적으로 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
표 1: 본 발명 및 그의 각각의 코드의 실시예 화합물의 구조.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
파트 A는 화합물 (중간체 및 최종 화합물)의 제조를 나타내고 파트 B는 약리학적 실시예를 나타낸다.
이 실험 부분에서 언급된 모든 정제용 HPLC 정제는 다음 시스템으로 수행하였다: 워터스(Waters) 2489 UV/가시광 검출기, 워터스 2545 바이너리 구배 모듈, 워터스 분획 수집기 III 및 워터스 듀얼 플렉스 주입기.
분리는 X-브릿지(X-Bridge) C18, 5 μM, 19x10mm 가드 칼럼이 장치된 X-브릿지 정제용 C18, 100x19mm, 5 μM 칼럼으로 수행하였다.
용리를 하기 표에 기재된 구배로 수행하였으며, 검출 파장은 210 및 254 nm로 고정하였다:
HPLC 방법 1:
Figure pct00044
용매 A: 밀리큐(milliQ) 물 중 포름산 LC-MS 등급 0.1%
용매 B: 아세토니트릴 HPLC 등급.
HPLC 방법 2:
Figure pct00045
용매 A: 밀리큐 물 중 포름산 LC-MS 등급 0.1%
용매 B: 아세토니트릴 HPLC 등급.
HPLC 방법 3:
Figure pct00046
용매 A: HPLC용 수산화암모늄 퓨리스 p.a.(puriss p.a.)를 사용하여 pH 10으로 조정된 밀리큐 물 중 HPLC용 아세트산암모늄 퓨리스 p.a. 10 mM.
용매 B: 아세토니트릴 HPLC 등급.
HPLC 방법 4:
HPLC 장치는 다음으로 구성되었다: 워터스 2489 UV/가시광 검출기, 워터스 2545 바이너리 구배 모듈, 워터스 듀얼 플렉스 주입기. 분석을 키랄팩 IC, 10x4mm, 5 μM, 가드 칼럼이 장착된 키랄팩 IC 250x4.6mm, 5 μM 칼럼으로 수행하였다. 검출 파장은 210 및 254 nm으로 고정하였으며, 용리는 용리액으로서 n-헵탄 / 이소프로판올 / TFA - 75 /25 / 0.1%의 혼합물로 등용매 모드를 사용하여 수행하였다.
파트 A
화학식 IV를 갖는 화합물은 달리 기재되지 않는 한 일반적 절차 A에 따라 제조하였다.
화학식 VI를 갖는 화합물은 달리 기재되지 않는 한 일반적 절차 B에 따라 제조하였다.
화학식 VII를 갖는 화합물은 달리 기재되지 않는 한 일반적 절차 C에 따라 제조하였다.
일반적 절차 A:
에탄올 (1 ml/디폴트 시약의 mmol) 중 베타-케토니트릴 (1 당량), 케톤 (1 내지 2 당량), 황 (1 내지 2 당량) 및 모르폴린 (1 내지 2 당량)의 혼합물을 디폴트 화합물이 소멸될 때까지 밀봉된 튜브에서 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 1-(2-아미노티오펜-3-일)케톤 유도체를 수득하였다.
일반적 절차 B:
안전 압력 튜브에 있는 DMF (4 내지 5 mL/mmol) 중 (1-(2-아미노티오펜-3-일)케톤 (1 당량) 및 메틸 레부닐레이트 (1 내지 1.1 당량)의 용액에 클로로트리메틸실란 (4 당량)을 천천히 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 100℃에서 18시간 동안 또는 제한 시약이 소멸 될까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 메틸 2-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트를 수득하였다.
일반적 절차 C:
무수 DMF 중 메틸 2-(6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (1 당량)의 용액에 THF 중 LHMDS (1.1 내지 2 당량)의 1N 용액을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 할라이드 유도체 (1.5 내지 2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 내지 18시간 동안 또는 제한 시약이 소멸될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
실시예 1 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 18시간 동안 에탄올 (2.5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.500 g; 3.141 mmol), 시클로펜타논 (0.278 mL; 3.136 mmol), 황 (0.101 g; 3.149 mmol), 모르폴린 (0.275 mL; 3.179 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.524 g (65%)을 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 2 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)페닐메타논의 제조
이 중간체는 18시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 벤조일아세토니트릴 (0.725 g; 5 mmol), 시클로펜타논 (0.442 mL; 5 mmol), 황 (0.160 g; 5 mmol), 모르폴린 (0.440 mL; 5 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.350 g (29%)을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 3 - 중간체 (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 40시간 동안 에탄올 (1.2 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.200 g; 1.256 mmol), 2-부타논 (0.213 mL; 2.378 mmol), 황 (0.081 g; 2.527 mmol), 모르폴린 (0.221 mL; 2.554 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.171 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 4 - 중간체 (2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 40시간 동안 에탄올 (1.5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.885 mmol), 3-펜타논 (0.400 mL; 3.776 mmol), 황 (0.121 g; 3.773 mmol), 모르폴린 (0.329 mL; 3.761 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.289 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 5 - 중간체 (2-아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 18시간 동안 에탄올 (2 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.885 mmol), 2-펜타논 (0.202 mL; 1.897 mmol), 황 (0.066 g; 2.058 mmol), 모르폴린 (0.187 mL; 2.138 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.304 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 6 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 18시간 동안 에탄올 (1.4 mL) 중 4-클로로벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.670 mmol), 시클로펜타논 (0.148 mL; 1.670 mmol), 황 (0.054 g; 1.684 mmol), 모르폴린 (0.147 mL; 1.699 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (15 - 60%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.207 g (45%)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 7 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 64시간 동안 에탄올 (3.5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.500 g; 3.141 mmol), 시클로헥사논 (0.326 mL; 3.146 mmol), 황 (0.101 g; 3.149 mmol), 모르폴린 (0.275 mL; 3.179 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.776 g (91%)을 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 8 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-트리플루오로메틸페닐) 메타논의 제조
이 중간체는 64시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 4-트리플루오로메틸벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.407 mmol), 시클로펜타논 (0.125 mL; 1.410 mmol), 황 (0.064 g; 1.996 mmol), 모르폴린 (0.124 mL; 1.433 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 0.296 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 9 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-에틸페닐)메타논의 제조
이 중간체는 18시간 동안 에탄올 (3.6 mL) 중 4-에틸벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.732 mmol), 시클로펜타논 (0.154 mL; 1.737 mmol), 황 (0.079 g; 2.463 mmol), 모르폴린 (0.153 mL; 1.768 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.333 g (71%)을 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 10 - 중간체 (2-아미노-5-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
40℃에서 가열된 DMF (4 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.300 g; 1.885 mmol), 황 (0.061 g; 1.902 mmol) 및 트리에틸아민 (0.288 mL; 2.078 mmol)의 용액에 에탄올 (0.5 mL) 중 프로피온알데히드 (0.150 mL, 2.079 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물 (0.317 g; 73%)을 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 11 - 중간체 (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
0℃에서 냉각된 에탄올 (4.3 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.326 g; 2.048 mmol) 및 2,5-디메틸-2,5-디히드록시-1,4-디티안 (0.185 g; 1.026 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.284 mL; 2.049 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.157 g; 33%)을 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 12 - 중간체 (2-아미노티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
0℃에서 냉각된 에탄올 (4.3 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.325 g; 2.042 mmol) 및 p-디티안-2,5-디올 (0.155 g; 1.018 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.283 mL; 2.042 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (0.288 g; 65%)을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 13 - 중간체 N-Boc(2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 20시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.477 g; 3 mmol), N-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리돈 (0.895 g; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.382 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 1.1 g (99%)을 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 14 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(2-푸릴)메타논의 제조
이 중간체는 36시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 2-푸로일아세토니트릴 (0.676 g, 5 mmol), 시클로펜타논 (0.66 mL, 7.50 mmol), 모르폴린 (0.65 mL, 7.50 mmol) 및 황 (0.240 g, 7.50 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.440 g (38%)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 15 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(2-티에닐)메타논의 제조
이 중간체는 36시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 3-옥소-3-(2-티에닐)프로피오니트릴 (0.756 g, 5 mmol), 시클로펜타논 (0.66 mL, 7.50 mmol), 모르폴린 (0.65 mL, 7.50 mmol) 및 황 (0.240 g, 7.50 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.510 g (41%)을 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 16 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(p-아니실)메타논의 제조
이 중간체는 36시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-메톡시벤조일아세토니트릴 (0.876 g, 5 mmol), 시클로펜타논 (0.66 mL, 7.50 mmol), 모르폴린 (0.65 mL, 7.50 mmol) 및 황 (0.240 g, 7.50 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.320 g (23%)을 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 17 - 중간체 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)tert-부틸메타논의 제조
DMF (5 mL) 중 트리메틸아세틸아세토니트릴 (0.626 g, 5 mmol), 시클로펜타논 (0.66 mL, 7.50 mmol), 모르폴린 (0.65 mL, 7.50 mmol) 및 황 (0.240 g, 7.50 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 밀봉된 튜브에서 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 0.153 g (14%)을 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 18 - 중간체 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-일)-(p-톨릴)-메타논의 제조
이 중간체는 20시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.795 g; 5 mmol), 4-테트라히드로피라논 (1.08 mL; 7.5 mmol), 황 (0.240 g; 7.5 mmol), 모르폴린 (0.660 mL; 7.5 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.24 g (91%)을 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 19 - 중간체 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]-N-메틸-피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 20시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.795 g; 5 mmol), N-메틸-4-피페리돈 (0.872 mL; 7.5 mmol), 황 (0.240 g; 7.5 mmol), 모르폴린 (0.660 mL; 7.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (20 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.08 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 20 - 중간체 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]-N-벤질-피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 20시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.795 g; 5 mmol), N-벤질-4-피페리돈 (1.39 mL; 7.5 mmol), 황 (0.240 g; 7.5 mmol), 모르폴린 (0.660 mL; 7.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (20 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.48 g (81%)을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 21 - 중간체 (2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (5 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.795 g; 5 mmol), 시클로헵타논 (0.884 mL; 7.5 mmol), 황 (0.240 g; 7.5 mmol), 모르폴린 (0.660 mL; 7.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.722 g (50%)을 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 22 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-클로로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 2-클로로벤조일아세토니트릴 (0.538 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A 에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.81 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 23 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3-클로로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-클로로벤조일아세토니트릴 (0.538 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.78 g (89%)을 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 24 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3,4-디클로로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3,4-디클로로벤조일아세토니트릴 (0.642 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.92 g (94%)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 25 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3-트리플루오로메틸페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)벤조일아세토니트릴 (0.639 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.93 g (95%)을 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 26 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(m-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-메틸벤조일아세토니트릴 (0.477 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.76 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 27 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 4-플루오로벤조일아세토니트릴 (0.489 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.71 g (86%)을 수득하였다.
Figure pct00073
실시예 28 - 중간체 (2-아미노-4-페닐티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.477 g; 3 mmol), 아세토페논 (0.526 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 60%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.394 g (45%)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 29 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(m-아니실)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-메톡시벤조일아세토니트릴 (0.525 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.767 g (89%)을 수득하였다.
Figure pct00075
실시예 30 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3,4-디메톡시벤조일아세토니트릴 (0.615 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 60%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.913 g (96%)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 31 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3 3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.567 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 60%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.796 g (88%)을 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 32 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (2 mL) 중 4-클로로벤조일아세토니트릴 (0.359 g; 2 mmol), 시클로헥사논 (0.31 mL; 3 mmol), 황 (0.096 g; 3 mmol), 모르폴린 (0.264 mL; 3 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.525 g (90%)을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 33 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-에틸페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (2 mL) 중 4-에틸벤조일아세토니트릴 (0.346 g; 2 mmol), 시클로헥사논 (0.31 mL; 3 mmol), 황 (0.096 g; 3 mmol), 모르폴린 (0.264 mL; 3 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.479 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00079
실시예 34 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(피리딘-3-일)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-(피리딘-3-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.438 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.628 g (81%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 35 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)벤조일아세토니트릴 (0.687 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.818 g (80%)을 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 36 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)( 2-메틸-1H-인돌-3-일)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.594 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.742 g (80%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 37 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-플루오로페닐)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 2-플루오로벤조일아세토니트릴 (0.489 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 60%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.756 g (92%)을 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 38 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(벤조푸란-2-일)메타논의 제조
이 중간체는 24시간 동안 에탄올 (3 mL) 중 3-(벤조푸란-2-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.555 g; 3 mmol), 시클로헥사논 (0.53 mL; 4.5 mmol), 황 (0.144 g; 4.5 mmol), 모르폴린 (0.4 mL; 4.5 mmol)으로부터 절차 A에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.489 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 39 - 중간체 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3-메톡시-4-메틸페닐)메타논의 제조
단계 1:
메탄올 (60 mL) 중 3-히드록시-4-메틸벤조산 (4.56 g; 30 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (40 방울)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류로 가열하고 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 → 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-히드록시-4-메틸벤조에이트 3.04 g (61%)을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 2:
DMF (36 mL) 중 메틸 2-히드록시-4-메틸벤조에이트 (3 g; 18.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5 g; 36.4 mmol) 및 메틸 요오다이드 (3.35 mL; 182 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 → 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트 2.78 g (85%)을 수득하였다.
