CN104768932A - Pde4的杂芳基抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制剂用于疾病的治疗或预防的化合物和方法。

Description

PDE4的杂芳基抑制剂
本申请要求以下项的美国临时申请号的权益：于2012年10月25日提交的61/718,285，于2012年12月5日提交的61/733,675，以及于2013年3月12日提交的61/776,937，由此将这些披露通过引用如同写明其全文一样结合在此。
在此披露的是新型二环杂芳基化合物和组合物以及其作为用于治疗疾病的药物制剂的应用。还提供了抑制人类或动物受试者中磷酸二酯酶4(PDE4)活性用于治疗疾病的方法，这些疾病诸如炎性疾病和其他疾病(包括升高水平的细胞因子和促炎介质)。
慢性炎症是多因素疾病并发症，其特征在于多种类型炎症细胞(例如淋巴系细胞(包括T淋巴细胞)和髓系细胞(包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞))的激活。促炎介质(包括细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1))是由这些激活的细胞产生的。因此，抑制这些细胞的激活或它们生产促炎细胞因子的试剂在炎性疾病和涉及升高水平的细胞因子的其他疾病的治疗处理中将是有用的。
环腺苷一磷酸(cAMP)是第二信使，其介导细胞对大范围的细胞外刺激的生物应答。当适当的激动剂与特定的细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被激活以将三磷酸腺苷(ATP)转化为cAMP。理论上，在细胞内激动剂诱导的cAMP的作用主要是由cAMP依赖性蛋白激酶的作用介导的。cAMP的这些胞内作用通过核苷酸至细胞外的运送亦或通过经由环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的酶裂解终止，该PDE水解3′-磷酸二酯键以形成5′一腺苷一磷酸(5′-AMP)。5′-AMP是无活性的代谢产物。
PDE的超家族被再分为两个主要的类(类I和类II)，这两类不具有可识别的序列相似性。类I包括所有已知的哺乳动物PDE并且由11个经鉴定的家族构成，这些家族是单独的基团的产物。一些PDE对于cAMP的水解是高度特异性的(PDE4，PDE7，PDE8)，一些是高度cGMP-特异的(PDE5，PDE6，PDE9)，并且一些具有混合的特异性(PDE1，PDE2，PDE3，PDE10，PDE11)。所有经表征的哺乳动物PDE都是二聚的，但是该二聚结构对于在每个PDE中的功能的重要性是未知的。
PDE4亚家族由4个成员构成：PDE4A、PDE4B、PDE4C、以及PDE4D。这些酶具有据推测介导二聚作用的N-端调节结构域，其导致最优调节的PDE活性。此外，活性经由这个上游调节结构域中cAMP依赖性蛋白激酶磷酸化位点来调节。PDE4酶是广泛表达的和分布的。
人类髓系和淋巴系细胞中升高的cAMP水平与细胞活化的抑制相关联。因此，PDE的胞内酶家族调节细胞中cAMP的水平。PDE4是这些细胞中主要的PDE同种型，并且是cAMP降解的主要促成因素。因此，PDE功能的抑制将阻止cAMP向无活性的代谢物5′-AMP的转化，并且因而保持较高的cAMP水平并且相应地抑制细胞活化。
已显示PDE4抑制剂抑制TNFα的生产并且通过单核细胞部分地抑制IL-1β释放(参见塞姆勒(Semmler)等人，《国际免疫药理学》(Int.J.Immunopharmacol.)，15，第409-413页，(1993)；莫尔纳-金伯(Molnar-Kimber)等人，《炎症介质》(Mediators of Inflammation)，1，第411-417页，(1992))。还已经显示PDE4抑制剂抑制超氧自由基从人类多形核白细胞的生产(参见Verghese等人，《分子和细胞心脏学杂志》(J.Mol.Cell.Cardiol.)，21(增刊2)，S61(1989)；Nielson等人，《过敏与免疫学杂志》(J.Allergy Immunol.)，86，第801-808页，(1990))；抑制血管活性胺和前列腺素类从人类嗜碱性粒细胞中的释放(参见Peachell等人，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，148，第2503-2510页，(1992))；抑制嗜酸性粒细胞中呼吸爆发(参见Dent等人，《药理学杂志》(J.Pharmacol.)，103，第1339-1346页，(1991))；以及抑制人类T淋巴细胞的激活(参见Robicsek等人，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)，42，第869-877页，(1991))。
炎性细胞激活和过多的或未经调节的细胞因子(例如TNFα和IL-1β)的产生牵涉过敏、自身免疫、和炎性疾病以及障碍，如在此讨论的。
此外，TNFα的几个特征(诸如胶原酶的刺激、体内血管生成的刺激、骨吸收的刺激和增加肿瘤细胞对内皮粘附的能力)，与TNF在宿主中的癌症发展和转移扩散中所起的作用相一致。TNFα最近已经直接牵涉促进肿瘤细胞的生长和转移(参见欧罗斯(Orosz)等人，《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)，177，第1391-1398页，(1993))。
研究者已经对PDE4抑制剂作为抗炎药的使用显示相当大的兴趣。早期的证据表明PDE4抑制对多种炎症细胞(诸如单核细胞、巨噬细胞、Th-1谱系的T细胞、以及粒细胞)具有有益效应。许多促炎介质的合成和/或释放(诸如细胞因子、脂质介质、超氧化物、以及生物胺(诸如组胺))已经通过PDE4抑制剂的作用在这些细胞中衰减。PDE4抑制剂还影响其他细胞功能，包括T细胞增殖、响应于化学毒性物质的粒细胞迁移、以及血管内内皮细胞连接的完整性。
不同PDE4抑制剂的设计、合成和筛选已经被报告。甲基黄嘌呤(诸如咖啡碱和茶碱)是首先发现的PDE抑制剂，但是这些化合物相对于哪个PDE被抑制是非选择性的。药物咯利普兰(抗抑郁药)是首先报道的特异性PDE4抑制剂之一，报道的IC50约200nM，相对于抑制重组人类PDE4。
研究人员已在继续寻找关于抑制PDE4更有选择性的PDE4抑制剂，其具有比咯利普兰(rolipram)更低的IC50，并且其避免与咯利普兰的给予相关联的不希望的中枢神经系统(CNS)副作用，诸如恶心、呕吐、和镇静。此外，几个公司现在正在进行其他PDE4抑制剂的临床试验。然而，仍然没有解决有关疗效和不良副作用的问题，诸如呕吐和中枢神经系统干扰。
因此，选择性抑制PDE4、同种型PDE4B或PDE4D、或包含UCR1激活突变(诸如包含UCR1激活突变S133D、PDE4B1*的PDE4B1；或包含UCR1激活突变S54D、PDE4D7*的PDE4D7)的PDE4同种型并且在某些实施例中减少或消除与现有技术PDE4抑制剂相关的不良副作用的化合物，在疾病(包括神经病学和心理学疾病)的治疗中以及在记忆和认知的增强中将是有用的。此外，选择性PDE4抑制剂在疾病的治疗中将是有用的，这些疾病受益于在特定的靶组织中升高的cAMP水平或降低的PDE4功能。
已经发现化合物和药用组合物(已发现其中某些抑制PDE4)，连同合成和使用这些化合物的方法(包括通过给予这些化合物用于治疗患者中PDE4-介导的疾病的方法)。
在此披露的某些化合物可以具有有用的PDE4抑制活性，并且可以用于治疗或预防在其中PDE4起活性作用的疾病或病症。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供药用组合物，这些药用组合物包括一种或多种在此披露的化合物连同药学上可接受的载体，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供用于抑制PDE4的方法。另外的实施例提供用于治疗对此类治疗有需求的患者中PDE4-介导的障碍的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。相关的实施例披露在此披露的某些化合物例如在治疗炎性疾病和其他涉及升高的细胞因子和促炎介质水平的疾病中作为治疗剂的用途。也提供了在此披露的某些化合物用于在生产药剂中使用的用途，该药剂用于治疗通过抑制PDE4而改善的疾病或病症。
因此，在此提供了具有结构式I的化合物：
或其盐、酯、酰胺、或前药，其中：
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
X选自CR1和N；
Z选自C和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1选自氢、卤素、低级烷基、羟基、三氟甲基、OR2、以及N(R2)2；
每个R2独立地选自氢、羟基和低级烷基；
R3选自低级烷基、低级杂烷基、低级卤代烷基、以及低级环烷基；
R4选自：
空(如果Z是N)；以及
氢、低级杂烷基、以及低级烷基(如果Z是C)；
或R3和R4与它们附接的原子一起连接形成4至7元的环烷基或杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基中任一种可以被任选地取代；
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；并且
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式I的某些实施例中，Z是C。
在式I的其他实施例中，Z是N。
在式I的某些实施例中，R1是氢。
在式I的某些实施例中，R3和R4连接以形成4-至7-元环烷基或杂环烷基。
在式I的某些实施例中，R3和R4连接以形成一种5-元环烷基或5-或6-元杂环烷基。
在式I的某些实施例中，
R3选自低级烷基、低级环烷基、以及三氟甲基；
R4选自氢和低级烷基。
在式I的某些实施例中，R3和R4各自是低级烷基。
在式I的某些实施例中：
R3和R4各自是低级烷基；并且
Z是C。
在式I的某些实施例中，R3和R4各自选自甲基和乙基。
在式I的某些实施例中，R3是甲基并且R4是乙基。
在式I的某些实施例中，R3是乙基并且R4是氢。
在式I的某些实施例中，R3是三氟甲基并且R4是氢。
在式I的某些实施例中，R3是环丙基并且R4是氢。
在式I的某些实施例中，该化合物具有选自以下项的结构：
以及
在式I的某些实施例中，该化合物具有选自以下项的结构：
以及
在式I的某些实施例中，R4是空。
在式I的某些实施例中，Y是NH。
在式I的某些实施例中，Y是CH2。
在式I的其他实施例中，Y是O。
在式I的某些实施例中，Y是NR2。
在式I的某些实施例中，X是CR1。
在式I的某些实施例中，X是N。
在式I的某些实施例中，其中Z是C，X是N，并且R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式I的某些另外的实施例中，R1选自氢、卤素、羟基、以及NH2。
在式I的某些实施例中，R1是氢。
在式I的某些另外的实施例中：
R1选自低级烷基、OR2、以及N(R2)2；并且
R2中至少一个是低级烷基。
在式I的另外的实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、以及叔丁基。
在式I的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式I的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式I的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢、以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式I的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式I的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式I的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式I的另外的实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式I的其他实施例中，R5是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式I的其他实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式I的又另外的实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式I的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式I的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式I的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；以及
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式I的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式I的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式I的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式I的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式I的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式I的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式I的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式I的另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式I的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式I的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式I的另外的实施例中，R6是是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式I的另外的实施例中，R6是是任选经取代的环戊氧基。
在式I的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
在式I的某些实施例中，Z是C。
在式I的某些实施例中，R3和R4连接以形成4-至7-元环烷基或杂环烷基，其中任一项可以任选地被取代。
在式I的某些实施例中：
R3和R4连接以形成4-至7-元环烷基或杂环烷基，其中任何一个可以任选地被取代；并且
Z是C。
在式I的某些实施例中，R3和R4连接以形成五元环烷基或杂环烷基，其中任一项可以任选地被取代。
在式I的某些实施例中，X是CR1。
在式I的某些实施例中，R1是氢。
还提供了实施例，其中在段落[017]–[077]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
如在此使用，当一个实施例被定义为不同于另一个的某物时，这两个实施例是“互斥的”。例如，实施例(其中R3和R4组合以形成环烷基)是与实施例(其中R3是乙基并且R4是氢)互斥的。类似地，实施例(其中Y是CH2)与实施例(其中Y是NH)是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式II的化合物：
或其盐、酯、酰胺、或前药，其中：
A是4-至7-元的环烷基或杂环烷基，其中任一项可以任选地被取代；
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
X选自CR1和N；
Z选自C和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1选自氢、卤素、低级烷基、羟基、三氟甲基、OR2、以及N(R2)2；
每个R2独立地选自氢、羟基和低级烷基；
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式II的某些实施例中，A是五-至六-元的环烷基或杂环烷基。
在式II的某些实施例中，Y是N。
在式II的某些实施例中，X是N。
在式II的某些实施例中，X是CR1。
在式I的某些实施例中，R1是氢。
在式II的某些实施例中，Y是NH。
在式II的某些实施例中，Y是CH2。
在式II的其他实施例中，Y是O。
在式II的某些实施例中，Y是NR2。
在式II的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式II的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式II的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢、以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式II的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式II的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式I的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式II的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式II的某些实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式II的某些实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式II的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式II的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式II的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式II的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；以及
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式II的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式II的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式II的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式II的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基。
在式II的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式II的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式II的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式II的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式II的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式II的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式II的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式II的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊氧基。
在式II的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
还提供了实施例，其中在段落[079]–[0114]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式III的化合物：
或其盐、酯、酰胺、或前药，其中：
V1选自CH2、N、O、SO2、以及S；
V2选自化学键、N、O以及CH2；
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
X选自CH和N；
n是选自0、1或2的整数；
每个R2独立地选自氢、羟基和低级烷基；
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式III的某些实施例中，
V1选自CH2、SO2、以及S；并且
V2选自化学键以及CH2；
在式III的某些实施例中，V1是SO2并且V2是CH2。
在式III的某些实施例中，V1是S并且V2是CH2。
在式III的某些实施例中，V1是CH2并且V2是化学键。
在式III的某些实施例中，X是N。
在式III的某些实施例中，X是CH。
在式III的某些实施例中，Y是NH。
在式III的某些实施例中，Y是CH2。
在式III的其他实施例中，Y是O。
在式III的某些实施例中，Y是NR2。
在式III的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式III的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式III的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢、以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式III的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式III的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式I的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式III的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式III的某些实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式III的某些实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式III的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式III的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式III的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
在式II的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；并且
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式III的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式III的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式III的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式III的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基。
在式III的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式III的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式III的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式III的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式III的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式III的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式III的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式III的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊氧基。
在式III的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
还提供了实施例，其中在段落[0116]–[0152]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式IV的化合物：
或其盐、酯、酰胺、或前药，其中：
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
X选自CH和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1选自氢、卤素、低级烷基、羟基、三氟甲基、OR2、以及N(R2)2；
每个R2独立地选自氢、羟基和低级烷基；
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式IV的某些实施例中，X是N。
在式IV的某些实施例中，X是CR1。
在某些实施例中提供了具有结构式IVa或IVb的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
n是选自0、1或2的整数；
R1(仅在式Iva中)是氢；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；并且
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；并且
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式IIV、IVa、或IVb的某些实施例中，R1是氢。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，Y是NH。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，Y是CH2。
在式IV、IVa、或IVb的其他实施例中，Y是O。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，Y是NR2。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢、以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式IV、IVa、或IVb的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式I的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式IV、IVa、或IVb的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式IV、IVa、或IVb的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；并且
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式IV、IVa、或IVb的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式IV、IVa、或IVb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式IV、IVa、或IVb的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基。
在式IV、IVa、或IVb的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式IV、IVa、或IVb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式IV、IVa、或IVb的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式IV、IVa、或IVb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式IV、IVa、或IVb的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊氧基。
在式IV、IVa、或IVb的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
还提供了实施例，其中在段落[0154]–[0188]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式V的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
X选自CH和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1(仅在式Va中)是氢
每个R2独立地选自氢和低级烷基；并且
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；并且
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式V的某些实施例中，X是N。
在式V的某些实施例中，X是CR1。
在某些实施例中提供了具有结构式Va或Vb的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
n是选自0、1或2的整数；
R1(仅在式Va中)是氢
每个R2独立地选自氢和低级烷基；并且
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；并且
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，Y是CH2。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，Y是NH。
在式V、Va、或Vb的其他实施例中，Y是O。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，Y是NR2。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式V、Va、或Vb的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式I的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式V、Va、或Vb的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；并且
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式V、Va、或Vb的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式V、Va、或Vb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式V、Va、或Vb的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基。
在式V、Va、或Vb的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式V、Va、或Vb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式V、Va、或Vb的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式V、Va、或Vb的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式V、Va、或Vb的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊氧基。
在式V、Va、或Vb的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
还提供了实施例，其中在段落[0190]–[0224]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式VI、VII、VIII、或IX的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
n是选自0、1或2的整数；
R1(在式VI和IX中)是氢；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；
R3选自低级烷基和低级环烷基；并且
R4(在式VI和VII中)选自氢和低级烷基；
R5选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、羧酸、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代；并且
R6选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、低级烷氧基、低级环烷氧基、以及低级杂环烷氧基，其任一种可以任选地被取代。
在VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，Y是NR2。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，Y是NH。
在VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，Y是CH2。
在式VI、VII、VIII、或IX的其他实施例中，Y是O。
在VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5是任选地被取代的芳基。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R5被一个和四个之间的R8-R9-(R10)p形式的取代基取代，其中：
R8选自化学键、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、以及磺酰胺；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、羧基、甲酰胺基、羧酸电子等排体、氰基、以及四唑；
R10选自空、氢以及低级烷基；并且
p是选自0、1或2的整数。
在式VI、VII、VIII、或IX的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自四唑、噁唑、异噁唑、异噻唑、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2、-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、酰基磺酰胺、环丁烯二酮、环戊烯二酮，其中R是氢或碳链或环或碳-连接基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、或杂环烷基或杂芳基基团(其中该键是键合至碳上)，其任一项任选地被取代。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R9是羧酸电子等排体，该羧酸电子等排体选自硼酸、苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5是杂芳基。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5是羧酸电子等排体。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5选自苯并氧杂硼杂环戊烯、3,3-二甲基苯并氧杂硼杂环戊烯、3-羟基-环戊-2-烯酮以及环戊烯二酮。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R5具有以下结构
其中
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式VI、VII、VIII、或IX的又另外的实施例中，
R8选自化学键、甲基、乙基、甲氧基、以及乙氧基；并且
R9选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、全氟甲基、全氟甲氧基、羧基、甲酰胺、氰基、以及四唑。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R6选自：
经取代的苯基或萘基；
经取代的单环或二环杂芳基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；
任选经取代的单环或二环杂环烷基，具有四个和十二个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子；并且
任选经取代的单环或二环C3-C10环烷基。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R6被一个和四个之间的取代基取代，这些取代基选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些另外的实施例中，R6是经取代的苯基或萘基。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂芳基，具有五个和六个之间的环原子，其中多达四个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式VI、VII、VIII、或IX的又另外的实施例中，R6选自噻吩、吡咯、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、吡啶、吡嗪以及哒嗪，其中任一项可以任选地被取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基。
在式VI、VII、VIII、或IX的仍另外的实施例中，R6是噻吩。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的二环杂芳基，具有八个和九个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式VI、VII、VIII、或IX的又另外的实施例中，R6选自吲哚、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、以及香豆素。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些另外的实施例中，R6是任选经取代的单环杂环烷基，具有五个和七个之间的环原子，其中多达六个是选自O、S、以及N的杂原子。
在式VI、VII、VIII、或IX的又另外的实施例中，R6选自吡咯烷、呋喃、吗啉、哌嗪、以及哌啶。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R6是任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷基，以及任选经取代的具有五个和七个之间的环原子的单环环烷氧基。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊基或任选经取代的环戊氧基。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R6是任选经取代的环戊氧基。
在式VI、VII、VIII、或IX的另外的实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
在式VI、VII、VIII、或IX的某些实施例中，R3选自低级烷基、低级环烷基、以及三氟甲基。
还提供了实施例，其中在段落[0226]–[0257]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式X的化合物：
或其盐、酯、酰胺、或前药，其中：
X选自CR1和N；
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
Z选自C和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1选自氢、卤素、低级烷基、羟基、OR2、以及N(R2)2；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；
R3选自低级烷基和低级环烷基；
R4选自：
空(如果Z是N)；以及
氢、杂烷基、以及低级烷基(如果Z是C)；
或R3和R4与它们附接的原子一起连接以形成4至7元环，其可以被任选地取代；
R11和R12独立地选自氢和低级烷基；
每个R13选自卤素、羟基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级酰基、氨基、氰基、以及磺酰基；并且
q是从0到3的整数。
在式X的某些实施例中，Z是C。
在式X的其他实施例中，Z是N。
在式X的某些实施例中，X是N。
在式X的某些实施例中，X是CR1。
在式X的某些实施例中，R1是氢。
在式X的某些实施例中，R3和R4连接以形成4-至7-元环烷基或杂环烷基。
在式X的某些实施例中，R3和R4连接以形成5-元环烷基或5-或6-元杂环烷基。
在式X的某些实施例中，
R3选自低级烷基、低级环烷基、以及三氟甲基；
R4选自氢和低级烷基。
在式X的某些实施例中，R3和R4各自是低级烷基。
在式X的某些实施例中：
R3和R4各自是低级烷基；并且
Z是C。
在式X的某些实施例中，R3和R4各自选自甲基和乙基。
在式X的某些实施例中，R3是甲基并且R4是乙基。
在式X的某些实施例中，R3是乙基并且R4是氢。
在式X的某些实施例中，R3是三氟甲基并且R4是氢。
在式X的某些实施例中，R3是环丙基并且R4是氢。
在式X的某些实施例中，该化合物具有选自以下的结构：
以及
在式X的某些实施例中，该化合物具有选自以下的结构：
以及
在式X的某些实施例中，R4是空。
在式X的某些实施例中，Y是CH2。
在式X的某些实施例中，Y是NH。
在式X的其他实施例中，Y是O。
在式X的某些实施例中，Y是NR2。
在式X的某些实施例中，其中Z是C，X是N，并且R5是经取代的苯基，该苯基在邻位或间位被取代，亦或，如果在对位被取代，包含至少一个另外的取代基。
在式X的某些另外的实施例中，R1选自氢、卤素、羟基、以及NH2。
在式X的某些另外的实施例中：
R1选自低级烷基、OR2、以及N(R2)2；并且
R2中至少一个是低级烷基。
在式X的另外的实施例中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、以及叔丁基。
还提供了实施例，其中在段落[0259]–[0285]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式XI的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、和S(O)n；
X选自CH和N；
n是选自0、1或2的整数；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；
R3选自甲基、乙基、以及环丙基；
R4选自氢和乙基；
或R3和R4与它们附接的原子一起连接以形成如下形式的5至6元的环烷基或杂环烷基：
V1选自CH2、N、O、SO2、以及S；
V2选自化学键、N、O以及CH2；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
R13和R14选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基
在式XI的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或是苯基，该苯基被R8-R9-(R10)a(R10)b形式的取代基对位取代，并且任选地被取代基R13取代。
在式XI的某些实施例中，Y选自O、NH、以及CH2。
在式XI的某些实施例中，Y是NH。
在式XI的某些实施例中，Y是CH2。
在式XI的某些实施例中，R9选自5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基。
在式XI的某些实施例中，
R9是-C(O)N-；
R10a是低级羟基烷基；并且
R10b是空。
在式XI的某些实施例中，
R9是-C(O)N-；
R10a是氰基；并且
R10b是空。
在式XI的某些实施例中，R9是低级羟基烷基。
在式XI的某些实施例中，R9选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、以及叔丁醇。
在式XI的某些实施例中，R9选自乙醇和正丙醇。
在式XI的某些实施例中，-R9-(R10)a(R10)b选自：
以及
在式XI的某些实施例中，-R9-(R10)a(R10)b选自：
以及
在式XI的某些实施例中，R8是化学键。
在式XI的某些实施例中，R8是低级烷基。
在式XI的某些实施例中，R8是甲基。
在式XI的某些实施例中，X是N。
在式XI的某些实施例中，X是CH。
在式XI的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式XI的某些实施例中，R5是苯基，该苯基被R8-R9-(R10)a(R10)b形式的取代基对位取代。
在式XI的某些实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
在式XI的某些实施例中，R6是3-氯苯基。
在式XI的某些实施例中，R6是5-氯-2-噻吩基。
在式XI的某些实施例中，R6选自任选被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选被一个或两个R14取代的环戊氧基。
还提供了实施例，其中在段落[0287]–[0310]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
在某些实施例中提供了具有结构式XII的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
V1选自CH2、N、O、SO2、以及S；
V2选自化学键、N、O以及CH2；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
在式XII的某些实施例中提供了具有选自以下的结构式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe、以及XIIf的化合物：
以及
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
在某些实施例中提供了具有结构式XIII、XIV、XV和XVI中任一项的化合物：
以及
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或是苯基，该苯基被R8-R9-(R10)a(R10)b形式的取代基对位取代，并且任选地被取代基R13取代。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，Y选自O、NH、以及CH2。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，Y是NH。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，Y是CH2。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，
R9是-C(O)N-；
R10a是低级羟基烷基；并且
R10b是空。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，
R9是-C(O)N-；
R10a是氰基；并且
R10b是空。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R9是低级羟基烷基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R9选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、以及叔丁醇。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R9选自乙醇和正丙醇。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R9选自5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，-R9-(R10)a(R10)b选自：
以及
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，-R9-(R10)a(R10)b选自：
以及
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R8是化学键。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R8是低级烷基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI的某些实施例中，R8是甲基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，X是N。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，X是CH。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R5是苯基，该苯基被R8-R9-(R10)a(R10)b形式的取代基对位取代。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R6是3-氯苯基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R6是5-氯-2-噻吩基。
在式XII、XIIa-XIIf、XIII、XIV、XV、以及XVI中任一项的某些实施例中，R6选自任选被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选被一个或两个R14取代的环戊氧基。
还提供了实施例，其中在段落[0312]–[0337]中的以上任何实施例可以与这些实施例的一个或多个组合，其条件是该组合不是互斥的。
还提供了具有结构式Ia的化合物：
或其盐，其中：
X选自CR1和N；
Y选自O、NH、NR2、C(R2)2、S(O)n以及CO；
Z选自C和N；
n是选自0、1或2的整数；
R1选自氢、卤素、低级烷基、羟基、OR2、以及N(R2)2；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；
R3选自低级烷基和低级环烷基；
R4选自：
空(如果Z是N)；以及
氢或低级烷基(如果Z是C)；
或R3和R4与它们附接的原子一起连接以形成4至7元环，其可以被任选地取代；并且
R5和R6各自独立地选自芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、以及羧酸电子等排体，其任一种可以任选地被取代。
如在本申请书段落[0001]中引用的每一优先权申请中所披露的每个实施例通过引用以其全文如在此写明一样明确地结合在此。
还提供了一种选自在此披露的实例的化合物。
本发明还涉及抑制至少一种PDE4功能的方法，该方法包括将PDE4与具有化学式I的化合物接触的步骤，如在此所描述。细胞表型、细胞增殖、PDE4的活性、通过活性PDE4产生的生物化学输出的改变、PDE4的表达、或PDE4与天然结合配偶体的结合可以被监测。此类方法可以是疾病治疗、生物测定、细胞测定、生物化学测定或诸如此类的方式。
在此还提供了治疗PDE4-介导的疾病的方法，该包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如在此所披露的化合物、或其盐。
在某些实施例中，该疾病选自抑郁症、疾病继发型抑郁症、阿尔茨海默病、以及创伤性脑损伤。
在此还提供了如在此所披露的化合物，用于作为药剂。
在此还提供了如在此所披露的化合物，用于作为用于治疗PDE4介导的疾病的药剂。
还提供了如在此披露的化合物作为药剂的用途。
还提供了如在此披露的化合物作为药剂用于治疗PDE4介导的疾病中的用途。
还提供了如在此所披露的化合物，用于在生产用于治疗PDE4介导的疾病的药剂中使用。
还提供了如在此披露的化合物用于治疗PDE4介导的疾病的用途。
在此还提供了抑制PDE4的方法，该方法包括将PDE4与如在此披露的化合物或其盐接触。
在此还提供了在患者中达到一种效应的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的如在此披露的化合物或其盐，其中该效应选自认知增强。
本发明的化合物可以不同方式在PDE4同种型PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D之间具有选择性。例如，在此所描述的化合物可以针对PDE4B和/或PDE4D具有超过其他两种同种型的选择性，可以是所有同种型的泛抑制剂，或仅对一种同种型具有选择性。在某些是实施例中，本发明的化合物可以针对PDE4B具有超过另外的同种型的选择性。
在某些实施例中，该PDE4是PDE4D。
在某些实施例中，该PDE4是PDE4B。
在某些实施例中，该PDE4B-介导的疾病选自抑郁症和疾病继发型抑郁症。
还提供了在受试者中调节PDE4介导的功能的方法，该方法包括给予治疗有效量的如在此所披露的化合物。
在某些实施例中，该PDE4是PDE4。
在某些实施例中，该调节是增强。
在某些实施例中，该功能是认知。
还提供了药用组合物，包含在此所披露的化合物连同药学上可接受的载体。
在某些实施例中，该药用组合物被配制用于口服给药。
如在此使用，以下术语具有指示的意义。
当披露数值范围以及使用标记“从n1…至n2”或“在n1…和n2之间”时，其中n1和n2是数字，那么除非另外说明，这种标记意在包括数字本身和它们之间的范围。这个范围可以是整数的或之间连续的并且包括或端点值。通过举例，范围“从2至6个碳”意在包括二、三、四、五和六个碳，因为碳以整数单位出现。对比，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”，其意在包括1μM、3μM、以及介于两者之间的每个数字(任何数量的有效数字)(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。在“0个碳原子”的上下文中，当n设置为0时，旨在表明化学键或空。
如在此使用的术语“大约”旨在限制其修饰的数值，表示此类一个在误差界限之内变化的值。当叙述没有具体的误差界限(诸如在数据图或表中给出的平均值的标准差)时，术语“大约”应被理解为表示将包括所叙述的值的范围以及还将通过四舍五入的上涨或下跌那个数字所包括的范围，有效数字考虑在内。
如在此使用的术语“酰基”，单独地或在组合中，指的是附接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、或任何其他基团上的羰基，其中附接至该羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团指的是–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基(alkanoyl)”基团指的是通过羰基附接至母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如在此使用的术语“烯基”，单独地或在组合中，指的是具有一个或多个双键并且包含从2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施例中，所述烯基将包括从2至6个碳原子。术语“亚烯基”指的是附接在两个或更多个位置处的碳-碳双键系统，诸如亚乙烯基[(–CH＝CH–)、(–C::C–)]。适合的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基以及类似物。除非另外说明，术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如在此使用的术语“烷氧基”，单独地或在组合中，指的是一种烷基醚基团，其中术语烷基是如以下所定义的。适合的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及类似物。
如在此使用的术语“烷基”，单独地或在组合中，指的是包含从1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施例中，所述烷基将包括从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包括从1至6个碳原子。烷基基团如在此所定义的可以任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、异戊基、己基、辛基、壬基以及类似物。如在此使用的术语“亚烷基”，单独地或在组合中，指的是衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪烃基团，诸如亚甲基(–CH2–)。除非另外说明，术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如在此使用的术语“烷基氨基”，单独地或在组合中，指的是通过一个氨基基团附接至母体分子部分上的烷基基团。适合的烷基氨基基团可以是单-或二烷基化的，从而形成基团，诸如例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基以及类似物。
如在此使用的术语“亚烷基”，单独地或在组合中，指的是一种烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于该烯基基团附接的部分。
如在此使用的术语“烷硫基”，单独地或在组合中，指的是一种烷基硫醚(R–S–)基团，其中该术语烷基是如以上所定义的，并且其中该硫可以是单独或双重氧化的。适合的烷基硫醚基团的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、以及类似物。
如在此使用的术语“炔基”，单独地或在组合中，指的是具有一个或多个三键并且包含从2至20个碳原子的直链或支链烃基团。在某些实施例中，所述炔基包括从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包括从2至4个碳原子。术语“亚炔基”指的是附接在两个位置处的碳-碳三键系统，诸如亚乙炔基(–C:::C–、–C≡C–)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基、以及类似物。除非另外说明，术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如在此使用的术语“酰胺基”和“氨甲酰基”，单独地或在组合中，指的是通过羰基基团附接至母体分子部分上的如下所描述的氨基基团，或反之亦然。如在此使用的术语“C-酰胺基”，单独地或在组合中，指的是具有如在此所定义的R的-C(＝O)-NR2基团。如在此使用的术语“N-酰胺基”，单独地或在组合中，指的是具有如在此所定义的R的RC(＝O)NH-基团。如在此使用的术语“酰基氨基”，单独地或在组合中，包括通过氨基基团附接至母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH–)。
如在此使用的术语“氨基”，单独地或在组合中，指的是—NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、羟基烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、以及杂环烷基，其中任一项本身可以被任选地取代。此外，R和R’可以组合以形成杂环烷基，其中任一者可以任选地被取代。
如在此使用的术语“氨基酸”，单独地或在组合中，指的是–NHCHRC(O)O–基团，其可以被附接至母体分子部分上以给出N-末端或C-末端氨基酸，其中R独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、氨基烷基、酰胺基、酰胺基烷基、羧基、羧基烷基、胍烷基、羟基、硫醇、以及硫代烷基，其任一项本身可以任选地被取代。如在此使用的术语C-末端，单独地或在组合中，指的是母体分子部分在氨基基团处结合至氨基酸以给出如在此所描述的酰胺，其中羧基基团未结合，产生末端羧基基团或相应的羧酸阴离子。如在此使用的术语N-末端，单独地或在组合中，指的是母体分子部分在羧基基团处结合至氨基酸以给出如在此所描述的酯，其中氨基基团未结合，产生末端二级胺或相应的铵阳离子。换言之，C-末端指的是–NHCHRC(O)OH或指的是–NHCHRC(O)O-，并且N-末端指的是H2NCHRC(O)O–或指的是H3N+CHRC(O)O–。
如在此使用的术语“芳基”，单独地或在组合中，表示包含一个、两个或三个环的碳环型芳香族系统，其中此类多环环系统是稠合在一起的。术语“芳基”包括芳香族基团，诸如苯基、萘基、蒽基、以及菲基。
如在此使用的术语“芳基烯基(arylalkenyl)”或“芳烯基(aralkenyl)”，单独地或在组合中，指的是通过烯基基团附接至母体分子部分上的芳基基团。
如在此使用的术语“芳基烷氧基(arylalkoxy)”或“芳烷氧基(aralkoxy)”，单独地或在组合中，指的是通过烷氧基基团附接至母体分子部分上的芳基基团。
如在此使用的术语“芳基烷基(arylalkyl)”或“芳烷基(aralkyl)”，单独地或在组合中，指的是通过烷基基团附接至母体分子部分上的芳基基团。
如在此使用的术语“芳基炔基(arylalkynyl)”或“芳炔基(aralkynyl)”，单独地或在组合中，指的是通过炔基基团附接至母体分子部分上的芳基基团。
如在此使用的术语“芳基烷酰基(arylalkanoyl)”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(aroyl)”，单独地或在组合中，指的是衍生自经芳基-取代的链烷羧酸的酰基基团，诸如苯甲酰基、萘甲酰基、苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢桂皮酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢桂皮酰基、以及类似物。
如在此使用的术语“芳氧基”，单独地或在组合中，指的是通过氧基附接至母体分子部分上的芳基基团。
如在此使用的术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”，单独地或在组合中，指的是衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
术语“苯并氧杂硼杂环戊烯”可以被用来指以下结构的任一项，并且可以包括经取代的和未经取代的实例两者：
以及
如在此使用的术语“氨基甲酸酯”，单独地或在组合中，指的是氨基甲酸(–NHCOO–)的酯，其可以从氮亦或酸端被附接至母体分子部分上，并且如在此所定义的，其可以被任选地取代。
如在此使用的术语“O-氨甲酰基”，单独地或在组合中，指的是具有如在此所定义的R和R’的-OC(O)NRR’基团。
如在此使用的术语“N-氨甲酰基”，单独地或在组合中，指的是具有如在此所定义的R和R’的ROC(O)NR’-基团。
如在此使用的术语“羰基”，当单独地时包括甲酰基[–C(O)H]，并且在组合中是–C(O)–基团。
如在此使用的术语“羧基(carboxyl)””或“羧基(carboxy)”指的是–C(O)OH(“羧酸”)或相应的“羧化物”阴离子，诸如是在羧酸盐中。“O-羧基”基团指的是RC(O)O–基团，其中R是如在此所定义的。“C-羧基”基团指的是–C(O)OR基团，其中R是如在此所定义的。
“电子等排体”是不同的化合物，其具有不同的分子式，但是展示相同或相似的特性。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模仿羧酸的特性，尽管他们两者都具有不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的电子等排置换之一。通过本发明考虑到的另外的羧酸电子等排体包括–RC(O)OH、-SO3H、-SO2NHR、-PO2(R)2、-CN、-PO3(R)2，-OR、-SR、-N(R)2、-NHC(O)R、-NN(R)2、-C(O)N(R)2、-RC(O)N(CN)H、-N(CN)C(O)(R)、-C(O)NHOR、-C(O)NHNHSO2R、-C(O)NHSO2R、–C(O)ONRCN、硼酸以及硼酸类似物(诸如苯并氧杂硼杂环戊烯)、以及酰基磺酰胺，其中每个R可以相同或不同并且选自氢、碳链或环或碳-连接的基团，诸如烷基、烯基、炔基、环烷基、或芳基基团、以及杂环烷基或杂芳基基团(其中该化学键是键合至碳上的)，其任一项可以任选地被取代。
此外，羧酸电子等排体可以包括4-7元碳环或杂环(芳香族的和非-芳香族的)，包含处于任何化学稳定氧化状态中的C、O、S、或N的任何组合，其中所述环结构的任何原子在一个或多个位置中任选地被取代。考虑的碳环和杂环电子等排体的实例包括方形酸和衍生物，诸如环丁烯二酮(例如3-羟基-环丁烯-1,2-二酮和3,4-二氨基-3-环丁烯-1,2-二酮)、环戊二烯二酮、以及杂环基团，诸如：
以及
此外，羧酸电子等排体可以包括其本身被电子等排官能团取代的羧酸。此类基团的实例包括：
以及
本发明考虑当将化学取代基添加至羧酸电子等排体时，那么该发明的化合物保持羧酸电子等排体的特性。本发明考虑当羧酸电子等排体任选地被一个或多个选自R3的基团取代时，那么该取代不能消除本发明的化合物的羧酸电子等排特性。本发明考虑了碳环的或杂环的羧酸电子等排体上的一个或多个R3取代基的置换在一个或多个原子处是不允许的，该一个或多个原子维持本发明的化合物的羧酸电子等排特性或是其不可或缺的，如果此类一个或多个取代基将破坏本发明的化合物的羧酸电子等排特性的话。
本发明还考虑了本说明书中未确切举例说明或描述的另外的羧酸电子等排体。
如在此使用的术语“氰基”，单独地或在组合中，指的是–CN。
如在此使用的术语“环烷基”或可替代地“碳环”，单独地或在组合中，指的是饱和的或部分饱和的单环、二环或三环烷基基团，其中每个环部分包含从3至12个碳原子环元并且其可以任选地是苯并稠合的环系统，该苯并稠合的环系统如在此所定义的任选地被取代，其条件是这些环中至少一个是非-芳香族的。在某些实施例中，所述环烷基将包括从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基以及类似物。如在此使用的“二环”和“三环”旨在包括稠合的环系统两者，诸如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)的饱和或部分不饱和的类型。后者类型的异构体一般通过二环[1,1,1]戊烷、莰酮、金刚烷、以及二环[3,2,1]辛烷来举例说明。
如在此使用的术语“酯”，单独地或在组合中，指的是将在碳原子处连接的两个基团桥接的羧基基团。
如在此使用的术语“醚”，单独地或在组合中，指的是将在碳原子处连接的两个基团桥接的氧基基团。
如在此使用的术语“胍”，单独地或在组合中，指的是–NHC(＝NH)NH2、或相应的胍或相应的胍阳离子。
如在此使用的术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”，单独地或在组合中，指的是氟、氯、溴、或碘。
如在此使用的术语“卤代烷氧基”，单独地或在组合中，指的是通过氧原子附接至母体分子部分上的卤代烷基基团。
如在此使用的术语“卤代烷基”，单独地或在组合中，指的是具有如以上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替换。确切包括的是单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。单卤代烷基基团(对于一个实例)可以在基团之内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基以及二氯丙基。“卤代亚烷基”指的是在两个或更多个位置处附接的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氯亚甲基(–CHCl–)以及类似物。
如在此使用的术语“杂烷基”，单独地或在组合中，指的是一种稳定的直链或支链的、或环状的烃基团或其组合，其完全饱和或包含从1至3个不饱和度，由陈述的碳原子数目并且自选自O、N和S的一个至三个杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选地被氧化并且该氮杂原子可以任选地被季铵化。这个或这些杂原子O、N和S可以放置在杂烷基基团的任何内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，诸如例如-CH2-NH-OCH3。
如在此使用的术语“杂芳基”，单独地或在组合中，指的是一种3至7元不饱和的杂单环的环、或一种稠合的单环、二环、或三环环系统，其中这些稠合环中至少一个是芳香族的，其包含至少一个选自B、O、S和N的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包括从5至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环的环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基基、喹唑啉基、吲唑基、苯并氧杂硼杂环戊烯、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基以及类似物。示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫吨基以及类似物。
如在此使用的术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”，单独地或在组合中，各自指的是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环、或三环杂环基团，包含至少一个杂原子作为环元，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包括从1至4个杂原子作为环元。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包括从1至2个杂原子作为环元。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包括从3至8个环元。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包括从3至7个环元。在又另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包括从5至6个环元。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环元的N-氧化物和碳环的稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，两个术语都包括系统，其中杂环被稠合至芳基基团(如在此所定义)或另外的杂环基团上。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异吲哚啉基、吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、以及类似物。这些杂环基团可以任选地被取代，除非确切禁止。
如在此使用的术语“肼基”，单独地或在组合中，指的是通过单键连接的两个氨基基团，即–N–N–。
如在此使用的术语“羟基”，单独地或在组合中，指的是–OH。
如在此使用的术语“羟基烷基”，单独地或在组合中，指的是通过烷基基团附接至母体分子部分上的羟基基团。
如在此使用的术语“异羟肟酸”，单独地或在组合中，指的是–C(＝O)NHOH，其中该母体分子部分通过碳原子被附接至异羟肟酸基团上。
如在此使用的术语“亚氨基”，单独地或在组合中，指的是＝N–。
如在此使用的术语“亚氨基羟基”，单独地或在组合中，指的是＝N(OH)和＝N–O–。
短语“主链”指的是碳原子的最长连续或相邻链，其起始于至在此披露的式中任一个的化合物的基团的附接点。
短语“原子的直链”指的是原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
如在此使用的术语“低级”，单独地或在组合中，其中没有另外确切定义的情况下，表示包含从1个至且包括6个碳原子。低级烷基可以不是环状的。
如在此使用的术语“低级杂烷基”，单独地或在组合中，表示烷基链，包括一个和三个之间杂原子(选自O、S和N)，其中主链包括两个和六个之间原子。杂烷基链中的杂原子可以如下被取代：S可以被零个、一个或两个氧基取代基取代；N可以被氢、氧、低级烷基、低级烷氧基、或低级环烷基取代；并且O可以被低级烷基或低级环烷基取代。
如在此使用的术语“低级环烷基”，单独地或在组合中，表示具有三个和六个之间环元的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
如在此使用的术语“低级杂环烷基”，单独地或在组合中，表示具有三个和六个之间环元的单环杂环烷基，其中在一个和四个之间的环元可以是选自O、S和N的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基以及吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如在此使用的术语“硝基”，单独地或在组合中，指的是–NO2。
如在此使用的术语“氧基(oxy)”或“氧杂(oxa)”，单独地或在组合中，指的是–O–。
如在此使用的术语“氧”，单独地或在组合中，指的是＝O。
术语“全卤烷氧基”指的是烷氧基基团，其中所有氢原子被卤素原子替换。
术语“全卤烷基”，单独地或在组合中，指的是烷基基团，其中所有氢原子被卤素原子替换。
如在此使用的术语“磷酸酯”，单独地或在组合中，指的是–P(＝O)(OR)2基团，其中R选自烷基和芳基。如在此使用的术语“膦酸”，单独地或在组合中，指的是–P(＝O)(OH)2基团。
如在此使用的术语“磺酸酯(sulfonate)”“磺酸(sulfonic acid)”和“磺酸的(sulfonic)”，单独地或在组合中，指的是–SO3H基团并且其作为磺酸的阳离子被用于盐形成。
如在此使用的术语“硫烷基(sulfanyl)”，单独地或在组合中，指的是–S–。
如在此使用的术语“亚磺酰基”，单独地或在组合中，指的是
–S(O)–。
如在此使用的术语“磺酰基(sulfonyl)”，单独地或在组合中，指的是–S(O)2–。
如在此使用的术语“N-磺酰胺基(N-sulfonamido)”，指的是具有如在此所定义的R和R’的RS(O)2NR’-基团。
如在此使用的术语“S-磺酰胺基(S-sulfonamido)”，指的是具有如在此所定义的R和R’的-S(O)2NRR’基团。
如在此使用的术语“硫杂(thia)”和“硫代(thio)”，单独地或在组合中，指的是–S–基团或醚，其中氧被硫替代。硫代基团(即亚磺酰基和磺酰基)的被氧化衍生物被包括在硫杂和硫代的定义中。
如在此使用的术语“硫醇(thiol)”，单独地或在组合中，指的是–SH基团。
术语“三卤代甲氧基”指的是X3CO–基团，其中X是卤素。
在此任何定义可以与任何其他定义组合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾要素是附接至母体部分的那个。例如，复合基团烷基酰胺基将代表通过酰胺基附接至母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基将代表通过烷基基团附接至母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“空”时，其表示所述基团不存在。当-(CH2)sG1G2G3的G1、G2和G3的一个或多个被指定为“空”时，所述基团简写为化学键(如果占据内部位置(与G1和G2一样)的话)或是不存在的(如果其占据末端位置(与G3一样)的话)。因此，例如，如果G1和G3两者都是空位的话，那么-(CH2)sG1G2G3压缩至-(CH2)sG2。如果G2和G3两者都是空的话，那么-(CH2)sG1G2G3简写为-(CH2)sG1。类似地，如果G1和G2两者都是空的话，那么-(CH2)sG1G2G3简写为-(CH2)sG3。当s被指定为0时，那么-(CH2)sG1G2G3的(CH2)s部分简写为化学键，该键将O连接至G1G2G3上。G1、G2和G3的每者不同时表示空并且G1、G2和G3中仅两个可以同时为空。
术语“任选地被取代”表示居前基团可以被取代或未被取代。当被取代时，“任选地被取代”的基团的这些取代基可以包括但不限于一个或多个取代基，这个或这些取代基独立地选自以下基团或特定指定的基团的组，单独地或在组合中：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。两个取代基可以被连接在一起以形成稠合的五-、六-或七-元碳环的或杂环的环，其由零至三个杂原子组成，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选经取代的基团可以未被取代(例如-CH2CH3)、完全被取代(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以在完全被取代和单取代之间的任何水平被取代(例如-CH2CF3)。其中，关于取代无限制地叙述取代基，经取代的和未经取代的形式两者都被包括。其中，取代基被限制为“经取代的”，那么该取代的形式是确切有意的。此外，对于具体基团的不同组的任选的取代基可以按照所需被定义；在这些情况下，该任选的取代将如所定义的，是常常直接跟随短语“任选地被取代”。
以其自身出现的并且没有数字指定的术语R或术语R’，除非另外定义，指的是选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基的基团，其任一项可以任选地被取代。此类R和R’基团应当理解为如在此所定义的任选地被取代。不论R基团具有数字指定与否，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1，2，3，…n))、每个取代基、以及每个术语应当被理解为在选择基团方面独立彼此。在任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等)在式或通用结构中出现不止一次的情况下，其在每次出现时的定义是独立于在其他每次出现时的定义。本领域的普通技术人员将进一步认识到某些基团可以被附接至母体分子上或可以在元件链中从如所写出的两端任一者占有位置。因此，仅仅通过实例，不对称的基团(诸如–C(O)N(R)–)可以在碳亦或氮处被附接至母体基团上。
不对称中心存在于在此披露的化合物中。这些中心通过符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是本发明包括所有立体化学的同分异构形式，包括非对映异构体的、对映异构体的、和差向异构体以及d-同分异构体和1-同分异构体、以及其混合物。化合物的个别立体异构体可以从可商购的起始原料(包含手性中心)中合成或通过制备对映异构体产物混合物、随后分离(诸如转换为非对映异构体的混合物、随后分离或再结晶、层析技术、在手性层析柱上直接分离对映异构体、或任何其他本领域已知的适当方法)来制备。具体的立体化学的起始化合物是可商购的亦或可以通过本领域已知的技术来制备或拆分。此外，在此披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(E)和同侧(Z)同分异构体以及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；所有互变异构体通过本发明被提供。此外，在此披露的化合物可以与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇以及类似物)以溶剂化的以及非溶剂化的形式存在。总体而言，溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
当这些通过化学键连接的原子被认为是更大亚结构的部分时，术语“化学键”指的是两个原子或两个基团之间的共价连接。化学键可以是单键、双键或三键，除非另外说明。在分子的图画中两个原子之间的直线或虚线平行的组合指示在那个位置处另外的化学键可以存在或不存在；单独虚线的化学键(通过波状线一分为二)指示所描述的结构被连接至另一个结构(未显示)。
如在此使用的术语“疾病”旨在与术语“障碍”和“病症”(如在医疗病症)是通常同义的并且互换使用，因为都反映人类或动物身体或其部位之一的异常症状，该异常症状损害正常功能，是典型地通过明显的体征和症状表现的，并且引起人或动物具有减少生命持续时间或质量。
术语“组合疗法”意指给予两种或两种以上治疗剂以治疗在本披露中所描述的治疗性病症或障碍。这种给药包括以基本上同时的方式共同给予这些治疗剂，诸如具有固定比例活性组分的单个胶囊或者每种有效成分的多个分开的胶囊。此外，此类给予还包括以一种顺序的方式使用每种类型治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供该药物组合在治疗在此所描述的病症或障碍中的有益作用。
“PDE4抑制剂”在此使用以指的是一种化合物，其展示关于PDE4活性的IC50为不超过约100μM并且更典型地不超过约50μM，如在下文大体描述的PDE4测定中所测量的。“IC50”是降低酶(例如PDE4)的活性至半数最大水平的抑制剂的浓度。本发明的某些代表性化合物已经被发现对PDE4展现抑制作用。在某些实施例中，化合物将展现不超过约10μM的关于PDE4的IC50；在另外的实施例中，化合物将展现不超过约5μM的关于PDE4的IC50；在又另外的实施例中，化合物将展现不超过约1μM的关于PDE4的IC50，如在此所描述的PDE4测定中所测量的。在又另外的实施例中，化合物将展现不超过约200nM的关于PDE4的IC50。
短语“在治疗上有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中使用的有效成分的数量。这个数量将达到减少或消除所述疾病或障碍的目标。
术语“在治疗上可接受的”指的是适合与患者组织接触中使用而没有过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、前体药物、互变异构体、两性离子形式等)，与合理效益/风险比相称，并且可有效用于其预定的用途。
如在此使用，提及患者的“治疗”旨在包括预防。术语“患者”意指所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪、和兔子。优选地，患者是人。
术语“前药”指的是制成的在体内更具活性的化合物。在此披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在《药物水解》(Hydrolysis inDrug)和《前药代谢：化学、生物化学和酶学》(Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology)(特斯塔，伯纳德和迈耶，约阿希姆M.威利-VHCA出版商，苏黎世，瑞士(Testa，Bernard and Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland)2003)中所描述的。在此披露的化合物的前药是化合物的结构修饰形式，该形式在生理条件下容易经受化学改变以提供该化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法转变成该化合物。例如，当前药置于透皮贴剂容器中时用适合的酶或化学试剂可将前药缓慢转化为化合物。前药经常是有用的，因为在一些情况下，前药可比该化合物或母体药物更容易给予。例如，它们可以是通过口服给药而生物可利用的，而该母体药物却不行。这种前药在药用组合物中还具有改进的超过母体药物的溶解性。多种多样的前药衍生物在本领域中是已知的，诸如依赖于水解裂解或该前药的氧化激活的那些。前药的实例(没有限制)可以是如下化合物，该化合物作为酯(“前药”)进行给予，但是然后新陈代谢水解为羧酸(活性实体)。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
在此披露的化合物可以作为在治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐(包括酸加成盐)形式列出的化合物。合适的盐包括与有机酸和无机酸两者形成的那些。此类酸加成盐将通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐在所讨论的化合物的制备和纯化中可以是实用的。碱加成盐也可以形成并且是药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完整讨论参考《药用盐：性质、选择及用途》(Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(P.海因里希斯特尔(Stahl，P.Heinrich).Wiley-VCHA出版商，苏黎世，瑞士，2002)。
如在此使用的术语“在治疗上可接受的盐”表示在此披露的化合物的盐或两性离子形式，其如在此所定义的是水溶性或油溶性或可分散的以及在治疗上可接受的。这些盐可以在这些化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过将以游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-马来酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸酯、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)和十一烷酸盐。而且，在此披露的化合物的碱性基团可以与甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基、和二戊基的硫酸盐；癸基、十二基、肉豆寇基、和甾醇基(steryl)的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物发生季铵化。可以采用以形成在治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸)和有机酸(例如草酸、马来酸、琥珀酸、和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土金属离子的配位而形成。因此，本发明考虑在此披露的这些化合物的钠、钾、镁和钙盐以及类似物。
