JP2010501534A - 増殖性疾患の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩、これらの物質の製造方法、これらの物質を含有する医薬組成物、および例えば増殖性疾患（癌や、特にｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３酵素によって媒介される疾患など）の治療におけるこれらの物質の使用。

Description

本発明は、モルホリノピリミジン誘導体、前記モルホリノピリミジン誘導体の製造方法、前記モルホリノピリミジン誘導体を含有する医薬組成物、および治療〔例えば、癌などの増殖性疾患（特に、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１種以上のＰＩ３Ｋ酵素によって媒介される疾患）の治療〕において前記モルホリノピリミジン誘導体を使用することに関する。
よく知られているように、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱制御が、悪性腫瘍の形成の原因となる（例えば、細胞増殖の増大や細胞生存の増大のために）。さらに、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ系列によって媒介されるシグナル経路が、増殖と生存を含む多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を有しており、これらシグナル経路の脱制御が、広範囲のヒト癌や他の疾患における原因因子となっている、ということも知られている。
マクロライド抗生物質であるラパマイシン（シロリマス）の哺乳類標的はｍＴＯＲ酵素である。この酵素は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）系列に属し、この系列はさらに、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、およびｈＳＭＧ−１を含む。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫ系列のメンバーと同様に、検出可能な脂質キナーゼ活性を持たず、代わりにセリン／トレオニンキナーゼとしての機能を有する。ｍＴＯＲシグナリングについての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンが先ず１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、この複合体がｍＴＯＲシグナリングを阻害する（Ｔｅｅ ａｎｄ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｎ末端での最大で２０の直列反復ＨＥＡＴモチーフとＣ末端との近くの推定上のリプレッサードメイン、ならびにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）およびＣ末端ドメインからなる（Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，３７１−３７７）。
ｍＴＯＲキナーゼは細胞増殖の重要なレギュレータであり、翻訳、転写、ｍＲＮＡの反転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格の再編成、および自食作用を含めた広範囲の細胞機能を調節することが示されている（Ｊａｃｉｎｔｏ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，４，１１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（例えば、インスリン増殖因子やインスリン様増殖因子）および栄養素（例えば、アミノ酸やグルコース）からのシグナルを統合して細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介した増殖因子によって活性化される。哺乳類細胞におけるｍＴＯＲキナーゼの最もよく特徴づけられている機能は、２つの経路を介する翻訳の調節である〔すなわち、リボソームＳ６Ｋ１を活性化して５’−末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）を有するｍＲＮＡの翻訳を高める；および、４Ｅ−ＢＰ１を抑制してＣＡＰ依存性のｍＲＮＡ翻訳を可能にする〕。
研究者は一般に、細胞内標的としてのｍＴＯＲに対する特異性に基づき、ラパマイシンや関連したラパマイシン類縁体による阻害を使用して、ｍＴＯＲの生理学的・病理学的役割を探究してきた。しかしながら最近のデータによれば、ｍＴＯＲのシグナル伝達機能に対してラパマイシンが可変の阻害作用を表わすということ、そしてｍＴＯＲキナーゼドメインを直接阻害すると、ラパマイシンによって達成されるよりかなり広い抗癌活性を表わすことがあるということが示されている（Ｅｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，８４５１−８４６０）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤が、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にする上で、また有用な治療薬を得る上で役立つであろう。
現在では、癌においては、ｍＴＯＲより上流の経路（例えばＰＩ３Ｋ経路）が活性化されることが多いということを示すかなりの証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１；Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４，３３５−３４８；Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。例えば、種々のヒト腫瘍において突然変異を起こすＰＩ３Ｋ経路の成分は、増殖因子受容体の活性化突然変異ならびにＰＩ３ＫとＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現を含む。
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存するという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４，３１３−３２８）。ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達はさらに、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に及ぼす影響を介してＶＥＧＦ合成をある程度抑制すると考えられる（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４）。従って腫瘍の血管新生は、２つの様式にて（すなわち、腫瘍細胞や間質細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導合成を通して、およびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介しての内皮細胞増殖と内皮細胞生存のＶＥＧＦ刺激を通して）ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存する可能性がある。
これらの知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を含む種々の形態の癌を処置する上で治療学的に有用のはずである、ということを示している。ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支-肺胞性癌を含む）、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病（ＡＬＬとＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を処置する上で治療学的に有用のはずである。
腫瘍形成のほかにも、一連の過誤腫症候群においてｍＴＯＲキナーゼがある役割を果たしているという証拠がある。最近の研究によれば、腫瘍抑制タンパク質（例えば、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、およびＬＫＢ１）がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達をきちんと制御している、ということが示された。これらの腫瘍抑制タンパク質が失われると、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達が高められる結果、一連の過誤腫疾病が生じる（Ｔｅｅ ａｎｄ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの調節異常に対する確定された分子リンクを有する症候群としては、ポイツ・イエーガー症候群（ＰＪＳ）、コーデン症候群、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット・デュクロス症候群、および結節硬化症（ＴＳＣ）などがある（Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。これらの症候群に罹患した患者は、多臓器において良性の過誤腫を特徴的に発症する。
最近の研究により、他の疾患にｍＴＯＲキナーゼが果たす役割が明らかになった（Ｅａｓｔｏｎ ＆ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞産生、Ｂ細胞産生、および抗体産生の抗原誘導増殖を阻害することで、強力な免疫抑制剤であることが実証されており（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）、従ってｍＴＯＲキナーゼ阻害剤も有用な免疫抑制剤となりうる。ｍＴＯＲのキナーゼ活性を阻害することも、再狭窄を防止する（すなわち、脈管構造疾患の処置におけるステントの導入に応じた脈管構造中の正常細胞の望ましくない増殖を抑制する）上で有用である（Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。さらに、ラパマイシン類縁体（エベロリマス）は、心臓同種移植後の冠動脈病変の発病度と発生頻度を下げることができる（Ｅｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の増大は、心臓肥大と関連している。心臓肥大は、心不全に対する主要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞（ミオサイト）の細胞サイズの増大により起こる（Ｔｅｅ ＆ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。従ってｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて様々な疾患の予防と治療において有用であると考えられる。
さらに、これらモルホリノピリミジン誘導体の多くは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ系列のキナーゼに対して阻害活性を有する、と考えられる。
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞表面受容体の下流にて、および構造性の細胞内膜とタンパク質輸送経路においてシグナルトランスデューサーとして機能する遍在性の脂質キナーゼである。ＰＩ３Ｋはいずれも、ホスホイノシチドを３−ヒドロキシ位置にてリン酸化する脂質キナーゼ活性と、まだ充分には特性決定されていないタンパク質キナーゼ活性とを有するデュアルスペシフィシティ酵素である。ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェート〔ＰＩ（３，４，５）Ｐ３〕、ホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェート〔ＰＩ（３，４）Ｐ２〕、およびホスファチジルイノシトール３−モノホスフェート〔ＰＩ（３）Ｐ〕を含むＰＩ３Ｋ−触媒反応の脂質生成物は、細胞の増殖、接着、生存、骨格再配列、および小胞輸送に必須のシグナル変換経路を含む種々のシグナル変換経路において第２メッセンジャーを構成する。ＰＩ（３）Ｐは本質的に全細胞中に存在しており、そのレベルで次に続くアゴニスト刺激が大幅に変わることはない。これに反して、ＰＩ（３，４）Ｐ２とＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、殆どの細胞中にわずかにしか存在しないが、アゴニスト刺激に対して急速に蓄積される。
ＰＩ３Ｋにより生成される３−ホスホイノシチド第２メッセンジャーの下流での影響は、３−ホスホイノシチド結合ドメイン（例えば、ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎホモロジー（ＰＨ）ドメインおよび最近確認されたＦＹＶＥドメインとｐｈｏｘドメイン）を含有するターゲット分子によって媒介される。ＰＩ３Ｋに対する充分に特性化されたタンパク質ターゲットとしては、ＰＤＫ１とタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）がある。さらに、ＢｔｋやＩｔｋのようなチロシンキナーゼは、ＰＩ３Ｋの活性に依存する。
ＰＩ３Ｋ系列の脂質キナーゼは、生理学的な基質特異性に従って３つのグループに分けることができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７）。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素はＰＩだけをリン酸化する。これとは対照的に、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−ホスフェート〔ＰＩ（４）Ｐ〕をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、およびＰＩ４，５−ビスホスフェート〔ＰＩ（４，５）Ｐ２〕をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけが生理学的な細胞基質であると考えられる。ＰＩ（４，５）Ｐ２をリン酸化すると、脂質第メッセンジャーＰＩ（３，４，５）Ｐ３が産生される。脂質キナーゼスーパーファミリーのより隔たって関連しているメンバーは、ｍＴＯＲ（前述）キナーゼやタンパク質基質内のセリン／トレオニン残基をリン酸化するＤＮＡ依存性キナーゼ等のクラスＩＶキナーゼである。ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼのうちで最も研究・理解されているのは、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素である。
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロダイマーである。この系列は、調節の相手方と調節のメカニズムに基づいて、さらにクラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニットと二量化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）からなり、このとき全ての触媒サブユニットが、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロダイマーを形成することができる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは一般に、調節サブユニットＳＨ２ドメインと活性化受容体もしくはアダプタータンパク質（例えばＩＲＳ−１）の特異的なホスホ−チロシン残基との相互作用を介しての、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に応じて活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βは、本質的に全ての細胞型において発現されるが、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞にさらに限定される。これとは対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。クラスＩｂ酵素はさらに、Ｇタンパク質結合受容体系（ＧＰＣＲ）に応じて活性化され、その発現は、白血球と心筋細胞に限定されるようである。
現在、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素は、多種多様なヒト癌において直接的または間接的に腫瘍形成に寄与する、ということを示すかなりの証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えばｐ１１０αサブユニットは、ある種の癌〔例えば、卵巣癌（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１，９９−１０２）や子宮癌（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２７３９−２７４４）〕において増幅される。つい最近、ｐ１１０α触媒サブユニットの触媒部位内にて突然変異を活性化させると、他の種々の腫瘍（例えば、結腸直腸癌、乳癌、および肺癌）の発生と関係することがわかった（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。卵巣癌や結腸癌等の癌においては、ｐ８５α調節サブユニットにおける腫瘍関連の突然変異も確認されている（Ｐｈｉｌｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接的な影響のほかに、クラスＩａのＰＩ３Ｋの活性化は、シグナル伝達経路における上流にて起こる発癌事象（例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、またはインテグリンのリガンド依存性もしくはリガンド非依存性の活性化を介して）に寄与するものと考えられる（Ｖａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。このような上流シグナル伝達経路の例としては、さまざまな腫瘍における受容体チロシンキナーゼｅｒｂＢ２の過剰発現（ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化を引き起こす）（Ｈａｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）およびラス腫瘍遺伝子の過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）がある。クラスＩａのＰＩ３Ｋはさらに、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与することがある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への転化を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの作用消失は、ＰＩ３Ｋ媒介によるＰＩ（３，４，５）Ｐ３産生のデレギュレーションを介して、かなり広範囲の腫瘍の発生と関連している（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。さらに、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達事象の作用増大は、例えばＡｋｔの活性化によって種々の癌の発生に寄与するものと考えられる（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２００２，１４，３８１−３９５）。
腫瘍細胞における増殖と生存のシグナル伝達を媒介するという役割に加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍関連の間質細胞において腫瘍の形成に寄与している、という証拠がある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進因子（例えばＶＥＧＦ）に応じて、内皮細胞における血管由来事象を媒介する上で重要な役割を果たしていることが知られている（Ａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素はさらに、運動性と移動に関与しているので（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）、ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、腫瘍細胞の侵入と転移を阻害することで治療上のメリットをもたらすはずである。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素はさらに、炎症細胞の腫瘍形成促進作用に寄与する免疫細胞を調節する上で重要な役割を果たしている（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ａｎｄ Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７）。
これらの知見は、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を含む種々の形態の癌疾患を処置する上で治療学的に有用である、ということを示している。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支-肺胞性癌を含む）、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病（ＡＬＬとＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を処置する上で治療学的に有用のはずである。
酵素を欠いているマウスにおいてようやく実証されたように、ＰＩ３Ｋγ、すなわちクラスＩｂのＰＩ３ＫはＧＰＣＲによって活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγが不十分な動物から由来の好中球とマクロファージは、種々の化学走化性物質による刺激に応じてＰＩ（３，４，５）Ｐ３を生成できなかったが、タンパク質チロシンキナーゼ結合受容体を介してクラスＩａのＰＩ３Ｋへのシグナル伝達は完全な状態のままであった（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５），１０４９−１０５３；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５），１０４６−１０４９；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５），１０４０−１０４６）。さらに、ＰＫＢのＰＩ（３，４，５）Ｐ３媒介リン酸化は、ＰＩ３Ｋγヌル細胞においてはこれらＧＰＣＲリガンドによって開始されなかった。以上のことを総合すると、これらの結果から、少なくとも造血性細胞をそのままにしておく際に、ＰＩ３Ｋγが、インビボにてＧＰＣＲによって活性化される唯一のＰＩ３Ｋイソ型である、ということが実証された。野生型マウスとＰＩ３Ｋγ−／−マウスからのマウス骨髄由来の好中球と腹腔マクロファージをインビトロにて試験したとき、走化性アッセイと接着性アッセイにおいて、低下はしたが完全に無効とはならない性能が観察された。しかしながら、このことが結果として、ＩＬ−８によって促進される組織中への好中球侵入の大きな減少となった（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５），１０４９−１０５３）。最近のデータによれば、運動性に関して、ＰＩ３Ｋγは、メカニカルな力の発生よりむしろ経路見出しプロセスに関与していることが示されており、このときＰＩ３Ｋγを欠いた細胞ではランダムな遊走が損なわれない（Ｈａｎｎｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９（６），３６０３−８）。ＰＩ３Ｋγを呼吸器疾患の症状に結びつけるデータは、エンドトクシンにより引き起こされる肺浸潤と好中球の活性化（急性の肺外傷を起こす）を調節する上で中心的な役割を有する、という実証と共に得られた（Ｙｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６７（１１），６６０１−８）。さらに、ＰＩ３Ｋγは白血球中において高度に発現されるけれども、その損失は血液生成を妨げないようであるという事実、そしてＰＩ３Ｋγヌルマウスは生存能力があって繁殖力に富むという事実は、このＰＩ３Ｋイソ型が有望な薬物ターゲットであることを意味している。ノックアウトマウスを使用した研究からも、ＰＩ３Ｋγが肥満細胞活性化の本質的な増幅因子であるということが立証された（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６（３），４４１−４５１）。
従って腫瘍形成のほかにも、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患においてある役割を果たしているという証拠がある（Ｗｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６）。クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は共に、免疫系の細胞において重要な役割を有しており（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、従ってこれらの酵素は、炎症徴候やアレルギー徴候の治療標的である。最近の報文によれば、ＰＩ３ＫγとＰＩ３Ｋδを欠いたマウスは、生存能力はあるものの、炎症反応やアレルギー反応を弱めた、ということが実証されている（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３１（７０１１），１００７−１１）。ＰＩ３Ｋの阻害はさらに、抗炎症作用によって、あるいは心臓ミオサイトに直接影響を及ぼすことによって心臓血管疾患を治療するのに有用である（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２）。従って、クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えてさまざまな疾患の予防と治療に対して有用であると考えられる。
ワートマンニンやクエルセチン誘導体ＬＹ２９４００２を含めて、ＰＩ３Ｋやホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連のキナーゼ（ＰＩ３ＫＫ）を阻害する幾つかの化合物が確認された。これらの化合物は、他のキナーゼよりもＰＩ３ＫやＰＩ３ＫＫに対して適度に特異的な阻害剤であるが、効力が不十分であって、ＰＩ３Ｋ系列内での選択性をほとんど示さない。
従って、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患の治療に使用するための、さらに有効なｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害剤を提供することが望ましい。
モルホリノピリミジン誘導体とＰＩ３Ｋ阻害剤は当業界に公知である。
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有していて、癌の治療に対して有用である化合物を開示している。これらの化合物は、アリールアミノ置換ピリミジンとヘテロアリールアミノ置換ピリミジンであって、これらの化合物は、アリールアミノ置換基およびヘテロアリールアミノ置換基に関して本発明の化合物とは異なる。これらの置換基は、本発明の−ＸＲ１置換基と等価ではない。さらに、癌の治療に対して有用なＰＩ３Ｋ活性阻害剤がヨーロッパ特許出願１ ２７７ ７３８に開示されており、該特許出願は、４−モルホリノ置換の二環式ヘテロアリール化合物（例えば、キナゾリン誘導体やピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体）と４−モルホリノ置換の三環式ヘテロアリール化合物を説明している（但し、単環式のピリミジン誘導体を除く）。
多くの化合物〔例えば、４−モルホリン−４−イル−６−（フェニルスルホニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジンや４−｛６−［（フェニルスルホニル）メチル］−２−ピリジン−２−イルピリミジン−４−イル｝モルホリン〕がケミカルアブストラクトのデータベース中に登録されているが、これら化合物の有用性については示されておらず、またこれらの化合物がｍＴＯＲ及び／又はＰＩ３Ｋ阻害活性あるいは有用な治療学的特性を有するという説明もない。
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５ ヨーロッパ特許出願１ ２７７ ７３８
Ｔｅｅ ａｎｄ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７ Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，３７１−３７７ Ｊａｃｉｎｔｏ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，４，１１７−１２６ Ｅｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，８４５１−８４６０ Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１ Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４，３３５−３４８ Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４ Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４，３１３−３２８ Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４ Ｅａｓｔｏｎ ＆ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４ Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０ Ｅｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７ Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１，９９−１０２ Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，２７３９−２７４４ Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４ Ｐｈｉｌｐ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９ Ｖａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４ Ｈａｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４ Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８ Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１ Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２００２，１４，３８１−３９５ Ａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００ Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９ Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ａｎｄ Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７ Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５），１０４９−１０５３； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５），１０４６−１０４９； Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７（５４５５），１０４０−１０４６ Ｈａｎｎｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９（６），３６０３−８ Ｙｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６７（１１），６６０１−８ Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６（３），４４１−４５１ Ｗｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６ Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９ Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３１（７０１１），１００７−１１ Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２
驚くべきことに、特定のモルホリノピリミジン誘導体が有用な治療学的特性を有する、ということを我々は見出した。特定の理論で拘束されるつもりはないが、これら誘導体の治療有用性は、ｍＴＯＲキナーゼ及び／又は１種以上のＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素）に対する阻害活性に由来する、と考えられる。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ系列によって媒介されるシグナル伝達経路が、増殖と生存を含めた多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有するので、そしてこれら経路の脱制御が、広範囲のヒト癌と他の疾患における原因因子であるので、これらの誘導体は治療学的に有用であると考えられる。特に、これらの誘導体は、抗増殖特性及び／又はアポトーシス特性を有し、このことは、癌などの増殖性疾患の治療に有用であるということを意味している。本発明の化合物はさらに、種々の非悪性疾患（例えば、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患）に起因する無制御細胞増殖を阻害する上で有用である場合がある。
本発明の化合物は、一般にはｍＴＯＲキナーゼに対して強力な阻害活性を有するが、１種以上のＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラス１ａ酵素及び／又はクラスＩｂ酵素）に対しても強力な阻害活性を有することがある。
本発明の１つの態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６
アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６
アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６
アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される、増殖性疾患の治療における医薬として使用するための化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミ
ノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６
アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、増殖性疾患の治療において使用するための医薬の製造において使用することが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６
アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６
アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）
Figure 2010501534
〔式中、ｍは、０、１、２、３、または４であり；１ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が−ＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性形にて存在することができる。言うまでもないが、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体と光学異性体、およびラセミ化合物を含めた前記異性体の混合物を包含する。互変異性体およびそれらの混合物も、本発明の１つの態様を構成する。溶媒和物およびそれらの混合物も、本発明の１つの態様を構成する。式（Ｉ）の化合物の適切な溶媒和物は、例えば、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、もしくは三水和物）またはその代替量（ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｑｕａｎｔｕｔｙ）である。
本発明は、本明細書にて定義の式（Ｉ）の化合物ならびに前記化合物の塩に関する。医薬組成物において使用するための塩は、医薬的に許容しうる塩であるが、式（Ｉ）の化合物とこれら化合物の医薬的に許容しうる塩の製造においては、他の塩も有用である。本発明の医薬的に許容しうる塩としては、例えば、塩を形成する程度に充分に塩基性である式（Ｉ）の化合物の酸付加塩がある。このような酸付加塩としては、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸を使用して形成される塩などがあるが、これらに限定されない。さらに、式（Ｉ）の化合物が充分に酸性である場合、塩は塩基塩であり、例としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩やマグネシウム塩）、および有機アミン塩〔例えば、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、またはアミノ酸（例えばリシン）の塩〕などがあるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物はさらに、インビボの加水分解可能なエステルとして得ることもできる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）の化合物のインビボの加水分解可能なエステルは、例えば、人体や動物体中において開裂してもとの酸またはアルコールを生成する、医薬的に許容しうるエステルである。このようなエステルは、例えば、試験動物に供試化合物を静脈内投与し、引き続き試験動物の体液を調べることによって識別することができる。
カルボキシ基に対する、医薬的に許容しうる適切なエステルとしては、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチルエステル）、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル）、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル）、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）などがあり、本発明の化合物における任意のカルボキシ基において形成させることができる。
ヒドロキシ基に対する、医薬的に許容しうる適切なエステルとしては、無機エステル（例えば、ホスホルアミド環状エステルを含めたリン酸エステル）、ならびに、インビボでの加水分解の結果分解して、もとのヒドロキシ基を生成するα−アシルオキシアルキルエーテルおよびそれらの関連化合物がある。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシエーテルと２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシエーテルがある。ヒドロキシ基に対する、インビボにて加水分解可能なエステル形成基の選択としては、Ｃ１−１０アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイル、および置換フェニルアセチル）；（アルキルカーボネートエステルをもたらすための）Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）；（カルバメートをもたらすための）ジ−Ｃ１−４アルキルカルバモイルとＮ−（ジ−Ｃ１−４アルキルアミノエチル）−Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル；ならびに、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノアセチルとカルボキシアセチル；などがある。フェニルアセチルとベンゾイルに対する環置換基の例としては、アミノメチル、Ｃ１−４アルキルアミノメチル、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノメチル、および環窒素原子からメチレン連結基を介してベンゾイル環の３位もしくは４位に結合するモルホリノまたはピペラジノなどがある。インビボにて加水分解可能な他の興味あるエステルとしては、例えばＲＡＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル−ＣＯ−（式中、ＲＡは、例えば、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである）がある。このようなエステル中のフェニル基に対する適切な置換基としては、例えば、４−Ｃ１−４ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−４アルキル、およびモルホリノ−Ｃ１−４アルキルがある。
式（Ｉ）の化合物はさらに、人体もしくは動物体中において分解して、式（Ｉ）の化合物を生成するプロドラッグの形態にて投与することもできる。種々の形態のプロドラッグが当業界に知られている。こうしたプロドラッグ誘導体の例に関しては、下記の文献を参照のこと：
ａ）「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（エルセビア，１９８５）および「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ『，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６」，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．編（アカデミックプレス，１９８５）；
ｂ）「Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ編、および「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５『Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ』，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）」；
ｃ）「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）」；
ｄ）「Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）」；および
ｅ）「Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）」。
本明細書においては、『Ｃｐ−ｑアルキル』という総称は、直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基を含む。しかしながら、『プロピル』等の個々のアルキル基への言及は、直鎖体のみ（すなわち、ｎ−プロピルやイソプロピル）に特定しており、また『ｔｅｒｔ−ブチル』等の個々の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖体のみに特定している。
Ｃｐ−ｑアルキルや他の用語における接頭辞Ｃｐ−ｑ（ここでｐとｑは整数である）は、基中に存在している炭素原子の範囲を示しており、例えばＣ１−４アルキルは、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル（ｎ−プロピルやイソプロピル等のプロピル）、およびＣ４アルキル（ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
Ｃｐ−ｑアルコキシという用語は−Ｏ−Ｃｐ−ｑアルキル基を含む。
Ｃｐ−ｑアルカノイル用語は−Ｃ（Ｏ）アルキル基を含む。
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
『カルボサイクリル』は、３〜１４個の環原子を含有する、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和環系、不飽和環系、または部分飽和環系であって、このとき環のＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置き換えられてよい。『カルボサイクリル』は、『アリール』、『Ｃｐ−ｑシクロアルキル』、および『Ｃｐ−ｑシクロアルケニル』を含む。
『アリール』は、単環式、二環式、または三環式の芳香族カルボサイクリル環系である。
『Ｃｐ−ｑシクロアルケニル』は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する、単環式、二環式、もしくは三環式の不飽和カルボサイクリル環系または部分飽和カルボサイクリル環系である。
『Ｃｐ−ｑシクロアルキル』は、単環式、二環式、または三環式の飽和カルボサイクリル環系であって、環のＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
『ヘテロサイクリル』は、３〜１４個の環原子を含有する、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和環系、不飽和環系、または部分飽和環系であって、このとき前記環原子のうちの１個、２個、３個、もしくは４個の環原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択され、環が炭素または窒素で連結されてよく、環の窒素原子またはイオウ原子が酸化されてよく、環のＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置き換えられてよい。『ヘテロサイクリル』は、『ヘテロアリール』、『シクロヘテロアルキル』、および『シクロヘテロアルケニル』を含む。
『ヘテロアリール』は、特に５〜１０個の環原子を有する、単環式、二環式、もしくは三環式の芳香族ヘテロサイクリルであって、前記環原子のうちの１個、２個、３個、もしくは４個の環原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択され、環の窒素原子またはイオウ原子が酸化されてよい。
『シクロヘテロアルケニル』は、特に５〜１０個の環原子を有する、単環式、二環式、もしくは三環式の不飽和ヘテロサイクリル環系または部分飽和ヘテロサイクリル環系であって、前記環原子のうちの１個、２個、３個、もしくは４個の環原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択され、環が炭素または窒素で連結されてよく、環の窒素原子またはイオウ原子が酸化されてよく、環のＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
『シクロヘテロアルキル』は、特に５〜１０個の環原子を有する、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和ヘテロサイクリル環系であって、前記環原子のうちの１個、２個、３個、もしくは４個の環原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択され、環が炭素または窒素で連結されてよく、環の窒素原子またはイオウ原子が酸化されてよく、環のＣＨ２基がＣ＝Ｏ基で置き換えられてよい。
本明細書は、１つより多い官能価を含む基を表わすのに合成語を使用することがある。本明細書に特に明記しない限り、このような合成語は、当業界において理解されているように解釈されるものとする。例えば、カルボサイクリルＣｐ−ｑアルキルは、カルボサイクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ヘテロサイクリルＣｐ−ｑアルキルは、ヘテロサイクリルで置換されたＣｐ−ｑアルキルを含み、ビス（Ｃｐ−ｑアルキル）アミノは、同一であっても異なっていてもよい２つのＣｐ−ｑアルキル基で置換されたアミノを含む。
ハロＣｐ−ｑアルキルは、１つ以上のハロ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのハロ置換基）で置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、ハロを含有する他の総称、例えばハロＣｐ−ｑアルコキシは、１つ以上のハロ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのハロ置換基）を含有有する。
ヒドロキシＣｐ−ｑアルキルは、１つ以上のヒドロキシ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ置換基）で置換されたＣｐ−ｑアルキルである。同様に、ヒドロキシを含有する他の総称、例えばヒドロキシＣｐ−ｑアルコキシは、１つ以上のヒドロキシ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ置換基）を含有してよい。
Ｃｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルキルは、１つ以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのＣｐ−ｑアルコキシ置換基）で置換されたＣｐ−ｑアルキル基である。同様に、Ｃｐ−ｑアルコキシを含有する他の総称、例えばＣｐ−ｑアルコキシＣｐ−ｑアルコキシは、１つ以上のＣｐ−ｑアルコキシ置換基（特に、１つ、２つ、または３つのＣｐ−ｑアルコキシ置換基）を含有してよい。
任意の置換基が、『１つ、または２つの』、『１つ、２つ、または３つの』、あるいは『１つ、２つ、３つ、または４つの』基もしくは置換基から選択される場合、理解しておかねばならないことは、この定義が、全ての置換基が特定の基のうちの１つから選択されること（すなわち、全ての置換基が同一である）、あるいは置換基が特定の基のうちの２つ以上から選択されること（すなわち、置換基が同一ではない）を含む、という点である。
『増殖性疾患』は、癌等の悪性疾患だけでなく、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、もしくは心臓血管疾患等の非悪性疾患も含む。
任意のＲ基、またはこうした基に対する任意の部分もしくは置換基に対する適切な意味は、下記のとおりである：
Ｃ１−４アルキルに対しては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；
Ｃ１−６アルキルに対しては、Ｃ１−４アルキル、ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、およびヘキシルを含み；
Ｃ３−６シクロアルキルに対しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含み；
Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルに対しては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルを含み；
アリールに対しては、フェニルおよびナフチルを含み；
アリールＣ１−４アルキルに対しては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、およびナフチルエチルを含み；
カルボサイクリルに対しては、アリール、シクロヘキセニル、およびＣ３−６シクロアルキルを含み；
ハロに対しては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含み；
Ｃ１−４アルコキシに対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシを含み；
Ｃ１−６アルコキシに対しては、Ｃ１−４アルコキシ、ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、およびヘキシルオキシを含み；
Ｃ１−６アルカノイルに対しては、アセチル、プロパノイル、および２−メチルプロパノイルを含み；
ヘテロアリールに対しては、ピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、およびベンゾチエニルを含み；
ヘテロアリールＣ１−４アルキルに対しては、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル、およびオキサゾリルメチルを含み；
ヘテルサイクリルに対しては、ヘテロアリール、ピロリジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、およびテトラヒドロフラニルを含む。
本明細書に使用されている用語に対して与えられている例に限定されない、という点に留意しておかねばならない。
ｍ、Ｘ、１ＹとＹ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の特定の意味は下記のとおりである。このような意味は、本発明の任意の態様またはその一部と関連させて、そして本明細書に記載の定義、クレーム、または実施態様と関連させて、必要に応じて使用することができる。
ｍ
本発明の１つの態様においては、ｍは、０、１、２、または３である。
他の態様においては、ｍは、０、１、または２である。
さらなる態様においては、ｍは、０または１である。
さらに他の態様においては、ｍが０であり、従ってＲ３が存在しない。
さらに他の態様においては、ｍが１であって、Ｒ３がメチルである。
１ ＹとＹ ２
本発明の１つの態様においては、１ＹがＮであって、Ｙ２がＣＲ８である。
他の態様においては、１ＹがＮであって、Ｙ２がＣＨである。
さらに他の態様においては、１ＹがＣＲ８であって、Ｙ２がＮである。
さらに他の態様においては、１ＹがＣＨまたはＣＦであって、Ｙ２がＮである。
さらに他の態様においては、１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮである。
Ｘ
本発明の１つの態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基である。
他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＮＨＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−から選択されるリンカー基である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＳＣＨ２−または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＳＣ（ＣＨ３）２−である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−である。
さらに他の態様においては、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
さらに他の態様においては、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
さらに他の態様においては、Ｘは−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
Ｒ １
本発明の１つの態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルＣ１−４アルキル、およびヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
他の態様においては、Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。
さらに他の実施態様においては、Ｒ１は、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよい。
さらに他の実施態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトシ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１つ又は２つの置換基で置換されていてもよい。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基である。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基である。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、オキセタン−３−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル、１−メチルピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基である。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルである。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルである。
さらに他の態様においては、Ｒ１は、メチルまたはシクロプロピルである。
さらに他の態様においては、Ｒ１はメチルである。
Ｘ−Ｒ １
１つの実施態様においては、Ｘ−Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＨである。
１つの実施態様においては、Ｘ−Ｒ１は−ＣＨ２ＯＨである。
Ｒ ２
本発明の１つの態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明の他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員のカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員のカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員のカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい６員のアリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい６員のアリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい６員のアリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択される）である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択される）である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ２は、
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択される）である。
Ｒ ４
本発明の１つの態様においては、Ｒ４は水素またはメチルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ４は水素である。
Ｒ ４ とＲ １
本発明の他の態様においては、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって５員または６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって６員または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になってピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、アゼピン環、ジアゼピン環、またはチオモルホリン環を形成し、ここで前記環が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になってピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、アゼピン環、ジアゼピン環、またはチオモルホリン環を形成し、ここで前記環が、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｘが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって１−メチル−ピペリジン環、４−ヒドロキシ−ピペリジン環、モルホリン環、３−メチルモルホリン環、３−ヒドロキシアゼチジン環、アゼピン環、１，４−ジアゼピン環、またはチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を形成する。
Ｒ ５
本発明の１つの態様においては、Ｒ５が水素またはメチルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ５が水素である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ５がメチルである。
Ｒ ６
本発明の１つの態様においては、Ｒ６が水素またはメチルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ６が水素である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ６がメチルである。
Ｒ ７
本発明の１つの態様においては、Ｒ７が水素またはメチルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ７が水素である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ７がメチルである。
Ｒ ８
本発明の１つの態様においては、Ｒ８が水素またはハロである。
本発明の他の態様においては、Ｒ８が水素またはフルオロである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ８が水素である。
Ｒ ９
本発明の１つの態様においては、Ｒ９が、水素であるか、あるいはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ９が、水素であるか、あるいは１つ、２つ、または３つのハロ置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ９が、水素、メチル、またはトリフルオロメチルである。
Ｒ １０
本発明の１つの態様においては、Ｒ１０が水素である。
Ｒ １１
本発明の１つの態様においては、Ｒ１１が、水素であるか、あるいはＣ１−４アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、Ｒ１１が、水素、ヒドロキシもしくはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、またはピロリジニルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１１が水素またはメチルである。
Ｒ １２
本発明の１つの態様においては、Ｒ１２が水素またはメチルである。
Ｒ １７
本発明の１つの態様においては、Ｒ１７が、水素であるか、あるいはＣ１−４アルキル、アリール、およびシクロヘテロアルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、ヒドロキシ、およびシアノから選択される１つ、２つ、または３つの基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、Ｒ１７が、水素、ヒドロキシもしくはシアノで置換されていてもよいメチル、フェニル、またはピロリジニルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１７が水素またはメチルである。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１７が水素である。
Ｒ １８
本発明の１つの態様においては、Ｒ１８が水素またはメチルである。
本発明の他の態様においては、Ｒ１８が水素である。
Ｒ １９
本発明の１つの態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フェニルＣ１−６アルキル、ナフチルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、イミダゾリルＣ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、ピラゾリルＣ１−６アルキル、フラニルＣ１−６アルキル、チエニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピリミジニルＣ１−６アルキル、ピリダジニルＣ１−６アルキル、アザインドリルＣ１−６アルキル、インドリルＣ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−６アルキル、ベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ジベンゾフラニルＣ１−６アルキル、およびベンゾチエニルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、アザインドリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フェニルＣ１−６アルキル、ナフチルＣ１−６アルキル、ピロリルＣ１−６アルキル、イミダゾリルＣ１−６アルキル、イソオキサゾリルＣ１−６アルキル、ピラゾリルＣ１−６アルキル、フラニルＣ１−６アルキル、チエニルＣ１−６アルキル、ピリジニルＣ１−６アルキル、ピリミジニルＣ１−６アルキル、ピリダジニルＣ１−６アルキル、アザインドリルＣ１−６アルキル、インドリルＣ１−６アルキル、キノリニルＣ１−６アルキル、ベンゾイミダゾリルＣ１−６アルキル、ベンゾフラニルＣ１−６アルキル、ジベンゾフラニルＣ１−６アルキル、およびベンゾチエニルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジニル−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジニル−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１９が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である。
Ｒ １８ とＲ １９
本発明の１つの態様においては、Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１つの環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１つの環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になってモルホリン環を形成する。
本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、ｍが、０、１、または２であり；１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリールから選択され；各Ｒ３が、存在する場合はメチルであり；Ｒ４とＲ５が、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、ｍが、０、１、または２であり；１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリール選択され；各Ｒ３が、存在する場合はメチルであり；Ｒ４とＲ５が、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、ｍが、０、１、または２であり；１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員のアリールとヘテロアリールから選択され；各Ｒ３が、存在する場合はメチルであり；Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＨ２−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって５員または６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の他の特定のクラスにおいては；ｍが０または１であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択され；Ｒ３が、存在する場合はメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の他の特定のクラスにおいては；ｍが０または１であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択され；Ｒ３が、存在する場合はメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；Ｒ３がメチルであり；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；Ｒ３がメチルであり；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、オキセタン−３−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル、１−メチルピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基であり；Ｒ２が
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジニル−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である）であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基であり；Ｒ２が
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である）であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ２が
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、または１Ｈ−ピラゾール−３−イルである）であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の、さらに他の特定のクラスにおいては；ｍが１であり；Ｘが−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−リンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルであり；Ｒ２が
Figure 2010501534
（式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、または１Ｈ−ピラゾール−３−イルである）であり；そしてＲ３がメチルである。
本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物である場合の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリール選択され；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明の他の態様においては、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物である場合の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールとヘテロアリールから選択され；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４員、５員、６員、または７員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ６とＲ７が、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
本発明のさらに他の態様においては、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物である場合の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩のサブセットが提供され；このとき、１ＹとＹ２が、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；Ｘが、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員または６員のアリールとヘテロアリールから選択され；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいはＸが、−ＮＲ４ＣＨ２−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ｒ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって５員または６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ８が、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって６員の複素環式環を形成し、ここで１個の環炭素原子が、ＮまたはＯで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはＸ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択され；Ｒ３がメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいは−Ｘ−Ｒ１が、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択され；Ｒ３がメチルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１８が独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびビス（Ｃ１−６アルキル）アミノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；Ｒ３がメチルであり；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２が、−ＮＨＣＯＮＨＲ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルであり；Ｒ３がメチルであり；そしてＲ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾリルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、オキセタン−３−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル、１−メチルピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基であり；Ｒ２が
Figure 2010501534
〔式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジニル−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である〕であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基であり；Ｒ２が
Figure 2010501534
〔式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である〕であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、ｍが１であり；Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−から選択されるリンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピルであり；Ｒ２が
Figure 2010501534
〔式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である〕であり；そしてＲ３がメチルである。
式（Ｉ）の化合物のさらに他の特定のクラスにおいては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
Figure 2010501534
の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であり；このとき、ｍが１であり；Ｘが−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−リンカー基であり；１ＹがＣＨであって、Ｙ２がＮであり；Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルであり；Ｒ２が
Figure 2010501534
〔式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１とＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１７は水素であり；Ｒ１８は水素であり；そしてＲ１９は、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である〕であり；そしてＲ３がメチルである。