단계 3:
무수 THF (31 mL) 중 아세토니트릴 (3.24 mL; 61.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 n-부틸리튬 2.5M (15.4 mL; 38.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 무수 THF (18 mL) 중 메틸 2-메톡시-4-메틸벤조에이트 (2.78 g; 15.4 mmol)의 용액을 적가하고 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N)을 첨가함으로써 가수분해시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 → 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 목적하는 3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-3-옥소프로판니트릴 2.5 g (86%)을 수득하였다.
Figure pct00086
단계 4:
무수 에탄올 (5 mL) 중 3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-옥소프로판니트릴 (0.945 g; 5 mmol), 시클로헥사논 (0.77 mL; 7.5 mmol), 황 (0.240 g; 7.5 mmol) 및 모르폴린 (0.66 mL; 7.5 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 황색 고체로서 표제 화합물 0.489 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00087
실시예 40 - 중간체 (2-아미노-5,7-디히드로-4H-스피로[벤조[b]티오펜-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
무수 에탄올 (30 mL) 중 3-옥소-3-p-톨릴프로판니트릴 (4.78 g; 30 mmol)의 용액에 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (7.03 g; 45 mmol), 모르폴린 (4 mL; 45 mmol) 및 황 (1.44 g; 45 mmol)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가하고 침전물을 여과하고, 작은 부피의 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 8.5 g (86%)을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 41 - 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (5.7 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.300 g; 1.166 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.145 mL; 1.170 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.594 mL; 4.680 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.260 g (64%)을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 42 - 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(페닐)메타논 (0.079 g; 0.325 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.041 mL; 0.331 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.164 mL; 1.292 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 10%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.061 g (56%)을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 43 - 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.3 mL) 중 (2-아미노-4,5-디메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.165 g; 0.673 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.083 mL; 0.670 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.340 mL; 2.679 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.162 g (71%)을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 44 - 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (6 mL) 중 (2-아미노-5-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.300 g; 1.297 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.161 mL; 1.299 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.660 mL; 5.200 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.268 g (63%)을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 45 - 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (5.5 mL) 중 (2-아미노-4-에틸-5-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.279 g; 1.076 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.134 mL; 1.081 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.547 mL; 4.310 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.245 g (64%)을 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 46 - 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (5.5 mL) 중 (2-아미노-5-에틸-4-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.300 g; 1.157 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.144 mL; 1.162 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.588 mL; 4.633 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.273 g (67%)을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 47 - 메틸 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.2 mL) 중 (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.157 g; 0.679 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.085 mL; 0.686 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.346 mL; 2.726 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.129 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 48 - 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.5 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논 (0.200 g; 0.720 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.090 mL; 0.726 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.367 mL; 2.892 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.150 g (56%)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 49 - 메틸 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (6.2 mL) 중 (2-아미노티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.288 g; 1.325 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.165 mL; 1.331 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.677 mL; 5.334 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 0.078 g (19%)을 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 50 - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (7 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.400 g; 1.474 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.185 mL; 1.493 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.752 mL; 5.925 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.403 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 51 - 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.5 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-트리플루오로메틸페닐)메타논 (0.296 g; 0.951 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.120 mL; 0.968 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.486 mL; 3.829 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.218 g (57%)을 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 52 - 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (5.8 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-에틸페닐)메타논 (0.333 g; 1.227 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.155 mL; 1.251 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.627 mL; 4.940 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 0.291 g (65%)을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 53 - 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
1,2-디클로로벤젠 (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.225 mg; 0.616 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (0.351 mg; 1.546 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에 넣고, 10분 동안 190℃에서 마이크로웨이브 오븐에서 조사하였다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10-30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 핑크색 고체로서 표제 화합물 0.125 g (56%)을 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 54 - 메틸 [2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)-p-톨릴메타논 (0.257 g; 1 mmol), 메틸-3-벤조일프로피오네이트 (0.211 g; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.526 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.198 g (48%)을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 55 - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 N-tert-부틸옥시카르보닐(2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.744 g; 2 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.282 mL; 2.2 mmol), 클로로트리메틸실란 (1.02 mL; 8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 디클로로메탄 (+0.5% 트리에틸아민) 중 에틸 아세테이트 (10-100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 0.101 g (13%)을 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 56 - 메틸 [2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.7 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(푸란-2-일)메타논 (0.440 g, 1.886 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.26 mL, 1.886 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.964 mL, 7.54 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.385 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 57 - 메틸 [2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(티오펜-2-일)메타논 (0.510 g, 2.045 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.291 mL, 2.045 mmol), 클로로트리메틸실란 (1.046 mL, 8.18 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.253 g (36%)을 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 58 - 메틸 [2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.3 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-메톡시페닐)메타논 (0.320 g, 1.171 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.166 mL, 1.171 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.599 mL, 4.68 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.230 g (53%)을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 59 - 메틸 [2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (1.6 mL) 중 (2-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)tert-부틸메타논 (0.180 g, 0.806 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.114 ml, 0.806 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.412 μl, 3.22 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.067 g (26%)을 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 60 - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 22시간 동안 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피란-3-일)-(p-톨릴)-메타논 (0.546 g; 2 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.282 mL; 2.2 mmol), 클로로트리메틸실란 (1 mL; 8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.270 g (36%)을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 61 - 메틸 [7-메틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]-N-메틸-피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.572 g; 2 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.282 mL; 2.2 mmol), 클로로트리메틸실란 (1 mL; 8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 (1 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 암황색 오일로서 표제 화합물 0.187 g (24%)을 수득하였다.
실시예 62 - 메틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 22시간 동안 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]-N-벤질-피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.724 g; 2 mmol), 메틸 레부닐레이트 (0.282 mL; 2.2 mmol), 클로로트리메틸실란 (1 mL; 8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 90%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.160 g (17%)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 63 - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (10 mL) 중 (2-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.713 g; 2.5 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.350 mL; 2.75 mmol), 클로로트리메틸실란 (1.27 mL; 10 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.510 g (52%)을 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 64 - 메틸 [2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-클로로페닐)메타논 (0.291 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.302 g (78%)을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 65 - 메틸 [2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3-클로로페닐)메타논 (0.291 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.296 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 66 - 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (2.8 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3,4-디클로로페닐)메타논 (0.228 g; 0.7 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.099 mL; 0.77 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.357 mL; 2.8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.194 g (66%)을 수득하였다.
Figure pct00114
실시예 67 - 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3-트리플루오로메틸페닐)메타논 (0.325 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.262 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 68 - 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(m-톨릴)메타논 (0.271 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.320 g (87%)을 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 69 - 메틸 [2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-플루오로페닐)메타논 (0.275 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.302 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 70 - 메틸 2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (3.6 mL) 중 (2-아미노-4-페닐티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.264 g; 0.9 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.127 mL; 0.99 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.460 mL; 3.6 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.297 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 71 - 메틸 [2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(m-아니실)메타논 (0.287 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.327 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 72 - 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논 (0.317 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.330 g (80%)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 73 - 메틸 [2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메타논 (0.301 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.328 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 74 - 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (7.2 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-클로로페닐)메타논 (0.525 g; 1.8 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.254 mL; 1.98 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.922 mL; 7.2 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.509 g (73%)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 75 - 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (6.6 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-에틸페닐)메타논 (0.471 g; 1.65 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.233 mL; 1.81 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.845 mL; 6.6 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.463 g (74%)을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 76 - 메틸 [2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (5.6 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(피리딘-3-일)메타논 (0.362 g; 1.4 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.198 mL; 1.54 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.717 mL; 5.6 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.193 g (39%)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 77 - 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(4-트리플루오로메톡시페닐)메타논 (0.341 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.340 g (78%)을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 78 - 메틸 [2-메틸-4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-메틸-1H-인돌-3-일)메타논 (0.310 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 70%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.233 g (57%)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 79 - 메틸 [2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-플루오로페닐)메타논 (0.275 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.320 g (86%)을 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 80 - 메틸 [2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(벤조푸란-2-일)메타논 (0.297 g; 1 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.141 mL; 1.1 mmol), 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.335 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 81 - 메틸 [2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 48시간 동안 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(2-메톡시-4-메틸페닐)메타논 (0.602 g; 2 mmol), 메틸 레불리네이트 (0.282 mL; 2.2 mmol), 클로로트리메틸실란 (1.02 mL; 8 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.631 g (80%)을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 82 - 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트의 제조
단계 1:
딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 장치된 플라스크에서, 톨루엔 (200 mL) 중 에틸 레불리네이트 (28.83 g; 200 mmol), 에틸렌 글리콜 (37.24 g; 600 mmol) 및 촉매량의 피리디늄 파라-톨루엔술폰산의 혼합물을 이론적 물의 양이 증류 제거될 때까지 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 나트륨 히드로게노탄산의 포화 용액으로 세척하였다. 염기성 층을 디에틸에테르로 추출하고 유기물을 합하고, 이어서 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 무색 오일로서 에틸 3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00130
단계 2:
THF (8 mL) 중 리튬 디이소프로필아민 (30 mL; 60 mmol; THF 중 2N)의 냉각된 (-78℃) 용액에 헥사메틸포스포르아미드 (12 mL)를 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. THF (9 mL) 중 에틸 3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로파노에이트 (9.4 g; 50 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하고 1시간 동안 교반을 지속하였다. 프로필 요오다이드 (6.84 mL; 70 mmol)를 천천히 첨가하고, 용액을 4시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 두 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 에틸 2-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)펜타노에이트 9.8 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00131
단계 3:
헥산 (106 mL) 중 에틸 2-((2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸)펜타노에이트 (9.8 g; 42.55 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 보론트리브로마이드 (55 mL; 55 mmol; 디클로로메탄 중 1M)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트 6.41 g (81%)을 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 83 - 에틸 2-[7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트의 제조
무수 DMF (4 mL) 중 (2-아미노-6-벤질-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.286 g; 1 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트 (0.204 g; 1.1 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가 부피 (0.100 mL)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 (1 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 암색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 84 - 에틸 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트의 제조
무수 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-6-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.286 g; 1 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트 (0.204 g; 1.1 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.511 mL; 4 mmol)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가 부피 (0.100 mL)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 중 메탄올 (1 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 암색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 85 - 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,7]-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1-아자-7-옥소-플루오렌-3-일]펜타노에이트의 제조
무수 DMF (24 mL) 중 (2-아미노-5,7-디히드로-4H-스피로[벤조[b]티오펜-6,2'-[1,3]디옥솔란]-3-일)(p-톨릴)메타논 (1.98 g; 6 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트 (1.23 g; 6.6 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (3.06 mL; 24 mmol)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가 부피 (0.500 mL)의 클로로트리메틸실란을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물 1.86 g (64 %)을 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 86 - 에틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
이 화합물은 24시간 동안 DMF (12 mL) 중 (2-아미노-4-메틸티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.814 g; 3 mmol), 에틸 레부닐레이트 (0.469 mL; 3.3 mmol), 클로로트리메틸실란 (1.53 mL; 12 mmol)으로부터 절차 B에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 1.02 g (89%)을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 87 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.189 g; 0.538 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.594 mL; 0.594 mmol), 1-요오도프로판 (0.080 mL; 0.823 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.124 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 88 - 메틸 2-[2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3시간 동안 DMF (5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.115 g; 0.341 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.375 mL; 0.375 mmol), 1-요오도프로판 (0.050 mL; 0.513 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.111 g (86%)을 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 89 - 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3시간 동안 DMF (5 mL) 중 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.113 g; 0.333 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.367 mL; 0.367 mmol), 1-요오도프로판 (0.049 mL; 0.502 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-10%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.074 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 90 - 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3.5시간 동안 DMF (8 mL) 중 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.200 g; 0.566 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.635 mL; 0.635 mmol), 1-요오도프로판 (0.090 mL; 0.923 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.131 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 91 - 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (8 mL) 중 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.188 g; 0.578 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.650 mL; 0.650 mmol), 1-요오도프로판 (0.092 mL; 0.943 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.139 g (65%)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 92 - 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3.5시간 동안 DMF (8 mL) 중 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.196 g; 0.554 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.635 mL; 0.635 mmol), 1-요오도프로판 (0.090 mL; 0.923 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.119 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 93 - 메틸 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3.5시간 동안 DMF (3.5 mL) 중 메틸 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.080 g; 0.246 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.280 mL; 0.280 mmol), 1-요오도프로판 (0.040 mL; 0.410 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.087 g (96%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 94 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (3.8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.100 g; 0.269 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.305 mL; 0.305 mmol), 1-요오도프로판 (0.044 mL; 0.451 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.049 g (44%)을 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 95 - 메틸 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (3.6 mL) 중 메틸 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.078 g; 0.250 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.276 mL; 0.276 mmol), 1-요오도프로판 (0.041 mL; 0.420 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.052 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 96 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3.5시간 동안 DMF (5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.120 g; 0.328 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.362 mL; 0.362 mmol), 1-요오도프로판 (0.054 mL; 0.554 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.101 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 97 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3.5시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.114 g; 0.281 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.312 mL; 0.312 mmol), 1-요오도프로판 (0.046 mL; 0.472 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.088 g (70%)을 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 98 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (4.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.120 g; 0.328 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.365 mL; 0.365 mmol), 1-요오도프로판 (0.052 mL; 0.533 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 15%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.081 g (61%)을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 99 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3시간 동안 DMF (6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.150 g; 0.415 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.462 mL; 0.462 mmol), 1-요오도프로판 (0.066 mL; 0.677 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.126 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 100 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시메틸에테르-부타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.386 g; 1.1 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.21 mL; 1.21 mmol), 1-브로모-2-(메톡시메톡시)에탄 (0.193 mL; 1.65 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3-30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.361 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 101 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.386 g; 1.1 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.21 mL; 1.21 mmol), 1-브로모-2-(메톡시메톡시)에탄 (0.155 mL; 1.65 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3-30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.077 g (39%)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 102 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴레이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.386 g; 1.1 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.21 mL; 1.21 mmol), 파라-포름알데히드 (0.050 g; 1.65 mmol)로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3-100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.154 g (36%)을 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 103 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세테이트의 제조
이 화합물은 하기 절차에 따라 제조하였다:
무수 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 용액에 -10℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (0.048 g; 1.2 mmol) 및 브로모시클로펜탄 (0.120 mL; 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (10 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 → 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.077 g (18%)을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 104 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로파노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.351 g; 1 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.1 mL; 1.1 mmol), 1 브로모메틸메틸에테르 (0.122 mL; 1.5 mmol)로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3-30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.307 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 105 - 메틸 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (1.3 mL) 중 메틸 [2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.185 g; 0.45 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.495 mL; 0.495 mmol), 1-요오도프로판 (0.066 mL; 0.675 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.194 g (95%)을 수득하였다.