碱加成盐可在这些化合物的最终分离和纯化期间通过羧基基团与适合碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应制备。在治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝以及无毒的季铵阳离子，诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普罗卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、以及N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的另外的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
化合物的盐可以通过适当的化合物以游离碱形式与适当的酸进行反应来制备。
虽然本主题发明发明的化合物作为原品化学物质给予可以是可能的，但还可能将它们作为药物配制品(相当于“药用组合物”)呈现。因此，在此提供了药物配制剂，其包括一种或多种在此所披露的化合物，或其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺、或溶剂化物，连同一种或多种药学上可接受的载体，并且任选地一种或多种另外的治疗成分。这个或这些载体必须在与该配制品的其他成分相容并且对于其受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的给药途径。这些熟知的技术、载体、以及赋形剂中任何一种可作为适宜的并且如本领域(例如雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences))中所理解来使用。在此披露的药用组合物可以用本领域已知的方式(例如通过常规混合、溶解、粒化、制备糖衣、磨细、乳化、包囊、包埋或压缩方法)制造。
这些配制品包括那些适合口服、非胃肠道(包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括真皮、口腔、舌下和眼内)给予，虽然最适合的途径可能取决于例如受者的病症和障碍。这些配制品可以方便地以单位剂量形式呈现并且可以通过配药学领域熟知的任何方法进行制备。典型地，这些方法包括使本主题发明的化合物或者其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂成分的载体联合的步骤。总体而言，这些配制品是通过以下步骤来制备：使活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或它们两者均匀地且紧密地联合，并且如果需要，将产品成形为所希望的配制品。
“适于口服给药的在此披露的化合物的配制品”可表示为离散的单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性组分；如粉剂或颗粒剂；如在水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液；或者如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂使用。
可用于口服的药物制剂类包括片剂、由明胶制成的推合式胶囊(push-fit capsules)、连同由明胶和一种增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可通过压缩或模制制备，任选地和一种或多种助剂成分。压缩片剂可通过在适当的机器中压缩自油流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分，任选与粘合剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制造。片剂任选被包衣或刻线，并且可以被配制成能够提供延缓或控制其中活性成分释放的形式。用于口服给药的所有配制品都应当处于适宜于这种给药的剂量。推合式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)，和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及，可任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，这些活性化合物可溶解或悬浮于适宜的液体中，如脂肪油、液体石蜡，或液态的聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。提供具有合适包衣的糖衣丸核。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆的溶液，以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可在片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
这些化合物可配制为用于通过注射(例如，通过快速浓注或连续输注)进行肠胃外给药。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以采用如处于油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制用试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以被储存在仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水或灭菌注射用水)的粉末形式或冻结干燥(冻干)条件下。临时注射溶液和悬浮液可由先前的描述过的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
适合于胃肠外给药的配制品包括这些活性化合物的水性和非水性(油的)无菌注射液(其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可包括悬浮剂和增稠剂)。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素纳、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可含有增加化合物溶解度以允许制备高浓缩溶液的合适稳定剂或试剂。
除了以上说明的配制品之外，这些化合物还可被配制成一种贮库制剂。此类长效配制品可通过植入法(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。因此，例如，这些化合物可与适宜的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制、或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成略微可溶的盐。
对于口腔或舌下给药，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可以在调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分。
本发明的化合物也可配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，其例如含有常规的栓剂基质诸如可可脂、聚乙二醇、或其它甘油酯。
在此披露的某些化合物可以局部给药，即通过非全身性给予。这包括将在此披露的化合物外部地施用至表皮或口腔，并且将此种化合物慢慢滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，这样使得该化合物不会显著地进入血流中。相比之下，全身性给予指的是口服、静脉内、腹膜内和肌内给予。
适合局部给药的配制品包括适合通过皮肤穿透至炎症位点的液态或半液态制剂(诸如凝胶剂、擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂)，以及适合给予至眼睛、耳朵和鼻子的滴剂。用于局部给药的活性成分可以构成例如配制品的从0.001％到10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以构成多至10％w/w。在另外的实施例中，它可以构成小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以构成从2％w/w至5％w/w。在另外的实施例中，它可以构成从0.1％到1％w/w的配制品。
本发明的局部的眼、耳和鼻配制品可以包括除活性成分之外的赋形剂。在此类配制品中通常使用的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、以及表面活性剂。其他的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂、聚合物、柔润剂、pH调节剂和/或润滑剂。多种赋形剂的任一种都可以在本发明的配制品中使用，包括例如水、水和水混溶性溶剂(诸如C1-C7-烷醇)的混合物、植物油或包括从0.5％至5％无毒的水溶性聚合物的矿物油、天然产物(例如海藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐树胶、瓜尔豆胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶)、淀粉衍生物(诸如醋酸淀粉和羟丙基淀粉)、以及其他合成产物(诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，优选交联聚丙烯酸)以及这些产物的混合物。赋形剂的浓度典型地是活性成分浓度的从1到100,000倍。在优选的实施例中，在配制品中包括的赋形剂典型地是基于其对配制品的活性成分组分的惰性来选择。
相对于眼、耳、鼻配制品，适合的张力调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇以及类似物。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐以及类似物。适合的表面活性剂包括但不限于离子表面活性剂和非离子表面活性剂(虽然非离子表面活性剂是优选的)、RLM 100、POE 20鲸蜡硬脂基醚(诸如CS20和泊洛沙姆(诸如)F68)。
在此所述配制品可以包括一种或多种防腐剂。此类防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇(诸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇)、胍衍生物(诸如聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氨基醇(诸如AMP-95)、或山梨酸。在某些实施例中，该配制品可以自身防腐，从而不需要防腐剂。
对于眼、耳、或鼻的给予，该配制品可以是溶液、悬浮液或凝胶。在优选的方面，这些配制品是在水性溶液中以滴剂形式局部施用至眼、鼻或耳。术语“水性的”典型地表示水性配制品，其中该配制品是>50％、更优选的是>75％并且特别是>90％(按重量计)的水。这些滴剂可以从单剂量安瓿输送，该单剂量安瓿可以优选地是无菌的并且从而致使配制品的抑菌组分不必要的。可替代地，这些滴剂可以从多剂量瓶输送，该多剂量瓶可以优选地包括设备，该设备从配制品(当其被输送时)中提取任何防腐剂，此类设备在本领域中是已知的。
对于眼科疾病，本发明的组分可以作为一种浓凝胶或类似的运载体或者作为可溶解的插入物(置于眼皮下面)被输送至眼睛。
适合局部给予至眼睛的本发明的配制品优选的是等渗的或略低渗的以便抵抗通过蒸发和/或疾病引起的泪水的任何高渗性。这需要一种张力剂以使得该配制品的摩尔渗透浓度达至在或接近每千克210-320毫渗模(mOsm/kg)处的水平。本发明的配制品通常具有在220-320mOsm/kg范围中的摩尔渗透浓度，并且优选具有在235-300mOsm/kg范围中的摩尔渗透浓度。这些眼用配制品将通常配制成无菌的水性溶液。
在某些眼用实施例中，本发明的组合物与一种或多种眼泪代用品进行配制。多种眼泪代用品在本领域中是已知的并且包括但不限于：单体多元醇，诸如丙三醇、丙二醇和乙二醇；聚合多元醇，诸如聚乙二醇；纤维素酯，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及羟丙基纤维素；右旋糖酐，诸如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，诸如聚乙烯醇；以及卡波姆，诸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的某些配制品可以与隐形眼镜或其他眼科产品一起使用。
在某些实施例中，使用维持配制品pH值约为4.5至pH值约为8的缓冲系统来制备这些配制品。最优选的配制品pH是从7到8。
在某些实施例中，本发明的配制品每天给予一次。然而，这些配制品还可以配制为用于以任何给予的频度进行给予，所述频度包括一周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每一小时、或任何更高的频率。还将此类给药频度维持不同的持续时间，其取决于治疗方案。特定治疗方案的持续时间可以从一次性给药至延长持续几个月或几年的方案变化。这些配制品以不同的剂量进行给予，但是典型的剂量是在每一给予时一到两滴、或凝胶或其他配制品的可比较的数量。本领域普通技术人员将熟悉确定针对特定指示的治疗方案。
用于局部或经皮给药的凝胶一般可以包括挥发性溶剂、非挥发性的溶剂和水的混合物。在某些实施例中，缓冲溶剂系统的挥发性溶剂组分可以包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合物。在另外的实施例中，该挥发性溶剂是乙醇。挥发性溶剂组分被认为是作为渗透促进剂，同时还在皮肤上随着其蒸发而产生一种冷却效果。缓冲溶剂系统的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。在某些实施例中，使用丙二醇。该非挥发性溶剂减慢挥发性溶剂的蒸发并且降低缓冲溶剂系统的蒸汽压。该非挥发性溶剂组分的数量如同挥发性溶剂一样通过使用的药用化合物或药物来确定。当太少的非挥发性溶剂在系统中，该药用化合物可以由于挥发性溶剂的蒸发而结晶，然而过量可能会由于药物从溶剂混合物中的不良释放而导致生物利用度的缺乏。缓冲溶剂系统的缓冲组分可以选自在本领域中通常使用的任何缓冲液；在某些实施例中，使用水。成分的常见比例是大约20％的非挥发性溶剂、大约40％的挥发性溶剂、以及大约40％的水。有几个任选的成分，其可以被添加至局部组合物中。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适当的胶凝剂可以包括但不限于半合成纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)和合成的聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(诸如瓜尔胶和其衍生物)、以及美容剂。
洗剂包括适合施用于皮肤或眼睛的那些。洗眼液可以包括无菌水性溶液，任选地包含杀菌剂，并且可以通过类似于滴剂制备的那些方法来制备。施用于皮肤的洗剂或擦剂还可以包括加速皮肤干燥或使皮肤凉爽的试剂(诸如醇或丙酮)、和/或保湿剂(诸如甘油)或油(诸如蓖麻油或花生油)。
乳膏剂、软膏剂或糊剂是用于外敷用的活性成分的半固体配制品。这些配制品可以通过将精细分散的或粉状形式的活性成分单独地或在溶液中或悬浮于水性或非水性液体中借助于适合的机器与一种油脂性基质或油脂性基质混合来制备。基质可以包括烃类，诸如等硬石蜡、软石蜡或液状石蜡、丙三醇、蜂蜡、金属皂；黏液；天然来源的油，诸如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄的油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(诸如硬脂酸或油酸)连同醇(诸如丙二醇)或大粒凝胶。该配制品可以掺入任何适当的表面活性剂,诸如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂(诸如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物)。悬浮剂，诸如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料(诸如含硅的二氧化硅)，并且还可以包括其他成分(诸如羊毛脂)。
滴剂可以包括无菌的水性或油状溶液或悬浮液，并且可以通过将活性成分溶解在适合的杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其他适合的防腐剂的水性溶液中，并且，在某些实施例中，包括表面活性剂。然后，可以将产生的溶液通过过滤澄清，转移到适合的容器，然后将该容器密封并且通过高压灭菌或在98℃-100℃下维持半小时来灭菌。可替代地，可以将该溶液通过过滤灭菌并且通过无菌技术转移至容器中。适用包括在滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸氯己定(0.01％)。用于制备油溶液剂的适合的溶剂包括丙三醇、稀释的乙醇和丙二醇。
用于口腔中(例如经颊或舌下)局部给药的配制品包括在调味基质(诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂，以及在基质(诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中包括活性成分的软锭剂。
对于通过吸入进行给药，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他输送气溶胶喷雾的方便方式进行输送。加压包可以包括适合的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供一阀门来确定以输送计量的量。可替代地，对于通过吸入或吹入进行给药，根据本发明的化合物可以采取干粉组合物的形式，例如该化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，其中该粉末可以借助吸入器或吹入器给予。
优选的单位剂量配制品是那些包含活性成分的如下文所叙述的有效剂量或其适当的级分。
应当理解的是，除上述具体的成分外，以上所描述的配制品可以鉴于所讨论的配制品类型包括本领域常规的其它试剂，例如，适于口服给药的那些可以包括增香剂。
化合物可以每天从0.1到500mg/kg的剂量经口或经由注射给予。对于成年人的剂量范围通常是每天从5mg至2g。片剂或以离散单位提供的其他呈现形式可以便利地包含一个数量的一种或多种化合物，该数量以此类剂量或作为此类剂量的倍数是有效的，例如包含5mg至500mg(通常大约10mg至200mg)的单位。
可与载体材料混合制成单一剂型的活性成分的量将随受治疗的宿主和具体的给药方式而变化。
这些化合物可以不同方式(如经口、局部或通过注射)给予。向患者给予的化合物的精确数量将是主治医师的责任。对任何特定的患者，该具体的剂量水平将取决于多种因素，包括具体应用的化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合、正在治疗的确切障碍、以及正在治疗的适应症或病症的严重程度。而且，给药途径可以取决于病症和其严重程度变化。
在某些情况下，至少一种在此所描述的化合物的(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合给予可以是适当的。仅通过举例，如果患者一旦接受在此的化合物之一后经历的副作用之一是高血压，那么抗高血压剂与初始的治疗剂在组合中给予可以是适当的。或者，仅通过举例，在此所描述的化合物之一的治疗有效性可以通过给予佐剂(即佐剂本身可以仅具有最小的治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处被增强)来增强。或者，仅通过举例，患者所经历的益处可能通过给予在此所描述的化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其还包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及给予在此所描述的化合物之一的糖尿病治疗中，增加的治疗益处可以通过还为患者提供另一种用于糖尿病的治疗剂来产生。在任何情况下，不管正在治疗的疾病、障碍或病症，患者经历的总体益处可以简单地是两种治疗剂的加和或患者可以经历协同益处。
具具体的可能的组合疗法的非限制性实例,除其他疗法之外,包括本发明的化合物与抗恶心药物(例如色胺拮抗剂(Odansetron))、抗抑郁药、益智药、抗-乙酰胆碱酯酶、N-甲基D-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂、β淀粉样蛋白治疗剂、和tau治疗剂、神经营养性生长因子、基于细胞的疗法以及用于治疗神经退行性疾病其他再生医学疗法一起使用,这将对本领域普通技术人员是显然的。
抗抑郁药包括例如：
·选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，诸如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、以及舍曲林；
·5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，诸如文拉法辛、地文拉法辛、米那普仑(minalcipran)、左旋米那普仑(levominalcipran)、度洛西汀、西布曲明、以及比西发定；
·去甲肾上腺素能的和特异的5-羟色胺能的抗抑郁药(NaSSA)，如米安色林、米氮平、艾司米氮平(esmirtazepine)和司普替林；
·去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)，诸如阿托西汀、马吲哚、瑞波西汀、恶泼西汀、维路沙嗪、以及预防或缓解去甲肾上腺素的再摄取(例如SNRI、NDRI)的其他特异的和非特异性的试剂；
·去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)，诸如丁氨苯丙酮；
·选择性5-羟色胺再摄取增强剂，诸如噻奈普汀和安咪奈丁；
·去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂(NDDI)，诸如阿戈美拉汀；
·三环抗抑郁药，包括三级和二级胺种类，诸如阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲阿米替林、以及普罗替林；以及
·单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，诸如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、司来吉兰、以及强内心百乐明(tranylcyrpomine)。
益智药物，还被称为认知增强药，包括兴奋剂、多巴胺能药、胆碱能药、5-羟色胺能药、和许多上面列出的抗抑郁药、以及某些天然产物(例如咖啡因、色氨酸、5-HTP、尼古丁)。
·拉西坦(racetams)，诸如吡拉西坦、普拉西坦、奥拉西坦、以及茴拉西坦
·安非他明类似物，诸如安非他明(阿得拉(Adderall)、硫酸右苯丙胺)、赖右苯丙胺(lisdexamfetamine)，甲基苯丙胺；
·不眠症增强剂，诸如莫达非尼；
·多巴胺再摄取抑制剂，诸如如哌醋甲酯，并且可能地莫达非尼；
·用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如他克林、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀；
·NMDA受体拮抗剂，诸如美金刚；
·选择性5-HT6受体拮抗剂，诸如Lu AE58054；
·烟碱的α-7受体激动剂，诸如EVP-6124；
β淀粉样蛋白(a-β或αβ)疗法和tau疗法分别靶向与神经退行性疾病(诸如阿尔茨海默病)和进行性核上麻痹相关联的a-β和tau蛋白的病理积累。a-β疗法包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、降Aβ42剂(例如氟比洛芬)、抗聚生剂(例如阿朴吗啡)、抗体以及其他免疫疗法。Tau疗法包括tau磷酸化抑制剂、tau纤丝化抑制剂、以及tau降解增强剂。
在任何情况下，多个治疗剂(其中至少一种是在此披露的化合物)可以任何顺序或甚至同时给予。如果同时的话，多个治疗剂可以单一的、统一的形式或以多种形式(仅通过举例，作为单一药丸亦或作为两个分开的药丸)来提供。治疗剂之一能以多个剂量给予，或者两者都可以作为多个剂量给予。如果不同时，多个剂量之间的计时可以是从几分钟到四个星期范围的任何持续时间。
因此，在另一个方面中，本发明提供用于治疗在对此类治疗有需求的人或动物受试者中PDE4-介导的障碍的方法，该方法包括向所述受试者给予与至少一种另外的药剂(用于治疗本领域已知的所述障碍)组合的一定量的本发明的化合物,该量有效降低或预防受试者中的所述障碍。在一个相关的方面中，本发明提供治疗组合物，其包括与一种或多种用于治疗PDE4-介导的障碍的另外的药剂组合的至少一种本发明的化合物。
本主题发明的化合物对于治疗某些疾病和神经系统障碍还可以是有用的。其中PDE4抑制可以是有用的中枢神经系统障碍包括皮质性痴呆(包括阿尔茨海默病)、AIDS相关痴呆(HIV痴呆)、以及轻度认知损伤(MCI)。其中PDE4抑制可以是有用的神经退行性障碍包括以下项中的神经退化或神经坏死：诸如缺氧、低血糖、癫痫、以及在中枢神经系统(CNS)创伤(诸如脊髓和头部损伤)、高压氧惊厥和毒性、痴呆(例如初老年期失智症)、和艾HIV相关神经退行性障碍(HAND)、精神萎顿、西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、科尔萨科夫氏综合症(Korsakoff’s syndrome)、以及与脑血管障碍有关的损伤的情况下。其中PDE4抑制可能证明是有用的另外的障碍包括中枢和周围神经系统的神经病变，包括例如IgA神经病变、膜质神经病变、特发性神经病变、药物引起的周围神经病变、糖尿病神经病变、HIV相关神经病变、以及慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变；以及横贯性脊髓炎、格林-巴利病、脑炎、以及神经系统的癌症。在此披露的化合物还可以用于治疗心理障碍(包括焦虑、抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、双相型障碍、以及创伤后应激障碍。在此披露的化合物还可以用于治疗神经系统损伤，例如来源于中风、缺血(包括脑缺血(局灶缺血、血栓性中风和全心缺血,例如继发于心脏骤停和缺血性心脏病))和缺血/再灌注、耳毒性和听力丧失、对内耳的急性损害(包括声创伤、爆炸噪声(例如，如由军事人员所经历的)、暴露于用于癌症疗法的耳毒性化疗剂(如顺铂)、以及用氨基糖苷类抗生素治疗)以及其他神经系统创伤。
在此披露的化合物还可以用于治疗创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤(SCI)、或其一种症状。在某些实施例中，如在此披露的选择性PDE4B抑制剂将以一定量用于治疗SCI,该量足以引起一种或多种症状中可检测的改进、或者SCI的一种或多种症状的进展的降低。此外，该选择性PDE4B抑制剂可以与至脊髓中的细胞移植组合给予。考虑的细胞包括干细胞和神经胶质(例如施旺(Schwann))细胞。
此外，本主题发明的化合物可用于治疗或预防需要长期阿片剂镇痛药的患者中的阿片剂耐受、以及服用苯并二氮平的患者中的苯并二氮平耐受、和其他成瘾行为(例如尼古丁成瘾、酗酒)、以及饮食失调。此外，本发明的化合物和方法可以在治疗或预防药物戒断症状(例如治疗或预防阿片剂、酒精或烟草成瘾的戒断症状)中是有用的。
在此披露的化合物还可以用于治疗急性和慢性疼痛和炎症。本发明的化合物可以对治疗具有神经病、神经性疼痛或炎性疼痛(诸如反射交感性营养不良/灼痛(神经损伤))、周围神经病变(包括糖尿病神经病变)、顽固性癌症疼痛、复杂性区域疼痛综合征、以及嵌压性神经病变(腕管综合症)的患者是有用的。这些化合物还可以在治疗与急性带状疱疹(带状疱疹)、带状疱疹后神经痛(PHN)相关的疼痛、以及相关的疼痛综合征(诸如眼痛)中是有用的。这些化合物可以进一步作为镇痛药在治疗疼痛(诸如手术镇痛)中或作为退热剂用于治疗发热是有用的。疼痛适应症包括但不限于各种外科手术术后(包括心脏手术后)疼痛、牙痛/拔牙、来源于癌症的疼痛、肌肉疼痛、乳腺痛、来源于皮肤损伤的疼痛、下腰痛、各种病因学的头痛(包括偏头痛)以及等等。这些化合物对于治疗疼痛相关的障碍(诸如触觉异常性疼痛和痛觉过敏)可以是有用的。疼痛可以是躯体原的(感受伤害的亦或神经病的)、急性的和/或慢性的。本主题发明的PDE4抑制剂还可以在NSAID、吗啡或芬太尼阿片类和/或其他阿片类镇痛剂将传统被给予的病症中是有用的。
此外，在此披露的化合物可用于治疗胰岛素抗性和其他代谢障碍，诸如典型地与一种扩大的炎症信号相关联的动脉粥样硬化。
在此披露的化合物还可以用于治疗呼吸道疾病或病症，包括在针对预防和治疗呼吸道疾病或病症的医学中使用的治疗方法，所述呼吸道疾病和病症包括：哮喘病症，包括过敏原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、感冒诱导的哮喘以及病毒诱导的哮喘；哮喘相关的疾病，诸如气道高反应性和小气道疾病；慢性阻塞性肺疾病，包括具有正常气流的慢性支气管炎、具有气道阻塞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎、以及大疱病；以及其他涉及炎症的肺部疾病，包括细支气管炎、细支气管扩张(bronchioectasis)、囊性纤维化、鸽子育种者疾病(pigeon fancier's disease)、农民肺、急性呼吸窘迫综合症、肺炎、局限性肺炎、吸气或吸入性损伤、肺脂肪栓塞、肺部酸中毒炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、新生儿持续肺动脉高压、围产期吸入综合征、肺透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-鱼精蛋白反应、败血症、哮喘持续状态、缺氧、呼吸困难、呼吸过度、充气过度、血氧不足、以及咳嗽。此外，在此披露的化合物将在治疗变应性紊乱，诸如迟发型超敏反应、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、以及慢性鼻窦炎中发现用途。
在此披露的化合物还可以用于治疗炎症和相关疾病。这里披露的化合物作为具有显著少的有害副作用的额外好处的抗炎剂可以是有用的。这些化合物有用于治疗关节炎(包括但不限于风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经性关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎(莱特尔氏综合征)、以及化脓性关节炎)以及自身免疫性疾病(包括系统性红斑狼疮、溶血性综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、白癜风(自身免疫性甲状腺炎)、桥本氏甲状腺炎、贫血、肌炎(包括多肌炎)、斑秃、古德帕斯丘氏综合征、垂体炎(hypophytis)以及和肺纤维化)。
在此披露的化合物还可以用于治疗骨质疏松症和其他相关的骨骼疾病。
在此披露的化合物披露还可以用于治疗肠胃病症，诸如反流性食管炎、腹泻、炎症性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠道易激综合症、格雷夫斯氏病(甲状腺机能亢进)、坏死性肠结肠炎、以及溃疡性结肠炎。在此披露的化合物还可以用于治疗肺部炎症，诸如与病毒感染和囊性纤维化有关的肺部炎症。
此外，发明的化合物单独地或在与常规免疫调节剂组合中在器官移植患者中还可以是有用的。在所述患者中有待治疗的病症的实例包括移植抗宿主反应(即移植抗宿主疾病)、同种异体移植排斥(例如急性同种异体移植排斥和慢性同种异体移植排斥)、移植再灌注损伤、以及早期移植排斥(例如急性同种异体移植排斥)。
又此外，本发明的化合物在治疗瘙痒症和白癜风中可以是有用的。
在此披露的化合物还可以用于治疗以下疾病中的组织损伤：如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病(包括重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化症)、结节病、肾炎、肾病综合症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肾小球肾炎、再灌注损伤、胰腺炎、间质性膀胱炎、贝切特氏综合征、多发性肌炎、齿龈炎、牙周病(periodontis)、超敏反应、损伤后发生肿胀、缺血(包括心肌缺血、心血管缺血和继发于心脏骤停的缺血)、肝硬化、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、中风、局部缺血再灌注损伤、多器官机能障碍、再狭窄(包括冠状动脉搭桥手术后的再狭窄)，以及类似的。
此外，在此披露的化合物在抑制PDE4活性用于改善系统性障碍(包括与通过各种各样的试剂诱导的脓毒性和/或有毒的出血性休克相关的全身性低血压)中；作为与细胞因子(诸如TNF、IL-1以及IL-2)的疗法；以及在移植疗法中作为短期的免疫抑制的佐剂可以是有用的。
在此披露的化合物还可以用于治疗癌症，诸如结肠直肠癌、和乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌和皮肤癌。本发明的化合物可用于治疗和预防瘤形成，瘤形成包括但不限于脑癌、骨癌、白血病、淋巴瘤、上皮细胞来源肿瘤(上皮癌)诸如：基底细胞癌、腺癌、胃肠癌(诸如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌和胃癌、结肠癌)、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(诸如鳞状上皮细胞和基底细胞癌)、前列腺癌、肾细胞癌、和其他已知的影响整个身体上皮细胞的癌症。瘤形成可以选自胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌(如鳞状上皮细胞和基底细胞癌)。本发明的化合物和方法还可以用来治疗伴随放射疗法而发生的纤维化。本发明的化合物和方法还可以用来治疗具有腺瘤性息肉的受试者，包括具有家族性腺瘤性息肉病(FAP)那些受试者。此外，本发明的化合物和方法可用来预防有FAP风险的患者中息肉形成。
在此披露的化合物还可以用于治疗耳疾病和耳过敏性疾病，包括咽鼓管瘙痒。
在此披露的化合物还可以用于治疗眼科疾病。
此外，本主题发明的化合物可用于治疗经期痉挛、痛经、早产、子宫内膜异位、肌腱炎、滑囊炎、皮肤相关的病症(诸如牛皮癣、湿疹、烫伤、晒伤、皮肤炎、胰腺炎、肝炎、扁平苔癣、巩膜炎、硬皮病、皮肌炎以及类似的)。可以在其中使用本主题发明的化合物的其他病症包括糖尿病(I型或II型)、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌炎、动脉粥样硬化、脑缺血、血管生成、肺动脉高压、以及主动脉瘤。
在此披露的化合物还可以用于部分或完全代替其他常规抗炎疗法的协同疗法，诸如连同类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂以及LTA4水解酶抑制剂。包括在此披露的化合物与生物制剂一起的另外的协同疗法包括：
·肿瘤坏死因子α(TNFα)阻滞剂，诸如依那西普(恩博(Enbrel))、英利昔单抗(瑞米凯德(Remicade))、阿达木单抗(复迈(Humira))、赛妥珠单抗(Cimzia)和戈利木单抗(欣普尼(Simponi))；
·白介素1(IL-1)阻滞剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；
·抵抗B细胞的单克隆抗体，诸如以利妥昔单抗(美罗华)；
·T细胞聚集阻滞剂，诸如如阿巴西普(奥瑞希纳(Orencia))；以及
·白介素6(IL-6)阻滞剂，诸如塔西单抗(RoActemra或Actemra，抗-IL-6受体抗体)。
在此披露的化合物当在治疗上与抗细菌或抗病毒剂结合时，还可以用来预防组织损伤。在某些实施例中，在此披露的化合物可以与神经氨酸酶抑制剂组合用于治疗病毒性疾病(诸如流感)。
除了用于人类治疗，在此披露的某些化合物和配制品对于伴侣动物、外来动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿动物)以及等等的兽医治疗还可以是有用的。更优选的动物包括马、狗和猫。
由此将在本申请书中引用的所有美国或外国的参考、专利或申请书通过引用如同以其全文在此写明一样结合在此。在任何不一致出现的情况下，以在此按字面披露的材料为准。
用于制备化合物的通用合成方法
可以使用以下方案和通用程序来实践本发明。
方案1：三嗪类似物的合成
方案2：
方案2的变化：环戊[b]吡啶类似物的合成
实例 R1 R2
1 CH2CN
2 CH2(CO)OMe CH2CO2H
3 CH2CN CH2(CO)NH2
4 OCH2C(O)OMe OCH2CO2H
5 C(O)OMe CO2H
6 CH2C(O)OMe CH2CH2OH
8 CH2CH2CH2C(O)OMe CH2CH2CH2CO2H
9 CH2CH2C(O)OMe CH2CH2CO2H
方案3：乙基甲基吡啶类似物的合成
实例 R1 R2
17 CH2CN -
7 CH2(CO)OMe CH2CO2H
方案4：
方案4的变化：环戊[b]嘧啶类似物的合成
方案5：乙基氯嘧啶核心的合成
步骤1.3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将一个500-mL圆底烧瓶中填装3-氯苄腈(23.3g，169mmol，1eq.)、乙醇(8.48g，184mmol，1.09eq.)、以及HCl(4N于二噁烷，169mL，676mmol，4eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌54hr。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用醚萃取。将产生的固体通过过滤收集并用醚洗涤。将该产物未经进一步纯化而用于下一步骤中(26.9g，84％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.0(br s，2H)，8.25–8.20(m，1H)，8.12–8.08(m，1H)，7.90–7.85(m，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，4.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤2.3-氯苯甲脒
将1-L圆底烧瓶中填装3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(26.9g，mmol，122mmol，1eq.)和在甲醇(270mL)中的NH3(7N在甲醇中，360mL，2.52mol，20eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌3天。将挥发性材料在减压下去除并且将生成的灰白色固体未经进一步纯化而用于下一步骤中(23.9g，89％产率)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.48(br s，4H)，7.97–7.94(m，1H)，7.84–7.79(m，2H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)。
步骤3.2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮
将1-L圆底烧瓶中填装3-氯苯甲脒(23.9g，154mmol，1eq.)、3-氧代戊酸乙酯(27.8g，193mmol，1.25eq.)、以及乙醇(500mL)。向混合物里添加甲醇钠(10.0g，185mmol，1.20eq.)。将产生的混合物在回流下搅拌20hr。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至50mL。用2N HCl(219mL)将残余的浆液小心地处理。将固体通过过滤收集并且用水洗涤，随后用醚洗涤，以提供2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(9.3g，39％产率)，将其未经进一步纯化而向下一步骤进行。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.07(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62–7.58(m，1H)，7.52(t，J＝8.0，Hz，1H)，6.27(s，1H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤4.4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(9.3g，39.8mmol，1eq.)。在0℃下，小心地添加POCl3(50mL，536mm0l，13.4eq.)。将产生的混合物在100℃下搅拌5hr。在冷却至室温之后，将混合物缓慢地逐滴添加至冷的水性NaHCO3里。添加NaOH以保持在淬灭期间pH～7。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶层析法使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化提供呈白色固体的4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(9.3g，99％产率)。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.32(s，1H)，8.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50–7.46(m，1H)，7.45–7.40(m，1H)，7.27(s，1H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)。
方案6：碳连接的乙基嘧啶类似物的合成
方案7：碳连接的环戊基嘧啶类似物的合成
方案8：硼酸类似物的合成
方案9：嘧啶类似物的合成
方案10：碳连接的环戊[b]吡啶类似物的合成
通用程序
以下通用程序可以用于在此披露的化合物的合成。
通用程序A1(亲核加成)
向氯吡啶·HCl或氯嘧啶(1.0当量)在DMF或NMP中的溶液里添加必需的苯胺(1.0–1.5当量)并且将该反应混合物伴随在120℃–160℃之间的加热搅拌12–24h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将反应混合物冷却，用饱和水性碳酸氢钠和/或水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序A2(亲核加成)
向氯吡啶·HCl或氯嘧啶(1.0当量)在DMF或NMP中的溶液里添加必需的苯胺(1.0–1.5当量)并且将该反应混合物用在120℃–160℃之间的微波辐射加热1–4h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用饱和水性碳酸氢钠和/或水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序B1(钯偶合)
向氯吡啶或氯嘧啶(1.0当量)在二噁烷中的溶液里添加乙酸钯(5mol％)、rac-BINAP(7.5mol％)、碳酸铯(2.5当量)、以及必需的苯胺或胺(1–1.2当量)。将氮气通过该悬浮液持续10min。将该反应混合物伴随在80℃–120℃之间的加热搅拌2–24h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序B2(钯偶合)
向氯吡啶或氯嘧啶(1.0当量)在二噁烷中的溶液里添加乙酸钯(5mol％)、rac-BINAP(7.5mol％)、碳酸铯(2.5当量)、以及必需的苯胺或胺(1–1.2当量)。将该反应混合物用在100℃–120℃之间的微波辐射加热1–4h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序C(酰胺形成)
向一个微波容器里添加甲酯或乙酯。添加在甲醇(7M，3–10mL)中的氨并且使用铝帽将该容器密封。将产生的混合物在100℃下搅拌24–48h。将粗反应溶液冷却，蒸发并且通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序D(皂化)
向甲酯或乙酯(1.0当量)在二噁烷和水(2:1)中的溶液里添加氢氧化锂(5当量)。将该悬浮液搅拌4–24h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用水稀释，用HCl(2M)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。
通用程序E1(还原–DIBAL)
在0℃下，向甲酯或乙酯(1.0当量)在DCM中的溶液里添加DIBAL(3当量，1.0M在THF中)。将该混合物搅拌2h并且加温至室温持续30min或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇、HCl(2M)、以及水淬灭，并且然后用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。
通用程序E2(还原–BH 3 )
在0℃下，向甲酯或乙酯或羧酸(1.0当量)在THF中的溶液里添加BH3·DMS(2当量)。将该混合物加温至室温并且搅拌4h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用HCl(0.5M)淬灭，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序F(铃木偶合)
向二氯吡啶(1.0当量)在甲苯/乙醇(2:1)中的溶液里添加硼酸或硼酸酯(1.1当量)、碳酸铯(3当量)以及四(三苯基膦)钯(5mol％)。将氮气穿过该悬浮液持续10min。将该反应混合物伴随在90℃下的加热搅拌2–6h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)纯化以提供所希望的产物。
通用程序G(铃木偶合)
向氯吡啶或氯嘧啶(1.0当量)在二噁烷中的溶液里添加硼酸酯(1.0–1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(10mol％)、以及碳酸钠(3当量)。将该混合物用一系列真空/氩气交换进行脱气。将该反应混合物伴随在80℃–90℃之间的加热搅拌1–4h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。在一些情况下，使用在甲醇中的HCl以形成所希望的产物的HCl盐。
通用程序H
向嘧啶基三氟甲磺酸酯(1.0当量)在DMF中的溶液里添加必需的苯胺(1.0–1.5当量)并且将该反应混合物伴随在70℃–85℃之间的加热搅拌1–16h或直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯或甲醇/二氯甲烷)或制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)纯化以提供所希望的产物。
通过以下实例进一步描述本发明。在下面实例中，使用缩写，这些缩写具有本领域已知的含义。例如：rt意指室温；aq意指水性的；eq意指当量；TLC意指薄层层析；Ar意指氩气；atm意指大气，一种测量；m.p.意指熔点；以及DCM意指二氯甲烷。
实例1
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
步骤1.4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐
将一个18-mL小瓶中填装2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(225mg，1mmol，1eq.)、(3-氯苯基)硼酸(165mg，1.06mmol，1.06eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(84mg，0.07mmol，0.07eq.)、以及K2CO3(500mg，3.6mmol，3.6eq.)。添加甲苯(6ml)、EtOH(2ml)和水(2.5ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃下搅拌4hr直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将水层分离并且将有机层在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(9:1然后8:1)作为洗脱液进行纯化以提供4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶，将其通过用在二噁烷中的4N HCl处理转化为其相应的HCl盐(228mg，76％产率)。
步骤2.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
将一个18-mL试管中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(30mg，0.1mmol，1eq.)和2-(4-氨基苯基)乙腈(30mg，0.23mmol，2.3eq.)。将产生的混合物在150℃下在Ar下加热1hr。在冷却至室温之后，将该混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分段。将有机层收集并且在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化以给出2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(16mg，44％产率)。MW＝359.85。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(m，1H)，7.32(m，4H)，7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，5.82(brs，1H)，3.75(s，2H)，3.09(t，J＝7.50Hz，2H)，2.83(t，J＝7.20Hz，2H)，2.21(m，2H)。
实例2
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
步骤1.2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯
在0C下，向在20-mL小瓶中的2-(4-氨基苯基)乙酸(170mg，1.1mmol)在THF(4ml)、MeOH(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合物中的溶液里逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮-甲烷(1ml，2N在己烷中)。在添加完成之后，将产生的混合物在室温下搅拌1hr。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(2:1)、随后二氯甲烷作为洗脱液进行纯化以给出呈浅黄色油的2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(97mg，53％产率)。
步骤2.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸甲酯
将一个18-mL试管中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(30mg，0.1mmol，1eq.，这个化合物的合成被描述于实例1的步骤1)以及2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(33mg，0.2mmol，2eq.)。将产生的混合物在150℃下在Ar下加热1hr。在冷却至室温之后，将该混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分段。将有机层收集并且在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用在二氯甲烷中1％～3％的MeOH作为洗脱液进行纯化以给出2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸甲酯(31mg，77％产率)。
步骤3.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸甲酯(31mg，0.77mmol，1eq.)以及氢氧化锂一水化合物(48mg，1.14mmol，1.48eq.)。向其中添加THF(1ml)和水(0.5ml)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加2N HCl水溶液(0.6ml)。将挥发性材料在减压下去除以给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的2％～5％的MeOH作为洗脱液进行纯化以给出2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(26mg，HCl盐，81％产率)。MW＝378.85。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ14.23(brs，1H)，12.39(brs，1H)，9.84(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.70Hz，1H)，7.63(d，J＝8.40，1H)，7.57(dd，J＝7.70，8.40Hz，1H)，7.36(brs，4H)，7.02(s，1H)，3.60(s，2H)，3.11(t，J＝7.90Hz，2H)，2.90(t，J＝7.40Hz，2H)，2.20(m，2H)。
实例3
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酰胺
将一个18mL-小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(12mg，0.033mmol，这个化合物的合成被描述于实例1)。在0℃下，添加浓H2SO4(0.5ml)。将该混合物在室温下静置6hr。并且然后在0℃下，将该混合物非常缓慢地添加至NaHCO3水溶液。将沉淀收集并且用水进行洗涤，干燥。将因此获得的产物用在二噁烷中的4N HCl进行处理并且将挥发性材料在减压下去除以给出所希望的产物2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酰胺，作为HCl盐(2.6mg，19％产率)。MW＝377.87。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.83(s，1H)，7.69(m，1H)，7.18～7.30(m，7H)，5.77(brs，1H)，5.44(brs，2H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J＝7.70Hz，2H)，2.83(t，J＝7.10Hz，2H)，2.21(m，2H)。
实例4
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸
步骤1.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸甲酯
将一个18-mL小瓶中填装2-(4-氨基苯氧基)乙酸甲酯(24mg，0.13mmol，2eq.)以及4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(20mg，0.066mmol，1eq.，参见实例1的步骤1)。将混合物溶解在MeOH(1ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中。将挥发性材料在减压下去除之后，将残余物在150℃在氩气下加热1hr。在冷却至室温之后，将该反应混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分段。将有机物分离并经MgSO4干燥。将溶剂在减压下去除以给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用在二氯甲烷中的0.1％～0.3％甲醇作为洗脱液进行纯化以给出呈白色固体的所希望的产物2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸甲酯(11.8mg，44％产率)。
步骤2.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸HCl盐。
将一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸甲酯(11.8mg，0.029mmol，1eq.)以及LiOH/H2O(42mg，1mmol，34eq.)。将THF(1ml)和H2O(0.5ml)添加至小瓶里。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。添加2N HCl水溶液(0.5ml)并且将挥发性材料在减压下去除。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用在二氯甲烷中10％的甲醇作为洗脱液进行纯化以给出2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸，将其用在二噁烷(2ml)中的4N HCl进行处理。将挥发性材料在减压下去除之后，获得了2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯氧基]乙酸HCl盐(8mg，65％产率)。MW＝431.31。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.47(m，2H)，7.23(m，2H)，6.94(m，3H)，4.67(s，2H)，2.95(m，2H)，2.82(m，2H)，2.09(m，2H)。
实例5
4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸
步骤1.4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸甲酯
将一个18-mL小瓶中填装4-氨基苯甲酸甲酯(20mg，0.13mmol，2eq.)以及4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(20mg，0.066mmol，1eq.，参见实例1的步骤1)。将混合物溶解在MeOH(1ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中。将挥发性材料在减压下去除之后，将残余物在150℃在氩气下加热1hr。在冷却至室温之后，将该反应混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分段。将有机物分离并经MgSO4干燥。将溶剂在减压下去除以给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用乙酸乙酯作为洗脱液以给出所希望的产物4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸甲酯(21.6mg，86％产率)。
步骤2.4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸
将一个18-mL小瓶中填装4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸甲酯(20mg，0.053mmol，1eq.)以及LiOH/H2O(47.4mg，1.13mmol，21eq.)。将THF(1ml)、H2O(0.3ml)和MeOH(0.2ml)添加至小瓶里。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。添加2N HCl水溶液(0.5ml)并且将挥发性材料在减压下去除。将残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中5％的甲醇作为洗脱液进行纯化以给出4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯甲酸(4.8mg，25％产率)。MW＝364.82。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ8.65(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(m，3H)，7.42(m，3H)，7.25(d，J＝8.31Hz，2H)，2.92(t，J＝7.86，2H)，2.82(t，J＝6.93，2H)，2.06(m，2H)。
实例6
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙醇
步骤1.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸甲酯
参见实例2中步骤2。
步骤2.2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙醇
将一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙酸甲酯(20.7mg，0.053mmol)以及THF(2ml)。在0C下，向该混合物里分批添加LiAlH4(20mg，0.53mmol，10eq.)。在添加完成之后，将产生的混合物在Ar下搅拌过夜。添加2N HCl水溶液(2ml)，随后添加饱和NaHCO3水溶液。将该混合物用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。将有机层合并并且在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化以提供所希望的产物(15mg)，该产物的1H NMR表示其包含杂质。将因此获得的产物通过硅胶层析使用DCM、随后使用具有9:1至2:1比率的DCM/EA(DCM占优势)作为洗脱液进行再纯化以给出2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]乙醇(3.5mg，18％产率)。MW＝264.87。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.84(m，2H)，7.41(m，3H)，7.21(m，3H)，7.16(s，1H)，5.95(brs，1H)，3.90(m，2H)，3.18(m，2H)，2.87(m，4H)，2.24(m，2H)。
实例7
2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸
步骤1.(Z)-3-氨基-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯
将一个100-mL圆底烧瓶中填装2-乙基-3-氧代-丁酸乙酯(5g，90％纯度，28mmol)、乙酸铵(22g，280mmol，10eq.)、氨(2N在EtOH中，14ml，1eq.)、无水硫酸钠(8g，56mmol，2eq.)以及MeOH(30ml)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用二氯甲烷(40ml)处理。将不溶性材料通过过滤去除并且用二氯甲烷(2X 20ml)洗涤。将有机物用水性碳酸氢钠洗涤，经Na2SO4干燥。去除溶剂给出呈白色固体的(Z)-3-氨基-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯(4.1g，82％产率)。
步骤2.(Z)-3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)氨基]-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯
将一个100-mL圆底烧瓶中填装(Z)-3-氨基-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯(880mg，5.6mmol，1eq.)、二异丙基乙胺(750mg，5.8mmol，1.04eq.)以及THF(10ml)。在0℃下，通过注射器向该混合物里逐滴添加3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(840mg，5.6mmol，1eq.)。在添加完成之后，将产生的混合物在室温下搅拌过夜并且然后添加至水性碳酸氢钠溶液中。将该混合物用乙酸乙酯(3X 15ml)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。去除溶剂给出呈黄色油的粗产物(Z)-3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)氨基]-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯(1.3g，86％产率)。
步骤3.5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯
将一个50-mL圆底烧瓶中填装(Z)-3-[(3-乙氧基-3-氧代-丙酰基)氨基]-2-乙基-丁-2-烯酸乙酯(540mg，2mmol，1eq.)、甲醇钠(750mg，6.8mmol，3.4eq.25wt.％在MeOH中)以及EtOH(10ml)。将该混合物在回流下搅拌1hr。在冷却至室温之后，将该混合物通过添加2N HCl水溶液(5ml)进行酸化并且用乙酸乙酯(3X 10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在旋转蒸发器上浓缩以提供呈黄色固体的粗品5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(205mg，46％产率)。
步骤4.5-乙基-4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮
将一个50-mL圆底烧瓶中填装5-乙基-4-羟基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-甲酸乙酯(117mg，0.52mmol)以及1N HCl(10ml)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，通过添加水性NaHCO3将该混合物中和至pH＝7。将沉淀通过过滤收集并且用水洗涤。在干燥之后，获得5-乙基-4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(43mg，54％产率)。
步骤5.4,6-二氯-3-乙基-2-甲基-吡啶
将一个18-mL小瓶中填装5-乙基-4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(200mg，1.3mmol)。添加POCl3(1ml)。将产生的混合物在90C下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物在乙酸乙酯和水性碳酸氢钠溶液之间分段。将有机层分离并且穿过硅胶塞。在减压下去除溶剂给出4,6-二氯-3乙基-2-甲基-吡啶(100mg，40％产率)。
步骤6.4-氯-6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-吡啶
将一个50-mL圆底烧瓶中填装2,4-二氯-5-乙基-6-甲基-1,2-二氢吡啶(94mg，0.49mmol，1eq.)、(3-氯苯基)硼酸(77mg，0.49mmol，1eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(50mg，0.09mmol，0.09eq.)、以及K2CO3(200mg，1.45mmol，3eq.)。添加甲苯(4ml)、EtOH(1.6ml)和水(1.6ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃下搅拌3hr直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将水层分离并且将有机层在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(49:1，然后9:1和8:1)做为洗脱液进行纯化以提供4-氯-6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-吡啶，通过用在二噁烷中的4N HCl处理将其转化为其相应的HCl盐(120mg，81％产率)。
步骤7.2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸甲酯
将一个18-mL试管中填装4-氯-6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-吡啶HCl盐(15mg，0.05mmol，1eq.)和2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(20mg，0.12mmol，2.4eq.)。将产生的混合物在150℃下在Ar下加热1hr。在冷却至室温之后，将该混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分段。将有机层收集并且在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1然后3:1)作为洗脱液进行纯化为2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸甲酯(8mg，41％产率)。
步骤8.2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸
将一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸甲酯(8mg，0.02mmol，1eq.)以及氢氧化锂一水化合物(13mg，0.31mmol，15eq.)。向其中添加THF(1ml)和水(0.4ml)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加2N HCl水溶液(0.12ml)。将挥发性材料在减压下去除以给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的2％～4％的MeOH作为洗脱液进行纯化以给出2-[4-[[6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基-4-吡啶基]氨基]苯基]乙酸(7mg，91％产率)。MW＝380.87。1H NMR(甲醇-D4，360MHz)δ7.69(s，1H)，7.48～7.58(m，3H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89(s，1H)，3.67(s，2H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例8
4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]丁酸
步骤1.4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯
在0℃下，向在20-mL小瓶中的4-(4-氨基苯基)丁酸(180mg，1mmol)在THF(4ml)、MeOH(1ml)和二氯甲烷(1ml)的混合物中的溶液里逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮-甲烷(1ml，2N在己烷中)。在添加完成之后，将产生的混合物在室温下搅拌1hr。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(2:1)、随后二氯甲烷作为洗脱液进行纯化以给出呈浅黄色油的4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯(55mg，28％产率)。
步骤2.4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]丁酸甲酯
将一个18-mL试管中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶HCl盐(10mg，0.033mmol，1eq.，这个化合物的合成被描述于实例1的步骤1)以及4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯(17mg，0.088mmol，2.7eq.)。将产生的混合物在150℃下在Ar下加热1hr。在冷却至室温之后，将该混合物在NaHCO3水溶液(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分段。将有机层收集并且在旋转蒸发器上进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷、随后使用在二氯甲烷中5％的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化以给出4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]丁酸甲酯(11mg，79％产率)。
步骤3 4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]丁酸
将一个18-mL小瓶中填装4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基]氨基]苯基]丁酸甲酯(10mg，0.024mmol，1eq.)以及氢氧化锂一水化合物(45mg，1.07mmol，44eq.)。向其中添加THF(1ml)和水(0.5ml)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。然后添加1N HCl水溶液(1ml)。将挥发性材料在减压下去除以给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的2％～4％的MeOH作为洗脱液进行纯化以给出标题化合物(7.8mg，80％产率)。MW＝406.90。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74(m，1H)，7.42(m，2H)，7.20(m，5H)，2.93(m，2H)，2.82(m，2H)，2.58(m，2H)，2.26(m，2H)，2.10(m，2H)，1.79(m，2H)。
实例9
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
步骤1，5-氯噻吩-2-甲脒HCl盐
将一个18-mL小瓶中填装5-氯噻吩-2-甲腈(1g，7mmol，1eq.)、甲醇(5ml)，添加甲醇钠(25w％在甲醇中，151mg，0.7mmol，0.1eq.)。将该混合物在rt下搅拌3hr并且然后添加氯化铵(470mg，8.8mmol，1.25eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌48hr。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用醚萃取。将固体通过过滤收集并用醚洗涤，干燥。以此获得的粗产物(1.42g)包含无机盐并且不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤2，2-(5-氯-2-噻吩基)-3,5,6,7-四氢环戊[d]嘧啶-4-酮
将一个50-mL圆底烧瓶中填装5-氯噻吩-2-甲脒HCl盐(400mg，～2mmol，1eq.)、2-氧代环戊烷甲酸乙酯(320mg，2mmol，1eq.)、以及乙醇(10ml)。向该混合物里添加甲醇钠(25w％在甲醇中，540mg，2.5mmol，1.25eq.)。将产生的混合物在回流下搅拌20hr。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至干并且将残余物用1N HCl(6ml)处理。将固体通过过滤收集并且用水洗涤、随后用醚洗涤。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤(360mg，71％产率)。
步骤3，4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶
将一个18-mL小瓶中填装2-(5-氯-2-噻吩基)-3,5,6,7-四氢环戊[d]嘧啶-4-酮(180mg，0.71mmol)。添加POCl3(1ml)。将所生成的混合物在90C下搅拌4hr。在冷却至室温之后，将该混合物缓慢地逐滴添加至冷的水性NaHCO3中。添加二氯甲烷。将有机层分离并穿过硅胶塞，使用二氯甲烷作为洗脱液以给出4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(178mg，92％产率)。
步骤4，2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将一个18-mL小瓶中填装4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(30mg，0.11mmol，1.1eq.)、2-(4-氨基苯基)乙酸(15mg，0.1mmol，1eq.)、以及AcOH(1ml)。向该混合物里添加HCl(4N在二噁烷中，5滴)。将产生的混合物在100℃下搅拌2hr。在冷却至rt之后，将该反应混合物用添加水来稀释。将沉淀通过过滤收集并用水洗涤、随后用二氯甲烷洗涤，将因此获得的产物(30mg，78％产率)进一步用乙酸乙酯处理以提供2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(7.2mg)。MW＝385.87。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ9.22(brs，1H)，7.76(d，J＝3.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.87(m，4H)，2.09(m，2H)。
实例10
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
步骤1，3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐
将一个100-mL圆底烧瓶中填装3-氯苄腈(2.75g，20mmol，1eq.)、乙醇(1g，22mmol，1.1eq.)、HCl(4N在二噁烷中，20ml，80mmol，4eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌48hr。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用乙醚处理。将固体通过过滤收集并用醚洗涤。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤(2.87g，65％产率)。
步骤2，3-氯苯甲脒盐酸盐
将一个18-mL小瓶中填装3-氯苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(450mg，2mmol，1eq.)和NH3(2N在乙醇中，12ml，24mmol，12eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌过夜。将挥发性材料在减压下去除并且将因此获得的产物不经进一步纯化而转入下一个步骤。
步骤3，2-(3-氯苯基)-3,5,6,7-四氢环戊[d]嘧啶-4-酮
2-(3-氯苯基)-3,5,6,7-四氢环戊[d]嘧啶-4-酮是以类似于实例9的步骤2中所描述的方式、以45％产率在2mmol规模反应上来制备(276mg)。
步骤4，4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶
4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶是以类似于实例9的步骤3中所描述的方式、以98％产率在0.57mmol规模反应上来制备(147mg)。
步骤5，2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、以38％产率在0.1mmol规模反应上来制备(15mg)。MW＝379.84。1H NMR(DMSO-D6,360MHz)δ9.27(brs，1H)，8.24(s，1H)，8.19(d，J＝7.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，3.56(s，2H)，2.95(t，J＝8.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.12(m，2H)。
实例11
2-乙酰胺基-2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
2-乙酰胺基-2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用2-乙酰胺基-2-(4-氨基苯基)乙酸代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以99％产率在0.058mmol规模反应上来制备(24.8mg)。MW＝442.92。1H NMR(甲醇-D4，360MHz)δ7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.42(s，1H)，2.94(t，J＝7.7Hz，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.18(m，2H)，2.01(s，3H)。
实例12
2-氨基-2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸盐酸盐
将一个18-mL小瓶中填装2-乙酰胺基-2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(11mg，0.025mmol)和1N HCl水溶液(1ml)。将该混合物在100℃下搅拌24hr。将该挥发性材料在减压下去除至干，产生标题化合物，作为HCl盐(5.2mg，48％产率))。MW＝437.34。1H NMR(甲醇-D4，360MHz)δ7.97(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.2(d，J＝4.0Hz，1H)，5.17(s，1H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.35(m，2H)。
实例13
4-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丁酸
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用4-(4-氨基苯基)丁酸代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以42％产率在0.033mmol规模反应上来制备(10mg)。MW＝413.92。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ8.87(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(brs，1H)，7.16(m，3H)，2.83(m，4H)，2.56(m，2H)，2.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.79(m，2H)。
实例14
4-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丁酸
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用4-(4-氨基苯基)丁酸代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以24％产率在0.033mmol规模反应上来制备(5.6mg)。MW＝407.89。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ8.80(s，1H)，8.25(m，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，2.86(m 4H)，2.56(m，2H)，2.22(m，2H)，2.08(m，2H)，1.79(m，2H)。
实例15
3-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙酸
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用3-(4-氨基苯基)丙酸代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以41％产率在0.036mmol规模反应上来制备(6mg)。MW＝399.89。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.80(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝4.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，2.83(m，6H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，2.07(m，2H)。