本発明の他の態様は、実施例に記載のいずれか１種の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩から選択される、化合物または前記化合物の組み合わせを提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の製造法を提供する。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物を、水とエタノールの混合溶媒系中において室温にて、例えばオキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）を使用して酸化することによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＲ１ＯＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１ＸがＨＯＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物と、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＩ）の化合物とを、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）と溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド）の存在下にて反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＲ１Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１ＸがＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物と、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＩ）の化合物とを、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）と溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド）の存在下にて反応させることによって；あるいはＲ１ＸがＨＲ４ＮＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを適切な還元剤（例えばＮａＣＮＢＨ３）の存在下にて反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘ１が−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、または−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）と溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド）の存在下にて反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＶＩ）の化合物とチオ尿素とを適切な溶媒（例えばエタノール）中にて反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成させ、引き続き式（ＶＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）と溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下にて反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンとを、文献中に公知の方法（例えば、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の使用、または塩化アシルへの転化）によってカルボン酸を適切に活性化してから反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である場合の式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、次いで逐次的にＬ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨＯＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の適切な有機金属試薬（例えばグリニャール試薬）とを適切な溶媒中にて反応させることによって製造することができる。Ｒ６とＲ７が異なる場合は、文献にて公知の方法〔例えば、式（Ｘ）の化合物をワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ ａｍｉｄｅ）に転化させ、これを式（ＸＩ）の有機金属試薬と反応させ、引き続き式（ＸＩＩ）の有機金属試薬と反応させる〕を使用することができる。
Figure 2010501534
式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適切な金属触媒（例えば、パラジウムや銅）の存在下で、適切な有機金属試薬〔例えば、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２やボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等〕を使用して製造することができる。これとは別に、Ｒ２が、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を介してピリミジン環に連結している場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、必要とされるアミン、アルコール、またはチオールと反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
言うまでもないが、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、酸化、アルキル化、または還元アミノ化（上記したか、さもなければ文献中に公知）などの方法によって、式（ＸＩＩＩ）の別の化合物に変えることができる。
Ｘ１が−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−Ｒ４ＮＣＲ６Ｒ７−、または−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＸＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）と溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−ＳＣＲ６Ｒ７−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＸＩＶ）の化合物とチオ尿素とを、適切な溶媒（例えばエタノール）中にて反応させて式（ＸＶ）の化合物を生成させ、引き続き式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを、適切な塩基（例えば水酸化ナトリウム）と溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−Ｒ４ＮＣ（Ｏ）−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物と式Ｒ１Ｒ４ＮＨのアミンとを、文献中に公知の方法（例えば、ＨＡＴＵ等のカップリング剤の使用、または塩化アシルへの転化）によってカルボン酸を適切に活性化してから反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば、水素化ナトリウムやカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、次いで逐次的にＬ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＸ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨＯＣＲ６Ｒ７−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）および式（ＸＩＩ）の適切な有機金属試薬（例えばグリニャール試薬）とを適切な溶媒中にて反応させることによって製造することができる。Ｒ６とＲ７が異なる場合は、文献にて公知の方法〔例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物をワインレブアミドに転化させ、これを式（ＸＩ）の有機金属試薬と反応させ、引き続き式（ＸＩＩ）の有機金属試薬と反応させる〕を使用することができる。
Figure 2010501534
式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＶ）の化合物から、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適切な金属触媒（例えば、パラジウムや銅）の存在下で、適切な有機金属試薬〔例えば、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２やボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等〕を使用して製造することができる。これとは別に、Ｒ２が、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を介してピリミジン環に連結している場合、式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＶ）の化合物から、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、必要とされるアミン、アルコール、またはチオールと反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
式（Ｘ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕であって、Ｒが水素またはＣ１−４アルキル基である場合の式（ＸＶＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適切な金属触媒（例えば、パラジウムや銅）の存在下で、適切な有機金属試薬〔例えば、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２やボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等〕を使用して製造することができる。これとは別に、Ｒ２が、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を介してピリミジン環に連結している場合、式（Ｘ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＶＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、必要とされるアミン、アルコール、またはチオールと反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＸ）の化合物から、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適切な金属触媒（例えば、パラジウムや銅）の存在下で、適切な有機金属試薬〔例えば、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２やボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等〕を使用して製造することができる。これとは別に、Ｒ２が、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を介してピリミジン環に連結している場合、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＸ）の化合物から、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、必要とされるアミン、アルコール、またはチオールと反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
式（ＸＸ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＸＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中にて適切な金属触媒（例えば、パラジウムや銅）の存在下で、適切な有機金属試薬〔例えば、ボロン酸Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２やボロン酸エステルＲ２Ｂ（ＯＲ）２等〕を使用して製造することができる。これとは別に、Ｒ２が、窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を介してピリミジン環に連結している場合、式（ＸＸ）の化合物は、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＸＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で、必要とされるアミン、アルコール、またはチオールと反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
言うまでもないが、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、酸化、アルキル化、または還元アミノ化など（上記したか、さもなければ文献中に公知）の方法によって、式（ＸＸＩＩ）の別の化合物に変えることができる。
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｒが水素またはＣ１−４アルキル基である場合の式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）である場合の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
言うまでもないが、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、酸化、アルキル化、または還元アミノ化など（上記したか、さもなければ文献中に公知）の方法によって、式（ＸＩＩＩ）の別の化合物に変えることができる。
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｌ１が離脱基（例えば、ハロ、トシル、またはメシル等）であって、Ｌ２が離脱基〔例えば、ハロ、トシル、メシル、−ＳＭｅ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ等〕である場合の式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にて、必要に応じて適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣＨ２−である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えばエタノール）中にて還元する〔水素ガスと適切な触媒（例えば炭素担持パラジウム）を使用する水素化〕ことによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣ（Ｏ）−である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から、適切な溶媒（例えば水／エタノール混合物）中での、例えば水酸化ナトリウムによる加水分解によって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣＲ６Ｒ７−である場合の式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と有機金属試薬（ＸＩ）および（ＸＩＩ）とを反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣＨ２−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、適切な溶媒（例えばエタノール）中にて還元する〔水素ガスと適切な触媒（例えば炭素担持パラジウム）を使用する水素化〕ことによって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣ（Ｏ）−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物から、適切な溶媒（例えば水／エタノール混合物）中での、例えば水酸化ナトリウムによる加水分解によって製造することができる。
Figure 2010501534
Ｒ１ＸがＨ２ＮＣＲ６Ｒ７−である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物と有機金属試薬（ＸＩ）および（ＸＩＩ）とを反応させることによって製造することができる。
Figure 2010501534
言うまでもないが、Ｒ２基は、最初に炭素環式アミンもしくは複素環式アミンとしてどの段階でも導入することができ（必要に応じて窒素を保護した状態で；このような保護基としては、ニトロ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびカルバメートなどがあるが、これらに限定されない）、引き続き合成における次の段階にて、これをイソシアネート（さもなければ、フェノキシカルバメート等の活性化基）と直接反応させることによって、あるいはアミンを活性化させて（例えば、ホスゲンを使用して、あるいはフェノキシカルバメートを形成させることで）、引き続き適切なアミンと反応させることによって、あるいは文献に公知のウレアの形成方法によってウレアに変えることができる。
言うまでもないが、本発明の化合物における種々の環置換基のうちの特定のものは、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは上記したプロセスの前または直後に、従来の官能基変性によって生成させることもでき、従ってこうした点も本発明のプロセス態様に含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準的な芳香族置換反応によって、あるいは従来の官能基変性によって、式（Ｉ）のさらなる合物に転化させることができる。このような反応および変性としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化などがある。こうした反応と変性の手順に対する試薬や反応条件は、化学業界によく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸の使用によるニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下での、例えばハロゲン化アシルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）の使用によるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でのハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）の使用によるアルキル基の導入；およびハロゲン基の導入；などがある。官能基変性の特定の例としては、例えば、ニッケル触媒を使用する接触水素化による、あるいは塩酸の存在下にて鉄を使用する加熱処理による、ニトロ基からアミノ基への還元；およびアルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化；などがある。
言うまでもないが、本明細書に記載の反応の幾つかにおいては、化合物中の全ての感受性基を保護するのが必要または望ましい。保護が必要または望ましい場合、および保護のための適切な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を標準的な方法に従って使用することができる（例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョンウィリー＆サンズ，１９９１」を参照）。従って、反応物がアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含む場合、本明細書に記載の反応の幾つかにおいては基を保護するのが望ましい。
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基の例としては、アシル基（例えば、アセチル等のアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）、またはアロイル基（例えばベンゾイル基）がある。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイル等のアシル基、アルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のアシル基は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸等の適切な酸で処理することによって除去することができ、またベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウム等の触媒による水素化によって、あるいはルイス酸〔例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）〕で処理することによって除去することができる。第一アミノ基に対する、別の適切な保護基の例としてはフタロイル基があり、この基は、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）で処理することによって、あるいはヒドラジンで処理することによって除去することができる。
ヒドロキシ基に対する適切な保護基の例としては、アシル基（例えば、アセチル等のアルカノイル基）、アロイル基（例えばベンゾイル）、またはアリールメチル基（例えばベンジル）がある。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って、例えばアルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム）等の適切な塩基による加水分解によって除去することができる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、例えば炭素担持パラジウム等の触媒による水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に対する適切な保護基の例としては、エステル形成基、例えば、メチル基もしくはエチル基（例えば、水酸化ナトリウム等の塩基を使用する加水分解によって除去することができる）、ｔｅｒｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用する処理によって除去することができる）、またはベンジル基（例えば、炭素担持パラジウム等の触媒を使用する水素化によって除去することができる）などがある。
保護基は、合成における好都合ないかなる段階においても、化学業界によく知られている従来の方法を使用して除去することができる。
本明細書に記載の中間体の多くは新規な中間体であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供されている。
生物学的アッセイ
以下に記載のアッセイを使用して、本発明の化合物の、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としての効果、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としての効果、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化に対するインビトロ阻害剤としての効果、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト胸部腺癌細胞の増殖に対するインビトロ阻害剤としての効果を評価することができる。
（ａ）インビトロのｍＴＯＲキナーゼアッセイ
本アッセイでは、試験化合物が組み換えｍＴＯＲによるリン酸化反応を阻害する能力を決定するのにアルファスクリーン・テクノロジー（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用した。
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２−２５４９（ＥＭＢＬ受入番号Ｌ３４０７５）を含むｍＴＯＲのＣ末端欠失が、ＨＥＫ２９３細胞中にＦＬＡＧタグを付けた融合として安定的に発現された（Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２）。ＨＥＫ２９３ ＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１６３２−２５４９）安定細胞株を、１０％の加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；シグマ社，英国ドーセット州プール，カタログ番号Ｆ０３９２）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５０３０−０２４）、および２ｍｇ／ｍｌのゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８サルフェート；インビトロゲン社，英国，カタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロゲン社，英国ペーズリー，カタログ番号４１９６６−０２９）中にて、最大で７０〜９０％の密集度になるまで、５％ＣＯ２と共に３７℃にて通常の仕方で保持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞株中での発現後、発現されたタンパク質を、ＦＬＡＧエピトープを使用して標準的な精製法により精製した。
試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として調製し、所定の範囲の最終的なアッセイ濃度を得るべく必要に応じて水中に希釈した。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル少量（ＬＶ）ホワイトポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェル中に入れた。精製された組み換えｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；英国バケム社）、２０μＭのＡＴＰ、および緩衝液〔Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤ｐＨ７．４（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）、および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む〕の３０μｌ混合物を、室温にて９０分攪拌した。
最大酵素活性に対応して最大シグナルを生じた対照標準ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用することによって作製した。完全に阻害された酵素活性に対応して最大シグナルを生じた対照標準ウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって作製した。これらのアッセイ溶液を、室温で２時間インキュベートした。
ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）とウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）とｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４；５０ｍＭ）との混合物１０μｌを加えることによって各反応を停止させ、アルファスクリーン・ストレプタビジン・ドナー・ビーズ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓ）とアルファスクリーン・プロテインＡ・アクセプター・ビーズ（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ）（２００ｎｇ；パーキンエルマー，それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂと６７６０１３７Ｒ）を加え、アッセイプレートを、暗所にて室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光線励起により生じるシグナルを、パッカード・エンビジョン機器（ａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を使用して読み取った。
リン酸化されたビオチン化ペプチドは、ｍＴＯＲにより媒介されるリン酸化の結果として、その場で形成される。アルファスクリーン・ストレプタビジン・ドナー・ビーズと結びついたリン酸化ビオチン化ペプチドは、アルファスクリーン・プロテインＡ・アクセプター・ビーズと結びついたｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体との複合体を形成する。６８０ｎｍにてレーザー光励起されると、ドナー・ビーズ：アクセプター・ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生成する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性が存在することによりアッセイシグナルが生じる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が存在すれば、シグナルの強さが減少する。
所定の試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｂ）インビトロのＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
本アッセイでは、試験化合物が、脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２の組み換えタイプＩのＰＩ３Ｋ酵素によるリン酸化反応を阻害する能力を決定するのに、アルファスクリーン・テクノロジー（Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用した。
ヒトＰＩ３Ｋの触媒サブユニットと調節サブユニットをコード化しているＤＮＡフラグメントを、標準的な分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用してｃＤＮＡライブラリーから単離した。選定されたＤＮＡフラグメントを使用して、バキュロウイルス発現ベクターを生成させた。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δのタイプＩａヒトＰＩ３Ｋｐ１１０イソ型（ＥＭＢＬ受入番号；ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δに対して、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、およびＹ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡを、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（インビトロゲン社，英国ペーズリー，ファウンテンドライブ）中にサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のゲートウェー適合バージョンである。アミノ酸残基１４４−１１０２に対応したタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γイソ型の切断型（ＥＭＢＬ受入番号Ｘ８３３６Ａ）と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター中にサブクローニングした。タイプＩａのｐ１１０構造体は、ｐ８５α調節サブユニットと同時に発現させた。標準的なバキュロウイルス発現法を使用してバキュロウイルス系中に発現させた後、発現されたタンパク質を、標準的な精製法に従ってＨｉｓエピトープタグを使用して精製した。
ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインに対するヒトの一般的受容体のアミノ酸２６３−３８０に対応したＤＮＡを、標準的な分子生物学とＰＣＲクローニング技術を使用してｃＤＮＡライブラリーから単離した。得られたＤＮＡフラグメントを、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ ４Ｔ１ Ｅ．ｃｏｌｉ発現ベクター（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク社，英国エセックス州レインハム）中にサブクローニングした（Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）。ＧＳＴタグ付きＧｒｐ１ＰＨドメインを発現させ、標準的な方法を使用して精製した。
試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として調製し、所定の範囲の最終的なアッセイ濃度を得るべく必要に応じて水中に希釈した。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル少量（ＬＶ）ホワイトポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ Ｗａｙ，英国グロスターシャー州ストーンハウス，カタログ番号７８４０７５）のウェル中に入れた。各選定された精製組み換えＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；セル・シグナルズ社，米国コロンバス，キニアロード，カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、および緩衝液〔Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤ｐＨ７．４（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む〕の混合物を、室温にて２０分攪拌した。
最大酵素活性に対応して最小シグナルを生じた対照標準ウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを使用することによって作製した。完全に阻害された酵素活性に対応して最大シグナルを生じた対照標準ウェルは、試験化合物の代わりにウォートマンニン（６μＭ；カルビオケム／メルクバイオサイエンス社，英国ノッティンガム州ビーストン，パッジロード）を加えることによって作製した。これらのアッセイ溶液を、さらに室温で２０分攪拌した。
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）とウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．０４５％）とＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．６；４０ｍＭ）との混合物１０μｌを加えることによって各反応を停止させた。
ビオチン化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；セルシグナルズ社，カタログ番号１０７）、精製した組み換えＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、およびアルファスクリーンＡｎｔｉ−ＧＳＴドナー・ビーズとアクセプター・ビーズ（１００ｎｇ；パッカード・バイオサイエンス社，英国バークシャー州パングボーン，ステーションロード，カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を加え、アッセイプレートを、暗所にて室温で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光線励起により生じるシグナルを、パッカード・アルファクエスト機器を使用して読み取った。
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ３により媒介されるＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果として、その場で形成される。アルファスクリーンＡｎｔｉ−ＧＳＴドナー・ビーズと結びついたＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨドメインタンパク質は、アルファスクリーン・ストレプタビジン・アクセプター・ビーズと結びついたビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との複合体を形成する。酵素的に生成されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合に関して、ビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競争する。６８０ｎｍにてレーザー光励起されると、ドナー・ビーズ：アクセプター・ビーズ複合体は、測定可能なシグナルを生成する。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成させるＰＩ３Ｋ酵素活性と、その後に続くビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競争により、シグナルが減少する。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤が存在すれば、シグナルの強さが回復される。
所定の試験化合物に対するＰＩ３Ｋ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
（ｃ）インビトロのホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、試験化合物がＡｋｔセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を決定し、アキュメン・エクスプローラ・テクノロジー（アキュメン・バイオサイエンス社）のプレートリーダー（レーザー走査によって得られる画像の特徴を迅速に定量化するのに使用することができる）を使用して評価される。
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト胸部腺癌細胞株（ＬＧＣプロモケム，英国ミドルセックス州テディントン，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、１０％の加熱不活性化ＦＣＳと１％のＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中にて、最大で７０〜９０％の密集度になるまで、５％ＣＯ２と共に３７℃にて通常の仕方で保持した。
アッセイに対しては、標準的な組織培養法に従って「アキュターゼ」（イノベイティブ・セル・テクノロジー社，米国カリフォルニア州サンディエゴ；カタログ番号ＡＴ１０４）を使用して、培養フラスコから細胞を分離し、再び培地中に懸濁させて１ｍｌ当たり１．７×１０５の細胞を得た。黒色のパッカード９６ウェルプレート（パーキンエルマー，米国マサチューセッツ州ボストン；カタログ番号６００５１８２）の内側６０ウェルのそれぞれにアリコート（９０μｌ）を接種して、約１５０００細胞／ウェルの密度を得た。培地のアリコート（９０μｌ）を外側ウェル中に入れて、エッジ効果を防止した。細胞が接着できるよう、細胞を、５％ＣＯ２と共に３７℃で一晩インキュベートした。
２日めに、細胞を試験化合物で処理し、５％ＣＯ２と共に３７℃で２時間インキュベートした。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として調製し、所定の範囲の濃度（必要とされる最終試験濃度の１０倍）を得るべく必要に応じて培養基で逐次的に希釈した。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）をウェル中に入れて（３通り）最終必要濃度を得た。最小レスポンスの対照標準として、各プレートは、１００μＭＬＹ２９４００２（カルビオケム社，英国ビーストン；カタログ番号４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含んだ。最大レスポンスの対照標準として、ウェルは、試験化合物の代わりに１％ＤＭＳＯを含有した。インキュベーション後、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ社，英国ドーセット州プール，カタログ番号Ｆ１６３５）で室温にて１時間処理することによって、プレートの内容物を固定した。
その後の全ての吸引工程と洗浄工程は、テカン社製の９６ウェルプレートウォッシャー（吸引速度１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定液を除去し、プレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ社，カタログ番号１００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳと０．５％ツイーン２０との混合物からなる細胞透過化緩衝液のアリコート（５０μｌ）で室温にて１０分処理した。「透過化」緩衝液を除去し、非特異的な結合部位を、ＰＢＳと０．０５％ツイーン２０との混合物中５％乾燥スキムミルク〔「マーベル（Ｍａｒｖｅｌ）」（登録商標）；プレミアビバレッジ社，英国スタッフォード〕からなるブロッキング緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、室温にて１時間処理することによってブロックした。「ブロッキング」緩衝液を除去し、細胞を、「ブロッキング」緩衝液で１：５００に希釈されているウサギの抗ホスホＡｋｔ（セリン４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；セルシグナリング社，英国ハーツ州ヒッチン，カタログ番号９２７７）と共に、室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳと０．０５％ツイーン２０との混合物で３回洗浄した。引き続き細胞を、「ブロッキング」緩衝液で１：５００に希釈されているＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；モレキュラー・プローブ社，インビトロゲン社，英国ペーズリー，カタログ番号Ａ１１００８）と共に、室温で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳと０．０５％ツイーン２０との混合物で３回洗浄した。各ウェルにＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を加え、プレートを、黒色プレートシーラーでシールし、蛍光シグナルを検出・分析した。
それぞれの化合物を使用して得られた蛍光線量レスポンスデータを分析し、Ａｋｔセリン４７３の阻害の程度をＩＣ５０値として表示した。
（ｄ）インビトロのＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト胸部腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を決定するものであり、セロミックス・アレイスキャン（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ）技術を使用して評価する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト胸部腺癌細胞株（ＬＰＧプロモケム社，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、本明細書における生物学的アッセイ（ｂ）に記載のように、通常の仕方で保持した。
増殖アッセイに対しては、アキュターゼを使用して培養フラスコから細胞を分離し、黒色のパッカード９６ウェルプレートの内側６０ウェル中に、１００μｌの完全な培養基中にて８０００細胞／ウェルの密度で接種した。外側ウェルは、１００μｌの無菌ＰＢＳを含有した。細胞が接着できるよう、５％ＣＯ２と共に３７℃で一晩、細胞をインキュベートした。
２日めに、細胞を試験化合物で処理し、５％ＣＯ２と共に３７℃で４８時間インキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液として調製し、所定の範囲の試験濃度が得られるよう、必要に応じて培養基で逐次的に希釈した。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）をウェル中に入れ、細胞を、５％ＣＯ２と共に３７℃で２日間インキュベートした。各プレートは、試験化合物の入っていない対照標準ウェルを含んだ。
４日めに、ＢｒｄＵラベリング剤（シグマ社，カタログ番号Ｂ９２８５）を１：１０００の最終希釈にて加え、細胞を３７℃で２時間インキュベートした。培地を除去し、各ウェル中の細胞を、エタノールと氷酢酸との混合物（エタノール９０％、氷酢酸５％、および水５％）１００μｌで処理することによって固定した。各ウェル中の細胞をＰＢＳ（１００μｌ）で２回洗浄した。各ウェルに塩酸（２Ｍ，１００μｌ）を加えた。室温にて２０分経過後に、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。各ウェルに過酸化水素（３％，５０μｌ；シグマ社，カタログ番号Ｈ１００９）を加えた。室温にて１０分後に、ウェルを再びＰＢＳで洗浄した。
１％のＢＳＡと０．０５％のツイーン２０を含有するＰＢＳ中に１：４０にて希釈されているマウス抗−ＢｒｄＵ抗体（５０μｌ；カルタグ社，米国カリフォルニア州バーリンゲーム；カタログ番号ＭＤ５２００）と共に、室温で１時間インキュベーションすることにより、ＢｒｄＵの組み込みが検知された。ＰＢＳで２回洗浄することで、未結合の抗体を除去した。組み込まれたＢｒｄＵを視覚化するために、細胞を、Ａｌｅｘａ ｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗マウスＩｇＧの１：１０００希釈液を含有する０．０５％ツイーン２０緩衝液およびＰＢＳ（５０μｌ）と共に、室温にて１時間処理した。細胞核を視覚化するために、ヘキスト・ステイン（Ｈｏｅｃｈｓｔ ｓｔａｉｎ）（モレキュラー・プローブ社，カタログ番号Ｈ３５７０）の１：１０００希釈液を加えた。各プレートを、ＰＢＳで順に洗浄した。引き続き、各ウェルにＰＢＳ（１００μｌ）を加え、セロミックス・アレイスキャンを使用してプレートを分析して、全細胞数とＢｒｄＵ陽性細胞の数を測定した。
各化合物を使用して得られた蛍光線量レスポンスデータを分析し、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の程度をＩＣ５０値として表示した。
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、一般には、構造の変化に従って推定されるように変わるけれども、式（Ｉ）の化合物によって保持される活性は、上記試験（ａ）〜（ｄ）の１つ以上において、下記の濃度もしくは線量にて実証できるものと考えられる。
試験（ａ）： １０μＭ未満（特に、多くの化合物に対して０．００１〜０．５μＭ）でのＩＣ５０対ｍＴＯＲキナーゼ；実施例３４ｂについて、２度の機会にＩＣ５０を測定し、値は０．１５５μＭと０．０９３μＭであった。
試験（ｂ）： １０μＭ未満（特に、多くの化合物に対して０．００１〜０．５μＭ）でのＩＣ５０対ｐ１１０γタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋ；および、１０μＭ未満（特に、多くの化合物に対しては０．００１〜０．５μＭ）でのＩＣ５０対ｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋ；実施例３４ｂについて、２度の機会にＩＣ５０を測定し、値は９１．２μＭと５７．８μＭであった。
試験（ｃ）： １０μＭ未満（特に、多くの化合物に対して０．１〜２０μＭ）でのＩＣ５０対Ａｋｔセリン４７３；実施例３４ｂについて、２度の機会にＩＣ５０を測定し、値は１．３６１μＭと０．６５４μＭであった。
試験（ｄ）： ２０μＭ未満でのＩＣ５０；
本発明の化合物は、薬理学的活性を有するという点において有益な化合物である。本発明の化合物は特に、ｍＴＯＲキナーゼ酵素および／またはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素〔例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδ）とクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋγ）〕を調節する（特に阻害する）。さらに詳細には、本発明の化合物はｍＴＯＲキナーゼを調節する（特に阻害する）。さらに詳細には、本発明の化合物は、１種以上のＰＩ３Ｋ酵素を調節する（特に阻害する）。式（Ｉ）の化合物の阻害特性は、本明細書中および実験セクション中に記載の試験法を使用して実証することができる。従って式（Ｉ）の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３Ｋ酵素によって（特にｍＴＯＲキナーゼによって）媒介される、ヒトおよびヒト以外の動物における疾病／疾患を処置（治療処置または予防処置）するのに使用することができる。
本発明はさらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、経口投与（例えば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシルとして）、局所投与（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、あるいは水性もしくは油性の溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉末や液体エアロゾルとして）、通気による投与（例えば微粉末として）、または非経口投与（例えば、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、もしくは筋内投与のための無菌水溶液または無菌油性溶液として、あるいは直腸投与のための坐剤として）に適した形態であってよい。
本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して、従来の手順に従って得ることができる。従って、経口使用が意図されている組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および／または保存剤を含有してよい。
単一剤形を得るべく１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置されるホストおよび投与経路の種類に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、例えば１ｍｇ〜１ｇ（より適切には１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性成分を、適切で好都合な量（全組成物の約５〜約９８重量％）の賦形剤と配合された形で含有する。
式（Ｉ）の化合物の、治療目的もしくは予防目的のための用量は、疾患状態の特質と深刻度、動物もしくは患者の年齢と性別、および投与経路に従って、そしてよく知られている医学の原理に従って必然的に変わる。
治療目的もしくは予防目的のために式（Ｉ）の化合物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物は一般に、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の日用量が（必要に応じて分割用量にて）受け取られるように投与される。一般に、非経口経路が使用されるときには、より少ない用量が投与される。従って、例えば静脈内投与の場合、一般には、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が使用される。同様に、吸入による投与の場合、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の用量が使用される。一般には、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ〜約０．５ｇ含有する。
本明細書に記載のように、ｍＴＯＲキナーゼ酵素とＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍形成だけでなく他の多くの疾患において種々の役割を果たしている。式（Ｉ）の化合物は、強力な抗腫瘍活性（ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰＩ３Ｋ酵素の１種以上を阻害することによって得られると考えられる）を有する、ということを我々は見出した。
従って、本発明の化合物は抗腫瘍剤として有用である。本発明の化合物は特に、固形腫瘍疾患および／または液体腫瘍疾患の抑制および／または治療における抗増殖剤、アポトーシス剤、および／または抗浸潤剤として有用である。本発明の化合物は特に、ｍＴＯＲ酵素および／またはＰＩ３Ｋ酵素の１種以上（例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素とクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素）の阻害に対して感受性のある腫瘍の予防と治療において有用であると考えられる。本発明の化合物はさらに、ｍＴＯＲ酵素および／またはＰＩ３Ｋ酵素の１種以上（例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素とクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素）によってのみ媒介される腫瘍、あるいはある程度媒介される腫瘍の予防と治療において有用であると考えられる。従って本発明の化合物を使用して、こうした処置を必要とする温血動物にｍＴＯＲ酵素阻害効果を生じさせることができる。本発明の特定の化合物を使用して、こうした処置を必要とする温血動物にＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を生じさせることができる。
本明細書に記載のように、ｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌等の増殖性疾患、特に、固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を治療する上で、そして特に、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、およびｂｒｏｎｃｈｉｏａｌｖｅｏｌａｒ ｃａｎｃｅｒを含む）、前立腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病〔急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む〕、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を治療する上で治療学的に有用のはずである。
本発明の他の態様によれば、ヒト等の温血動物において医薬として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を生じさせるのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物においてアポトーシス効果を生じさせるのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において、増殖性疾患（例えば癌）の抑制および／または治療における抗浸潤剤として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を生じさせるために、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物において抗増殖効果を生じさせるのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物においてアポトーシス効果を生じさせるために、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ヒト等の温血動物においてアポトーシス効果を生じさせるのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物において、増殖性疾患（例えば癌）の抑制および／または治療における抗浸潤剤として使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、抗増殖効果を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、こうした処置を必要とする前記動物において抗増殖効果を生じさせる方法が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、抗浸潤効果を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、こうした処置を必要とする前記動物において固形腫瘍疾患の抑制および／または治療によって抗浸潤効果を生じさせる方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物における増殖性疾患（例えば癌）の予防または治療において使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、増殖性疾患（例えば癌）の予防または治療を必要とするヒト等の温血動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、こうした処置を必要とする前記動物における増殖性疾患（例えば癌）を予防または治療するための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲、および移動能力の原因となるシグナル変換段階に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ酵素）の阻害に対して感受性のある腫瘍を予防もしくは治療する上で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲、および移動能力の原因となるシグナル変換段階に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ酵素）の阻害に対して感受性のある腫瘍を予防もしくは治療するのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、処置を必要とする動物に、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲、および移動能力の原因となるシグナル変換段階に関与するｍＴＯＲキナーゼおよび／または１種以上のＰＩ３Ｋ酵素（例えば、クラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ酵素）の阻害に対して感受性のある腫瘍を予防もしくは治療するための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素やクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害効果）をもたらす上で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素やクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害効果）をもたらすのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果および／またはＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素やクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害効果）をもたらすための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支-肺胞性癌を含む）、および前立腺癌を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病（ＡＬＬとＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を治療するのに使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患を治療するのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を治療するのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支-肺胞性癌を含む）、および前立腺癌を治療するのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病（ＡＬＬとＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を治療するのに使用するための医薬を製造する上で、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト等の温血動物における癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患を治療するための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト等の温血動物における固形腫瘍（例えば、上皮性悪性腫瘍や非上皮性悪性腫瘍）、白血病、およびリンパ性悪性疾患を治療するための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト等の温血動物における乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、および細気管支-肺胞性癌を含む）、および前立腺癌を治療するための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト等の温血動物における胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頚部癌、腎臓癌、肝臓癌、消化管癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頚外陰癌、白血病（ＡＬＬとＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫を治療するための方法が提供される。
本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）の化合物の投与後に、ヒトや動物の体内において形成される１種以上の代謝産物によって作用させることができる。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、前記化合物の医薬的に許容しうる塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、同時に、逐次的に、あるいは腫瘍学的疾患（ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｄｉｓｅａｓｅ）を制御する上で使用される他の治療薬と組み合わせた配合剤として投与する、という組み合わせ療法に関する。
特に、本明細書に記載の処置は、単一療法として適用することもできるし、あるいは本発明の化合物のほかに、従来の外科療法、放射線療法、または化学療法を含んでよい。従って本発明の化合物はさらに、癌を治療するための現行の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
組み合わせて使用するのに適した薬剤としては、下記のようなものがある：
（ｉ） 内科的腫瘍学において使用される抗増殖薬／抗腫瘍薬およびこれらの組み合わせ物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア等のアルキル化剤）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルやテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、およびゲムシタビン等の葉酸拮抗剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン等のアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド、ならびに、パクリタキセルやタキソテレ等のタキソイド）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン）；
（ｉｉ） 抗エストロゲン剤等の細胞増殖抑制剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、および５α−レダクターゼの阻害剤（例えばフィナステリド）；
（ｉｉｉ） 抗浸潤剤〔例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）やＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ，ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）等のｃ−Ｓｒｃキナーゼ系列阻害剤、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤〕；
（ｉｖ） 増殖因子機能の阻害剤：このような阻害剤としては、例えば、増殖因子抗体や増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツツマブ［ヘルセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（商標）］や抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）がある；このような阻害剤としてはさらに、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子系列の阻害剤〔例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ，ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）等のＥＧＦＲ系列チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブ等のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤〕、肝細胞増殖因子系列の阻害剤、血小板由来増殖因子系列の阻害剤（例えばイマチニブ）、セリンキナーゼ／トレオニンキナーゼの阻害剤〔例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等のＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤（例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）〕、ならびにＭＥＫキナーゼおよび／またはＡｋｔキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤；などがある；
（ｖ） 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する血管新生阻害剤〔例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシツマブ（アバスチン）（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標）とＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２中の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、およびＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４））、ならびに他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン）〕；
（ｖｉ） 血流遮断剤（例えば、コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物）；
（ｖｉｉ） アンチセンス治療薬〔例えば、上記の標的に向けられるアンチセンス治療薬（例えば、ＩＳＩＳ２５０３や抗ｒａｓアンチセンス薬）〕；
（ｖｉｉｉ） 異常な遺伝子（例えば、異常ｐ５３、異常ＢＲＣＡ１、または異常ＢＲＣＡ２）を置き換えようとするアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）によるアプローチ（例えば、シトシンデアミナーゼ酵素、チミジンキナーゼ酵素、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ）、および化学療法や放射線療法（例えば、複数種薬物耐性遺伝子療法）に対する患者の耐容性を高めようとするアプローチ、を含む遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ） 患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めようとするエクスビボアプローチとインビボアプローチ（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによるトランスフェクション）、Ｔ細胞のアネルギーを弱めようとするアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞（例えば、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞）を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、および抗イディオタイプの抗体を使用するアプローチ、を含む免疫療法アプローチ。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明する。
特に明記しない限り、出発物質は市販品を使用した。溶媒と市販試薬は全て実験グレード品であり、受け入れたままの状態で使用した。
実験において、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）機器、ブルカーＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）機器、またはブルカーＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）機器を使用して記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ ７．２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ ２．５０ｐｐｍ）、またはアセトン−ｄ６（δＨ ２．０５ｐｐｍ）の中心ピークを内部標準として使用した。下記の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（０．０４−０．０６３ｍｍ，メルク社）を使用して行った。一般に、分取ＨＰＬＣに対しては、クロマシルＫＲ−１００−５−Ｃ１８逆相カラム（２５０×２０ｍｍ，アクゾノーベル社）を使用し、アセトニトリルと水との混合物〔０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有〕を溶離液として１０ｍｌ／分の流量にて行った。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／マススペクトル（ＭＳ）分析に対しては、下記の方法を使用した：−ＨＰＬＣ：アジレント１１００またはウォーターズ・アライアンスＨＴ（２７９０＆２７９５）；マススペクトロメーター：ウォーターズＺＱ ＥＳＣｉ
ＨＰＬＣカラム
使用した標準的なＨＰＬＣカラムは、「フェモネネックス・ジェミニ（Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８ ５μｍ，５０×２ｍｍ」である。
酸性ＨＰＬＣ法
使用した移動相は、移動相Ａが水であり、移動相Ｂがアセトニトリルであり、移動相Ｃが水：ＭｅＣＮ（５０：５０）（ｖ／ｖ）中１％ギ酸である。
それぞれの方法の後に、５ｍｌの流量を０．４５分使用して速やかな平衡化を施す。
４つの一般的なＨＰＬＣ法が利用可能である：
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
塩基性ＨＰＬＣ法
場合によっては、標準的な酸性法は、化合物イオン化または必要とされるクロマトグラフィー分離に対して適切でないことがある。このような場合、類似した４つの塩基性ＨＰＬＣ法が利用可能である。使用した移動相は、移動相Ａが水であり、移動相Ｂがアセトニトリルであり、移動相Ｄがアセトニトリル中０．１％８８０アンモニアである。
それぞれの方法の後に、５ｍｌの流量を０．４５分使用して速やかな平衡化を施す。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／マススペクトル（ＭＳ）分析に対しては、下記の方法を使用した：
機器：アジレント１１００；カラム：ウォーターズ「シンメトリー」２．１×３０ｍｍ；化学イオン化を使用するマススペクトル分析（ＡＰＣＩ）；流量：０．７ｍｌ／分；吸収波長：２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；溶媒勾配：１５−９５％の溶媒Ｂで２．７分、次いで９５％の溶媒Ｂで０．３分。
ＬＣ分析に対しては下記の方法を使用した：
方法Ａ： 機器：アジレント１１００；カラム：クロマシルＣ１８逆相シリカ，１００×３ｍｍ，粒径５μｍ；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ／水，溶媒Ｂ：０．０８％ＴＦＡ／アセトニトリル；流量：１ｍｌ／分；溶媒勾配：１０〜１００％の溶媒Ｂにて２０分、次いで１００％の溶媒Ｂにて１分；吸収波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ，および２８０ｎｍ。一般には、生成物の保持時間を記録した。
方法Ｂ： 機器：アジレント１１００；カラム：ウォーターズ「エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）」Ｃ８逆相シリカ，１００×３ｍｍ，粒径５μｍ；溶媒Ａ：水中０．０１５Ｍアンモニア，溶媒Ｂ：アセトニトリル；流量：１ｍｌ／分；溶媒勾配：１０〜１００％の溶媒Ｂにて２０分、次いで１００％の溶媒Ｂにて１分；吸収波長：２２０ｎｍ，２５４ｎｍ，および２８０ｎｍ。一般には、生成物の保持時間を記録した。
本明細書または後述の実施例においては、下記の略語が使用されている：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン−２−オン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン；ＲＴ：室温（約１７〜２５℃）；ｔＲ：保持時間；ｍ／ｚ；質量／電荷比。
化学名は、ＩＵＰＡＣに準拠した名称を作成するためのレキシケム・ツールキット（Ｌｅｘｉｃｈｅｍ Ｔｏｏｌｋｉｔ）（バージョン１．４０）を使用したソフトウェア〔オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア社（ＯｐｅｎＥｙｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ｗｗｗ．ｅｙｅｓｏｐｅｎ．ｃｏｍ）から市販〕によって作成した。
実施例1：
１−エチル−３−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］ウレア
Figure 2010501534
４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］アニリン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解した。エチルイソシアネート（０．１０９ｍｌ，１．３８ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応完了後、溶媒を蒸発除去した。得られた油状物を、イソヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］ウレアを淡黄色固体（１１３ｍｇ，９４％）として得た。
NMR スペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.99 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
LCMS スペクトル: MH+ 434, 保持時間 1.37分, 方法 5分モニター酸性法
表中に示されている化合物は、適切なイソシアネートと適切なアニリンとを反応させることによって、３−エチル−１−［４−［４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］ウレアの場合と類似の方法にて製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例1a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.8 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)
実施例1b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.31 (m, 2H) 7.47 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)
実施例1c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, 6H), 1.24 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.08 (d, 1H), 6.79, (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.51 (s, 1H)
実施例1d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35 - 3.36 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
実施例1e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (t, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 1H), 8.13 - 8.15 (m, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)