실시예 106 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.395 g; 1.206 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.327 mL; 1.327 mmol), 1-요오도프로판 (0.177 mL; 1.810 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.335 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 107 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.0 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.261 g; 0.760 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.836 mL; 0.836 mmol), 1-요오도프로판 (0.111 mL; 1.140 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.249 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 108 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.245 g; 0.667 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.733 mL; 0.733 mmol), 1-요오도프로판 (0.098 mL; 1.000 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.100 g (37%)을 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 109 - 메틸 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 3시간 동안 DMF (0.85 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.067 g; 0.211 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.232 mL; 0.232 mmol), 1-요오도프로판 (0.031 mL; 0.317 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.035 g (46%)을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 110 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 19시간 동안 DMF (3 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]아세테이트 (0.270 g; 0.73 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.8 mL; 0.8 mmol), 1-요오도프로판 (0.122 mL; 1.09 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.089 g (30%)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 111 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-벤질옥시프로파노에이트의 제조
무수 DMF (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.175 g; 0.5 mmol)의 용액에 -10℃ 에서 THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 클로로메틸벤질에테르 (0.138 mL; 1 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.166 g; 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 19시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (4 ml)의 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 → 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.057 g (24%)을 수득하였다.
Figure pct00160
실시예 112 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로파노에이트의 제조
무수 DMF (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.175 g; 0.5 mmol)의 용액에 -10℃에서 THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 벤질브로마이드 (0.122 mL; 1 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.166 g; 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 19시간 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액 (4 ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 → 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.159 g (72%)을 수득하였다.
Figure pct00161
실시예 113 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 5시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.510 g; 1.3 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.44 mL; 1.44 mmol), 1-요오도프로판 (0.215 mL; 1.95 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.434 g (79%)을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 114 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 1-요오도-2-메틸프로판 (0.115 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.140 g (66%)을 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 115 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 4시간 동안 DMF (3.1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.300 g; 0.78 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.86 mL; 0.86 mmol), 1-요오도프로판 (0.114 mL; 1.17 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.244 g (74%)을 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 116 - 메틸 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.290 g; 0.76 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.84 mL; 0.84 mmol), 1-요오도프로판 (0.111 mL; 1.14 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.281 g (88%)을 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 117 - 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (1.8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.190 g; 0.46 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.5 mL; 0.5 mmol), 1-요오도프로판 (0.067 mL; 0.69 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.172 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 118 - 메틸 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.260 g; 0.62 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.7 mL; 0.7 mmol), 1-요오도프로판 (0.127 mL; 1.3 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.233 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 119 - 메틸 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.310 g; 0.87 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.96 mL; 0.96 mmol), 1-요오도프로판 (0.13 mL; 1.5 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.257 g (73%)을 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 120 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.3 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.300 g; 0.82 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.9 mL; 0.9 mmol), 1-요오도프로판 (0.12 mL; 1.23 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.290 g (85%)을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 121 - 메틸 2-[2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.8 mL) 중 메틸 2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.297 g; 0.76 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.14 mL; 1.14 mmol), 1-요오도프로판 (0.148 mL; 1.52 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.270 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 122 - 메틸 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.327 g; 0.85 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.27 mL; 1.27 mmol), 1-요오도프로판 (0.166 mL; 1.7 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.213 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 123 - 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.330 g; 0.8 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.2 mL; 1.2 mmol), 1-요오도프로판 (0.156 mL; 1.6 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.226 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 124 - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.328 g; 0.83 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.24 mL; 1.24 mmol), 1-요오도프로판 (0.162 mL; 1.66 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.300 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 125 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 3-요오도-1,1,1-트리플루오로부탄 (0.127 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.172 g (72%)을 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 126 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.254 g; 0.66 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.727 mL; 0.727 mmol), 1-요오도프로판 (0.097 mL; 0.99 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.196 g (69%)을 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 127 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.4 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.231 g; 0.61 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.67 mL; 0.67 mmol), 1-요오도프로판 (0.089 mL; 0.913 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.197 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 128 - 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (1.1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.096 g; 0.27 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.3 mL; 0.3 mmol), 1-요오도프로판 (0.039 mL; 0.4 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.197 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 129 - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (3.9 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.340 g; 0.78 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.17 mL; 1.17 mmol), 1-요오도프로판 (0.152 mL; 1.56 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.271 g (73%)을 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 130 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.233 g; 0.57 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.85 mL; 0.85 mmol), 1-요오도프로판 (0.111 mL; 1.14 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 50%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.129 g (50%)을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 131 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.3 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.320 g; 0.86 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.29 mL; 1.29 mmol), 1-요오도프로판 (0.168 mL; 1.72 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.266 g (75%)을 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 132 - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4.2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.335 g; 0.85 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.27 mL; 1.27 mmol), 1-요오도프로판 (0.166 mL; 1.7 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.302 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 133 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.75 mL; 0.75 mmol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.136 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.128 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00182
실시예 134 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.75 mL; 0.75 mmol), 2-요오도프로판 (0.100 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.109 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 135 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.75 mL; 0.75 mmol), 2-요오도부탄 (0.115 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.108 g (51%)을 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 136 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.75 mL; 0.75 mmol), 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (0.117 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.061 g (25%)을 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 137 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-오에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.75 mL; 0.75 mmol), 프로파르길 브로마이드 (0.111 mL; 1 mmol)로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (3 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.061 g (25%)을 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 138 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (4 mL) 중 메틸 [2-메틸-42-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.395 g; 1 mmol), THF 중 LHMDS 1N (1.1 mL; 1.1 mmol), 1-요오도프로판 (0.146 mL; 1.5 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.390 g (89%)을 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 139 - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜타노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.183 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 1-요오도-2,2-디메틸프로판 (0.100 mL; 0.75 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 0.043 g (20%)을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 140 - 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로파노에이트의 제조
이 화합물은 18시간 동안 DMF (2 mL) 중 에틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.190 g; 0.5 mmol), THF 중 LHMDS 1N (0.55 mL; 0.55 mmol), 브로모메틸시클로프로판 (0.096 mL; 1 mmol)으로부터 절차 C에 따라 제조하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.036 g (16%)을 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 141 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
디옥산 (5 mL) 및 물 (1.3 mL)의 혼합물 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.100 g; 0.254 mmol)의 용액에 1N 수산화리튬 용액 (2.55 mL; 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)까지 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.039 g (40%)을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 142 - [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산의 제조
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.071 g; 0.202 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (1 mL; 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 베이지색 분말로서 표제 화합물 0.043 g (63%)을 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 143 - [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산의 제조
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3일]아세테이트 (0.061 g; 0.181 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (1 mL; 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 베이지색 분말로서 표제 화합물 0.031 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 144 - 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
디옥산 (3.5 mL) 및 물 (0.9 mL) 중 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.049 g; 0.144 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (0.9 mL; 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.017 g (37%)을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 145 - (3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
디옥산 (3 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.045 g; 0.127 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (0.8 mL; 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.028 g (65%)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 146 - (2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
디옥산 (5 mL) 및 물 (1.4 mL) 중 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.077 g; 0.218 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (1.4 mL; 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.043 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 147 - (2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세트산의 제조
디옥산 (4 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 (0.080 g; 0.246 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (1.5 mL; 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.037 g (48%)을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 148 - 2-[2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.111 g; 0.292 mmol)의 용액에 1N 산화리튬 용액 (1.8 mL; 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하고 1N 산화리튬 용액 (0.9 mL; 0.90 mmol)를 다시 첨가하였다. 60℃에서 2.5시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.051 g (48%)을 수득하였다.
Figure pct00197
실시예 149 - 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 메틸 2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.074 g; 0.194 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (2 mL; 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 5% 수산화나트륨 용액 (2 mL; 2.500 mmol)를 다시 첨가하고 2시간 동안 환류를 지속하였다. 5% 수산화나트륨 용액 (1 mL; 1.250 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.037 g (52%)을 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 150 - 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (7 mL) 및 에탄올 (3.5 mL) 중 메틸 2-(3-에틸-2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.130 g; 0.329 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (9 mL; 11.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.068 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 151 - 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (8 mL) 및 에탄올 (4 mL) 중 메틸 2-(2,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.135 g; 0.367 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (10.5 mL; 13.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.107 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 152 - 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (6.4 mL) 및 에탄올 (3.2 mL) 중 메틸 2-(2-에틸-3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.119 g; 0.301 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (8.2 mL; 10.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.059 g (51%)을 수득하였다.
Figure pct00201
실시예 153 - 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (2.5 mL) 및 에탄올 (2.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.049 g; 0.118 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (3.3 mL; 4.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.029 g (61%)을 수득하였다.
Figure pct00202
실시예 154 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5 mL) 및 에탄올 (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.100 g; 0.245 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (6.6 mL; 8.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.054 g (56%)을 수득하였다.
Figure pct00203
실시예 155 - (2S)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조 및
실시예 156 - (2R)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
단계 1:
디클로로메탄 (15 mL) 중 [2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 (0.700 g; 1.78 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.112 g; 0.917 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.406 g; 1.968 mmol) 및 10-캄포르술폰산 (0.042 g; 0.181 mmol)의 혼합물에 L-멘톨 (0.698 g; 4.467 mmol)을 첨가하고 반응물을 90시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 헵탄 중 디클로로메탄 (20 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 두번째 정제를 수행하여 두 순수한 분획 A (0.115 g, 12 %), B (0.140 g, 15 %) 및 A 및B의 혼합물 (0.407 g, 43 %)을 수득하였다.
단계 2A:
밀봉된 튜브 중 아세트산 (0.880 mL) 중 분획 A (0.054 g; 0.102 mmol)의 용액에 황산 (0.054 mL; 1.01 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 15분 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올 (0 - 20 %)의 구배를 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 정제용 HPLC (HPLC 방법 1)에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 (2S)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 0.024g (60 %)을 수득하였다 (ee : 96%). 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 HPLC 방법 4를 사용하여 결정하였다.