实例16
3-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙酸
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用3-(4-氨基苯基)丙酸代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以70％产率在0.036mmol规模反应上来制备(10mg)。MW＝393.87。1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ8.82(s，1H)，8.25(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，2.88(m，6H)，2.52(m，2H)，2.10(m，2H)。
实例17
2-(4-(6-(3-氯苯基)-3-乙基-2-甲基吡啶-4-基氨基)苯基)乙腈
该标题化合物是以类似于那些在实例7的步骤7中所描述的方式、使用2-(4-氨基苯基)乙腈代替2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯作为反应物、以14％产率在0.05mmol规模反应上来制备(2.7mg)。MW＝361.87。1HNMR(甲醇-D4，360MHz)δ7.70(s，1H)，7.54(m，1H)，7.36(m，4H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，3.88(s，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例18
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用2-(4-氨基苯基)乙腈代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以57％产率在0.1mmol规模反应上来制备(21mg)。MW＝366.87。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝3.9Hz，1H)，6.27(brs，1H)，3.75(s，2H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.18(m，2H)。
实例19
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
该标题化合物是以类似于实例9的步骤4中所描述的方式、使用2-(4-氨基苯基)乙腈代替2-(4-氨基苯基)乙酸作为反应物、以51％产率在0.1mmol规模反应上来制备(18mg)。MW＝360.84。1H NMR(CDCl3，360MHz)δ8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(m，4H)，6.31(s，1H)，3.76(s，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.1Hz，2H)，2.21(m，2H)。
实例20
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酰胺
标题化合物是以类似于实例3中所描述的方式、以69％产率在0.049mmol规模反应上来制备(13mg)。MW＝384.88。1H NMR(甲醇-D4，360MHz)δ7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.89(m，4H)，2.16(m，2H)。
实例21
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酰胺
标题化合物是以类似于实例3中所描述的方式、以90％产率在0.038mmol规模反应上来制备(13mg)。MW＝378.85。1H NMR(甲醇-D4，360MHz)δ8.26(s，1H)，8.18(m，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.17(m，2H)。
实例22
2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪
步骤1.5-氯-N-氰基噻吩-2-甲脒
向5-氯噻吩-2-甲腈1在MeOH中的溶液里添加NaOCH3。将该反应混合物在室温下搅拌4h并且然后添加NH2CN。允许将该反应在N2下搅拌过夜。然后将该混合物倒入NH4Cl(aq)中并且将沉淀收集并用水洗涤。确认干燥的样品为所希望的产物5-氯-N-氰基噻吩-2-甲脒2。
步骤2.2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪
向反应物3在CH3CN中的溶液里添加反应物2和POCl3。将该混合物在70℃在N2下搅拌。TLC显示起始材料被消耗完。然后将该混合物小心地倒入NaHCO3(aq)中并且收集沉淀。确认干燥的样品为所希望的产品2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪4。
步骤3.2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪
向反应物4在AcOH中的溶液里添加反应物5。将该混合物在100℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料被消耗完。然后将混合物倒入水中以收集沉淀。在用水洗涤之后，将沉淀进一步用EtOAc处理并且过滤以产生干燥的产物标题化合物，2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪6(45mg，63％产率)。MW＝360.82。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.88(d，J＝3.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23～7.29(m，3H)，3.52(s，2H)，2.43(s，3H)。
实例23
4-(5-氯噻吩-2-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺
将4-(5-氯噻吩-2-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺使用2-氯-4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪和4-氟苯胺通过针对实例1的步骤3所描述的方法来制备(13mg，24％产率)。MW＝320.77。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝4.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9，4.8Hz，2H)，7.11(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝4.2Hz，1H)，2.55(s，3H)。
实例24
2-(4-((4-(呋喃-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(20mg，32％产率)。MW＝310.31。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)：δ12.3(brs，1H)，10.2(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.21(d，J＝7.1Hz，2H)，6.71(m，1H)，3.51(s，2H)，2.42(s，3H)。
实例25
2-(4-((4-(5-氯噻吩-2-基)-6-异丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(28mg，36％产率)。MW＝388.87。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ12.3(brs，1H)，10.2(s，1H)，7.88(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.85(m，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例26
4-(5-氯噻吩-2-基)-N-(4-氟苯基)-6-异丙基-1,3,5-三嗪-2-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(32mg，46％产率)。MW＝348.82。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61～7.63(m，2H)，7.08～7.16(m，2H)，6.97(d，J＝4.0Hz，1H)，2.95(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例27
2-(4-((4-(5-氯噻吩-2-基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(57mg，76％产率)。MW＝374.84。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.24(brs，1H)，7.88(d，J＝3.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(d，J＝3.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例28
4-(5-氯噻吩-2-基)-6-乙基-N-(4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(37mg，55％产率)。MW＝334.80。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.31(brs，1H)，7.89(d，J＝3.9Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.27(d，J＝3.9Hz，1H)，7.22(m，2H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例29
4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-6-异丙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(40mg，53％产率)。MW＝374.84。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.59(s，1H)，7.92(m，5H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，2.93(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)。
实例30
4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(50mg，69％产率)。MW＝360.82。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.60(s，1H)，7.93(m，5H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例31
4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(50mg，72％产率)。MW＝346.79。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.60(s，1H)，7.89(m，5H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，2.46(s，3H)。
实例32
2-(4-((4-(5-氯噻吩-2-基)-6-丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(30mg，64％产率)。MW＝388.87。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ12.30(s，1H)，10.24(s，1H)，7.87(d，J＝3.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝3.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.64(t，J＝7.4Hz，2H)，1.77(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例33
4-((4-(5-氯噻吩-2-基)-6-丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(。MW＝374.84。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.60(s，1H)，7.92(m，5H)，7.28(d，J＝4.0Hz，1H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。
实例34
2-(4-(4-(5-氯噻吩-2-基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(9mg，27％产率)。MW＝386.86。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ12.27(s，1H)，10.12(s，1H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2vHz，2H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，2.0(m，1H)，1.09(m，4H)。
实例35
2-(4-((4-氯-6-(5-氯噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(25mg，63％产率)。MW＝395.26。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝4.1Hz，1H)m 7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.63(s，2H)。
实例36
2-(4-((4-(3-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(18mg，65％产率)。MW＝380.83。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.18(s，1H)，8.29(m，2H)，7.67(m，3H)，7.58(dd，J＝7.9and 8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.7Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.07(m，1H)，1.18(m，2H)，1.11(m，2H)。
实例37
2-(4-((4-(4-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(13mg，34％产率)。MW＝380.83。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ12.28(s，1H)，10.14(s，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.05(m，1H)，1.17(m，2H)，1.10(m，2H)。
实例38
4-((4-(4-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(12mg，32％产率)。MW＝366.80。1H NMR(360MHz，DMSO-D6)δ10.51(s，1H)，8.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(m，4H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，2.10(m，1H)，1.20(m，2H)，1.14(m，2H)。
实例39
2-(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(38mg，100％产率)。MW＝368.82。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.32(m，2H)，7.58～7.73(m，4H)，7.24(d，J＝7.4Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.76～2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例40
4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(38mg，100％产率)。MW＝354.79。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.36(m，2H)，7.95(br，4H)，7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7and 8.2Hz，1H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例41
4-((4-(3-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(19mg，70％产率)。MW＝366.80。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.32(m，2H)，7.92(br，4H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7and 8.0Hz，1H)，2.12(m，1H)，1.21(m，2H)，1.15(m 2H)。
实例42
这个实例故意保留为空。
实例43
2-(4-((4-(3-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氧)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(10mg，29％产率)。MW＝381.81。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.41(brs，1H)，8.2(m，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.1and 8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.13(m，1H)，1.16(m，4H)。
实例44
2-(4-((4-(4-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氧)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(11mg，61％产率)。MW＝381.81。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.41(brs，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.12(m，1H)，1.14(m，4H)。
实例45
4-(((4-(4-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(24mg，100％产率)。MW＝380.83。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.86(brs，1H)，8.56(br，1H)，8.28(m，2H)，7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.42(m，2H)，4.66(d，J＝5.5Hz，1H)，4.58(d，J＝4.9Hz，1H)，3.35(s，2H)，1.93(m，1H)，1.01(m，4H)。
实例46
4-(((4-(3-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)甲基)苯甲酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(12mg，30％产率)。MW＝380.83。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.85(brs，1H)，8.61(brs，1H)，8.25(m，2H)，7.88(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.43(m，2H)，4.66(d，J＝5.8Hz，1H)，4.58(d，J＝5.8Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.02(m，4H)。
实例47
2-(4-((4-环丙基-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(13mg，38％产率)。MW＝364.37。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，10.15(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.47(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.06(m，1H)，1.18(m，2H)，1.11(m，2H)。
实例48
2-(4-((4-乙基-6-(3-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(18mg，37％产率)。MW＝352.36。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，10.25(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(m，1H)，7.46(m，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例49
5-((6-(3-氯苯基)-4-环丙基-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)哌啶-2-酮
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(17mg，81％产率)。MW＝345.83。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.28(m，2H)，8.13(d，J＝6.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(brs，1H)，4.30(m，0.5H)，4.18(m，0.5H)，3.38(m，1H)，3.08(m，1H)，2.33(m，2H)，1.96(m，2H)，1.80(m，1H)，1.11(m，2H)，1.06(m，2H)。
实例50
2-(4-((4-乙基-6-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(19mg，58％产率)。MW＝326.35。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，10.11(s，1H)，8.47(brs，1H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(s，1H)，3.51(s，2H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例51
4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苄腈
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(29mg，85％产率)。MW＝335.79。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8and 8.0Hz，1H)，2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，1.41(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例52
2-(4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)乙腈
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(35mg，100％产率)。MW＝349.82。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.7and 8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.84(q，J＝7.6Hz，2H)，1.39(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例53
1-(4-((4-(3-氯苯基)-6-环丙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)咪唑烷-2-酮
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(18mg，72％产率)。MW＝406.87。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.7and 7.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝7.5and 8.3Hz，2H)，3.59(dd，J＝7.5and 8.3Hz，2H)，1.58(m，1H)，1.30(m，2H)，1.11(m，2H)。
实例54
N-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(15mg，79％产率)。MW＝378.82。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.62(brs，1H)，8.35(m，2H)，8.04(br，4H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.8and 8.0Hz，1H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例55
N-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)苯基)-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(17mg，85％产率)。MW＝392.84。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.30(brs，1H)，8.31(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8and 8.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(s，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例56
N-(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰基脲
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(20mg，51％产率)。MW＝404.87。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ11.94(brs，1H)，10.64(s，1H)，8.36(m，2H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(m，1H)，7.61(dd，J＝8.0and 8.1Hz，1H)，7.26(br，2H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例57
2-(4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)乙酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(7.6mg，48％产率)。MW＝367.83。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.42(dd，J＝7.7and 8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(br，2H)，3.59(s，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例58
2-(4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)乙醇
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(8mg，21％产率)。MW＝354.83。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.43(dd，J＝7.6and 7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，3.89(m，2H)，2.89(m，4H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例59
2-(4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(7mg，18％产率)。MW＝382.84。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，10.28(s，1H)，8.32(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.7和7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，3.64(q，J＝7.1Hz，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例60
2-(4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(20mg，50％产率)。MW＝396.87。1H NMR(360MHz，CDCl3)δ8.45(brs，1H)，8.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(dd，J＝7.6和8.1Hz，1H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例61
2-(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氧)苯基)乙酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(18mg，49％产率)。MW＝368.82。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.24(m，2H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.7和8.2Hz，1H)，7.51(brs，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(brs，1H)，3.42(s，2H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例62
4-(4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯甲酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(20mg，57％产率)。MW＝353.80。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.35(m，2H)，7.89(br，4H)，7.70(d，J＝7.7Hz，2H)，7.61(dd，J＝7.8和8.0Hz，1H)，7.26(brs，2H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例63
4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氧)苯甲酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(10mg，29％产率)。MW＝354.79。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.23(m，2H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.7和7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例64
2-(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(60mg，100％产率，作为HCl盐)。MW＝412.31。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.40(brs，1H)，8.31(m，2H)，8.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.55(dd，J＝7.6和7.9Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.67(m，1H)，2.65(m，2H)，2.11(m，2H)，1.94(m，2H)，1.25(m，3H)。
实例65
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯
在室温下，向2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(5.00g，21.8mmol，1.0eq.)在甲醇(75mL)中的搅拌悬浮液里添加氯三甲基硅烷(0.64mL，5.02mmol，0.23eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌2hr，此时该反应是一种透明无色的溶液。将挥发性材料在减压下去除，将残余物溶解在甲醇(25mL)中，并且将该挥发性材料在减压下去除。将这个程序重复另外的两次以提供呈橙色固体的2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(5.30g，定量产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37–7.33(m，2H)，7.26–7.24(m，2H)，4.48(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)。[Lit.《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)2009，52，1180-9。]
步骤2.2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将一个250-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸酯(3.45g，14.2mmol，1.0eq.)、频哪醇二硼烷(4.32g，17.0mmol，1.2eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(1.64g，1.42mmol，0.10eq.)、以及K2CO3(5.88g，42.6mmol，3.0eq.)。添加二噁烷(80mL)。将产生的混合物在Ar下在80℃搅拌23hrs。在冷却至室温之后，将该反应用乙酸乙酯(200mL)稀释并且然后通过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化钠(3x 25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(9.5g)通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色半固体的2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(2.88g，70％产率)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.14(s，4H)，3.67(s，3H)，3.57(s，2H)，2.27(s，2H)，1.23(s，12H)。
步骤3.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将一个50-mL烧瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(870mg，3.44mol，1eq.)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(1.00g，3.44mmol，1eq.)、Pd(dppf)Cl2(280mg，0.34mmol，0.10eq.)、以及粉末状的Na2CO3(1.09g，10.3mmol，3.0eq.)。添加二噁烷(16mL)和水(8mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌2hr直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至滤液为无色。将滤液用饱和氯化钠(3x 25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(1.8g)通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至3:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.65g，50％产率)。MW＝380.87。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49–8.47(m，1H)，8.37(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.44–7.38(m，2H)，7.31–7.27(m，2H)，7.27–7.23(m，2H，与CDCl3重叠)，6.85(s，1H)，4.10(s，2H)，3.69(s，3H)，3.61(s，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤4.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
将一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(113mg，0.30mmol，1.0eq.)以及氯化铵(48mg，0.89mmol，3.0eq.)。向其中添加甲醇(3mL)、随后添加NH3(7.5mL，7N在甲醇中，53mmol，177eq.)。将小瓶进行密封，并且将产生的混合物在100℃下搅拌43hr。将粗反应溶液吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶层析使用二氯甲烷/甲醇(0至5％)作为洗脱液、随后通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(100:0至0:100)作为洗脱液进行纯化，以给出呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺(37mg，35％产率)。MW＝365.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.38–8.33(m，2H)，7.61–7.53(m，2H)，7.41(br s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(br s，1H)，4.09(s，2H)，3.32(s，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例66
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
将一个25-mL烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(64mg，0.17mmol，1.0eq.)以及THF(3mL)。添加水(3mL)和LiOH·H2O(21mg，0.50mmol，3.0eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌17hrs直至起始酯被消耗完。将该反应混合物用水(10mL)稀释并且用2N HCl酸化。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用饱和氯化钠(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(88mg)通过硅胶层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(40mg，66％产率)。MW＝366.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.31(br s，1H)，8.40–8.33(m，2H)，7.62–7.53(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.51(s，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例67
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
将一个25-mL烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(52mg，0.13mmol，1.0eq.)以及THF(3mL)。将烧瓶在氮下冷却至0℃。添加1M LiAlH4在THF(0.31mL，0.31mmol，2.3eq.)中的溶液并且允许将该反应缓慢加温至室温。在4.5hrs之后，将该反应混合物用甲醇淬灭，用水(10mL)稀释，并且用2N HCl酸化至pH～3。将该混合物用乙酸乙酯(3x 12mL)萃取。将有机萃取物用饱和氯化钠(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(49mg)通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(1:0至1:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇(17mg，36％产率)。MW＝352.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.38–8.33(m，2H)，7.61–7.53(m，2H)，7.28–7.25(m，3H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.60–3.53(m，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)。
实例68
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将一个20-mL小瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(318mg，1.20mol，1.0eq.)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(350mg，1.20mmol，1.0eq.)、Pd(dppf)Cl2(98mg，0.12mmol，0.10eq.)、以及粉末状的Na2CO3(383mg，3.61mmol，3.0eq.)。添加二噁烷(8mL)和水(4mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌3.5hrs直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至滤液为无色。将滤液用饱和氯化钠(3x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(592mg)通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(1:0至3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(98mg，21％产率)。MW＝392.88。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.46–8.44(m，1H)，8.35(m，1H)，7.43–7.36(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(五重峰，J＝7.5Hz，2H)。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
将一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(98mg，0.25mmol，1.0eq.)以及氯化铵(40mg，0.75mmol，3.0eq.)。向该混合物里添加甲醇(3mL)、随后添加NH3(7.1mL，7N在甲醇中，50mmol，200eq.)。将小瓶进行密封，并且将产生的混合物在100℃下搅拌40hr。将粗反应溶液吸附到二氧化硅上，然后通过硅胶层析使用二氯甲烷/甲醇(0至10％)作为洗脱液进行纯化，以给出呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺(67mg，71％产率)。MW＝377.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.36–8.31(m，2H)，7.57–7.51(m，2H)，7.40(br s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(br s，1H)，4.08(s，2H)，3.31(s，2H)，2.97(t，J＝8.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，3H)，2.07(五重峰，J＝7.5Hz，2H)。
实例69
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
将一个25-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(318mg，1.20mol，1.0eq.)和Fe(acac)3(6.6mg，19μmol，0.05eq.)、NMP(0.4mL)以及THF(4.0mL)。将该混合物在氮下冷却至0℃。经2分钟逐滴添加4-甲基苄基氯化镁(0.83mL，0.5M在THF中，0.41mmol，1.1eq.)的溶液。将产生的混合物在0℃下搅拌1.5hr直至起始氯化物被消耗完。将该反应用9:1饱和NH4Cl/浓NH4OH溶液(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(3x 5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(175mg)通过硅胶层析使用二氯甲烷作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(65mg，52％产率)。MW＝334.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.35–8.30(m，2H)，7.58–7.51(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.06(五重峰，J＝7.5Hz，2H)。
实例70
(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)(对甲苯基)甲酮
步骤1.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-甲腈
将一个10-mL微波瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(250mg，0.94mmol，1.0eq.)、氰化锌(221mg，1.88mmol，2.0eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(109mg，0.094mmol，0.10eq.)以及THF(5mL)。将产生的混合物在165℃在Ar下经受微波辐射30min。将冷却的反应混合物预吸收至硅胶上并且通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至7:3)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-甲腈(205mg，85％产率)。MW＝255.70。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.46–8.42(m，1H)，8.35–8.30(m，1H)，7.49–7.46(m，1H)，7.45–7.40(m，1H)，3.21–3.14(m，4H)，2.29(五重峰，J＝8.0Hz，2H)。
步骤2：(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)(对甲苯基)甲酮
将一个25-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(97mg，0.38mol，1.0eq.)以及THF(5.0mL)。在室温下，经1分钟逐滴添加4-甲苯基溴化镁(1.14mL，1.0M在THF中，1.14mmol，3.0eq.)的溶液。在室温下搅拌2hrs之后，将该反应加热至回流持续2.5hrs。将该反应冷却至室温并且用2N HCl淬灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(3x 5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(227mg)通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化，以提供呈黄色固体的(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)(对甲苯基)甲酮(49mg，37％产率)。MW＝348.83。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.31–8.26(m，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62–7.53(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.06(五重峰，J＝7.5Hz，2H)。
实例71
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺
步骤1，2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-4-甲基-1H-嘧啶-6-酮
将一个100-mL圆底烧瓶中填装5-氯噻吩-2-甲脒HCl盐(394mg，2mmol，1eq.)、2-乙基-3-氧代-丁酸乙酯(950mg，6mmol，3eq.)以及乙醇(10ml)。向该混合物里添加甲醇钠(25w％在甲醇中，1.73g，8mmol，3eq.)。将产生的混合物在回流下搅拌7hr。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至干并且将残余物用2N HCl(4.5ml)处理。将固体通过过滤收集并且用水洗涤、随后用己烷洗涤。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤(240mg，47％产率)。
步骤2，4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶
将一个18-mL小瓶中填装2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-4-甲基-1H-嘧啶-6-酮
(510mg，2mmol)。添加POCl3(2.5ml)。将所生成的混合物在90C下搅拌4hr。在冷却至室温之后，将该混合物缓慢地逐滴添加至冷的水性NaHCO3中。添加二氯甲烷。将有机层分离并穿过硅胶塞，使用二氯甲烷作为洗脱液以给出4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶(283mg，52％产率)。
步骤3，2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯甲酸
将一个18-mL小瓶中填装4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶(87mg，0.318mmol，1.05eq.)、5-氨基-2-溴-苯甲酸(65mg，0.3mmol，1eq.)。AcOH(1ml)以及在二噁烷中的4N HCl(5滴)。将产生的混合物在110℃下搅拌2hr。在冷却至rt之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用二氯甲烷处理以给出标题化合物(105mg，77％产率)。
步骤4，[2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇
将一个100-mL圆底烧瓶中填装2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯甲酸(不纯的，从在1.3mmol规模上的几个反应获得)、THF(20ml)。向该混合物里添加BH3(1N在THF中，7.5ml)。将产生的混合物在rt下搅拌过夜。然后用2N HCl水溶液(10ml)处理、随后用碳酸氢钠处理至pH＝7。将该混合物用乙酸乙酯(3X 10ml)萃取。将有机层合并，并且用Na2SO4干燥。去除溶剂给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的0.5％的MeOH进行纯化以给出标题化合物(198mg，35％产率)。
步骤5，[2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基乙酸酯
将一个18-mL小瓶中填装[2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲醇(93mg，0.21mmol)、乙酰氯化物(100mg，1.27mmol，6eq.)。添加吡啶(1ml)，随后添加4-(二甲基氨基)吡啶(5mg，0.2eq.)。将产生的混合物在rt下搅拌2hr。然后添加水(5ml)。将沉淀进行收集并且用水洗涤。将粗产物通过硅胶层析使用二氯甲烷作为洗脱液进行纯化，以给出标题化合物(73mg，72％产率)。
步骤6，[5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基乙酸酯
将一个18-mL小瓶中填装[2-溴-5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基乙酸酯(34mg，0.064mmol，1eq.)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二噁硼烷(20mg，0.077mmol，1.2eq.)、Pd(dppf)2Cl2(6mg，0.11eq.)、KOAc(0.21mmol，3eq.)以及二噁烷(2ml)。将产生的混合物在Ar下在95℃搅拌4.5hr。在冷却至rt之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷作为洗脱液进行纯化以给出标题化合物(16.3mg，49％产率)。
步骤7，2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺
将一个18-mL小瓶中填装[5-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基乙酸酯(8.6mg，0.016mmol)以及氢氧化锂(10mg，0.23mmol)。将THF(1ml)、MeOH(0.2ml)和水(0.2ml)添加至小瓶里。将产生的混合物在rt下搅拌过夜。然后去除挥发性材料。将残余物用THF(0.5ml)和2N HCl水溶液(0.5ml)处理1hr。将混合物通过添加NaHCO3水溶液中和至pH＝7。然后将该混合物用乙酸乙酯(3X 2ml)萃取。合并乙酸乙酯层并且去除溶剂至干，并且将残余物通过硅胶层析使用DCM、随后使用在DCM中的0.4％MeOH作为洗脱液以提供2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(4.2mg，68％产率)。MW＝385.68。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.68(brs，1H)，5.18(S，2H)，2.68(q，J＝8.0Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.27(t，J＝8.0Hz，3H)。
实例72
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-6-基)-6-甲基-嘧啶-4-胺
将一个8-mL小瓶中填装[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]三氟甲磺酸酯(20mg，0.052mmol，1.05eq.)、1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-6-胺(7.5mg，0.05mmol，1eq.)以及DMSO(0.5ml)。将该混合物在90℃在Ar下搅拌2hr。在冷却至室温之后，将该混合物添加至水(5mL)里。将沉淀通过过滤收集并且用水洗涤。在干燥之后，将该混合物通过制备型TLC使用在二氯甲烷中10％的乙酸乙酯作为流动相进行纯化，以给出呈固体的标题化合物(10mg，52％产率)。MW＝385.68。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，6.58(brs，1H)，5.15(s，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例73
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]嘧啶-4-胺
步骤1，5-氯噻吩-2-甲脒HCl盐
标题化合物的合成被描述于实例18的步骤1。
步骤2，2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-4-甲基-1H-嘧啶-6-酮
将一个250-mL圆底烧瓶中填装5-氯噻吩-2-甲脒HCl盐(6.81g，34.6mmol，1eq.)、2-乙基-3-氧代-丁酸乙酯(12g，72mmol，2eq.)以及乙醇(100ml)。向该混合物里添加甲醇钠(25w％在甲醇中，23g，107mmol，3eq.)。将产生的混合物在回流下搅拌7hr。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至干并且将残余物用2N HCl(60ml)处理。将固体通过过滤收集并且用水洗涤、随后用醚洗涤。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤(4.53g，51％产率)。
步骤3，4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶
将一个100-mL圆底烧瓶中填装2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-4-甲基-1H-嘧啶-6-酮(4g，15.7mmol)。添加POCl3(16ml)。将产生的混合物在90C下搅拌6hr。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用NaHCO3水溶液(100ml)溶解。添加二氯甲烷。将有机层分离并穿过硅胶塞，使用二氯甲烷作为洗脱液以给出呈固体的标题化合物(2.82g，66％产率)。
步骤4，2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
将一个18-mL小瓶中填装4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶(60mg，0.22mmol，1.07eq.)、4-氨基苯基)乙腈(27mg，0.205mmol，1eq.)以及AcOH(1ml)。向该混合物里添加HCl(4N在二噁烷中，5滴)。将所生成的混合物在110℃下搅拌2hr。在冷却至rt之后，将该反应混合物添加至NaHCO3aq(20ml)。将该混合物用二氯甲烷进行萃取。将有机层分离并穿过硅胶塞，使用二氯甲烷作为洗脱液以给出呈白固体的标题化合物(36mg，48％产率)。
步骤5，2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]嘧啶-4-胺(T-098)
在一个4-mL中填装2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(16mg，0.043mmol)、叠氮基三甲基硅烷(80mg，1.44mmol)以及四丁基氟化铵三水合物(20mg，0.057mmol)。将该混合物在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该混合物溶解在二氯甲烷(2ml)中并且添加2N HCl(aq.)(1ml)。将沉淀通过过滤收集并且用水(5ml)洗涤、随后用二氯甲烷(5ml)洗涤。在干燥之后，获得呈固体的标题化合物(13mg，71％产率，HCl盐，其是区域异构体)。MW/HCl＝448.41。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ8.0(s，brs，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.74(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，2H)。MS：ESI+，m/z 412[M+H]+。LCMS：98.6％。
实例74
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
步骤1，2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
标题化合物的合成被描述于实例18。
步骤2，2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺(T-101)。
在一个4-mL中填装2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(20mg，0.055mmol)、叠氮基三甲基硅烷(80mg，1.44mmol)以及四丁基氟化铵三水合物(25mg，0.07mmol)。将该混合物在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该混合物溶解在二氯甲烷(2ml)中并且添加2N HCl(aq.)(1ml)。将沉淀通过过滤收集并且用水(5ml)洗涤、随后用二氯甲烷(5ml)洗涤。将因此获得的固体与二氯甲烷(4ml)进一步研磨，以给出标题化合物(11mg，45％产率，HCl盐，其是区域异构体)。MW/HCl＝446.36。1H NMR(DMSO-D6，360MHz)δ7.76(m，3H)，7.30(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，4.29(s，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝6.8Hz，2H)，2.11(t，J＝6.8Hz，2H)。MS：ESI+，m/z 410[M+H]+。LCMS：97％。
实例75
2-(3-氯苯基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(17mg，77％产率，HCl盐)。MW/HCl＝426.34。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.65(brs，1H)，8.31(s，1H)，8.26(m，1H)，8.12-8.05(m，4H)，7.67～7.64(m，2H)，3.04-2.95(m，4H)，2.19-2.15(m，2H)。
实例76
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(4.5mg，23％产率，HCl盐)。MW/HCl＝434.34。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.7(d，J＝4.0Hz，1H)，7.02(d，J＝4.0Hz，1H)，2.79(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例77
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(18mg，73％产率，HCl盐)。MW/HCl＝432.33。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.21(brs，1H)，8.07-8.04(m，4H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，2.91-2.88(m，4H)，2.12-2.08(m，2H)。
实例78
2-(3-氯苯基)-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(17mg，70％产率，HCl盐)。MW/HCl＝440.33。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.50(brs，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，3.0(t，J＝6.8Hz，2H)，2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15(m，2H)。
实例79
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(6mg，67％产率，HCl盐)。MW/HCl＝474.29。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ7.79(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(d，brs，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝4.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.35(s，2H)。
实例80
(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲醇
步骤1.3-氯苯甲亚胺酸甲酯的制备
向3-氯苄腈(4.0g，29.1mmol)在甲醇(30mL)中的溶液里添加甲醇钠(0.16g，2.9mmol)。将该混合物在rt下搅拌2d，用水稀释，并且用亚甲基氯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈透明油的标题化合物(2.32g，47％)。MW＝169.61。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(s，1H)，7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46–7.42(m，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，3.94(s，3H)；APCI MS m/z 170[M+H]+。
步骤2.3-氯-N-氰基苯甲脒
向3-氯苯甲亚胺酸甲酯(2.3g，13.6mmol)在甲醇(25mL)中的溶液里添加氨腈(0.572g，13.6mmol)。将该混合物在rt下搅拌16h，产生厚的白色悬浮液。将该混合物过滤并且在真空下干燥并且加热以给出1.83g的白色固体。将滤液通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出0.350g的白色固体。将两批都合并以提供标题化合物(2.18g，89％)。MW＝179.61。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.20(s，1H)，8.78(br s，1H)，8.04–7.82(m，2H)，7.71–7.66(m，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)；APCI MS m/z 180[M+H]+。
步骤3.2-氯-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪的制备
向3-氯-N-氰基苯甲脒(1.4g，7.8mmol)的悬浮液中添加N,N-二甲基丙酰胺(0.790g，7.8mmol)以及POCl3(1.8mL，19.5mmol)。将该混合物加热至70℃持续16h。将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用己烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(1.41g g，71％)。MW＝254.12。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.53–8.50(m，1H)，8.44–8.40(m，1H)，7.59–7.56(m，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)2.99(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 254[M+H]+。
实例80.(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-基)氨基)苯基)甲醇
将2-氯-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪(0.140g，0.55mmol)和4-氨基苯甲醇(0.135g，1.1mmol)悬浮在乙酸(5mL)中。将该混合物加热至75℃持续1h。将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯)进行纯化并且然后与己烷研磨，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.030g，16％)。MW＝340.81。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.24(s，1H)，8.42–8.31(m，2H)，7.75–7.68(m，3H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.36–7.28(m，2H)，5.11(t，J＝5.5Hz，1H)，4.48(d，J＝5.5Hz，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 341[M+H]+。
实例81
3-(4-((4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烷-1-醇
将2-氯-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪(0.150g，0.59mmol)和3-(4-氨基苯基)丙烷-1-醇(0.130g，0.89mmol)悬浮在乙酸(5mL)中。将该混合物加热至75℃持续2h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.077g，35％)。MW＝368.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.19(s，1H)，8.41–8.31(m，2H)，7.71–7.67(m，3H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24–7.16(m，2H)，4.45(t，J＝5.5Hz，1H)，3.43(q，J＝5.5Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，2.51–2.49(m，2H)，1.75–1.69(m，2H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 369[M+H]+。
实例82
4-(3-氯苯基)-6-乙基-N-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺
将2-氯-4-(3-氯苯基)-6-乙基-1,3,5-三嗪(0.105g，0.41mmol)和4-(2-甲氧基乙基)苯胺(0.075g，0.49mmol)的混合物悬浮在乙酸(1mL)中并且将该混合物在75℃下加热3h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.094g，62％)。MW＝368.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.21(s，1H)，8.41–8.30(m，2H)，7.72–7.68(m，3H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27–7.19(m，2H)，3.54(t，J＝7.0Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.80–2.75(m，4H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 369[M+H]+。
实例83
2-(4-((2-(3-氯苯基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(3-氯苯基)吡啶盐酸盐的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯吡啶(4.0g，27mmol)与(3-氯苯基)硼酸(4.6g，30mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(5.0g，71％)。MW＝260.55。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.92–8.79(m，1H)，8.16–8.09(m，1H)，8.03(s，1H)，7.95(s，1H)，7.74–7.64(m，1H)，7.58–7.52(m，2H)；APCI MS m/z 224[M+H]+。
实例83.2-(4-((2-(3-氯苯基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)吡啶盐酸盐(0.115g，0.44mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.080g，0.53mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.066g，40％)。MW＝374.26。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.01(s，1H)，10.64(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，7.97–7.95(m，1H)，7.81–7.77(m，1H)，7.73–7.69(m，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.41–7.29(m，5H)，7.13–7.09(m，1H)，6.91(s,1H)，3.42(s，2H)；APCI MS m/z 338[M+H]+。
实例84
2-(4-((2-(3-氯苯基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)吡啶盐酸盐(0.114g，0.44mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.072g，0.53mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.103g，65％)。MW＝361.27。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.08(s，1H)，10.70(s，1H)，8.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.96(t，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73–7.69(m，1H)，7.65(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37–7.28(m，5H)，7.13–7.08(m，1H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)；APCI MS m/z 325[M+H]+。
实例85
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-1-醇盐酸盐
遵循通用程序A2，使用异-丙醇作为溶剂，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与3-(4-氨基苯基)丙烷-1-醇(0.075g，0.50mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.022g，16％)。MW＝415.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.00(s，1H)，9.74(s，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71–7.64(m，2H)，7.62–7.57(m，1H)，7.32(s，4H)，6.98(s，1H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.15(t，J＝7.7Hz，2H)，2.91(q，J＝7.2Hz，2H)，2.67–2.63(m，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.77–1.71(m，2H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例86
2-(3-氯苯基)-N-(4-(2-甲氧基乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序A2，除使用异-丙醇作为溶剂之外，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.107g，0.35mmol)与4-(2-甲氧基乙基)苯胺(0.108g，0.71mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.094g，64％)。MW＝415.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.03(s，1H)，9.75(s，1H)，7.89(t，J＝1.9Hz，1H)，7.71–7.67(m，2H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36–7.32(m，4H)，6.99(s，1H)，3.57(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MSm/z 379[M+H]+。
实例87
4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与4-氨基苯甲酸甲酯(0.055g，0.36mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.100g，80％)。MW＝415.31。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.94(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.98–7.96(m，1H)，7.81–7.77(m，1H)，7.68–7.64(m，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(s，1H)，3.86(s，3H)，3.18(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例88
(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)甲醇
在0℃下，向4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(0.075g，0.19mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加氢化铝锂(1.0M，0.6mL，0.6mmol)。将该混合物加温至rt并且搅拌2d。在此时之后，将该反应用水和NaOH(2M)淬灭，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.049g，71％)。MW＝350.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.15(s，1H)，7.91–7.89(m，1H)，7.76–7.73(m，1H)，7.45–7.40(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23–7.19(m，3H)，5.11(t，J＝6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 351[M+H]+。
实例89
2-(5-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.110g，0.36mmol)与2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.067g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.110g，74％)。MW＝466.79。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.31(s，1H)，10.00(s，1H)，8.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97–7.93(m，2H)，7.78–7.75(m，1H)，7.69–7.66(m，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(s，1H)，3.95(s，2H)，3.65(s，3H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 394[M+H]+。
实例90
2-(5-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
步骤1.2-(5-氨基吡啶-2-基)乙醇
在0℃下，向2-(5-氨基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.250g，1.5mmol)在THF(20mL)中的溶液里添加氢化铝锂(1.0M，3.75mL，3.75mmol)。将该混合物加温至rt并且搅拌2h。在此时之后，将该反应用水和NaOH(2M)淬灭，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈橙色油的标题化合物(0.046g，22％)。MW＝138.17。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01–7.97(m，1H)，6.97–6.92(m，2H)，3.96(t，J＝5.5Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.89(t，J＝5.5Hz，2H)；APCI MS m/z 139[M+H]+。