実施例1f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)
実施例1g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.53 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.45 (d, 1H)
実施例1h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 - 6.91 (m, 2H, 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)
実施例1i: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 1H), 9.21 - 9.21 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
実施例1j: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.12 (t, 3H), 1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.24 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 9.41 (s, 1H)
試験(a): 実施例(1) 0.0062μM ; 実施例(1a) 0.062μM ; 実施例(1b) 0.013μM ; 実施例(1c) 0.078μM ; 実施例(1d) 0.042μM ; 実施例(1e) 0.32μM ; 実施例(1f) 0.36μM ; 実施例(1g) 0.96μM ; 実施例(1h) 1.2μM ; 実施例(1i) 0.55μM ; 実施例(1j) 0.043μM。
以下で、アニリン類、4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン、および、2-フルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
tert-ブチルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(1.09g, 2.35mmol)をメタノール(5mL)に溶解させ、ジオキサン(5mL)中の4M塩化水素を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、続いてこの混合物を蒸発させたところ暗褐色の油になり、これを酢酸エチル(10mL)に溶解させた。水(5mL)を添加し、続いて炭酸水素ナトリウム溶液を中性pHが達成されるまで添加した(〜2mL)。相を分離し、有機相を水で洗浄した(10mL)。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて薄黄色の発泡体を得た(805mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.31 (3H, s), 3.5 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.49 (2H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.08 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 363, 保持時間1.02分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
tert-ブチルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.0g, 3.27mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(7mL)の溶液に溶解させた。続いて、[4-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]フェニル]ボロン酸(1.165g, 4.91mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(4mL)、および、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(115mg, 0.16mmol)をこの溶液に添加し、90℃で5時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチルと水とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。この原油をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去した。ベージュ色の固形がろ液から沈殿し、ろ液を再度ろ過した。この固体を解析したところ、過量のボロン酸であることが見出され、ろ液には生成物と多少の不純物が含まれていた。ろ液を、シリカでのクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜40%酢酸エチルで溶出させることによって精製し、望ましい化合物をオレンジ色の油として得た(530mg)。
LCMSスペクトル: MH+ 463, 保持時間2.23分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(30g, 0.13 mol)をジクロロメタンに溶解させ、-5℃で撹拌した(窒素下で)。トリエチルアミン(17.4mL、0.13 mol)を、に添加し、透明な茶色の溶液を得た。(3S)-3-メチルモルホリンをジクロロメタンに溶解させ、これを一滴ずつ添加し、この反応を-5℃未満で維持した。次に、冷却槽を除去し、この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を2時間加熱還流し、続いてこの反応混合物を水で洗浄し、乾燥させ、続いて蒸発させた。粗生成物を分取用HPLCで精製し、望ましい材料を固体として得た(19.3g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 - 1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 306, 保持時間1.42分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
2, 4-ジクロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
6-(メチルスルホニルメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(132g, 0.65mol)をオキシ塩化リン(1.2L)に添加し、この混合物を16時間加熱還流し、続いて室温に冷却した。過量のオキシ塩化リンを真空中で除去し、残留物をトルエン(2×500mL)で共沸させ、ジクロロメタンに溶解させた。次にこの混合物をゆっくり氷(4L)上に注ぎ、20分間撹拌し、続いてジクロロメタン(3×1L)(不溶性の黒色の材料をろ過して除き、捨てた)、および、酢酸エチル(2×1L)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、続いて蒸発させて、望ましい材料を暗褐色の固体として残留させた(51g)。この材料をそれ以上精製しないで用いた。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 239, 保持時間1.21分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
6-(メチルスルホニルメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン
Figure 2010501534
6-(クロロメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオン(175 g, 1.09 mol)をDMF(2 L)中に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム塩(133.5 g, 1.31 mol)を加えた。反応を125℃まで２時間で加熱してから冷まし、懸濁液をろ過して減圧濃縮し、黄色の固体を得た。粗製の物質を水で洗浄、ろ過後、トルエンで粉砕（triturate）した。固体をろ過し、イソヘキサンで粉砕すると、望ましい化合物が黄色固体(250 g)として残留した。当該物質をさらに精製することなく使用した。
6-(クロロメチル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンは市販されている物質である。
2-フルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(860mg)を、7:3:2のDME:水:エタノール中の18%DMF(21mLの溶媒の総体積)に溶解させた。続いて、4-ピナコラートホウ素-2-フルオロアニリン(1.005g)、2M炭酸ナトリウム(4mL)、および、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(99mg)をこの溶液に添加し、還流下で90℃で5時間、窒素雰囲気下で加熱した。この反応液をDCM(50mL)と水(50mL)とで分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。茶色の油をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、微細な物質を除去し、20分間にわたりイソヘキサン中の0〜50%酢酸エチルの勾配を用いて精製するためにコンパニオン(Companion)にローディングした。精製した生成物を、薄黄色の油として得た。
LCMSスペクトル: MH+ 381, 保持時間1.32分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-アミン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(363mg, 1.19mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(7mL)の溶液に溶解させた。5-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(496mg, 2.25mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(2mL)、および、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(42mg)をこの溶液に添加し、これを、窒素雰囲気下で、還流下で90℃で90分間加熱した。この反応液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい生成物を黄色の油として得て(410mg)、これをそれ以上精製しないで用いた。
LCMSスペクトル: MH+ 364, 保持時間0.89分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
2-メトキシ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(700mg, 2.29mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%の溶液DMF(7mL)に溶解させた。続いて、(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)ボロン酸(574mg, 3.43mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(4mL)、および、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(81mg)をこの溶液に添加し、90℃で1時間還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去した。ろ液をコンパニオンを用いて精製した。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, 3H), 3.17 - 3.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.68 - 6.70 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 393, 保持時間1.17分間, 5分間の酸の方法。
実施例2:
N-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2010501534
トルエン(0.245ml, 0.50mmol)中のホスゲン20%溶液を、ジクロロメタン(0.5mL)で希釈した。4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(150mg, 0.41mmol)を、ジクロロメタン(2mL)およびピリジン(0.5mL)に溶解させた。これを、ホスゲン溶液に一滴ずつ2分間かけて添加した。この反応液を室温で1時間撹拌した。続いてアゼチジン(0.034mL, 0.50mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応液を水と酢酸エチル(それぞれ25mL)との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。黄色の油をクロマトグラフィーでイソヘキサン中の10〜70%酢酸エチルで溶出させることによって精製し、望ましい材料を黄色の発泡体として得た(50mg, 25%)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 (t, 5H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 446, 保持時間1.37分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下の化合物を、N-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]アゼチジン-1-カルボキサミドと類似の方法で、4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例2a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 8.21 - 8.23 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)
実施例2b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.24 - 1.26 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)
実施例2c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 - 1.27 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H), 8.00 (s, 1H)
実施例2d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (d, 3H), 2.66 - 2.67 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.08 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 8.20 - 8.22 (m, 2H), 8.76 (s, 1H)
実施例2e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.24 - 1.26 (m, 3H), 2.69 (d, 3H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.27 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (q, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.55 (d, 1H)
実施例2f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 - 1.27 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)
試験(a): 実施例(2) 0.31μM ; 実施例(2a) 2.3μM ; 実施例(2b) 0.29μM ; 実施例(2c) 1.2μM ; 実施例(2d) 0.0068μM ; 実施例(2e) 0.038μM ; 実施例(2f) 1.7μM。
実施例3:
1-[2-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
2-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(130mg, 0.34mmol)を、1, 4-ジオキサン(4mL)に溶解させた。フェニルイソシアネート(0.038mL, 0.34mmol)を添加し、この反応液を75℃で3時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルで粉砕し、望ましい化合物をクリーム色の固体として得た(42mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.13 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 496, 保持時間2.08分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下の化合物を、類似した方法で適切なアニリン、および、イソシアネートから製造した。
Figure 2010501534
実施例3a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, H)、 4.17 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H)
実施例3b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.26 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)
実施例3c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.53 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)
実施例3d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.44 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 2H)
試験 (a): 実施例(3) 1.5μM ; 実施例(3a) 0.1μM ; 実施例(3b) 0.44μM ; 実施例(3c) 3.3μM ; 実施例(3d) 2.9μM。
以下で、2-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
2-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
4-ブロモ-2-メチルアニリン(1.00g, 5.37mmol)、酢酸カリウム(1.59g, 16.1mmol)、および、4, 4, 5, 5-テトラメチル-2-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)-1, 3, 2-ジオキサボロラン(1.64g, 6.45mmol)を、1, 4-ジオキサン(20mL)に溶解させ、この溶液を5分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(264mg, 0.32mmol)を添加し、この反応液を90℃で4時間撹拌した。2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.65g, 5.37mmol)、エタノール(1.5mL)、2M炭酸ナトリウム水溶液(3mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(264mg)を添加した。この反応液を90℃で18時間維持し、続いて室温に冷却させた。水(15mL)および酢酸エチル(15mL)を添加し、この混合物をろ過し、不溶性の不純物を除去した。相を分離し、水層を2回に分けた酢酸エチル(15mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜3%メタノールで溶出させ、望ましい化合物をベージュ色の発泡体として得た(290mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 - 1.24 (m, 3H), 3.16 - 3.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 377, 保持時間1.21分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下で、2-クロロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
2-クロロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
4-ブロモ-2-クロロアニリン(1.00g, 4.84mmol)、酢酸カリウム(1.58g, 14.5mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.64g, 5.81mmol)を、1, 4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。この溶液を窒素下で5分間脱気した。[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン](213mg, 0.29mmol)を添加した。この反応液を90℃で4時間撹拌した。エタノール(1.5mL)、2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.49g, 4.84mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(5.4mL)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン](213mg)を添加し、加熱を18時間続けた。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、残留した水(15mL)と酢酸エチル(15mL)とで分配した。この混合物をろ過し、不溶性物質を除去し、相を分離し、水層を酢酸エチル(15mL)で洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させたところ黄色の油になった。粗生成物を、シリカでのクロマトグラフィーで、DCM中の0〜4%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい材料をクリーム色の発泡体として得た(1.1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.24 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.14 (d, 1H)
LCMSスペクトル: MH+397, 保持時間1.64分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下で、3-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
3-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.50g, 4.91mmol)を、18%DMF7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノール(15mL)に溶解させた。(3-アミノフェニル)ボロン酸(1.01g, 7.36mmol)、2M炭酸ナトリウム(5mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(173mg, 0.25mmol)をこの溶液に添加した。この反応液を90℃で18時間、窒素雰囲気下で還流し、続いてこの反応液を冷却させ、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空にして乾燥させた。得られた茶色の油をDCMに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去し、続いてろ液をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜4%メタノールで溶出させ、望ましい生成物を黄色の油として得た(1.61g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.26 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.67-6.70 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+364, 保持時間0.93分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下で、N-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
N-メチル-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.01g, 3.30mmol)を、7:3:2のジメトキシエタン:水:エタノール(7mL)中の18%DMFに溶解させた。N-メチル-4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.00g, 4.29mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(4mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(116mg, 0.16mmol)をこの溶液に添加した。この反応液を90℃で3時間、窒素雰囲気下で還流し、続いてこの混合物を冷却させ、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。茶色の油をDCMに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去し、続いてろ液をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜4%メタノールで溶出させ、望ましい生成物を黄色の発泡体として得た(1.12g, 90%)
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H)
LCMSスペクトル: MH+377, 保持時間1.33分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
実施例4:
1-エチル-3-[2-フルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
ビス(トリクロロメチル)カーボネート(44mg, 0.16mmol)を、DCM(0.25mL)に溶解させ、無色の溶液を得た。2-フルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(140mg, 0.39mmol)を、DCM(2.0mL)およびピリジン(0.2mL)に溶解させた。得られた溶液を、ビス(トリクロロメチル)カーボネート溶液に0℃で一滴ずつ添加し、この混合物を室温に温め、続いて10分間撹拌した。エチルアミン(THF中の2M溶液, 0.5mL, 1.0mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。水(5mL)を添加し、水層をDCM(5mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。この原油を分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(149mg, 84%)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.08 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.49 (m, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.47 (d, 1H)
質量スペクトル:
以下の化合物を、適切なアニリン、および、アミンを用いた類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
実施例4a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.00 (t, 5H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H, 8.04 (d, 1H6)、 8.08 - 8.10 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)
実施例4b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.12 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.24 (d, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.37 (d, 1H)
実施例4c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 - 1.26 (m, 3H), 2.66 - 2.67 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H) 4.19 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, H.)、 6.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 1H)
実施例4d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.27 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.19 - 8.23 (m, 2H), 8.78 (s, 1H)
実施例4e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 2H), 8.22 - 8.24 (m, 1H), 8.26 (1s、 H)
実施例4f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 - 1.26 (m, 3H.)、 2.97 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 5H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.41 (s, 1H)
実施例4g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.63 (d, 1H)
試験(a): 実施例(4) 0.031μM ; 実施例(4a)1μM ; 実施例(4b) 0.14μM ; 実施例(4c) 0.8μM ; 実施例(4d) 0.17μM ; 実施例(4e) 0.6μM ; 実施例(4f) 0.68μM ; 実施例(4g) 0.83μM。
実施例5:
1-エチル-3-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(ジメチル-tert-ブチル-シリル)オキシメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-エチル-尿素(104mg)を、THF(10mL)に溶解させ、TBAF(1.0M溶液, 0.22mL)を添加した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いてSCX-2カラムを通過させた。カラムを、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。その分画を真空中で濃縮し、望ましい化合物を白色の固体として得た(76mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 3.11 - 3.16 (2H, m), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.48 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.62 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 372。
試験(a): 0.063μM。
以下で、1-[4-[4-[(ジメチル-tert-ブチル-シリル)オキシメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-エチル-尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-[(ジメチル-tert-ブチル-シリル)オキシメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-エチル-尿素
Figure 2010501534
4-[4-[(ジメチル-tert-ブチル-シリル)オキシメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(250mg)を、1, 4-ジオキサン(4mL)に溶解させ、エチルイソシアネート(0.144mL)を添加した。この反応液を、マイクロ波反応器中で120℃で1時間加熱した。この反応液を真空中で濃縮し、続いて残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の2.5%メタノールで溶出させ、望ましい化合物を白色の固体として得た(106mg)。
質量スペクトル; M+H+ 486。
4-[4-[(ジメチル-tert-ブチル-シリル)オキシメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
[2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(1.54g)を、DCM(60mL)に溶解させ、tert-ブチルジメチルシリル塩化物(928mg)、および、イミダゾールを添加した。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の1%メタノールで溶出し、望ましい化合物を白色の固体として得た(1.61g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ0.12 - 0.13 (6H, m), 0.94 - 0.95 (9H, m), 1.21 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.37 - 4.39 (1H, m), 4.60 (2H, s), 5.48 (2H, d), 6.50 (1H, s), 6.57 - 6.59 (2H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m)
質量スペクトル; M+H+ 415。
[2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール
Figure 2010501534
tert-ブチルN-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(1.20g)を、ジオキサン(5mL)中の4M塩化水素、および、ジオキサン(5mL)に溶解させた。この反応液を18時間撹拌し、続いてDCM(10mL)を添加して、材料の可溶化を促進した。この反応液を40℃でさらに18時間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させた。この固体を、DCM(20mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(6mL)および水(4mL)の混合物を添加した。有機物を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の固体として得た(648mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (3H, d), 3.16 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.41 (2H, d), 4.45 (1H, s), 5.32 (1H, t), 5.47 (2H, s), 6.57 - 6.59 (3H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m)
質量スペクトル; M+H+ 301。
tert-ブチルN-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(2.44g)、(4-Boc-アミノフェニル)ボロン酸(4.76g)、2M炭酸ナトリウム溶液 (10mL)、および、溶媒混合物(7:3:2のDME:水:エタノール中の18%DMF)(35mL)の混合物を脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(300mg)を添加し、この反応液を80℃で3時間加熱した。この反応液を自然に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)とで分配し、有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の2.5%メタノールで溶出し、望ましい化合物を白色の固体として得た(4.00g)。
質量スペクトル; M+H+ 401。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール
Figure 2010501534
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート(3.15g)を、乾燥THF(20mL)に溶解させ、窒素下で0℃に冷却した。これに、水素化ホウ素リチウムの溶液(THF中の2.0M溶液, 6.09mL)を一滴ずつ添加した。この溶液を室温に温め、1時間撹拌した。この反応液を、水(20mL)でクエンチし、続いて乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解させ、水(150mL)、続いてブライン(50mL)で洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、望ましい化合物を白色の固体として得た(2.44g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.20 - 1.21 (3H, m), 3.18 - 3.22 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.35 (3H, d), 5.51 (1H, t), 6.74 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 244。
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート
Figure 2010501534
メチル2, 6-ジクロロピリミジン-4-カルボキシラート(5.00g)を、DCM(120mL)に溶解させた。トリエチルアミン(3.70mL)およびDCM(10mL)に溶解させた(3S)-3-メチこの溶液に、ルモルホリン(2.49g)を10分間にわたり一滴ずつ添加した。この反応液をそのまま室温で1時間撹拌させ、続いてこの混合物を真空中で濃縮し、DCM(300mL)に溶解させた。有機物を水(150mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の2.5%メタノールで溶出し、望ましい化合物を白色の固体として得た(3.15g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.22 - 1.24 (3H, m), 3.25 (1H, d), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.91 - 3.95 (1H, m), 4.25 (1H, s ), 4.45 (1H, s), 7.29 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 272。
実施例6:
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-(4-ブロモ-フェニル)-3-フェニル-尿素(960mg)、酢酸カリウム(969mg)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.01g)を、1, 4ジオキサン(50mL)に溶解させた。この溶液を5分間脱気し、続いて1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(162mg)を添加し、この反応液を80℃で3時間加熱した。追加の1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(162mg)を添加し、この反応液を80℃でさらに3時間撹拌した。[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(803mg)、エタノール(3.75mL)、2M炭酸ナトリウム溶液(6.9mL)および1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(162mg)を添加し、加熱を16時間続けた。さらに追加のエタノール(5mL)および1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(162mg)を添加し、この反応液をさらに5時間撹拌し、その後冷却し、2M塩酸で中和した。この反応混合物を3個のSCX-2カラムに通過させ、その都度サンプルをローディングし、メタノールで洗浄し、続いてメタノール中の7Nアンモニアで望ましい材料を取り出した。この溶液を真空中で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(398mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.39 (1H, t), 6.68 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 419。
試験(a): 0.56μM。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの製造は上述した通りである。
実施例7:
3-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]-1-プロパン-2-イル-尿素
Figure 2010501534
4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリン(70mg, 0.2mmol)およびイソプロピルイソシアネート(0.1mL, 1mmol)をジオキサン(2mL)中で70℃で4時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで粉砕した。懸濁液をろ過し、白色の固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、続いて真空中で60℃で一晩乾燥させ、表題の化合物を得た(38mg)。
LCMSスペクトル: MH+ 434, 保持時間1.66分間, 方法 :モニターは塩基性で行った。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (d, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 8H), 3.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
以下の化合物を、類似した方法で、XXXから適切なイソシアネートを用いて製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例7a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ2.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)
実施例7b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.22 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
実施例7c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 8.3 (d, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)
実施例7d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ2.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.72 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
実施例7e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
実施例7f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
実施例7g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)
実施例7i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
実施例7j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.88 (m, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.2 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.66 (s, 1H)
実施例7m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (t, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.7 (bs, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)
実施例7n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.87 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.45 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)
実施例7o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
実施例7p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.31 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.28 (d, 1h), 6.40 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
実施例7q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ2.98 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.29 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.80 (s, 1H)
試験(a): 実施例(7) 0.17μM ; 実施例(7a) 0.28μM ; 実施例(7b) 0.42μM ; 実施例(7c) 1.7μM ; 実施例(7d) 2.6μM ; 実施例(7e) 2.6μM ; 実施例(7f) 0.029μM ; 実施例(7g) 1.3μM ; 実施例(7h) 0.24μM ; 実施例(7i) 0.032μM ; 実施例(7j) 1.9μM ; 実施例(7k) 0.72μM ; 実施例(7l)7μM ; 実施例(7m) 0.081μM ; 実施例(7n) 0.2μM ; 実施例(7o) 1.7μM ; 実施例(7p) 3.8μM ; 実施例(7q) 1.7μM ; 実施例(7r) 0.19μM。
以下で、4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-メチルスルファニル-4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン(1.00g、3.3mmol)、4-アミノフェニルボロン酸(904mg, 6.60mmol)、銅(I)チオフェン-2-カルボキシラート(1.64g, 8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg, 0.04当量, 0.13mmol)を、マイクロ波容器に添加し、1、4-ジオキサン(20mL)を添加した。この系をN2で脱気し、密封し、マイクロ波反応器中で130℃で1時間加熱した。この反応液を冷却したら水に注入し、得られた沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た。(988mg)
LCMSスペクトル: MH+ 349.41, 保持時間1.43 方法:モニターは酸性で行った。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ3.20 (3H, s), 3.61 - 3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
2-メチルスルファニル-4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン
Figure 2010501534
2-メチルスルファニル-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-4-オール(15g, 63.97mmol)をオキシ塩化リン(100ml)中で約1時間加熱還流した。オキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルに抽出した。続いて、得られた混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させて、未精製の塩化生成物を得た。続いて、これをDCMに溶解させ、モルホリン(319mmol、28ml)を添加し、この反応液を室温で撹拌した。完了したら、得られた沈殿を白色の固体として回収した。ろ液を濃縮してより多くの固体を得たため、合計の収率は13.7gであった。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.45 (s, 3H), 3.49 - 3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm。
LCMSスペクトル:MH+ 304.50, 保持時間1.49分間, 方法:モニターは塩基性で行った。
2-メチルスルファニル-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-4-オール
Figure 2010501534
6-(シクロメチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-オール(19.07g, 100mmol)を、アセトニトリル(400ml)に懸濁した。この撹拌した懸濁液に、メタンスルフィン酸のナトリウム塩(12.255g、120mmol)およびDMF(100ml)を添加した。続いてこの反応液を100℃に加熱し、黒ずんだ懸濁液を得て、LCMSでモニターした。完了したら、溶媒を除去し、得られた生成物を1:1のMeOH:DCM(200ml)に添加し、酢酸(10ml)で酸性化した。得られた沈殿を回収し、水(200ml)およびMeOH(100ml)で洗浄し、真空中で一晩乾燥させ、表題の化合物を得た白色の固体として得た(16.45g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm。
LCMSスペクトル: MH+ 235.2, 保持時間0.5分間, 方法: 初期の5分間は塩基で行った。
6-(クロロメチル)-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-オール
Figure 2010501534
S-メチル-2-チオプソイドウレア硫酸塩(20g, 71.85mmol)、エチル 4-クロロアセトアセタート(10.755ml, 79.04mmol)および炭酸ナトリウム(13.925g, 107.78mmol)を、水(100ml)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。この反応液をTLCによってモニターし、完了したら、反応沈殿物を回収し、上清を6N塩酸で中和し、より多くの反応沈殿物を得て、これも回収した。次に、蓄積された沈殿を水(3回)で洗浄し、オフホワイト色の固体を得た。これを真空中で60℃で48時間乾燥させ、望ましい化合物を薄黄色/白色の固体として得た(43.2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm
質量スペクトル: M+ 190。
また4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリンは、以下で説明されているように2, 4-ジクロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジンからも製造することができる。
4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン(5g, 17.1mmol)を、DMF:DME:水:エタノール(16.5mL:41mL:18mL:12mL)の混合物に溶解させた。4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(5.62g, 25.6mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(25mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(600mg)を添加し、この混合物を窒素雰囲気下で5時間還流した。この混合物を冷却し、水で希釈し、DCMに抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、最低限の熱いDCMに溶解させ、続いてヘキサンを添加し、沈殿をろ過し、望ましい材料を得た(1.6g)。
LCMSスペクトル:MH+349, 保持時間1.48分間, 方法:塩基性でモニターした。
NMR Spectrum 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.20 (3H, s), 3.67 - 3.72 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.55 - 5.56 (2H, m), 6.59 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.03 (2H, d)。
2-クロロ-4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン
Figure 2010501534
DCM(230mL)中の2, 4-ジクロロ-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(10.56g)の懸濁液を磁石によって撹拌し(窒素下で)、-5℃に冷却した。トリエチルアミン(6.78mL)を添加し、続いてDCM(30mL)中のモルホリン(3.85mL)の溶液を一滴ずつ添加し、反応温度を-5℃未満に維持した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いて有機混合物を水(300mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ( MgSO4)、ろ過し、蒸発させたところ、茶色の固体が得られ、これをシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(6.81g)。
NMRスペクトル:1H NMR (DMSO-d6) δ3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)
質量スペクトル: MH+ 292。
実施例8:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
NMP (1〜2mL)中のフェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート (94mg, 0.2mmol) 、 シクロプロピルアミン (0.069mL, 1mmol)およびトリエチルアミン (0.090mL, 0.65mmol)の混合物を50〜70℃で2時間加熱した。次にこの混合物を分取用HPLCを用いて(モニターは塩基性の方法)直接的に精製し、望ましい材料を得た。
LCMSスペクトル: MH+432, 保持時間2.42分間, 方法は塩基性で行った。
以下の化合物を、類似した方法で、溶媒としてNMPまたはDMFのいずれかを用いて、必要なフェニルカルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例8g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, 6H), 1.26 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.43 (s, 1H)
実施例8h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.51 (s, 3H), 6.08 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.55 (s, 1H)
実施例8i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.09 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H)
実施例8j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.56 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H)
試験(a): 実施例(8) 0.031μM ; 実施例(8a) 0.47μM ; 実施例(8b) 0.42μM ; 実施例(8c) 2.2μM ; 実施例(8d) 0.57μM ; 実施例(8e) 0.28μM ; 実施例(8f) 0.3μM ; 実施例(8g) 0.96μM ; 実施例(8h) 0.92μM ; 実施例(8i) 1.4μM ; 実施例(8j) 0.16μM。
以下で、フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(1.33mL, 10.6mmol)を、ジオキサン(150mL)中の炭酸水素ナトリウム(1.34g, 15.9mmol)および4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]アニリン(3.7g, 10.6mmol)の混合物に0〜5℃で添加した。この反応液を室温で3時間撹拌し、蒸発させ、続いてDCMに溶解させた。有機混合物を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて薄黄色の発泡体を得て、これを、ヘキサン/エーテルで粉砕し、続いてろ過し、望ましい材料を白色の固体として得た(5.4g)。
LCMSスペクトルMH+470, 保持時間2.18 方法:塩基性でモニターした。
NMRスペクトル 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.22 (3H, s), 3.58 (4H, s), 3.73 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.88(1H, s)、 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45(1H, s)。
以下のフェニルカルバメートを、類似した方法で適切なアニリンから製造した。
Figure 2010501534
上記の必要なアニリンの製造は上述した通りである。
実施例9:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(78mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸(75%)(34mg)を添加し、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(40mg)を添加した。この反応液を室温で2時間撹拌した。この反応液をSCX-2カラムにローディングし、このカラムをメタノールで洗浄し、メタノール中の7Nアンモニアで望ましい材料を溶出させた。その分画を真空中で濃縮し、望ましい化合物を薄黄色の固体として得た(77mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 1.31 - 1.38 (6H, m), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.58 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.25 (2H, d), 8.73 (1H, s), 8.92 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 510。
試験(a): 0.59μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
イソプロピルメルカプタン(0.075mL)を、アセトニトリル(5mL)および1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.12mL)に溶解させた。この反応液を室温で15分間撹拌し、続いて、アセトニトリル(5mL)中の1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(228mg)を添加した。この反応液を30分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の2.5%メタノールで溶出し、望ましい化合物をゴムとして得た(78mg)。
質量スペクトル;M+H+ 478。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(388mg)を、DCM(15mL)およびトリエチルアミン(0.194mL)に溶解させ、この溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.108mL)を添加し、この反応を0℃で90分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、DCM(20mL)と水(10mL)とで分配した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮し、望ましい化合物を固体として得た(273mg)。
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例10:
3-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
3-(4-ブロモフェニル)-1, 1-ジメチル-尿素(825mg)、酢酸カリウム(998mg)、および、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.03g)を、1, 4ジオキサン(45mL)に溶解させた。この溶液を5分間脱気し、続いて1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(167mg)を添加し、この反応液を85℃で3時間加熱した。[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(828mg)、エタノール(3.75mL)、2M炭酸ナトリウム溶液(8.53mL)および1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(167mg)を添加し、加熱を16時間続けた。この反応液を冷却し、乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル(125mL)と水(100mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(737mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.22 - 1.24 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.55 - 7.59 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.45 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 372。
試験(a): 19μM。
以下で、3-(4-ブロモフェニル)-1, 1-ジメチル-尿素の製造を説明する。
3-(4-ブロモフェニル)-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
4-ブロモフェニルイソシアネート(1.00g)を、THF(30mL)に溶解させた。ジメチルアミン(THF中の2.0M溶液, 2.78mL)をこの溶液に添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。この反応液をろ過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(830mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ2.90(6H, s), 7.37 - 7.40 (2H, m), 7.45 - 7.47 (2H, m), 8.37 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 244。
実施例11:
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェニルカルバモイルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェニルカルバモイルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド(100mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を、0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(40mg)を添加し、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(47mg)を添加した。この反応液を室温で2時間撹拌した。追加の3-クロロ過安息香酸(4mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(4mg)を添加し、この反応液をさらに1時間撹拌した。この反応液をSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料を白色の固体として単離した(102mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.58 (2H, q), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.53 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.57 (2H, d), 8.16 (1H, t), 8.27 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.92 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 553。
試験(a): 0.14μM。
以下で、N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェニルカルバモイルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミドの製造を説明する。
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェニルカルバモイルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-アセチルシステアミン(0.086mL)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。続いて、DBU(0.120mL)をこの溶液に添加し、これを室温で15分間撹拌した。アセトニトリル(5mL)中の1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(228mg)を、この反応液に添加し、30分間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、未精製の残留物を、シリカで、DCM中の5%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい化合物を白色の固体として得た(100mg)。
質量スペクトル;M+H+ 521。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例12:
1-[4-[4-(ベンゼンスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(62mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(26mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(30mg)を即座に添加した。この反応液を室温で2時間撹拌し、続いて追加の3-クロロ過安息香酸(4mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(4mg)を添加した。この反応液をさらに1時間撹拌し、続いてこの反応液をSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料を薄黄色の固体として単離した(64mg)
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.31 (2H, d), 7.46 (4H, t), 7.63 (2H, t), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.82 - 7.84 (1H, m), 7.87 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 544。
試験(a): 0.23μM。
以下で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
チオフェノール(0.029mL)を、アセトニトリル(3mL)に溶解させた。続いて、DBU(0.043mL)をこの溶液に添加し、室温で15分間撹拌した。1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(80mg)をこの反応液に添加し、30分間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(62mg)。
質量スペクトル;M+H+ 512。
実施例13:
3-[4-[4-(シアノメチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
3-[4-[4-(シアノメチルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素(162mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(79mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(92mg)を即座に添加した。この反応液を室温で2時間撹拌した。追加の3-クロロ過安息香酸(40mg)および過マンガン酸ナトリウム(45mg)を添加し、この反応液を1時間撹拌し、続いて追加の3-クロロ過安息香酸(40mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(45mg)を添加し、この反応液を1時間撹拌した。この反応液をSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料を白色の固体として単離した(17mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.18 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.74 (2H, s), 5.10 (2H, d), 6.82 (1H, s), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 459。
試験(a): 2.1μM。
以下で、3-[4-[4-(シアノメチルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素の製造を説明する。
3-[4-[4-(シアノメチルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
3-[4-[4-(カルバムイミドイルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素(0.38mmol)を、DMF(2mL)に溶解させた。これをブロモアセトニトリル(0.030mL)で処理し、続いて水(1mL)中の水酸化ナトリウム(61mg)で処理し、室温で15分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料を単離し、それ以上クロマトグラフィーを行わないで用いた。
質量スペクトル;M+H+ 427。
3-[4-[4-(カルバムイミドイルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
3-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素(140mg)を、DCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.079mL)に溶解させ、この溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.044mL)を添加し、この反応液を15分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エタノール(5mL)で置き換え、続いてチオ尿素(32mg)を添加した。続いてこの反応液を70℃で30分間加熱し、続いて冷却させ、真空中で濃縮し、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
質量スペクトル; M+H+ 430。
実施例14:
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(163mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(79mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(92mg)を即座に添加した。この反応液を室温で2時間撹拌し、続いて追加の3-クロロ過安息香酸(20mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(25mg)を添加した。この反応液を1時間撹拌し、続いてSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料(90mg)を白色の固体として単離した。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, m) 4.45 - 4.47 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 462。
試験(a): 0.42μM。
以下で、1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素(140mg)を、DCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.079mL)に溶解させ、この溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.044mL)を添加し、この反応液を15分間室温で撹拌し、その後真空中で濃縮し、メシル酸塩を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。イソプロピルメルカプタン(0.062mL)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。続いて、DBU(0.099mL)をこの溶液に添加し、これを室温で5分間撹拌した。上記で得られた未精製のメシル酸塩をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、チオール溶液に添加した。この反応液をそのまま室温で1時間撹拌させ、続いて追加のDBU(0.099mL)を添加し、この反応液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