Figure pct00204
단계 2B:
밀봉된 튜브 중 아세트산 (1 mL) 중 분획 B (0.050 g; 0.094 mmol)의 용액에 황산 (0.050 mL; 0.938 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 15분 동안 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 얼음에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올 (0 - 20 %)의 구배를 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 천천히 고체화시켰다. 생성물을 최소량의 아세토니트릴 중에 용해시키고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 용액을 3 일 동안 4℃에서 유지시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 (2R)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 0.037 g (100 %)을 수득하였다. (ee : 92%). 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 HPLC 방법 4를 사용하여 결정하였다.
Figure pct00205
실시예 157 - 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로 펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.087 g; 0.194 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (5.2 mL; 6.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.039 g (46%)을 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 158 - 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (4 mL) 및 에탄올 (2 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.081 g; 0.199 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (5.3 mL; 6.625 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물 0.038 g (50%)을 수득하였다.
Figure pct00207
실시예 159 - 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (5 mL) 및 에탄올 (2.6 mL) 중 메틸 2-(3,6-디메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.087 g; 0.237 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (6.8 mL; 8.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.052 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 160 - 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (3 mL) 및 에탄올 (1.5 mL) 중 메틸 2-(6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.051 g; 0.144 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (3.9 mL; 4.875 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.027 g (55%)을 수득하였다.
Figure pct00209
실시예 161 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.2 mL) 및 에탄올 (3.1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.122 g; 0.302 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (8 mL; 10.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.031 g (26%)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 162 - 3-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]디히드로푸란-2(3H)-온의 제조
메탄올 (8.2 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시메틸에테르-부타노에이트 (0.361 g; 0.82 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.82 ml)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (+ 0.5% AcOH) 중 메탄올 (1 → 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.031 g (10%)을 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 163 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부탄산의 제조
메탄올 (4.3 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부타노에이트 (0.177 g; 0.43 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.43 ml)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (+ 0.5% AcOH) 중 메탄올 (1 → 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.032 g (19%)을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 164 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세트산의 제조
메탄올 (1.8 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세테이트 (0.077 g; 0.18 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.18 ml)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.029 g (40%)을 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 165 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴산의 제조
메탄올 (8.8 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로파노에이트 (0.307 g; 0.88 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.88 ml)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.175 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 166 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로판산의 제조
메탄올 (3.1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로파노에이트 (0.124 g; 0.31 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.31 ml)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 조심스럽게 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 베이지색 분말로서 표제 화합물 0.038 g (32%)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 167 - 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (4.2 mL) 중 메틸 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.194 g; 0.42 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.42 ml)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1) + 0.5% 아세트산을 용리액으로 사용하는 정제용 박층 크로마토그래피 실리카에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.072 g (39%)을 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 168 - 2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조 및
실시예 169 - 2-[2-메틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
에탄올 (0.57 mL) 중 4-메틸벤조일아세토니트릴 (0.114 g; 0.716 mmol), 3-메틸시클로펜탄온 (0.077 mL; 0.717 mmol), 황 (0.025 g; 1.10 mmol) 및 모르폴린 (0.063 mL; 0.723 mmol)의 혼합물을 디폴트 화합물이 소멸될 때까지 밀봉된 튜브에서 60℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 25%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 (2-아미노-5-메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-p-톨릴)메타논 및 (2-아미노-6-메틸-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[b]티오펜-3-일)(4-p-톨릴)메타논의 혼합물 0.148 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00217
안전 압력 튜브에 있는 DMF (2.7 mL) 중 이전 혼합물 (0.148 g; 0.545 mmol) 및 메틸 레부닐레이트 (0.070 mL; 0.565 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.280 mL; 2.19 mmol)을 천천히 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨의 포화 용액, 물 및 염수으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 혼합물 0.1 g (50%)을 수득하였다.
Figure pct00218
-10℃에서 냉각된 무수 DMF (1 mL) 중 이전 혼합물 (0.100 g; 0.274 mmol)의 용액에 THF 중 LHMDS의 1N 용액 (0.035 mL; 0.035 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 1-요오도프로판 (0.045 mL; 0.462 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00219
혼합물 메탄올-물 (5 mL/ 0.25 mL) 중 상기 조 혼합물 (0.105 g; 0.258 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.25 ml)을 첨가하고 혼합물은 12시간 동안 65℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 조심스럽게 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 (실시예 27) 0.015 g (15%) 및 2-[2-메틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 0.020 g (20%)을 수득하였다.
Figure pct00220
2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산
Figure pct00221
2-[2-메틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산
Figure pct00222
실시예 170 - 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (9 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.335 g, 0.907 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.9 ml)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.219 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 171 - 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.249 g, 0.646 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.65 ml)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.174 g (72%)을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 172 - 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.100 g, 0.244 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.25 ml)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄의 혼합물로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.067 g (92%)을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 173 - 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
에탄올 (1.0 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.035 g, 0.097 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.10 ml)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시키고 감압 하에 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.015 g (44%)을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 174 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (2.1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 (0.089 g; 0.21 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.21 ml)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 디클로로메탄/메탄올 (98/2) + 0.5% 아세트산을 용리액으로 사용하는 실리카 상의 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.029 g (35%)을 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 175 - 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로판산의 제조
메탄올 (3.6 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로파노에이트 (0.159 g; 0.36 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.36 ml)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 고체를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고 혼합물을 1N HCl (pH~2)로 산성화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1/1) + 0.5% 아세트산을 용리액으로 사용하는 실리카 상의 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.056 g (38%)을 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 176 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.434 g; 1.03 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.38 g (90%)을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 177 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜탄산의 제조
메탄올 (2.7 mL) 및 물 (0.27 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸-4-메틸펜타노에이트 (0.114 g; 0.27 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.27 mL)을 첨가하고 혼합물은 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.083 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 178 - 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.244 g; 0.57 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.14 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 밝은 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 황색 고체로서 표제 화합물 0.222 g (94%)을 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 179 - 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.281 g; 0.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.220 g (82%)을 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 180 - 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (3.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.172 g; 0.37 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.74 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.121 g (73%)을 수득하였다.
Figure pct00233
실시예 181 - 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.233 g; 0.5 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.125 g (56%)을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 182 - 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.5 mL) 중 메틸 [[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.281 g; 0.65 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.129 g (52%)을 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 183 - 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.290 g; 0.7 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.276 g (99%)을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 184 - 2-[2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄산의 제조
메탄올 (6.3 mL) 중 메틸 2-(6-메틸-3-페닐-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜타노에이트 (0.27 g; 0638 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.052 g (20%)을 수득하였다.
Figure pct00237
실시예 185 - 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5.8 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.244 g; 0.577 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.15 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.160 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 186 - 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.226 g; 0.499 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.078 g (36%)을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 187 - 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.9 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.300 g; 0.686 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.168 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 188 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥산산의 제조
메탄올 (3.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로헥사노에이트 (0.172 g; 0.362 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.72 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.134 g (81%)을 수득하였다.
Figure pct00241
실시예 189 - 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (4.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.196 g; 0.459 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.95 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.150 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 190 - 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (4.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.197 g; 0.468 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.95 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.092 g (48%)을 수득하였다.
Figure pct00243
실시예 191 - 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.058 g; 0.147 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.29 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.023 g (42%)을 수득하였다.
Figure pct00244
실시예 192 - 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (5.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.271 g; 0.568 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의한 정제 (HPLC 방법 1)로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.010 g (4%)을 수득하였다.
Figure pct00245
실시예 193 - 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (2.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.129 g; 0.264 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.52 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) + 0.5% AcOH를 사용하는 정제용 TLC에 의한 정제로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.006 g (5%)을 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 194 - 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (6.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.266 g; 0.647 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.3 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.005 g (2%)을 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 195 - 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.302 g; 0.697mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (1.4 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.093 g (32%)을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 196 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부탄산의 제조
메탄올 (2.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부타노에이트 (0.128 g; 0.272 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.54 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) + 0.5% AcOH를 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.003 g (2%)을 수득하였다.
Figure pct00249
실시예 197 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부탄산의 제조
메탄올 (2.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부타노에이트 (0.109 g; 0.267 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.53 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) + 0.5% AcOH를 사용하는 정제용 TLC에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.0013 g (12%)을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 198 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜탄산의 제조
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜타노에이트 (0.108 g; 0.256 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) + 0.5% AcOH를 사용하는 정제용 TLC에 의한 정제로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.038 g (36%)을 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 199 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜탄산의 제조
메탄올 (1.3 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜타노에이트 (0.061 g; 0.132 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.26 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물 에틸 아세테이트/헵탄 (1:1) + 0.5% AcOH를 사용하는 정제용 TLC에 의한 정제로써 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.0024 g (9%)을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 200 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-온산의 제조
메탄올 (3.6 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜트-4-인-오에이트 (0.146 g; 0.362 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N (0.72 mL)의 용액을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.0023 g (2%)을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 201 - 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
메탄올 (2.5 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.108 g; 0.25 mmol)의 용액에 수산화나트륨 5N의 용액 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 혼합물을 HCl (1N)로 pH 1까지 산성화시켰다. 유기 층을 염수, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄으로부터 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.077 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 202 - 2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 암모늄 염 및 2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
무수 디클로로메탄 (0.25 mL) 중 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1M) (0.75 mL; 0.75 mmol)의 용액에 -30℃에서 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.108 g; 0.25 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 완료될 때까지 질소 하에 0℃에서 교반하였다. 이어서 반응을 메탄올을 첨가하여 켄칭시키고, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 수집하고 HCl (1N)로 pH 2까지 산성화시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 3) 백색 고체로서 표제 화합물 0.008 g (8%)을 수득하였다.
Figure pct00255
2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산은 2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 암모늄 염으로부터 에틸 아세테이트와 HCl (1N) 사이의 단순 추출에 의해 수득할 수 있다. 이어서 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 목적 화합물 (정량적)을 건조 분말로서 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 203 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜탄산의 제조
메탄올 (2.7 mL) 중 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜타노에이트 (0.039 g; 0.089 mmol)의 용액에 5% 수산화나트륨 용액 (2.68 mmol; 2.15 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 가열하였다. 추가 부피의 5% 수산화나트륨 용액 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 혼합물을 pH 2까지 HCl (1N)로 산성화시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 혼합물 에틸 아세테이트-헵탄에서 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.025 g (67%)을 수득하였다.