实例91
2-(5-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.075g，0.25mmol)与2-(5-氨基吡啶-2-基)乙醇(0.045g，0.33mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的所希望的产物(0.023g，21％)。MW＝438.78。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.38(s，1H)，10.12(s，1H)，8.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98–7.95(m，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71–7.58(m，3H)，7.21(s，1H)，3.80(t，J＝8.0Hz，2H)，3.20(t，J＝8.0Hz，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例92
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.110g，0.37mmol)与2-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇(0.100g，0.74mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题产物(0.096g，65％)。MW＝402.32。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.47(s，1H)，9.92(s，1H)，8.81–8.75(m，1H)，8.28(s，1H)，7.97(m，1H)，7.82–7.63(m，4H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，3.63(t，J＝6.5Hz，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(t，J＝6.5Hz，2H)，2.30–2.21(m，2H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例93
反式-4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)环己基-甲醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.093g，0.31mmol)与反式-(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐(0.077g，0.47mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题产物(0.011g，9％)。MW＝393.35。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.44(s，1H)，7.99–7.96(m，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(br s，1H)，7.10(s，1H)，4.45–4.43(m，1H)，3.84–3.80(m，1H)，3.28–3.23(m，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)；1.92–1.90(m，2H)，1.79–1.77(m，2H)，1.45–1.34(m，3H)，1.16–1.10(m，2H)；APCI MS m/z 357[M+H]+。
实例94
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(6-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.112g，0.37mmol)与2-(6-氨基吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.134g，0.75mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题产物(0.136g，85％)。MW＝444.35。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.47(s，1H)，9.92(s，1H)，8.83–8.76(m，1H)，8.35–8.29(m，1H)，7.99–7.95(m，1H)，7.84–7.75(m，2H)，7.74–7.61(m，2H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 408[M+H]+。
实例94.2-(6-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序B1，将2-(6-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.100g，0.24mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.100g，75％)。MW＝415.32。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.36(s，1H)，9.86(s，1H)，8.80–8.76(m，1H)，8.31–8.27(m，1H)，7.98–7.95(m，1H)，7.82–7.78(m，1H)，7.77–7.74(m，1H)，7.72–7.63(m，2H)，7.58–7.53(m，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.42(s，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)；APCI MSm/z 379[M+H]+。
实例95
反式-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙腈盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.108g，0.36mmol)与2-(4-氨基环己基)乙腈(0.120g，0.72mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.068g，47％)。MW＝402.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.51(s，1H)，7.99–7.96(m，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71–7.68(m，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62–7.57(m，2H)，7.14(s，1H)，3.95–3.79(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.95–1.88(m，2H)，1.85–1.77(m，2H)，1.68–1.58(m，1H)，1.37–1.22(m，2H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例96
反式-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺盐酸盐
在0℃下，将反式-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙腈盐酸盐(0.056g，0.14mmol)悬浮在硫酸(2mL)中。将该反应加温至rt并且搅拌16h。在此时之后，将该混合物逐滴添加至饱和NaHCO3溶液里，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.048g，82％)。MW＝420.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.50(s，1H)，7.99–7.96(m，1H)，7.86–7.82(m，1H)，7.71–7.67(m，1H)，7.62–7.58(m，2H)，7.27(s，1H)，7.10(s，1H)，6.73(s，1H)，3.89–3.79(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.96(d，J＝7.0Hz，2H)，1.92–1.85(m，2H)，1.78–1.71(m，2H)，1.70–1.60(m，1H)，1.50–1.38(m，2H)，1.21–1.09(m，1H)；APCI MS m/z 384[M+H]+。
实例97
反式-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.102g，0.34mmol)与2-(4-氨基环己基)乙醇(0.140g，1.0mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.006g，4％)。MW＝407.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.48(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71–7.51(m，3H)，7.09(s，1H)，4.34(br s，1H)，3.85–3.82(m，1H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.91–1.85(m，2H)，1.78–1.73(m，2H)，1.46–1.32(m，5H)，1.16–1.05(m，2H)；APCI MSm/z 371[M+H]+。
实例98
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.105g，0.35mmol)与1-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷-2-醇(0.086g，0.53mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.100g，73％)。MW＝392.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.06(s，1H)，7.90–7.88(m，1H)，7.75–7.72(m，1H)，7.46–7.39(m，2H)，7.23–7.14(m，5H)，4.28(s，1H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(s，2H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.08(s，6H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例99
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇盐酸盐
向1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-醇(0.056g，0.14mmol)在水(3mL)和乙腈(1mL)的悬浮液里添加6M HCl(2滴)。将溶液冻干以提供呈黄色固体的标题化合物(0.060g，98％)。MW＝429.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.11(s，1H)，9.84(s，1H)，7.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.72–7.64(m，2H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34–7.29(m，4H)，6.97(s，1H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93–2.89(m，2H)，2.69(s，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.08(s，6H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例100
2-(3-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.160g，0.53mmol)与2-(3-氨基苯基)乙酸甲酯(0.130g，0.79mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.190g，91％)。MW＝429.34。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.04(s，1H)，9.81(s，1H)，7.92(t，J＝1.8Hz，1H)，7.76–7.71(m，1H)，7.69–7.64(m，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.38–7.34(m，1H)，7.33–7.28(m，1H)，7.23–7.17(m，1H)，7.09(s，1H)，3.77(s，2H)，3.62(s，3H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例101
2-(3-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(3-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(0.090g，0.23mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.082g，86％)。MW＝414.33。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.13(s，1H)，9.87(s，1H)，7.94(t，J＝1.8Hz，1H)，7.79–7.74(m，1H)，7.68–7.64(m，1H)，7.63–7.54(m，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36–7.35(m，1H)，7.30–7.25(m，1H)，7.24–7.18(m，1H)，7.09(s，1H)，6.92(s，1H)，3.45(s，2H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 378[M+H]+。
实例102
2-(3-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序E2，将2-(3-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(0.080g，0.20mmol)与BH3·DMS(2.0M，0.3mL，0.60mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.064g，80％)。MW＝401.33。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.08(s，1H)，9.81(s，1H)，7.90(t，J＝1.8Hz，1H)，7.76–7.68(m，1H)，7.67–7.63(m，1H)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30–7.27(m，1H)，7.26–7.23(m，1H)，7.20–7.16(m，1H)，7.09(s，1H)，3.65(t，J＝6.5Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.5Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例103
4-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物
在rt下，向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.070g，0.18mmol)在氯仿(20mL)中的溶液里添加MCPBA(77％，0.062g，0.28mmol)。将该混合物在rt下搅拌16h并且然后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.017g，23％)。MW＝393.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.52(s，1H)，7.76–7.73(m，1H)，7.64–7.60(m，1H)，7.59–7.52(m，2H)，7.47(s，1H)，7.36–7.26(m，4H)，6.88(s，1H)，6.83(s，1H)，3.38(s，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 394[M+H]+。
实例104
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-醇
向1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-酮(0.076g，0.20mmol)在甲醇(5mL)中的溶液里添加硼氢化钠(0.015g，0.40mmol)。将该混合物在rt下搅拌30min。在此时之后，将该混合物用NaHCO3的饱和溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.015g，20％)。MW＝378.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.07(s，1H)，7.91–7.88(m，1H)，7.76–7.72(m，1H)，7.46–7.39(m，2H)，7.22–7.15(m，5H)，4.53(d，J＝4.5Hz，1H)，3.87–3.79(m，1H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71–2.65(m，1H)，2.58–2.53(m，1H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.05(d，J＝6.0Hz，3H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例105
2-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.083g，0.31mmol)与4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(0.062g，0.37mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题产物(0.098g，67％)。MW＝464.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.16(s，1H)，8.33(s，1H)，7.91–7.89(m，1H)，7.79–7.74(m，1H)，7.48–7.42(m，2H)，7.31–7.28(m，4H)，7.21(s，1H)，3.29–3.26(m，2H)，3.02–2.90(m，4H)，2.87–2.78(m，8H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 392[M+H]+。
实例106
(R)-1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.086g，0.32mmol)与(R)-1-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(0.058g，0.38mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.027g，22％)。MW＝378.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.06(s，1H)，7.91–7.88(m，1H)，7.76–7.72(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.23-7.14(m，5H)，4.53(d，J＝4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71–2.65(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例107
(S)-1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.089g，0.34mmol)与(S)-1-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(0.061g，0.41mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.034g，26％)。MW＝378.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.06(s，1H)，7.91–7.88(m，1H)，7.76–7.72(m，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.23-7.14(m，5H)，4.53(d，J＝4.5Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71–2.65(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.05(d，J＝6.5Hz，3H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例108
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-3-羟基丙酰胺盐酸盐
步骤1.3-氨基-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-3-氧代丙酸异丙酯
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.060g，0.23mmol)与3-氨基-2-(4-氨基苄基)-3-氧代丙烷酸异丙酯(0.057g，0.23mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.052g，47％)。MW＝477.98。APCI MS m/z 478[M+H]+。
实例108HCl盐。2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-3-羟基丙酰胺盐酸盐
向3-氨基-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-3-氧代丙酸异丙酯(0.052g，0.11mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加氢化铝锂(1.0M，0.22mL，0.22mmol)。将该混合物在0℃下搅拌3h。在此时之后，将该混合物用水和氢氧化钠(2M)淬灭并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(0.014g，28％)。MW＝458.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.93(s，1H)，9.74(s，1H)，7.89–7.86(m，1H)，7.70–7.65(m，2H)，7.63–7.58(m，1H)，7.33–7.27(m，4H)，7.23(s，1H)，6.96(s，1H)，6.74(s，1H)，3.59–3.53(m，1H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94–2.87(m，2H)，2.82–2.69(m，2H)，2.65–2.56(m，1H)，2.24(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 422[M+H]+。
实例109
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)乙腈盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙腈(0.073g，0.50mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.063g，63％)。MW＝410.34。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.96(s,1H)，9.71(s,1H)，7.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.78–7.69(m，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.07(s，1H)，4.03(s，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.28–2.19(m，2H)；APCIMS m/z 374[M+H]+。
实例110
2-(3-氯苯基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.075g，0.25mmol)与4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(0.066g，0.37mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.047g，62％)。MW＝439.30。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.07(s，1H)，9.77(s，1H)，7.91(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(q，J＝7.9Hz，4H)，7.08(s，1H)，3.70(q，J＝11.6Hz，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29–2.19(m，2H)；APCI MS m/z 403[M+H]+。
实例111
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙酰胺的制备
在0℃下，将硫酸(26mL)添加至2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙腈(0.500g，3.42mmol)里。将该混合物加温至rt持续4h，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且进行浓缩，以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.252g，50％)。MW＝164.20。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.09(s，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.39–6.35(m，1H)，6.33–6.29(m，1H)，4.78(s，2H)，3.19(s，2H)，2.10(s，3H)；APCI MS m/z 165[M+H]+。
实例111.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.075g，0.25mmol)与4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(0.062g，0.38mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.018g，24％)。MW＝428.35。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.95(s，1H)，9.69(s，1H)，7.88(t，J＝1.8Hz，1H)，7.71–7.65(m，2H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22–7.16(m，2H)，7.01(s，1H)，6.93(s，1H)，3.45(s，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.27–2.20(m，2H)；APCI MS m/z 392[M+H]+。
实例112
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.33mmol)与2-(4-氨基-2-氟苯基)乙酸乙酯(0.098g，0.50mmol)反应以提供标题化合物(0.094g，94％)。MW＝424.90。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.79–7.75(m，1H)，7.66–7.60(m，1H)，7.45–7.36(m，2H),7.30(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11–7.05(m，1H)，7.04–6.97(m，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30–2.13(m，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；APCIMS m/z 425[M+H]+。
实例112.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐
向一个微波容器里添加2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.18mmol)和在甲醇中的氨(7.0M，3mL)，并且将该容器用铝帽密封。将产生的混合物在100℃下搅拌24h。在此时之后，将粗反应溶液冷却，浓缩，并且通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化，随后形成盐酸盐，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.374g，49％产率)。MW＝431.32。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.10(s，1H)，9.80(s，1H)，7.93(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77–7.71(m，1H)，7.71–7.60(m，2H)，7.59–7.52(m，1H)，7.42(t，J＝8.6Hz，1H)，7.31–7.20(m，2H)，7.14(s，1H)，7.02(s，1H)，3.48(s，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MSm/z 396[M+H]+。
实例113
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙醇盐酸盐
在0℃下，向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液里添加硼烷二甲基硫化物络合物溶液(2.0M在THF中，0.027g，0.35mmol)。将该反应混合物缓慢加温至rt并且搅拌过夜。在此时之后，将该混合物用0.5N HCl淬灭，并且然后用饱和水性碳酸氢钠碱化。将该混合物用乙酸乙酯萃取并且将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化，随后形成盐酸盐以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.442g，44％)。MW＝382.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.11(s，1H)，9.78(s，1H)，7.92(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75–7.71(m，1H)，7.69–7.65(m，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27–7.19(m，2H)，7.12(s，1H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)，2.24(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCIMS m/z 383[M+H]+。
实例114
2-(3-氯苯基)-N-(4-(噁唑-2-基甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.075g，0.25mmol)与4-(噁唑-2-基甲基)苯胺(0.065g，0.37mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.022g，30％)。MW＝438.35。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.14(s，1H)，9.86(s，1H)，8.05–8.03(m，1H)，7.92(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75–7.57(m，3H)，7.40(s，4H)，7.16(s，1H)，7.04(s，1H)，4.20(s，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.32–2.61(m，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 402[M+H]+。
实例115
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐
步骤1.2-(3-氯苯基)-N-(4-乙烯基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.200g，0.75mmol)与4-乙烯基苯胺(0.099g，0.83mmol)反应以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.230g，100％)。MW＝346.85。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88–7.85(m，1H)，7.73–7.68(m，1H)，7.47–7.42(m，2H)，7.35–7.29(m，2H)，7.21(s，1H)，7.20–7.16(m，2H)，6.72(q，J＝10.5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.74–5.70(m，1H)，5.24–5.22(m，1H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.84(t，J＝7.6Hz，2H)，2.22(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCIMS m/z 347[M+H]+。
实例115.1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1,2-二醇盐酸盐
向2-(3-氯苯基)-N-(4-乙烯基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺(0.100g，0.29mmol)在丙酮(10mL)和水(5mL)中的溶液里添加4-甲基吗啉N-氧化物(0.189g，1.44mmol)，随后添加锇酸钾脱水物(0.002g，0.06mmol)，并且将该反应混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将该混合物用饱和水性碳酸氢钠稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)纯化，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.033g，32％)。MW＝417.33。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.03(s，1H)，9.79(s，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.72–7.64(m，2H)，7.63–7.57(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，4.57(t，J＝6.0Hz，1H)，3.51–3.45(m，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29–2.20(m，2H)；APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例116
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙酸甲酯
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.57mmol)与2-(4-氨基苯氧基)丙酸甲酯(0.133g，0.68mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.146g，97％)。MW＝422.90。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.98(s，1H)，7.88–7.86(m，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.46–7.38(m，2H)，7.22–7.17(m，2H)，7.02(s，1H)，6.96–6.89(m，2H)，4.96(q，J＝6.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.13–2.03(m，2H)，1.51(d，J＝6.7Hz，3H)；APCIMS m/z 423[M+H]+。
实例116.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙酸甲酯(0.140g，0.33mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以形成呈黄色固体的标题化合物(0.093g，67％产率)。MW＝444.35。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.00(s，1H)，9.72(s，1H)，7.88(t，J＝1.8Hz，1H)，7.71–7.64(m，2H)，7.63–7.55(m，2H)，7.38–7.26(m，3H)，7.05–6.97(m，2H)，6.87(s，1H)，6.65(q，J＝6.7Hz，1H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99–2.81(m，2H)，2.31–2.14(m，2H)1.46(d，J＝6.6Hz，3H)；APCI MS m/z 408[M+H]+。
实例117
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙烷-1-醇盐酸盐
在0℃下，向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯氧基)丙酸甲酯(0.050g，0.12mmol)在二氯甲烷中的溶液里经15min添加DIBAL(0.034g，0.24mmol，1.0M在THF中)。然后，将该混合物在0℃下搅拌1h并且然后加温至rt持续15min。在此时之后，将该反应用甲醇、HCl(2M)和水淬灭，并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)纯化，随后形成盐酸盐以形成呈亮黄色胶质的标题化合物(0.033g，66％)。MW＝431.35。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.97(s，1H)，9.73(s，1H)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，7.68–7.62(m，2H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31–7.26(m，2H)，7.06–7.01(m，2H)，6.86(s，1H)，4.49–4.39(m，2H)，3.61–3.41(m，2H)，3.17–3.09(m，2H)，2.88(s，2H)，2.26–2.17(m，2H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；APCI MS m/z 395[M+H]+。
实例118
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)乙酰胺
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.060g，0.20mmol)和2-(4-(甲基氨基)苯基)乙酰胺(0.066g，0.40mmol)在NMP(3mL)中的混合物在140℃下微波加热3h。在此时之后，将该混合物通过硅胶层析纯化，随后通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物(0.012g，15％)。MW＝391.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.18(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.55(br s，1H)，7.37-7.27(m，5H)，6.92(br s，1H)，3.57(s，3H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)，1.96-1.85(m，4H)；ESI MS m/z 392[M+H]+。
实例119
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丙酰胺盐酸盐
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.060g，0.20mmol)和3-(4-氨基苯基)丙烷酰胺(0.066g，0.40mmol)在NMP(3mL)中的混合物在120℃下微波加热3h，然后在140℃下微波加热2.5h。在此时之后，将该混合物通过硅胶层析法(首先用乙酸乙酯和己烷洗脱，随后用二氯甲烷和甲醇洗脱)进行纯化。将这些固体通过制备型HPLC进一步纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.042g，54％)。MW＝391.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.09(br s，1H)，9.82(s，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.71-7.58(m，3H)，7.33-7.27(m，5H)，6.98(s，1H)，6.77(br s，1H)，3.18-3.15(m，2H)，2.93-2.80(m，4H)，2.40-2.34(m，2H)，2.27-2.21(m，2H)；ESI MS m/z 392[M+H]+。
实例120
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)和2-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺(0.164g，1.0mmol)在150℃下加热3h，然后添加甲苯并且将该混合物继续加热另外的3h。在此时之后，将该通过硅胶层析法(用二氯甲烷和甲醇洗脱)进行纯化。将产生的固体通过反相制备型HPLC进行纯化并且然后转化为HCl盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.065g，50％)。MW＝391.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.07(br s，1H)，9.82(s，1H)，8.04-8.03(m，1H)，7.90-7.89(m，1H)，7.71-7.58(m，3H)，7.38-7.34(m，4H)，7.01(s，1H)，3.44(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，2.59(d，J＝4.6Hz，3H)，2.27-2.21(m，2H)；ESI MS m/z 392[M+H]+。
实例121
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)和2-(4-氨基苯基)-N,N-二甲基乙酰胺(0.178g，1.0mmol)在150℃下加热3h，然后添加甲苯并且将该混合物继续加热另外的7h。在此时之后，将该通过硅胶层析法(用二氯甲烷和甲醇洗脱)进行纯化。将产生的固体转化为HCl盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.048g，33％)。MW＝405.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.2(br s，1H)，9.88(s，1H)，7.91-7.90(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.61-7.58(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.01(s，1H)，3.73(s，2H)，3.17(t，J＝7.7Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.27-2.21(m，2H)；ESIMS m/z 406[M+H]+。
实例122
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)丙二酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在DMF(24mL)中的丙二酸二异丙酯(2.09g，11.1mmol)。在0℃下，将氢化钠(60％悬浮液，0.44g，11.1mmol)缓慢地添加至该溶液里。在15分钟之后，一次性添加4-硝基苄基溴化物(2.00g，9.26mmol，1.0eq.)在DMF(24mL)中的溶液并且然后将该反应搅拌19h。在此时之后，将该反应加温至rt。将该反应用2NHCl淬灭，然后用水(300mL)稀释，并且用甲基叔丁基醚(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(2×25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅柱层析(用9:1己烷/乙酸乙酯洗脱)进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(2.02g，67％)。MW＝323.34。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.15(d，J＝10.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，2H)，4.88(七重峰，J＝6.5Hz，2H)，3.89(t，J＝8.5Hz，1H)，3.19(d，J＝8.5Hz，2H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，1.11(d，J＝6.5Hz，6H)。
步骤2.2-(4-硝基苄基)丙二酰胺的制备
将一个100-mL圆底烧瓶中填装在甲醇(10mL)中的2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯(2.00g，6.18mmol)。在rt下，向这个溶液里添加在甲醇中的7N氨(8.8mL，61.8mmol)。将该反应搅拌44h，然后在减压下浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中并且将该固体通过过滤分离以提供呈白色固体的标题化合物(0.40g，27％)。MW＝237.21。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.07(s，2H)，3.39(t，J＝7.5Hz，1H)，3.10(d，J＝7.5Hz，2H)。
步骤3.2-(4-氨基苄基)丙二酰胺的制备
将一个100-mL圆底烧瓶中填装2-(4-硝基苄基)丙二酰胺(0.40g，1.68mmol)和在1:2乙酸乙酯/乙醇(15mL)中的10％钯碳(0.10g)。将这个混合物在H2(1atm)下剧烈地搅拌56h。在此时之后，将该混合物通过硅藻土过滤以提供呈白色固体的标题化合物(0.17g，49％)。MW＝207.23。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.16(s，2H)，6.95(s，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，6.43(d，J＝8.5Hz，2H)，4.81(s，2H)，3.17(t，J＝8.0Hz，1H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)。
实例122.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)丙二酰胺盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)、2-(4-氨基苄基)丙二酰胺(0.110g，0.53mmol)和在NMP(3mL)中的浓HCl(1滴)。将产生的混合物在140℃在微波辐射下加热3h。在此时之后,将该反应混合物冷却，用水(15mL)稀释并且然后用饱和碳酸氢钠处理直至pH～8。将产生的固体通过过滤分离并且通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物的游离碱(0.070g，56％)。MW＝434.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75–7.70(m，1H)，7.46–7.38(m，2H)，7.24(s，2H)，7.21–7.13(m，5H)，7.02(s，2H)，4.08–4.00(m，1H)，2.96(d，J＝7.0Hz，2H)，2.93–2.87(m，2H)，2.85–2.78(m，2H)，2.22–2.13(m，2H).MS：ESI+，m/z 435[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.19mL，0.24mmol，1.5eq.)处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.048g，64％)。MW＝471.38。m.p.219℃–222℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.95(br s，1H)，9.71(s，1H)，7.90–7.87(m，1H)，7.70–7.74(m，2H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，5H)，7.03(s，2H)，6.97(s，1H)，3.36-3.33(m，1H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(d，J＝7.5Hz，2H)，3.13(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28–2.19(m，2H)；ESI MS m/z 435[M+H]+。
实例123
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)丙二酸二异丙酯盐酸盐
步骤1.2-(4-氨基苄基)丙二酸二异丙酯的制备
将一个100-mL圆底烧瓶中填装2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯(1.19g，3.68mmol)和在1:1乙酸乙酯/甲醇(20mL)中的10％钯碳(0.30g)。将这个混合物在H2(1atm)下剧烈地搅拌2.5h。在此时之后，将该混合物通过硅藻土过滤并且通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:1至0:10)洗脱进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.34g，32％)。MW＝293.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ6.83(d，J＝7.5Hz，2H)，6.44(d，J＝7.0Hz，2H)，4.91–4.82(m，4H)，3.55(t，J＝8.0Hz，1H)，2.86(d，J＝8.0Hz，2H)，1.14(d，J＝6.0Hz，6H)，1.11(d，J＝8.0Hz，6H)。
实例123.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)丙二酸二异丙酯盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.070g，0.23mmol)、2-(4-氨基苄基)丙二酸二异丙酯(0.136g，0.47mmol)和在NMP(3mL)中的浓HCl(1滴)。将产生的混合物在140℃在微波辐射下加热2h。在此时之后,将该反应混合物冷却，用水(15mL)稀释并且然后用饱和碳酸氢钠处理直至pH～8。将产生的固体通过过滤分离，并且通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)、随后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈灰白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)丙二酸二异丙酯(0.046g，38％)。MW＝521.05。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，7.89–7.84(m，1H)，7.46–7.38(m，2H)，7.25–7.12(m，5H)，4.94–4.84(m，2H)，3.78–3.72(m，1H)，3.04(d，J＝7.5Hz，2H)，2.93–2.87(m，2H)，2.85–2.77(m，2H)，2.12–2.03(m，2H)，1.15(d，J＝5.5Hz，6H)，1.11(d，J＝5.5Hz，6H)。MS：ESI，m/z 521[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.11mL，0.13mmol，1.5eq.)处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.043g，88％)。MW＝557.51。M.p.68℃–70℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.93(br s，1H)，7.86–7.84(m，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62–7.50(m，2H)，7.34–7.24(m，4H)，6.97(s，1H)，4.88(sept，J＝6.0Hz，2H)，3.79(t，J＝7.5Hz，1H)，3.12–3.03(m，4H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23–2.15(m，2H)，1.14(d，J＝5.0Hz，6H)，1.09(d，J＝5.5Hz，6H)；ESI MS m/z 451[M+H]+。
实例124
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-2-甲基丙二酰胺盐酸盐
步骤1.2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在DMF(24mL)中的2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯(1.61g，4.98mmol)。在0℃下，向这个溶液里缓慢地添加NaH(60％悬浮液，0.24g，5.97mmol)。在30分钟后，一次性添加碘代甲烷(0.37g，5.97mmol)。将该反应搅拌21h，此时，将该反应加温至rt。将该反应用水(250mL)稀释并且用甲基叔丁基醚(3x 75mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(2x 20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(1.44g，86％)。MW＝337.37。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.16–8.09(m，2H)，7.37–7.30(m，2H)，5.05(sept，J＝6.3Hz，2H)，3.30(s，2H)，1.33(s，3H)，1.27–1.20(m，12H)。
步骤2.2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酸的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酸二异丙酯(1.15g，3.55mmol)、二噁烷(20ml)和水(10ml)。然后向这个溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.74g，17.8mmol)。将产生的混合物在50℃下搅拌22h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且用2N水性HCl(10mL)酸化。将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且将有机层用饱和氯化钠(2x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(0.96g，100％)。MW＝253.21。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.04(br s，2H)，8.20–8.12(m，2H)，7.49–7.42(m，2H)，3.21(s，2H)，1.17(s，3H)。
步骤3.2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酰胺的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酸(0.96g，3.55mmol)、二噁烷(20ml)和二氯甲烷(20ml)。在0℃下，向这个溶液里添加草酰氯(3.0mL，35.5mmol)，随后添加DMF(2滴)。在搅拌4h之后，将该挥发性材料在减压下去除。将该残余物溶解在二氯甲烷(24mL)中，冷却至0℃，然后添加在甲醇中的7N氨(50mL，350mmol)。在搅拌15h之后，将该反应混合物在减压下浓缩。将该残余物悬浮在水(100mL)中，从而提供一种固体。将该固体通过过滤分离以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.69g，78％)。MW＝251.24。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝11.4Hz，4H)，3.22(s，2H)，1.14(s，3H)。
步骤4.2-(4-氨基苄基)-2-甲基丙二酰胺的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-甲基-2-(4-硝基苄基)丙二酰胺(0.69g，2.74mmol)和在1:2乙酸乙酯/乙醇(30mL)中的10％钯碳(0.17g)。将这个混合物在H2(1atm)下剧烈地搅拌6h。将该混合物通过硅藻土过滤以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.28g，46％)。MW＝221.26。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.15(s，2H)，7.08(s，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，2H)，6.41(d，J＝8.1Hz，2H)，4.87(s，2H)，2.86(s，2H)，1.07(s，3H)。
实例124.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-2-甲基丙二酰胺盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.38mmol)、2-(4-氨基苄基)-2-甲基丙二酰胺(0.167g，0.75mmol)和在二噁烷中的4M HCl(0.095mL，0.38mmol)于NMP(4mL)中。将产生的混合物在150℃在微波辐射下加热8h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用水(20mL)与饱和水性碳酸氢钠(20mL)稀释，从而提供一种固体。将该固体通过过滤以及通过硅胶层析(使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)洗脱液)进行分离以提供呈灰白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苄基)-2-甲基丙二酰胺(0.12g，72％)。MW＝448.94。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(s，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.74(dt，J＝6.6，2.1Hz，1H)，7.48–7.39(m，2H)，7.23(s，2H)，7.20–7.10(m，7H)，3.05(s，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.14(s，3H)。用在甲醇中的1.25M HCl(0.44mL，0.55mmol)处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.11g，84％)。MW＝485.41。M.p.162℃–165℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.01(br s，1H)，9.17(s，1H)，7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dt，J＝4.5，1.5Hz，1H)，7.60–7.52(m，2H)，7.28–7.20(m，6H)，7.15(s，2H)，7.05(s，1H)，3.10(s，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(d，J＝7.5Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.15(s，3H)；APCIMS m/z 449[M+H]+。
实例125
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸的制备
将一个10-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.096g，0.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.027g，0.033mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.141g，1.33mmol)。添加二噁烷(3mL)和水(1.5mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌3d直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温后，将该反应混合物吸附至二氧化硅(4g)上。通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.067g，53％)。MW＝377.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.24(brs，1H)，8.09–8.07(m，1H)，8.00–7.97(m，1H)，7.70(s，1H)，7.51–7.42(m，2H)，7.25–7.16(m，2H)，7.15–7.09(m，2H)，3.97(s，2H)，3.51(s，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.09–2.01(m，2H)；ESIMS m/z 378[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
将一个25-mL烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.066g，0.17mol)、4MHCl/甲醇(0.22mL，0.87mmol)以及甲醇(4mL)。在23h之后，将该反应在减压下浓缩。将该残余物溶解在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠(20mL)中。将有机层用饱和氯化钠(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.036g，48％)。MW＝391.89。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94–7.91(m，1H)，7.77(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.36–7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)，3.08(t，J＝8.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18–2.09(m，2H)；APCI MS m/z 392[M+H]+。
实例125.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个10-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.036g，0.09mmol)和氯化铵(0.015g，0.27mmol)。向其中添加甲醇(2mL)，随后添加NH3(4mL，7N在甲醇中，27.6mmol)。将小瓶进行密封，并且将产生的混合物在100℃下搅拌48hr。在此时之后，将粗反应溶液在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺(0.026g，79％)。MW＝376.88。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93–7.89(m，1H)，7.81–7.74(m，1H)，7.39–7.30(m，2H)，7.26–7.14(m，5H)，5.55–5.25(m，2H)，3.97(s，2H)，3.56(s，2H)，3.08(t，J＝8.0Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(quin，J＝7.5Hz，2H)。MS：APCI+，m/z 377[M+H]+。将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺用在甲醇中的1.25M HCl进行处理提供呈白色固体的标题化合物(0.037g，99％)。MW＝413.34。M.p.178℃-180℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.11–8.07(m，1H)，8.00–7.93(m，1H)，7.81(s，1H)，7.57–7.47(m，2H)，7.43(br s，1H)，7.25–7.34(m，4H)，6.84(br s，1H)，4.60(br s，1H)，4.00(s，2H)，3.31(s，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.07(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 377[M+H]+。
实例126
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.13mmol)、2-甲基-2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.361g，1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.093g，0.11mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.361g，3.41mmol)。添加二噁烷(8mL)和水(4mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌2d。在冷却至室温之后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤这些固体。将这些滤液层分离并且将有机层用饱和氯化钠(3x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.201g，42％)。MW＝419.94。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93–7.90(m，1H)，7.79–7.76(m，1H)，7.37–7.31(m，2H)，7.28–7.23(m，3H)，7.10–7.14(m，2H)，3.94(s，2H)，3.64(s，3H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.56(s，6H)；ESI MS m/z 420[M+H]+。
实例126.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.200g，0.47mmol)、二噁烷(15ml)以及水(10ml)。然后向这个溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.060g，1.43mmol)。将产生的混合物在50℃下搅拌6.5h。将该冷却的反应混合物用2N水性HCl处理直到pH～5。将挥发性材料在减压下去除以提供不纯的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸盐酸盐
(0.44g，>100％)。将样品(0.112g)通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化并且转化为HCl盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.035g，16％)。MW＝432.38。M.p.182℃–184℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.23(br s，1H)，8.10–8.07(m，1H)，7.99–7.94(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.58–7.53(m，2H)，7.29–7.24(m，4H)，4.04(s，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.43(s，6H)；APCI MS m/z 406[M+H]+。
实例127
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺盐酸盐
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在二氯甲烷(10ml)中的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸(0.33g，～0.40mmol)。在0℃下，向这个溶混合物里添加草酰氯(0.17mL，2.00mmol)，随后添加DMF(1滴)。在搅拌3h之后，将该挥发性材料在减压下去除以提供粗酰基氯。将该残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，并且添加在甲醇中的7N氨(14.0mL，98mmol)。在搅拌1.25h之后，将该挥发性材料在减压下去除。将该残余物吸附至二氧化硅(5g)上。通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化提供呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(0.128g，79％)。MW＝404.93。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.92–7.90(m，1H)，7.80–7.77(m，1H)，7.37–7.31(m，4H)，7.24(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，5.32(br s，1H)，5.16(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.57(s，6H)。用在甲醇中的1.25M HCl(0.72mL，0.90mmol)处理提供呈白色固体的标题化合物(0.124g，94％)。MW＝441.39。M.p.180℃–182℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.10–8.07(m，1H)，7.99–7.94(m，1H)，7.88(br s，1H)，7.58–7.52(m，2H)，7.29–7.22(m，4H)，6.83(s，2H)，5.50(br s，1H)，4.03(s，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.39(s，6H)；APCI MS m/z405[M+H]+。
实例128
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇盐酸盐
在rt下，将一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.144g，0.31mmol)以及THF(5ml)。添加硼烷-二甲基硫化物络合物(0.090mL，0.95mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌2h。LCMS分析指示仅部分还原。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(0.100mL，1.05mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌另外的20h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(0.1mL)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(0.126g，100％)。MW＝391.93。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93–7.91(m，1H)，7.79–7.76(m，1H)，7.37–7.30(m，4H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.60(d，J＝8.0Hz，2H)，3.08(t，J＝8.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(quin，J＝7.5Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.18(t，J＝8.0Hz，1H)。MS：ESI，m/z 392[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.52mL，2.0eq.)处理提供呈白色固体的标题化合物(0.121g，89％)。MW＝428.39。M.p.95℃–97℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.10–8.07(m，1H)，7.99–7.94(m，1H)，7.86(br s，1H)，7.58–7.52(m，2H)，7.31–7.27(m，2H)，7.23–7.19(m，2H)，4.01(s，2H)，3.37(s，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.17(s，6H)；APCI MSm/z 392[M+H]+。
实例129
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-1-甲基脲盐酸盐
步骤1.1-甲基-1-(4-硝基苯基)脲的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在四氢呋喃(50mL)中的N-甲基-4-硝基苯胺(1.94g，12.7mmol)。在rt下，向这个搅拌溶液里添加乙酸(14.6mL，255mmol)和氰酸钠(8.29g，127.5mmol)。在24h之后，将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物悬浮在水(100mL)中并且将生成的固体通过过滤分离，依次用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，以提供呈黄色固体的标题化合物(0.63g，25％)。MW＝195.18。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.19–8.14(m，2H)，7.58–7.54(m，2H)，6.54(br s，2H)，3.27(s，3H)。
步骤2.1-(4-氨基苯基)-1-甲基脲的制备
将一个100-mL圆底烧瓶中填装1-甲基-1-(4-硝基苯基)脲(0.63g，3.26mmol)和在1:1乙酸乙酯/甲醇(20mL)中的10％钯碳(0.15g)。将这个混合物在H2(1atm)下剧烈地搅拌5h。在此时之后，将该混合物通过硅藻土过滤以提供呈白色固体的标题化合物(0.54g，100％)。MW＝165.19。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ6.90–6.86(m，2H)，6.57–6.53(m，2H)，5.29(br s，2H)，5.11(s，2H)，3.00(s，3H)。
步骤3.N1-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)-N4-甲基苯-1,4-二胺
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.200g，0.67mmol)、1-(4-氨基苯基)-1-甲基脲(0.220g，1.33mmol)和在NMP(5mL)中的浓HCl(2滴)。将产生的混合物在140℃在微波辐射下加热3h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用水(40mL)稀释并且然后添加饱和碳酸氢钠直至pH～8。将产生的固体通过过滤分离，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.071g，30％)。MW＝349.86。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.83–7.80(m，1H)，7.68–7.63(m，1H)，7.28–7.26(m，2H)，7.10–7.06(m，2H)，6.85(s，1H)，6.67–6.62(m，2H)，5.55(s，1H)，3.76(br s，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 350[M+H]+。
实例129.1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-1-甲基脲盐酸盐
将一个25-mL圆底烧瓶中填装在四氢呋喃(1mL)中的N1-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)-N4-甲基苯-1,4-二胺(0.100g，0.28mmol)。在rt下，向这个搅拌溶液里添加乙酸(0.33mL，5.72mmol)和氰酸钠(0.186g，2.86mmol)。在16h之后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并且添加碳酸氢钠直至pH～8，此时，一种固体形成。将该合成的固体通过过滤分离，并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至19:1)洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-1-甲基脲(0.090g，80％)。MW＝392.88。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.18(s，1H)，7.95(t，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.46–7.39(m，2H)，7.31(s，1H)，7.25(s，4H)，5.73(s，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.09(quin，J＝7.5Hz，2H)。MS：ESI，m/z 393[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.15mL，0.90mmol)处理提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.048g，90％)。MW＝429.34。M.p.154℃–157℃分解。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.93(br s，1H)，9.19(br s，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.76–7.71(m，1H)，7.60–7.52(m，2H)，7.33(s，4H)，7.18(s，1H)，5.87(s，2H)，3.16(s，3H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 393[M+H]+。
实例130
4-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丁酰胺盐酸盐
步骤1.4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在甲醇(50mL)中的4-(4-氨基苯基)丁酸(2.00g，11.2mmol)并且用浓硫酸(1mL)处理。将合成的混合物加热至回流持续1.5h。在此时之后，蒸馏出甲醇(～25mL)。将该反应冷却至60℃并且添加甲基叔丁基醚。允许将该混合物缓慢地冷却至室温，然后用己烷(50mL)稀释以提供一种白色固体。将该固体溶解在THF(6mL)/水(4mL)中并且用浓NH4OH(6mL)处理。将该混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且将这些层分离。将有机层用饱和氯化钠(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈棕色固体的标题化合物(2.07g，96％)。MW＝193.24。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ6.83–6.79(m，2H)，6.50–6.46(m，2H)，4.81(s，2H)，3.57(s，3H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(quin，J＝7.5Hz，2H)。
步骤2.4-(4-氨基苯基)丁酰胺的制备
将一个100-mL小瓶中填装4-(4-氨基苯基)丁酸甲酯(2.07g，10.7mmol)、在甲醇(10mL)中的氯化铵(0.76g，14.2mmol)。向这个混合物里添加NH3(10mL，7N在甲醇中，70.0mmol，6.5eq.)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌20h。在此时之后，将粗反应溶液在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(10g)上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.67g，35％)。MW＝178.23。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.20(br s，1H)，6.83–6.80(m，2H)，6.66(br s，1H)，6.49–6.46(m，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01(t，J＝7.5Hz，2H)，1.68(quin，J＝7.5Hz，2H).