質量スペクトル; M+H+ 430。
実施例15:
3-[4-[4-(ベンゼンスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素
Figure 2010501534
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(158mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(89mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(96mg)を即座に添加した。この反応液を室温で16時間撹拌し、続いて追加の3-クロロ過安息香酸(20mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(25mg)を添加した。この反応液を1時間撹拌し、続いてSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料を白色の固体として単離した(90mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, d), 2.95 (6H, s), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.07 (1H, t), 4.36 (1H, s), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.62 (2H, t), 7.72 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.84 (4H, m), 8.43 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 496。
試験(a): 1μM。
以下で、1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェニルスルファニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
チオフェノール(0.062mL)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。続いて、DBU(0.141mL)をこの溶液に添加し、これを室温で5分間撹拌した。1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(154mg)をアセトニトリル(5mL)に懸濁し、上記チオールに添加した。この反応液をそのまま室温で1時間撹拌させ、続いて真空中で濃縮し、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
質量スペクトル; M+H+ 464。
1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-1, 1-ジメチル-尿素(384mg)を、DCM(12mL)およびトリエチルアミン(0.216mL)に溶解させ、この溶液を、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.121mL)を添加し、この反応液を15分間室温で撹拌し、その後真空中で濃縮し、望ましい材料を得た。
質量スペクトル; M+H+ 450。
実施例16:
N-[2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-[2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド(158mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(116mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(134mg)を即座に添加した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いてSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料(84mg)を白色の固体として単離した。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.52 (2H, d), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.51 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.16 - 8.19 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 505。
試験(a): 4μM。
以下で、N-[2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミドの製造を説明する。
N-[2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-アセチルシステアミン(0.064mL)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。続いて、DBU(0.141mL)をこの溶液に添加し、これを室温で5分間撹拌した。1, 1-ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(154mg)を、アセトニトリル(5mL)に懸濁し、上記チオールに添加した。この反応液をそのまま室温で1時間撹拌させ、続いて真空中で濃縮し、望ましい材料を得た。
質量スペクトル; M+H+ 473。
実施例17:
2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]アセトアミド
Figure 2010501534
2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミド(158mg)を、1, 4-ジオキサン(6mL)および水(1mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、3-クロロ過安息香酸(75%)(123mg)を添加し、続いて、過マンガン酸ナトリウム(143mg)を即座に添加した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いてSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料(55mg)を白色の固体として単離した。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.49 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 477。
試験(a): 1.1μM。
以下で、2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミドの製造を説明する。
2-[[2-[4-(ジメチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミド
Figure 2010501534
ジメチル-3-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(154mg)を、エタノール(5mL)に溶解させ、チオ尿素(29mg)を添加した。続いてこの反応液を70℃で30分間加熱し、その後真空中で濃縮した。残留物をDMF(2mL)に溶解させ、2-ブロモアセトアミド(52mg)で処理し、それに続いて水(1mL)中の水酸化ナトリウム(55mg)で処理し、室温で30分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、続いてSCX-2カラムにローディングし、メタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。望ましい材料をそれ以上精製しないで用いた。
質量スペクトル; M+H+ 445。
実施例18:
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素
Figure 2010501534
1-(4-ブロモフェニル)-3-メチル-尿素(2.50g)、酢酸カリウム(3.21g)、および、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.33g)を、1, 4ジオキサン(120mL)に溶解させた。この溶液を5分間脱気し、続いて1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(535mg)を添加し、この反応液を90℃で3時間加熱した。追加の1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(250mg)を添加し、加熱を1時間続けた。追加の1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(250mg)を添加し、加熱をさらに1時間続けた。[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(2.66mg)、エタノール(9.5mL)、2M炭酸ナトリウム溶液(27.3mL)および1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物(535mg)を添加し、加熱を16時間続けた。この反応液を冷却し、乾燥するまで蒸発させ、続いて残留物を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出し、望ましい材料を茶色の固体として得た(1.25g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.05 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m), 8.69 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 358。
試験(a): 0.12μM。
以下で、1-(4-ブロモフェニル)-3-メチル-尿素の製造を説明する。
1-(4-ブロモフェニル)-3-メチル-尿素
Figure 2010501534
4-ブロモフェニルイソシアネート(2.50g)を、THF(75mL)に溶解させた。メチルアミン(THF中の2.0M溶液, 75mL)をこの溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。この反応液をろ過し、真空にして乾燥させた。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(2.65g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ2.64 (3H, d), 6.03 (1H, d), 7.37 (4H, s), 8.61 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 229。
実施例19:
1-[4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(シクロヘキシルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素(0.35mmol)を、1, 4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)に溶解させた。3-クロロ過安息香酸(75%)(121mg)をこの溶液に添加し、続いて過マンガン酸ナトリウム(140mg)を即座に添加し、この反応液を室温で1時間撹拌した。追加の3-クロロ過安息香酸(75%)(121mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(140mg)を添加し、この反応液を室温で1時間を撹拌させた。追加の3-クロロ過安息香酸(75%)(121mg)、および、過マンガン酸ナトリウム(140mg)を添加し、この反応液を室温でさらに1時間撹拌させ、続いてSCX-3カラムにローディングした。このカラムをメタノールで洗浄し、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで除去した。粗生成物を分取用HPLC(塩基性)で精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(74mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.18 - 1.32 (7H, m), 1.42 (1H, d), 1.48 (1H, d), 1.68 (1H, d), 1.89 (2H, d), 2.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.66 (3H, d), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.43 (3H, s), 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m)
質量スペクトル; M+H+ 488。
以下の化合物を、類似した方法で適切な硫化物から製造した。
Figure 2010501534
実施例19a: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (3H, d), 2.66 (3H, q), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.69 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.59 (1H, s), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.61 (2H, t), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.81 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.69 (1H, s)
実施例19b: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.37 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.71 (1H, s)
実施例19c: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.18 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.67 (3H, q), 2.68 (1H, s), 3.44 - 3.49 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.54 (1H, s), 7.37 - 7.39 (2H, m), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.68 (1H, s), 10.37 (1H, s)
実施例19d: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (7H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.46 (3H, s), 6.08 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.17 - 8.19 (2H, m), 8.73 (1H, s)
実施例19e: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.24 (3H, d), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.89 - 3.94 (2H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.74 (1H, s)
実施例19f: 1H NMR (DMSO-d6) δ1.20 - 1.25 (3H, m), 2.66 (3H, t), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, t), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35 - 7.37 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.70 (1H, d), 8.90 (1H, d), 8.91 (1H, s)
試験(a): 実施例(19) 0.25μM ; 実施例(19a) 0.0047μM ; 実施例(19b) 0.033μM ; 実施例(19c) 0.022μM ; 実施例(19d) 0.066μM ; 実施例(19e) 0.011μM ; 実施例(19f) 0.027μM。
以下で、1-[4-[4-(シクロヘキシルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-(シクロヘキシルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素
Figure 2010501534
シクロヘキサンチオール(0.61mmol)を、アセトニトリル(4mL)に溶解させた。続いてDBU(0.050mL)を添加し、この溶液を室温で5分間撹拌させた。3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(151mg)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、DBU(0.054mL)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
以下の硫化物を類似の方法で、3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素、および、適切なチオールから製造した。
Figure 2010501534
以下で、3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素(1.24g)を部分的にDCM(30mL)およびトリエチルアミン(0.724mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.405mL)を添加し、この反応液を15分間室温で撹拌し、続いて真空中で濃縮し、望ましい材料を得た。
質量スペクトル; M+H+ 436。
実施例20:
3-[4-[4-(ベンゼンスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]-1-メチル-尿素
Figure 2010501534
フェニル(4-｛4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(250mg, 0.45mmol)を、DMF(5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.188mL, 1.35mmol)を添加し、続いてメチルアミン(THF中の2M溶液, 1.1mL)を添加し、この溶液を50℃で1時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた油を、シリカでのクロマトグラフィーで、DCM中の0〜5%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(120mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ2.66 (d, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.69 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 468, 保持時間1.76分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
表に示される化合物を、類似の方法で、適切なアミンと適切なカルバメートとを反応させ、シリカでのクロマトグラフィーまたは分取用HPLCのいずれかで精製することによって、N’-(4-｛4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)尿素から製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例20a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.71 (m, 5H), 8.54 (s, 1H)
実施例20b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.49 (s, 1H)
実施例20c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ2.20 (s, 6H), 2.38 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (t, 4H), 8.87 (s, 1H)
実施例20d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.49 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (t, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.76 (s, 1H)
実施例20e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.73 (s, 1H)
実施例20f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.12 (m, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.62 (s, 1H)
実施例20g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 4H), 8.49 (s, 1H)
実施例20h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
実施例20i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.52 (s, 1H)
実施例20j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.20 (d, 3H), 3.15 (t, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.40 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 4H), 8.73 (s, 1H)
実施例20k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (d, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.76 (s, 1H)
実施例20l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
実施例20m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.55 (s, 1H)
実施例20n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (d, 6H), 2.85 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.10 (s, 1H)
実施例20o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.65 (s, 1H)
実施例20p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (d, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
実施例20q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.65 (s, 1H)
実施例20r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 2.57 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.53 (s, 1H)
実施例20s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.89 (s, 1H)
実施例20t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.56 (s, 1H)
実施例20u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, 4H), 1.36 (m, 6H), 3.18 (d, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
試験(a): 実施例(20) 0.043μM ; 実施例(20a) 0.15μM ; 実施例(20b) 0.17μM ; 実施例(20c)1μM ; 実施例(20d) 1.6μM ; 実施例(20e) 2.1μM ; 実施例(20f) 0.035μM ; 実施例(20g) 0.039μM ; 実施例(20h) 0.44μM ; 実施例(20i) 0.7μM ; 実施例(20j) 0.75μM ; 実施例(20k) 0.036μM ; 実施例(20l) 0.074μM ; 実施例(20m) 0.081μM ; 実施例(20n) 0.86μM ; 実施例(20o) 1.3μM ; 実施例(20p) 0.91μM ; 実施例(20q) 0.039μM ; 実施例(20r) 0.094μM ; 実施例(20s) 0.62μM ; 実施例(20t) 0.6μM ; 実施例(20u) 0.27μM。
以下で、カルバメートフェニル(4-｛4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、フェニル(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメートの製造を説明する。
フェニル(4-｛4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(1g, 2.44mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(307mg, 3.65mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.307mL, 2.44mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を10mLのDCMと10mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(790mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.64 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (m, 4H), 10.38 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 531, 保持時間2.61分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-{4-モルホリン-4-イル-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル}フェニル)アミン
Figure 2010501534
4-｛2-クロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン(3.3g, 9.33mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノール(36mL)の混合物中の18%DMF溶液に溶解させた。続いて[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン(3.07g, 13.99mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(12mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(328mg, 0.47mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この原油をDCMに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去した。ベージュ色の固形がろ液から沈殿し、ろ液を再度ろ過した。この固体を解析したところ、望ましい材料であることが見出された(2.2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.60 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (m, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 411, 保持時間1.70分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
4-｛2-クロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン(6g, 19.8mmol)を、DCM(50mL)に溶解させ、(窒素下で)-5℃で撹拌した。トリエチルアミン(3.06mL, 21.8mmol)を添加し、透明な茶色の溶液を得た。モルホリン(1.65mL, 19.8mmol)をDCMに溶解させ、一滴ずつ添加し、この反応を-5℃未満で維持した。次に冷却槽を除去し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いてこの反応混合物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(4g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ3.53 (s, 4H), 3.65 (t, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.77 (m, 3H)
LCMSスペクトル: MH+ 354, 保持時間1.50分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
2, 4-ジクロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン
Figure 2010501534
6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン(13.3g, 49mmol)を、オキシ塩化リン(100mL)に添加し、この混合物を16時間加熱還流した。続いてこの反応液を室温に冷却し、過量のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残留物をトルエン(2×100mL)と共沸させ、DCMに溶解させた。次にこの混合物を氷(1L)にゆっくり注ぎ、20分間撹拌し、続いてDCM(3×500mL)で抽出し、抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて真空中で濃縮し、望ましい材料を茶色の固体として得た(12g)。この材料をそれ以上精製しないで用いた。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ4.97 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (m, 3H)
LCMSスペクトル: M-H 301, 保持時間2.08分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure 2010501534
6-(クロロメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン (8g, 50mmol) を、DMF(200mL)に溶解させ、ベンゼンスルフィン酸のナトリウム塩 (9.8g, 60mmol) を添加した。この反応液を125℃で2時間加熱し、続いて冷却させ、 懸濁液をろ過し、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物を水(100mL)で洗浄し、 ろ過し、続いてアセトニトリルで粉砕し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(13.2g)。この材料をそれ以上精製しないで用いた。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ4.46 (s, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 10.85 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)。
6-(シクロメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオンは市販の材料である。
フェニル(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(2g, 4.71mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(594mg, 7.07mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.593mL, 4.71mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を20mLのDCMと20mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m, 1h), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H)、 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 545, 保持時間2.7分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン
Figure 2010501534
tert-ブチル(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(3.1g, 5.91mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料をベージュ色の固体として得た(2.5g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.67 (d, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.84 (m, 3H)
LCMSスペクトル: MH+ 425, 保持時間2.03分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
tert-ブチル(4-｛4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(3.2g, 8.70mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物中の18%DMFの溶液(36mL)に溶解させた。続いてtert-ブチル[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバメート(4.16g, 13.05mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(8mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(306mg, 0.43mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜30%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料をベージュ色の固体として得た(3.1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 4H), 9.49 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 525, 保持時間2.80分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン(2.8g, 9.24mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、(窒素下で)-5℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.42mL, 10.17mmol)を、に添加し、透明な茶色の溶液を得た。(3S)-3-メチルモルホリン(935mg, 9.24mmol)をDCMに溶解させ、一滴ずつ添加し、この反応を-5℃未満で維持した。次に冷却槽を除去し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いてこの反応混合物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(2.6g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.15 (d, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (m, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 368, 保持時間1.95分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(1.5g, 3.98mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(503mg, 5.98mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.502mL, 3.98mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を10mLのDCMと10mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.5g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (s, 8H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 497, 保持時間2.54分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン
Figure 2010501534
tert-ブチル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(2.7g, 5.67mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(2.1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.35 (d, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 8.03 (d, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 377, 保持時間1.61分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
tert-ブチル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
4-｛2-クロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン(1.5g, 4.69mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノール(36mL)の混合物の18%DMF溶液に溶解させた。続いて｛4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル｝ボロン酸(1.67g, 7.04mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(12mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(165mg, 0.23mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この原油をDCMに溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去した。茶色の固形がろ液から沈殿し、ろ液を再度ろ過した。この固体を解析したところ、望ましい材料であることが見出された(1.9g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (d, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 9.56 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 477, 保持時間2.50分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
4-｛2-クロロ-6-[(フェニルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン(2.65g, 9.85mmol)を、DCM(50mL)に溶解させ、(窒素下で)-5℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.5mL, 10.84mmol)を、に添加し、透明な茶色の溶液を得た。モルホリン(0.86mL, 9.85mmol)をDCMに溶解させ、一滴ずつ添加し、この反応を-5℃未満で維持した。次に冷却槽を除去し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いてこの反応混合物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を得た(2.5g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (d, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 320, 保持時間1.51分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
2, 4-ジクロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-[(イソプロピルチオ)メチル]ピリミジン(6.2g, 26.16mmol)を、DCM(100mL)に溶解させ、3, 5-ジクロロベンゼンカルボペルオキシ酸(13.5g, 78.4mmol)を10分間にわたり一部ずつ添加した。この反応液を室温で4時間撹拌した。続いてこの反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、クリーム色の固体を得た。順相クロマトグラフィーで精製し、イソヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶出させ、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(5.3g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMSスペクトル: M-H 267, 保持時間1.64分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
2, 4-ジクロロ-6-[(イソプロピルチオ)メチル]ピリミジン
Figure 2010501534
6-[(イソプロピルチオ)メチル]ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン(8g, 40mmol)を、オキシ塩化リン(100mL)に添加し、この混合物を16時間加熱還流した。続いてこの反応液を室温に冷却し、過量のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残留物をトルエン(2×100mL)と共沸させ、DCMに溶解させた。次にこの混合物を氷(1L)にゆっくり注ぎ、20分間撹拌し、続いてDCM(3×500mL)で抽出した 抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、続いて真空中で濃縮し、望ましい材料を茶色の油として得た(6.5g)。この材料をそれ以上精製しないで用いた。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (d, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.82 (s, 1H)
LCMSスペクトル: 保持時間2.51分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
6-[(イソプロピルチオ)メチル]ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン
Figure 2010501534
6-(シクロメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(8g, 50mmol)を、アセトニトリル(200mL)に溶解させ、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(13mL, 87.19mmol)を添加し、この反応液を室温で15分間撹拌した。続いてイソプロピルメルカプタン(8.1mL, 87.19mmol)を添加し、この反応液をさらに2時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた茶色の油をDCMに溶解させ、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた油をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜10%メタノールで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(8g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)
LCMSスペクトル: M-H 199, 保持時間0.63分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
6-(シクロメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオンは市販の材料である。
フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(1.5g、3.84mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(485mg, 5.76mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.484mL, 3.84mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を10mLのDCMと10mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.8g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.18 (d, 3H), 1.30 (m, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 511, 保持時間2.67分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン
Figure 2010501534
tert-ブチル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(3.2g, 6.52mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(2.4g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (d, 3H), 1.35 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 8.02 (d, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 391, 保持時間1.84分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
tert-ブチル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(2.0g, 5.99mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物の18%DMFの溶液(16mL)に溶解させた。続いて｛4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル｝ボロン酸(2.13g, 8.99mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(8mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(211mg, 0.30mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を茶色の固体として得た(3.2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.24 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 491, 保持時間2.67分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン
Figure 2010501534
2, 4-ジクロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン(2.65g, 9.85mmol)を、DCM(50mL)に溶解させ、(窒素下で)-5℃で撹拌した。トリエチルアミン(1.5mL, 10.84mmol)を添加し、透明な茶色の溶液を得た。3S-3-メチルモルホリン(997mg, 9.85mmol)をDCMに溶解させ、一滴ずつ添加し、この反応を-5℃未満で維持した。次に冷却槽を除去し、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。続いてこの反応混合物を水(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 332, 保持時間1.70分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
実施例21:
3-メチル-1-[4-[4-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(116mg, 0.22mmol)を、DMF(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.098mL, 0.7mmol)を添加し、続いてメチルアミン(THF中の2M溶液, 0.6mL, 1.17mmol)を添加した。この混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応液を濃縮し、分取用HPLCによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(54mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.77 (s, 6H), 2.66 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.06 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.74 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 434, 保持時間1.64分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、または、フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例21a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.07 (t, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.66 (s, 1H)
実施例21b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.57 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.43 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
実施例21c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.77 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.90 (s, 1H)
実施例21d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 6.18 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
実施例21e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.26 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)
実施例21f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (d, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.59 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.67 (s, 1H)
実施例21g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.00 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.70 (d, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 6.09 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.59 (s, 1H)
実施例21h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
実施例21i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.19 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.90 (s, 1H)
実施例21j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.78 (d, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
実施例21k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.78 (s, 1H)
試験(a): 実施例(21) 0.05μM ; 実施例(21a) 0.73μM ; 実施例(21b) 0.36μM ; 実施例(21c) 0.48μM ; 実施例(21d) 0.27μM ; 実施例(21e)1μM ; 実施例(21f) 0.017μM ; 実施例(21g) 0.02μM ; 実施例(21h) 0.028μM ; 実施例(21i) 0.076μM ; 実施例(21j) 0.51μM ; 実施例(21k) 0.31μM。
以下で、フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、および、フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメートの製造を説明する。
フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(1.5g, 3.98mmol)を、ジオキサン(15mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(503mg, 5.98mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.502mL, 3.98mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を20mLのDCMと20mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(700mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m, 1h), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H)、 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 545, 保持時間2.7分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン
Figure 2010501534
tert-ブチル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(2.6g, 5.46mmol)を、DCM(20mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(2.1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.75 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 5.56 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.07 (d, 2H)
LCMSスペクトル: MH+ 377, 保持時間1.84分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
tert-ブチル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-モルホリン-4-イルピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(1.75g, 5.47mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物の18%DMFの溶液(18mL)に溶解させた。続いてtert-ブチル[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバメート(2.62g, 8.2mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(8mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(192mg, 0.27mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜30%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(2.6g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.50 (s, 9H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 9.54 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 477, 保持時間2.66分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン
Figure 2010501534
4-｛2-クロロ-6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝モルホリン(2.9g, 9.94mmol)を、DMF(20mL)に溶解させ、この反応液を-5℃に冷却した。ナトリウムt-ブトキシド(956mg, 9.94mmol)を、この反応液に添加し、それに続いてヨードメタン(0.6mL, 9.94mmol)添加し、-5℃の温度を維持した。続いて2回目の当量のナトリウムt-ブトキシド(956mg, 9.94mmol)およびヨードメタン(0.6mL, 9.94mmol)を添加し、この反応液を-5℃で1時間、続いて室温で4時間撹拌した。DCM(20mL)を添加し、この反応液を2MのHCl水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.7g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.68 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.67 (s, 8H), 6.91 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 320, 保持時間1.67分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート
Figure 2010501534
(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン(3.6g, 8.77mmol)を、ジオキサン(20mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(1.1g, 13.15mmol)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(1.1mL, 8.77mmol)を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油を20mLのDCMと20mLの水とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られたクリーム色の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.24 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 10.43 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 511, 保持時間2.7分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミン
Figure 2010501534
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(2.2g, 6.59mmol)を、7:3:2ジメトキシエタン:水:エタノールの混合物の18%DMFの溶液(18mL)に溶解させた。続いて[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミン(2.17g, 9.89mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(8mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(232mg, 0.33mmol)を添加し、この反応液を90℃で2時間、窒素雰囲気下で還流した。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて酢酸エチル(20mL)と水(20mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜10%メタノールで溶出し、望ましい材料を茶色の油として得た(3.6g)。
LCMSスペクトル: MH+ 389, 保持時間1.00分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン
Figure 2010501534
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(メチルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(2.1g, 6.87mmol)を、DMF(20mL)に溶解させ、この反応液を-5℃に冷却した。ナトリウムt-ブトキシド(650mg, 6.87mmol)を、この反応液に添加し、続いてヨードメタン(0.4mL, 6.87mmol)を添加し、-5℃の温度を維持した。続いて2回目の当量のナトリウムt-ブトキシド(650mg, 6.87mmol)およびヨードメタン(0.4mL, 6.87mmol)を添加し、この反応液を-5℃で1時間撹拌し、続いて室温で4時間撹拌した。DCM(20mL)を添加し、この反応液を2M塩酸水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の固体をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜50%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を得た(2.2g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.21 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 334, 保持時間1.85分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
実施例22:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(170mg, 0.35mmol)を、DMF(1.5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.147mL, 1.06mmol)を添加した。1, 2-オキサゾール-3-アミン(198mg, 2.35mmol)を添加し、この反応液を60℃で2時間撹拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(81mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.50 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.29 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 473, 保持時間1.63分間, 酸をモニターする方法を用いた。
以下の化合物を類似の方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例22a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.71 - 7.73 (2H, m), 8.30 - 8.33 (2H, m), 8.70 (2H, d), 10.21 (1H, s), 11.63 (1H, s)
実施例22b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.08 (3H, d), 7.55 - 7.59 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.23 - 8.27 (2H, m), 9.00 (1H, s)
実施例22c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.24 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.70 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.28 (1H, s)
実施例22d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.38 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 9.05 (1H, d), 9.46 (1H, s)
実施例22e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.37 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.67 (1H, d), 8.99 (1H, s)
実施例22f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77-3.30 (1H, m) 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.57 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s)
実施例22g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.25 - 6.27 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.05 (1H, s), 11.04 (1H, s)
実施例22h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.53 - 7.57 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.80 (1H, s)
実施例22i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s), 12.04 (1H, s)
試験(a): 実施例(22a) 0.06μM ; 実施例(22b) 1.6μM ; 実施例(22d) 0.0048μM ; 実施例(22e) 0.56μM ; 実施例(22f) 0.091μM ; 実施例(22g) 0.0045μM ; 実施例(22h) 1.5μM ; 実施例(22i)4.3μM。
試験(c): 実施例(22c) 0.21μM。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造は上述した通りである。
実施例23:
3-メチル-1-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート(220mg, 0.45mmol)を、DMF(3mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.188mL, 1.35mmol)を添加し、続いてTHF中の2Mメチルアミン(1.2mL, 2.25mmol)を添加した。この混合物を50℃で3時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM中の0〜6%メタノール勾配を用いた順相クロマトグラフィーによって精製し、油を得て、これをジエチルエーテルで粉砕することによって、望ましい材料を白色の固体として得た(153mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.99 (2H, d), 3.08 (1H, d), 3.12 (3H, s), 3.37 - 3.40 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.91 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.83 (1H, d), 6.14 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 427, 保持時間0.85分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下の化合物を同様にしてフェニルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例23a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.13 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.97 - 3.03 (4H, m), 3.05 - 3.10 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.63 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.41 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.77 (1H, d), 6.14 (1H, s)
試験(a): 実施例(23) 5.6μM ; 実施例(23a) 3.7μM。
以下で、フェニルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート
Figure 2010501534
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-アミン(500mg, 1.35mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(171mg, 1.50mmol)を添加した。続いてフェニルクロロホルメート(0.171mL, 1.35mmol)を2分間かけて一滴ずつ添加した。このスラリーを室温で3時間撹拌した。フェニルクロロホルメート(0.021mL, 0.27mmol)および炭酸水素ナトリウム(21mg, 0.12mmol)を添加した。室温での撹拌を1時間続け、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、水(10mL)と酢酸エチル(10mL)とで分配した。水を2回に分けた酢酸エチルで抽出した(10mL)。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、望ましい材料を発泡体として得た(701mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.99 (2H, d), 3.11 (1H, d), 3.13 (3H, s), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.60 (2H, d), 3.72 (2H, d), 3.91 - 3.96 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.52 (2H, d), 6.16 (1H, s), 7.10 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.38 (2H, t), 7.76 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 490, 保持時間1.58分間, 酸をモニターする方法を用いた。
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-アミン
Figure 2010501534
tert-ブチルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート(1.30g, 2.77mmol)を、メタノール(10mL)に溶解させた。ジオキサン(10mL)中の4M塩酸を添加した。この反応液を室温で3時間撹拌した。pH7に達するまで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、有機溶媒を真空中で除去した。水(20mL)を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した(50mL)。水層を2回に分けた酢酸エチルで抽出した(25mL)。合わせた有機物を蒸発させ、望ましい材料を黄色の発泡体として得た(1.05g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.69 - 1.73 (2H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.07 (1H, d), 3.11 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.26 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.46 (1H, d), 6.12 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 370, 保持時間0.48分間, 酸をモニターする方法を用いた。