Figure pct00257
실시예 204 - 2-[7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산의 제조
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (15 mL) 중 에틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 (0.514 g; 1 mmol)의 현탁액에 5% 수산화나트륨 용액 (15 mmol; 12 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 pH 2까지 HCl (1N)로 산성화시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 2) 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.027g (5.5 %)을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 205 - 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산의 제조
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (15 mL) 중 에틸 [2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 (0.438 g; 1 mmol)의 현탁액에 5% 수산화나트륨 용액 (15 mmol; 12 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 pH 2까지 HCl (1N)로 산성화시키고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 2) 황색 오일로서 표제 화합물 0.024 g (5.8%)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 206 - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로판산의 제조
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (2.4 mL) 중 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로파노에이트 (0.035 g; 0.080 mmol)의 현탁액에 5% 수산화나트륨 용액 (1.94 mL; 2.42 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 pH 2까지 HCl (1N)로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.025 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 207 - N-시아노-2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드의 제조
티오닐 클로라이드 (1 mL) 중 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 (0.101 g; 0.257 mmol) 및 DMF 1방울의 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 휘발물은 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.200 mL; 1.15 mmol) 및 시안아미드 (0.0275 g; 0.654 mmol)를 첨가하고, 용액을 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 HCl (1N) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올 (0 - 7 %)의 구배를 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.104 g (46%)을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 208 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드의 제조
티오닐 클로라이드 (1.5 mL) 중 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산 (0.106 g; 0.269 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 65℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 냉각시켰다. THF (3 mL; 1.50 mmol) 중 0.5 M 암모니아 용액을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 에틸 아세테이트 및 HCl (1N)을 잔류물에 첨가하였다. 두 상을 분리하고 유기 층을 탄산수소나트륨의 용액 (1N) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올 (0 - 5 %)의 구배를 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물 0.084 g (79%)을 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 209 - 중간체 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트의 제조
무수 에탄올 (400 mL) 중 에틸 시아노아세테이트 (42.68 mL; 400 mmol)의 용액에 시클로헥사논 (62.18 mL; 600 mmol), 모르폴린 (52.8 mL; 600 mmol) 및 황 (19.24 g; 600 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고 생성된 현탁액을 여과하고, 작은 부피의 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물 66 g (73%)을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 210 - 중간체 에틸(4-히드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트의 제조
크실렌 (600 mL) 중 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 (33.8 g; 150 mmol) 및 에틸-3-에톡시부트-2-에노에이트 (25 g; 157.5 mmol)의 용액에 촉매량의 p-톨루엔술폰산 모노 수화물을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 딘-스탁 트랩 및 응축기가 구비된 환류 (배스 온도 165℃)로 가열하여 에탄올을 수집하였다. 18시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 적하 깔때기로 전달하고, 이어서 에탄올 (350 mL) 중 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21%, 59 mL; 157.5 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 환류로 가열하고, 냉각 후, 휘발물을 감압 하에 제거하여 흑색 오일을 수득하였다. 이 물질은 물 (150 mL) 중에 현탁시키고 디에틸에테르 (2 x 150 mL)로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 0℃에서 냉각시키고, 빠르게 교반시키면서 1N HCl로 pH 4로 천천히 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 희석된 염산 용액으로 세척하고, 건조시켜 흑색 고체로서 표제 화합물 25.5 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 211 - 중간체 에틸(4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트의 제조
에틸(4-히드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트 (2.45 g; 8.41 mmol)를 옥시염화인 (15.7 mL; 168.17 mmol) 중에 현탁시키고 혼합물을 40분 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 과량의 옥시염화인을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, 탄산수소나트륨의 포화 용액, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 암색 오일로서 표제 화합물 1.79 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 212 - 중간체 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올의 제조
무수 디클로로메탄 (18 mL) 중 에틸(4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트 (1.79 g; 5.78 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 용액 (13.3 mL; 13.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하고 0℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (17 mL)을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 합하고 로쉘(Rochelle) 염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체로서 표제 화합물 1.2 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00266
실시예 213 - 중간체 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르브알데히드의 제조
무수 디메틸술폭시드 (15 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (2.14 g; 8 mmol)의 차가운 (10℃) 용액에 질소 분위기 하에 트리에틸아민 (3.37 mL; 24 mmol), 이어서 Py.SO3 착체 (3.20 g; 20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 (60 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물 1.95 g (92%)을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 214 - 중간체 2-(4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리메틸실릴옥시)아세토니트릴의 제조
디클로로메탄 (40 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르브알데히드 (1.95 g; 7.3 mmol)의 차가운 (0℃) 혼합물에 요오드화아연 (1.17 g; 3.67 mmol), 이어서 트리메틸실릴시아나이드 (2.94 mL; 22.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL)로 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 2.5 g (93%)을 수득하였다.
Figure pct00268
실시예 215 - 중간체 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-히드록시아세테이트의 제조
냉각된 (0℃) 메탄올의 교반된 용액 (85 ml)에 아르곤 분위기 하에 아세틸 클로라이드 (12.1 ml; 170 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 즉시 사용하여 2-(4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-트리메틸실릴옥시)아세토니트릴 (6.02 g; 16.4 mmol)을 용해시켰다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (10 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 3.2 g (59.5 %)을 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 217 - 중간체 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
tert-부틸 아세테이트 (1.5 mL; 11.23 mmol) 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-히드록시아세테이트 (0.100 g, 0.307 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 과염소산 70% (0.029 mL; 0.338 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하고 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 상을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.069 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 218 - 중간체 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트의 제조
무수 DMF (1.5 ml) 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-히드록시아세테이트 (0.100 g; 0.307 mmol)의 냉각 용액에 -15℃에서 질소 분위기 하에 LHMDS (THF 중 1M) (0.338 mL; 0.338 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄 (0.049 mL; 0.614 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 72시간 후, 반응물을 염화암모늄의 포화 용액을 추가함으로써 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 40 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.040 g (37%)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 219 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (1mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.069 g; 0.181 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.100 g; 0.723 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.010 g; 0.009 mmol) 및 4-톨릴보론산 (0.049 g; 0.361 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.043 g (44%)을 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 220 - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (0.48 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트 (0.040 g; 0.113 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.062 g; 0.452 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.0065 g; 0.0056 mmol) 및 4-톨릴보론산 (0.031 g; 0.226 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.025 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 221 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.043 g; 0.098 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.100 mL; 1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.012 g (28%)을 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 222 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세트산의 제조
메탄올 (0.75 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트 (0.025 g; 0.061 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.075 mL; 0.750 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 6N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.013 g (52%)을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 223 - 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (1mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.100 g; 0.262 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.145 g; 1.047 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.015 g; 0.0013 mmol) 및 3-피리디닐보론산 (0.064 g; 0.524 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (2 - 20%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.052 g (47%)을 수득하였다.
Figure pct00276
실시예 224 - 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1.5 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.052 g; 0.122 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.150 mL; 1.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.032 g (61%)을 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 225 - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄니트릴의 제조
트리에틸아민 (0.100 mL; 0.712 mmol)를 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 2-(2,3-테트라메틸렌-6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄아미드 (0.080 g; 0.204 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물 (0.050 mL; 0.359 mmol)을 냉각 용액에 적가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N)의 용액, 탄산수소나트륨 (1N)의 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 226 - 2-메틸-4-(p-톨릴)-3-[1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘의 제조
DMF (2 mL) 중 2-(2,3-테트라메틸렌-6-메틸-4-p-톨릴티에노[2,3-b]피리딘-5-일)펜탄니트릴 (0.076 g; 0.203 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.042 g; 0.646 mmol) 및 염화암모늄 (0.046 g; 0.860 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6 일 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 1N HCl (5 mL)로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.035 g (41%)을 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 227 - 메틸 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1)의 혼합물 (1 mL) 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.100 g; 0.262 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.109 g; 0.786 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.015 g; 0.013 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.109 g; 0.524 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.065 g (58%)을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 228 - 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (3.5 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.120 g; 0.281 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.350 mL; 3.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.034 g (29%)을 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 229 - 3-(1-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온의 제조
메탄올 (1 mL) 중 2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄니트릴 (0.082 g; 0.219 mmol)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.023 g; 0.331 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.026 mg; 0.310 mmol)으로 처리하고 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 휘발물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 조 N'-히드록시-2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄이미드아미드를 수득하였으며, 이를 디옥산 (2 mL) 중 카보디이미다졸 (0.050 g; 0.308 mmol)과 혼합하고 45분 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.023 g (25%)을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 230 - 에틸 [2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
질소 분위기 하에 무수 DMF (8 mL) 중 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.542 g; 2 mmol) 및 에틸 4-옥소헥사노에이트 (0.348 g; 2.2 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (1.02 mL; 8 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 탄산수소나트륨의 포화 용액, 물, 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 30%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 0.508 g (64%)을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 231 - 에틸 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
무수 DMF (5 mL) 중 에틸 [2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 (0.491 g; 1.25 mmol)의 용액에 -10℃에서 THF 중 LHMDS의 1N 용액 (1.38 mL; 1.38 mmol) 및 1-프로필요오다이드 (0.183 mL; 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.322 g (59%)을 수득하였다.
Figure pct00283
실시예 232 - 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (22.5 mL) 중 에틸 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 (0.322 g; 0.739 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 5%의 용액 (18 mL; 22.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열하였다. 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 염산 1N의 용액으로 pH 2까지 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.203 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 233 - 중간체 5-[1-(2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온의 제조
에탄올 (2 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르브알데히드 (0.102 g; 0.318 mmol)의 용액에 1,3-티아졸린-2,4-디온 (0.040 g; 0.342 mmol) 및 피페리딘 (0.010 mL; 0.101 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 천천히 냉각시킨 후, 용액을 물에 붓고, 염산 1N의 용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.083 g (62%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00285
실시예 234 - 5-[1-(2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸]티아졸리딘-2,4-디온의 제조
무수 디에틸 에테르 (5 mL) 중 구리(I)요오다이드 (0.200 g; 1.05 mmol)의 차가운 (-15℃) 용액에 디에틸 에테르 (1.0 mL; 2.0 mmol) 중 n-프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 혼합물 디에틸 에테르-테트라히드로푸란 (2/1, 3 mL) 중 5-[1-(2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온 (0.083 g; 0.197 mmol)의 용액을 적가하고, -15℃에서 2시간 동안, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 (50 mL)의 포화 용액으로 켄칭시키고 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 두 상을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 상을 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 표제 화합물 0.008 g (9%)을 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 235 - 중간체 에틸 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 에틸 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트 (10 g; 32.3 mmol)의 용액에 실온에서 디옥산 중 염산의 4N 용액 (56.5 mL; 226 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (75 mL) 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 (38.7 g; 258 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 티오황산나트륨의 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물 10.83 g (71%)을 제공하였다.
Figure pct00287
실시예 236 - 중간체 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올의 제조
무수 디클로로메탄 (90 mL) 중 에틸 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트 (10.83 g; 27 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 디클로로메탄 중 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 1M 용액 (59.4 mL; 59.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 하고, 0℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 1N (17 mL)의 용액을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 합하고 로쉘 염 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 3.4 g (35%)을 수득하였다.
Figure pct00288
실시예 237 - 중간체 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르브알데히드의 제조
무수 디메틸술폭시드 (20 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (3.04 g; 8.46 mmol)의 차가운 (10℃) 용액에 질소 분위기 하에 트리에틸아민 (3.57 mL; 25.4 mmol), 이어서 Py.SO3 착체 (3.37 g; 21.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물 (80 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 베이지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00289
실시예 238 - 중간체 2-(4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-(트리메틸실릴옥시)아세토니트릴의 제조
디클로로메탄 (42 mL) 중 (4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르브알데히드 (3.02 g; 8.46 mmol)의 차가운 (0℃) 혼합물에 요오드화아연 (1.35 g; 4.23 mmol), 이어서 트리메틸실릴시아나이드 (2.27 ml; 16.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL)로 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00290
실시예 239 - 중간체 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-히드록시아세테이트의 제조
냉각된 (0℃) 메탄올 (42 ml)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에 황산 (8 mL)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 즉시 사용하여 2-(4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)-2-트리메틸실릴옥시)아세토니트릴 (8.46 g; 3.86 mmol)을 용해시켰다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨의 포화 용액 사이에 분배하였다. 상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (10 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 2.1 g (49%)을 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 240 - 중간체 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
tert-부틸 아세테이트 (15 mL; 112 mmol) 중 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-히드록시아세테이트 (2.1 g; 5.03 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 과염소산 70% (0.342 mL; 5.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3일 동안 실온에서 교반하고 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 상을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (1 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물 0.776 g (32%)을 수득하였다.
Figure pct00292
실시예 241 - 메틸 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (0.480 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.050 g; 0.106 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.044 g; 0.317 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.012 g; 0.010 mmol) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.046 g; 0.211 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (10 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.025 g (54%)을 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 242 - 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.035 g; 0.080 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.100 mL; 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 이어서 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.007 g (20%)을 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 243 - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (0.480 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.100 g; 0.262 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.109 g; 0.786 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.030 g; 0.026 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 (0.137 g; 0.524 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.024 g (18%)을 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 244 - 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.024 g; 0.050 mmol), 요오드화리튬 (0.020 g; 0.150 mmol) 및 피리딘 (0.300 mL)을 튜브에서 혼합하고, 질소로 퍼징하고, 밀봉하였다. 48시간 동안 125℃에서 가열한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 침전물이 형성될 때까지 염산 2N의 용액을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.008 g (34%)을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 245 - 중간체 2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일보론산의 제조
단계 1:
아세톤-1,3-디카르복실산 (30 g; 205 mmol)을 아세트산 무수물 (55 ml; 582 mmol)에 나누어 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (200 ml)으로 희석하고, 3시간 동안 4℃에서 유지하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 밝은 갈색 고체로서 2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 아세테이트 18.91 g (54 %)을 수득하였다.
Figure pct00297
단계 2:
1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠 (10 g; 43.1 mmol), 에탄올 (100 ml), 아세트산 (100 ml) 및 철 분말 (9.63 g; 172 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (300 ml)로 희석하였다. 현탁액을 고체 탄산칼륨으로 중화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 플러그 상에서 여과하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-5-메톡시아닐린을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00298
단계 3:
2-브로모-5-메톡시아닐린 (6 g; 29.7 mmol)을 아세트산 (33.7 ml) 중에 용해시키고 2,6-디옥소-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 아세테이트 (4.59 g; 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 모래조에서 35℃에서 교반하였다. 반응물을 빙수 (250 ml)를 첨가함으로써 켄칭시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 오산화인 상에서 건조시켜 회색 고체로서 1-(2-브로모-5-메톡시페닐아미노)-1,5-디옥소헥스-3-엔-3-일 아세테이트 8.98 g (71 %)을 수득하였다.