实例130.4-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丁酰胺盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)、4-(4-氨基苯基)丁酰胺(0.071g，0.40mmol)和在NMP(3mL)中的浓HCl(2滴)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，用水(5mL)稀释，然后用2M水性氢氧化钠处理直至pH～8，从而提供一种固体。将该合成的固体通过过滤分离，并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至19:1)洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的4-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)丁酰胺(0.050g，37％)。MW＝405.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.07(s，1H)，7.91(t，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.46–7.38(m，2H)，7.25(br s，1H)，7.22–7.15(m，5H)，6.71(br s，1H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，4H)，1.79(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 406[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.053g，99％)。MW＝442.38。M.p.108℃–111℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.91(br s，1H)，8.84(br s，1H)，7.91–7.88(m，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.54–7.47(m，2H)，7.27–7.22(m，5H)，7.11(br s，1H)，6.72(br s，1H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.09(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 406[M+H]+。
实例131
2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.103g，0.43mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.126g，0.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.035g，0.043mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.184g，1.74mmol)。添加二噁烷(4mL)和水(2mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌24h直至起始氯化物被消耗完。在此时之后，将该混合物冷却至室温并且将该反应混合物吸附至二氧化硅(4g)上。通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化以提供2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸。MW＝351.44。MS：ESI+，m/z352[M+H]+。将这个产物溶解在甲醇中并且用4M HCl/甲醇处理并且搅拌3天。将该反应在减压下进行浓缩。将残余物(0.154g)用最小量的饱和碳酸氢钠处理，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.038g，24％)。MW＝365.47。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.23–7.17(m，2H)，7.14–7.08(m，2H)，6.22(s，1H)，5.35–5.26(m，1H)，3.81(s，2H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)，2.89(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.06(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.98–1.88(m，2H)，1.85–1.68(m，4H)，1.66–1.53(m，2H)；APCIMS 366[M+H]+。
实例131.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.038g，0.10mmol)和氯化铵(0.017g，0.31mmol)。向其中添加甲醇(3mL)，随后添加NH3(4.0mL，7N在甲醇中，28mmol)。将小瓶进行密封，并且将产生的混合物在100℃下搅拌42hr。将该粗反应溶液在减压下进行浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至1:1)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈黄色固体的标题化合物(0.019g，54％)。MW＝386.91。M.p.78℃–80℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.43(br s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(br s，1H)，6.51(br s，1H)，5.31–5.25(m，1H)，3.86(s，2H)，3.32(s，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，2.02(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.96–1.86(m，2H)，1.73–1.63(m，4H)，1.62–1.53(m，2H)；APCI MS m/z 351[M+H]+。
实例132
2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
步骤1.2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯和4-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
将一个20-mL密封管中填装2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.250g，1.33mmol)、1-Boc-吡咯-2-硼酸(0.308g，1.46mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.076g，0.066mmol)、以及Cs2CO3(1.30g，3.99mmol)。添加甲苯(8ml)、EtOH(2ml)和水(4ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌23h。在冷却至室温之后，将该反应溶液用水(5mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释。将水层分离并且将有机层用饱和氯化钠(5mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(100:0至75:250)作为洗脱液进行纯化以提供呈黄色油的2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.138g，32％)。MW＝318.80。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.33(dd，J＝3.5，2.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.37(dd，J＝3.0，2.0Hz，1H)，6.21(t，J＝3.5Hz，1H)，3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.38(s，9H)。MS：ESI+，m/z 319[M+H]+以及呈灰白色固体的4-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.077g，26％)。MW＝218.68。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.63(br s，1H)，7.30(s，1H)，6.87–6.85(m，1H)，6.65–6.62(m，1H)，6.29–6.25(m，1H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 218[M]+。
实例132.2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.077g，0.35mmol)、4-氨基苯乙醇(0.072g，0.53mmol)以及在NMP(2.5mL)中的浓HCl(1滴)。将产生的混合物在140℃在微波辐射下加热1.5h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用饱和水性碳酸氢钠(15mL)稀释，从而提供一种棕色固体。将该固体通过过滤以及硅胶层析(使用二氯甲烷/(90:10:0.25二氯甲烷/甲醇.浓NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈))进行分离以提供呈淡棕色的2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇(0.039g，35％)。MW＝319.40。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.16(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.22–7.18(m，2H)，7.15–7.11(m，2H)，7.01(s，1H)，6.73(s，1H)，6.38(s，1H)，6.06–6.01(m，1H)，4.62(t，J＝5.0Hz，1H)，3.65–3.58(m，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 320[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.25mL，0.32mmol)处理提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.034g，92％)。MW＝355.86。M.p.138℃–140℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.50(br s，1H)，12.08(br s，1H)，9.44(br s，1H)，7.36–7.32(m，2H)，7.30–7.26(m，2H)，7.12–7.09(m，1H)，7.06(s，2H)，6.28–6.25(m，1H)，4.68(br s，1H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS：ES m/z 320[M+H]+。
实例133
2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯以及2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
在氩气下，将一个10-mL微波小瓶中填装2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.138g，0.43mmol)、4-氨基苯基乙酸乙酯(0.093g，0.52mmol)、乙酸钯(0.005g，0.021mmol)、rac-BINAP(0.020g，0.032mmol)以及在二噁烷(4mL)中的碳酸铯(0.353g，1.08mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化钠(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)进行纯化以提供一种呈棕色油的2-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.110g，55％)的～4:1混合物。MW＝461.551H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.30–7.22(m，3H)，7.16–7.13(m，2H)，6.93(s，1H)，6.30(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，6.16(t，J＝3.5Hz，1H)，5.67(s，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z462[M+H]+，以及2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯。MW＝361.44。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.60(brs，1H)，7.30–7.27(m，2H)，7.18–7.14(m，2H)，7.10(s，1H)，6.84–6.81(m，1H)，6.51–6.48(m，1H)，6.23–6.20(m，1H)，5.67(s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI MS m/z 362[M+H]+。
实例133.2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个20-mL小瓶中填装2-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.110g，0.24mmol，1.0)以及甲醇(3mL)。向这个溶液里添加NH3(6.8mL，7N在甲醇中，476mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌65h。在此时之后，将粗反应溶液在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/(90:10:0.25二氯甲烷/甲醇/水性NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈棕色固体的2-(4-((2-(1H-吡咯-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.030g，38％)。MW＝332.40。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.16(br s，1H)，7.93(brs，1H)，7.42(br s，1H)，7.26–7.22(m，2H)，7.17–7.13(m，2H)，7.03(s，1H)，6.85(s，1H)，6.74–6.71(m，1H)，6.39(s，1H)，6.05–6.20(m，1H)，3.34(s，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05(quin，J＝7.5Hz，2H).MS：ESI，m/z 333[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.035g，100％)。MW＝368.86。M.p.163℃–165℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.43(br s，1H)，12.06(br s，1H)，9.46(br s，1H)，7.52(br s，1H)，7.40–7.36(m，2H)，7.32–7.28(m，2H)，7.12–7.09(m，1H)，7.08(s，1H)，7.06–7.03(m，1H)，6.92(br s，1H)，6.29–6.25(m，1H)，3.43(s，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 333[M+H]+。
实例134
2-(4-((2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1：4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
将一个25-mL圆底烧瓶中填装2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.59mmol)、5-氯3-吡啶基硼酸(0.301g，1.91mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.092g，0.08mmol)、以及Cs2CO3(1.56g，4.78mmol)。添加甲苯(8ml)、EtOH(2ml)和水(4ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌2.5h。在此时之后，将该混合物冷却至rt，通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.127g，30％)。MW＝265.14。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.5Hz，1H)，8.30(t，J＝2.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.5Hz，2H)。
步骤2.2-(4-((2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
在氩气下，将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.127g，0.48mmol)、4-氨基苯基乙酸乙酯(0.128g，0.72mmol)、乙酸钯(0.005g，0.024mmol)、rac-BINAP(0.022g，0.036mmol)以及在二噁烷(5mL)中的碳酸铯(0.390g，1.20mmol)。将反应混合物吸附至二氧化硅(4g)上，并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供标题化合物的游离碱(0.081g)。MW＝407.89。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(t，J＝2.0Hz，1H)，7.34–7.30(m，2H)，7.20–7.16(m，3H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z 408[M+H]+。通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进一步纯化并且用2M水性HCl处理提供呈黄色固体的标题化合物(0.074g，38％)。MW＝444.35。M.p.235℃-237℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.21(br s，1H)，9.78(br s，1H)，8.90(d，J＝1.5Hz，1H)，8.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.41(t，J＝2.0Hz，1H)，7.39(s，4H)，7.15(s，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 408[M+H]+。
实例134.2-(4-((2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个10-mL小瓶中填装2-(4-((2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.060g，0.13mmol)和在甲醇(3mL)中的氯化铵(0.022g，0.40mmol)。向这个混合物里添加NH3(3.9mL，7N在甲醇中，27.0mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌72h。在此时之后，将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)、随后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/(90:10:0.25二氯甲烷/甲醇/水性NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的2-(4-((2-(5-氯吡啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.024g，48％)。MW＝378.85。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(t，J＝2.1Hz，1H)，7.36–7.30(m，2H)，7.27–7.21(m，2H)，7.15(s，1H)，3.52(s，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(quin，J＝7.5Hz，2H)。MS：ESI，m/z 379[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.25mL，0.31mmol)处理提供呈黄色固体的标题化合物(0.026g，99％)。MW＝415.32。M.p.193℃–195℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.32(br s，1H)，9.85(br s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.40–7.32(m，4H)，7.14(s，1H)，6.91(s，1H)，3.42(s，2H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.25(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 379[M+H]+。
实例135
2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺：非对映体A
步骤1.3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环戊-2-烯酮
将一个100-mL密封管中填装3-溴环戊-2-烯酮(2.00g，12.4mmol)、频哪醇二硼烷(3.47g，13.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.72g，0.88mmol)以及在二噁烷(30mL)中的乙酸钾(2.43g，24.8mmol)。将产生的混合物在100℃在氩气下加热23h。在此时之后，将该反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(1.59g，61％)。MW＝208.06。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.62(t，J＝2.0Hz，1H)，2.78–2.74(m，2H)，2.37–2.34(m，2H)，1.32(s，12H)。
步骤2.3-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)环戊-2-烯酮的制备。
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(1.05g，5.58mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环戊-2-烯酮(1.27g，6.14mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.322g，0.28mmol)、以及Cs2CO3(5.45g，16.7mmol)。添加甲苯(30ml)、EtOH(7.5ml)和水(15ml)。将产生的混合物在氩气下在90℃搅拌18h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(150mL)、己烷(50mL)以及水(25mL)稀释。将水层分离，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(0.305g，23％)。MW＝233.69。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.41(s，1H)，6.79(t，J＝2.0Hz，1H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10–3.06(m，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62–2.58(m，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)。
步骤3.3-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)环戊-2-烯醇的制备
在rt下，将一个25-mL圆底烧瓶中填装3-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)环戊-2-烯酮(0.434g，1.85mmol)以及THF(8mL)。添加硼烷-二甲基硫化物络合物(0.22mL，2.32mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌4h。在此时之后，将该反应用甲醇淬灭，用2N水性HCl(5滴)处理，并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。然后将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.123g，28％)。MW＝235.71。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.15(s，1H)，6.58(q，J＝2.0Hz，1H)，5.06–4.99(m，1H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97–2.90(m，1H)，2.72–2.64(m，1H)，2.52–2.44(m，1H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.93–1.85(m，1H)。
步骤4.2-(4-((2-(3-羟基环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
在氩气下，将一个10-mL小瓶中填装3-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)环戊-2-烯醇(0.120g，0.51mmol)、4-氨基苯基乙酸乙酯(0.096g，0.53mmol)、乙酸钯(0.006g，0.025mmol)、rac-BINAP(0.024g，0.038mmol)以及在二噁烷(6mL)中的碳酸铯(0.414g，1.27mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，并且用乙酸乙酯(75mL)和水(5mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用80:20:1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH作为洗脱液进行纯化，以提供呈一种油的标题化合物(0.109g，56％)。MW＝378.46。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.50(d，J＝1.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.00–4.94(m，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，2.20-2.11(m，3H)，1.87–1.80(m，1H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。ESI m/z 379[M+H]+。
步骤5.2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-羟基环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.109g，0.29mmol)和在1:1乙酸乙酯/乙醇(12mL)中的10％钯碳(0.028g)。将这个混合物在H2(1atm)下剧烈地搅拌4h。在此时之后，将该混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供标题化合物的两种非对映异构体：
非对映异构体A：(0.022g，20％)。MW＝380.48。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31–7.27(m，2H)，7.17–7.13(m，2H)，6.66(s，1H)，5.88(s，1H)，4.31(t，J＝4.0Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.25–3.18(m，1H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19–2.10(m，3H)，2.09–2.01(m，1H)，1.95–1.78(m，3H)，1.73–1.64(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。MS：ESI，m/z 381[M+H]+。
非对映异构体B：(0.056g，40％)。MW＝380.48。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.29–7.26(m，2H)，7.15–7.11(m，2H)，6.71(s，1H)，5.79(s，1H)，4.52–4.47(m，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.44–3.35(m，1H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22–2.10(m，4H)，2.05–1.98(m，2H)，1.94–1.74(m，2H)，1.73–1.61(m，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z 381[M+H]+。
实例136
2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(非对映异构体A)
将一个10-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(非对映异构体A，0.022g，0.058mmol)、甲醇(2mL)以及氨(1.7mL，7N在甲醇中，11.5mmol)。将该小瓶密封并且将该产生的混合物在100℃下搅拌23h。在此时之后，冷却的反应的LCMS分析显示～88％转换。添加另外的氨(1.0mL，7N在甲醇中，7.0mmol)并且将该混合物在100℃下加热2h。然后，将冷却的反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/(80:20:1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.005g，25％)。MW＝351.441H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.86(s，1H)，7.41(s，1H)，7.23–7.19(m，2H)，7.12–7.08(m，2H)，6.84(br s，1H)，6.60(s，1H)，4.39(d，J＝4.0Hz，1H)，4.25–4.20(m，1H)，3.33(s，2H)，3.18(quin，J＝6.5Hz，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H)，2.05–1.88(m，4H)，1.83–1.72(m，2H)，1.67–1.56(m，1H)，1.53–1.45(m，1H)；APCIm/z 352[M+H]+。
实例137
2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(非对映异构体B)
将一个10-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(非对映异构体B，0.056g，0.147mmol)、甲醇(3mL)以及氨(4.2mL，7N在甲醇中，29.4mmol)。将该小瓶密封并且将该产生的混合物在100℃下搅拌23h。该冷却的反应的LCMS分析显示～66％转换。添加另外的氨(1.0mL，7N在甲醇中，7.0mmol)并且将该混合物在100℃下加热2h。将该冷却的反应混合物溶液在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(4g)上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/(80:20:1二氯甲烷/甲醇/浓NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.034g，67％)。MW＝351.44。M.p.93℃–95℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.24–7.20(m，2H)，7.13–7.09(m，2H)，6.85(br s，1H)，6.64(s，1H)，5.60(br s，1H)，4.13–4.07(m，1H)，3.33(s，2H)，3.03(quin，J＝7.7Hz，1H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09–1.98(m，3H)，1.95–1.86(m，1H)，1.77–1.56(m，4H).MS：APCI，m/z 352[M+H]+。
实例138
2-(4-((2-(3-氰基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-羟基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(非对映异构体B，0.030g，0.085mmol)和三苯基膦(0.112g，0.43mmol)以及在THF中的丙酮氰醇(0.039mL，0.43mmol)。在0℃下，向这个搅拌的溶液里添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.098g，0.43mmol)。在搅拌24h之后，将该反应混合物吸附至二氧化硅(2g)上并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氰基环戊基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(非对映异构体A：0.021g，68％)。MW＝360.45。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.34–7.28(m，2H)，7.20–7.14(m，2H)，6.69(s，1H)，3.50(s，2H)，3.28-3.10(m，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23–2.08(m，6H)，2.00–1.86(m，1H)，1.83–1.67(m，1H)；ESI MS m/z 361[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.093mL，0.115mmol)处理提供呈白色固体的标题化合物(非对映异构体A：0.020g，89％)。MW＝396.91。M.p.215℃–217℃分解。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.74(br s，1H)，9.47(br s，1H)，7.50(s，1H)，7.37–7.31(m，2H)，7.27–7.20(m，2H)，6.90(s，1H)，6.72(s，1H)，3.40(s，2H)，3.03(br s，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.32–2.05(m，7H)，1.89–1.80(m，1H)，1.77–1.65(m，1H)；APCI MS m/z 361[M+H]+。
实例139
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2,4-二氯-6-环丙基吡啶的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2,4,6-三氯吡啶(2.50g，13.7mmol)、环丙基硼酸(1.29g，15.1mmol)、乙酸钯(0.307g，1.37mmol)、三环己基膦(0.768g，2.74mmol)以及K3PO4(10.2g，47.9mmol)。添加甲苯(75ml)以及水(4ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌24h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将该混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤固体。将水层分离，并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(25ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(100:0至0:100)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的三氯吡啶和2,4-二氯-6-环丙基吡啶的1:2混合物(1.09g，42％)。MW＝188.05。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，2.00–1.93(m，1H)，1.09–1.00(m，4H)。该产物不经进一步操作而使用。
步骤2.4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装2,4-二氯-6-环丙基吡啶(1.08g，5.74mmol)、(3-氯苯基)硼酸(0.99g，6.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.332g，0.28mmol)、以及Cs2CO3(5.61g，17.2mmol)。添加甲苯(40ml)、EtOH(10ml)和水(20ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌23h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将该混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤固体。将水层分离，并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(25ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(100:0至0:100)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.30g，20％)。MW＝264.15。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.98–7.96(m，1H)，7.85–7.80(m，1H)，7.45(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39–7.35(m，2H)，7.12(d，J＝1.5Hz，1H)，2.18–2.01(m，1H)，1.18–1.12(m，2H)，1.06–1.00(m，2H)。
步骤3.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
在氩气下，将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶(0.300g，1.14mmol)、4-氨基苯基乙酸乙酯(0.203g，1.14mmol)、乙酸钯(0.013g，0.057mmol)、rac-BINAP(0.053g，0.085mmol)以及在二噁烷(6mL)中的碳酸铯(0.925g，2.84mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释。将该水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(2×5ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.152g，33％)。MW＝406.90。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94–7.92(m，1H)，7.80–7.76(m，1H)，7.34–7.31(m，2H)，7.31–7.27(m，2H)，7.18–7.15(m，2H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，5.96(s，1H)，4.18(q，J＝7.5Hz，2H)，3.61(s，2H)，1.99–1.92(m，1H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13–1.08(m，2H)，0.96–0.91(m，2H)；ESI MS m/z 407[M+H]+。
实例139.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
将一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.090g，0.23mmol)、二噁烷(1mL)和甲醇(3mL)。向这个溶液里添加NH3(6.0mL，7N在甲醇中，42.0mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌47h。将粗反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.024g，27％)。MW＝377.87。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94–7.91(m，1H)，7.81–7.76(m，1H)，7.36–7.31(m，2H)，7.30–7.26(m，2H)，7.21–7.17(m，2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.5Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.45(br s，2H)，3.58(s，2H)，1.99–1.93(m，1H)，1.13–1.08(m，2H)，0.97–0.92(m，2H)；ESI MS m/z 378[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.103mL，0.130mmol)处理提供呈灰白色固体的标题化合物(0.022g，84％)。MW＝414.33。M.p.104℃–106℃1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.48(br s，1H)，8.78(brs，1H)，7.92(d，J＝1.0Hz，1H)，7.84–7.76(m，1H)，7.52(br s，2H)，7.45(s，1H)，7.30–7.25(m，2H)，7.25–7.16(m，2H)，7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，6.74(s，1H)，3.36(s，2H)，2.15–2.02(m，1H)，1.10–0.90(m，4H)；ESIMS m/z 378[M+H]+。
实例140
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
在rt下，将一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.152g，0.37mmol)以及THF(6ml)。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(0.106mL，1.12mmol)并且将产生的溶液在50℃下搅拌2.5h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(5滴)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠(0.1mL)处理，并且然后通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇(0.107g，78％)。MW＝364.87。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.94–7.92(m，1H)，7.81–7.76(m，1H)，7.35–7.30(m，2H)，7.27–7.23(m，2H)，7.18–7.14(m，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，5.94(s，1H)，3.90(q，J＝6.0Hz，2H)，2.88(t，J＝1.5Hz，2H)，1.99–1.92(m，1H)，1.40(t，J＝2.0Hz，1H)，1.12–1.07(m，2H)，0.96–0.90(m，2H)；ESI MS m/z 365[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.70mL，0.88mmol)处理提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.105g，90％)。MW＝401.33。M.p.125℃–128℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.57(br s，1H)，10.50(br s，1H)，7.95–7.93(m，1H)，7.77–7.73(m，1H)，7.72–7.66(m，1H)，7.65–7.59(m，1H)，7.34–7.29(m，2H)，7.28–7.24(m，2H)，7.07(s，1H)，6.58(br s，1H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，2.40–2.29(m，1H)，1.22(s，2H)，1.05–0.96(m，2H)；APCIMS m/z 365[M+H]+。
实例141和实例142
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯和2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
步骤1.4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶的制备
将一个500-mL圆底烧瓶中填装2,4-二氯-6-三氟甲基吡啶(2.00g，9.26mmol)、(3-氯苯基)硼酸(1.59g，10.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.535g，0.46mmol)、以及Cs2CO3(9.05g，27.8mmol)。添加甲苯(40ml)、EtOH(10ml)和水(20ml)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌4h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL))和己烷(100mL)稀释。将水层分离并且将有机层用饱和氯化钠(2×25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(100:1至95:5)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(100:0至80:20)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(1.48g，55％)。MW＝292.08。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.06–8.04(m，1H)，7.92(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝1.5Hz，1H)，7.48–7.42(m，2H)。
实例141和实例142.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯和2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.263g，0.90mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.261g，0.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.073g，0.09mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.286g，2.70mmol)。添加二噁烷(8mL)和水(4mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌27h直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将该反应混合物吸附至二氧化硅上并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化，以提供2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
实例141
呈淡棕色固体(0.018g，4％)。MW＝419.82。M.p.72℃–74℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03–8.00(m，1H)，7.91–7.86(m，1H)，7.68(s，1H)，7.46–7.44(m，1H)，7.42–7.37(m，2H)，7.29–7.26(m，2H)，7.18–7.15(m，2H)，4.09(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)；APCI MS m/z 420[M+H]+。
实例142
(0.396g)。样品(0.055g)的制备型HPLC提供呈白色固体的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.027g，7％)。MW＝405.80。M.p.124℃–126℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03–8.00(m，1H)，7.91–7.85(m，1H)，7.68(s，1H)，7.46–7.44(m，1H)，7.42–7.37(m，2H)，7.30–7.26(m，2H)，7.19–7.15(m，2H)，4.09(s，2H)，3.65(s，2H)；APCI MS m/z 406[M+H]+。
实例143
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
在rt下，将一个50-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.165g，0.40mmol)以及THF(10ml)。添加硼烷-二甲基硫化物络合物(0.154mL，1.62mmol)w并且将产生的溶液在55℃下搅拌3h。在此时之后，将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(5滴)处理，并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液、随后通过二氧化硅柱层析使用己烷/二氯甲烷(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈无色胶质的标题化合物(0.064g，18％)。MW＝391.81。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.33(s，1H)，8.17–8.15(m，1H)，8.11–8.06(m，1H)，7.77(d，J＝0.5Hz，1H)，7.60–7.54(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(t，J＝5.0Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.59–3.54(m，2H)，2.67(t，J＝5.0Hz，2H)；APCI MS m/z 392[M+H]+。
实例144
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
在一个100-mL圆底烧瓶中填装在二氯甲烷(10ml)中的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.17g，0.42mmol)。在0℃下，向这个溶液里添加草酰氯(0.18mL，2.10mmol)，随后添加DMF(1滴)。在搅拌5h之后，将该挥发性材料在减压下去除以提供粗酰基氯。将该残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，并且添加在甲醇中的7N氨(10.0mL，70mmol)。在搅拌0.5h之后，将该挥发性材料在减压下去除。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.079g，21％)。MW＝404.81。M.p.148℃–160℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.33(s，1H)，8.17–8.15(m，1H)，8.11–8.05(m，1H)，7.76(d，J＝0.5Hz，1H)，7.60–7.55(m，2H)，7.41(br s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(br s，1H)，4.11(s，2H)，3.32(s，2H)；APCIMS m/z 405[M+H]+。
实例145
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
在氩气下，在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.150g，0.51mmol)、4-氨基苯基乙酸乙酯(0.138g，0.77mmol)、乙酸钯(0.006g，0.026mmol)、rac-BINAP(0.024g，0.038mmol)以及在二噁烷(5mL)中的碳酸铯(0.418g，1.28mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且吸附至二氧化硅(4g)上。通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，提供呈粘性固体的标题化合物(0.064g，28％)。MW＝434.84。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.39(s，1H)，8.00–7.97(m，1H)，7.93–7.86(m，1H)，7.57–7.52(m，3H)，7.35–7.25(m，4H)，7.21(d，J＝3.0Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI MS m/z435[M+H]+。
实例145.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在一个10-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.064g，0.15mmol)和在甲醇(2mL)中的氯化铵(0.024g，0.44mmol)。向这个混合物里添加NH3(4.2mL，7N在甲醇中，29.4mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌42h。在此时之后，将粗反应溶液在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.027g，46％)。MW＝405.80。M.p.97℃–99℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.39(s，1H)，7.99–7.97(m，1H)，7.91–7.86(m，1H)，7.57–7.51(m，3H)，7.46(brs，1H)，7.33–7.29(m，2H)，7.27–7.23(m，2H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(br s，1H)，3.37(s，2H)；APCI MS m/z 406[M+H]+。
实例146
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
在氩气下，在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.140g，0.48mmol)、4-氨基苯乙醇(0.099g，0.72mmol)、乙酸钯(0.005g，0.024mmol)、rac-BINAP(0.022g，0.036mmol)以及在二噁烷(5mL)中的碳酸铯(0.390g，1.20mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，并且吸附至二氧化硅(5g)上。通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，从而提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.093g，50％)。MW＝392.80。M.p.60℃–62℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.30(s，1H)，7.99–7.96(m，1H)，7.91–7.86(m，1H)，7.57–7.51(m，2H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30–7.26(m，2H)，7.24–7.20(m，2H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，4.64(t，J＝5.0Hz，1H)，3.67–3.58(m，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)；ESI MS m/z393[M+H]+。
实例147
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-1-醇
在氩气下，在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.120g，0.41mmol)、4-氨基苯丙醇(0.093g，0.61mmol)、乙酸钯(0.005g，0.021mmol)、rac-BINAP(0.019g，0.031mmol)以及在二噁烷(5mL)中的碳酸铯(0.335g，1.02mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热4h。在此时之后，将该反应混合物冷却，并且用水(5mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.024g，15％)。MW＝406.83。M.p.46℃–48℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.28(s，1H)，7.98–7.96(m，1H)，7.91–7.86(m，1H)，7.56–7.51(m，2H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，4.46(t，J＝5.0Hz，1H)，3.43(q，J＝6.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，1.77–1.59(m，2H)；APCI MS m/z 407[M+H]+。
实例148
2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.350g，1.86mmol)与(4-氯苯基)硼酸(0.378g，2.42mmol)反应以提供标题化合物(0.355g，78％)。MW＝264.15。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.96–7.83(m，2H)，7.61(d，J＝4.6Hz，1H)，7.51–7.39(m，2H)，3.13–2.99(m，4H)，2.25–2.14(m，2H)；APCI MS m/z 264[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.38mmol)与4-氨基苯基乙酸乙酯(0.102g，0.57mmol)反应以提供呈黄色油的标题化合物(0.075g，38％)。MW＝406.90。APCIMS m/z 407[M+H]+。
实例148.2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.18mmol)与在甲醇中的氨(7M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以形成呈灰白色固体的标题化合物(0.017g，22％)。MW＝414.33。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.03(s，1H)，9.80(s，1H)，7.83–7.75(m，2H)，7.70–7.63(m，2H)，7.54(s，1H)，7.42–7.30(m，4H)，6.98(s，1H)，6.94(s，1H)，3.42(s，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31–2.18(m，2H)；APCI MS m/z 378[M+H]+。
实例149
2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.100g，0.38mmol)与4-氨基苯乙醇(0.078g，0.57mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄色固体的标题化合物(0.030g，30％)。MW＝401.33。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.99(s，1H)，9.77(s，1H)，7.82–7.73(m，2H)，7.70–7.62(m，2H)，7.39–7.27(m，4H)，6.95(s，1H)，3.64(t，J＝6.8Hz，2H)，3.15(t，J＝7.7Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30–2.15(m，2H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例150
2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将在甲苯/乙醇/水(6mL:3mL:1mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.60mmol)与(3-氯-4-氟苯基)硼酸(0.362g，2.07mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.289g，96％)。MW＝282.14。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.15–8.07(m，1H)，7.94–7.86(m，1H)，7.66(s，1H)，7.33(t，J＝8.8Hz，1H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.04(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MSm/z 282[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.35mmol)与4-氨基苯基乙酸乙酯(0.095g，0.53mmol)反应以提供标题化合物(0.142g，71％)。MW＝424.90。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.91–7.84(m，1H)，7.70–7.60(m，1H)，7.49–7.39(m，3H)，7.39–7.32(m，2H)，6.98(s，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.33–3.29(m，2H)，3.21(t，J＝7.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.37(quin，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 425[M+H]+。
实例150.2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
-遵循通用程序C，将2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.18mmol)与在甲醇中的氨(7M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈棕色固体的标题化合物(0.028g，37％)。MW＝432.32。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.06(s，1H)，9.80(s，1H)，8.14–8.07(m，1H)，7.82–7.74(m，1H)，7.65(t，J＝8.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.41–7.32(m，4H)，7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，3.42(s，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.33–2.17(m，2H)；APCI MS m/z 396[M+H]+。
实例151
2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.110g，0.39mmol)与4-氨基苯乙醇(0.080g，0.58mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.011g，15％)。MW＝405.29。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.04(s，1H)，9.74(s，1H)，8.18–8.01(m，1H)，7.81–7.72(m，1H)，7.64(t，J＝8.9Hz，1H)，7.38–7.27(m，4H)，6.99(s，1H)，3.64(t，J＝6.8Hz，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)2.31–2.16(m，2H)，1.24(s，1H)；APCI MS m/z 383[M+H]+。
实例152
2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.250g，1.33mmol)与(3-氯-5-氟苯基)硼酸(0.301g，2.07mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.224g，90％)。MW＝282.14。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.87–7.84(m，1H)，7.72–7.65(m，2H)，7.30–7.21(m，1H)，3.17–3.00(m，4H)，2.21(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 282[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.36mmol)与4-氨基苯基乙酸乙酯(0.096g，0.53mmol)反应以提供呈黄色油的标题化合物(0.086g，87％)。MW＝424.90。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.54(s，1H)，7.43–7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，7.28(s，1H)，7.25–7.13(m，3H)，7.10–7.06(m，1H)，5.48(s，1H)，4.21–4.07(m，2H)，3.69(s，2H)，2.98(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.6，2H)，1.37–1.17(m，3H)；APCI MS m/z 425[M+H]+。
实例152.2-(4-((2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.086g，0.20mmol)与在甲醇中的氨(7M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄色固体的标题化合物(0.024g，29％)。MW＝432.32。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.19(s，1H)，9.79(s，1H)，7.82–7.77(m，1H)，7.77–7.67(m，2H)，7.54(s，1H)，7.36(s，4H)，7.08(s，1H)，6.93(s，1H)，3.42(s，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31–2.16(m，2H)；APCI MS m/z 396[M+H]+。
实例153
2-(4-((2-(3-氯-4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将2-(4-((2-(3-氯-5-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.27mmol)与4-氨基苯乙醇(0.055g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄色固体的标题化合物(0.017g，23％)。MW＝419.32。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.06(s，1H)，9.77(s，1H)，7.79–7.76(m，1H)，7.75–7.72(m，1H)，7.71–7.68(m，1H)，7.33(s，4H)，7.05(s，1H)，3.64(t，J＝6.9Hz，3H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30–2.17(m，2H)；APCI MS m/z 383[M+H]+。
实例154
2-(4-((2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.80mmol)与(3,4-二氯苯基)硼酸(0.198g，1.04mmol)反应以提供标题化合物(0.141g，94％)。MW＝298.59。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90–7.84(m，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 297[M+H]+。
实例154.2-(4-((2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B2，将2-(4-((2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.25mmol)与4-氨基苯乙醇(0.052g，0.38mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.018g，25％)。MW＝435.77。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.40(s，1H)，9.77(s，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77–7.73(m，1H)，7.32(s，4H)，7.04(s，1H)，4.67(s，1H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，3.14(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.6Hz，2H)，2.26–2.14(m，2H)；APCI MS m/z 399[M+H]+。
实例155
2-(4-((2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.60mmol)与(2,5-二氯苯基)硼酸(0.396g，2.07mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈白色固体的标题化合物(0.285g，95％产率)。MW＝335.06。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.09(s，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45–7.37(m，2H)，7.33–7.29(m，1H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.06(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 297[M+H]+。
实例155.2-(4-((2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.060g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.009g，10％)。MW＝448.77。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.18(s，1H)，10.16(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71–7.64(m，2H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.66(s，2H)，3.30(s，2H)，3.15–3.06(m，2H)，3.0–2.89(m，2H)，2.31–2.19(m，2H)；APCI MS m/z 412[M+H]+。
实例156
2-(4-((2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(2,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与4-氨基苯乙醇(0.055g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈淡黄褐色固体的标题化合物(0.068g，68％)。MW＝435.77。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.23(s，1H)，9.76(s，1H)，7.80–7.78(m，1H)，7.71–7.63(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(s，1H)，4.66(s，1H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，3.1(t，J＝7.6Hz，2H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.73(t，J＝6.9Hz，2H)，2.30–2.14(m，2H)；APCI MS m/z 399[M+H]+。
实例157
2-(4-((2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.60mmol)与(3,5-二氯苯基)硼酸(0.396g，2.07mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈白色固体的标题化合物(0.310g，100％)。MW＝335.06。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ14.06(s，1H)，8.02–7.93(m，2H)，7.71(s，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，3.17–3.01(m，4H)，2.27–2.17(m，2H)；APCIMS m/z 297[M+H]+。
实例157.2-(4-((2-(3,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.060g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.024g，18％)。MW＝448.77。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.12(s，1H)，9.53(s，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.36(s，4H)，7.13(s，1H)，3.73(s，2H)，3.63(s，2H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30–2.14(m，2H)；APCI MS m/z 412[M+H]+。
实例158
2-(4-((2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3,5-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.100g，0.33mmol)与4-氨基苯乙醇(0.055g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.065g，65％)。MW＝435.77。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.15(s，1H)，9.69(s，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，2H)，7.87–7.83(m，1H)，7.33(s，4H)，7.07(s，1H)，3.64(t，J＝6.9，2H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28–2.17(m，2H)；APCI MS m/z 399[M+H]+。
实例159
2-(4-((2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.300g，1.60mmol)与3-甲苯基硼酸(0.282g，2.07mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈白色固体的标题化合物(0.244g，82％)。MW＝280.19。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.97(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.84(t，J＝7.6Hz，2H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.41–2.37(m，2H)；APCI MS m/z 244[M+H]+。
实例159.2-(4-((2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.075g，0.27mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.048g，0.32mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.075g，99％)。MW＝393.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.93(s，1H)，9.79(s，1H)，7.57(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39–7.33(m，4H)，6.96(s，1H)，6.91(s，1H)，3.42(s，2H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.24(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 358[M+H]+。
实例160
2-(4-((2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(间甲苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.075g，0.27mmol)与4-氨基苯乙醇(0.044g，0.32mmol)反应，随后形成盐酸盐，以提供呈棕色固体的标题化合物(0.078g，100％)。MW＝380.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.88(s，1H)，9.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.52–7.44(m，2H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38–7.26(m，4H)，6.93(s，1H)，3.64(t，J＝6.9，2H)，3.59(t，J＝6.9Hz，1H)，3.15(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.39(m，3H)，2.24(quin，J＝7.6，2H)；APCI MS m/z 345[M+H]+。
实例161
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
步骤1.2-(4-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将2-氯-4-碘代-6-(三氟甲基)吡啶(0.244g，0.80mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.156g，0.87mmol)反应以提供呈无色油的标题化合物(0.066g，33％)。MW＝358.74。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.37–7.31(m，2H)，7.17–7.12(m，2H)，7.00(d，J＝2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，1.32–1.25(m，3H)；APCI MS m/z 359[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸的制备
遵循通用程序F，将2-(4-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.115g，0.32mmol)与环戊-1-烯-1-基硼酸(0.039g，0.35mmol)反应以提供呈黄色油的标题化合物(0.028g，24％)。MW＝362.35。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ.7.35–7.28(m，2H)，7.18–7.11(m，2H)，7.02–6.95(m，1H)，6.89(s，1H)，6.69–6.63(m，1H)，6.18(s，1H)，3.65(s，3H)，2.05(q，J＝7.5Hz，4H)，1.30–1.22(m，2H)；APCI MS m/z 363[M+H]+。
实例161.2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
向2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸(0.050g，0.14mmol)在乙醇(5mL)中的溶液里添加10％Pd/C(0.002g)，并且将该混合物在氢气氛下在rt下搅拌48h。在此时之后，将该混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.021g，43％)。MW＝364.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.09(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.93(s，1H)，3.54(s，2H)，3.10–3.01(m，1H)，2.01–1.89(m，2H)，1.81–1.57(m，6H)，1.24(s，1H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例162
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.208g，0.78mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.118g，0.86mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.175g，61％)。MW＝365.86。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.78(s，1H)，8.28–8.22(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53–7.49(m，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，4.62(t，J＝5.0Hz，1H)，3.65–3.59(m，2H)，2.29–2.84(m，4H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例163
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-1-醇
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.090g，0.40mmol)和3-(4-氨基苯基)丙烷-1-醇(0.060g，0.40mmol)悬浮在乙酸(2mL)中。将该混合物加热至120℃持续1h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将该混合物浓缩，再溶解在甲醇(5mL)中，并且添加氢氧化锂(4当量)。将该混合物搅拌1h，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.061g，40％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.83(s，1H)，8.28–8.21(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54–7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，3.44(t，J＝6.5Hz，1H)，2.92–2.85(m，4H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.76–1.74(m，2H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例164
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-酮
步骤1.1-(4-氨基苯基)丙烷-2-酮的制备
向1-(4-硝基苯基)丙烷-2-酮(0.650g，3.63mmol)在乙醇(20mL)中的溶液里添加10％钯碳(0.060g)，并且将该混合物在rt下在1atm的H2下搅拌1h。在此时之后，将该混合物经硅藻土过滤，浓缩，并且将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈橙色油的标题化合物(0.280g，51％)。MW＝149.19。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.00–6.96(m，2H)，6.68–6.63(m，2H)，3.63(s，2H)，3.56(s，2H)，2.11(s，3H)；APCI MS m/z 150[M+H]+。
实例164.1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-酮
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.140g，0.53mmol)与1-(4-氨基苯基)丙烷-2-酮(0.094g，0.63mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.119g，60％)。MW＝377.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.84(s，1H)，8.29–8.22(m，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.48(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，3.74(s，2H)，2.94–2.84(m，4H)，2.15(s，3H)，2.14–2.06(m，2H)；APCI MS m/z 378[M+H]+。
实例165
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-酮
向1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-酮(0.072g，0.19mmol)在甲醇(5mL)中的溶液里添加硼氢化钠(0.014g，0.38mmol)。将该混合物在rt下搅拌10min。在此时之后，将该混合物用NaHCO3的饱和溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.069g，95％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.27(s，1H)，8.29–8.16(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54–7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.87–3.80(m，1H)，2.93–2.84(m，4H)，2.72–2.66(m，1H)，2.58–2.53(m，1H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例166
2-(3-氯苯基)-N-苯基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.185g，0.70mmol)与苯胺(0.130g，1.4mmol)反应以提供呈橙色固体的标题化合物(0.215g，95％)。MW＝321.80。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.25(s，1H)，8.30–8.22(m，2H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.49(m，2H)，7.41–7.35(m，2H)，7.10–7.05(m，1H)，2.93–2.86(m，4H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 322[M+H]+。
实例167
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷酰胺
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.060g，0.23mmol)与3-氨基-2-(4-氨基苄基)-3-氧代丙酸甲酯(0.050g，0.23mmol)反应以提供呈棕色固体的标题化合物(0.021g，23％)。该预期产物(3-氨基-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苄基)-3-氧代丙酸甲酯)是非常少的并且不进行分离。MW＝392.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.78(s，1H)，8.30–8.21(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.49(m，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(s，1H)，2.94–2.84(m，4H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例168
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苄基)-3-羟基丙酰胺
步骤1.3-氨基-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苄基)-3-氧代丙酸异丙酯的制备
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.063g，0.24mmol)与3-氨基-2-(4-氨基苄基)-3-氧代丙酸异丙酯(0.060g，0.24mmol)反应以提供呈棕色泡沫的标题化合物(0.090g，78％)。MW＝478.97。APCI MS m/z 479[M+H]+。
实例168.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苄基)-3-羟基丙酰胺
向3-氨基-2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苄基)-3-氧代丙酸异丙酯(0.090g，0.19mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加氢化铝锂(1.0M，0.38mL，0.38mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2h。将该混合物用水和氢氧化钠(2M)淬灭并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.020g，25％)。MW＝422.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.77(s，1H)，8.30–8.21(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.49(m，2H)，7.23(s，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.67(t，J＝5.5Hz，1H)，3.59–3.52(m，1H)，3.43–3.36(m，1H)，2.94–2.84(m，4H)，2.79–2.56(m，3H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 423[M+H]+。
实例169
2-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.093g，0.35mmol)与4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(0.069g，0.42mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题产物(0.113g，75％)。MW＝429.39。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.80(s，1H)，8.30–8.22(m，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.49(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，2.93–2.85(m，4H)，2.80–2.66(m，4H)，2.37(s，6H)，2.10(quin，J＝8.5Hz，2H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例170
2-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)-6-乙基嘧啶-4-胺盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.085g，0.33mmol)与4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(0.066g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.101g，72％)。MW＝417.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60(s，1H)，8.35–8.27(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59–7.52(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(s，1H)，2.91–2.78(m，4H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例171
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.150g，0.59mmol)和2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.107g，0.71mmol)和在二噁烷中的4M HCl(2滴)在乙酸(3mL)中的混合物在108℃下加热2h。在此时之后，将该混合物冷却至rt，用饱和NaHCO3中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶层析使用亚甲基氯和甲醇洗脱进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.135g，62％)。MW＝366.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.57(s，1H)，8.33-8.29(m，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.43(br s，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(br s，1H)，6.59(s，1H)，3.35(s，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z 367[M+H]+。
实例172
(R)-1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.075g，0.28mmol)与(R)-1-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(0.050g，0.34mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.045g，42％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.77(s，1H)，8.29–8.23(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54–7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.88–3.80(m，1H)，2.93–2.84(m，4H)，2.72–2.66(m，1H)，2.59–2.53(m，1H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例173
(S)-1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烷-2-醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.107g，0.40mmol)与(S)-1-(4-氨基苯基)丙烷-2-醇(0.066g，0.44mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.123g，80％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.77(s，1H)，8.29–8.16(m，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54–7.49(m，2H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.54(d，J＝5.0Hz，1H)，3.87–3.80(m，1H)，2.93–2.84(m，4H)，2.72–2.66(m，1H)，2.58–2.53(m，1H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例174
2-(3-氯苯基)-N-(4-乙烯基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.200g，0.75mmol)与4-乙烯基苯胺(0.098g，0.83mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.160g，62％)。MW＝347.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.82(s，1H)，8.31–8.23(m，2H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55–7.47(m，4H)，6.77–6.68(m，1H)，5.77(d，J＝17.5Hz，1H)，5.19(d，J＝11.0Hz，1H)，2.96–2.87(m，4H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 348[M+H]+。
实例175
1-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙烷-1,2-二醇
向2-(3-氯苯基)-N-(4-乙烯基苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]嘧啶-4-胺(0.098g，0.28mmol)在丙酮(10mL)和水(5mL)中的悬浮液里添加4-甲基吗啉N-氧化物(0.183g，1.4mmol)和锇酸钾二水合物(0.002g，0.0056mmol)。将该混合物在rt下搅拌6h。在此时之后，将该反应混合物吸附至二氧化硅上并且通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈淡棕色固体的标题化合物(0.063g，58％)。MW＝381.86。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.82(s，1H)，8.30–8.22(m，2H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54–7.49(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，5.16(d，J＝4.5Hz，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，1H)，4.55–4.51(m，1H)，3.46(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95–2.85(m，4H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z382[M+H]+。
实例176
3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醛的制备
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇(0.175g，0.48mmol)在亚甲基氯(10mL)中的溶液里添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinate)(0.304g，0.72mmol)。将该混合物在rt下搅拌16h。在此时之后，将该反应用水和Na2S2O3饱和溶液淬灭，并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈橙色油的标题化合物(0.114g，65％)。MW＝363.84。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.78(t，J＝2.3Hz，1H)，8.40–8.37(m，1H)，8.29–8.25(m，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41–7.36(m，2H)，7.27–7.23(m，2H)，6.33(s，1H)，3.71(d，J＝2.3Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 364[M+H]+。
实例176.3-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醛(0.114g，0.31mmol)在THF(10mL)中的溶液里添加三甲基(三氟甲基)硅烷(0.053g，0.38mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，之后添加三丁基氟化铵(1.0M，0.078mL，0.078mmol)。将该混合物在rt下搅拌16h。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.010g，7％)。MW＝433.85。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.82(s，1H)，8.30–8.22(m，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56–7.49(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，6.20(d，J＝11.5Hz，1H)，4.23–4.12(m，1H)，2.95–2.85(m，4H)，2.76–2.68(m，1H)，2.10(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 434[M+H]+。
实例177
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)乙腈
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.120g，0.47mmol)与2-(4-氨基-2-甲基苯基)乙腈(0.104g，0.71mmol)反应以提供呈h灰白色固体的标题化合物(0.054g，45％)。MW＝374.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.31(s，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.63–7.54(m，3H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.01–2.94(m，2H)，2.93–2.87(m，2H)，2.36(s，3H)，2.14(t，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 375[M+H]+。
实例178
4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)丁酰胺
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.032g，0.12mmol)、4-氨基丁酰胺(0.061g，0.60mmol)、以及N,N-二异丙基乙基胺(0.031g，0.24mmol)在NMP(3mL)中的溶液在90℃下加热过夜。在此时之后，将该反应混合物冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(0.019g，61％)。MW＝330.81。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.31–8.26(m，2H)，7.51–7.46(m，2H)，7.27(s，1H)，7.03(t，J＝5.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.48(q，J＝6.7Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.16(t，J＝7.6Hz，2H)，2.03(quin，J＝7.6Hz，2H)，1.84(quin，J＝7.3Hz，2H)；APCI MS m/z 331[M+H]+。
实例179
2-(3-氯苯基)-N-(4-(噁唑-2-基甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
步骤1.2-(4-硝基苄基)噁唑的制备
在氮气气氛下，将2-(4-硝基苯基)乙酰胺(1.0g，5.55mmol)、1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(0.955g，11.10mmol)、以及伊顿试剂(Eaton'sreagent)(9.9g，34.97mmol)的混合物在100℃下加热过夜。在此时之后，将该反应冷却，用冰水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供标题化合物(0.250g，25％)。MW＝204.18。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.26–8.18(m，2H)，8.05(d，J＝0.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(s，1H)，4.34(s，2H)；APCI MS m/z 205[M+H]+。
步骤2.4-(噁唑-2-基甲基)苯胺的制备
向2-(4-硝基苄基)噁唑(0.108g，0.59mmol)在乙醇(3mL)中的溶液里添加氯化锡(0.531g，2.35mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌3h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用1M氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈黄色油的标题化合物(0.076g，63％)。MW＝174.20。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.78(d，J＝0.8Hz，1H)，7.05(d，J＝0.8Hz，1H)，7.02–6.97(m，2H)，6.69–6.65(m，2H)，3.97(s，2H)；APCI MS m/z 175[M+H]+。
实例179.2-(3-氯苯基)-N-(4-(噁唑-2-基甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.075g，0.28mmol)与4-(噁唑-2-基甲基)苯胺(0.074g，0.42mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.043g，58％)。MW＝402.88。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.88(s，1H)，8.30–8.19(m，2H)，8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83–7.73(m，2H)，7.56–7.50(m，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝0.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，2.90(q，J＝7.6Hz，4H)，2.20–2.04(m，2H)；APCI MS m/z 403[M+H]+。
实例180
(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲烷磺酰胺
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.075g，0.28mmol)与(4-氨基苯基)甲烷磺酰胺(0.058g，0.31mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.043g，58％)。MW＝414.91。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.93(s，1H)，8.32–8.21(m，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57–7.50(m，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(s，2H)，4.25(s，2H)，2.99–2.86(m，4H)，2.18–2.05(m，2H)；APCI MS m/z 415[M+H]+。
实例181
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙酸甲酯
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.200g，0.79mmol)、2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(0.131g，0.79mmol)以及碳酸钾(0.546g，3.95mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加热至85℃持续7h。将该反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以提供标题化合物(0.130g，65％)。MW＝382.84。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.21(t，J＝1.8Hz，1H)，8.16–8.12(m，1H)，7.46–7.35(m，4H)，7.21-7.17(m，2H)，6.77(s，1H)，3.73(s，2H)，3.72(s，3H)，2.83(q，J＝7.6Hz，2H)，1.35(t，J＝6.4Hz，3H)；APCI MS m/z 383[M+H]+。
实例181.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙酰胺
将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙酸甲酯(0.075g，0.20mmol)和在甲醇中的氨(7M，3mL)在100℃下加热72h。在此时之后，将该粗反应溶液冷却，蒸发，并且通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.048g，64％)。MW＝367.83。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.16–8.13(m，1H)，8.14–8.11(m，1H)，7.59–7.55(m，1H)，7.51(t，J＝7.9Hz，2H)，7.39–7.36(m，2H)，7.24–7.21(m，2H)，6.92(s，1H)，6.90(s,1H)，3.44(s，2H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 368[M+H]+。
实例182
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙醇
在0℃下，向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)苯基)乙酸甲酯(0.075g，0.20mmol)在THF(1.3mL)中的溶液里添加BH3·SMe2(0.031g，0.39mmol)。将该混合物加温至rt并且搅拌过夜。在此时之后，将该反应用0.5M HCl淬灭，用饱和水性碳酸氢钠稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷)进行纯化，以给出呈白色固体状的标题化合物(0.052g，69％)。MW＝354.83。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.17–8.10(m，2H)，7.59–7.54(m，1H),7.51(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.22–7.17(m，2H)，6.88(s，1H)，4.67(t，J＝5.2Hz，1H)，3.68–3.62(m，2H)，2.79(q，J＝7.3Hz，4H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 355[M+H]+。
实例183
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)吡啶-3-基)乙酰胺
步骤1.(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇的制备
在0℃下，将2-甲氧基吡啶-5-甲酸甲酯(8.4g，50mmol)在二噁烷(70mL)中的溶液用硼氢化钠(8.1g，244mmol)处理。将该反应混合物加温至100℃并且继续加热过夜。在此时之后，将该混合物冷却，用甲醇稀释，通过具有甲醇洗涤物的玻璃漏斗进行过滤，将滤液浓缩。将残余物再溶解在水中，逐滴添加0.5M氢氧化钠，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(2.9g，35％)。MW＝139.15。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.11–8.05(m，1H)，7.67(dd，J1＝10.9Hz，J2＝2.43Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(s，2H)，3.89(s，3H)；APCI MS m/z 140[M+H]+。
步骤2.(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基甲磺酸盐的制备
将(6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(2.9g，20.93mmol)和三乙基胺(4.35mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用甲磺酰氯(2.9g，25.1mmol)逐滴进行处理并且将该反应混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将该反应用水稀释并且用亚甲基氯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈黄色油的标题化合物(1.4g，49％)。MW＝217.24。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.16–8.14(m，1H)，7.68–7.59(m，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.94(s，3H)，3.19(s，3H)。
步骤3.2-(6-甲氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)乙腈的制备
将(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基甲磺酸盐(1.4g，6.14mmol)在乙腈(13mL)中的溶液用氰化钠(0.752g，15.3mmol)逐滴处理，并且将该反应混合物在回流下加热48h。在此时之后，将该反应冷却并且进行浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.800g，57％)。MW＝150.18。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.12–8.09(m，1H)，7.68(dd，J1＝10.9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，4.86(s，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，2H)；APCI MS m/z 151[M+H]+。
步骤4.2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙腈的制备
将2-(6-甲氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)乙腈(0.400g，2.7mmol)和溴化氢(4.1g，50.25mmol)在乙醇(5mL)中的溶液进行回流4h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄褐色固体的标题化合物(0.357g，89％)。MW＝134.14。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.70(s，1H)，7.42–7.34(m，2H)，6.31(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，2H)；APCI MS m/z 135[M+H]+。
步骤5.2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)吡啶-3-基)乙腈的制备
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.300g，1.19mmol)、2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙腈(0.239g，1.78mmol)、以及碳酸钾(0.246g，1.78mmol)在DMF(3mL)中的溶液用微波辐射加热至120℃持续1h。在此时之后，将该反应冷却并且浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供标题化合物(0.066g，22％)。MW＝350.80。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.51–8.41(m，2H)，8.32–8.28(m，1H)，7.89(s，1H)，7.64(dd，J1＝12.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.56–7.47(m，2H)，6.70(d，J＝9.5Hz，1H)，3.87–3.82(m，2H)，2.98(q，J＝7.6Hz，2H)，1.46–1.8(m，3H)；APCI MS m/z 351[M+H]+。
实例183.2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)吡啶-3-基)乙酰胺
在0℃下，将硫酸(2mL)添加至2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氧)吡啶-3-基)乙腈(0.061g，0.18mmol)里并且缓慢加温至rt。将该混合物搅拌2h，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.020g，34％)。MW＝368.22。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.44–8.37(m，2H)，8.10–8.05(m，1H)，7.92(s，1H)，7.70–7.56(m，2H)，7.53–7.43(m，2H)，7.01(s，1H)，6.55(d，J＝9.4Hz，1H)，3.30(d，2H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 369[M+H]+。
实例184
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