tert-ブチルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.00g, 3.27mmol)、炭酸カリウム(498mg, 3.60mmol)およびtert-ブチルN-(4-ピペリジル)カルバメート(721mg, 3.60mmol)、アセトニトリル(10mL)を添加し、この混合物を還流下で4時間加熱した。アセトニトリルを蒸発させて除去し、白色の固体を残留させ、これを水(40mL)と酢酸エチル(60mL)とで分配した。相を分離し、水層を2回に分けた酢酸エチル(40mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥するまで蒸発させ、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.32g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.16 - 1.18 (3H, m), 1.23 - 1.31 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.74 (2H, d), 2.91 (2H, t), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.49 (1H, s), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.50 (2H, d), 6.14 (1H, s), 6.78 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 470, 保持時間1.39分間, 酸をモニターする方法を用いた。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例24:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(2-ピリジン-2-イルエチル)尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(242mg, 0.50mmol)を、DMF(1.5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.209mL, 1.50mmol)を添加した。2-ピリジン-2-イルエタンアミン(306mg, 2.50mmol)を添加した。この反応液を40℃で2時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィーで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(239mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.94 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.48 (1H, d), 3.50 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.52 - 8.54 (1H, m), 8.77 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 511, 保持時間1.67分間, 方法は5分間の塩基性条件を用いた。
以下の化合物を類似の方法で、適切なカルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例24a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.77 (1H, t)、 6.78 (1H, s), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.71 - 7.74 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.46 - 8.47 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s)
実施例24b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.67 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.21 (2H, s), 8.79 (1H, s), 11.81 (1H, s)
実施例24c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.48 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, t), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 - 8.51 (2H, m), 9.01 (1H, s)
実施例24d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.44 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, t), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.76 - 7.80 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 - 8.55 (1H, m), 9.04 (1H, s)
実施例24e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.00 - 4.19 (1H, m), 4.36 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 8.96 (1H, s)
実施例24f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 - 4.48 (2H, m), 6.59 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s)
実施例24g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (2H, d), 4.19 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1H, s)
実施例24h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.38 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.91 (1H, s)
実施例24i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.88 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.59 (2H, t), 6.63 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.77 (1H, s)
実施例24j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, d), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.49 (1H, d), 4.49 (2H, s), 4.54 (2H, d), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, t), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.79 (1H, d), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.87 (1H, s), 8.97 (1H, d)
実施例24k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.69 (3H, d), 3.19 (1H, d), 3.25 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.63 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.44 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.49 (1H, d), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.30 (1H, s)
実施例24l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t), 1.25 (3H, d), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.89 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.22 (1H, s)
実施例24m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.69 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.56 - 2.60 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.16 (1H, s)
実施例24n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.24 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.82 (1H, s), 6.14 (1H, s)
実施例24o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.98 (4H, s), 3.00 - 3.02 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.76 (1H, d), 6.14 (1H, s)
実施例24p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.33 (2H, m), 0.53 - 0.57 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.31 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.76 (2H, d), 2.09 (3H, s), 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.75 (1H, s), 2.98 (3H, s), 2.96 - 3.01 (1H, m), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.66 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.44 (2H, d), 5.72 (1H, d), 5.97 (1H, d), 6.14 (1H, s)
実施例24q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.78 (2H, d), 2.98 (3H, s), 3.00 (1H, s), 3.03 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, d), 3.65 (1H, t), 3.71 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.00 (3H, d), 4.35 (1H, s), 4.41 (2H, d), 5.82 (1H, d), 5.89 (1H, t), 6.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, s)
実施例24r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.47 - 0.50 (2H, m), 0.66 - 0.71 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, d), 6.83 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.48 - 8.51 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.32 (1H, s)
実施例24s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.61 (1H, s)
実施例24t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.31 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.46 (1H, s)
実施例24u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.83 - 7.86 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.97 (1H, s)
実施例24v: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.63 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.34 (2H, d), 9.84 (1H, s)
実施例24w: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s)
実施例24x: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s)
実施例24y: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.71 - 7.76 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.32 (2H, d), 9.38 (1H, s), 9.87 (1H, s)
実施例24z: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.02 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.29 (2H, d), 4.63 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.63 (1H, s), 9.25 (1H, t), 9.36 (2H, s), 10.09 (1H, s)
実施例24aa: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.45 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.44 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s)
実施例24ab: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.27 (1H, q), 6.86 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.14 (1H, s)
実施例24ac: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.01 (3H, s), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.36 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.05 (1H, s)
実施例24ad: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 - 0.47 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.00 (1H, s)
実施例24ae: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.63 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s)
実施例24af: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.64 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.06 (1H, t), 9.39 (2H, s), 10.01 (1H, s)
実施例24ag: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.54 - 0.57 (2H, m), 0.70 - 0.74 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.27 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.13 (1H, d), 9.38 (2H, s), 10.07 (1H, s)
実施例24ah: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.76 (3H, d), 3.03 (3H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.48 (1H, s)
実施例24ai 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.23 (2H, m), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.17 (1H, t), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.40 (1H, s)
実施例24aj 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.47 - 0.51 (2H, m), 0.67 - 0.71 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.53 - 8.56 (1H, m), 9.13 (1H, d), 9.33 (1H, s)
実施例24ak: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.42 - 1.49 (2H, m), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.21 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.49 - 7.52 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.66 (1H, s))
実施例24al: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.55 (1H, s)
実施例24am: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.84 - 1.89 (2H, m), 2.19 - 2.25 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s)
実施例24an: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.25 - 1.25 (5H, m), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s)
実施例24ao: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, t), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.72 - 7.75 (1H, m), 8.25 (2H, d), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s)
実施例24ap: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.34 - 3.42 (2H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.70 - 3.74 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.79 (1H, t), 6.10 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.73 (1H, s)
実施例24aq: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.18 - 0.22 (2H, m), 0.42 - 0.47 (2H, m), 0.94 - 0.98 (1H, m), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.27 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.70 (1H, s)
実施例24ar: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 9.01 (1H, s)
実施例24as: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.56 - 1.62 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.47 (2H, m), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.52 (1H, t), 4.59 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s)
実施例24at: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 1.22 (3H, t), 1.66 - 1.73 (1H, m), 1.74 - 1.76 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.68 (1H, s)
実施例24au: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.64 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.26 (2H, m), 8.96 (1H, s), 11.87 (1H, s)
実施例24av: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.60 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.74 (1H, s)
実施例24aw: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.96 (1H, s)
実施例24ax: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.44 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.76 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.88 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.48 (2H, d), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.23 (2H, d), 8.45 - 8.47 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.71 (1H, s)
実施例24ay: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.28 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.67 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.84 (1H, s), 12.64 (1H, s)
実施例24az: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.76 (5H, m), 1.77 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 - 3.80 (4H, m), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (2H, d), 4.25 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.52 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (2H, d), 8.84 (1H, s)
実施例24ba: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.52 (1H, s)
実施例24bb: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 (4H, t), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.65 (1H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.77 (1H, s)
実施例24bc: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.85 (2H, q), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.74 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.58 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.72 (1H, s)
実施例24bd: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 - 1.41 (2H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 - 1.88 (1H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.91 - 2.97 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.53 (2H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (1H, t), 3.93 - 4.00 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.88 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.69 (1H, s)
実施例24be: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 - 2.23 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (5H, t), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.59 (1H, s)
実施例24bf: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.18 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.41 - 4.46 (1H, m), 4.60 (1H, s), 5.66 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.64 (1H, s)
実施例24bg: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.72 (2H, m), 0.90 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.70 - 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.43 (1H, s)
実施例24bh: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.80 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.98 (1H, d), 9.37 (2H, s), 10.11 (1H, s)
実施例24bi: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.27 (1H, m), 4.61 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.53 - 8.56 (1H, m), 9.12 (1H, d), 9.45 (1H, s)
実施例24bj: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.03 (3H, s), 3.17 (2H, q), 3.23 (1H, d), 3.46 (2H, q), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.81 (1H, s)
試験(a): 実施例(24) 0.34μM ; 実施例(24a) 0.082μM ; 実施例(24b) 0.038μM ; 実施例(24c) 0.56μM ; 実施例(24d)4.4μM ; 実施例(24e) 0.81μM ; 実施例(24f)4.5μM ; 実施例(24g) 0.31μM ; 実施例(24h)4.4μM ; 実施例(24i) 0.33μM ; 実施例(24j) 0.22μM ; 実施例(24k) 0.18μM ; 実施例(24l) 0.84μM ; 実施例(24m) 0.65μM ; 実施例(24n) 3.2μM ; 実施例(24o) 3.4μM ; 実施例(24p) 0.89μM ; 実施例(24q)5.8μM ; 実施例(24r) 0.34μM ; 実施例(24s) 0.0047μM ; 実施例(24t) 0.012μM ; 実施例(24u) 0.12μM ; 実施例(24v) 0.055μM ; 実施例(24w) 0.034μM ; 実施例(24x) 0.1μM ; 実施例(24y) 2.2μM ; 実施例(24z) 0.37μM ; 実施例(24aa) 0.11μM ; 実施例(24ab) 0.042μM ; 実施例(24ac) 0.048μM ; 実施例(24ad) 0.51μM ; 実施例(24ae) 0.24μM ; 実施例(24bh) 0.012μM ; 実施例(24bi) 0.43μM ; 実施例(24bj) 0.051μM。
試験(c):実施例(24af) 1.4μM ; 実施例(24ag) 0.32μM ; 実施例(24ah) 0.51μM ; 実施例(24ai) 0.26μM ; 実施例(24aj) 0.45μM ; 実施例(24ak) 0.21μM ; 実施例(24al) 0.038μM ; 実施例(24am) 0.21μM ; 実施例(24an) 1.8μM ; 実施例(24ao) 0.24μM ; 実施例(24ap) 0.077μM ; 実施例(24aq)2μM ; 実施例(24ar) 0.049μM ; 実施例(24as) 0.22μM ; 実施例(24at) 0.089μM ; 実施例(24au) 2.4μM ; 実施例(24av)4.9μM ; 実施例(24aw) 3.4μM ; 実施例(24ax) 0.64μM ; 実施例(24ay)7.9μM ; 実施例(24az)5.6μM ; 実施例(24ba)5.1μM ; 実施例(24bb)7.8μM ; 実施例(24bc) 0.69μM ; 実施例(24bd) 3.2μM ; 実施例(24be)4.9μM ; 実施例(24bf)6.7μM ; 実施例(24bg) 2.4μM。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、フェニル(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメートの製造は上述した通りである。
以下のカルバメートを、上述したフェニルN-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメートと類似した方法で適切なアミン、または、アニリンから製造した。
Figure 2010501534
(S)-フェニル2, 6-ジフルオロ-4-(4-(3-メチルモルホリノ)-6-(2-(メチルスルホニル)プロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル)フェニルカルバメート:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 3.58 (15H, s), 3.65 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.44 (2H, t), 8.08 (2H, d), 9.96 (1H, s)。
以下で、1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピラゾール-3-アミンの製造を説明する。
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピラゾール-3-アミン
Figure 2010501534
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.00g)、1H-ピラゾール-3-アミン(300mg)、および、炭酸カリウム(498mg)を、ブチロニトリル(20mL)に溶解させた。この混合物を24時間加熱還流した。この反応液を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。水を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカでのクロマトグラフィーで、DCM中の0〜5%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい材料を得た(635mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.20 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.43 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.75 (1H, s), 5.80 (1H, d), 6.66 (1H, s), 8.26 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 490, 保持時間1.58分間, 酸をモニターする方法を用いた。
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-アミンを、1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-アミンと類似の2工程の手順で、(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン、および、tert-ブチルN-(4-ピペリジル)カルバメートから製造した。
Figure 2010501534
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-アミン:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, d), 1.75 (6H, s), 1.83 - 1.87 (2H, m), 2.88 (1H, d), 2.91 (5H, s), 2.94 (1H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.68 (1H, d), 3.70 (2H, s), 3.75 - 3.77 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.30 (1H, d), 4.61 (2H, d), 6.06 (1H, s)
tert-ブチル N-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]カルバメート: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (5H, d), 1.27 (2H, d), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54 (6H, s), 1.98 (2H, d), 2.04 (4H, s), 2.90 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.29 (1H, d), 4.56 (2H, d), 6.07 (1H, s)。
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリンの製造は上述した通りである。
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、および、5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-アミンを、上述した(4-｛4-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)アミンと類似した方法で、(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリンから製造した。
Figure 2010501534
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.75 - 1.76 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.11 (2H, s), 9.09 (2H, s)
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-アミン: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.31 - 3.35 (1H, m), 3.56 - 3.62 (1H, m), 3.72 - 3.75 (1H, m), 3.82 (1H, d), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.48 - 4.50 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.59 (1H, s), 8.35 - 8.38 (1H, m), 9.08 - 9.09 (1H, m)。
以下で、2, 6-ジフルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリンの製造を説明する。
2, 6-ジフルオロ-4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
4-ブロモ-2, 6-ジフルオロ-アニリン(400mg, 1.92mmol)、酢酸カリウム(566mg, 5.77mmol)および4, 4, 5, 5-テトラメチル-2-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)-1, 3, 2-ジオキサボロラン(587mg, 2.31mmol)を、1, 4ジオキサン(5mL)に溶解させた。この溶液を10分間脱気し、続いて1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウムを添加した(95mg, 0.12mmol)この反応液を90℃で3時間撹拌した。(3S)-4-｛2-クロロ-6-[1-メチル-1-(メチルスルホニル)エチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(450mg, 1.35mmol)、エタノール(1mL)、2M炭酸ナトリウム(1mL)および1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(95mg, 0.12mmol)を添加し、加熱を18時間続けた。この反応液を自然に室温まで冷却し、続いて水(50mL)を添加し、続いて酢酸エチル(50mL)を添加した。溶解していない固体を、ろ過によって除去した。相を分離し、水相を2回に分けた酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、DCM(25mL)に溶解させ、ろ過し、不溶性物質を除去し、および、ろ液をシリカでのクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜35%酢酸エチルで溶出させることによって精製し、望ましい材料をオフホワイト色の固体として得た(402mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.70 (2H, d), 6.73 (1H, s), 7.83 - 7.85 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 427, 保持時間2.35分間, 酸をモニターする方法を用いた。
以下で、フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-イル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-イル]カルバメート
Figure 2010501534
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-アミン(770mg, 2.12mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(267mg, 3.18mmol)を、に添加し、薄い黄色のスラリーを得た。フェニルクロロホルメート(0.267mL, 2.12mmol)を10分間にわたり一滴ずつ添加し、水浴を用いて発熱を制御し、この混合物を室温で16時間撹拌した。追加の炭酸水素ナトリウム(267mg, 3.18mmol)およびフェニルクロロホルメート(0.267mL, 2.12mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。再度フェニルクロロホルメート(0.267mL, 2.12mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、続いて35℃に16時間加熱した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水(15mL)と酢酸エチル(20mL)とで分配した。白色の固体をろ過して除き、水(5mL)、DCM(5mL)およびメタノール(5mL)で洗浄した。この固体を真空中で40℃で5時間乾燥させ、生成物を白色の固体として得た(117mg)。
LCMSスペクトル:MH+ 484, 保持時間2.32分間, 酸をモニターする方法を用いた。
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピリジン-2-アミンの製造は上述した通りである。
実施例25:
1-[1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピラゾール-3-イル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピラゾール-3-アミン(90mg, 0.26mmol)を、ジオキサン(4mL)に溶解させた。フェニルイソシアネート(0.024mL, 0.22mmol)を、得られた溶液に添加した。この混合物を80℃で2時間加熱した。この固体をろ過して除き、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、望ましい材料を白色の固体として得た(66mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.23 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.51 (2H, d), 6.60 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.01 (1H, t), 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.51 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.50 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 472, 保持時間1.86分間, 方法は5分間の酸性条件を用いた。
以下の化合物を類似の方法で、1-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]ピラゾール-3-アミン、および、適切なイソシアネートから製造した。
Figure 2010501534
実施例25a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 6.87 - 6.91 (2H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 8.50 (1H, d), 9.04 (1H, s), 9.42 (1H, s)
実施例25b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.46 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.59 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.45 - 7.50 (2H, m), 8.51 (1H, d), 9.17 (1H, s), 9.51 (1H, s)
試験(a): 実施例(25) 1.9μM ; 実施例(25a)4.4μM ; 実施例(25b)4.4μM。
実施例26:
N-メチル-2-[[2-[4-(メチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-メチル-2-[[2-[4-(メチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミド(0.35mmol)を、1, 4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)に溶解させた。m-CPBA(75%)(121mg)、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(140mg)をこの溶液に添加し、この反応液を室温で1時間撹拌した。追加のm-CPBA(75%)(121mg)、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(140mg)をこの溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。再度、追加のm-CPBA(75%)(121mg)、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(140mg)を添加し、この反応液を室温で1時間撹拌した。この反応液をSCX-3(10g)カラムにローディングし、これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料を分取用HPLC(塩基性)によってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(30mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.66 - 2.70 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.29 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.31 (1H, t), 8.74 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 477。
以下の化合物を、類似した方法で適切な硫化物から製造した。
Figure 2010501534
実施例26a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.74 (1H, s)
実施例26b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.14 - 8.21 (3H, m), 8.74 (1H, s)
試験(a): 実施例(26) 0.029μM ; 実施例(26a) 0.037μM ; 実施例(26b) 0.041μM。
以下で、N-メチル-2-[[2-[4-(メチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミドの製造を説明する。
N-メチル-2-[[2-[4-(メチルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-メチル-2-スルファニル-アセトアミド(0.61mmol)を、アセトニトリル(4mL)に溶解させた。続いてDBU(0.050mL)をこの溶液に添加し、室温で5分間撹拌した。アセトニトリル(2mL)およびDBU(0.054mL)中の3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(151mg)の溶液を添加し、この反応液を室温で2時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、即座にそれに続く工程に使用した。
以下の硫化物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例27:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(モルホリン-4-イルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(90mg)を、DCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.045mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.026mL)を添加し、この反応液を室温で1時間撹拌した。モルホリン(0.2mL)を添加し、この反応液を室温で72時間そのままにし、その後真空中で濃縮し、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい化合物を白色の固体として得た(64mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.17 (4H, t), 3.46 - 3.52 (4H, m), 3.63 (4H, d), 3.65 (1H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.53 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 489。
試験(a): 0.19μM。
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例28:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(フェノキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素を、DCM(5mL)に溶解させ、フェノール(41mg)addedを添加し、この反応液をそのままにして、室温で1時間撹拌した。DBU(0.2mL)を添加し、この混合物をそのままにして18時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(26mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.21 (3H, m), 3.18 (1H, s), 3.47 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.51 (1H, s), 5.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.07 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.28 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.95 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 496。
試験(a): 4.7μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例29:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(2-オキソピロリジン-3-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(2-オキソピロリジン-3-イル)スルファニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(0.26mmol)を、1, 4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)に溶解させた。m-CPBA(75%)(113mg)、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(125mg)をこの溶液に添加し、そのままにして室温で1時間撹拌した。この反応液をSCX-2(10g)カラムにローディングし、これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料を分取用HPLC(塩基性)によってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(18mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.47 (1H, d), 3.24 (2H, t), 3.34 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.58 - 4.63 (2H, m), 5.01 (1H, d), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.92 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 551。
試験(a): 0.56μM。
以下で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(2-オキソピロリジン-3-イル)スルファニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(2-オキソピロリジン-3-イル)スルファニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(カルバムイミドイルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(125mg)を、DMF(3mL)に溶解させた。
続いて、この溶液を、3-ブロモ-ピロリジン-2-オン(48mg)で処理し、それに続いて水(1mL)中の水酸化ナトリウム(42mg)で処理し、40℃に加熱し、そのままにして24時間撹拌した。この反応液を少量のメタノールで希釈し、SCX-2カラム(20g)にローディングし、これをメタノールで洗浄し、望ましい生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させ、望ましい材料を得て、これをさらなる特徴付けを行わないで用いた。
1-[4-[4-(カルバムイミドイルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(865mg)を、エタノール(30mL)に溶解させ、チオ尿素(146mg)を添加した。続いてこの反応液を70℃で30分間加熱し、続いて冷却させ、真空中で濃縮し、望ましい材料を得て、これをさらなる特徴付けを行わないで用いた。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例30:
1-[4-[4-(アニリノメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
DCMの溶液(5mL)に溶解させた1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(105mg, 0.21mmol)を、アニリン(0.097mL, 1.06mmol)に添加し、室温で18時間撹拌した。この混合物を真空にして乾燥させ、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(41mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.24 (2H, d), 4.39 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.55 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 495。
以下の化合物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
実施例30a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.44 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.56 (2H, s), 2.60 - 2.61 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.54 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)
実施例30b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 - 0.31 (2H, m), 0.37 - 0.40 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.14 - 2.19 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.99 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.28 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s)
実施例30d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40- 0.41 (2H, t), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.90 - 1.95 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 (3H, t), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s)
試験(a): 実施例(30) 0.9μM ; 実施例(30a) 0.12μM ; 実施例(30b) 0.18μM ; 実施例(30c) 1.1μM ; 実施例(30d) 0.28μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例31:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
DCM(5mL)の溶液に溶解させた1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(105mg)、および、トリエチルアミン(0.045mL)を、4-ヒドロキシ-1-メチルピペリジン(5当量)に添加した。DBU(0.158mL)を添加し、室温で18時間撹拌した。この混合物を真空にして乾燥させ、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(64mg)。
質量スペクトル; M+H+ 517。
試験(a): 0.35μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例32:
1-[4-[4-(メトキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素(90mg)を、DCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.045mL)の溶液に溶解させた。ナトリウムメトキシド(メタノール中の33%)(0.073mL)をこの反応液に添加し、この混合物を室温で18時間撹拌し、その後水で反応を止め、分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、ゴムを得て、これを分取用HPLC(塩基性)で精製し、望ましい化合物を白色の固体として得た(32mg)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.34 (1H, d), 3.43 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.41 (2H, s), 4.51 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, t), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.55 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 434。
試験(a): 0.0062μM。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-フェニル-尿素の製造は上述した通りである。
実施例33:
3-メチル-1-[4-[4-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-メチル-1-[4-[4-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スルファニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(0.23mmol)を、1, 4-ジオキサン(4mL)および水(1mL)に溶解させた。m-CPBA(75%)(80mg)、続いて即座に過マンガン酸ナトリウム(92mg)をこの溶液に添加した。この反応液を室温で18時間撹拌し、続いてSCX-2(10g)カラムにローディングし、これをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この反応液を真空にして乾燥させ、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(37mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.22 (3H, m), 2.66 (3H, d), 2.68 (1H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.09 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.72 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 486。
以下の化合物を、類似した方法で適切な硫化物から製造した。
Figure 2010501534
実施例33a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, q), 2.65 - 2.68 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.09 (1H, t), 4.88 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.33 - 7.35 (2H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1H, m), 8.68 (1H, s)。
実施例33b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (4H, m), 4.37 (1H, s), 4.70 - 4.77 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.01 - 7.05 (1H, m), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.67 - 7.74 (3H, m), 8.67 (1H, s)。
実施例33c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.36 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, s), 7.42 - 7.44 (2H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.70 (1H, s), 13.52 (1H, s)
実施例33d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (1H, t), 4.33 (1H, s), 4.44 (2H, s), 6.06 (1H, t), 6.12 (2H, d), 6.41 (1H, s), 6.58 - 6.62 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.99 - 8.01 (2H, m), 8.70 (1H, s)
実施例33e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.67 (6H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 (1H, q), 4.37 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.05 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 8.69 (1H, s)
実施例33f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.65 - 2.68 (3H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.80 - 4.88 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 8.07 - 8.12 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.92 - 8.94 (1H, m)
実施例33g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.67 (3H, q), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.91 (2H, d), 6.06 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.71 (1H, s)。
実施例33h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.52 - 2.61 (3H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.87 (2H, d), 6.05 (1H, q), 6.70 (1H, s), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.82 (1H, S)
試験(a): 実施例(33) 0.84μM ; 実施例(33a) 0.06μM ; 実施例(33b) 0.066μM ; 実施例(33c) 0.0014μM ; 実施例(33d) 0.00031μM ; 実施例(33e) 0.088μM ; 実施例(33f) 0.27μM ; 実施例(33g) 0.021μM ; 実施例(33h) 0.048μM。
以下で、3-メチル-1-[4-[4-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スルファニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
3-メチル-1-[4-[4-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)スルファニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
1-メチルイミダゾール-2-チオl(0.23mmol)を、アセトニトリル(2mL)に溶解させ、DBU(0.035mL)を添加し、この反応液を室温で5分間撹拌させた。アセトニトリル(2mL)およびDBU(0.034mL)中の3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(100mg)の溶液を添加し、この混合物をそのままにして、室温で18時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、望ましい材料を得た。この材料をそれ以上精製しないで用いた。
以下の硫化物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例34:
[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(110mg)を、DMF(2mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.098mL)を添加した。2-アミノピリミジン(108mg)を添加し、この反応液を40℃で2時間撹拌した。この未精製の混合物を分取用HPLC(塩基性)で精製したが、この混合物から[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素だけを単離した(8mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.71 - 3.72 (8H, m), 4.48 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 392。
以下の化合物を類似の手順で製造した。
Figure 2010501534
実施例34a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 - 6.87 (2H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s)
実施例34b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 - 3.25 (3H, s), 3.21 - 3.26 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.05(1H, s), 9.47 (1H, s)
実施例34c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.25 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.57 (1H, d), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.93 (1H, s), 9.18 (1H, s)。
試験(a): 実施例(34) 0.21μM ; 実施例(34a) 0.042μM ; 実施例(34b) 0.12μM ; 実施例(34c) 0.72μM。
フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造は上述した通りである。
実施例35:
3-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(110mg, 0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.079mL, 0.68mmol)の溶液を、2-アミノプロパン-1-オール(1.14mmol)に添加した。この反応液を40℃で2時間撹拌し、続いて分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を固体として得た(22mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.78 (1H, t), 6.09 - 6.11 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.71 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 463。
以下の化合物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例35a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54 - 1.62 (2H, m), 2.10 - 2.14 (6H, s), 2.23 (2H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.44 - 2.47 (1H, m), 3.07 - 3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.32 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.79 (1H, s)
実施例35b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.68 (2H, t), 3.15 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (4H, s), 3.38 (2H, t), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.21 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.70 (1H, s)
実施例35c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.85 - 1.88 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.40 (5H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.31 (1H, s)
実施例35d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.33 - 3.34 (1H, m), 3.46 (5H, t), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.57 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.74 (1H, s)
実施例35e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.30 (4H, m), 1.31 - 1.39 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.71 - 1.72 (1H, m), 1.74 - 1.78 (2H, m), 3.09 - 3.12 (1H, m), 3.22 (3H, d), 3.48 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.83 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.48 - 4.51 (3H, m), 4.69 (1H, s), 6.76 (1H, t), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1H, s)
実施例35f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.31 (9, s), 3.20 (3H, s), 3.22 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.48 (1H, s)
実施例35g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2 h t), 3.17 - 3.25 (5H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.89 (1H, s)
実施例35h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H d), 3.21 (5H, t), 3.46 (3H, t), 3.52 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.82 (1H, s)
実施例35i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.38 (2H, d), 1.70 (1H, d), 1.89 (1H, s), 2.74 - 2.78 (1H, m), 2.96 (1H, s), 3.20 (3H, s), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 4.83 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.66 (1H, s)
実施例35j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.26 (6H, s), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.40 (3H, t), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 9.51 (1H, s)