Figure pct00299
단계 4:
1-(2-브로모-5-메톡시페닐아미노)-1,5-디옥소헥스-3-엔-3-일 아세테이트 (8 g; 21.50 mmol)를 실온에서 진한 황산 (30 ml)에 소량씩 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 오산화인 상에서 건조시켜 회색 고체로서 2-(8-브로모-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아세트산 5.97 g (89 %)을 수득하였다.
Figure pct00300
단계 5:
무수 THF (90 ml) 중 2-(8-브로모-5-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-4-일)아세트산 (5.5 g; 17.62 mmol)의 잘 교반된 냉각된 용액에 질소 분위기 하에 보란 용액 (THF 중 1M) (38.8 ml; 38.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 1N (40 ml)의 용액으로 조심스럽게 켄칭시키고, 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고, 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 밝은 갈색 고체로서 8-브로모-4-(2-히드록시에틸)-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 2.7 g (51 %)을 수득하였다.
Figure pct00301
단계 6:
8-브로모-4-(2-히드록시에틸)-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (2.7 g; 9.06 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 삼브롬화붕소의 용액 (DCM 중 1M) (55 ml; 55 mmol)을 적가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 물과 혼합하고, 형성된 고체를 여과로 단리하고, 감압 하에 오산화인 상에서 건조시켜 8-브로모-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 1.56 g (45 %)을 수득하였다. 조 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7:
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 8-브로모-5-히드록시-4-(2-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.560 g; 1.971 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (0.775 g; 2.96 mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.582 ml; 2.96 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 남아있는 조 잔류물을 실온에서 옥시염화인 (2.5 ml; 26.7 mmol)에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 수산화나트륨 1N의 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린 0.220 g (39 %)을 수득하였다.
Figure pct00302
단계 8:
트리플루오로아세트산 (7.5ml) 중 7-브로모-5-클로로-2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린 (0.220 g; 0.773 mmol)의 용액에 아연 분말 (0.253 g; 3.87 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 수산화나트륨 1N의 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 7-브로모-2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린 0.047 g (24 %)을 수득하였다.
Figure pct00303
단계 9:
무수 1.4-디옥산 (3.1 mL) 중 7-브로모-2.3-디히드로피라노[4.3.2-데]퀴놀린 (0.170 g; 0.680 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.207 g; 0.816 mmol), 무수 아세트산칼륨 (0.133 g; 1.36 mmol) 및 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(0) (0.045 g; 0.068 mmol)을 튜브에서 혼합하고, 아르곤으로 퍼징시키고 밀봉하였다. 16시간 동안 95℃에서 가열한 후, 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 21시간 동안 3℃에서 저장하였다. 갈색 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여과하고, 암갈색 용액을 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 무정형 고체로서 표제 화합물 0.044 g (25%)을 수득하였다.
실시예 246 - 메틸 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1) (0.480 mL)의 혼합물 중 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.065 g; 0.136 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.057 g; 0.409 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.016 g; 0.014 mmol) 및 2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일보론산 (0.044 g; 0.205 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (5 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.048 g (68%)을 수득하였다.
Figure pct00304
실시예 247 - 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.040 g; 0.077 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.100 mL; 1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물 중에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.005 g (12%)을 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 248 - 중간체 2-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
단계 1:
DMF (200 ml) 중 2-플루오로-5-메틸페놀 (5 g; 39.6 mmol) 및 알릴 브로마이드 (5.48 ml; 63.4 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 수소화나트륨 (오일 중 60%) (3.33 g; 83 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 21시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (500 ml)으로 희석하고, 물 (3x500 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 목적 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
2-(알릴옥시)-1-플루오로-4-메틸벤젠 (7 g; 42.1 mmol)을 마이크로웨이브 오븐에 두고, 20분 동안 240℃에서 조사하였다. 생성된 흑색 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3:
무수 테트라히드로푸란 (39 ml) 중 2-알릴-6-플루오로-3-메틸페놀 (1 g; 6.02 mmol)의 차가운 (0℃)용액에 보란 용액 (THF 중 1M, 12 ml; 12 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 6N의 용액 (20 ml)으로 처리하고, 이어서 과산화수소 (12.3 ml; 120.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 10%의 용액 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 80%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 0.864 g (78%)을 수득하였다.
Figure pct00306
단계 4:
테트라히드로푸란 (46 ml) 중 6-플루오로-2-(3-히드록시프로필)-3-메틸페놀의 용액 (0.600 g; 3.26 mmol)에, 트리페닐포스핀 (1.11 g; 4.23 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.834 ml; 4.23 mmol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 0.470 g (87%)을 수득하였다.
Figure pct00307
단계 5:
아세트산 (4.4 mL) 중 8-플루오로-5-메틸크로만 (0.300 g; 1.81 mmol)의 용액에 아세트산 (2.5 mL) 중 브롬 (0.185 mL; 3.61 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 티오황산나트륨의 포화 용액 및 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 40 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 0.305 g (69%)을 수득하였다.
Figure pct00308
단계 6:
무수 DMF (9.4 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-5-메틸크로만 (0.200 g; 0.816 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.414 g; 1.63 mmol), 무수 아세트산칼륨 (0.280 g; 2.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.067 g; 0.082 mmol)을 튜브에서 혼합하고, 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 16시간 동안 95℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.216 g (91%)을 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 249 - 메틸 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1)의 혼합물 (0.480 mL) 중 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.075 g; 0.158 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.066 g; 0.475 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.018 g; 0.016 mmol) 및 2-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.069 g; 0.238 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸아세테이트 (0 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.046 g (57%)을 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 250 - 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1.1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.046 g; 0.090 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.110 mL; 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.005 g (12%)을 수득하였다.
Figure pct00311
실시예 251 - 중간체 2-(5-클로로크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
단계 1:
무수 테트라히드로푸란 (78 ml) 중 3-클로로페놀 (10 g; 78 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 수소화나트륨 (오일 중 60%) (6.22 g; 156 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 다이에틸카밤산 클로라이드 (19.71 ml; 156 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 21시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 40 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 3-클로로페닐 디에틸카르바메이트 9.86 g (56 %)을 수득하였다.
Figure pct00312
단계 2:
무수 테트라히드로푸란 (117 ml) 중 리튬 디이소프로필아민 (THF 중 2M) (21.40 ml; 42.8 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 3-클로로페닐 디에틸카르바메이트 (8.86 g; 38.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하고, 요오드 (0.669 g; 46.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가함으로써 켄칭시키고, 유기물을 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염산 1N의 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 3-클로로-2-요오도페닐 디에틸카르바메이트 8.32 g (55 %)을 수득하였다.
Figure pct00313
단계 3:
3-클로로-2-요오도페닐 디에틸카르바메이트 (2.70 g; 7.64 mmol, 프로파르길 알콜 (0.902 mL, 15.27 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 (0.882 g; 0.764 μmol), 요오드화구리 (0.292 g; 1.53 mmol), 디이소프로필아민 (1.51 mL; 10.69 mmol)을 튜브에서 혼합하고, 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 1시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (27 ml)에 붓고, 염산 10%의 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3-클로로-N,N-디에틸-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)벤즈아미드 0.69 g (17 %)을 수득하였다.
Figure pct00314
단계 4:
에틸 아세테이트 (15.4 ml) 중 3-클로로-N,N-디에틸-2-(3-히드록시프로프-1-이닐)벤즈아미드 (0.690 g; 2.45 mmol)의 용액에 Rh-Al2O3 (0.655 g; 0.318 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 수소 분위기 하에 포화시켰다. 반응물을 21시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 셀라이트의 플러그 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (10 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3-클로로-2-(3-히드록시프로필)페닐 디에틸카르바메이트 0.411 g (33 %)을 수득하였다.
단계 5:
에탄올 (14.5 ml) 중 3-클로로-2-(3-히드록시프로필)페닐 디에틸카르바메이트 (0.410 g; 1.43 mmol)의 용액에 고체 수산화나트륨 (0.144 g; 3.59 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 21시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (15 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 3-클로로-2-(3-히드록시프로필)페놀 0.57 g (79 %)을 수득하였다.
단계 6:
테트라히드로푸란 (42 mL) 중 3-클로로-2-(3-히드록시프로필)페놀 (0.56 g; 3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.02 g; 3.90 mmol)의 용액에 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (0.766 mL; 3.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로크로만 0.121 g (24 %)을 수득하였다.
Figure pct00315
단계 7:
메탄올 (6 mL) 중 5-클로로크로만 (0.101 g; 0.6 mmol) 및 질산은 (0.112 g; 0.66 mmol)의 용액에 요오드 (0.153 g; 0.6 mmol) 및 반응 혼합물을 30분 동안 첨가하였다. 반응물을 티오황산나트륨 0.5M의 용액 (2.5 mL)을 첨가함으로써 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 80 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로-4-요오도크로만 0.088 g (50 %)을 수득하였다.
단계 8:
무수 DMF (2.7 mL) 중 5-클로로-4-요오도크로만 (0.082 g; 0.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.137 g; 0.54 mmol), 무수 아세트산칼륨 (0.093 g; 0.946 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.021 g; 0.027 mmol)를 튜브에서 혼합하고, 아르곤으로 퍼징하고, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 95℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염화나트륨의 포화 용액, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.016 g (20%)을 수득하였다.
실시예 252 - 메틸 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
DME-물 (3:1)의 혼합물 (0.480 mL) 중 메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.075 g; 0.158 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.066 g; 0.475 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.018 g; 0.016 mmol) 및 2-(5-클로로크로만-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.070 g; 0.238 mmol)을 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (0 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.027 g (34%)을 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 253 - 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (0.9 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.027 g; 0.053 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.090 mL; 0.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시킨 다음, 혼합물을, 침전물이 형성될 때까지 1N HCl을 첨가함으로써 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 1) 백색 고체로서 표제 화합물 0.005 g (18%)을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 254 - 중간체 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]브로모메탄의 제조
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메탄올 (0.323 g; 1 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (0.314 g; 1.2 mmol) 및 사브롬화탄소 (0.431 g; 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 21시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 30 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.310 g (80 %)을 수득하였다.
Figure pct00318
실시예 255 - 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]메틸포스포네이트의 제조
트리메틸포스파이트 (8 mL) 중 (2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)브로모메탄 (0.309 g; 0.8 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00319
실시예 256 - 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸포스포네이트의 제조
무수 DMF (3.2 mL) 중 디메틸 (2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)메틸포스포네이트 (0.332 g; 0.8 mmol)의 용액에 -10℃에서 LHMDS (THF 중 1M) (0.880 mL; 0.880 mmol) 및 1-프로필요오다이드 (0.117 mL; 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 (4 ml)의 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 0.354 g (96%)을 수득하였다.
Figure pct00320
실시예 257 - 1-(2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸포스폰산의 제조
알루미늄 호일로 보호된 무수 DMF (4 mL) 중 디메틸 (2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸포스포네이트 (0.351 g; 0.767 mmol)의 냉각 용액에 2,6-루티딘 (0.444 mL; 3.84 mmol), 트리메틸실릴 요오다이드 (3.59 mL; 15.34 mmol)를 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 아세토니트릴을 유기 잔류물에 첨가하고, 백색 침전물을 여과하고, 세척하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 혼합물 메탄올-아세토니트릴 (1:1, 6 mL) 중에 용해시키고 아세트산암모늄 10 mM의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 20분 후, 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트와 HCl 1N 사이에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 오커색 고체로서 표제 화합물 0.034 g (10%)을 수득하였다.
Figure pct00321
실시예 258 - 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
메틸 2-[4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.050 g; 0.106 mmol), 티오페놀 (0.013 mL; 0.127 mmol), 트리에틸아민 (0.030 mL; 0.211 mmol) 및 테트라히드로푸란 (0.211 mL)을 튜브에서 혼합하고, 질소로 퍼징하고, 밀봉하였다. 18시간 동안 100℃에서 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 30 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물 0.032 g (56%)을 수득하였다.