遵循通用程序A1，将在NMP(3mL)中的4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.075g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(0.054g，0.33mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.066g，88％)。MW＝381.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.54(s，1H)，8.35–8.28(m，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58–7.55(m，2H)，7.42–7.32(m，2H)，6.59(s，1H)，4.64(t，J＝5.4Hz，1H)，3.42(d，J＝5.4Hz，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32–1.18(m，9H)；APCI MS m/z 382[M+H]+。
实例185
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯的制备
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.055g，0.22mmol)与2-(4-氨基苯基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(0.080g，0.33mmol)反应以提供呈琥珀油的标题化合物(0.100g，100％)。MW＝463.88。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44–8.39(m，1H)，8.34–8.27(m，1H)，7.57–7.46(m，4H)，7.44–7.36(m，2H)，6.87(s，1H)，6.54(s，1H)，4.38–4.11(m，3H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40–1.21(m，6H)；APCI MS m/z 464[M+H]+。
实例185.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(0.130g，0.28mmol)在二噁烷(11mL)和水(7mL)的溶液里添加LiOH·H2O(0.035g，0.84mmol)，并且将该混合物在rt下加热12h。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.053g，53％)。MW＝395.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60(s，1H)，8.34–8.27(m，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59–7.52(m，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)；APCI MS m/z 396[M+H]+。
实例186
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3,3,3-三氟丙烷-1-醇
在0℃下，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-3,3,3-三氟丙酸乙酯(0.070g，0.15mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液缓慢地用DIBAL(0.064g，0.45mmol)逐滴处理并且将产生的混合物搅拌2h，并且然后加温至rt持续2h。在此时之后，将该反应用甲醇、2M HCl和水淬灭，并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.035g，51％)。MW＝421.84。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.71(s，1H)，8.38–8.27(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61–7.52(m，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，6.63(s，1H)，5.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.02–3.91(m，1H)，3.90–3.80(m，1H)，3.77–3.61(m，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 422[M+H]+。
实例187
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯
遵循通用程序A1，将在NMP(3mL)中的4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.075g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酰胺(0.069g，0.36mmol)反应以提供呈琥珀油的标题化合物(0.105g，100％)。MW＝409.91。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44–8.39(m，1H)，8.33–8.26(m，1H)，7.43–7.40(m，1H)，7.40–7.35(m，4H)，6.77(s，1H)，6.52(s，1H)，4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.71(q，J＝7.6Hz，2H)，2.61(s，6H)，1.59(s，3H)；APCI MS m/z 410[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.100g，0.24mmol)在二噁烷(9mL)和水(6mL)中的溶液里添加LiOH·H2O(0.031g，0.73mmol)并且将该反应混合物在氮气气氛下在50℃搅拌16h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且用1M HCl处理至pH 3.0并且进行浓缩，以提供呈黄色油的标题化合物(0.167g，100％)。MW＝395.88。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.79(s，1H)，8.86(s，1H)，8.44–8.39(m，1H)，8.33–8.26(m，1H)，7.43–7.40(m，1H)，7.40–7.35(m，4H)，6.77(s，1H)，6.52(s，1H)，2.89(q，J＝7.6Hz，2H)，2.42–2.38(m，3H)，2.08–2.00(m，3H)，1.65–1.57(m，3H)；APCI MS m/z 396[M+H]+。
实例187.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酰胺
将在氮气气氛下的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸(0.150g，0.38mmol)在亚甲基氯(5mL)和二噁烷(5mL)中的悬浮液用草酰氯(0.241g，1.89mmol)处理，随后添加DMF(1滴)。将该反应混合物在rt下搅拌4h。在此时之后，将该混合物浓缩并且将残余物用氨(7.0N在甲醇中，4mL)处理。将该反应混合物搅拌2h，然后浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.065g，44％)。MW＝394.90。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60(s，1H)，8.35–8.27(m，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59–7.54(m，2H)，7.37–7.32(m，2H)，6.86(d，J＝9.0Hz，2H)，6.60(s，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.45(s，6H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 395[M+H]+。
实例188
N-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-胺
步骤1.4-氯-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.458g，2.12mmol)、4-氯-1H-吡唑(0.500g，4.88mmol)以及碳酸钾(0.645g，4.67mmol)在乙腈(27mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(0.759g，粗品)。MW＝237.64。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.24–8.19(m，2H)，7.51(s，1H)，7.44(s，1H)7.36–7.31(m，2H)，5.36(s，2H)；APCI MS m/z 238[M+H]+。
步骤2.4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺
向4-氯-1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑(0.750g，3.16mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液里添加Pt/C(0.038g，0.19mmol)。将该混合物在rt下搅拌48h，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将该滤液进行浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈桃红色固体的标题化合物(0.357g，43％)。MW＝207.66。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，7.07–7.01(m，2H)，6.65–6.59(m，2H)，5.09(s，2H)，3.74(s，2H)；APCI MS m/z 207[M+H]+。
实例188.N-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-胺
遵循通用程序A1，将在NMP(3mL)中的4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.100g，0.39mmol)与4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(0.098g，0.47mmol)反应以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.078g，78％)。MW＝424.33。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.67(s，1H)，8.34–8.26(m，2H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60–7.52(m，3H)，7.32–7.27(m，2H)，6.61(s，1H)，5.26(s，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.29–1.24(m，3H)；APCI MS m/z 424[M+H]+。
实例189
N-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-胺
步骤1.1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑的制备
将4-硝基苄基溴(0.500g，2.31mmol)、1H-吡唑(0.362g，5.23mmol)、以及碳酸钾(0.704g，5.09mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.380g，76％)。MW＝203.20。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.21–8.19(m，1H)，8.19–8.16(m，1H),7.61–7.57(m，1H)，7.48–7.44(m，1H)，7.32–7.28(m，2H)，6.35(t，J＝2.1Hz，1H)，5.44(s，2H)；APCI MSm/z 204[M+H]+。
步骤2.4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺的制备
将1-(4-硝基苄基)-1H-吡唑(0.375g，1.85mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液用Pt/C(0.018g，0.09mmol)处理并且将该混合物在rt在氢气氛下搅拌16h。在此时之后，将该混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且将该滤液进行浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(0.213g，57％)。MW＝173.21。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58–7.47(m，1H)，7.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09–7.01(m，2H)，6.68–6.59(m，2H)，6.24(t，J＝2.1Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.69(s，2H)；APCI MS m/z 174[M+H]+。
实例189.N-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-胺
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.100g，0.39mmol)与4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯胺(0.082g，0.47mmol)反应以提供呈黄色固体的标题化合物(0.067g，67％)。MW＝389.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.64(s，1H)，8.35–8.25(m，2H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59–7.52(m，2H)，7.48–7.44(m，1H)，7.30–7.23(m，2H)，6.00(s，1H)，6.27(t，J＝2.1Hz，1H)，5.30(s，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 390[M+H]+。
实例190
4-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶
步骤1.(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇的制备
将4-(氯甲基)苯甲醇(0.500g，3.19mmol)、4-氯-1H-吡唑(0.753g，7.34mmol)、以及碳酸钾(0.908g，7.02mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.375g，75％)。MW＝222.67。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，7.23(s，1H)，7.22(s，1H)，5.24(s，2H)，4.70(d，J＝5.9Hz，2H)，1.68(t，J＝5.9Hz，1H)。
步骤2.1-(4-(溴甲基)苄基)-4-氯-1H-吡唑的制备
将(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(0.375g，1.68mmol)在亚甲基氯(7mL)中的溶液在0℃在氮气气氛下用PBr3(0.456g，1.68mmol)处理，并且将该混合物加温至rt并且搅拌1h。在此时之后，将该混合物用饱和水性碳酸氢钠和冰处理，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.342g，91％)。MW＝285.57。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.46(s，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.47(s，2H)。
步骤3.4-氯-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苄基)-1H-吡唑的制备
将1-(4-(溴甲基)苄基)-4-氯-1H-吡唑(0.340g，1.19mmol)、频哪醇二硼烷(0.363g，1.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.137g，0.12mmol)以及K2CO3(0.793g，3.57mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在氩气气氛下在80℃搅拌18h。在此时之后，将该混合物冷却，用乙酸乙酯(40mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化钠(3×5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈深黄色油的标题化合物(0.240g，粗品)。MW＝332.63。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.01(s，1H)，7.89–7.84(m，2H)，7.49(s，1H)，7.46–7.43(m，1H)，7.41(s，1H)，7.36–7.29(m，3H)，7.19–7.06(m，3H)，5.33(s，2H)，5.21–5.18(m，2H)，2.89(s，1H)，1.61(s，2H)，1.23(s，3H)。
实例190.4-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.100g，0.40mmol)、4-氯-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苄基)-1H-吡唑(0.197g，0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.032g，0.04mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.126g，1.19mmol)在二噁烷(2.4mL)和水(1.6mL)中的混合物在氩气气氛下在90℃搅拌6h，冷却，并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和氯化钠(3×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈黄色油的标题化合物(0.043g，43％)。MW＝423.34。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.38–8.32(m，2H)，8.05(s，1H)，7.62–7.50(m，3H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.11(s，2H)，2.77(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 423[M+H]+。
实例191
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.150g，0.59mmol)和2-(4-氨基苯基)乙醇(0.134g，0.89mmol)和在二噁烷中的4M HCl(0.222mL，0.89mmol)在EtOH中的混合物在85℃下加热2.5h。在此时之后，在0℃下，将该混合物用NaHCO3中和并且通过硅胶层析使用亚甲基氯和甲醇洗脱进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(0.145g，70％)。MW＝353.85。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.53(s，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.62-7.55(m，4H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.62(t，J＝5.2Hz，1H)，3.63-3.59(m，2H)，2.72-2.64(m，4H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z354[M+H]+。
实例192
2-(2-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)亚氨基)-2,3-二氢噁唑-5-基)乙酰胺
步骤1.4-氧代丁酸甲酯的制备
将一个500-mL帕尔(Parr)瓶中填装4-氯-4-氧代丁酸甲酯(20.0g，133mmol)、2,6-二甲基吡啶(15.6mL，134mmol)以及在四氢呋喃(250mL)中的10％钯碳(1.4g)。将这个混合物在H2(40psi)下剧烈地摇动6h。将该混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在真空(130℃/10mm)下蒸馏以提供呈无色油的标题化合物(8.52g，55％)。MW＝116.12。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.82(s，1H)，3.70(s，3H)，2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)。
步骤2.3-溴-4-氧代丁酸甲酯的制备
将一个500-mL圆底烧瓶中填装4-氧代丁酸甲酯(8.52g，73.3mmol)、在二乙醚(70mL)中的二噁烷(0.7mL)。在室温下，经1.5h添加溴(3.94mL，77.0mmol)。在此时之后，将该混合物用二氯甲烷(250mL)稀释并且添加固体碳酸氢钠(13.6g，161mmol)。在搅拌2h之后，将该混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以提供呈无色油的标题化合物(15.3g，100％)。MW＝195.01。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.54(s，1H)，4.68(dd，J＝6.9，6.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.25(dd，J＝17.4，7.2Hz，1H)，2.94(dd，J＝17.1，6.6Hz，1H)。
步骤3.2-(2-氨基噁唑-5-基)乙酸甲酯的制备
将一个250-mL圆底烧瓶中填装3-溴-4-氧代丁酸甲酯(5.00g，25.6mmol)以及在DMF(15mL)中的脲(2.08g，34.6mmol)并且加热至110℃持续30分钟。在此时之后，将该混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上并且通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/(89:9:1二氯甲烷/甲烷/浓NH4OH)(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈红色油的标题化合物(0.72g，18％)。MW＝156.14。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.54(s，1H)，6.48(s，2H)，6.45(s，1H)，3.64(s，2H)，3.62(s，3H)。
步骤4.2-(2-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)噁唑-5-基)乙酸甲酯
在氩气下，在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.150g，0.59mmol)、2-(2-氨基噁唑-5-基)乙酸甲酯(0.138g，0.89mmol)、乙酸钯(0.006g，0.029mmol)、rac-BINAP(0.028g，0.044mmol)以及在二噁烷(5mL)中的碳酸铯(0.482g，1.48mmol)。将该反应混合物在微波辐射下加热至120℃持续2h直至该起始材料被消耗烷(通过LCMS分析进行监测)。将反应混合物冷却并且通过硅藻土进行过滤。将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.075g，34％)。MW＝372.81。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，8.37–8.33(m，1H)，8.25(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.49–7.38(m，2H)，6.40–6.35(m，1H)，4.08(s，2H)，3.41(s，3H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI MS m/z 373[M+H]+。
实例192.2-(2-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)亚氨基)-2,3-二氢噁唑-5-基)乙酰胺
在一个20-mL小瓶中填装2-(2-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)噁唑-5-基)乙酸甲酯(0.073g，0.20mmol)以及氯化铵(0.031g，0.59mmol)。向其中添加甲醇(4mL)，随后添加NH3(5.6mL，7N在甲醇中，39mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌65h。将粗反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的2-(2-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)亚氨基)-2,3-二氢噁唑-5-基)乙酰胺(0.051g，72％)。MW＝357.79。M.p.>260℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，8.37–8.32(m，2H)，8.00(s，1H)，7.63–7.52(m，2H)，5.34(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19(ddd，J＝8.1，8.1，3.3Hz，1H)，2.99(dd，J＝18.0，8.4Hz，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.44(dd，J＝18.3，3.6Hz，1H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)；APCIMS m/z 358[M+H]+。
实例193
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-N-丙基乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰氯
将一个250-mL圆底烧瓶中填装在二氯甲烷(15ml)中的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.22g，0.60mmol)。在0℃下，向这个溶液里添加草酰氯(0.25mL，3.00mmol)，随后添加DMF(1滴)。在搅拌4h之后，将该挥发性材料在减压下去除以提供呈红色油的粗酰基氯。MW＝385.29。
实例193.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-N-丙基乙酰胺
在0℃下，向粗品2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰氯(～0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液里添加正丙胺(0.082mL，1.00mmol)、随后添加二异丙基乙基胺(0.17mL，1.00mmol)。在搅拌2.5h之后，将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)和水(5mL)稀释。将该混合物用2N水性HCl酸化直至pH～5。将有机层用饱和氯化钠(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.044g，55％)。MW＝407.94。M.p.123℃–125℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.37–8.31(m，2H)，7.98–7.93(m，1H)，7.60(dt，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.34(s，2H)，2.97(q，J＝6.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.43–1.34(m，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 408[M+H]+。
实例194
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-N-甲基-N-丙基乙酰胺
在0℃下，向粗品2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰氯(～0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液里添加N-甲基-正丙胺(0.10mL，1.00mmol)、随后添加二异丙基乙基胺(0.17mL，1.00mmol)。在搅拌3h之后，将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)和水(5mL)稀释。将该混合物用2N水性HCl酸化直至pH～5。将有机层用饱和氯化钠(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈无色油的标题化合物(0.040g，48％)。MW＝421.96。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.37–8.33(m，2H)，7.59(dt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.63(d，J＝4.0Hz，2H)，3.27–3.19(m，2H)，2.94(s，1.6H)，2.81–2.79(m，3.4H)，1.47–1.37(m，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80–0.73(m，3H)；APCI MS m/z 422[M+H]+。
实例195
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
在0℃下，向粗品2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰氯(～0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液里添加乙醇胺(0.060mL，1.00mmol)、随后添加二异丙基乙基胺(0.17mL，1.00mmol)。在搅拌3h之后，将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)和水(5mL)稀释。将该混合物用2N水性HCl酸化直至pH～5。将有机层用饱和氯化钠(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.036g，45％)。MW＝409.91。M.p.136℃–138℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.37–8.31(m，2H)，8.02–7.96(m，1H)，7.59(dt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.63(t，J＝5.0Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.40–3.35(m，4H)，3.90(q，J＝6.0Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 410[M+H]+。
实例196
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
步骤1.2-(对甲苯基)乙酸甲酯的制备
在一个500-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装对甲苯基乙酸(10.0g，66.5mmol)和甲醇(240mL)。在室温下添加浓硫酸(0.1mL)。将产生的溶液在65℃下搅拌18h。在此时之后，将该混合物在真空中浓缩，并且将该残余物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈无色油的标题化合物(11.8g，100％)。MW＝164.20。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20–7.10(m，4H)，3.68(s，3H)，3.59(s，2H)，2.33(s，3H)。
步骤2：2-甲基-2-(对甲苯基)丙酸甲酯的制备
在一个500-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(对甲苯基)乙酸酯(11.8g，66.5mmol)、二甲基甲酰胺(24mL)以及四氢呋喃(240mL)，然后冷却至0℃。经3分钟分部分地添加氢化钠(2.92g，60％悬浮液，73.0mmol)。在搅拌30分钟之后，经5分钟逐滴添加碘代甲烷(4.55mL，73.0mmol)，并且将该混合物搅拌1小时。在此时之后，经8分钟分部分地添加另外的氢化钠(2.92g，60％悬浮液，73.0mmol，1.1eq.)至悬浮液里并且将该混合物搅拌另外的30分钟。在此时之后，经5分钟逐滴添加碘代甲烷(4.55mL，73.0mmol)。允许将产生的混合物缓慢地加温至室温并且搅拌48h。然后将该反应用水(250mL)淬灭并且用MTBE(300mL)稀释。将水层分离，并且用MTBE(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(3×50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈无色油的标题化合物(13.5g，100％)。MW＝192.25。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25–7.10(m，4H)，3.64(s，3H)，2.32(s，3H)，1.57(s，6H)。
步骤3.2-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
在一个500-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-甲基-2-(对甲苯基)丙酸甲酯(2.50g，13.0mmol)、NBS(2.31g，13.0mmol)、以及四氯化碳(240mL)。将产生的溶液在回流下加热并且添加AIBN(0.043g，0.26mmol)。在搅拌3.5h之后，将该反应冷却至室温并且将这些固体通过过滤去除。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(100:0至80:20)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(2.20g，62％)。MW＝271.15。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39–7.28(m，4H)，4.48(s，2H)，3.65(s，3H)，1.57(s，6H)。
步骤4：2-甲基-2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)丙酸乙酯的制备
将一个500-mL圆底烧瓶(具有搅拌棒)中填装2-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(2.06g，7.59mmol)、频哪醇二硼烷(2.31g，9.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.88g，0.76mmol)、以及K2CO3(3.15g，22.8mmol)。添加二噁烷(60mL)并且将产生的混合物在Ar下在80℃搅拌20h。在此时之后，将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液用盐水(4×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(4.4g)通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(100:0至50:50)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(1.07g，44％)。MW＝318.22。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.22–7.11(m，4H)，3.64(s，3H)，2.26(s，2H)，1.55(s，6H)，1.24(s，12H)。
步骤5：2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶(0.303g，1.20mol)、2-甲基-2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)丙酸甲酯(0.420g，1.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.098g，0.12mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.380g，3.60mmol)。添加二噁烷(6mL)和水(3mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌2h。在此时之后，将该混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至该滤液是无色的。将滤液用饱和氯化钠(3×25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物(0.87g)通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.47g，96％)。MW＝408.92。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.50–8.47(m，1H)，8.40–8.35(m，1H)，7.46–7.37(m，2H)，7.31–7.24(m，4H)，6.87(s，1H)，4.10(s，2H)，3.65(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，1.57(s，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H).；ESI MS m/z 409[M+H]+。
步骤6.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.472g，1.15mmol)、二噁烷(24ml)以及水(12ml)。然后向这个溶液里添加氢氧化锂一水合物(0.242g，5.77mmol)。将产生的混合物在50℃下搅拌7h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且用2M水性HCl处理直至pH～5。将挥发性材料在减压下去除以提供呈白色固体的标题化合物(0.70g，>100％)。MW＝394.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.26(br s，1H)，8.38–8.34(m，2H)，7.61–7.53(m，2H)，7.35–7.27(m，5H)，4.09(s，2H)，2.78(q，J＝8.0Hz，2H)，1.44(s，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI MS m/z 395[M+H]+。
实例196.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺
在一个250-mL圆底烧瓶中填装在二氯甲烷(10ml)和二噁烷(10ml)中的2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸(0.35g，～0.57mmol)。在0℃下，向这个溶混合物里添加草酰氯(0.24mL，2.87mmol)，随后添加DMF(1滴)。在搅拌6h之后，将该挥发性材料在减压下去除以提供粗酰基氯。将该残余物溶解在二氯甲烷(24mL)中，冷却至0℃，并且添加在甲醇中的7N氨(10.0mL，70mmol)。
在搅拌15h之后，将该挥发性材料在减压下去除。将残余物用二氯甲烷(125mL)稀释并且用饱和氯化钠(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈黄-橙色固体的标题化合物(0.057g，24％)。MW＝393.91。M.p.35℃–37℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.38–8.34(m，2H)，7.61–7.54(m，2H)，7.34–7.27(m，5H)，6.82(br s，2H)，4.09(s，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.40(s，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)。APCI MS m/z394[M+H]+。
实例197
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
在rt下，在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(0.259g，0.57mmol)和THF(6mL)。添加硼烷-二甲基硫化物络合物(0.158mL，1.67mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌2.5h。LCMS分析指示仅部分还原。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(0.100mL，1.05mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌另外的19h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(0.1mL)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.078g，36％)。MW＝380.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.38–8.34(m，2H)，7.61–7.54(m，2H)，7.33–7.26(m，5H)，4.60(t，J＝5.5Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.38(d，J＝5.5Hz，2H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18(s，6H)；APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例198
2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.4-氯-2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装在二氯甲烷(20mL)中的4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(2.50g，10.9mmol)。在0℃下，经7分钟向这个溶液里添加m-CPBA在二氯甲烷(40mL)中的溶液。在搅拌7h之后，将该反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和硫代硫酸钠(25mL)、饱和碳酸钠(2×10mL)、以及饱和氯化钠(2×10mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(2.89g，100％)。MW＝260.62。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(s，1H)，3.44(s，3H)。
步骤2.4-氯-2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
在0℃下，向环戊醇(0.61mL，6.75mmol)在四氢呋喃(24mL)中的搅拌溶液里添加叔丁醇钾(0.76g，6.75mmol)。在-78℃下，经15分钟将产生的黄色溶液逐滴添加至4-氯-2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)嘧啶(1.76g，6.75mmol)在四氢呋喃(24mL)中的搅拌溶液里。然后将该反应在-78℃下搅拌2h，然后允许加温至rt。在室温下搅拌15h之后，将该反应用水(20ml)淬灭并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×74mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.60g，33％)。MW＝266.65。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26(s，1H)，5.48(sept，J＝3.0Hz，1H)，2.08–1.76(m，6H)，1.75–1.58(m，2H)。
实例198.2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.090g，0.34mmol)以及在NMP(3mL)中的(4-氨基苯基)乙酰胺(0.076g，0.51mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热1h。将该反应混合物冷却，用水(50mL)稀释，从而提供一种固体。将该固体通过过滤以及硅胶层析(使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液)进行分离以提供呈白色固体的标题化合物(0.067g，52％)。MW＝380.36。M.p.208℃–210℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.05(s，1H)，7.58(brd，J＝7.5Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.74(s，1H)，5.31(七重峰，J＝3.0Hz，1H)，2.01–1.90(m，2H)，1.80–1.66(m，4H)，1.65–1.55(m，2H)；APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例199
2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.090g，0.34mmol)以及在NMP(3mL)中的(4-氨基苯基)乙醇(0.069g，0.51mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热1h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且用水(50mL)稀释，从而提供一种固体。将该固体通过过滤以及硅胶层析(使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液)进行分离以提供呈白色固体的标题化合物(0.087g，70％)。MW＝367.37。M.p.173℃–175℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.01(s，1H)，7.56(br d，J＝7.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.30(七重峰，J＝3.0Hz，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，1H)，3.62–3.57(m，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.00–1.90(m，2H)，1.80–1.66(m，4H)，1.65–1.55(m，2H)；APCI MS m/z 368[M+H]+。
实例200
2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
步骤1.2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.400g，1.50mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.478g，1.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.122g，0.15mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.477g，4.50mmol)。添加二噁烷(8mL)和水(4mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌2.5h。在此时之后，将该混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至该滤液是无色的。将水层分离并且将有机层用饱和氯化钠(2×10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈黄色油的标题化合物(0.40g，67％)。MW＝394.39。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.25(s，4H)，7.14(s，1H)，5.46(七重峰，J＝3.0Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.69(s，3H)，3.62(s，2H)，2.04–1.73(m，6H)，1.72–1.56(m，2H)；ESI MS m/z 327[M-C5H9+2H]+。
实例200.2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
在一个100-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.100g，0.25mmol)、二噁烷(6ml)以及水(3ml)。然后向这个溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.053g，1.26mmol)。将产生的混合物在50℃下搅拌1.5h。将冷却的反应混合物用2N水性HCl处理直至pH～5，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用饱和氯化钠(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.051g，53％)。MW＝380.36。M.p.97℃–99℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.28(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，5.35(七重峰，J＝3.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.52(s，2H)，2.00–1.89(m，2H)，1.77–1.65(m，4H)，1.65–1.55(m，2H)；APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例201
2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
在一个20-mL小瓶中填装在甲醇(2mL)中的2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.150g，0.38mmol)。向这个混合物里添加NH3(10.8mL，7N在甲醇中，76.0mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌23h。将粗反应溶液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至96:4)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.066g，46％)。MW＝379.38。M.p.130℃–132℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.51(s，1H)，7.41(br s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(br s，1H)，5.35(七重峰，J＝3.0Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.33(s，2H)，2.00–1.90(m，2H)，1.77–1.66(m，4H)，1.65–1.55(m，2H)；ESI MS m/z 380[M+H]+。
实例202
2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
在0℃下，在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(环戊氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.069g，0.17mmol)以及二氯甲烷(6ml)。添加DIBAL-H在THF(0.70mL，0.70mmol)中的1M溶液并且将产生的溶液在0℃下搅拌1h直至该起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后吸附至二氧化硅(2g)上并且在减压下浓缩。通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液进行纯化提供呈白色固体的标题化合物(0.055g，87％)。MW＝366.38。M.p.48℃–50℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.51(s，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，5.38–5.32(m，1H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.56(q，J＝6.0Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.00–1.89(m，2H)，1.77–1.66(m，4H)，1.66–1.55(m，2H)；APCI MS m/z 367[M+H]+。
实例203
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
步骤1.2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
将一个500-mL圆底烧瓶中填装3-氯苯甲脒(4.81g，25.3mmol)、4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(5.00g，27.1mmol)、以及乙醇(90mL)并且冷却至0℃。将在甲醇中的25％甲醇钠溶液(13.0mL，55.3mmol)添加至该混合物里。将产生的混合物在回流下搅拌20h。在此时之后，将该混合物冷却至室温并且在减压下浓缩至25mL。将残余的浆液小心地用2NHCl(50mL)处理，从而形成一种固体。将该固体通过过滤收集并且用水洗涤、随后用醚洗涤，以提供呈白色固体的标题化合物(3.60g，48％)，其不经进一步纯化而向下一步骤进行。MW＝274.63。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.39(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73–7.69(m，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(s，1H)。
步骤2.4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(3.60g，13.1mmol)。在0℃下，小心地添加POCl3(14.4mL，157mmol)。将产生的混合物在100℃下搅拌3.5h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并且用水性碳酸氢钠处理直至pH～8。将水层用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(3.36g，87％)。MW＝293.07。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(t，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.53(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)。
实例203.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.404g，1.38mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.400g，1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.113g，0.14mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.438g，4.14mmol)。添加二噁烷(6mL)和水(3mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌1.25h。在此时之后，将该混合物冷却至室温并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至该滤液是无色的。将水层分离并且将有机层用饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(95:5至2:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈淡橙色固体的标题化合物(0.284g，49％)。MW＝420.81。M.p.70℃–72℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.36–8.33(m，2H)，7.68(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，4.31(s，2H)，3.64(s，2H)，3.59(s，3H)；ESI MS m/z 421[M+H]+。
实例204
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
在一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.136g，0.32mmol)和在甲醇(4mL)中的氯化铵(0.052g，0.97mmol，3.0eq.)。向这个混合物里添加NH3(8.0mL，7N在甲醇中，56.0mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌70h。在此时之后，将该粗反应在减压下浓缩并且将该残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.088g，67％)。MW＝405.80。M.p.170℃–172℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.37–8.33(m，2H)，7.93(s，1H)，7.68(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(br s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(br s，1H)，4.30(s，2H)，3.33(s，2H)；APCI MS m/z 406[M+H]+。
实例205
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
在rt下，在一个25-mL圆底烧瓶中填装甲基2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.126g，0.30mmol)以及THF(4ml)。添加硼烷-二甲基硫化物络合物(0.085mL，0.90mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌2h。LCMS分析指示仅部分还原。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(0.045mL，0.47mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌另外的2.5h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(5滴)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈橙色固体的标题化合物(0.086g，73％)。MW＝392.80。M.p.78℃–80℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.37–8.33(m，2H)，7.93(s，1H)，7.68(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，4.59(br s，1H)，4.28(s，2H)，3.57(d，J＝7.0Hz，2H)，2.68(d，J＝7.0Hz，2H)；APCIMS m/z 393[M+H]+。
实例206
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4(3H)-酮的制备
将一个500-mL圆底烧瓶中填装3-氯苯甲脒(5.75g，30.1mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(5.00g，32.0mmol)、以及乙醇(100mL)并且将该混合物冷却至0℃。向该搅拌的混合物里添加在甲醇中的25％甲醇钠(15.0mL，64.0mmol)。将产生的混合物在回流下搅拌20h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至25mL。将残余的浆液小心地用2N HCl(50mL)处理，从而形成一种固体。将该固体通过过滤收集并且用水洗涤、随后用醚洗涤，以提供呈白色固体的标题化合物(2.46g，31％)，其不经进一步纯化而向下一步骤进行。MW＝246.69。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.55(s，1H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64–7.60(m，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，2.00–1.93(m，1H)，1.08–1.02(m，2H)，0.99–0.91(m，2H)。
步骤2.4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4(3H)-酮(2.46g，9.97mmol)。在0℃下，小心地添加POCl3(11.0mL，120mmol)。将产生的混合物在100℃下搅拌1.5h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水性碳酸氢钠处理直至pH～8。将水层用二氯甲烷(4×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过二氧化硅层析使用己烷/二氯甲烷(3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(2.55g，96％)。MW＝265.14。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(t，J＝1.5Hz，1H)，8.28(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，2.04–1.97(m，1H)，1.33–1.27(m，2H)，1.18–1.13(m，2H)。
实例206.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶(0.100g，0.38mmol)以及在NMP(3mL)中的4-氨基苯乙醇(0.103g，0.75mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热1h。将该反应混合物冷却，用水(20mL)稀释，从而提供一种固体。将该固体通过过滤分离并且通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.101g，73％)。MW＝365.86。M.p.124℃–126℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.46(s，1H)，8.27–8.21(m，2H)，7.62–7.51(m，4H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(s，1H)，4.61(br s，1H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06–1.99(m，1H)，1.11–1.06(m，2H)，1.02–0.95(m，2H)；ESI MS m/z 366[M+H]+。
实例207
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶(0.100g，0.38mmol)以及在NMP(3mL)中的(4-氨基苯基)乙酰胺(0.113g，0.75mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，用水(50mL)稀释，从而提供一种固体。将该固体通过过滤分离并且通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.107g，78％)。MW＝378.85。M.p.174℃–176℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.51(s，1H)，8.27–8.22(m，2H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57–7.52(m，2H)，7.43(brs，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(br s，1H)，6.63(s，1H)，3.35(s，2H)，2.07–2.00(m，1H)，1.12–1.06(m，2H)，1.03–0.95(m，2H)；ESI MS m/z379[M+H]+。
实例208
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将一个20-mL密封管(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶(0.365g，1.38mol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.400g，1.38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.113g，0.14mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.438g，4.14mmol)。添加二噁烷(6mL)和水(3mL)。将产生的混合物在Ar下在90℃搅拌1.5h直至起始氯化物被消耗完。在冷却至室温之后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤直至滤液为无色。将水层分离并且将有机层用饱和氯化钠(2×5mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(95:5至1:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.285g，52％)。MW＝392.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.30–8.27(m，2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，2H)，3.64(s，2H)，3.59(s，3H)，2.16–2.09(m，1H)，1.16–1.05(m，4H)；ESI MSm/z 393[M+H]+。
实例209
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
在一个20-mL小瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.125g，0.32mmol)和在甲醇(4mL)中的氯化铵(0.051g，0.95mmol)。向这个混合物里添加NH3(6.0mL，7N在甲醇中，42.0mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌69h。在此时之后，将该反应混合物在减压下浓缩，将该残余物吸附至二氧化硅(2g)上，并且然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.095g，79％)。MW＝377.87。M.p.161℃–163℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.31–8.27(m，2H)，7.59–7.51(m，2H)，7.41(br s，1H)，7.30–7.25(m，3H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(br s，1H)，4.06(s，2H)，3.33(s，2H)，2.17–2.09(m，1H)，1.16–1.05(m，4H)；ESI MS m/z 378[M+H]+。
实例210
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
在rt下，在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.149g，0.38mmol)和THF(5mL)。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(0.108mL，1.13mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌2.5h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(5滴)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，并且通过二氧化硅柱层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至3:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈无色油的标题化合物(0.113g，82％)。MW＝364.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.31–8.27(m，2H)，7.59–7.51(m，2H)，7.27(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(t，J＝5.0Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.59–3.52(m，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16–2.09(m，1H)，1.16–1.05(m，4H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例211
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯
在氩气下，在一个20-mL小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶(0.380g，1.43mmol)、2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.410g，2.27mmol)、乙酸钯(0.016g，0.071mmol)、rac-BINAP(0.069g，0.11mmol)以及在二噁烷(10mL)中的碳酸铯(1.17g，3.58mmol)。将产生的混合物在110℃在微波辐射下加热1.25h。将该反应混合物冷却，并且用乙酸乙酯稀释以及通过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化钠(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.504g，86％)。MW＝408.88。M.p.133℃–135℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.13(s，1H)，8.31–8.29(m，1H)，8.27(dt，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75–7.68(m，2H)，7.62(br s，1H)，7.59–7.52(m，2H)，4.10(q，J＝7.5Hz，2H)，3.68(s，2H)，2.07(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14–1.10(m，2H)，1.06–1.00(m，2H)；APCI MS m/z 409[M+H]+。
实例212
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺
在一个10-mL小瓶中填装2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.070g，0.17mmol)以及NH3(4.9mL，7N在甲醇中，34.2mmol)。将该小瓶密封并且将产生的混合物在100℃下搅拌23h。将粗反应混合物在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，然后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.029g，45％)。M.p.232℃–235℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.10(s，1H)，8.31–8.29(m，1H)，8.27(dt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75–7.69(m，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.58–7.52(m，2H)，7.50(br s，1H)，6.93(br s，1H)，3.37(s，2H)，2.07(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.14–1.09(m，2H)，1.06–1.00(m，2H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例213
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.417g，1.02mmol)、二噁烷(20ml)以及水(10ml)。然后向这个溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.214g，5.10mmol)。将产生的混合物在50℃下搅拌1.5h。将冷却的反应混合物用2N水性HCl处理直至pH～4，从而提供一种固体。将该固体通过过滤分离并且在55℃在减压下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(0.408g，100％)。MW＝380.83。M.p.>260℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.33(br s，1H)，10.41(s，1H)，8.32–8.24(m，3H)，7.80–7.70(m，2H)，7.60–7.52(m，3H)，3.62(s，2H)，2.10(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.16–1.10(m，2H)，1.10–1.02(m，2H)；ESI MS m/z 381[M+H]+。
实例214
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸
在rt下，在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸(0.100g，0.26mmol)和THF(8mL)。添加硼烷-二甲基硫醚络合物(124mL，1.31mmol)并且将产生的溶液在55℃下搅拌1h直至起始材料被消耗完(通过LCMS分析进行监测)。将该反应用甲醇淬灭，然后用2N水性HCl(5滴)处理并且在减压下浓缩。将残余物用甲醇稀释并且然后在减压下浓缩。将残余物吸附至二氧化硅(2g)上，并且通过二氧化硅柱层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.031g，32％)。M.p.146℃–148℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.05(s，1H)，8.31–8.29(m，1H)，8.27(dt，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.20–8.18(m，1H)，7.70–7.64(m，2H)，7.62(br s，1H)，7.58–7.52(m，2H)，4.67(br s，1H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.13–1.09(m，2H)，1.05–1.00(m，2H)；APCI MS m/z 367[M+H]+。
实例215
2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺
在0℃下，向2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸(0.185g，0.48mmol)在二甲基甲酰胺(7mL)中的搅拌悬浮液里添加乙醇胺(0.044mL，0.72mmol，1.5eq.)，随后添加二异丙基乙基胺(0.34mL，1.94mmol，4.0eq.)和HATU(0.221g，0.58mmol)。在搅拌2h之后，将该反应混合物用水(100mL)稀释并且将产生的白色固体通过过滤分离。将该固体通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液、随后通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，以提供呈白色固体的2-(6-((2-(3-氯苯基)-6-环丙基嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(67mg，33％)。M.p.131℃–133℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.10(s，1H)，8.31–8.29(m，1H)，8.27(dt，J＝7.0，1.5Hz，1H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.08(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.60(br s，1H)，7.58–7.52(m，2H)，4.68(t，J＝5.5Hz，1H)，3.44–3.39(m，4H)，3.13(q，J＝6.0Hz，2H)，2.07(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.14–1.09(m，2H)，1.06–1.00(m，2H)；APCI MS m/z 424[M+H]+。
实例216
2-(4-((2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-环戊基-6,7-二氢-3H-环戊[d]嘧啶-4(5H)-酮的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装环戊烷甲脒盐酸盐(5.38g，36.2mmol)、2-氧代环戊烷甲酸乙酯(5.14g，38.7mmol)、以及乙醇(100mL)。在rt下，向该搅拌的混合物里添加甲醇钠(3.91g，72.4mmol)。将产生的混合物在回流下搅拌22h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下蒸发至25mL。将残余的浆液用2N HCl(50mL)小心地处理。将该溶液用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供标题化合物，其不经进一步纯化而向下一步骤进行。
步骤2.4-氯-2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装粗品2-环戊基-6,7-二氢-3H-环戊[d]嘧啶-4(5H)-酮(4.05g)以及POCl3(22mL，23.8mmol)。将产生的混合物在100℃下搅拌5h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物倒入水(250mL)和二氯甲烷(50mL)中，然后用水性氢氧化钠处理直至pH～8。将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈棕色油的标题化合物(0.095g，3％，经2步骤)。MW＝222.71。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.31(quin，J＝2.4Hz，1H)，3.07(t，J＝7.8Hz，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22–2.00(m，4H)，1.98–1.76(m，4H)，1.75–1.60(m，2H)。
实例216.2-(4-((2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.132g，0.59mmol)以及在NMP(4mL)中的(4-氨基苯基)乙酰胺(0.178g，1.18mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，用水(40mL)稀释，然后用3:1氯仿/异丙醇(3×25mL)萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠(5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(9:1)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用二氯甲烷/甲醇(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.112g，56％)。MW＝336.43。M.p.228℃–230℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.51(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(s，1H)，3.10(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.77(q，J＝9.0Hz，4H)，2.01(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.98–1.90(m，2H)，1.87–1.78(m，2H)，1.78–1.68(m，2H)，1.65–1.55(m，2H)；APCI MS m/z 337[M+H]+。
实例217
2-(4-((2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
在一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.132g，0.59mmol)以及在NMP(4mL)中的4-氨基苯乙醇(0.162g，1.18mmol)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热2h。将该反应混合物冷却，用水(40mL)稀释，以提供一种固体。将该固体通过过滤分离，然后通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液进行纯化，以提供呈淡棕色固体的标题化合物(0.098g，51％)。MW＝323.43。M.p.178℃-180℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.47(s，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，4.59(t，J＝5.0Hz，1H)，3.61–3.55(m，2H)，3.09(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.77(q，J＝7.5Hz，4H)，2.67(t，J＝7.0Hz，2H)，2.01(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.97–1.90(m，2H)，1.87–1.78(m，2H)，1.78–1.68(m，2H)，1.65–1.55(m，2H)；APCIMS m/z 324[M+H]+。
实例218
4-(4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.076g，0.26mmol)、4-氯-1-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苄基)-1H-吡唑(0.129g，0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.021g，0.03mmol)、以及粉末状的Na2CO3(0.082g，0.77mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物在氩气气氛下在90℃搅拌3h。在此时之后，将该混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.073g，98％)。MW＝463.28。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37–8.30(m，2H)，8.07(s，1H)，7.96(s，1H)，7.72–7.66(m，1H)，7.65–7.58(m，1H)，7.54(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.31(s，2H)；APCIMS m/z 463[M+H]+。
实例219
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序A2，将在NMP(3mL)中的4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.100g，0.34mmol)与4-氨基苯乙醇(0.094g，0.68mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.044g，44％)。MW＝393.79。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.20(s，1H)，8.30–8.25(m，2H)，7.78–7.56(m，4H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(s，1H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.66–3.60(m，2H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)；APCI MS m/z 394[M+H]+。
实例220
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(0.100g，0.34mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.103g，0.68mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.042g，56％)。MW＝406.79。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.24(s，1H)，8.33–8.25(m，2H)，7.74–7.58(m，4H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(s，1H)，6.88(s，1H)，3.39(s，2H)，2.70(s，1H)；APCI MS m/z 407[M+H]+。
实例221
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.环戊烷甲亚胺酸乙酯
将环戊烷甲腈(10.0g，105.1mmol)在EtOH(7mL)中的溶液用HCl(4.0M在二噁烷中，105mL，3.02mol)处理并且将混合物在rt下搅拌过夜。在此时之后，将氮气穿过该混合物并且将该混合物浓缩。将残余物用醚处理并且再浓缩。将残余物再次悬浮在醚中并且进行过滤以提供呈白色固体的标题化合物(16.0g，粗品)。MW＝141.21。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ4.79–4.46(m，2H)，3.43–3.23(m，1H)，2.76(s，1H)，2.20–2.00(m，2H)，1.86–1.63(m，6H)，1.55–1.40(m，3H)；APCI MSm/z 142[M+H]+。
步骤2.环戊烷甲脒的制备
将环戊烷甲亚胺酸乙酯(16.0g，113.4mmol)在氨(7.0N在甲醇中，125mL)中的溶液在rt下搅拌48h。在此时之后，将氮气穿过该混合物并且将该反应进行浓缩以提供呈灰白色胶质的标题化合物(14.4g，粗品)。MW＝112.17。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ2.94–2.80(m，1H)，2.16–1.99(m，2H)，1.91–1.79(m，2H)，1.78–1.64(m，4H)；APCI MS m/z 113[M+H]+。
步骤3.2-环戊基-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮的制备
将环戊烷甲脒(8.5g，75.8mmol)在乙醇(150mL)中的溶液用丙酰乙酸乙酯(13.7g，94.7mmol)处理，随后添加甲醇钠(4.9g，90.9mmol)。然后将该混合物加热至85℃过夜。在此时之后，将该混合物冷却并且浓缩至大约50mL的体积。然后，缓慢地添加在EtOH(68mL)中的2M HCl。将产生的沉淀过滤，用水和醚洗涤，并且将残余物在高真空干燥过夜，以提供呈粉红色固体的标题化合物(8.9g，粗品)。MW＝192.26。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.00(s，1H)，6.14(s，1H)，3.01(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，2.13–2.01(m，2H)，1.94–1.77(m，4H)，1.74–1.63(m，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 193[M+H]+。
步骤4.4-氯-2-环戊基-6-乙基嘧啶的制备
在0℃下，将氯氧化磷(V)(150g，99.0mmol)缓慢地添加至2-环戊基-6-乙基嘧啶-4(3H)-酮(18.9g，98.3mmol)中。然后，将该反应混合物加温至100℃持续3h。在此时之后，将该混合物冷却，用氢氧化钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈黄色油的标题化合物(5.1g，57％)。MW＝210.70。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.01(s，1H)，3.36–3.20(m，1H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.14–1.99(m，2H)，1.98–1.76(m，4H)，1.75–1.63(m，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 211[M+H]+。
实例221.2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序A2，将4-氯-2-环戊基-6-乙基嘧啶(0.100g，0.47mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.086g，0.57mmol)反应以提供呈黄褐色固体的标题化合物(0.097g，97％)。MW＝324.42。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.18(s，1H)，11.23(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(s，1H)，7.36–7.25(m，2H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，3.37(d，J＝7.5Hz，3H)，2.82–2.66(m，2H)，2.13–1.98(m，2H)，1.94–1.73(m，4H)，1.72–1.59(m，2H)，1.25(s，3H)；APCI MS m/z 325[M+H]+。
实例222
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序A2，将4-氯-2-环戊基-6-乙基嘧啶(0.100g，0.47mmol)与4-氨基苯乙醇(0.078g，0.57mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.092g，92％)。MW＝311.42。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.15(s，1H)，11.14(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34–7.17(m，2H)，6.75(s，1H)，4.63(s，1H)，3.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80–2.67(m，4H)，2.12–2.00(m，2H)，1.93–1.73(m，4H)，1.71–1.58(m，2H)，1.24(s，3H)；APCI MS m/z312[M+H]+。
实例223
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯
将4-氯-2-环戊基-6-乙基嘧啶(0.275g，0.95mmol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.200g，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.078g，0.095mmol)、以及粉末状的Na5CO3(0.302g，2.85mmol)在二噁烷(5mL)和水(3mL)中的混合物在氩气气氛下在90℃搅拌48h。在此时之后，将该混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈棕色油的标题化合物(0.027g，14％)。MW＝338.44。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.28–7.22(m，2H)，7.21–7.17(m，2H)，7.01(s，1H)，3.96(s，2H)，3.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.21(quin，J＝8.1Hz，1H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，2.01–1.90(m，2H)，1.88–1.79(m，2H)，1.78–1.70(m，2H)，1.69–1.57(m，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)；APCIMS m/z 339[M+H]+。
实例224
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
将4-氯-2-环戊基-6-乙基嘧啶(0.200g，0.95mmol)、2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.275g，0.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.078g，0.095mmol)、以及粉末状的Na5CO3(0.302g，2.85mmol)在二噁烷(5mL)和水(3mL)中的混合物在氩气下在90℃搅拌24h。在此时之后，将该混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈棕色油的标题化合物(0.121g，61％)。MW＝324.42。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.26(s，1H)，7.25–7.18(m，4H)，7.01(s，1H)，3.95(s，2H)，3.51(s，2H)，3.22(t，J＝8.1Hz，1H)，2.67–2.59(m，2H)，2.01–1.92(m，2H)，1.88–1.71(m，4H)，1.67–1.58(m，2H)1.17(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 325[M+H]+。
实例225
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
将2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.050g，0.15mmol)在THF(5mL)中的溶液在rt在氮气气氛下用BH3·SMe2(0.047g，0.62mmol)处理并且将该混合物在55℃下加热4h。在此时之后，将该混合物冷却，用甲醇稀释，并且进行浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄色油的标题化合物(0.013g，30％)。MW＝310.43。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.22–7.17(m，2H)，7.16–7.11(m，2H)，7.00(s，1H)，4.58(t，J＝5.2Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.60–3.53(m，2H)，3.21(quin，J＝8.1Hz，1H)，2.71–2.58(m，4H)，2.01–1.91(m，2H)，1.88–1.79(m，2H)，1.78–1.69(m，2H)，1.67–1.57(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 311[M+H]+。
实例226
2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
将氨(7.0N在甲醇中，4mL)和2-(4-((2-环戊基-6-乙基嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.067g，0.20mmol)的混合物在100℃下加热48h。在此时之后，将该混合物冷却并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.039g，59％)。MW＝323.43。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.44(s，1H)，7.27–7.11(m，4H)，7.01(s，1H)，6.86(s，1H)，3.95(s，2H)3.31(s，2H)，3.29–3.14(m，1H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，2.06–1.91(m，2H)，1.90–1.67(m，4H)，1.66–1.53(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 324[M+H]+。
实例227
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇的制备
向环戊烷甲脒(3.0g，27.1mmol)在乙醇(100mL)中的溶液里添加4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0g，27.1mmol)和甲醇钠(1.76g，32.5mmol)。将该混合物在85℃下搅拌16h。在此时之后，将该混合物浓缩，用乙醇(10mL)稀释，并且将该悬浮液冷冻至0℃。添加HCl(2M，50mL)并且将该悬浮液过滤以及用水洗涤。将固体在热和真空下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(2.24g，36％)。MW＝232.20。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.96(s，1H)，6.67(s，1H)，3.03(quin，J＝8.2Hz，1H)，2.00–1.92(m，2H)，1.83–1.67(m，4H)，1.64–1.53(m，2H)；APCI MSm/z 233[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶的制备
将2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(2.2g，9.47mmol)悬浮在POCl3(8.8ml，94.7mmol)中并且加热至75℃持续2h。在此时之后，将该混合物添加至冷冻的氢氧化钠溶液(1M)并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈透明油的标题化合物(2.1g，90％)。MW＝250.65。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.46(s，1H)，3.42(quin，J＝8.2Hz，1H)，2.18–2.07(m，2H)，1.99–1.80(m，4H)，1.76–1.66(m，2H)；APCI MS m/z 251[M+H]+。
实例227.2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序A1，将4-氯-2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶(0.100g，0.40mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.066g，0.48mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.097g，69％)。MW＝351.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.93(s，1H)，7.68–7.54(m，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.61(t，J＝5.0Hz，1H)，3.63–3.56(m，2H)，3.19(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05–1.96(m，2H)，1.89–1.60(m，6H)；APCI MS m/z 352[M+H]+。
实例228
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序A1，将4-氯-2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶(0.100g，0.40mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.072g，0.48mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.095g，65％)。MW＝364.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.97(s，1H)，7.69–7.57(m，2H)，7.42(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.85(s，1H)，3.34(s，2H)，3.20(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.05–1.97(m，2H)，1.89–1.59(m，6H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例229
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
步骤1.2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
遵循通用程序G，将4-氯-2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶(0.245g，0.98mmol)用2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.284g，0.98mmol)处理以提供呈一种油状的粗产物(0.179g)。MW＝378.39。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26-7.22(m，4H)，7.16(s，1H)，4.13(s，2H)，3.70(s，3H)，3.62(s，2H)，3.42(quin，J＝8.2Hz，1H)，2.15–2.07(m，2H)，2.00–1.80(m，4H)，1.76–1.65(m，2H)；APCI MSm/z 379[M+H]+。
实例229.2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸
遵循通用程序D，将2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.55mmol)与氢氧化锂(0.055g)反应以提供呈淡黄色油的标题化合物(0.051g，25％，经两步骤)。MW＝364.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.27(s，1H)，7.72(s，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.17(s，2H)，3.52(s，2H)，3.41–3.33(m，1H)，2.08–1.99(m，2H)，1.89–1.60(m，6H)；APCI MS m/z 365[M+H]+。
实例230
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
向2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.045g，0.12mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加EDC(0.047g，0.24mmol)、HOBT(0.033g，0.24mmol)以及在甲醇中的7N氨(0.17mL，1.2mmol)。将该混合物密封并且在85℃下搅拌3h。在此时之后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.034g，79％)。MW＝363.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.71(s，1H)，7.41(s，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.16(s，2H)，3.41–3.33(m，1H)，3.33(s，2H)，2.09–1.99(m，2H)，1.89–1.61(m，6H)；APCI MS m/z364[M+H]+。
实例231
2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙醇
遵循通用程序E1，将2-(4-((2-环戊基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.079g，0.21mmol)与DIBAL(1.0M，1.0mL，1.0mmol)反应以提供呈淡黄色油的标题化合物(0.061g，83％)。MW＝350.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.70(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.41–3.33(m，1H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09–1.99(m，2H)，1.90–1.61(m，6H)；APCIMS m/z 351[M+H]+。
实例232
2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶的制备
将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.250g，1.32mmol)和甲硫醇钠(0.093g，1.32mmol)在THF(10mL)中的混合物在rt下搅拌6h。在此时之后，将该混合物用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.210g，84％)。MW＝200.69。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.10(quin，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 201[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶的制备
在0℃下，经15min的时间向4-氯-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.208g，1.04mmol)在亚甲基氯(4mL)中的溶液里分部分地添加m-CPBA(0.805g，4.66mmol)，并且然后将该混合物缓慢地加温至rt并且搅拌过夜。在此时之后，将该反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供标题化合物(0.157g，75％)。MW＝232.69。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.39–3.28(m，5H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(t，J＝7.6Hz，2H)；APCI MS m/z 233[M+H]+。
步骤3.4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶的制备
向环戊醇(0.287g，3.33mmol)在THF(5mL)中的溶液里添加氢化钠(0.016g，0.67mmol)并且将该混合物在rt在氮气气氛下搅拌30min。然后，将该混合物用4-氯-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.155g，0.67mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加处理，并且将该产生的混合物在rt下搅拌2h。在此时之后，将该反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以提供标题化合物(0.080g，52％)。MW＝238.71。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ5.64–5.40(m，1H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21–2.08(m，2H)，1.90–1.71(m，4H)，1.71–1.59(m，2H)，1.38–1.18(m，2H)；APCI MS m/z 239[M+H]+。
步骤4.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.075g，0.31mmol)与4-氨基苯基乙酸乙酯(0.084g，0.47mmol)进行反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.110g，粗品)。MW＝381.47。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，5.55–5.45(m，1H)，4.13(q，J＝7.6Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.14–1.95(m，4H)，1.89(s，1H)，1.87–1.76(m，4H)，1.72–1.61(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，1H)；APCIMS m/z 382[M+H]+。
实例232.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.100g，0.26mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应以提供呈棕色固体的标题化合物(0.030g，30％)。MW＝352.43。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.28(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(s，1H)，5.56–540(m，1H)，3.28(s，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.07–1.91(m，4H)，1.82–1.69(m，4H)，1.69–1.56(m，2H)；APCI MS m/z 353[M+H]+。
实例233
22-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶(0.200g，0.84mmol)、二噁烷(3mL)与4-氨基苯乙醇(0.172g，1.26mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.044g，22％)。MW＝339.43。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.23(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49–5.40(m，1H)，3.65–3.50(m，2H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)2.69–5.59(m，5H)，2.09–1.90(m，4H)，1.80–1.53(m，6H)；APCI MS m/z 340[M+H]+。
实例234
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将3-氯苯甲脒(5g，32.34mmol)在乙醇(90mL)中的溶液用乙基-2-环己烷酮甲酸酯(6.3g，40.43mmol)和甲醇钠(2.1g，38.81mmol)处理。将该反应混合物在85℃下加热18h。在此时之后，将该反应混合物冷却并且浓缩至大约50mL的体积。然后，缓慢地添加2.0M HCl(68mL)。将产生的沉淀过滤，用水和醚洗涤，并且将残余物在高真空干燥过夜，以提供呈淡黄色固体的标题化合物(2.2g，粗品)。MW＝260.72。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.64(s，1H)，8.16–8.10(m，1H)，8.08–7.99(m，1H)，7.66–7.57(m，1H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，2.66–2.55(m，2H)，2.44–2.33(m，2H)，1.84–1.61(m，4H)；APCI MS m/z 261[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉的制备
在0℃下，将氯氧化磷(V)(17.6g，114.7mmol)缓慢地添加至2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4(3H)-酮(2.2g，8.5mmol)中。将该反应混合物加温至100℃并且在该温度下保持2h。在此时之后，将该混合物冷却，用饱和氢氧化钠淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/二氯甲烷)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(2.1g，23％)。MW＝279.16。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43–8.37(m，1H)，8.32–8.24(m，1H)，7.49–7.33(m，2H)，3.03–2.87(m，2H)，2.86–2.70(m，2H)，1.98–1.83(m，4H)；APCI MS m/z 279[M+H]+。
实例234.2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(0.100g，0.36mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.065g，0.43mmol)反应，并且将该反应混合物在80℃下搅拌18h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.103g，100％)。MW＝392.88。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(s，1H)，8.27–8.16(m，2H)，7.73–7.64(m，2H)，7.55–7.45(m，3H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(s，1H)，3.36(s，2H)2.79–2.70(m，2H)，2.66–2.56(m，2H)，1.83(s，4H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例235
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序A1，将4-氯-2-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(0.100g，0.36mmol)与4-氨基苯乙醇(0.059g，0.43mmol)反应以提供呈黄色固体的标题化合物(0.101g，100％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35(s，1H)，8.25–8.16(m，2H)，7.69–7.64(m，2H)，7.52–7.47(m，2H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.2Hz，1H)，3.66–3.58(m，2H)，2.78–2.68(m，4H)，2.63–2.57(m，2H)，1.89–1.77(m，4H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例236
2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶
遵循通用程序B1，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.80mmol)与吡咯烷(0.085g，1.2mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.069g，38％)。MW＝222.71。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.13(s，1H)，3.46–3.36(m，4H)，2.97–2.81(m，4H)，2.13–1.94(6H)；APCIMS m/z 223[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.068g，0.30mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.080g，0.45mmol)反应以提供呈棕色油的标题化合物(0.100g，90％)。MW＝365.47。APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例236.2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.100g，0.27mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.039g，39％)。MW＝372.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.00(s，1H)，8.97(s，1H)，7.52(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(s，1H)，5.77–5.75(m，1H)，3.40(s，2H)，3.37–3.31(m，4H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.98–1.91(m，4H)；APCI MS m/z 337[M+H]+。
实例237
2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.100g，0.27mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应。酰胺[2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺]的形成是主要的产物并且酯[2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸甲酯]的形成是次要的。层析，随后形成盐酸盐，给出呈淡黄色固体的甲酯产物(0.020g，19％)。MW＝387.90。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.04(s，1H)，8.98(s，1H)，7.37–7.29(m，4H)，5.77(s，1H)，3.71(s，2H)，3.63(s，3H)，3.38–3.33(m，4H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.13(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.98–1.92(m，4H)；APCI MS m/z 352[M+H]+。
实例238
2-(4-((2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
步骤1.4-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循通用程序B1，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.80mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.223g，1.2mmol)反应以提供呈黄色固体的标题化合物(0.052g，19％)。MW＝337.84。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.39(s，1H)，3.56–3.50(m，4H)，3.49–3.44(m，4H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.48(s，9H)；APCI MS m/z 338[M+H]+。