実施例35k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.39 (2H, d), 2.41 (4H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (2H, t), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.58 - 3.63 (5H, m), 3.67 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s)
実施例35l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.19 - 3.23 (3H, m), 3.26 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.93 (1H, s), 11.84 (1H, s)
実施例35m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.73 (2H, m), 0.88 - 0.93 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.62 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.39 (1H, s)
実施例35n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.25 (3H, d), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.36 - 3.42 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.53 - 3.57 (1H, m), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.75 (1H, s), 3.78 (2H, d), 3.85 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s)。
試験(a): 実施例(35) 0.064μM ; 実施例(35a)6.4μM ; 実施例(35b) 0.42μM ; 実施例(35c) 3.4μM ; 実施例(35d) 3.2μM ; 実施例(35e) 2.5μM ; 実施例(35f) 0.82μM ; 実施例(35g) 0.66μM ; 実施例(35h) 0.024μM ; 実施例(35i) 0.77μM ; 実施例(35j) 3.6μM ; 実施例(35k) 1.2μM ; 実施例(35l) 0.47μM ; 実施例(35m)2μM ; 実施例(35n) 1.1μM。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造は上述した通りである。
実施例36:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-カルボニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸(95mg)を、DMF(3mL)に溶解させ、(3S)-3-メチルモルホリンを添加した。DIPEA(0.125mL)およびHATU(137mg)を添加し、この反応液を室温で3時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、DCM(25mL)と水(25mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、望ましい材料を固体として得た(88mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (6H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m) 3.41 - 3.42 (1H, m), 3.46 - 3.47 (1H, m), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.60 (2H, d), 3.70 - 3.81 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.17 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, t), 8.54 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 480。
以下のサンプルを類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
実施例36a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.56 - 0.61 (2H, m), 0.65 - 0.68 (2H, m), 0.74 - 0.76 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.25 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.42 - 6.43 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.38 - 8.41 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.69 (1H, d)。
実施例36b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.25 - 2.26 (3H, m), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.43 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.46 - 3.52 (3H, m), 3.62 - 3.66 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s)。
試験(a): 実施例(36) 0.062μM ; 実施例(36a) 2.9μM ; 実施例(36b) 0.18μM。
以下で、2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸の製造を説明する。
2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸
Figure 2010501534
メチル2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート(350mg)を、水酸化ナトリウム(67mg)を含む水(15mL)に溶解させ、この反応液を室温で1時間撹拌した。さらに2当量の水酸化ナトリウムをTHF(3mL)と共に添加した。この反応液を追加の1時間撹拌し、続いてTHFを減圧下で除去し、水溶液を酢酸エチル(15mL)で分配した。水層を濃塩酸で酸性化し、沈殿をろ過し、vac-オーブン中で50℃で18時間乾燥させ、望ましい材料を白色の固体として得た(350mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.60 - 0.64 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.41 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 398。
メチル2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート
Figure 2010501534
メチル6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-カルボキシラート(547mg)を、DMF(8mL)およびトリエチルアミン(0.59mL)に溶解させ、それに続いてシクロプロピルアミン(0.491mL)を添加した。この反応液を40℃で2時間撹拌し、続いてこの混合物を真空にして乾燥させ、DCM(50mL)と水(50mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空にして乾燥させ、続いてシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の5%メタノールで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(351mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 - 4.27 (1H, m), 4.58 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.56 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 412。
メチル6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(フェノキシカルボニルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-カルボキシラート
Figure 2010501534
メチル2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート(400mg)を、ジオキサン(10mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(154mg)、および、フェニルクロロホルメート(0.154mL)を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、続いてジオキサンを減圧下で除去し、残留した水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を茶色の発泡体として得た(624mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.11 (1H, s), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.27 (1H, s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 7.14 - 7.20 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.32 - 8.34 (2H, m), 10.46 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 449。
メチル2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート
Figure 2010501534
2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸(1.15g)を、メタノール(15mL)に溶解させ、硫酸(0.01mL)を添加し、この反応液を80℃で24時間加熱した。少量の活性化された分子篩4Aをこの反応液に添加し、2時間撹拌した。この反応液をろ過し、真空にして乾燥させ、続いて酢酸エチル(250mL)に懸濁し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(250mL)で1回洗浄した。有機層をろ過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空にして乾燥させ、望ましい材料を茶色の固体として得た(405mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.08 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 5.59 (2H, d), 6.59 - 6.63 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.06 - 8.08 (2H, m)
質量スペクトル; M+H+ 329。
2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸
Figure 2010501534
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート(1.00g)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(10mL)に溶解させた。続いて(4-アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(1.21g)、および、2M炭酸ナトリウム(5mL)を添加し、この溶液を5分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(130mg)を添加し、この反応液を、窒素雰囲気下で、90℃で18時間還流した。この反応液を自然に冷却し、真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)とで分配した。水相をろ過し、真空中で体積を減少させた。得られた溶液を濃塩酸で酸性化し、真空にして乾燥させ、望ましい材料を得た。
質量スペクトル; M+H+ 315。
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラートの製造は上述した通りである。
実施例37:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール(70mg)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(4mL)に溶解させ、4-(3-シクロプロピルウレイド)フェニルボロン酸(98mg)、および、2M炭酸ナトリウム(1mL)を添加した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(10mg)を添加し、この溶液を、マイクロ波反応器中で100℃で0.5時間加熱した。この混合物を濃塩酸で酸性化し、SCX-2カラム(10g)に直接ローディングし、カラムをメタノールで洗浄し、続いて生成物 メタノール中の7Nアンモニアで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(55mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 2.54 (1H, t), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.50 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 412。
試験(a): 0.051μM。
以下で、2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの製造を説明する。
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール
Figure 2010501534
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラート(300mg)を、乾燥THFに溶解させ、-78℃に冷却した。メチル臭化マグネシウム(ジエチルエーテル中の3.0M, 0.74mL)を2分間かけて一滴ずつ添加し、続いてこの反応液を-78℃で20分間撹拌させ、その後そのままにして室温に温めた。この反応液をさらに20分間撹拌し、続いて水(2mL)で反応を止めた。この反応液の体積を減少させて乾燥させ、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空にして乾燥させて、望ましい材料を白色の固体として得た(291mg)。
NMRスペクトル: (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.23 (3H, m), 1.36 (6H, s), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (2H, m), 4.34 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.87 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 272。
メチル2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボキシラートの製造は上述した通りである。
実施例38:
1-[4-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素
Figure 2010501534
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール(70mg)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(4mL)に溶解させた。3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素(115mg)、および、2M炭酸ナトリウム(1mL)を添加した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(10mg)を添加し、この溶液を、マイクロ波反応器中で100℃で0.5時間加熱した。この混合物を濃塩酸で酸性化し、SCX-2カラム(10g)に直接ローディングし、カラムをメタノールで洗浄し、続いて生成物 メタノール中の7Nアンモニアで溶出させ、望ましい材料を白色の固体として得た(55mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 - 3.80 (1H, m), 3.75 - 3.81 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.49 - 4.52 (1H, m), 5.17 (1H, s), 6.39 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.65 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 466。
試験(a): 1.3μM。
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オールの製造は上述した通りである。
以下で、3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素の製造を説明する。
3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素
Figure 2010501534
(4-アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(200mg)を、乾燥THF(5mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(116mg)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.115mL)を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。(1-メチルピラゾール-4-イル)メタンアミン(102mg)を添加し、この反応液をそのまま室温で2時間撹拌し、その後40℃で16時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM(25mL)と水(25mL)とで分配した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空にして乾燥させた。この材料をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(232mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (12 H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.39 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.39 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.56 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 357。
実施例39:
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素
Figure 2010501534
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(500mg)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(10mL)に溶解させた。続いて、3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素(811mg)、および、2M炭酸ナトリウム水溶液(4mL)をこの溶液に添加し、得られた混合物を5分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(73mg)を添加し、この溶液を、窒素雰囲気下で、90℃で7時間還流した。この反応液を自然に冷却し、続いて濃塩酸で中和し、SCX-2カラム(50g)に直接ローディングし、カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料をシリカでのクロマトグラフィーで、DCM中の5%メタノールで溶出させることによってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(318mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.40 (1H, t), 6.69 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.75 - 8.75 (1H, m), 9.03 (1H, d), 9.60 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 411。
試験(a): 0.075μM。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの製造は上述した通りである。
以下で、3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素の製造を説明する。
3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素
Figure 2010501534
(4-アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(1g)を、乾燥THF(30mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(576mg)を添加し、続いてフェニルクロロホルメート(0.575mL)を一滴ずつ添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、続いて3-アミノイソキサゾール(0.506mL)を添加し、この反応液をそのままにして、40℃で16時間撹拌した。追加の3-アミノイソキサゾール(0.506mL)および炭酸水素ナトリウム(576mg)を添加し、この反応液を75℃で8時間加熱した。この混合物を真空中で濃縮し、その後DCM(50mL)と水(50mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空にして乾燥させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルで溶出し、望ましい化合物を白色の固体として得た(1.05g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12 h, s), 5.89 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.61 - 7.63 (2H, m), 8.32 (1H, t), 8.75 (1H, d)
質量スペクトル; M+H+ 330。
実施例40:
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-(1, 2-オキサゾール-3-イルカルバモイルアミノ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素(89mg, 0.18mmol)を部分的にアセトニトリル(4mL)に溶解させ、N-(2-スルファニルエチル)アセトアミド(0.034mL, 0.32mmol)を添加した。DBU(0.055mL, 0.36mmol)を添加し、この反応液を室温で6時間撹拌し、その後真空にして乾燥させた。この材料を1, 4-ジオキサン(2mL)に溶解させ、1, 4ジオキサン(2mL)中のm-CPBA(75%)(158mg)の溶液を添加し、続いて即座に水(1mL)中の過マンガン酸ナトリウム(175mg)の溶液を添加した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いてSCX-2(10g)カラムにローディングし、カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料を分取用HPLC(塩基性)によってさらに精製し、望ましい材料を固体として得た(13mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.52 (2H, t), 3.54 (1H, s), 3.58 (2H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.54 (3H, m), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.16 - 8.17 (1H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.76 - 8.77 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.62 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 544。
以下の化合物を、類似した方法で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素、および、適切なチオールから製造した。
Figure 2010501534
実施例40a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.53 (3H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.93 (2H, q), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.51 (3H, d), 5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.88 - 6.88 (1H, m), 7.58 (2H, d), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.09 (1H, d), 9.64 (1H, s)。
試験(c):実施例(40) 0.1μM ; 実施例(40a) 0.055μM。
以下で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素
Figure 2010501534
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素(300mg)を部分的にDCM(10mL)およびトリエチルアミン(0.153mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.086mL)を添加し、この反応液を室温で45分間撹拌した。続いてこの反応液を水(2mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を真空にして乾燥させ、望ましい材料を黄色の固体として得た。
質量スペクトル; M+H+ 489。
実施例41:
1-[4-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)尿素
Figure 2010501534
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール(160mg, 0.59mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(6mL)中の3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素(242mg)、および、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(21mg)に添加した。この反応液をマイクロ波反応器中で100℃で30分間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物を2M塩酸で酸性化し、粗生成物をSCX(10g)カラムにローディングし、望ましい材料をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料を、溶出液として極性が徐々に減少する水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCによってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(52mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.47 (6H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.53 (1H, m), 5.20 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.30 - 8.32 (2H, m), 8.76 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.61 (1H, s)
質量スペクトル: M+H+439.4
試験(c):0.047μM。
2-[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]プロパン-2-オール、および、3-(1, 2-オキサゾール-3-イル)-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素の両方の製造は上述した通りである。
実施例42:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(3.30g)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(50mL)に溶解させた。続いて4-(3-シクロプロピルウレイド)フェニルボロン酸(4.92g)、および、2M炭酸ナトリウム(5mL)を添加し、この溶液を5分間脱気した。続いてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(476mg)をこの溶液に添加し、窒素雰囲気下で、90℃で7時間還流した。この反応液を自然に冷却し、蒸発させ、残留物をDCM(200mL)と水(200mL)とで分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィーで、DCM中の5%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい材料を黄色の固体として得た(4.33g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.41 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+ 384。
試験(a): 0.19μM。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの製造は上述した通りである。
実施例43:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(100mg, 0.24mmol)を部分的にアセトニトリル(4mL)に溶解させ、ピリジン-4-チオール(0.38mmol)を添加した。この反応液を室温で1時間撹拌し、続いてDBU(0.065mL, 0.43mmol)を添加し、この反応液を室温で18時間撹拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、1, 4-ジオキサン(2mL)に溶解させた。1, 4ジオキサン(2mL)中のm-CPBA(75%)(94mg)の溶液、続いて即座に水(1mL)中の過マンガン酸ナトリウム(104mg)の溶液を、この反応液に添加し、室温で1時間撹拌させた。追加の1, 4ジオキサン(1mL)中のm-CPBA(75%)(94mg)の溶液、続いて即座に水(0.5mL)中の過マンガン酸ナトリウム(104mg)の溶液を添加し、この反応液を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をSCX-2(10g)カラムにローディングし、カラムをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中の7Nアンモニアで溶出させた。この材料を分取用HPLC(塩基性)によってさらに精製し、望ましい材料を固体として得た(10mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.58 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.14 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.86 (2H, t), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m)
質量スペクトル; M+H+ 509。
以下の化合物を、適切なチオールを用いた類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例43a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.57 - 2.60 (1H, m), 2.67 - 2.70 (3H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.43 - 6.44 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.31 (1H, t), 8.54 (1H, s)
実施例43b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.60 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.13 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1H, s)
実施例43c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.09 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, s)
実施例43d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.59 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.54 (1H, s)
実施例43e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.90 - 4.91 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.40 - 7.43 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.50 (1H, s)
実施例43f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 - 1.22 (3H, m), 2.53 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.74 - 4.75 (2H, m), 6.42 - 6.42 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.90 (2H, t), 8.08 (1H, d), 8.48 (1H, s)
実施例43g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, d), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.53 (1H, d), 2.80 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 5.04 (2H, t), 6.44 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8.53 (1H, s)
実施例43i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.60 - 2.61 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.34 - 3.39 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.86 - 4.87 (2H, m), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.41 - 7.44 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s)
実施例43j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.83 (3H, s), 2.52 - 2.60 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.56 (2H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.50 (2H, d), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.00 (1H, s)
実施例43k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.67 (6H, d), 2.03 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.39 - 4.45 (3H, m), 6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s)
試験(a): 実施例(43) 0.076μM ; 実施例(43a) 0.087μM ; 実施例(43b) 0.15μM ; 実施例(43c) 0.013μM ; 実施例(43d) 0.011μM ; 実施例(43e) 0.13μM ; 実施例(43f) 0.11μM ; 実施例(43h) 0.0071μM ; 実施例(43i) 0.058μM ; 実施例(43j) 1.8μM。
試験(c):実施例(43g) 1.9μM ; 実施例(43k) 2.9μM。
以下で、3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(1.83g)を部分的にDCM(50mL)およびトリエチルアミン(1mL)に溶解させ、この溶液を0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.56mL)を添加し、この反応液を室温で45分間撹拌した。続いてこの反応液を水(10mL)で洗浄し、有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を真空にして乾燥させ、望ましい材料を黄色の固体として得た。
質量スペクトル; M+H+ 462。
実施例44:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
過マンガン酸ナトリウム一水和物(38mg, 0.24mmol)を、ジオキサン(2mL)および水(1mL)中のm-CPBA(33.2mg, 0.19mmol)および3-シクロプロピル-1-[4-[4-(3-ヒドロキシプロピルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(44mg, 0.10mmol)に20℃で添加した。得られた溶液を20℃で45分間撹拌し、この混合物をSCX-3(5g)カラムにローディングし、望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させた。この材料を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCによってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(19mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.39 (2H, q), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.55 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.46 (3H, s), 4.72 (1H, t), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s)
質量スペクトル; M+H+490
試験(a): 1.8μM。
以下で、3-シクロプロピル-1-[4-[4-(3-ヒドロキシプロピルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造を説明する。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(3-ヒドロキシプロピルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(100mg)を部分的にアセトニトリル(4mL)に溶解させ、3-スルファニルプロパン-1-オール(0.38mmol)に添加した。この反応液を室温で1時間撹拌した。DBU(0.065uL)をこの反応液に添加し、この混合物をそのままにしてを室温で18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(44mg)。
質量スペクトル;M+H+ 458。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例45:
1-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-3-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
NMP(1mL)中のフェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(94mg, 2mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL, 9.2mmol)の溶液を、2-メチルアミノエタノール(10mmol)に添加した。この混合物を70℃で2時間加熱し、この反応液を分取用HPLCによって精製し、望ましい化合物を得た。
LCMSスペクトル: MH+ 450, 保持時間2.07分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
試験(a): 実施例(45) 0.66μM ; 実施例(45a) 0.63μM ; 実施例(45b) 0.12μM ; 実施例(45c) 0.082μM ; 実施例(45d) 0.56μM ; 実施例(45e) 0.56μM ; 実施例(45f) 1.6μM ; 実施例(45g) 0.041μM ; 実施例(45h) 0.14μM ; 実施例(45i)3μM ; 実施例(45j) 0.72μM ; 実施例(45k) 0.049μM ; 実施例(45l) 1.1μM ; 実施例(45m) 0.17μM ; 実施例(45n) 0.63μM ; 実施例(45o) 0.9μM ; 実施例(45p) 0.92μM ; 実施例(45q) 0.032μM ; 実施例(45r) 0.41μM ; 実施例(45s) 0.3μM ; 実施例(45t) 0.082μM ; 実施例(45u) 0.42μM ; 実施例(45v) 1.2μM ; 実施例(45w) 0.74μM ; 実施例(45x) 1.1μM ; 実施例(45y) 1.2μM ; 実施例(45z)1μM ; 実施例(45aa) 0.83μM ; 実施例(45ab) 0.39μM。
フェニルN-[4-[4-(メチルスルホニルメチル)-6-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造は上述した通りである。
実施例46:
3-メチル-1-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]尿素
Figure 2010501534
NMP(2mL)中のフェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメート(100mg, 0.2mmol)、メチルアミン(1mmol)およびトリエチルアミン(0.085mL, 0.6mmol)の混合物を70℃で2時間加熱した。この材料を分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(27mg)。
LCMSスペクトル: MH+ 427, 保持時間1.44分間。
以下の化合物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
試験(a): 実施例(46) 0.14μM ; 実施例(46a) 0.35μM ; 実施例(46b) 0.0061μM ; 実施例(46c) 0.45μM ; 実施例(46d) 0.85μM ; 実施例(46e) 0.71μM ; 実施例(46f) 1.2μM ; 実施例(46g) 0.73μM ; 実施例(46h) 0.063μM ; 実施例(46i) 0.097μM。
以下で、フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメート
Figure 2010501534
ジオキサン中の5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-アミン(1g, 2.71mmol)、炭酸水素ナトリウム(342mg)、および、フェニルクロロホルメート(0.511mL)の溶液を室温で2時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物をDCMと水とで分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、発泡体を得た。この発泡体を、ヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.1g)。
LCMSスペクトルMH+490, 保持時間2.17, 酸をモニターする方法を用いた。
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-アミン
Figure 2010501534
DCM(15mL)中のtert-ブチルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバメート(1.7g, 2.9mmol)およびTFA(8mL)の溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアンモニア水溶液で塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を白色の固体として得た(1g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.22 (3H, m), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.97 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.40 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.73 (1H, s)
LCMSスペクトル; MH+ 370, 保持時間1.38分間, 塩基をモニターする方法を用いた。
tert-ブチルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]-N-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]カルバメート
Figure 2010501534
トルエン(10mL)中のtert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(5-トリブチルスタンニル-1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメート(3g, 5.1mmol)、2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルメチル)ピリミジン(1g, 3.2mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(50mg)の混合物を窒素下で105℃で2時間加熱した。この混合物をシリカでのクロマトグラフィーにかけ、望ましい材料を得た(1.7g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.53 (9H, s), 3.18 (3H, s), 3.55 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.10 (1H, s), 3.90 (1H, s), 3.98 (2H, s), 6.80 (1H, s), 8.18 (1H, s)
LCMSスペクトル; MH+ 570, 保持時間2.89分間, 塩基をモニターする方法を用いた。
tert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(5-トリブチルスタンニル-1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメート
Figure 2010501534
n-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M, 30mL, 0.48mol)を、THF(480mL)中のジイソプロピルアミン(6.7mL, 0.48mol)に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、続いて-78℃に冷却した。tert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメート(12g, 0.05mol)を添加し、この溶液を30分間撹拌した。トリブチルスズ塩化物(16.3mL)を添加し、この溶液を30分間撹拌し、その後そのままにして室温に温めた。この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20mL)で止め、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカでのクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中の5〜15%酢酸エチルで溶出させ、望ましい材料を透明な油として得た(9g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d)。
tert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメート
Figure 2010501534
THF(100mL)中の2-アミノチアゾール(5g, 0.05mol)、(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルtert-ブチルカーボネート(27.8g, 0.15mol)、および、DMAP(100mg)の溶液を還流しながら一晩撹拌した。この混合物を自然に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中の8%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(12g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d)
LCMSスペクトルMH- 299, 保持時間2.6分間, 塩基をモニターする方法を用いた。
実施例47:
3-メチル-1-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]尿素
Figure 2010501534
NMP(3mL)中のフェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメート(200mg, 0.39mmol)、メチルアミン(1.5mmol)およびトリエチルアミン(0.163mL, 1.16mmol)の溶液を70℃で2時間加熱した。この混合物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル中の0〜5%メタノールで溶出し、望ましい材料を得た。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.65 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.70 (1H, s)
LCMSスペクトル; MH+ 455, 保持時間1.78分間。
以下の化合物を類似した方法で製造した。
Figure 2010501534
実施例47a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.45 (2H, q), 0.68 (2H, q), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 8.05 (1H, s), 11.0 (1H, s)。
実施例47b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.70-3.80 (4H, m), 3.99 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.75 (1H, s)
実施例47c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 2.68 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.05 (1H, q), 4.18 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.60 (1H, s)。
試験(a): 実施例(47) 0.26μM ; 実施例(47a) 1.2μM ; 実施例(47b) 0.41μM ; 実施例(47c) 1.4μM ; 実施例(47d) 0.97μM。
以下で、フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-イル]カルバメート
Figure 2010501534
ジオキサン(10mL)中の5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-アミン(1.05g, 2.6mmol)、フェニルクロロホルメート(618mg, 3.9mmol)および炭酸水素ナトリウム(311mg, 3.9mmol)の混合物を室温で2時間撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、水(150mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンから再結晶化させ、望ましい生成物をベージュ色の固体として得た(1g)。
5-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-1, 3-チアゾール-2-アミン
Figure 2010501534
トルエン(30mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン(1.2g, 3.6mmol)、tert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(5-トリブチルスタンニル-1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメート(3.1g, 5.2mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(200mg)の混合物を、窒素雰囲気下で110℃で一晩加熱した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、DCM(50mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。2時間撹拌させた後、この混合物を蒸発させ、水を添加した。この混合物をアンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて固体にした。残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を得た(1.05g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.0 (3H, s), 3.15 (3H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.75 (1H, s)。
LCMSスペクトル;MH+ 398 保持時間1.76分間, 塩基をモニターする方法を用いた。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-メチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン、および、tert-ブチルN-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]-N-(5-トリブチルスタンニル-1, 3-チアゾール-2-イル)カルバメートの製造は上述した通りである。
実施例48:
3-シクロブチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
シクロブチルアミン(0.074mL, 0.87mmol)を、DMF(3mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(0.095g, 0.17mmol)およびトリエチルアミン(0.073mL, 0.52mmol)の溶液に添加し、続いて窒素下で50℃に温めた。得られた溶液を50℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を分取用HPLCによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(0.089g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22(3H, d), 1.59-1.66(2H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 3.15-3.22(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, td), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.09-4.17(2H, m), 4.39(1H, bs), 4.87(2H, s), 6.52-6.54(1H, d), 6.71(1H, s), 7.33-7.35(2H, d), 7.64-7.67(2H, d), 7.80-7.82(2H, q), 8.61(1H, s), 8.90-8.91(2H, q)。
LCMSスペクトル: MH+ 523 保持時間1.96分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例48a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09(3H, t), 1.20-1.22(3H, d), 3.09-3.16(2H, m), 3.16-3.22(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.10-4.14(1H, d), 4.39(1H, bs), 4.88(2H, s), 6.14-6.17(1H, t), 6.71(1H, s), 7.35-7.37(2H, d), 7.65-7.67(2H, d), 7.81-7.82(2H, d), 8.64(1H, s), 8.90-8.91(2H, d)。
実施例48b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.21(3H, d), 2.41(2H, bs), 2.74(3H, s), 2.90(3H, s), 3.15-3.23(1H, td), 3.2-3.4(2H, m), 3.45-3.51(1H, td), 3.61-3.65(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.10-4.13(1H, d), 4.39(1H, bs), 4.87(2H, s), 6.25(1H, t), 6.72(1H, s), 7.35-7.37(2H, d), 7.65-7.67(2H, d), 7.81-7.82(2H, q), 7.96(1H, s), 8.89-8.91(2H, d)。
試験(c): 実施例(48) 0.038μM ; 実施例(48a) 0.25μM。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.029mL, 0.23mmol)を、ジオキサン中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(0.097g, 0.23mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.029g, 0.34mmol)の溶液に室温で添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。追加のフェニルクロロホルメート(2×0.005mL)を添加してこの反応を促進し、完了させた。続いて、水をこの反応液に添加し、固体をろ過し、真空オーブン中で乾燥させ、望ましい材料をオフホワイト色の固体として得た(0.098g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23(3H, d), 3.16-3.24(1H, td), 3.46-3.52(1H, td), 3.62-3.66(1H, dd), 3.76-3.79(1H, d), 3.96-4.00(1H, dd), 4.13-4.16(1H, bd), 4.41(1H, bs), 4.90(2H, s), 6.76(s、 1H), 7.23-7.31(3H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.74-7.77(2H, m), 7.81-7.83(2H, dd), 8.90-8.92(2H, dd), 10.39(1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 546 保持時間2.35分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.039g, 0.06mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノールの混合物中の18%DMF(100mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン(0.411g, 1.11mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.366g, 1.67mmol)および炭酸ナトリウム(0.233mL, 5.56mmol)の混合物に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を90℃で5時間撹拌した。この反応液を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜5%メタノールで溶出し、望ましい材料を白色の固体として得た(0.453g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.20(3H, d), 3.12-3.19(1H, td), 3.44-3.50(1H, td), 3.61-3.64(1H, dd), 3.74-3.77(1H, d), 3.95-3.98(1H, dd), 4.07-4.11(1H, d), 4.37(1H, bs), 4.83(2H, s), 5.50-5.52(2H, d), 6.45-6.47(2H, d), 6.60(1H, s), 7.48-7.50(2H, d), 7.80-7.81(2H, q), 8.89-8.90(2H, q)。
LCMSスペクトル: MH+ 426 保持時間1.80分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
過酸化水素(1.799mL, 58.19mmol)の溶液を、ジオキサン(200mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルファニルメチル)ピリミジン(0.980g, 2.91mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.005mL, 0.06mmol)および2N硫酸(0.075mL)の撹拌溶液に、55℃で、5分間にわたり、空気下で一滴ずつ添加した。得られた溶液を55℃で3時間撹拌した。水(200mL)を添加し、この反応液を冷却し、固体をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で50℃で一晩乾燥させ、望ましい材料を白色の固体として得た(0.580g)。DCMで水層を抽出することにより、追加の材料を得た。抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜3%メタノールで溶出させ、追加量の望ましい材料を得た(0.144g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19(3H, d), 3.14-3.22(1H, td), 3.40-3.47(1H, td), 3.56-3.60(1H, dd), 3.71-3.74(1H, d), 3.90(1H, bs), 3.91-3.95(1H, dd), 4.20(1H, bs), 4.79(2H, s), 6.79(1H, s), 7.77-7.79(2H, q), 8.92-8.93(2H, q)。
LCMSスペクトル: MH+ 369 保持時間1.39分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルファニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
4-メルカプトピリジン(0.752g, 6.77mmol)を、アセトニトリル(100mL)中の2-クロロ-4-(iodoメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.596g, 4.51mmol)に、室温で、空気下で添加した。続いてDBU(0.3mL, 2.01mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2分間撹拌した。溶媒を除去し、DCMを添加した。この反応混合物を水で連続的に洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜2%メタノールで溶出した。不純物のある分画をさらにシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜4.5%メタノールで溶出させ、最初の純粋な分画と合わせて、望ましい材料を黄色のゴムとして得た(0.980g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.16(3H, d), 3.11-3.18(1H, td), 3.37-3.44(1H, td), 3.53-3.57(1H, dd), 3.64-3.67(1H, d), 3.86-3.90(2H, dd), 4.01(2H, s), 4.14(1H, bs), 6.43(1H, s), 7.04-7.06(2H, d), 8.29-8.30(2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 337 保持時間1.62分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ヨウ化ナトリウム(1.006ml, 24.61mmol)を、DCM中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン(1.584g, 4.92mmol)に室温で添加した。得られた溶液を40℃で18時間還流した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい生成物を得た(1.596g)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.28(3H, d), 3.20-3.27(1H, td), 3.46-3.53(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.72-3.75(1H, d), 3.93-3.97(2H, dd), 4.17(2H, s), 4.26(1H, bs), 6.41(1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 354 保持時間1.85分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
塩化メタンスルホニル(0.488mL, 6.31mmol)を、DCM中の[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(1.025g, 4.21mmol)およびトリエチルアミン(0.880mL, 6.31mmol)に、0℃で、2分間にわたり一滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間にわたりそのままにして徐々に室温に温めた。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得て(1.584g)、これをそれ以上精製しないで用いた。
LCMSスペクトル: MH+ 322 保持時間1.60分間。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノールの製造は上述した通りである。
実施例49:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(107mg, 0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、シクロプロピルアミン(1.16mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.162mL, 1.16mmol)をこの溶液に添加し、室温で18時間撹拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、分取用HPLC(塩基性)によって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(27mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.31 (2H, m), 0.34 - 0.44 (4H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.75 (1H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 423。
以下の化合物を、類似した方法で、3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例49a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.58 (7H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.48 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s)。
実施例49b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.30 - 2.37 (8H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 - 4.47 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
実施例49c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.39 - 3.49 (5H, m), 3.62 - 3.66 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, q), 8.62 (1H, s)。
実施例49d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.22 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.42 (2H, s), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.46 - 4.48 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s)。
実施例49e: スペクトルなし
実施例49f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.63 (7H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 - 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, d), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
実施例49g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.13 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 2.52 - 2.57 (1H, m), 2.62 (2H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.50 (1H, s)。
実施例49h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.46 (1H, d), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.27 (4H, s), 2.37 (1H, d), 2.43 (1H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.73 - 2.76 (3H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.68 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
実施例49i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.01 (6H, s), 1.21 - 1.27 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.07 (1H, t), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.16 (1H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.16 - 8.22 (2H, m), 8.56 (1H, s)
実施例49j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.68 (2H, q), 3.09 (2H, s), 3.18 (1H, t), 3.20 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s)
試験(a): 実施例(49) 0.033μM ; 実施例(49a) 0.15μM ; 実施例(49b) 0.014μM ; 実施例(49c) 0.04μM ; 実施例(49e) 0.032μM ; 実施例(49f) 0.2μM ; 実施例(49g0 0.087μM ; 実施例(49h) 0.18μM ; 実施例(49i) 0.016μM ; 実施例(49k) 0.014μM ; 実施例(49l) 1.6μM。