실시예 259 - 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (0.032 g; 0.070 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (0.100 mL; 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고, 이어서 수성 상을 침전물이 형성될 때까지 염산 2N의 용액으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.017 g (50%)을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 260 - 중간체 (6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논의 제조
무수 에탄올 (10 mL) 중 3-옥소-3-p-톨릴프로판니트릴 (1.59 g; 10 mmol)의 용액에 1-아세틸피페리딘-4-온 (2.12 g; 15 mmol), 모르폴린 (1.32 mL; 15 mmol) 및 황 (0.480 g; 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 용리액으로 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (2 - 100 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 2.6 g (82 %)를 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 261 - 에틸 [7-아세틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트의 제조
무수 DMF (25 mL) 중 (6-아세틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-일)(p-톨릴)메타논 (2 g; 6.36 mmol) 및 에틸 4-옥소-2-프로필펜타노에이트 (1.3 g; 7 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 클로로트리메틸실란 (3.25 mL; 25.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (25 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올 (0 - 20 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.79 g (94%)을 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 262 - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염의 제조
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (141 mL) 중 에틸 [7-아세틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 (2.79 g; 6 mmol)의 현탁액에 5% 수산화나트륨 (144 mL; 180 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다. 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 pH 2까지 염산 1N의 용액으로 산성화시켰다. 베이지색 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 3) 황색 고체로서 표제 화합물 0.84 g (34%)을 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 263 - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,6-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염의 제조 및
실시예 264 - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,8-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염의 제조
단계 1:
무수 에탄올 (5 mL) 중 3-옥소-3-p-톨릴프로판니트릴 (0.795 g; 5 mmol)의 용액에 N-Boc 피페리딘-3-온 (1.49 g; 7.5 mmol), 모르폴린 (0.660 mL; 7.5 mmol) 및 황 (0.240 g; 7.5 mmol)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 48시간 동안 실온에서 교반한 다음, 18시간 동안 60℃에서 가열하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 조물질을 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (1 - 50 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일 0.981 g (52 %)을 수득하였다.
Figure pct00327
단계 2:
단계 1로부터의 화합물 (0.968 g; 2.6 mmol) 및 에틸 4-옥소헥사노에이트 (0.726 g; 3.9 mmol)를 질소 분위기 하에 DMF (10 mL) 중에 혼합하고 클로로트리메틸실란 (1.33 mL; 10.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 교반하고 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 디클로로메탄 중 메탄올 (1 - 20 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 칼럼의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일 0.582 g (53%)을 수득하였다.
Figure pct00328
단계 3:
혼합물 메탄올-에탄올 (2:1) (42 mL) 중 단계 2로부터의 생성물 (0.582 g; 1.38 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 5%의 용액 (33 mL; 41.32 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고 잔류하는 염기성 용액을 pH 2까지 염산 1N의 용액으로 세척하였다. 베이지색 침전물을 여과하고 감압 하에 건조시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (HPLC 방법 3) 황색 고체로서 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,6-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염 및 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,8-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염의 혼합물 0.073 g (13 %)을 수득하였다.
Figure pct00329
실시예 265 - 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트의 제조
페놀 (11.93 mg, 0.127 mmol)을 2 ml 바이오타지 튜브에 넣고, 테트라히드로푸란 (300 μl) 중에 용해시키고 수소화나트륨 (60%, 5.07 mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 질소로 퍼징하고 밀봉하였다. 10분 후, 테트라히드로푸란 (300 μl) 중 메틸 2-[4-요오도-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (50mg, 0.106 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 밤새 100℃에서 모래조에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 상 분리기 필터 (1PS) 상에서 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-40%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 18 mg (39 %)을 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 266 - 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
메탄올 (0.5 mL) 중 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (18 mg, 0.041 mmol)의 용액에 수산화나트륨 10N의 용액 (50 μl, 0.500 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 유기 휘발물을 감압 하에 제거하고, 이어서 수성 상을 침전물이 형성될 때까지 염산 2N의 용액으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.006 g (34%)을 수득하였다.
Figure pct00331
실시예 267 - 2-[2-메틸-4-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산의 제조
아닐린 (1eq)을 2 ml 바이오타지 튜브에 넣고, 무수 DMF (300 μl) 중에 용해시키고 수소화나트륨 (1eq)을 첨가하였다. 튜브를 질소로 퍼징하고, 밀봉하고 10분 동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 무수 DMF (300 μl) 중 메틸 2-[4-요오도-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트 (50 mg, 0.106 mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하고, 상 분리기 필터 (1PS) 상에서 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트 (5-100%)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 메틸 에스테르 화합물을 수득하였으며, 이를 바로 당업자에게 공지된 표준 가수분해 조건에 따라 2-[2-메틸-4-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산으로 가수분해하였다.
많은 다양한 친핵체 (예를 들어, 1급 아민, 2급 아민, 알콜, 티올)가 이탈기 (LG)를 치환함으로써 탄소 원자에 결합될 수 있다는 것이 당업자에게 공지된다. 몇몇 절차는 본원의 상기한 실시예에 기재되거나, 문헌에 공개되어 있다. 보다 상세한 정보는 다음 참고문헌에서 찾을 수 있다: 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry 15, (2007), 7809-7829; Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, (2008), 7671-7690; Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, (2008), 5890-5898; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, (2008), 2850-2853; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, (2008), 4237-4241; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, (2008), 3603-3606; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19, (2009), 701-705].
실시예 268 - [2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산의 제조
무수 tert-부탄올 (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.269 g; 2.4 mmol)의 용액에 50℃에서 질소 분위기 하에 (2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-일)(p-톨릴)메타논 (0.542 g; 2 mmol) 및 디에틸 숙시네이트 (0.464 mL; 2.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 물 (8 ml)을 추가한 다음, 반응 혼합물을 pH 1까지 염산 1N의 용액으로 산성화시켰다. 수성 층을 디이소프로필에테르 (3 x 10 ml) 및 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류하는 조물질을 아세트산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 0.101 g (14%)을 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 269 - [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산의 제조
무수메탄올 (10 mL) 중 [2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산 (1 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (0.725 mL; 1.19 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 48시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 메탄올 (0 - 20 %)의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 0.352 g (95%)을 수득하였다.
Figure pct00333
실시예 270 - 메틸 [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트의 제조
화합물은 [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산으로부터 당업자에게 공지된 표준 에스테르화 절차에 따라 제조하였다. 예로서, 변형은 메탄올 중 촉매량의 황산을 사용하여 달성하였다.
실시예 271 - 메틸 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트의 제조
화합물은 메틸 [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트 및 1-요오도프로판으로부터 일반적 방법 C에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 272 - 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
화합물은 메틸 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트로부터 상기 본원의 다양한 실시예에 기재된 바와 같이 표준 염기성 가수분해 조건에 의해 제조하였다.
실시예 273 - 2-[2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 제조
화합물은 메틸 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트로부터 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조하였다. 예로서, 변형은 시약, 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드 또는 요오다이드 (문헌 [Tetrahedron 2010, 66(1), 102-110; Tetrahedron Letters 2001, 42(32), 5359-5361]), 요오드화리튬 (WO 2008070908) 또는 삼브롬화붕소 (WO 2009035575)를 이용하여 달성되었다.
파트 B
항바이러스 및 세포증식억제 활성의 측정 방법
실시예 274: 본 발명의 화합물의 항-HIV 활성의 평가
빠르고 자동화된 검정 절차를 항-HIV 작용제의 시험관내 평가에 사용하였다. HIV 감염에 매우 걸리기 쉽고 허용성인 것으로 이전에 알려진 HTLV-1 변형된 T4-세포주 MT-4를 표적 세포주로서 사용하였다. HIV-유도된 세포병원성 효과의 억제를 종점으로서 사용하였다. HIV-감염 세포 및 가감염 세포 둘 다의 생존율을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 계내 감소를 통해 분광광도측정법으로 평가하였다. 50 % 세포독성 농도 (CC50, μM 또는 μg/ml 단위)는 가감염 대조 샘플의 흡광도를 50% 만큼 감소시키는 화합물의 농도로 규정되었다. HIV-감염 세포에서 화합물에 의해 달성된 보호%는 하기 화학식에 의해 계산되었다:
Figure pct00334
상기 식에서, (ODT)HIV는 HIV-감염 세포에서 시험 화합물의 주어진 농도로 측정된 광학 밀도이고; (ODC)HIV는 처리되지 않은 대조 HIV-감염 세포에 대해 측정된 광학 밀도이고; (ODC)MOCK는 처리되지 않은 대조 가감염 세포에 대한 광학 밀도이고; 모든 광학 밀도 값은 540 nm에서 측정하였다. 상기 화학식에 따르면 50% 보호를 달성하는 용량은 50% 억제 농도 (EC50, μM 또는 μg/ml 단위)로 규정되었다. EC50에 대한 CC50의 비율은 선택성 지수 (SI)로 규정되었다. 본 발명의 특정한 화합물에 의한 HIV의 증식의 억제에 대한 EC50, CC50 및 SI 값의 예를 하기 표 2에 열거하였다. 본 발명의 특정한 화합물에 의한 세포 증식의 억제의 예는 MT-4 세포주에서 각각의 CC50 값을 관찰함으로써 확인할 수 있었다.
세포: MT-4 세포 (미요시(Miyoshi) 등, 1982년)를 ml당 10% 열-불활성화 소 태아 혈청, 2 mM l-글루타민, 0.1% 중탄산나트륨 및 겐타미신 20 μg으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시키고 유지시켰다. 별법으로, MT-4 세포를 또한 10% FCS 및 겐타미신 20 μg/ml으로 보충된 RPMI 1640 배지 (RPMI-완전)에서 성장시킬 수 있다.
바이러스: HIV-1 (IIIB) 균주 (포포비크(Popovic) 등, 1984년) 뿐만 아니라 HIV-1 (NL4.3) 균주 (문헌 [Adachi et al., J. Virol. 59, 284-291 (1986)])를 사용하였다.
참고문헌:
Figure pct00335
실시예 275: 본 발명의 화합물의 LEDGF-인테그라제 상호작용 억제 활성 측정을 위한 알파스크린 검정
알파스크린 검정을 제조업체의 프로토콜 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 베네룩스)에 따라 수행하였다. 반응을 384-웰 옵티웰(Optiwell)TM 마이크로타이터 플레이트 (퍼킨 엘머)에서 25 μl의 최종 부피에서 수행하였다. 반응 완충제는 25 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0.01% (v/v) 트윈(Tween)-20 및 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민을 함유하였다. His6-태깅된 인테그라제 (300nM의 최종 농도)를 4℃에서 30분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 화합물을 0.1 내지 최대 100 μM의 폭넓은 범위의 가변 농도에서 첨가하였다. 이후 100 nM 플래그-LEDGF/p75를 첨가하고 4℃에서 추가 1시간 동안 인큐베이션을 연장하였다. 후속적으로 5 μl의 Ni-킬레이트-코팅 수용자 비드 및 5 μl의 안티-플래그 공여자 비드를 두 비드의 20 μg/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 단백질 및 비드를 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 회합이 일어나도록 하였다. 직접광에 대한 반응의 노출을 가능한 생략하고, 수용자 비드로부터의 광의 방사를 엔비전(EnVision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머, 베네룩스)에서 측정하고, 엔비전 매니저 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. IN/DNA 결합을 His6-태깅된 인테그라제 (1 μM의 최종 농도), 및 IN ELISA 올리고뉴클레오티드 기재를 모방하는 올리고데옥시뉴클레오티드 (30 nM의 최종 농도)를 사용하여 유사한 설정에서 분석하였다. 각각을 이용한 JPO2 또는 PogZ 카운터스크린(Counterscreen)을 본질적으로 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다.
재조합 단백질의 발현 및 정제: His6-태깅된 HIV-1 인테그라제, 3x플래그-태깅된 LEDGF/p75, MBP-JPO2 및 MBP-PogZ를 이전에 23, 25, 56에 기재된 바와 같이 알파스크린 적용을 위해 정제하였다.
참고문헌:
Figure pct00336
표 2
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
본원에 인용된 모든 문헌 및 특허 출원은 각 개별 문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본 명세서에 참조로 포함되는 것으로 명시되는 것과 동일하게 본원에 참조로 포함된다. 특히 상기 인용된 문헌의 인용된 부분 또는 페이지는 특별히 참조로서 포함된다. 본 발명은 당업자가 실시양태에 따른 대상을 제조하고 사용하기에 충분히 상세하게 기재되었다. 실시양태의 교시에서 벗어남 없이 실시양태에서 다양한 변형이 가능하다. 모든 이러한 변형은 본 발명의 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 A에 따른 화합물, 및 그의 이성질체 (특히 입체이성질체 또는 호변이성질체), 용매화물, 수화물, 염 (특히 제약상 허용되는 염) 또는 전구약물.