步骤2.4-(4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循通用程序B1，将4-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.15mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.030g，0.22mmol)反应以提供呈橙色油的标题化合物(0.026g，40％)。MW＝438.56。APCI MS m/z 439[M+H]+。
实例238.2-(4-((2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
向4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.026g，0.059mmol)在亚甲基氯(5mL)中的溶液里添加TFA(0.1mL)。将该混合物在rt下搅拌16h并且通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化，随后形成盐酸盐以提供呈黄-棕色固体的标题化合物(0.010g，41％)。MW＝411.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.21(s，1H)，9.46–9.19(m，3H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，3.68–3.56(m，6H)，3.20(br s，4H)，3.05–2.96(m，2H)，2.81–2.72(m，4H)，2.19–2.10(m，2H)；APCI MS m/z 339[M+H]+。
实例239
2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
向2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.130g，0.69mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液里添加三丁基(呋喃-2-基)锡烷(0.271g，0.76mmol)以及四(三苯基膦)钯(0.039g，0.035mmol)。将该混合物用氮吹扫。并且然后在密封条件下加热至110℃持续2h。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.140g，92％)。MW＝219.67。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52–7.48(m，1H)，7.45(s，1H)，7.02–6.98(m，1H)，6.52–6.48(m，1H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 220[M+H]+。
实例239.2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.064g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.048g，0.35mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.038g，37％)。MW＝356.85。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.14(s，1H)，9.57(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.77–6.72(m，1H)，4.68(s，1H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 321[M+H]+。
实例240
2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.064g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.073g，0.41mmol)反应以提供呈白色泡沫的标题化合物(0.075g，61％)。MW＝362.42。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.45–4.43(m，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93–6.89(m，1H)，6.48–6.44(m，1H)，5.73(s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62(s，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 363[M+H]+。
实例240.2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(呋喃-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.075g，0.21mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.039g，51％)。MW＝369.85。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.21(s，1H)，9.78(s，1H)，8.01–7.98(m，1H)，7.64(d，J＝3.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.93(s，1H)，6.79–6.75(m，1H)，3.45(s，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 334[M+H]+。
实例241
2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)噁唑的制备
向2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.152g，0.81mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液里添加2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.318g，0.89mmol)以及四(三苯基膦)钯(0.046g，0.040mmol)。将该混合物用氮吹扫。并且然后在密封条件下加热至110℃持续16h。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.061g，34％)。MW＝220.66。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，7.29(s，1H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 221[M+H]+。
实例241.2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序B1，将2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)噁唑(0.059g，0.27mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.044g，0.32mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.049g，57％)。MW＝321.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.19–8.14(m，2H)，7.45(s，1H)，7.30–7.28(m，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，4.64(s，1H)，3.66–3.59(m，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 322[M+H]+。
实例242
2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将2-(4-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)噁唑(0.040g，0.18mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.039g，0.22mmol)反应以提供呈白色泡沫的标题化合物(0.047g，71％)。MW＝363.41。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22–7.17(m，3H)，5.80(s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 364[M+H]+。
实例242.2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序C，2-(4-((2-(噁唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.047g，0.13mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.027g，63％)。MW＝334.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.49–7.43(m，2H)，7.32–7.25(m，3H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.37(s，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.09(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 335[M+H]+。
实例243
22-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.4-氯-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.80mmol)与噻吩-3-基硼酸(0.112g，0.88mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.132g，70％)。MW＝235.73。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88–7.82(m，1H)，7.61–7.56(m，1H)，7.40–7.34(m，1H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 236[M+H]+。
实例243.22-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.060g，0.25mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.041g，0.30mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.025g，27％)。MW＝356.85。MW＝372.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.91(s，1H)，9.68(s，1H)，8.37–8.32(m，1H)，7.80–7.76(m，1H)，7.59–7.55(m，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(s，1H)，4.67(s，1H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 337[M+H]+。
实例244
2-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.070g，0.30mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.064g，0.36mmol)反应以提供呈橙-棕色油的标题化合物(0.065g，57％)。MW＝378.49。APCIMS m/z 379[M+H]+。
实例244.2-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(噻吩-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.065g，0.17mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.033g，50％)。MW＝385.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.84(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35–8.31(m，1H)，7.81–7.76(m，1H)，7.59–7.56(m，1H)，7.51(s，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.92(s，1H)，3.43(s，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 350[M+H]+。
实例245
2-(4-((2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.150g，0.80mmol)与(5-氯噻吩-2-基)硼酸(0.142g，0.88mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.031g，14％)。MW＝270.18。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.32(s，1H)，7.27(d，J＝4.0Hz，1H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 270[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.030g，0.11mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.024g，0.13mmol)反应以提供呈橙色油的粗产物(0.023g)。MW＝412.93。APCI MSm/z 413[M+H]+。
实例245.2-(4-((2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.11mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.011g，24％，经两步骤)。MW＝420.36。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ14.09(s，1H)，9.64(s，1H)，7.74(s，1H)，7.51(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30–7.27(m，3H)，6.96–6.86(m，2H)，3.42(s，2H)，3.14–3.05(m，2H)，2.89–2.82(m，2H)，2.23–2.13(m，2H)；APCI MS m/z 384[M+H]+。
实例246
2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F(除将该反应在微波辐射下加热至140℃持续2h之外)，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.157g，0.84mmol)与环戊-1-烯-1-基硼酸(0.112g，1.0mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.120g，65％)。MW＝219.71。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.06(s，1H)，6.62–6.57(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77–2.70(m，2H)，2.58–2.52(m，2H)，2.13(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.08–2.00(m，2H)；APCI MS m/z 220[M+H]+。
实例246.2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序A2，将4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.100g，0.45mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.081g，0.54mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.048g，29％)。MW＝420.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.47(s，1H)，9.69(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92–6.88(m，1H)，6.71–6.68(m，1H)，3.42(s，2H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.61–2.54(m，4H)，2.19(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.95(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 384[M+H]+。
实例247
2-(4-((2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
向2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.042g，0.11mmol)在乙醇(10mL)中的溶液里添加10％钯碳(0.005g)。将该混合物在rt在氢气氛下搅拌2h。在此时之后，将该混合物经硅藻土过滤，浓缩，并且将残余物转化为盐酸盐，以提供呈白色固体的标题化合物(0.040g，95％)。MW＝420.38。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.60(s，1H)，9.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.69–6.66(m，1H)，3.42(s，1H)，3.18–3.04(m，3H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.07–1.96(m，2H)，1.77–1.69(m，2H)，1.68–1.52(m，4H)，1.37–1.22(m，2H)；APCI MS m/z 384[M+H]+。
实例248
2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.095g，0.43mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.089g，0.65mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄色固体的标题化合物(0.110g，79％)。MW＝356.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.67(s，1H)，9.71(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.66(s，1H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.56(t，J＝7.5Hz，4H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)1.94(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 321[M+H]+。
实例249
2-(4-((2-环戊基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
向2-(4-((2-(环戊-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇(0.070g，0.22mmol)在乙醇(10mL)中的溶液里添加10％钯碳(0.010g)，并且将该混合物在氢气氛下在rt下搅拌3h。在此时之后，将该混合物经硅藻土过滤，浓缩，通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化，并且随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.053g，68％)。MW＝358.91。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.66(s，1H)，9.58(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.67(br s，1H)，3.65–3.63(m，2H)，3.15–3.04(m，3H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.06–1.96(m，2H)，1.78–1.54(m，6H)；APCI MS m/z 323[M+H]+。
实例250
2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
遵循通用程序F，将2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.157g，0.84mmol)与环己-1-烯-1-基硼酸(0.142g，1.13mmol)反应以提供呈一种油的粗产物(0.130g)。MW＝233.74。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.13(s，1H)，7.08(s，1H)，6.70–6.66(m，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47–2.42(m，2H)，2.27–2.22(m，2H)，2.17–2.09(m，2H)，1.82–1.75(m，2H)，1.69–1.63(m，2H)；APCI MS m/z 234[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(1.03mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.150g，0.84mmol)反应以提供呈橙色油的标题化合物(0.121g，经两步骤为31％)。MW＝376.49。APCI MS m/z 377[M+H]+。
步骤3.2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
向2-(4-((2-(环己-1-烯-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.120g，0.32mmol)在乙醇(10mL)中的溶液里添加10％钯碳(0.020g)，并且将该混合物在氢气氛下在rt下搅拌16h。在此时之后，将该混合物经硅藻土过滤，浓缩，并且通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.130g，100％)。MW＝378.51。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)，6.57–6.54(m，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.53(s，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.45–2.36(m，1H)，2.02(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.78–1.58(m，5H)，1.33-1.13(m，8H)；APCI MS m/z 379[M+H]+。
实例250.2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.065g，0.17mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.023g，35％)。MW＝385.93。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.73(s，1H)，9.62(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.65(s，1H)，3.42(s，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78–2.66(m，1H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.87–1.60(m，5H)，1.52–1.13(m，5H)；APCI MS m/z 350[M+H]+。
实例251
2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序E2，将2-(4-((2-环己基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.065g，0.17mmol)与BH3·DMS(10.0M，0.10mL，1.0mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.035g，55％)。MW＝372.93。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.59(s，1H)，9.57(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.63(s，1H)，4.73–4.63(m，1H)，3.71–3.59(m，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88–2.63(m，5H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)1.85–1.61(m，5H)，1.52–1.11(m，5H)；APCI MS m/z 337[M+H]+。
实例252
2-(4-((2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
将一个微波管中填装2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.165g，0.88mmol)在乙醇(3mL)中的溶液。添加对甲苯磺酸(0.167g，0.88mmol)和2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.157g，0.88mmol)并且将该管用铝帽密封。将该混合物加热至120℃持续2d，冷却，用饱和水性碳酸氢钠稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈橙色油的标题化合物(0.160g，55％)。MW＝330.81。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.33–7.28(m，2H)7.16–7.12(m，2H),6.74(s，1H)，5.73(s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.18(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 331[M+H]+。
步骤2.4-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循通用程序B1，将2-(4-((2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.110g，0.33mmol)与哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.073g，0.40mmol)反应以提供呈橙色泡沫的标题化合物(0.034g，21％)。MW＝480.59。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.17(s，1H)，5.59(s，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.54–3.48(m，4H)，3.40–3.34(m，4H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 481[M+H]+。
步骤3.4-(4-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
遵循通用程序C，将4-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.034g，0.071mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应以提供呈橙色油的粗产物(0.031g)。MW＝451.56。APCI MS m/z 452[M+H]+。
实例252.2-(4-((2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
向4-((4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)在甲醇(3mL)中的溶液里添加HCl(6M，0.1mL)。将该混合物加热至65℃持续16h。去除Boc基团，然而，该酰胺功能被一个甲酯基团替代。将该混合物浓缩并且遵循通用程序C，在形成盐酸盐(0.015g，50％)之后，获得呈橙-棕色固体的所希望产物。MW＝424.37。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.26(s，1H)，9.40–9.28(m，3H)，7.53(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.07(s，1H)，3.64–3.57(m，4H)，3.41(s，2H)，3.20(br s，4H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCIMS m/z 352[M+H]+。
实例253
2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将2-(4-((2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.095g，0.29mmol)与1-甲基哌嗪(0.043g，0.44mmol)反应以提供呈橙色油的标题化合物(0.017g，15％)。MW＝394.51。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.72(t，J＝7.5Hz，2H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46–2.38(m，4H)，2.21(s，3H)，1.99(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 395[M+H]+。
实例253.2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.017g，0.043mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈橙-棕色固体的标题化合物(0.012g，66％)。MW＝438.39。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.38(s，1H)，11.19(s，1H)，9.32(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.09(s，1H)，4.03(d，J＝12.5Hz，2H)，3.48(d，J＝12.5Hz，2H)，3.43–3.13(m，4H)，3.16–2.98(m，4H)，2.81–2.74(m，5H)，2.20–2.10(m，2H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例254
2-(4-((2-吗啉代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-吗啉代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将2-(4-((2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.120g，0.36mmol)与吗啉(0.063g，0.73mmol)反应以提供呈橙色泡沫的标题化合物(0.034g，15％)。MW＝381.47。APCIMS m/z 382[M+H]+。
实例254.2-(4-((2-吗啉代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-吗啉代-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.034g，0.089mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.025g，73％)。MW＝388.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.68(s，1H)，9.16(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(s，1H)，6.04(s，1H)，3.74–3.66(m，4H)，3.40(s，2H)，3.35–3.28(m，4H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.14(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 353[M+H]+。
实例255
(R)-2-(4-((2-(3-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.(R)-叔丁基4(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备
遵循通用程序B1，将2-(4-((2-氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.094g，0.28mmol)与(R)-叔-丁基2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.112g，0.56mmol)反应以提供呈橙色泡沫的标题化合物(0.038g，27％)。MW＝494.63。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.58(s，1H)，4.27(br s，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.04–3.97(m，1H)，3.91–3.84(m，1H)，3.79–3.73(m，1H)，3.60(s，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，2.86–2.78(m，1H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)；APCI MS m/z 495[M+H]+。
步骤2.(R)-甲基2-(4-((2-(3-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸酯的制备
将(R)-叔丁基4-(4-((4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-2-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯(0.038g，0.077mmol)在甲醇中的HCl(1.25M，2mL)中的溶液加热至65℃持续2h。将该混合物冷却并且进行浓缩以提供粗产物。MW＝380.45。APCI MS m/z 381[M+H]+。
实例255.(R)-2-(4-((2-(3-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将(R)-甲基2-(4-((2-(3-甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸酯(0.077mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈黄色固体的标题化合物(0.006g，18％，经两步骤)。MW＝438.39。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.14(s，1H)，9.56–9.15(m，3H)，7.51(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.10(s，1H)，4.03(d，J＝13.5Hz，2H)，3.84(d，J＝13.5Hz，2H)，3.43–3.21(m，5H)，3.15–2.96(m，4H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20–2.10(m，2H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H)；APCI MS m/z 366[M+H]+。
实例256
2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物
向2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.165g，0.87mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液里添加MCBPA(77％，0.236g，1.0mmol)。将该反应在rt下搅拌16h。在此时之后，将该混合物用亚甲基氯稀释并且依序地用水、饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、以及盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.106g，60％)。MW＝204.05。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34(s，1H)，3.27(t，J＝7.5Hz，2H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 204[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物的制备
在rt下，向环戊醇(0.050mL，0.59mmol)在NMP(3mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(0.060g，0.54mmol)。将该混合物在rt下搅拌1h。添加在NMP(1mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.100g，0.49mmol)，并且将该混合物加热至80℃持续1h。将该混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈棕色油的粗产物(0.140g)。MW＝253.72。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.69(s，1H)，5.04(s，1H)，3.23(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.6Hz，2H)，2.00–1.56(m，8H)；APCI MSm/z 254[M+H]+。
步骤3.4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
向粗品4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.49mmol)在亚甲基氯(5mL)中的溶液里添加三氯化磷(0.100g，0.74mmol)。将该混合物在rt下搅拌2h。在此时之后，将该混合物用NaHCO3的饱和溶液淬灭并且用亚甲基氯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈透明油的标题化合物(0.029g，25％，经两步骤)。MW＝237.73。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.45(s，1H)，5.34–5.26(m，1H)，3.01–2.84(m，4H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，2.00–1.57(m，8H)；APCIMS m/z 238[M+H]+。
步骤4.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B2，将4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.070g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.080g，0.44mmol)反应以提供呈黄色泡沫的标题化合物(0.088g，78％)。MW＝380.48。APCIMS m/z 381[M+H]+。
实例256.2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.088g，0.23mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，3mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.029g，32％)。MW＝387.90。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.83(s，1H)，9.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.14(s，1H)，4.98–4.93(m，1H)，3.42(s，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.89–1.58(m，8H)；APCI MS m/z 352[M+H]+。
实例257
2-(4-((2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(环戊氧基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.045g，0.19mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.039g，0.28mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.050g，70％)。MW＝374.90。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.82(s，1H)，9.52(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.11(s，1H)，5.00–4.89(m，1H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.84–2.69(m，4H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.91–1.52(m，8H)；APCIMS m/z 339[M+H]+。
实例258
2-(4-((2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.4-氯-2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物的制备
在rt下，向环戊基硫醇(0.112mL，1.10mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(0.100g，0.88mmol)。将该混合物在rt下搅拌1h。添加在二噁烷(1mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.150g，0.74mmol)，并且将该混合物加热至100℃持续1h。然后，将该混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈棕色油的标题化合物(0.170g，86％)。MW＝269.79。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.99(s，1H)3.60–3.52(m，1H)，3.22(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.26–2.15(m，4H)，1.88–1.79(m，2H)，1.77–1.64(m，4H)；APCI MS m/z 270[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶
向4-氯-2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.160g，0.59mmol)在亚甲基氯(10mL)中的溶液里添加三氯化磷(0.1mL，0.89mmol)。将该混合物在rt下搅拌2h。在此时之后，将该混合物用NaHCO3的饱和溶液淬灭并且用亚甲基氯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈透明油的标题化合物(0.137g，91％)。MW＝253.79。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.96(s，1H)3.98-3.90(m，1H)，3.02(t，J＝7.5Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22-2.08(m，4H)，1.83-1.72(m，2H)，1.68-1.58(m，4H)；APCI MS m/z 254[M+H]+。
步骤3.2-(4-((2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.130g，0.51mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.137g，0.77mmol)反应以提供呈无色胶质的粗产物(0.220g)。MW＝396.55。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.62(s，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93–3.79(m，1H)，3.60(s，2H)，3.52–3.46(m，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22–2.02(m，4H)，1.83–1.51(m，6H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)；APCIMS m/z 397[M+H]+。
实例258.2-(4-((2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序C，2-(4-((2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.51mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，5mL)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.130g，69％，经两步骤)。MW＝367.51。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.00(s，1H)，7.44(s，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，6.52(s，1H)，3.82(quin，J＝7.0Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.84–2.67(m，4H)，2.12–1.95(m，4H)，1.73–1.39(m，6H)；APCI MS m/z 368[M+H]+。
实例259
2-(4-((2-(环戊基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
在rt下，向2-(4-((2-(环戊基硫代)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.095g，0.26mmol)在亚甲基氯(5mL)中的溶液里添加MCPBA(77％，0.127g，0.52mmol)。将该混合物在rt下搅拌1h。在此时之后，将该混合物用亚甲基氯稀释并且依序地用水、饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、以及盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.083g，81％)。MW＝399.51。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.53(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.99–3.89(m，1H)，3.38(s，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.87–1.74(m，4H)，1.65–1.49(m，4H)；APCIMS m/z 400[M+H]+。
实例260
2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
步骤1.4-氯-2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物的制备
在rt下，向异丙醇(0.047mL，0.79mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液里添加叔丁醇钾(0.053g，0.47mmol)。将该混合物在rt下搅拌30min。然后，添加在二噁烷(1mL)中的2,4-二氯-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.100g，0.39mmol)，并且将该混合物在微波辐射下加热至100℃持续30min。在此时之后，将该混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.079g，88％)。MW＝227.69。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.73(s，1H)，4.90–4.85(m，1H)，3.23(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.5Hz，2H)，2.20(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.44(d，J＝6.0Hz，6H)；APCI MS m/z 228[M+H]+。
步骤2.4-氯-2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶的制备
向4-氯-2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶1-氧化物(0.079g，0.35mmol)在亚甲基氯(5mL)中的溶液里添加三氯化磷(0.096g，0.70mmol)。将该混合物在rt下搅拌30min。在此时之后，将该混合物用NaHCO3的饱和溶液淬灭并且用亚甲基氯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈透明油的标题化合物(0.057g，77％)。MW＝211.69。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.47(s，1H)，5.27–5.18(m，1H)，3.01–2.84(m，4H)，2.11(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)；APCIMS m/z 212[M+H]+。
实例260.2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙醇盐酸盐
遵循通用程序B1，将4-氯-2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.057g，0.27mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.056g，0.40mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.033g，35％)。MW＝348.87。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.84(s，1H)，9.50(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.12(s，1H)，4.82–4.67(m，1H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83–2.69(m，4H)，2.15(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)；APCIMS m/z 313[M+H]+。
实例261
2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序B1，将4-氯-2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.090g，0.43mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.114g，0.64mmol)反应以提供呈黄色凝胶的标题化合物(0.130g，86％)。MW＝354.44。APCIMS m/z 355[M+H]+。
实例261.2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-异丙氧基-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.130g，0.37mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.112g，84％)。MW＝361.87。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.89(s，1H)，9.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.16(s，1H)，4.75(quin，J＝6.0Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.95(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.29(d，J＝6.0Hz，6H)；APCI MS m/z 326[M+H]+。
实例262
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
步骤1.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲腈的制备
向4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.250g，0.83mmol)在二噁烷(5mL)中的悬浮液里添加四(三苯基膦)钯(0.096g，0.083mmol)和氰化锌(0.292g，2.5mmol)。将该悬浮液用氮气吹扫，并且然后用微波辐射加热至160℃持续h。在此时之后，将该混合物用NaHCO3饱和溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.157g，74％)。MW＝254.7。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.01–7.96(m，1H)，7.85–7.77(m，1H)，7.64(s，1H)，7.44–7.38(m，2H)，3.21–3.14(m，4H)，2.27(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 255[M+H]+。
步骤2.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲醛的制备
在-78℃下，向2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲腈(0.275g，1.08mmol)在亚甲基氯(15mL)中的溶液里添加DIBAL(1.0M，2.2mL，2.2mmol)。将该溶液在0℃下搅拌4h。将该反应用甲醇和HCl淬灭。将该混合物用NaHCO3饱和溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈无色油的标题化合物(0.150g，48％)。MW＝257.71。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.27(br s，1H)，7.83(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，3.33(t，J＝7.5Hz，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27(quin，J＝7.5Hz，2H)；APCI MS m/z 258[M+H]+。
步骤3.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙酸乙酯的制备
向2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-甲醛(0.210g，0.81mmol)在二噁烷(10mL)中的悬浮液里添加氯化钯(0.007g，0.040mmol)、三萘基膦(0.017g，0.040mmol)、碳酸钾(0.336g，2.43mmol)、以及2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(0.200g，0.97mmol)。将该混合物用氮吹扫。并且然后在密封条件下加热至100℃持续16h。在此时之后，将该混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈白色泡沫的标题化合物(0.250g，75％)。MW＝421.9。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.01–7.97(m，1H)，7.87–7.83(m，1H)，7.76(s，1H)，7.40–7.23(m，6H)，5.81(s，1H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.07–2.98(m，2H)，2.87–2.79(m，1H)，2.64–2.49(m，1H)，2.08(quin，J＝7.5Hz，2H)，1.30–1.21(m，3H)；APCIMS m/z 422[M+H]+。
实例262.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐
遵循通用程序C，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙酸乙酯(0.018g，0.043mmol)与在甲醇中的氨(7.0M，4mL)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.010g，55％)。MW＝429.34。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.11–8.09(m，1H)，8.06(s，1H)，8.01–7.97(m，1H)，7.60–7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，5.80(s，1H)，3.33(s，2H)，3.06–2.93(m，3H)，2.71–2.61(m，2H)，2.11–2.01(m，2H)；APCI MS m/z 393[M+H]+。
实例263
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙醇
遵循通用程序E1，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)(羟基)甲基)苯基)乙酸乙酯(0.065g，0.15mmol)与DIBAL(1.0M，0.46mL，0.46mmol)反应，随后形成盐酸盐以提供呈白色固体的标题化合物(0.047g，73％)。MW＝379.88。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.10–8.07(m，1H)，8.03(s，1H)，8.00–7.97(m，1H)，7.59–7.52(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，5.78(s，1H)，3.56(t，J＝7.0Hz，2H)，3.03–2.90(m，3H)，2.71–2.60(m，3H)，2.09–2.00(m，2H)；APCI MS m/z 380[M+H]+。
实例264
2-(4-((6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮的制备
向氢氧化铵(3mL)和在甲醇中的氨(7.0N，10mL)在乙醇(6mL)中的溶液里逐滴添加1,1,1-三乙氧基丙烷(6.2g，35.3mmol)以及3-(3-氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(4.0g，17.6mmol)(作为在乙醇(10mL)中的溶液)。一旦添加完成，添加氢氧化铵(10mL)。将该混合物在60℃下在密封烧瓶中伴随搅拌加热过夜。在此时之后，将该混合物冷却至rt并且进行浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/DCM)进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(0.250g，6％)。MW＝234.68。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03(t，J＝1.9Hz，1H)，7.86–7.82(m,1H)，7.46–7.38(m，2H)，6.73(s，1H)，2.80(q，J＝7.6Hz，2H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)；APCIMS m/z 235[M+H]+。
步骤2.4-氯-6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶的制备
将6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶-4(3H)-酮(0.240g，1.0mmol)和POCl3(5mL)的混合物加热至85℃持续6h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠中和，并且用亚甲基氯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.210g，81％)。MW＝253.13。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(t，J＝1.9Hz，1H)，7.96–7.92(m，1H)，7.55–7.41(m，3H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.55(s，1H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MS m/z 254[M+H]+。
实例264.2-(4-((6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
将4-氯-6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶(0.100g，0.39mmol)和4-氨基苯乙醇(0.081g，0.59mmol)以及在二噁烷中的HCl(4.0M，0.023mL，0.59mmol)在乙醇(2mL)中的溶液在85℃下加热3h。在此时之后，将该反应冷却，用饱和水性碳酸氢钠中和，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水/具有0.05％TFA的乙腈)进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.027g，27％)。MW＝353.85。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.01(t，J＝1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69–7.57(m，4H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，2.87(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，1.33(t，J＝7.6Hz，3H)；APCI MSm/z 354[M+H]+。
实例265
2-(4-((6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
将4-氯-6-(3-氯苯基)-2-乙基嘧啶(0.080g，0.32mmol)和2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.057g，0.38mmol)和在二噁烷中的4M HCl(2滴)在乙酸(2.5mL)中的混合物在85℃下加热2.5h。在此时之后，将该混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2(2×30mL)和EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶层析使用亚甲基氯和甲醇洗脱进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.045g，40％)。MW＝366.84。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.60(s，1H)，8.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95–7.93(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58–7.54(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.85(br s，1H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI MS m/z 367[M+H]+。
实例266
3-(3-(2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)苯基)丙烷-1-醇盐酸盐
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.070g，0.23mmol)、(3-(3-羟基丙基)苯基)硼酸(0.054g，0.30mmol)、2M Na2CO3(0.5mL)、以及Pd(PPh3)4(0.013g，0.012mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在回流下在氮下加热2.5h。在此时之后，将该混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩。将产生的残余物通过硅胶层析使用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脱进行纯化以提供呈白色泡沫的标题化合物的游离碱(0.028g，34％)。将这个材料溶解在Et2O(20mL)中并且添加在二噁烷中的4N HCl(0.1mL)。将该混合物浓缩，与Et2O研磨，并且与水/乙腈/甲醇混合物冻干以提供呈白色固体的标题化合物。MW＝363.88。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.21(s，1H)，8.12–8.08(m，1H)，7.92(s，1H)，7.58–7.33(m，6H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16–3.01(m，4H)，2.74–2.69(m，2H)，2.19–2.08(m，2H)，1.83–.83(m，2H)；APCI MS m/z 364[M+H]+。
实例267
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)磺酰基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)硫代)苯基)乙酸甲酯的制备
将4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.120g，0.40mmol)、2-(4-巯基苯基)乙酸甲酯(0.100g，0.55mmol)、以及Et3N(0.145g，1.3mmol)在DMF中的混合物在110℃下加热24h。在此时之后，将该混合物浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用10％水性LiCl(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用100％己烷至1:1乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.164g，100％)。MW＝409.93。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78-7.77(m，1H)，7.61–7.46(m，3H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30–7.28(m，3H)，6.89(s，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，2H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24–2.05(m，4H)；APCI MS m/z 410[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯的制备
将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)硫代)苯基)乙酸甲酯(0.164g，0.40mmol)和m-CPBA(0.269g，1.2mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在此时之后，将该混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用水(100mL)和NaHCO3(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶层析使用100％己烷至1:1乙酸乙酯/己烷洗脱进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.109g，62％)。MW＝441.93。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.09–8.0(m，2H)，7.97–7.85(m，3H)，7.57–7.39(m，4H)，3.75–3.68(m，5H)，3.18–3.07(m，4H)，2.22–2.05(m，2H)；APCI MS m/z 442[M+H]+。
实例267.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)磺酰基)苯基)乙酰胺
将2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(0.109g，0.25mmol)在7N NH3(在MeOH中)里的悬浮液在100℃下在密封管中加热。在24h之后，将该混合物浓缩并且通过硅胶层析使用100％亚甲基氯至1:1亚甲基氯/89:9:1(亚甲基氯/甲醇/浓氢氧化铵)洗脱进行纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(0.055g，53％)。MW＝426.92。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.20–8.18(m，2H)，8.10–8.08(m，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56–7.51(m，5H)，6.98(s，1H)，3.50(s，2H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.03(t，J＝7.8Hz，2H)，2.13–2.08(m，2H)；APCI MS m/z 427[M+H]+。
实例268
4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序G，将5,5-二氧化化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.123g，0.30mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.045g，0.33mmol)反应以提供呈淡黄色固体的所希望产物(0.081g，68％)。MW＝395.47。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.72(s，1H)，8.29–8.25(m，2H)，7.61–7.49(m，5H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，3.76–3.71(m，2H)，3.67–3.61(m，2H)，3.07(t，J＝6.5Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCI MS m/z 396[M+H]+。
实例269
2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序G，将5,5-二氧化化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.125g，0.31mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.051g，0.34mmol)反应以提供呈白色固体的所希望产物(0.077g，61％)。MW＝408.47。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.74(s，1H)，8.30–8.25(m，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59–7.50(m，3H)，7.48(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(s，1H)，3.77–3.71(m，2H)，3.40(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCI MS m/z 409[M+H]+。
实例270
2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-丙基乙酰胺
步骤1.2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯
遵循通用程序G，将5,5-二氧化化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(1.0g，2.46mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.527g，2.94mmol)反应以提供呈淡黄色固体的所希望产物(0.83g，77％)。MW＝437.51。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.77(s，1H)，8.28–8.24(m，2H)，7.64–7.49(m，5H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76–3.72(m，2H)，3.70(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；APCI MS m/z 438[M+H]+。
步骤2.2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
遵循通用程序D，将2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.80g，1.83mmol)与氢氧化锂(0.380g，9.15mmol)反应以提供呈淡黄色固体的所希望产物(0.650g，86％)。MW＝409.46。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.34(s，1H)，8.76(s，1H)，8.29–8.25(m，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59–7.49(m，3H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，3.76–3.72(m，2H)，3.60(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCI MS m/z 410[M+H]+。
步骤3.2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-丙基乙酰胺
向2-(4-((5,5-二氧化-2-苯基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸(0.115g，0.28mmol)在DMF(4mL)中的溶液里添加EDC(0.107g，0.56mmol)、HOBT(0.076g，0.56mmol)以及正丙胺(0.12mL，1.4mmol)。将该混合物在rt下搅拌16h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈白色固体的所希望产物(0.110g，87％)。MW＝450.55。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.74(s，1H)，8.29–8.25(m，2H)，8.05–7.99(m，1H)，7.63–7.49(m，5H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，3.76–3.71(m，2H)，3.42(s，2H)，3.10–2.99(m，4H)，2.42–2.35(m，2H)，1.45–1.38(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；APCI MS m/z 451[M+H]+。
实例271
2-(4-((2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇的制备
向3-氯苯甲脒(4.3g，27.7mmol)在乙醇(120mL)中的溶液里添加3-氧代四氢-2H-噻喃-2-甲酸甲酯(4.82g，27.7mmol)和甲醇钠(1.8g，33.2mmol)。将该混合物在85℃下搅拌16h。在此时之后，将该混合物浓缩，之后，添加乙醇(10mL)并且将悬浮液冷冻至0℃。添加HCl(2M，50mL)并且将该悬浮液过滤以及用水洗涤。将该固体在热和真空下干燥以提供呈淡黄色固体的标题化合物(5.2g，67％)。MW＝278.75。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.81(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63–7.58(m，1H)，7.56–7.51(m，1H)，3.01–2.95(m，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.12–2.04(m，2H)；APCI MS m/z 279[M+H]+。
步骤2.2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
在0℃下，向2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(5.2g，18.6mmol)在亚甲基氯(200mL)中的悬浮液里添加N,N-二甲基氨基吡啶(0.020g，催化剂)、三乙胺(5.2mL，37.3mmol)以及三氟甲烷磺酸(3.7mL，22.4mmol)。将该悬浮液加温至rt并且搅拌3h。将该混合物冷却至0℃，并且将该反应用NaHCO3的饱和溶液淬灭。将该有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，亚甲基氯)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.6g，86％)。MW＝410.82。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.35–8.31(m，1H)，8.25–8.18(m，1H)，7.48–7.36(m，2H)，3.18–3.05(m，4H)，2.38–2.27(m，2H)；APCI MS m/z 411[M+H]+。
实例271.2-(4-((2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.125g，0.30mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.050g，0.33mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.101g，82％)。MW＝410.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.25–8.21(m，1H)，8.19(s，1H)，8.17–8.13(m，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52–7.41(m，3H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，3.37(s，2H)，3.22–3.16(m，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，2.22–2.16(m，2H)；APCI MS m/z 411[M+H]+。
实例272
2-(4-((2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.120g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.044g，0.32mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.101g，87％)。MW＝397.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.20–8.17(m，2H)，8.16–8.12(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51–7.46(m，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，3.65–3.59(m，2H)，3.20–3.16(m，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.22–2.15(m，2H)；APCI MS m/z 398[M+H]+。
实例273
2-(3-氯苯基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
步骤1.2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
向2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(4.2g，10.2mmol)在亚甲基氯(150mL)中的溶液里添加MCBPA(77％，6.87g，30.7mmol)。将该反应在rt下搅拌4h。将该混合物用亚甲基氯稀释并且用水、饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、以及盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(4.48g，98％)。MW＝442.82。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.41–8.39(m，1H)，8.32–8.28(m，1H)，7.59–7.54(m，1H)，7.49–7.44(m，1H)，3.53–3.47(m，2H)，3.26(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62–2.54(m，2H)；APCI MS m/z 443[M+H]+。
实例273.2-(3-氯苯基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.124g，0.28mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.042g，0.31mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.105g，87％)。MW＝429.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.77(s，1H)，8.22–8.17(m，2H)，7.65–7.61(m，1H)，7.58–7.52(m，3H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77–3.71(m，2H)，3.67–3.61(m，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCIMS m/z 430[M+H]+。
实例274
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.127g，0.29mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.047g，0.32mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.074g，61％)。MW＝442.92。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.79(s，1H)，8.24–8.17(m，2H)，7.65–7.54(m，4H)，7.48(s，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(s，1H)，3.77–3.71(m，2H)，3.41(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCI MS m/z 443[M+H]+。
实例275
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯的制备
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(1.0g，2.26mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.445g，2.49mmol)反应以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.827g，78％)。MW＝471.96。APCI MS m/z 472[M+H]+。
实例275.2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸
遵循通用程序D，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯(0.82g，1.74mmol)与氢氧化锂(0.365g，8.7mmol)反应以提供呈淡黄色固体的所希望产物(0.675g，87％)。MW＝443.90。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.33(s，1H)，8.81(s，1H)，8.23–8.16(m，2H)，7.66–7.53(m，4H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，3.77–3.71(m，2H)，3.61(s，2H)，3.09(t，J＝6.5Hz，2H)，2.43–2.35(m，2H)；APCI MS m/z 444[M+H]+。
实例276
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-丙基乙酰胺
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸(0.125g，0.28mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加EDC(0.108g，0.56mmol)、HOBT(0.076g，0.56mmol)以及正丙胺(0.12mL，1.4mmol)。将该混合物在rt下搅拌2d。在此之后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈淡黄色固体的标题化合物(0.113g，83％)。MW＝485.00。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.79(s，1H)，8.22–8.16(m，2H)，8.06–8.00(m，1H)，7.65–7.61(m，1H)，7.59–7.53(m，3H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，3.77–3.71(m，2H)，3.43(s，2H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，3.05–2.99(m，2H)，2.43–2.35(m，2H)，1.45–1.38(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；APCIMS m/z 485[M+H]+。
实例277
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
步骤1.2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸(0.250g，0.56mmol)与2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.160g，0.56mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.058g，22％)。MW＝456.9。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.28(t，J＝1.2Hz，1H)，8.30–8.26(m，1H)，7.52–7.45(m，3H)，7.42–7.37(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，4.60(s，2H)，3.67(s，3H)，3.60(s，2H)，3.50–3.45(m，2H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54–2.48(m，2H)；APCI MS m/z 457[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸的制备
遵循通用程序D，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.058g，0.13mmol)与氢氧化锂(0.026g，0.64mmol)反应以提供呈黄-棕色固体的标题化合物(0.042g，75％)。MW＝442.92。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.29(s，1H)，8.32–8.24(m，2H)，7.71–7.53(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.80–3.70(m，2H)，3.52(s，2H)，3.21(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42–2.31(m，2H)；APCI MS m/z 443[M+H]+。
实例277.2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酰胺
向2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸(0.040g，0.090mmol)在DMF(2mL)中的溶液里添加EDC(0.034g，0.18mmol)、HOBT(0.024g，0.18mmol)以及在甲醇中的氨(0.13mL，0.90mmol)。将该混合物密封并且在85℃下搅拌16h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并且然后用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯)进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.025g，62％)。MW＝441.93。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.30–8.26(m，2H)，7.69–7.64(m，1H)，7.61–7.56(m，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.52(s，2H)，3.77–3.71(m，2H)，3.32(s，2H)，3.21(t，J＝6.5Hz，2H)，2.40–2.38(m，2H)；APCIMS m/z 442[M+H]+。
实例278
2-(3-氯苯基)-4-(4-(2-羟基乙基)苄基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序E1，将2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.060g，0.13mmol)与DIBAL(1.0M，0.65mL，0.65mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.045g，81％)。MW＝428.93。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.29–8.25(m，2H)，7.67–7.64(m，1H)，7.61–7.56(m，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.76–3.71(m，2H)，3.59–3.53(m，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.40–2.32(m，2H)；APCI MS m/z 429[M+H]+。
实例279
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-醇
向3-氯苯甲脒(4.8g，31.2mmol)在乙醇(150mL)中的溶液里添加3-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g，31.2mmol)和甲醇钠(1.7g，31.2mmol)。将该混合物在85℃下搅拌16h。将该混合物浓缩，之后，添加乙醇(10mL)并且将悬浮液冷冻至0℃。添加HCl(2M，50mL)并且将该悬浮液过滤以及用水洗涤。将该固体通过柱层析(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇)进行纯化以提供呈棕色固体的标题化合物(1.9g，23％)。MW＝264.73。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ12.85(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07–8.01(m，1H)，7.63–7.59(m，1H)，7.56–7.51(m，1H)，3.41–3.24(m，4H)；APCIMS m/z 265[M+H]+。
步骤2.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
在0℃下，向2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-醇(1.9g，7.2mmol)在亚甲基氯(50mL)中的悬浮液里添加N,N-二甲基氨基吡啶(0.020g，催化剂)、三乙胺(2.0mL，14.4mmol)以及三氟甲烷磺酸(1.3mL，7.9mmol)。将该悬浮液加温至rt并且搅拌3h。将该混合物冷却至0℃，并且将该反应用NaHCO3的饱和溶液淬灭。将该有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈淡黄色固体的标题化合物(1.23g，44％)。MW＝396.79。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.35–8.32(m，1H)，8.24–8.20(m，1H)，7.48–7.38(m，2H)，3.59–3.49(m，4H)；APCI MS m/z 397[M+H]+。
实例279.2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.094g，0.24mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.033g，0.24mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.062g，68％)。MW＝383.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.81(s，1H)，8.24–8.15(m，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53–7.48(m，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，4.63(t，J＝5.5Hz，1H)，3.66–3.59(m，2H)，3.46–3.40(m，2H)，3.35–3.32(m，2H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)；APCI MS m/z 384[M+H]+。
实例280
2-(4-((2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.100g，0.25mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.038g，0.25mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.057g，57％)。MW＝396.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.85(s，1H)，8.25–8.17(m，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53–7.49(m，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(s，1H)，3.47–3.40(m，2H)，3.38–3.32(m，4H)；APCIMS m/z 397[M+H]+。
实例281
2-(3-氯苯基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
步骤1.2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
向2-(3-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(1.0g，2.52mmol)在亚甲基氯(25mL)中的溶液里添加MCBPA(77％，1.69g，7.56mmol)。将该反应在rt下搅拌16h。将该混合物用亚甲基氯稀释并且用水、饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、以及盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(1.0g，92％)。MW＝428.79。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.44(s，1H)，8.36–8.32(m，1H)，7.62–7.55(m，1H)，7.51–7.45(m，1H)，3.75–3.61(m，4H)；APCI MS m/z 429[M+H]+。
实例281.2-(3-氯苯基)-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.095g，0.22mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.036g，0.26mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.060g，65％)。MW＝415.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.51(s，1H)，8.24–8.17(m，2H)，7.64–7.60(m，1H)，7.58–7.53(m，3H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.67–3.62(m，2H)，3.44–3.38(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)；APCI MS m/z 416[M+H]+。
实例282
2-(4-((2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-(3-氯苯基)-5,5-二氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.100g，0.23mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.042g，0.28mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.070g，70％)。MW＝428.89。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.55(s，1H)，8.24–8.18(m，2H)，7.65–7.52(m，4H)，7.48(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(s，1H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.46–3.39(m，4H)；APCI MS m/z 429[M+H]+。
实例283
2-(4-((2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
步骤1.2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇的制备
向环戊烷甲脒(3.2g，28.0mmol)在乙醇(150mL)中的溶液里添加3-氧代四氢-2H-硫代吡喃-2-甲酸甲酯(4.95g，28.0mmol)和甲醇钠(1.5g，28.0mmol)。将该混合物在85℃下搅拌16h。在真空下去除乙醇并且将残余物用水稀释并且用亚甲基氯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将残余物用己烷稀释并且将该固体过滤以提供呈白色固体的标题化合物(2.9g，44％)。MW＝236.33。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.41(s，1H)，3.13–2.99(m，1H)，2.99–2.94(m，2H)，2.81–2.70(m，2H)，2.21–2.14(m，2H)，2.14–2.04(m，2H)，1.92–1.79(m，4H)，1.73–1.64(m，2H)；APCI MS m/z 237[M+H]+。
步骤2.2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
在0℃下，向2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(2.9g，12.3mmol)在亚甲基氯(100mL)中的悬浮液里添加N,N-二甲基氨基吡啶(0.020g，催化剂)、三乙胺(3.5mL，24.6mmol)以及三氟甲烷磺酸(2.3mL，13.5mmol)。将该悬浮液加温至rt并且搅拌3h。将该混合物冷却至0℃，并且将该反应用NaHCO3的饱和溶液淬灭。将该有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄色固体的标题化合物(3.40g，75％)。MW＝368.40。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ3.28–3.20(m，1H)，3.10–3.05(m，1H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31–2.24(m，2H)，2.09–1.99(m，2H)，1.89–1.76(m，4H)，1.70–1.62(m，2H)；APCI MS m/z 369[M+H]+。
实例283.2-(4-((2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙醇
遵循通用程序H，将2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.200g，0.54mmol)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.088g，0.65mmol)反应以提供呈白色固体的所希望产物(0.081g，42％)。MW＝355.50。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.81(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，4.59(t，J＝5.5Hz，1H)，3.62–3.55(m，2H)，3.12–3.07(m，2H)，3.00(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，2.15–2.08(m，2H)，1.94–1.86(m，2H)，1.81–1.65(m，4H)，1.62–1.53(m，2H)；APCI MS m/z 356[M+H]+。
实例284
2-(4-((2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.133g，0.36mmol)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.063g，0.43mmol)反应以提供呈灰白色固体的标题化合物(0.072g，54％)。MW＝368.50。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.91(s，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.13–3.07(m，2H)，3.00(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2.17–2.06(m，2H)，1.97–1.48(m，8H)；APCI MS m/z 369[M+H]+。
实例285
2-环戊基-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
步骤1.2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐的制备
向2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(2.9g，7.88mmol)在亚甲基氯(100mL)中的溶液里添加MCBPA(77％，5.3g，23.6mmol)。将该反应在rt下搅拌16h。将该混合物用亚甲基氯稀释并且用水、饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液、以及盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液进行浓缩，以提供呈淡棕色胶质的粗产物(1.9g)。粗产物被水解的材料(2-环戊基-4-羟基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物)污染。MW＝400.39。APCIMS m/z 401[M+H]+。
实例285.2-环戊基-4-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序H，将2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.200g，粗品)与2-(4-氨基苯基)乙醇(0.034g，0.25mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.040g，20％)。MW＝387.50。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.57(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，4.62(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70–3.65(m，2H)，3.63–3.57(m，2H)，3.09(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝7.0Hz，2H)，2.37–2.29(m，2H)，1.99–1.90(m，2H)，1.83–1.54(m，6H)；APCI MS m/z 388[M+H]+。
实例286
2-(4-((2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺
遵循通用程序H，将2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.200g，粗品)与2-(4-氨基苯基)乙酰胺(0.038g，0.25mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.055g，27％)。MW＝400.49。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，3.71–3.64(m，2H)，3.36(s，2H)，3.10(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.94(t，J＝6.5Hz，2H)，2.38–2.29(m，2H)，1.99–1.91(m，2H)，1.84–1.55(m，6H)；APCIMS m/z 401[M+H]+。
实例287
2-环戊基-4-((4-(3-羟基丙基)苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序H，将2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸盐(0.215g，粗品)与3-(4-氨基苯基)丙烷-1-醇(0.040g，0.26mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.018g，17％)。MW＝401.52。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.56(s，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.5Hz，1H)，3.70–3.65(m，2H)，3.45–3.38(m，2H)，3.09(quin，J＝8.0Hz，1H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63–2.57(m，2H)，2.36–2.28(m，2H)，1.99–1.90(m，2H)，1.83–1.55(m，8H)；APCI MS m/z 402[M+H]+。
实例288
2-环戊基-4-(4-(2-羟基乙基)苄基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
步骤1.4-氯-2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物的制备
向2-环戊基-4-羟基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物(0.650g，2.42mmol)在二氯乙烷(10mL)中的混合物里添加三氯化磷(1.35mL，14.5mmol)。将该混合物在65℃下搅拌24h。将该反应淬灭至二氯甲烷和NaHCO3饱和溶液的混合物里，并且用亚甲基氯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液浓缩。将该残余物通过柱层析(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯)进行纯化以给出呈黄褐色固体的标题化合物(0.150g，22％)。MW＝286.78。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ3.49–3.42(m，2H)，3.31(p，J＝8.0Hz，1H)，3.11(t，J＝6.2Hz，2H)，2.53–2.45(m，2H)，2.13–2.04(m，2H)，1.94–1.78(m，4H)，1.75–1.65(m，2H)；APCI MS m/z 287[M+H]+。
步骤2.2-(4-((2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯的制备
遵循通用程序H，将4-氯-2-环戊基-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物(0.150g，0.52mmol)与2-(4-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.152g，0.52mmol)反应以提供呈淡黄色油的标题化合物(0.099g，46％)。MW＝414.52。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.67(s，3H)，3.58(s，2H)，3.44–3.40(m，2H)，3.27(quin，J＝8.0Hz，1H)，3.06(t，J＝6.2Hz，2H)，2.48–2.42(m，2H)，2.04–1.97(m，2H)，1.88–1.73(m，4H)，1.70–1.62(m，2H)；APCI MS m/z 415[M+H]+。
实例288.2-环戊基-4-(4-(2-羟基乙基)苄基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶5,5-二氧化物
遵循通用程序E1，将2-(4-((2-环戊基-5,5-二氧化-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲基)苯基)乙酸甲酯(0.060g，0.14mmol)与DIBAL(1.0M，0.58mL，0.58mmol)反应以提供呈白色固体的标题化合物(0.040g，71％)。MW＝386.51。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.69–3.62(m，2H)，3.59–3.52(m，2H)，3.23(quin，J＝8.0Hz，1H)，3.06(t，J＝6.5Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33–2.25(m，2H)，2.00–1.91(m，2H)，1.81–1.56(m，6H)；APCI MS m/z 387[M+H]+。
实例289
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐
在rt在氮下，将一个20-mL小瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.200g，1.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.062g，0.076mmol)以及THF(4.0mL)。添加4-甲基苄基氯化锌(2.3mL，0.5M在THF中，1.14mmol)的溶液。将该反应混合物放置在氩下并且在80℃下搅拌23h直至起始氯化物被消耗完。将冷却的反应吸附至二氧化硅上并且通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液、随后通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷作为洗脱液进行纯化，以提供呈一种油的标题化合物的游离碱(0.104g，41％产率)。MW＝333.85。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.93–7.91(m，1H)，7.76(dt，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.36–7.30(m，2H)，7.24(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.13(quin，J＝7.5Hz，2H)。用在甲醇中的1.25M HCl(0.38mL，0.47mmol)进行处理提供呈白色固体的2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(0.108g，38％)。MW＝370.31。M.p.44℃–46℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.10–8.07(m，1H)，7.98–7.93(m，1H)，7.81(s，1H)，7.57–7.50(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，4.60(br s，1H)，4.01(s，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.09(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 334[M+H]+。
实例290
2-(3-氯苯基)-N-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺盐酸盐
将一个10-mL微波小瓶中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(0.072g，0.27mmol)、4-氟苯胺(0.052g，0.54mmol)和在NMP(2mL)中的浓HCl(1滴)。将产生的混合物在120℃在微波辐射下加热3h。在此时之后，将该反应混合物冷却，用水(25mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠处理直至pH～8，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈一种油的标题化合物的游离碱(0.064g，70％)。MW＝338.81。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.14(s，1H)，7.93–7.90(m，1H)，7.76(dt，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.45–7.39(m，2H)，7.31–7.26(m，2H)，7.24–7.18(m，2H)，7.13(s，1H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.09(quin，J＝7.5Hz，2H)。用在甲醇中的1.25M HCl(0.15mL，0.19mmol，1.0eq.)处理提供呈白色固体的标题化合物(0.064g，91％)。MW＝375.27。M.p.103℃–106℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.99(brs，1H)，9.05(br s，1H)，7.92–7.89(m，1H)，7.75–7.70(m，1H)，7.57–7.49(m，2H)，7.41–7.35(m，2H)，7.31–7.25(m，2H)，7.04(s，1H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.17(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESIMS m/z 339[M+H]+。
实例291
2-(4-((3-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙腈盐酸盐
步骤1.2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亚甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺
在rt下，将一个20-mL小瓶(具有搅拌棒)中填装4-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶盐酸盐(1.00g，3.33mmol)、二苯甲酮亚胺(0.56mL，3.66mmol)、Pd(dba)2(0.057g，0.10mmol，0.03eq.)、1,3-双(2,6-二-异丙基苯基)咪唑鎓氯化物(0.042g，0.10mmol)以及在二噁烷(12mL)中的叔丁醇钾(0.93g，8.32mmol)。将该反应混合物放置在氩气下并且在100℃下搅拌24h。将冷却的反应用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用饱和氯化钠(2×25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、进行过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至8:2)作为洗脱液进行纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(0.47g，34％)。MW＝408.92。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85–7.70(m，3H)，7.69–7.63(m，1H)，7.56–7.39(m，3H)，7.36–7.26(m，5H)，7.22–7.10(m，2H)，6.81(s，1H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.07–1.98(m，2H)；ESI MS m/z 409[M+H]+。
步骤2.2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺的制备
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(3-氯苯基)-N-(二苯基亚甲基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺(0.47g，1.15mmol)和在THF(50mL)中的2N水性HCl(12mL，24mmol)。在rt下18h之后，将生成的溶液在减压下浓缩。将该固体残余物用2N水性HCl(10mL)洗涤，然后用二乙醚洗涤。将该固体和水层合并，用乙酸乙酯稀释，然后用2N水性NaOH处理。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈白色固体的标题化合物(0.25g，89％)。MW＝244.72。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.92(t，J＝7.0Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41–7.38(m，1H)，6.86(s，1H)，5.86(s，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.02(quin，J＝7.5Hz，2H).