試験(c):実施例(49d) 0.62μM ; 実施例(49j) 0.13μM。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例50:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(1, 1-ジオキソ-1, 4-チアジナン-4-イル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(107mg, 0.23mmol)を、DCM(5mL)に溶解させ、チオモルホリン(1.16mmol)に添加した。トリエチルアミン(0.162mL, 1.16mmol)をこの溶液に添加し、室温で18時間撹拌した。この反応液を乾燥するまで蒸発させ、1, 4-ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合物に溶解させた。この溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(100mg, 0.58mmol)および過マンガン酸ナトリウム(110mg, 0.69mmol)を1回で添加し、室温で1時間撹拌した。未精製の溶液をSCX-2カラムにローディングし、メタノール中の7Nアンモニアで除去し、乾燥するまで蒸発させた。この固体を分取用HPLC(塩基性)で精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(11mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.02 (3H, t), 3.15 - 3.22 (5H, m), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s)。
質量スペクトル; M+H+ 501。
試験(a): 0.0016μM。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例51:
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素
Figure 2010501534
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(1.00g, 4.10mmol)を、DME:EtOH:水 7:2:3中の18%DMF(18mL)中の3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素(2.193g, 6.16mmol)および炭酸ナトリウム(8.21mL, 16.41mmol)に添加し、この溶液を5分間脱気した。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.144g, 0.21mmol)を、この混合物に添加した。得られた溶液を85℃で18時間撹拌した。この反応液を自然に冷却し、濃塩酸で中和した。粗生成物を、SCX-2(50g)カラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーで精製し、続いて、溶出勾配としてDCM中の0〜7%メタノールを用いた追加のフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(963mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.39 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.64 (1H, s), m/z LCMSスペクトル: MH+ 438, 保持時間1.37分間。
[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メタノール(1.00g, 4.10mmol)および3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]-1-[4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例52:
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素
Figure 2010501534
1-メチルピペラジン(0.067mL, 0.60mmol)を、DCM(5mL)中のトリエチルアミン(0.084mL, 0.60mmol)および1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素(155mg, 0.30mmol)の溶液に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(65mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.35 (8H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, d), 6.42 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 520, 保持時間1.49分間。
以下の化合物を、類似した方法で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例52a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.33 (2H, m), 0.37 - 0.39 (1H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.82 (1H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.77 - 3.79 (4H, m), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.17 (3H, m), 4.50 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.17 - 8.23 (2H, m), 8.79 (1H, s)。
実施例52b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 (2H, t), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.89 - 1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.16 - 3.20 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.65 (3H, d), 3.79 (3H, s), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, s), 6.40 (1H, t), 6.52 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.64 (1H, s)。
試験(a): 実施例(52) 1.4μM ; 実施例(52a) 0.33μM ; 実施例(52b) 0.57μM。
以下で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素の製造を説明する。
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素
Figure 2010501534
塩化メタンスルホニル(0.246mL, 3.15mmol)を、DCM(30mL)中のトリエチルアミン(0.440mL, 3.15mmol)および1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素(920mg, 2.10mmol)の溶液に10分間にわたり、0℃で、窒素下で一滴ずつ添加した。得られた溶液を20℃で45分間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
LCMSスペクトル: MH+ 516, 保持時間1.72分間。
1-[4-[4-(ヒドロキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例53:
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
ジオキサン(2mL)に溶解させたメタ-クロロ過安息香酸(156mg, 0.90mmol)、および、水(1mL)に溶解させた過マンガン酸ナトリウム一水和物(192mg, 1.20mmol)を、ジオキサン(6mL)および水(2mL)中のN-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド(162mg, 0.30mmol)に、室温で、窒素下で、一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させ、純粋な分画を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(61mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.50 - 3.58 (6H, m), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.13 (2H, d), 4.51 (3H, m), 6.40 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.69 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 571, 保持時間1.42分間。
以下の化合物を、類似した方法で適切な硫化物から製造した。
Figure 2010501534
実施例53a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s)。
実施例53b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.22 (1H, d), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.80 (4H, s), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s)。
実施例53c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.26 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (3H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.39 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34 - 7.39 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.64 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m)。
試験(a): 実施例(53) 0.64μM ; 実施例(53a) 0.6μM ; 実施例(53c) 0.03μM。
試験(c): 実施例(53b) 3μM。
以下で、N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミドの製造を説明する。
N-[2-[[6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチルカルバモイルアミノ]フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルスルファニル]エチル]アセトアミド
Figure 2010501534
N-アセチルシステアミン(0.056mL, 0.53mmol)を、アセトニトリル(4mL)中のDBU(0.091mL, 0.60mmol)および1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素(155mg, 0.30mmol)に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、望ましい材料を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
LCMSスペクトル: MH+ 539, 保持時間1.66分間。
以下の硫化物を、類似した方法で、1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素、および、適切なチオールから製造した。
Figure 2010501534
1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メチル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例54:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(メトキシメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素(75mg, 0.16mmol)および炭酸カリウム(90mg, 0.65mmol)を、メタノール(3mL)に懸濁し、マイクロ波管に密封した。この反応液を、マイクロ波反応器中で100℃で10分間加熱し、室温に冷却した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させた。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCによってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(15mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.50 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 398, 保持時間1.86分間。
試験(c): 0.11μM。
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(メチルスルホニルオキシメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素の製造は上述した通りである。
実施例55:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
[4-(3-シクロプロピルウレイド)フェニル]ボロン酸、ピナコールエステル(80mg, 0.26mmol)、炭酸ナトリウム(1.055mL, 2.11mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14.8mg, 0.02mmol)および2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(70mg, 0.21mmol)を、DME:エタノール:水の7:2:3混合物中の18%DMF(4mL)に懸濁し、マイクロ波管に密封した。室温に冷却した。この反応液を、マイクロ波反応器中で100℃で10分間加熱し、室温に冷却した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させた。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCによってさらに精製し、望ましい材料を無色のゴムとして得た(33.0mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.66 (2H, m), 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.04 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.56 (1H, s), 2.86 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.60 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 472, 保持時間1.80分間。
試験(a): 0.062μM。
以下で、2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造を説明する。
2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
シクロプロパンスルフィン酸のナトリウム塩(381mg, 2.97mmol)を、アセトニトリル(20mL)中の2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(700mg, 1.98mmol)に室温で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を90℃で3時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM(50mL)に再溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(458mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.98 (2H, m), 1.02 - 1.06 (2H, m), 1.18 - 1.23 (3H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 332, 保持時間1.68分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例56:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
[4-(3-シクロプロピルウレイド)フェニル]ボロン酸、ピナコールエステル(199mg, 0.66mmol)、2-クロロ-4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(190mg, 0.53mmol)、炭酸ナトリウム(1.320mL, 2.64mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(37.1mg, 0.05mmol)を、DME:水:EtOHの7:3:2溶液中の18%DMF(4mL)に懸濁し、マイクロ波管に密封した。この反応液を、マイクロ波反応器中で100℃で20分間加熱し、室温に冷却した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させ、純粋な分画を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCによってさらに精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(85mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.78 - 0.83 (1H, m), 0.81 (1H, d), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.56 (1H, q), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.52 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 500, 保持時間2.04分間。
試験(a): 2.4μM。
以下で、2-クロロ-4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造を説明する。
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(0.033mL, 0.53mmol)を、DMF(2mL)中のナトリウムtert-ブトキシド(50.7mg, 0.53mmol)および2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(175mg, 0.53mmol)に-10℃で添加した。撹拌を容易にするために、得られた濃い懸濁液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.033mL, 0.53mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(50.7mg, 0.53mmol)を再度この反応液に添加し、得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した。この反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得た(153mg)。
LCMSスペクトル: MH+ 360, 保持時間2.13分間。
2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例57:
1-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-メチル-尿素
Figure 2010501534
メチルアミン(0.699mL, 1.40mmol)を、DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(150mg, 0.28mmol)およびトリエチルアミン(0.117mL, 0.84mmol)に添加した。得られた溶液を40℃で2時間撹拌した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(74.0mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.85 (2H, m), 0.91 - 0.98 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.81 (6H, d), 2.67 (3H, t), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.72 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 474, 保持時間1.92分間。
試験(c):実施例(57) 0.25μM ; 実施例(57a) 0.064μM ; 実施例(57b) 0.089μM ; 実施例(57c) 0.36μM ; 実施例(57d) 0.84μM ; 実施例(57e) 0.38μM ; 実施例(57f) 0.72μM ; 実施例(57g) 0.095μM ; 実施例(57h) 0.066μM ; 実施例(57i) 0.27μM ; 実施例(57j) 0.07μM ; 実施例(57k) 0.34μM ; 実施例(57l) 0.088μM。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例57a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.97 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.81 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.44 - 7.46 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s)。
実施例57b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.17 - 3.23 (3H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.88 (1H, s)。
実施例57c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 - 0.83 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.82 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 - 4.60 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s)
実施例57d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.67 (3H, t), 2.83 - 2.90 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.72 (1H, s)。
実施例57e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.09 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.25 (6H, s), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.39 (2H, d), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s)。
実施例57f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.86 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.20 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.88 (1H, s)。
実施例57g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.02 (2H, m), 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.48 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.38 - 7.39 (1H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s)。
実施例57h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.80 (6H, s), 1.81 - 1.85 (2H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s)。
実施例57i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.83 (2H, m), 0.94 (2H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, d), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.79 (1H, s)。
実施例57j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.04 - 1.09 (3H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s)。
実施例57k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.83 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.75 (1H, d), 3.15 (2H, d), 3.18 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.16 (1H, t), 6.74 - 6.77 (1H, m), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.65 (1H, s)。
実施例57l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.03 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.88 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.83 - 2.88 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.50 (3H, m), 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.215mL, 1.71mmol)を、ジオキサン(15mL)中の4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(712mg, 1.71mmol)および炭酸水素ナトリウム(215mg, 2.56mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル(100mL)中に再溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を得た(983mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, t), 1.23 (3H, s), 1.82 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22 - 7.30 (3H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.55 - 7.64 (2H, m), 8.35 (2H, d), 10.42 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 537, 保持時間2.87分間。
4-[4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(96mg, 0.14mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノール中の18%DMF(20mL)中の(4-アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(747mg, 3.41mmol)、2-クロロ-4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(982mg, 2.73mmol)および炭酸ナトリウム(6.82mL, 13.64mmol)に添加した。得られた溶液を80℃で16時間撹拌した。粗生成物を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって溶出勾配として0〜DCM中の2.5%メタノールを用いてさらに精製し、望ましい材料を黄色の結晶質固体として得た(712mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, s), 1.21 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.54 (1H, d), 5.51 - 5.53 (2H, m), 6.59 (2H, t), 6.67 (1H, s), 8.07 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 417, 保持時間2.22分間。
2-クロロ-4-(2-シクロプロピルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.315mL, 2.50mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(972mg, 2.50mmol)および炭酸水素ナトリウム(315mg, 3.75mmol)に一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル(100mL)中に再溶解させ、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得た(1.35g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.03 (2H, m), 1.06 - 1.10 (2H, m), 1.26 (3H, d), 2.86 - 2.93 (1H, m), 3.48 - 3.52 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 3.98 - 4.06 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.56 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24 - 7.29 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.65 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.47 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 509, 保持時間2.29分間。
4-[4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(96mg, 0.14mmol)を、7:3:2のDME:水:エタノール中の18%DMF(20mL)中の(4-アミノフェニル)ボロン酸ピナコールエステル(747mg, 3.41mmol)、2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(905mg, 2.73mmol)および炭酸ナトリウム(6.82mL, 13.64mmol)に添加した。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。未精製の反応液を、SCXカラムを用いたイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。望ましい生成物をメタノール中の7Mアンモニアを用いてカラムから溶出させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーによって溶出勾配として0〜DCM中の2.5%メタノールを用いてさらに精製し、望ましい材料を黄色の固体として得た(972mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.81 - 2.87 (1H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 (3H, s), 5.53 (2H, d), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.03 - 8.07 (2H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 389, 保持時間1.82。
2-クロロ-4-(シクロプロピルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例58:
3-メチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
メチルアミン(THF中の2M溶液)(0.55mL, 1.10mmol)を、DMF(4mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(125mg, 0.22mmol)およびトリエチルアミン(0.092mL, 0.66mmol)に添加した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(91mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.66-2.67 (3H, d), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.53 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.03-6.07 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q)。
LCMSスペクトル: MH+ 511, 保持時間2.03分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例58a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09 (3H, t), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.09-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q)。
実施例58b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.41-6.42 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.50 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q)。
実施例58c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H, d), 1.58-1.66 (2H, m), 1.82-1.83 (6H, d), 1.83-1.89 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.11-4.21 (2H, m), 4.57 (1H, bs)、 6.43-6.45 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.32-7.34 (2H, d), 7.46-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.83 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q)。
実施例58d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.16-3.23 (3H, m), 3.44-3.48 (2H, q), 3.48-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.77 (1H, s)。
実施例58e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-123 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.19 (6H, s), 2.32-2.36 (2H, t), 3.15-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.85 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.177mL, 1.41mmol)を、ジオキサン(175mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン(0.640g, 1.41mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.178g, 2.12mmol)に、室温で、空気下で添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。さらに2回に分けた追加のフェニルクロロホルメート(2×0.005mL)を添加し、この反応液を室温で撹拌させた。続いて水をこの反応液に添加し、この固体をろ過し、真空オーブン中で55℃で一晩乾燥させ、望ましい材料を黄褐色の固体として得た(0.758g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.83-1.84 (6H, d), 3.17-3.24 (1H, td), 3.48-3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.50 (6H, m), 7.75-7.78 (2H, d), 8.74-8.76 (2H, d), 10.39 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+572, 保持時間2.82分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.050g, 0.07mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)の混合物中の18%DMF(30mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン(0.560g, 1.41mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.464g, 2.12mmol)および炭酸ナトリウム(3.53mL, 7.05mmol)に、室温で、窒素下で添加した得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。この反応液を自然に冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得て(0.640g)、これをそれ以上精製しないで用いた。
LCMSスペクトル: MH+454, 保持時間2.18分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-4-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(0.164mL, 2.63mmol)を、DMF(15mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジン(0.970g, 2.63mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.253g, 2.63mmol)に、0℃で、空気下で添加した。追加のナトリウムtert-ブトキシド(0.253g, 2.63mmol)およびヨードメタン(0.164mL, 2.63mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。この溶液をゆっくり室温に温めた。水および酢酸エチルを添加し、この溶液を分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、シリカ上で蒸発させた。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜60%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を黄色の油として得て、これを静置して凝固させた(0.56g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.29 (3H, d), 1.71-1.72 (6H, d), 3.22-3.29 (1H, td), 3.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (2H, dd), 4.29 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H, dd), 8.78-8.79 (2H, dd)。
LCMSスペクトル: MH+ 397, 保持時間1.73分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-4-イルスルホニルメチル)ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例59:
3-エチル-1-[4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(0.073g, 0.14mmol)、エチルアミン(0.70mmol)およびトリエチルアミン(0.42mmol)を合わせ、空気雰囲気下で一晩、50℃で加熱した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(0.047g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.09 (3H, t), 1.24-1.25 (3H, d), 3.10-3.17 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.15-4.19 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.15-6.18 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 464, 保持時間1.62分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例59a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.57-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.10-4.18 (2H, m), 4.47 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.46-6.48 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s)。
実施例59b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.37 (3H, d), 3.37 (6H, s), 2.56-2.59 (2H, t), 3.31-3.38 (5H, m), 3.49 (2H, s), 3.56-3.63 (1H, td), 3.72-3.76 (1H, dd), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.14-4.17 (2H, t), 4.17-4.20 (1H, d), 4.42-4.43 (2H, d), 4.48 (1H, bs), 5.61 (1H, bs), 6.45 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d)。
試験(c): 実施例(59a) 0.037μM ; 実施例(57b) 0.043μM。
以下で、フェニルN-[4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.046mL, 0.36mmol)を、ジオキサン(20mL)中の2-[[2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エタノール(0.143g, 0.36mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.046g, 0.55mmol)に、室温で、空気下で添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。水を添加し、湿潤したDCMで3回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料を黄色の固体として得た(0.228g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 3.20-3.26 (1H, td), 3.51-3.54 (3H, m), 3.58 (1H, s), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.95 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.52 (2H, s), 5.18-5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.63-7.65 (3H, d), 8.31-8.33 (2H, d), 10.44 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 513, 保持時間2.28分間。
2-[[2-(4-アミノフェニル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エタノール
Figure 2010501534
トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.013g, 0.02mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)の混合物中の18%DMF(10mL)中の2-[[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エタノール(0.122g, 0.36mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.119g, 0.54mmol)および炭酸ナトリウム(0.908mL, 1.82mmol)に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。この反応液を冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。この反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましいものを得た(0.143g)。
LCMSスペクトル: MH+ 393, 保持時間1.30分間。
2-[[2-クロロ-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]メチルスルホニル]エタノール
Figure 2010501534
過酸化水素の30%水溶液(0.225mL, 7.29mmol)を、水(0.2mL)、ならびに、1, 4-ジオキサン(1.4mL)およびメタノール(1.4mL)中の2N硫酸(0.011mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチルスルファニルメチル]ピリミジン(0.141g, 0.36mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(2.4mg, 0.0073mmol)の撹拌溶液に添加し、空気下で55℃に温めた。得られた溶液を55℃で4時間撹拌し、続いて水(50mL)を添加し、この反応液を冷却した。メタ重亜硫酸ナトリウムの10%水溶液を添加し、続いて溶液全体をDCMで抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、望ましい材料を不透明な油として得た(0.198g)。
LCMSスペクトル: MH+ 336, 保持時間1.18分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-(オキサン-2-イルオキシ)エチルスルファニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
DIPEA(0.211g, 1.63mmol)を、アセトニトリル中の2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(0.231g, 0.65mmol)および2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタンチオール(0.133g, 0.82mmol)に、室温で、空気下で一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜2%メタノールで溶出させることによって精製し、望ましい材料を無色の油として得た(0.141g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.40-1.55 (4H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.68-2.71 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, td), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.62-3.63 (1H, d), 3.69-3.72 (1H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, dd), 3.97 (1H, bs), 4.25 (1H, bs)< 4.52-4.54 (1H, t), 6.44 (1H, s)。
LCMSスペクトル: m/z (ES+)(M+H)+=386; HPLC tR=2.11分間。
MH+ 386, 保持時間2.11分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例60:
3-シクロブチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(プロパン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
シクロブチルアミン(70mg, 0.98mmol)を、DMF(2mL)中のフェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート(100mg, 0.20mmol)およびトリエチルアミン(0.082mL, 0.59mmol)に添加した。得られた溶液を50℃で2時間撹拌した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(57mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.25 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.11 - 4.17 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.55 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 488, 保持時間1.99分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例60a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.43 - 1.49 (2H, m), 3.04 - 3.07 (1H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.67 - 3.87 (3H, m), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.23 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例60b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.71 (1H, 五重項)、 2.95 (2H, t), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.27 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例60c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 1.60 (2H, 五重項)、 3.17 (2H, q), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.54 (4H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 - 4.49 (3H, m), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.70 (1H, s)
実施例60d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.27 (2H, m), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.15 (1H, s)
実施例60e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 - 7.79 (1H, m), 8.27 - 8.31 (3H, m), 9.47 (1H, s), 10.63 (1H, s)
実施例60f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.19 - 3.25 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.82 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.52 (1H, s)
実施例60g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.18 (1H, d), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.47 - 3.55 (2H, m), 3.64 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.73 (1H, s)
実施例60h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.18 - 3.25 (2H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.83 (1H, s)
実施例60i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.06 - 6.08 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s)
実施例60j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例60k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.13 (12H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.06 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.53 (1H, s)
実施例60l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.33 - 0.37 (2H, m), 0.56 - 0.60 (2H, m), 1.02 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1.15 (3H, d), 1.73 (6H, d), 2.47 - 2.52 (1H, m), 3.14 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.63 - 3.72 (2H, m), 3.89 - 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.36 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.16 (2H, d), 8.46 (1H, s)
実施例60m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.79 (6H, d), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s)
実施例60n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.16 - 3.24 (2H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, s), 8.80 (1H, s)
実施例60o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.79 (6H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.73 (1H, s)
実施例60p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 3.17 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.89 (1H, s)
実施例60q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 (6H, d), 3.04 - 3.09 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.65 (1H, s)
実施例60r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.67 - 1.74 (1H, m), 1.79 (6H, d), 2.95 (2H, t), 3.22 (1H, dd), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.79 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.64 (1H, s)
実施例60s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.60 (2H, 五重項)、 1.79 (6H, d), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.45 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.71 (1H, s)
実施例60t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.97 - 4.00 (2H, m), 4.04 - 4.08 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.31 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, s)
実施例60u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.18 - 3.27 (1H, m), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, ddd), 3.73 - 3.80 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.65 (2H, d), 7.74 - 7.79 (1H, m), 8.29 - 8.33 (3H, m), 9.45 (1H, s), 10.59 (1H, s)
実施例60v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.51 (1H, dt), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s)
試験(c):実施例(60) 1.0μM ; 実施例(60a) 3.3μM ; 実施例(60b) 1.8μM ; 実施例(60b) 1.8μM ; 実施例(60c) 0.77μM ; 実施例(60d) 0.59μM ; 実施例(60e) 1.3μM ; 実施例(60f) 0.87μM ; 実施例(60g) 0.22μM ; 実施例(60h) 1.9μM ; 実施例(60i) 0.12μM ; 実施例(60j) 0.19μM ; 実施例(60k) 0.18μM ; 実施例(60l) 0.064μM ; 実施例(60m) 0.059μM ; 実施例(60n) 0.15μM ; 実施例(60o) 0.086μM ; 実施例(60p) 0.14μM ; 実施例(60q) 0.16μM ; 実施例(60r) 0.21μM ; 実施例(60s) 0.3μM ; 実施例(60t) 1.4μM ; 実施例(60u) 0.16μM ; 実施例(60v) 0.27μM。
フェニル(4-｛4-[(イソプロピルスルホニル)メチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル｝フェニル)カルバメートの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.42mL, 3.34mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン(1.4g, 3.34mmol)および炭酸ナトリウム(0.421g、5.02mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM(50mL)中に再溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、望ましい生成物を得た(1.57g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.79 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.43 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 539, 保持時間2.76分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(116mg, 0.17mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)の混合物中の18%DMF(20mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン(1.2g, 3.32mmol)および炭酸ナトリウム(5mL, 10.00mmol)に添加した。得られた溶液を90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水で洗浄した(2×20mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の5〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.40g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, d), 5.55 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.06 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 419, 保持時間2.11分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-プロパン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(0.23mL, 3.75mmol)を、DMF(2mL)中のナトリウムtert-ブトキシド(360mg, 3.75mmol)および(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリン(2.5g, 7.49mmol)に-10℃で添加した。撹拌を容易にするために、得られた濃い懸濁液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.23mL, 3.75mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(360mg, 3.75mmol)を再度この反応液に添加し、得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をベージュ色の固体として得た(1.20g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.67 (1H, q), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.91 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 362, 保持時間2.08分間。
(3S)-4-｛2-クロロ-6-[(イソプロピルスルホニル)メチル]ピリミジン-4-イル｝-3-メチルモルホリンの製造は上述した通りである。
実施例61:
3-シクロブチル-1-[4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
シクロブチルアミン(0.96mmol)を、DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(120mg, 0.21mmol)およびトリエチルアミン(0.090mL, 0.59mmol)に添加した。得られた溶液を50℃で3時間撹拌した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびMeCNの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(117mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.24 (2H, m), 3.17 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.08 - 4.19 (2H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.53 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 540, 保持時間2.25分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例61a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.88 (2H, m), 8.64 (1H, s)
実施例61b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.20 (3H, d), 3.18 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1H, s)
実施例61c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.50 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 - 4.74 (3H, m), 6.22 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.78 (1H, s)
実施例61d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.24 (6H, s), 3.14 - 3.20 (2H, m), 3.39 (1H, d), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.95 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.72 (1H, s)
実施例61e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.86 (1H, s)
実施例61f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.46 (2H, sextet)、 3.06 (2H, q), 3.17 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s)
実施例61g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.20 (3H, d), 1.67 - 1.72 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.17 (1H, t), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.21 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s)
実施例61h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60 (2H, 五重項)、 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.45 - 3.51 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.47 (1H, t), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.68 (1H, s)
実施例61i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.86 - 7.89 (4H, m), 7.64 - 7.70 (4H, m), 7.45 - 7.49 (4H, m), 6.68 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.39 (1H, s), 4.13 (1H, d), 3.98 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.64 (1H, dd), 3.49 (1H, td), 3.19 (1H, td), 1.21 (3H, d)
実施例61j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.19 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.45 - 7.59 (5H, m), 7.75 - 7.79 (1H, m), 7.86 - 7.90 (4H, m), 8.30 (1H, d), 9.42 (1H, s), 10.52 (1H, s)
実施例61k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.71 (3H, d), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.52 - 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.09 - 6.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.44 (2H, d), 7.60 - 7.63 (2H, m), 7.83 (2H, d), 8.76 (1H, s)
実施例61l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.38 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.62 (1H, s)
実施例61m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.75 - 3.80 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.50 (1H, s)
実施例61n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.82 - 1.91 (2H, m), 2.14 - 2.25 (2H, m), 3.17 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.54 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.53 (1H, s)
実施例61o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.85 (1H, s)
実施例61p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.77 (1H, s)
実施例61q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.17 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.39 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.79 (2H, d), 8.50 (1H, s)
試験(c): 実施例(61) 0.33μM ; 実施例(61a) 0.75μM ; 実施例(61b) 0.038μM ; 実施例(61c) 0.41μM ; 実施例(61d) 0.18μM ; 実施例(61e) 0.12μM ; 実施例(61g) 0.45μM ; 実施例(61h) 0.79μM ; 実施例(61k) 0.12μM ; 実施例(61l) 0.099μM ; 実施例(61m) 0.03μM ; 実施例(61n) 0.038μM ; 実施例(61o) 0.045μM ; 実施例(61q) 0.077μM。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.474mL, 3.77mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.67g, 3.77mmol)および炭酸水素ナトリウム(476mg, 5.66mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM(50mL)中に再溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、望ましい生成物を得た(1.90g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.35 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24 - 7.26 (2H, m), 7.43 - 7.48 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.86 - 7.90 (4H, m), 10.39 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 563, 保持時間2.65分間。
4-[4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(136mg, 0.19mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)中の18%DMF(20mL)中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.107g, 5.05mmol)および2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.50g, 3.89mmol)および炭酸ナトリウム(5mL, 10.00mmol)に添加した。得られた溶液を90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水で洗浄した(2×20mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の5〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.670g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.10 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.84 - 7.88 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 443, 保持時間1.96分間。