    <화학식 A>
    Figure pct00340

    상기 식에서,
    - R1은 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 시클로알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00341
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00342
    에 의해 임의로 대체되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소; 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되거나, 또는 R2a 및 R2b는 함께 비닐 또는 비닐알킬을 형성하고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00343
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00344
    에 의해 임의로 대체되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐, 비닐 또는 비닐알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐, 헤테로사이클-알키닐 또는 비닐알킬의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - R3은 독립적으로 -COOH; -CN; -CONH2; -COOZ2; -C(O)NHCN; -C(O)NHOH; -S(O)2OH; -S(O)2NHZ4; -P(O)(OH)NH2; -P(O)(OH)O-알킬; -P(O)(O-알킬)2; -P(O)OH2; -NHC(O)NHS(O)2-아릴; -NHC(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -C(O)NHS(O)2-아릴; -C(O)NHS(O)2-헤테로아릴; -S(O)2NHS(O)2-아릴; -S(O)2NHS(O)2-헤테로아릴로부터; 또는 하기 구조로부터 선택되거나;
    Figure pct00345

    또는
    - R2a 및 R3 또는 R2b 및 R3은 함께 4, 5, 6 또는 7-원 락톤을 형성할 수 있고;
    - R4는 독립적으로 수소; 할로겐; 시아노; 히드록실; 알킬; 알케닐, 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00346
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00347
    에 의해 임의로 대체되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - R5 및 R6은 함께 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 시클로알킬 잔기, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 아릴 잔기, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    * 여기서 상기 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 시클로알킬 잔기, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 아릴 잔기 또는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
    * 여기서 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 시클로알킬 잔기, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 아릴 잔기 또는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 모노-불포화, 다중-불포화 또는 방향족 O, S 및/또는 N 함유 헤테로사이클의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z1은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00348
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00349
    에 의해 임의로 대체되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z11로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
    - 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Z1은 함께 이들이 부착되어 있는 (4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화) 고리와 함께 5, 6 또는 7-원 스피로-시클로알킬, 스피로-시클로알케닐, 스피로-시클로알키닐 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
    - 인접한 원자 상의 2개의 Z1은 함께 이들이 부착되어 있는 (4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화) 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z11은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ12; -SZ12; -S(O)Z13; -S(O)2Z13; -SO2NZ14Z15; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ14Z15; -NZ12S(O)2Z13; 시아노; -COOZ12; -C(O)NZ14Z15; -C(O)Z13; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    - 각각의 Z2 및 Z12는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00350
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00351
    에 의해 임의로 대체되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z3 및 Z13은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00352
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S-, -N= 및/또는
    Figure pct00353
    에 의해 임의로 대체되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z4, Z5, Z14 및 Z15는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐에서, 1개 이상의 -CH3, -CH2-, -CH= 및/또는
    Figure pct00354
    는 각각 1개 이상의 -NH2, -NH-, -O-, -S, -N= 및/또는
    Figure pct00355
    에 의해 임의로 대체되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5, 및 Z14 및 Z15는 각각 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있되;
    단, 화합물은 다음으로부터 선택되지 않는다:
    * [2-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2,7-디메틸-4-(2-푸라닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [4-(2-티에닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2,7-디메틸-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2,7-디메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [4-(4-클로로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [4-(4-클로로페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [4-(p-아니실)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * 에틸 [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    * 에틸 [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    * [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(4-에톡시페닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(4-요오도페닐)-4-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(4-프로폭시페닐)-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(3,4-디프로폭시페닐)-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(4-펜틸옥시페닐)-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * 에틸 [4-(p-톨릴)-2-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    * 에틸 [4-페닐-2-(2-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    * [4-(3-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-메틸-4-페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-(2-티에닐)-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    * [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산.
  2. 제1항에 있어서,
    - 각각의 Z1이 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐이 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자가 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있거나; 또는
    - 동일한 탄소 원자 상의 2개의 Z1이 함께 이들이 부착되어 있는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리와 함께 스피로-카르보사이클 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
    - 인접한 원자 상의 2개의 Z1이 함께 이들이 부착되어 있는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 불포화 고리와 함께 융합된 고리계를 형성할 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 -COOH인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b 중 하나가 수소이고, R2a 및 R2b 중 다른 하나가 시아노; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐이 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기 내의 상기 헤테로원자가 O, S 및 N으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐 비닐 또는 비닐알킬이 비치환되거나 또는 1개 이상의 Z1로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자가 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 A-1에 따른 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 A-1>
    Figure pct00356

    상기 식에서,
    각각의 R1, R2a, R2b, R3 및 R4는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서와 같고;
    - 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
    - W, X, Y 및 Z는 독립적으로 이들이 이중 또는 단일 결합에 인접한 지의 여부에 따라 CR', CR'R", N, NR"', O 및 S로부터 선택되고, 여기서 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소; 할로겐; -OZ2; -SZ2; -S(O)Z3; -S(O)2Z3; -SO2NZ4Z5; 트리플루오로메틸; 니트로; -NZ4Z5; -NZ2S(O)2Z3; 시아노; -COOZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)Z3; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐; 헤테로사이클-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 원자 O, S 및 N으로부터 선택되고;
    * 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고;
    * 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 동일한 탄소 원자 상의 R' 또는 R"는 함께 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리와 함께 5, 6 또는 7-원 스피로-시클로알킬, 스피로-시클로알케닐, 스피로-시클로알키닐 또는 포화 또는 불포화 스피로-헤테로사이클을 형성할 수 있거나; 또는
    - R' 및 인접한 원자 상의 또 다른 R', R" 또는 R"'는 이들이 부착되어 있는 5, 6 또는 7-원 불포화 고리에 융합된 5, 6 또는 7-원 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z2는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z3은 독립적으로 히드록실; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고;
    - 각각의 Z4 및 Z5는 독립적으로 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 아릴; 헤테로사이클; 아릴알킬; 아릴알케닐; 아릴알키닐; 헤테로사이클-알킬; 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, S 및 N으로부터 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐은 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 NH2로 치환될 수 있고; 여기서 임의로 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클-알킬, 헤테로사이클-알케닐 또는 헤테로사이클-알키닐의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 C=O, C=S, N=O, N=S, S=O 또는 S(O)2를 형성할 수 있고; 여기서 Z4 및 Z5는 함께 비치환되거나 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, -SH, 트리플루오로메틸, -O-알킬, -OCF3, 시아노, 니트로, -COOH 또는 -NH2로 치환될 수 있는 (5-, 6- 또는 7-원) 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    - n은 0; 1 또는 2로부터 선택된다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 B에 따른 구조를 갖는 화합물.
    <화학식 B>
    Figure pct00357

    상기 식에서,
    - 각각의 점선은 임의적 이중 결합을 나타내며, 최대로 2개의 비-인접 점선은 이중 결합을 형성할 수 있고;
    - 각각의 R1, R2a, R2b, R3, R4 및 Z1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서와 같고;
    - n은 0; 1; 또는 2로부터 선택되고;
    - m은 0; 1; 2; 3; 4; 5 또는 6으로부터 선택된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [7-메틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 [2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 에틸 [7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
    - 에틸 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
    - 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-스피로[[1,3]디옥솔란-2,7]-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1-아자-7-옥소-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
    - 에틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시메틸에테르-부타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴레이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세테이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로파노에이트;
    - 메틸 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-벤질옥시프로파노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로파노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥사노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-오에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜타노에이트;
    - 에틸 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로파노에이트;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - [2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    - [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    - [2-메틸-4-페닐-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - (2S)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - (2R)-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴벤조[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 3-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]디히드로푸란-2(3H)-온;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-O-메톡시-부탄산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-시클로펜틸아세트산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아크릴산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메톡시프로판산;
    - 2-[2-페닐-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-7-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-푸릴)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-티에닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-아니실)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(tert-부틸)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,8-디히드로-6H-7-옥사-9-티아-1-아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-페닐프로판산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-메틸펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(3-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(m-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(m-아니실)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(3,4-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-6,6,6-트리플루오로헥산산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-클로로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-에틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-메틸-1-프로필-1H-인돌-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(벤조푸란-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4-페닐부탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸부탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-메틸펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-5,5,5-트리플루오로펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-펜트-4-인-온산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-메톡시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(2-히드록시-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-4,4-디메틸펜탄산;
    - 2-[7-벤질-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
    - 2-[2,7-디메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜탄산;
    - 2-[2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-3-시클로프로필프로판산;
    - N-시아노-2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄아미드;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-에톡시아세트산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 2-[2-메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄니트릴;
    - 2-메틸-4-(p-톨릴)-3-[1-(1H-테트라졸-5-일)부틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 3-(1-[2-메틸-6-메틸-4-p-톨릴-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온;
    - 에틸 [2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 에틸 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 2-[2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산;
    - 5-[1-(2-에틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸]티아졸리딘-2,4-디온;
    - 에틸 (4-요오도-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)카르복실레이트;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(벤조[d]티아졸-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(2,3-디히드로피라노[4,3,2-데]퀴놀린-7-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(5-클로로크로만-6-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]메틸포스포네이트;
    - 디메틸 [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]부틸포스포네이트;
    - 1-(2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일)부틸포스폰산;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 에틸 [7-아세틸-2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트;
    - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,7-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
    - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,6-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
    - [2-메틸-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로-9-티아-1,8-디아자-플루오렌-3-일]펜타노에이트 암모늄 염;
    - 메틸 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세테이트;
    - 2-[2-메틸-4-(페닐옥시)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - 2-[2-메틸-4-(페닐아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]-2-tert-부톡시아세트산;
    - [2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    - [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산;
    - [2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]아세테이트;
    - 메틸 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜타노에이트;
    - 2-[2-메톡시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산; 및
    - 2-[2-히드록시-4-(p-톨릴)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-일]펜탄산의 목록으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 동물에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HIV에 의한 감염인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 동물이 포유동물 또는 인간인 화합물.
  13. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 의약이 동물에서 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 위한 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 바이러스 감염이 HIV에 의한 감염인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 동물이 포유동물 또는 인간인 용도.
  17. - 화학식 R1-C(O)CH2CN의 베타-케토니트릴을 황 및 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매 중에서 60℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 R6C(O)CH2R5의 화합물과 반응시키는 단계;
    - 이전 단계에서 수득한 2-아미노티오펜 반응 생성물을 트리메틸 클로로실란의 존재 하에 극성 비양성자성 용매 중에서 50℃ 내지 200℃의 온도에서 화학식 R4C(O)CH2CH2R3의 화합물과 반응시키는 단계;
    - 임의로, 이전 단계에서 수득한 화합물을 화학식 R2a-이탈기 및/또는 R2b-이탈기의 구조를 갖는 화합물과 친핵성 치환을 통해 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  18. - 화학식 ROC(O)CH2CN의 시아노아세테이트 유도체를 황 및 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매 또는 극성 비양성자성 용매 중에서 20℃ 내지 100℃의 온도에서 화학식 R6C(O)CH2R5의 화합물과 반응시키는 단계;
    - 이전에 수득한 2-아미노-4,5-이치환된-티오펜-3-카르복실레이트 유도체를 비극성 비양성자성 용매 중에서 80℃ 내지 140℃의 온도에서 화학식 R4C(=CHCOOZ2)OZ2의 화합물과 반응시켜 엔아민 중간체를 수득하고, 이를 강염기의 존재 하에 극성 양성자성 용매 중에서 분자내 고리 고리화를 수행하여 5,6-치환된-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 유도체를 수득하는 단계;
    - 이어서 4-히드록실 관능기를 당업자에게 공지된 표준 절차로 할로겐으로 전환시킬 수 있는 단계;
    - 이어서 에스테르 관능기를 당업자에게 공지된 표준 절차에 따라 알데히드로 바로 산화되는 1급 알콜로 환원시킬 수 있는 단계;
    - 이어서 5,6-치환된-4-할로게노티에노[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드 유도체를, 요오드화아연의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드를 첨가하고 이어서 산성 조건에서 가수분해하여 2-(5,6-치환된-4-할로게노티에노[2,3-b]피리딘-5-일)-2-히드록시아세테이트 유도체로 전환시키는 단계;
    - 이어서 R2a 및 또는 R2b 잔기를 당업자에게 공지된 절차에 따라 도입할 수 있는 단계;
    - 이전에 수득한 화합물로부터의 4-할로겐 원자를 적합한 화학 시약을 사용하여 특정한 방법 (아미노화, 알킬화, 아릴화)으로 치환하여 목적 화합물을 수득하는 단계;
    - 이전 단계에서 수득한 에스테르 화합물을 가수분해하여 목적하는 유리 카르복실산 유도체를 수득하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  19. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 항-HIV 활성을 갖는 제약 조성물.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제, 인테그라제 억제제, 진입 억제제 및 다른 작용 메카니즘을 갖는 화합물로부터 선택된 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 동물 또는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 또는 포유동물에서의 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  24. 바이러스학 또는 생화학에서의 화학적 도구로서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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