步骤3.3-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺的制备
在一个25-mL圆底烧瓶中填装在DMF(6mL)中的2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺(0.250g，1.02mmol)。在rt下添加N-氯琥珀酰亚胺(0.136g，1.02mmol)并且将生成的溶液搅拌3h。添加另外的N-氯琥珀酰亚胺(0.036g，0.27mmol)并且将该反应搅拌2h。将该反应用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将这些层分离并将水层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用饱和氯化钠(2×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下进行浓缩。将残余物通过硅胶层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至9:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(0.110g，38％)。MW＝279.16。1H NMR(CD3，500MHz)δ7.62–7.59(m，1H)，7.52–7.48(m，1H)，7.37–7.32(m，2H)，4.54(s，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，2.21(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z 279[M+H]+。
实例291.2-(4-((3-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氨基)苯基)乙腈盐酸盐
在rt下，在一个20-mL小瓶(具有搅拌棒)中填装3-氯-2-(3-氯苯基)-6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-胺(0.110g，0.39mmol)、(4-溴苯基)乙腈(0.085g，0.43mmol)、Pd2(dba)3(0.011g，12mmol)、X-Phos(0.021g，0.043mmol)以及在甲苯(4mL)中的磷酸钾(0.125g，0.49mmol)。将该反应混合物放置在氩气下并且在100℃下搅拌30h。在此时之后，添加另外的在甲苯(1mL)中的(4-溴苯基)乙腈(0.085g，0.43mmol)、Pd2(dba)3(0.011g，0.012mmol)和X-Phos(0.021g，43mmol)。在另一个16h之后，添加(4-溴苯基)乙腈(0.085g，0.43mmol)、Pd2(dba)3(0.011g，0.012mmol)和X-Phos(0.021g，43mmol)在甲苯(1mL)中的另外的溶液，并且将该反应搅拌23h。将冷却的反应通过硅藻土过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅层析使用己烷/乙酸乙酯(10:0至0:10)作为洗脱液、随后通过二氧化硅层析使用己烷/甲乙酸乙酯(10:0至1:1)作为洗脱液进行纯化，以提供呈一种油的标题化合物的游离碱(0.041g，26％)。MW＝394.30。ESI MS m/z 394[M+H]+。用在甲醇中的1.25M HCl(0.12mL，0.15mmol，1.5eq.)进行处理，随后从乙腈/水中重结晶，从而提供呈灰白色固体的标题化合物(0.016g，38％)。MW＝430.76。M.p.206℃–208℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.70(br s，1H)，7.67(s，1H)，7.65–7.52(m，3H)，7.36–7.26(m，2H)，7.15–7.01(m，2H)，4.04(s，2H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34–2.25(m，2H)，1.96(quin，J＝7.5Hz，2H)；ESI MS m/z395[M+H]+。
实例292
[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]硼酸
步骤1.[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐
将一个18-mL小瓶中填装2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-4-甲基-1H-嘧啶-6-酮(254mg，1mmol，1eq.，在实例71中描述的制剂)和N,N-二异丙基乙基胺(440mg，3.4mmol，3.4eq.)。添加二氯甲烷(6ml，DCM)。在0℃下，通过注射器向该混合物里逐滴添加三氟甲磺酸酐在二氯甲烷(1M，1.5ml，1.5eq.)中的溶液。在添加完成之后，将该混合物在0℃～rt下搅拌1hr。然后将该混合物倒入NaHCO3水溶液(20ml)中。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(15ml)萃取。将有机物合并并且经Na2SO4干燥。将挥发性材料去除并且将该粗材料通过硅胶层析使用己烷/DCM(9:1然后4:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(337mg，87％产率)。
步骤2.2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]嘧啶-4-胺
将一个18-mL小瓶中填装[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]三氟甲磺酸酯(39mg，0.1mmole)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(22mg，0.1mmol)以及DMSO(0.5ml)。将产生的混合物在Ar下搅拌3.5hr。在冷却到室温之后，将水添加至该混合物里(5ml)。将沉淀通过过滤收集并且将粗产物通过硅胶层析使用己烷/DCM(4:1)、随后使用在DCM中2％的甲醇作为洗脱液进行纯化，以提供包含杂质的标题化合物(10.3mg，23％产率)，其不经进一步纯化而转入下一步骤。
步骤3.[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]硼酸
将一个18-mL小瓶中填装2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]嘧啶-4-胺(10.3mg，0.023mmol)以及氟氢化钾(40mg，0.5mmol)。分别添加水(0.2ml)和MeOH(1ml)。将产生的混合物在rt下搅拌1hr。然后将挥发性材料在减压下去除。将残余物用在乙腈(1ml)和水(0.2ml)的混合物中的三甲基甲硅烷基氯化物(0.1ml)进行处理。将该混合物在rt下搅拌1hr之后，将该挥发性材料去除并且将残余物用NaHCO3水溶液(5ml)进行处理。将沉淀收集并且通过制备型TCL板使用在DCM中的5％丙酮作为流动相进行纯化以给出标题化合物(2mg，23％产率)。MW＝373.66。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例293
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(5mg，34％产率)。MW＝383.66。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.72(m，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝4.0Hz，1H)，6.40(br，1H)，5.18(s，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.23(m，2H)。
实例294
2-(3-氯苯基)-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(10mg，69％产率)。MW＝377.63。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(m，2H)，6.46(br，1H)，5.18(s，2H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(m，2H)。
实例295
2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烯-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(6mg，41％产率)。MW＝377.63。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.01(brs，1H)，8.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.71(brs，2H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，5.04(s，2H)，2.92(m，4H)，2.11(m，2H)。
实例296
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(1mg，3.5％产率)。MW＝410.80。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(brs，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝4.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.64(s，2H)。
实例297
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(9mg，14％产率)。MW＝385.87。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ12.3(brs，1H)，9.55(brs，1H)，7.65-7.20(m，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.53(s，2H)，1.98(m，1H)，1.01-0.97(m，4H)。
实例298
2-(5-氯-2-噻吩基)-6-环丙基-N-[4-(1H-四唑-5-基甲基)苯基]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(16mg，84％产率，HCl盐)。MW/HCl＝446.40。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.69(brs，1H)，7.66(m，3H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，2.0(m，1H)，1.00(m，4H)。
实例299
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(吡唑-1-基甲基)苯基]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(12mg，27％产率，HCl盐)。MW＝446.60。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.9(brs，1H)，7.68(d，J＝4.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27(m，3H)，6.29(m，1H)，5.35(s，2H)，2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例300
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(1,3-二氢三唑-2-基甲基)苯基]-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-胺
步骤1：2-[(4-硝基苯基)甲基]三唑
在一个18-mL小瓶中填装1-(氯甲基)-4-硝基-苯(500mg，3mmol，1eq.)、三唑(310mg，4.5mmol，1.5eq.)、碳酸钾(1.24g，9mmol，3eq.)以及DMF(5ml)。将产生的混合物在rt下搅拌过夜之后，添加水(20ml)。将沉淀通过过滤收集并且用少量的水洗涤。在干燥之后，获得了呈两种区域异构体的混合物的340mg的标题化合物(340mg，55％产率)。
步骤2：4-(三唑-2-基甲基)苯胺
在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-[(4-硝基苯基)甲基]三唑(195mg，0.95mmol，1eq.)、钯碳(206mg，10wt.％装载量，0.2eq.)以及乙醇(3ml)。将产生的混合物在H2下搅拌过夜。将该混合物穿过硅藻土栓并且用甲醇(5ml)洗涤。在减压下去除溶剂给出粗产物(160mg，两种区域异构体，97％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤3：2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[4-(1,3-二氢三唑-2-基甲基)苯基]-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(12mg，20％产率，仅一种异构体被分离)。MW＝412.94。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70–7.61(m，5H)，7.38(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.58(brs，1H)，5.63(s，2H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例301
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺
步骤1：2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(271mg，37％产率)。
步骤2：2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺
将一个8-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(30mg，0.077mmol，1eq.)、氰化物(30mg，0.71mmol，9eq.)、HATU(44mg，0.16mmol，1.5eq.)、二异丙基乙基胺(35mg，0.27mmol，3.5eq.)以及DMF(0.5ml)。将产生的混合物在rt下搅拌过夜直至起始酸被消耗完。将该混合物添加至NaHCO3水溶液(5ml)中并且用乙酸乙酯(5ml X 3)萃取。将有机层合并并且经Na2SO4干燥。去除溶剂给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在DCM中0.5％～3％的MeOH作为洗脱液进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(16mg，50％产率)。MW＝411.91。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(brs，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，5.77(s，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例302
3-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮
步骤1：2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-羟基-乙脒
在一个50-mL圆底烧瓶中填装2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(120mg，0.325mmol，1eq.)、NH2OH/HCl(160mg，2.3mmol，7eq)、K2CO3(320mg，2.3mol，7eq.)、EtOH(10ml)以及水(1ml)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，在挥发性材料在减压下去除。将残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中1.5％～4％的甲醇作为洗脱液进行纯化，以给出标题化合物(61mg，47％产率)。
步骤2：(NE)-N-[2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-1-(羟基氨基)亚乙基]氨基甲酸苯酯
在一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-羟基-乙脒(61mg，0.15mmol)、氯甲酸苯酯(29mg，0.18mmol，1.2eq.)、Et3N(20mg，0.2mmol，1.3eq.)以及二氯甲烷(5ml)。将该混合物在0C～rt下搅拌直至起始材料被消耗完(4hr)。使该混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)中并且用二氯甲烷(3 X 5ml)萃取。将有机层合并，并且用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂给出标题化合物(80mg，100％产率)。将因此获得的产物不经任何纯化而转入下一步骤。
步骤3：3-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮
在一个50-mL圆底烧瓶中填装(NE)-N-[2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-1-(羟基氨基)亚乙基]氨基甲酸苯酯(80mg，0.15mmol)以及甲苯(10ml)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的1％～2％甲醇作为洗脱液进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(16mg，经两个步骤为25％产率)。MW＝427.91。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(brs，1H)，8.57(brs，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例303
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-3-羟基-环戊-2-烯-1-酮
步骤1：4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯甲醛
将一个50-mL圆底烧瓶中填装4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苄腈(130mg，0.366mmol)、甲苯(6ml)以及二氯甲烷(12ml)。在0℃下，通过注射器向该混合物里逐滴添加DIBAL-H(1ml，1M在DCM中，1mmol，2.73eq.)。在添加完成之后，允许将该混合物加温至室温过夜。然后向该混合物里添加2N HCl水溶液(2ml)。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物在乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠(10ml)之间分段。将有机层分离并且经Na2SO4干燥。去除溶剂给出呈固体的标题化合物(165mg，100％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤2：2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-3-羟基-环戊-2-烯-1-酮
在一个18-mL小瓶中填装4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯甲醛(139mg，0.39mmol，1eq.)、三甲基-(2-三甲基甲硅烷基氧基环丁烯-1-基)氧-硅烷(140mg，0.6mmol，1.53eq.)以及二氯甲烷(2ml)。向该混合物里添加BF3/Et2O(80μL，0.63mmol，1.6eq.)。将该混合物在室温下搅拌过夜，并且然后添加至碳酸氢钠溶液(10ml)里。将该混合物用乙酸乙酯(3 X 5ml)萃取。将有机层合并并且经Na2SO4干燥。去除溶剂给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中2％～3％的甲醇作为洗脱液进行纯化以给出呈固体的标题化合物(22mg，13％产率)。MW＝425.93。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(brs，1H)，8.52(brs，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1H)，3.34(m，4H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例304
N-[4-[(4-氯吡唑-1-基)甲基]苯基]-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(12mg，23％产率)。MW＝444.38。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.55(brs，1H)，5.27(s，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例305
2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
步骤1：N-羟基-2-(4-硝基苯基)乙脒
在一个250-mL圆底烧瓶中填装2-(4-硝基苯基)乙腈(2.5g，15.4mmol，1eq.)、NH2OH/HCl(2.12g，31mmol，2eq)、NaHCO3(2.82g，2.3mol，7eq.)、MeOH(100ml)以及水(16ml)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，在挥发性材料在减压下去除。将残余物用水(100ml)处理。将固体通过过滤收集并且用水(3 X 20ml)洗涤、随后用二氯甲烷(3 X 10ml)洗涤。在干燥之后，获得呈微黄色固体的标题化合物(2.46g，84％产率)。
步骤2：2-[(4-硝基苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
在一个250-mL圆底烧瓶中填装N-羟基-2-(4-硝基苯基)乙脒(1g，5mmol，1eq.)、丙炔酸甲酯(500mg，6mmol，1.2eq.)以及EtOH(24ml)。将产生的混合物在回流下搅拌7hrs。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且向残余物里添加苯基醚(200ml)。在190℃下将该混合物搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将该混合物倒入己烷(1L)中。将固体收集并且用己烷洗涤。将如此获得的粗产物(964mg)通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的10％～20％丙酮作为洗脱液进行纯化以提供呈灰色固体的标题化合物(220mg，17％产率，经两步骤)。
步骤3：2-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
在一个100-mL圆底烧瓶中填装2-[(4-硝基苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(220mg，0.84mmol)、Pd/C(270mg，10wt％，0.255mmol，0.3eq.)以及EtOH(24ml)。将该混合物在1大气压的氢气下搅拌过夜。将不溶性材料通过过滤去除并且将有机物在减压下蒸发至干以提供标题化合物(177mg，91％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤4：2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯
将一个8-mL小瓶中填装4-氯-2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶(100mg，0.366mmol，1.05eq.)、2-[(4-氨基苯基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(81mg，0.348mmol，1eq.)、AcOH(0.8ml)。向该混合物里添加在二噁烷中的4N HCl(4滴，使用1ml的注射器)。将产生的混合物在110℃下搅拌2hrs。在冷却至室温之后，将该混合物添加至碳酸氢钠溶液(20ml)里。将沉淀通过过滤收集并且用水洗涤，然后通过硅胶层析使用在二氯甲烷中1％～1.5％的甲醇作为洗脱液进行纯化，以给出呈泡沫的标题化合物(79mg，48％产率)。).MW＝467.97。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(m，4H)，7.30(m，2H)，6.93(d，J＝3.6Hz，1H)，6.54(brs，1H)，4.18(s，2H)，3.90(s，3H)，2.64(q，J＝6.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。
实例306
2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酸
在一个8-mL小瓶中填装2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(8mg，0.017mmol，1eq.)、LiOH/H2O(19mg，0.44mmol，26eq.)、THF(1ml)、MeOH(0.2ml)以及水(0.2ml)。将产生的混合物在55℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，向该混合物里添加2N HCl水溶液至pH 6～7。将沉淀通过过滤收集并且用水洗涤。在干燥之后，获得呈固体的标题化合物(4.8mg，62％产率)。MW＝453.94。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(brs，1H)，7.65(m，3H)，7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，3.97(s，2H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例307
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-丙基-乙酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(8mg，36％产率)。MW＝428.98。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.55(brs，1H)，5.45(brs，1H)，3.61(s，2H)，3.21(q，J＝6.4Hz，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.49(m，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例308
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-甲基-乙酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(14mg，67％产率)。MW＝400.92。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(brs，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.65(brs，1H)，5.45(brs，1H)，3.62(s，2H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.49(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例309
2-[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-乙基-乙酰胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(7mg，36％产率)。MW＝414.95。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(brs，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝4.0Hz，1H)，5.45(brs，1H)，3.60(s，2H)，3.30(m，2H)，2.66(m，2H)，2.56(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例310
2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
在一个25-mL圆底烧瓶中填装2-[[4-[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]苯基]甲基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(18mg，0.038mmol)以及在乙醇中的2N NH3(10ml)。将该混合物在回流下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析使用在二氯甲烷中的10％丙酮作为洗脱液进行纯化以提供标题化合物(5.5mg，32％产率)。MW＝452.96。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68～7.65(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝4.0Hz，1H)，6.54(brs，1H)，4.45(brs，2H)，4.19(s，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。
实例311
[4-[[[2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-基]氨基]甲基]苯基]硼酸
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(7.2mg，53％产率)。MW＝387.69。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(t，J＝6.0Hz，1H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝4.0Hz，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.55(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例312
2-(5-氯-2-噻吩基)-N-(2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)-5-乙基-6-甲基-嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(2.5mg，15％产率)。MW＝419.95。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.65(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝4.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.46(s，2H)，4.41(s，2H)，2.66(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
实例313
2-(3-氯苯基)-N-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1：4-(2-甲氧基-2-氧代--乙基)硫代丁酸甲酯
在一个250-mL圆底烧瓶中填装硫烷基乙酸甲酯(15g，141mmol，1eq.)、4-氯丁酸甲酯(20.5g，150mmol，1.06eq.)、甲醇钠(32.5g，25w％在甲醇中，150mmol，1.06eq.)、碘化钠(160mg，1.06mmol，0.0075eq.)以及甲醇(75ml)。将产生的混合物在回流下在Ar下搅拌过夜。在冷却至室温后，将溶剂在减压下去除，然后将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中。将溶液用H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂给出呈一种油的标题化合物(26.12g，90％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤2：3-氧代四氢硫代吡喃-2-甲酸甲酯
在一个250-mL圆底烧瓶中填装4-(2-甲氧基-2-氧代--乙基)硫代丁酸甲酯(26g，126mmol，1eq.)、甲醇钠(30g，25w％在甲醇中，139mmol，1.1eq.)以及甲苯(100ml)。将产生的混合物在80℃下搅拌过夜，并且然后通过蒸馏去除甲醇直至反应混合物的温度上升至106℃。在冷却至室温之后，将该混合物倒入冰(100g)和12N HCl(20mL)的混合物中。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(3 X 20ml)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂给出呈一种油的标题化合物(19.3g，88％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤3：2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇
在一个100-mL圆底烧瓶中填装3-氧代四氢硫代吡喃-2-甲酸甲酯(1.5g，8.6mmol，1.47eq.)、3-氯苯甲脒(HCl盐，1.1g，5.75mmol，1eq.)以及乙醇(20ml)。将产生的混合物在回流下搅拌48hrs。在冷却至室温之后，将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用盐酸(2N，10ml)和水(20ml)处理。将沉淀通过过滤收集并且用水(3 X 10ml)洗涤、随后用醚(3 X 10ml)洗涤。在干燥之后，获得呈白色固体的标题化合物(1.15g，72％产率)。
步骤4：[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐
在一个100-mL圆底烧瓶中填装2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(840mg，3mmol，1eq.)、N,N-二异丙基乙基胺(1.16g，9mmol，3eq.)以及二氯甲烷(30ml)。在0℃下，通过注射器向该混合物里逐滴添加三氟甲磺酸酐在二氯甲烷(1M，4ml，1.3eq.)中的溶液。在添加完成之后，将该混合物在0℃～rt下搅拌1hr。然后将该混合物倒入NaHCO3水溶液(20ml)中。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机物合并并且经Na2SO4干燥。将挥发性材料去除并且将该粗材料通过硅胶层析使用己烷/DCM(9:1然后0:1)作为洗脱液进行纯化以提供呈白色固体的标题化合物(997mg，81％产率)。
步骤5：2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
在一个8-mL小瓶中填装2-(4-氨基苯基)乙腈(40mg，0.3mmol，1.25eq.)、[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐(100mg，0.24mmol，1.eq.)以及DMF(1ml)。将产生的混合物在70℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将水添加至该混合物里(5ml)。将沉淀通过过滤收集并且用水(20ml)洗涤。在干燥之后，将粗产物通过硅胶层析使用己烷/二氯甲烷(1:1，1:1.5然后1:2)作为洗脱液进行纯化，以给出标题化合物(35mg，37％产率)。
步骤6：2-(3-氯苯基)-N-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在一个8-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(32mg，0.081mmol，1eq.)、叠氮基(三甲基)硅烷(0.2ml，过量)以及四丁基氟化铵水合物(50mg，0.19mmol，2.3eq.)。将该混合物在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该混合物在二氯甲烷(4ml)和2N HCl(4ml)之间分段。将固体通过过滤收集并且用水(10ml)洗涤、随后用二氯甲烷(10ml)洗涤。在干燥之后，获得呈HCl盐的标题化合物(25mg，65％产率)。).MW/HCl＝472.39。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.6(brs，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，4.31(s，2H)，3.21(d，J＝5.6Hz，，2H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.19(m，2H)。
实例314
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺
步骤1：2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸
将一个8-mL小瓶中填装[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸(100mg，0.243mmol，1eq.)、2-(4-氨基苯基)乙酸(37mg，0.245mmol，1eq.)以及DMSO(1ml)。将产生的混合物在110℃在Ar下搅拌6hr。在冷却到室温之后，将水添加至该混合物里(15ml)。将沉淀通过过滤收集并且用水(15ml)洗涤。在干燥之后，获得标题化合物(97.5mg，97％产率)。将因此获得的产物不经任何进一步纯化而转入下一步骤。
步骤2：2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺
将一个8-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙酸(95mg，0.23mmol，1eq.)、氰化物(15mg，0.36mmol，1.5eq.)、HATU(130mg，0.36mmol，1.5eq.)、二异丙基乙基胺(90mg，0.69mmol，3eq.)以及DMF(1ml)。将产生的混合物在rt下搅拌过夜直至起始酸被消耗完。将该混合物添加至NaHCO3水溶液(5ml)中并且用乙酸乙酯(3X 5ml)萃取。将有机层合并并且经Na2SO4干燥。去除溶剂给出一种残余物，将该残余物通过硅胶层析使用制备型TLC板和在DCM中2％的MeOH作为流动相进行纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(20mg，20％产率)。MW＝435.93。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(s，1H)，)，8.11(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.18(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.27(m，2H)。
实例315
2-[4-[[2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺
在一个18-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]-N-氰基-乙酰胺(19mg，0.044mmol，1eq.)、过硫酸氢钾制剂(55mg，0.18mmol，4eq.)、THF(3ml)以及水(3ml)。将透明溶液在室温下搅拌过夜。将挥发性材料在减压下去除并且将残余物用碳酸氢钠溶液处理。将固体通过过滤收集并用水洗涤。在干燥之后，获得呈白色固体的标题化合物(11mg，53％产率)。MW＝467.93。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(s，1H)，)，8.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，2.54(m，2H)。
实例316
2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-N-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1：[2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐
在一个25-mL圆底烧瓶中填装[2-(3-氯苯基)-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐(200mg，0.487mmol，1eq.)、3-氯过氧苯甲酸(450mg，2mmol，4eq.)以及二氯甲烷(10ml)。将产生的混合物在室温下搅拌直至起始硫化物被消耗完。然后将该混合物倒入碳酸氢钠溶液(20ml)中。将有机层分离并且用碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。经Na2SO4干燥之后，将溶剂在减压下去除。将残余物通过硅胶层析使用二氯甲烷/己烷(1:1，1.5:1，和2:1)作为洗脱液进行纯化以给出呈白色固体的标题(137mg，64％产率)。
步骤2：2-[4-[[2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈
在一个8-mL小瓶中填装2-(4-氨基苯基)乙腈(30mg，0.23mmol，2eq.)、[2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]三氟甲磺酸盐(50mg，0.112mmol，1.eq.)以及DMF(0.5ml)。将产生的混合物在70℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将水添加至该混合物里(5ml)。将沉淀通过过滤收集并且用水(10ml)洗涤。在干燥之后，将粗产物通过硅胶层析使用二氯甲烷作为洗脱液进行纯化，以给出标题化合物(18mg，38％产率)。
步骤3：2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-N-[4-(2H-四唑-5-基甲基)苯基]-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺
在一个8-mL小瓶中填装2-[4-[[2-(3-氯苯基)-5,5-二氧代-7,8-二氢-6H-硫代吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基]苯基]乙腈(17mg，0.04mmol，1eq.)、叠氮基(三甲基)硅烷(0.2ml，过量)以及四丁基氟化铵水合物(50mg，0.19mmol，4.6eq.)。将该混合物在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该混合物在二氯甲烷(8ml)和2N HCl(4ml)之间分段。将有机层分离并且用碳酸氢钠溶液(5ml)洗涤以及经Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂给出一种残余物，使用制备型TLC板和在二氯甲烷中3％的甲醇作为流动相将该残余物进行纯化以给出呈白色固体的标题化合物(13mg，70％产率)。MW＝467.93。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(s，1H)，)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(m，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，3.14(d，J＝6.4Hz，2H)，2.54(m，2H)。
实例317
2-(5-氯-2-噻吩基)-5-乙基-6-甲基-N-[4-(甲基磺酰基甲基)苯基]嘧啶-4-胺
将标题化合物以类似于在此所描述的那些方式、同时在本领域技术人员技术范围内进行修改来制备(5.6mg，13％产率)。MW＝421.96。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝4.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝4.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.28(s，2H)，2.82(s，3H)，2.66(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)。
将以下化合物通过使用与在此所描述的和本领域已知的那些类似方法、使用适当的起始材料进行合成。这些化合物可能还未制成或被测试：
以及
生物测定
实例1-41和43-317中的许多化合物作为PDE4抑制剂的活性在以下测定中阐明。预测以上所列的某些化合物(其还未制成或被检测)在这个测定中同样具有活性。
PDE4活性的动力学测定
通过本领域已知的任何方法来测量PDE4活性。在此，使用纯化的PDE4对cAMP水解的动力学测定，其中PDE4活性通过以下来测量：将PDE4反应产物(5’-腺苷一磷酸)的形成与还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)的氧化偶联，这是通过利用三个偶联酶(肌激酶、丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶)，这允许进行反应速率的荧光测定。测定在96-孔板中以200μl/孔的总体积进行。将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中并且以10μl的体积添加至板里，随后添加165μl的测定混合物。将板在25℃下预孵育15min并且将这些反应通过添加25μl的cAMP起始，随后充分地混合。将反应速率通过使用在355nm处的激发和在460nm处的发射在荧光酶标仪上持续10min时间监测荧光减少。从过程曲线的线性部分中确定初始速率(斜率)。测定组分的最终浓度如下：50mM Tris，pH 8，10mM MgCl2，50mM KCl，2％DMSO，5mM三(2-羧基乙基)膦(TCEP)，0.4mM磷酸烯醇丙酮酸(PEP)，0.01mM NADH，0.04mM三磷酸腺苷(ATP)，0.004mM cAMP，7.5单位的自酵母的肌激酶，1.6单位的丙酮酸激酶，2单位的乳酸脱氢酶，以及0.5nM人PDE4D7亦或10nM人PDE4B1。所有数据是相对于对照经归一化的百分比并且呈现为抑制百分比。通过拟合S形的剂量反应曲线来计算抑制剂浓度50％(IC50)值。人PDE4D7包含丝氨酸54至天冬氨酸的突变以模拟通过cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的活化。人PDE4B1包含丝氨酸133至天冬氨酸的相应突变以模拟PKA活化。这些方法改编自伯金(Burgin，A.B.)等人，“磷酸二酯酶类型4D(PDE4D)变构调节剂针对具有提高的安全性认知的设计”《自然生物技术》(NatureBiotechnology)28，63-70(2010)。
结果显示在下表1中，其中+指示<1μM并且-指示>1μM。A-不表示该化合物是不令人希望的。“ND”指示没有数据；这些化合物可能还未被测试。所预期的是当测试时这些化合物将是活性的并且将具有与已经测试(“NT”)的那些化合物类似的效用。另外，星号(*)指示PDE4同种型包含UCR1激活突变：PDE4B1*＝包含UCR1激活突变S133D的PDE4B1。PDE4D7*＝包含UCR1激活突变S54D的PDE4D7。
表1.活性：PDE4的抑制
表2显示在此披露的某些化合物的选择性。在表2中，+指示给定比率的同种型的选择性>10x，并且-指示选择性≤10x。A-不表示该化合物是不令人希望的。“ND”指示没有数据；这些化合物可能还未被测试。所预期的是当测试时这些化合物将是活性的并且将具有与已经测试的那些化合物类似的效用。此外，星号(*)指示PDE4同种型包含UCR1激活突变：PDE4B1*＝包含UCR1激活突变S133D的PDE4B1。PDE4D7*＝包含UCR1激活突变S54D的PDE4D7。
表2.对PDE4同种型的选择性
体内测定
PDE4抑制剂在抑郁症动物模型(诸如强迫游泳测试)和记忆动物模型(诸如迷宫测试和新物体识别测试)中证明是有效的。参见萨克拉门托(Saccomano，N.A.)等人，《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)34，第291-298页，1991；奥唐纳(O'Donnell，J.M.)和Zhang，H.T.，《药理科学趋势》(Trends Pharmacol.Sci.)，25，第158-163页，2004；Zhang，H.T.和奥唐纳(O'Donnell，J.M.)《精神病药物学》(Psychopharmacology)，150，第311-316页，2000。由于这些改善被假设是通过由于细胞内cAMP水平的增加而激活中枢神经系统引起的，在此披露的化合物预计在通过中枢神经系统的激活而改善的疾病中是有效的。此类疾病的实例包括抑郁症、焦虑、学习和记忆能力的退化、阿尔茨海默病、动脉硬化性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病以及晚期运动障碍。
抑郁症
强迫游泳测试(FST)是测试抗抑郁药物作用所最广泛使用的。在FST中，将大鼠放置在无法逃脱的具有水的圆筒中。(参见克里希南(Krishnan V)和内斯特勒(Nestler EJ)，“抑郁症的动物模型：分子视角(Animal models of depression：molecular perspectives)”《当代行为神经科学主题》(Current topics in behavioral neurosciences)2011；7:121-47；以及伯格纳(Bergner CL)等人，“用于研究抑郁症样状态和抗抑郁药的小鼠模型(Mouse models for studying depression-like states and antidepressantdrugs)”，《分子生物学方法》(Methods Mol Biol)2010；602:267-82。)这将给动物引起压迫并且在一段游泳和攀爬的初始期之后，大鼠最终显示漂浮或不动的姿势。15分钟后，将大鼠从水中移除。不动性已被解释为行为绝望或陷留的表达，并且通过几乎所有可供使用的抗抑郁药的单次剂量给予被逆转。
将完整的、成年雄性或雌性大鼠用于FST。远交品系亦或近交品系的大鼠都可以用于该研究。将这些大鼠群养并且在其到来之后允许适应7天。将所有大鼠置于标准的垫料上，保持在颠倒的12:12hr光照:黑暗(于大约6pm:6am光照)下，并且并将会随意获得食物和水。
将仅用运载体进行给药的一组10只大鼠与用变化数量的测试化合物给药的10只大鼠进行比较。典型地，将测试化合物以0.1、0.3、1、3和10mg/kg通过口服强饲法进行给予。该剂量体积对于PO将是10ml/Kg。用于给药的运载体将基于化合物的溶解度来选择。对于口服给药，该化合物能以溶液进行给予或可以取决于溶解度以悬浮液进行给予。PO给药是通过口服强饲法来进行的，当时使用适于大鼠的柔性导管将该大鼠用手进行约束。
对于FST，将大鼠放置在圆筒状的5加仑水槽中，这样这些动物可以游泳或漂浮而不用其尾巴接触底部。将该测试通过摄像机记录用于离线分析或通过观察器实时记录。将行为通过分类行为为活跃逃脱(游泳、攀爬)、消极(漂浮不动)或中性(安静划动或梳理行为)进行计分。对于每一只大鼠，记录不动性的第一个5秒发作的起始、不动性发作的数量、以及不动性消耗的总时间。将不动性在FST的前5min期间或在FST的最后5min期间进行比较。通过方差分析(ANOVA)比较组之间的数据。
预计在此披露的化合物将在以上披露的模型中展示活性，并且将在治疗在此披露的疾病(包括中枢神经系统的障碍、心理障碍、以及认知障碍)中具有效用。
认知和记忆
预计PDE4抑制剂(例如PDE4D抑制剂)作为增强记忆药和认知佐剂将具有效应。用于在此披露的化合物的疗效的一个测试可以如以下描述的来进行：Li，YF等人，“磷酸二酯酶-4D敲除和RNA干扰介导的敲低增强记忆并且经由增加的cAMP信号提高海马神经发生，(Phosphodiesterase-4D knock-out and RNA interference-mediatedknock-down enhance memory and increase hippocampal neurogenesis viaincreased cAMP signaling,)”《神经科学杂志》(J Neurosci.)2011年1月5日，31(1):172-183。
预计在此披露的化合物将在以上披露的模型中展示活性，并且将在治疗在此披露的疾病(包括中枢神经系统的障碍、心理障碍、以及认知障碍)中具有效用。
溶解度方案
为了测量化合物在水缓冲液中的溶解度，将大约5mg的化合物与500μL的pH值7.4、0.1M磷酸钠缓冲剂混合。将该混合调整到最初的pH值为7.4，并且然后经由旋转混合进行混合过夜或更长时间。检查样品pH，并且然后通过0.45μm过滤器过滤。如果pH偏离，将样本调整到其最初的pH，并且在过滤之前混合至少15分钟。使用HPLC分析滤液。总的来说，认为溶解度≥1mg/mL比溶解度<1mg/mL更好，因为它通常是更容易配制用于口服输送。预计在此披露的某些化合物具有≥1mg/mL的溶解度。然而，理想的溶解度可以变化；例如，水性配制品可以受益于更高的溶解度。相反地，包含亲水载体和一种或多种表面活性剂的配制品可以用来输送水溶解度低的化合物。
稳定性方案
为了提供化合物稳定性的量度，可以将大约3mg的化合物溶解在3mL的乙腈/水混合物(50/50)中。将100μL的母液添加至各自为20mL的0.025M pH值5.0醋酸钠缓冲液(A5.0)、0.025M pH值5.0柠檬酸盐缓冲液(C5.0)和0.025M pH值7.4磷酸钠缓冲液(P7.4)中。将每种溶液的2ml等分试样保持在配备有帽(用聚四氟乙烯作内衬)的玻璃小瓶中。可以将包含该溶液的两个小瓶贮存在4℃或-20℃，作为对照。可以将其他的等分试样在RT、45℃或75℃下胁迫用于特定时间检查点，例如1天、1周、2周、4周、8周、或12周。使用HPLC将经胁迫的样品对比对照一式两份地进行测定。将结果以％降解进行报道。估计初步储存期限(T90)，假设温度上升10oC时化学降解的速率加倍。
所预期的是当检测时在此披露的某些化合物将具有充分的贮存稳定性。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明作不同变化和变更，以使它适应不同用途和条件。

Claims (50)

1.一种具有结构式XI的化合物：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、NR2、CH2、C(R2)2、和S(O)n；
X选自CH和N；
n是选自0、1或2的整数；
每个R2独立地选自氢和低级烷基；
R3选自甲基、乙基、三氟甲基、以及环丙基；
R4选自氢和乙基；
或R3和R4与它们附接的原子一起连接以形成如下形式的5至6元的环烷基或杂环烷基：
V1选自CH2、N、O、SO2、以及S；
V2选自化学键、N、O以及CH2；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
每个R14独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
2.如权利要求1中所述的化合物，该化合物具有结构式XII：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
V1选自CH2、N、O、SO2、以及S；
V2选自化学键、N、O以及CH2；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
每个R14独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
3.如权利要求2中所述的化合物，该化合物具有式XIIa、XIIb、XIIc、XIId、XIIe以及XIIf中任一个：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
每个R14独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
4.如权利要求1中所述的化合物，该化合物具有结构式XIII、XIV、XV以及XVI中任一个：
或其盐，其中：
Y选自O、NH、以及CH2；
X选自CH和N；
R5是苯并氧杂硼杂环戊烯，亦或选自苯基和吡啶基，两者中的任一个被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代；
R8选自化学键和低级烷基；
R9选自卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、-C(O)N-、S(O)2-、B(OH)2、5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基；
(R10)a和(R10)b各自独立地选自空、氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、低级羟基烷基、氰基、氧、低级烷基、C(O)OH、以及C(O)O低级烷基；
R13选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基；
R6选自3-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基；并且
每个R14独立地选自卤素、羟基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、NH2、以及氰基。
5.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中R5是苯并氧杂硼杂环戊烯、或被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代并且任选地被取代基R13取代的苯基。
6.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中Y选自O、NH、以及CH2。
7.如权利要求6中所述的化合物，其中Y是NH。
8.如权利要求6中所述的化合物，其中Y是CH2。
9.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中R5是被形式R8-R9-(R10)a(R10)b的取代基对位取代的苯基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中
R9是-C(O)N-；
R10a是低级羟基烷基；并且
R10b是空。
11.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中
R9是-C(O)N-；
R10a是氰基；并且
R10b是空。
12.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R9是低级羟基烷基。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，其中R9选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、以及叔丁醇。
14.如权利要求13中所述的化合物，其中R9选自乙醇和正丙醇。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R9选自5-6元单环杂环烷基、以及5-6元单环杂芳基。
16.如权利要求15中所述的化合物，其中-R9-(R10)a(R10)b选自：
17.如权利要求16中所述的化合物，其中-R9-(R10)a(R10)b选自：
18.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中R8是化学键。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R8是低级烷基。
20.如权利要求19中所述的化合物，其中R8是甲基。
21.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中R5是苯并氧杂硼杂环戊烯。
22.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中X是N。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中X是CH。
24.如任何以上权利要求中所述的化合物，其中R6选自3-氯苯基和5-氯-2-噻吩基。
25.如权利要求24中所述的化合物，其中R6是3-氯苯基。
26.如权利要求24中所述的化合物，其中R6是5-氯-2-噻吩基。
27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R6选自任选地被一个或两个R14取代的环戊基、以及任选地被一个或两个R14取代的环戊氧基。
28.选自实例1-41和43-317的化合物。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，用于在生产用于治疗PDE4-介导的疾病的药剂中使用。
30.如权利要求29中所述的化合物，其中该PDE4是PDE4B。
31.如权利要求30中所述的化合物，其中该PDE4B-介导的疾病选自抑郁症和疾病继发型抑郁症。
32.如权利要求29中所述的化合物，其中该PDE4是PDE4D。
33.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，用于在生产用于调控PDE4-介导的功能的药剂中使用，其中：
该PDE4是PDE4D；
该调控是增强；并且
该功能是认知。
34.如权利要求1-28中任一项权利要求所述的化合物用于治疗PDE4-介导的疾病的用途。
35.如权利要求34中所述的用途，其中该PDE4是PDE4B。
36.如权利要求35中所述的用途，其中该PDE4B-介导的疾病选自抑郁症和疾病继发型抑郁症。
37.如权利要求34中所述的用途，其中该PDE4是PDE4D。
38.如权利要求1-26中任一项所述的化合物用于调控PDE4-介导的功能的用途，其中：
该PDE4是PDE4D；
该调控是增强；并且
该功能是认知。
39.如权利要求1-28中任一项所述的化合物用作药剂用于治疗PDE4-介导的疾病的用途。
40.一种药用组合物，该药用组合物包括如权利要求1-28中任一项所述的化合物，连同药学上可接受的载体。
41.如权利要求40中所述的药用组合物，另外包括另一治疗剂。
42.如权利要求41中所述的药用组合物，其中该另一治疗剂是抗抑郁药。
43.如权利要求40中所述的药用组合物，被配制成片剂或胶囊剂。
44.一种治疗受试者中PDE4-介导的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的如在权利要求1-28中任一项所述的化合物。
45.如权利要求44中所述的方法，其中该PDE4是PDE4B。
46.如权利要求45中所述的方法，其中该PDE4B-介导的疾病选自抑郁症和疾病继发型抑郁症。
47.如权利要求44中所述的方法，其中该PDE4是PDE4D。
48.一种调控受试者中PDE4-介导的功能的方法，该方法包括给予治疗有效量的如在权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中：
该PDE4是PDE4D；
该调控是增强；并且
该功能是认知。
49.一种用于在患者中实现效应的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中该效应是认知增强。
50.一种抑制PDE4的方法，该方法包括使PDE4与如权利要求1-28中任一项所述的化合物接触。
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