2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
トリエチルアミン(1.117ml, 8.01mmol)を、DCM(36.4mL)中の2, 4-ジクロロ-6-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]ピリミジン(2.34g, 7.29mmol)に0℃で添加し、続いてDCM(20mL)中の(3S)-3-メチルモルホリン(0.737g, 7.29mmol)を15分間にわたり添加した。続いてこの反応液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をベージュ色の固体として得た(1.530g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.27 - 3.28 (1H, m), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.17 (1H, s), 4.65 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, t), 7.83 - 7.87 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 386, 保持時間1.94分間。
2, 4-ジクロロ-6-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
3-クロロペルオキシ安息香酸(3.78g, 21.89mmol)を、DCM(36.5mL)中の2, 4-ジクロロ-6-[(4-フルオロフェニル)スルファニルメチル]ピリミジン(2.11g, 7.30mmol)に一部ずつ添加し、この反応液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい生成物を得た(2.35g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85 - 7.88 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 319, 保持時間2.01分間。
2, 4-ジクロロ-6-[(4-フルオロフェニル)スルファニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
オキシ塩化リン(15.2g, 99.1mmol)を、6-[(4-フルオロフェニル)スルファニルメチル]-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(2.5g, 9.91mmol)に添加し、得られた溶液を還流下で7時間撹拌した。この反応液を自然に冷却し、オキシ塩化リンを減圧下で除去し、茶色の油を得た。これを、DCMに溶解させ、氷水(50mL)を添加し、続いて固体の炭酸水素ナトリウムを添加した(泡立ちが止まるまで)。水層をDCMで抽出し(2×50mL)、有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色のゴムとして得た(2.11g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (2H, s), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, s)
LCMSスペクトル: M-H+ 287, 保持時間2.51分間。
6-[(4-フルオロフェニル)スルファニルメチル]-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン
Figure 2010501534
DBU(4.02mL, 26.91mmol)を、DMF(90mL)中の4-フルオロベンゼンthiol(3.45g, 26.91mmol)に室温で添加した。得られた溶液を20℃で15分間撹拌した。続いて6-(シクロメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(2.88g, 17.94mmol)を添加し、この反応液を4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層を2M塩酸で酸性化し、白色の固体を得て、これをろ過し、水で洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、望ましい生成物を得た(2.5g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (2H, s), 5.20 (1H, s), 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.45 - 7.49 (2H, m), 10.90 (1H, s), 10.93 (1H, s)
LCMSスペクトル: M-H- 251, 保持時間0.80分間。
以下で、フェニルN-[4-[4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.482mL, 3.83mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.8g, 3.83mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.482g, 5.74mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM(50mL)中に再溶解させ、水(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(2.26g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 - 7.33 (5H, m), 7.45 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.55 - 7.58 (2H, m), 7.88 (2H, d), 10.39 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 591, 保持時間3.10分間。
4-[4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(170mg, 0.24mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)中の18%DMF(20mL)中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.376g, 6.28mmol)および2-クロロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(2g, 4.83mmol)および炭酸ナトリウム(5mL, 10.00mmol)に添加した。得られた溶液を90℃で4時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水で洗浄した(2×20mLl)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の5〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.80g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, d), 5.50 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.62 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 471, 保持時間2.57分間。
2-クロロ-4-[2-(4-フルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(0.32mL, 5.20mmol)を、DMF(2mL)中のナトリウムtert-ブトキシド(498mg, 5.20mmol)および2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(2g, 5.18mmol)に-10℃で添加した。撹拌を容易にするために、得られた濃い懸濁液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.32mL, 5.20mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(498mg, 5.20mmol)を再度この反応液に添加し、得られた懸濁液を室温で15分間撹拌した。この反応混合物を、DCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させた 望ましい生成物を白色の固体として得た(2.00g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67 (6H, d), 3.17 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.01 (1H, d), 4.38 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.58 - 7.61 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 414, 保持時間2.35分間。
2-クロロ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例62:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(150mg, 0.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.120mL, 0.86mmol)を添加し、続いてシクロプロピルアミン(0.100mL, 1.44mmol)を添加し、この反応液を50℃で2時間加熱した。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(85mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.79 (6H, s), 2.55 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.54 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 488, 保持時間2.19分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例62a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.54 - 1.68 (2H, m), 1.78 (6H, s), 1.83 -1.90 (2H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s)
実施例62b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例62c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例62d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.78 (6H, s), 3.17 (1H, t), 3.20 - 3.22 (2H, s), 3.24 (2H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 - 4.24 (1H, m), 4.57 - 4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, s)
実施例62e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.27 (3H, d), 1.78 (6H, m), 2.68 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s)
実施例62f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.19 - 2.23 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4.14 (2H, d), 4.45 (3H, m), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s)
実施例62g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, t), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.66 (1H, s)
実施例62h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.20 (3H, q), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.89 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.373mL, 2.97mmol)を、ジオキサン(25mL)中の4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.20g, 2.97mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.374g, 4.45mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル(150mL)と水(150mL)とで分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を白色の固体として得た(1.40g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.24 (3H, q), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 - 6.79 (2H, m), 7.24 - 7.27 (2H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.33 (2H, d), 10.43 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 525, 保持時間2.84分間。
4-[4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.360g, 0.51mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)中の18%DMF混合物(25mL)中の2-クロロ-4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.784g, 5.13mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.404g, 6.41mmol)および炭酸ナトリウム(12.82mL, 25.64mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた溶液を85℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DCM(150mL)と水(100mL)とで分配し、有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、0〜DCM中の2.5%メタノールの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を茶色の固体として得た(1.20g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.17 - 4.21 (1H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 5.54 (2H, d), 6.61 (1H, d), 6.62 (2H, t), 8.06 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 405, 保持時間2.14分間。
2-クロロ-4-(2-エチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(0.321mL, 5.13mmol)を、DMF(75mL)中のナトリウムtert-ブトキシド(0.493g, 5.13mmol)および2-クロロ-4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.64g, 5.13mmol)に-5℃で添加した。この溶液を-5℃で15分間撹拌した。追加のヨードメタン(0.321mL, 5.13mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.493g, 5.13mmol)を添加し、この反応液を-5℃で15分間撹拌した。この反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を茶色の固体として得た(1.784g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.69 (6H, s), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.92 - 3.95 (1H, m), 4.05 - 4.44 (2H, m), 6.87 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 348, 保持時間1.79分間。
2-クロロ-4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
エタンスルフィン酸のナトリウム塩(3.94g, 33.94mmol)を、アセトニトリル(250mL)中の2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(12.0g, 33.94mmol)に室温で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をDCM(250mL)と水(200mL)とで分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色の固体として得た(5.94g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, m), 1.28 (3H, t), 3.22 (2H, d), 3.32 (1H, s), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.25 - 4.31 (1H, m), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 320, 保持時間1.46分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.207mL, 1.65mmol)を、ジオキサン(15mL)中の4-[4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(620mg, 1.65mmol)および炭酸水素ナトリウム(208mg, 2.47mmol)に窒素下で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)とで分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させ、望ましい材料を白色の固体として得た(885mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.29 (3H, m), 1.35 (3H, t), 3.20 - 3.28 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 10.45 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 497, 保持時間2.57分間。
4-[4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.162g, 0.23mmol)を、DME:水:エタノール(7:3:2)中の18%DMF混合物(20mL)中の2-クロロ-4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(0.74g, 2.31mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.634g, 2.89mmol)および炭酸ナトリウム(5.78mL, 11.57mmol)の脱気した溶液に添加した。得られた溶液を85℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DCM(100mL)で希釈し、続いて水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、0〜DCM中の2.5%メタノールの溶出勾配を用いて精製した。得られた材料をさらにSCXカラムを用いて、メタノール中の7Mアンモニアで溶出させることによって精製し、望ましい材料を黄色の固体として得た(0.62g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.34 (3H, t), 3.16 - 3.19 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.42 (3H, d), 5.56 (2H, s), 6.59 - 6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.01 - 8.04 (2H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 377, 保持時間1.83分間。
2-クロロ-4-(エチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例63:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(モルホリン-4-カルボニル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸(100mg, 0.25mmol)を、乾燥DMF(3mL)中のモルホリン(0.066mL, 0.75mmol)、DIPEA(0.132mL, 0.75mmol)およびHATU(144mg, 0.38mmol)に、窒素下で、室温で30分間にわたり添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、粗生成物を極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(98mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.60-3.69 (7H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 467, 保持時間1.69分間。
以下の化合物を、類似した方法で、2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸を用いて適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例63a: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.68 (2H, d), 0.86-0.87 (2H, d), 1.34-1.35 (3H, d), 1.86-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.62-2.64 (1H, t), 2.99-3.04 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, td), 3.56-3.59 (1H, d), 3.63-3.68 (3H, m), 3.72-3.75 (1H, d), 3.78-3.84 (3H, m), 4.02-4.06 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.98-4.99 (1H, d), 6.62-6.64 (1H, d), 7.07-7.08 (1H, d), 7.48-7.50 (2H, d), 8.30-8.33 (2H, m)
実施例63b: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.64-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 3.2-3.21 (1H, d), 3.36-3.44 (2H, dt), 3.46-3.53 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, q), 3.62-3.65 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.45 (1H, s)
実施例63c: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.72 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 1.13-1.15 (3H, dd), 1.27-1.29 (3H, d), 1.35-1.37 (3H, d), 2.54-2.61 (1H, t), 2.62-2.66 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, td), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.76 (3H, m), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.11-4.18 (2H, m), 4.51 (1H, s), 4.56-4.60 (1H, dd), 4.96 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.069 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.31-8.33 (2H, d)
実施例63d: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.42-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 2.99-3.01 (6H, d), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s)
実施例63e: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.32-2.34 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, td), 3.36-3.41 (1H, q), 3.49-3.50 (1H, d), 3.52-3.54 (1H, d), 3.57 (1H, s), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.23 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.45-6.46 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.17-8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s)
実施例63f: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.33-2.35 (1H, m), 2.67-2.69 (1H, m), 2.70 (1H, s), 2.74 (2H, s), 2.90 (3H, s), 3.49-3.53 (2H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.56-4.58 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.38-8.40 (2H, d), 8.57 (1H, s)
実施例63g: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.20 (2H, s), 2.27 (1H, s), 2.33-2.35 (2H, m), 2.67-2.69 (3H, m), 2.74 (1H, s), 2.90-2.91 (2H, d), 2.97 (2H, s), 3.17-3.21 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.32-4.34 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.45 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, dd), 8.19-8.21 (2H, dd), 8.54 (1H, s)
実施例63h: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.43 (2H, s), 1.74-1.84 (2H, d), 2.53-2.57 (1H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.21-2.24 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, td), 3.56 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (2H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.00-4.04 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.77-4.78 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
実施例63i: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.60-1.61 (4H, d), 1.74-1.75 (4H, d), 2.67-2.69 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.37-3.40 (1H, t) 3.56-3.59 (1H, t), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-2.20 (2H, d), 8.53 (1H, s)
実施例63j: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.15-1.19 (3H, t), 1.24-1.26 (3H, d), 2.56-2.60 (1H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.40-8.42 (2H, d), 8.57 (1H, s)8.91-8.93 (1H, t)
実施例63k: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.01 (2H, s), 2.24 (2H, s), 2.55-2.58 (1H, m), 2.99-3.01 (3H, d), 3.27 (3H, s), 3.35-3.39 (3H, m), 3.46-3.49 (1H, dd), 3.52-3.56 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, d), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.68-6.70 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.54 (1H, s)
実施例63l: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.55-2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.24-3.25 (1H, m), 3.46-3.47 (1H, d), 3.49-3.54 (3H, m), 3.59-3.60 (1H, d), 3.61-3.66 (2H, dd), 3.74-3.78 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.22 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.55 (1H, s)
実施例63m: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 1.74-1.78 (4H, m), 1.97-2.04 (3H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.76-2.79 (2H, d), 3.21-3.26 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.73-3.78 (2H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.27 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.44-6.45 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.51-8.54 (1H, d), 8.57 (1H, s)
実施例63n: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, dd), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.26-4-31 (1H, qd), 4.42-4.47 (1H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.72-5.73 (1H, d), 6.44-6.45 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s)
実施例63o: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.55-2.59 (1H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.64 (1H, d), 3.66 (3H, s), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.28 (1H, d), 4.52-4.54 (2H, d), 4.58 (1H, s), 6.42-6.44 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.50-7.51 (1H, t), 7.52-7.53 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.56 (1H, s)
実施例63p: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.25-1.27 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 2.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.18-4.20 (2H, d), 4.26 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46-6.47 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, d), 8.34-8.36 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.99-9.02 (1H, t)
実施例63q: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.49-0.53 (4H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.22-1.24 (3H, d), 2.55-2.61 (2H, m), 2.87-2.88 (1H, d), 2.93 (2.95 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.27 (1H, s), 3.47-3.54 (1H, td), 3.62-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.42-6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s)
実施例63r: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.14-0.18 (1H, m), 0.30-0.34 (1H, m), 0.40-0.43 (2H, m), 0.44-0.48 (1H, dq), 0.51-0.56 (1H, dq), 0.63-0.67 (2H, m), 1.06-1.10 (1H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 3.03-3.06 (3H, d), 3.16-3.19 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.35-3.37 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s)6.44-6.45 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.59 (2H, dd), 8.18-8.21 (2H, dd), 8.54-8.55 (1H, d)
実施例63s: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 2.55-2.60 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.25-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.74-4.80 (4H, m), 5.04-5.13 (1H, m), 6.44-6.45 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.53-7.55 (2H, d), 8.46-8.48 (2H, d), 8.58 (1H, s), 9.38-9.40 (1H, d)
試験(c): 実施例(63) 0.41μM ; 実施例(63a) 0.092μM ; 実施例(63b) 0.5μM ; 実施例(63c) 0.26μM。
2-[4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェニル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-4-カルボン酸の製造は上述した通りである。
実施例64:
1-[4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-シクロプロピル-尿素
Figure 2010501534
トリエチルアミン(0.175mL, 1.25mmol)を、NMP(2mL)中のフェニルN-[4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(200mg, 0.31mmol)およびシクロプロピルアミン(1.25mmol)の混合物に添加し、75℃で6時間加熱した。この反応混合物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を固体として得た(136mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.40 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.59 (4H, m), 1.70 - 1.80 (6H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.01 (2H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 528, 保持時間2.43分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例64a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.39 - 1.68 (10H, m), 1.69 - 1.80 (6H, m), 1.86 (2H, q), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.95 (1H, 五重項)、 4.14 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.57 (1H, s)
実施例64b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.51 - 1.57 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.12 (2H, q), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.67 (1H, s)
実施例64c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.69 - 1.79 (6H, m), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90 - 4.01 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.90 (1H, s)
実施例64d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.47 (4H, m), 1.50 - 1.58 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s)
実施例64e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.49 (4H, m), 1.51 - 1.58 (4H, m), 1.68 - 1.81 (6H, m), 2.67 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s)
実施例64f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.57 - 1.74 (6H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.93 - 2.07 (4H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.27 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.83 (1H, m), 3.99 (1H, dd), 4.10 - 4.20 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.56 (1H, s)
実施例64g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.89 - 2.06 (4H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 - 3.83 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.43 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s)
実施例64h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.91 - 2.07 (4H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.16 - 3.22 (3H, m), 3.50 (2H, td), 3.65 (2H, dd), 3.74 - 3.83 (2H, m), 3.99 (2H, dd), 4.16 (1H, d), 4.44 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.89 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.635mL, 5.06mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.5g, 3.37mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.425g, 5.06mmol)に窒素下で5℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.30g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.41 - 1.47 (2H, m), 1.50 - 1.57 (2H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.79 (6H, d), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 565, 保持時間3.0分間。
4-[4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(200mg, 0.28mmol)を、エタノール(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)およびDME(25mL)の混合物中の2-クロロ-4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.66g, 4.28mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.406g, 6.42mmol)および炭酸ナトリウム(10mL, 20.00mmol)に室温で添加した。得られた混合物を脱気し、続いて95℃で18時間撹拌した。この反応混合物を自然に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、続いて水で洗浄した(2×150mL)およびブライン(150mL)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、得られた残留物を、ジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を薄いピンク色の固体として得た(1.52g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.52 - 1.60 (2H, m), 1.69 - 1.80 (10H, m), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 - 3.99 (2H, m), 4.18 (1H, d), 4.56 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.06 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 445, 保持時間2.42分間。
2-クロロ-4-(2-シクロペンチルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ナトリウムtert-ブトキシド(5.56mmol)を、DMF(10mL)中の2-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(2g, 5.56mmol)の溶液に-5℃添加し、それに続いてヨードメタン(0.365mL)を-5℃で一滴ずつ添加した。追加のナトリウムtert-ブトキシド(5.56mmol)およびヨードメタン(0.365mL)を添加し、この反応液を-5℃で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水で洗浄した(2×150mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.66g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (4H, d), 1.46 - 1.61 (6H, m), 1.69 - 1.84 (12H, m), 1.70 (9H, s), 3.20 (3H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, s), 3.85 (2H, q), 3.96 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.90 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 388, 保持時間2.47分間。
2-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
過酸化水素(19.54mL, 632mmol)を、ジオキサン(100mL)中の2-クロロ-4-(シクロペンチルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(10.36g, 31.60mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.208g, 0.63mmol)(最低限の量の水に溶解させた)、および、2M硫酸 溶液(0.177mL)に空気下で55℃で添加した。得られた溶液を55℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水で洗浄し、続いてメタ重亜硫酸ナトリウムの10%水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の5〜70%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を無色のゴムとして得た(9.7g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.64 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.40 (2H, s), 6.91 (1H, s)
質量スペクトル: MH+360。
2-クロロ-4-(シクロペンチルスルファニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
DIPEA(9.62mL, 55.57mmol)を、DMF(80mL)中のシクロペンタンチオール(5.93mL, 55.57mmol)に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(13.1g、37.05mmol)をこの反応液に添加し、2時間室温で撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水で洗浄した(2×200mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜30%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を無色のゴムとして得た(11.13g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.43 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.71 (1H, d), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.79 (1H, s)
質量スペクトル: MH+ 328。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.759mL, 6.05mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.68g, 4.03mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.508g, 6.05mmol)に、5℃で、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(2.10g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.57 - 1.76 (4H, m), 1.93 - 2.08 (4H, m), 3.24 (1H, td), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.75 - 3.84 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.52 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.24 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.29 (2H, d), 10.47 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 537, 保持時間2.75分間。
4-[4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(118mg, 0.17mmol)を、エタノール(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)およびDME(20mL)の混合物中の2-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.67g, 4.64mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.525g, 6.96mmol)および炭酸ナトリウム(10mL, 20.00mmol)に室温で添加した。得られた混合物を脱気し、続いて95℃で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、水で洗浄した(2×150mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をクリーム色の結晶質固体として得た(1.680g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.58 - 1.73 (4H, m), 1.93 - 2.06 (4H, m), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.74 - 3.82 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.47 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.03 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 417, 保持時間2.09分間。
2-クロロ-4-(シクロペンチルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例65:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
トリエチルアミン(0.197mL, 1.40mmol)を、NMP(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(200mg, 0.35mmol)およびシクロプロピルアミン(1.40mmol)の混合物に添加し、75℃で6時間加熱した。この反応混合物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を固体として得た(163mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.63 - 0.66 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 604, 保持時間2.59分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例65a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.68 (4H, m), 1.84 (6H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.60 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.50 (1H, s)
実施例65b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.08 - 3.19 (2H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.94 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.60 (1H, s)
実施例65c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.20 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (2H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (2H, d), 8.83 (1H, s)
実施例65d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.11 - 3.20 (3H, m), 3.43 - 3.53 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.74 (1H, s)
実施例65e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.15 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.02 - 6.07 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.67 (1H, s)
実施例65f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.06 - 4.17 (2H, m), 4.44 (1H, s), 4.77 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.76 - 7.82 (1H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.52 (1H, s)
実施例65g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 3.08 - 3.22 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.61 (1H, s)
実施例65h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.13 - 3.22 (3H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.84 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.542mL, 4.32mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アニリンライン(1.5g, 2.88mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.363g, 4.32mmol)に、5℃で、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、続いて酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.38g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.16 (1H, td), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.23 - 7.29 (3H, m), 7.42 - 7.47 (4H, m), 7.69 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d), 10.37 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 641, 保持時間3.08分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(200mg, 0.28mmol)を、エタノール(5mL)、DMF(10mL)、水(7mL)およびDME(25mL)の混合物中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン(1.91g, 4.12mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.353g, 6.18mmol)および炭酸ナトリウム(10mL, 20.00mmol)に室温で添加した。得られた混合物を脱気し、続いて95℃で18時間撹拌した。この反応混合物を自然に冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×200mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、得られた材料を、ジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.50g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.12 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.47 (2H, s), 6.42 (2H, d), 6.56 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.78 - 7.89 (3H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m)
LCMSスペクトル: MH+ 521, 保持時間2.56分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルプロパン-2-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ナトリウムtert-ブトキシド(4.59mmol)を、DMF(10mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン(2g, 4.59mmol)の溶液に-5℃で添加し、それに続いてヨードメタン(0.030mL)を-5℃で一滴ずつ添加した。追加のナトリウムtert-ブトキシド(4.59mmol)およびヨードメタン(0.030mL)を添加し、この反応液を-5℃で一晩撹拌した。有機物を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(200mL)と水(100mL)とで分配した。有機層を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料をクリーム色の固体として得た(1.91g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.13 (1H, td), 3.41 (1H, td), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.46 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.87 - 8.02 (4H, m)。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
ナトリウム2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルフィナート(10.24g, 44mmol)を、アセトニトリル(500mL)中の2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(13g, 36.77mmol)に、室温で、窒素下で添加した。得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。追加のナトリウム2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルフィナート(10.2g, 44mmol)を添加し、この反応液を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮した。この材料を、酢酸エチル(500mL)に溶解させ、水(200mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をオレンジ/クリーム色の固体として得た(9.48g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.94 (3H, m), 8.08 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 436; 保持時間2.35分間。
ナトリウム2-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルフィナート
Figure 2010501534
亜硫酸ナトリウム(3.92mL, 81.88mmol)を、水に溶解させ、室温で10分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(13.74g, 163.52mmol)を添加し、この混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応混合物に、2-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1-塩化スルホニル(12.62mL, 81.76mmol)を一滴ずつ添加し、次にこれを50℃で18時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をメタノール(250mL)に懸濁し、室温で20分間撹拌した。この固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させ、望ましい材料を得た(20.00g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, d)。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.535mL, 4.26mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.4g, 2.84mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.358g, 4.26mmol)に、5℃で、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、続いてこの反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.70g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.47 (1H, s), 4.79 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.51 (4H, m), 7.77 - 7.83 (2H, m), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.09 (1H, d), 10.39 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 613, 保持時間2.92分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(300mg, 0.43mmol)を、エタノール(6mL)、DMF(10mL)、水(6mL)およびDME(20mL)の混合物中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジン(1.66g, 3.81mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(1.252g, 5.71mmol)および炭酸ナトリウム(10mL, 20.00mmol)に室温で添加した。得られた混合物を脱気し、続いて95℃で18時間撹拌した。この反応混合物を自然に冷却し、続いて酢酸エチル(400mL)で希釈し、水で洗浄した(2×200mL)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料をクリーム色の結晶質固体として得た(1.40g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 3.14 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.72 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.47 (2H, d), 6.59 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.76 - 7.81 (1H, m), 7.86 - 7.92 (2H, m), 8.07 (1H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 493, 保持時間2.35分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[[2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニルメチル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例66:
3-エチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
エチルアミン塩酸塩(86.4mg, 1.03mmol)を、DMF(2mL)中の。フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(120mg, 0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL, 1.49mmol)に添加し、この反応混合物を室温で65時間そのままにした。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%NH3を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を無色の固体として得た(79.0mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.39 (9H, s), 3.10 - 3.25 (3H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.03 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.18 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 476, 保持時間2.04分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例66a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.39 (9H, s), 1.54 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.46 (3H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.1 (1H, s)
実施例66b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.25 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.90 (1H, s)
実施例66c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.55 - 2.59 (1H, m), 3.18 (1H, dt), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.44 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.55 (1H, s)
実施例66d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.91 (8H, m), 2.15 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.26 (2H, m), 4.51 (1H, br, s), 6.47 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.58 (1H, s)
実施例66e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.10 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.67 (1H, s)
実施例66f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.13 - 3.23 (3H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.91 (1H, s)
実施例66g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.43 - 3.54 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.82 (1H, s)
実施例66h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.02 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.06 - 6.12 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.77 (1H, s)
試験(c): 実施例(66c) 0.15μM ; 実施例(66d) 0.16μM ; 実施例(66e) 0.26μM ; 実施例(66f) 0.04μM ; 実施例(66g) 0.3μM。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.368mL, 2.93mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン(1.153g, 2.67mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.336g, 4.00mmol)に室温で添加した。得られたスラリーを室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の20%〜70%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料をほぼ無色の固体として得た(1.42g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.25 (9H, s), 1.32 (3H, d), 1.95 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (1H, br), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, br, s), 7.20 - 7.27 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.55 (2H, d), 8.43 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 553, 保持時間3.05分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.103g, 0.15mmol)を、DMF(6mL)、DME(5mL)、エタノール(5mL)および水(12.5mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン(1.10g, 2.93mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.833g, 3.80mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(5.27mL, 10.53mmol)に、室温で、窒素下で添加した。この反応液を窒素で15分間パージし、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜100%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を黄色の固体として得た(1.19g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.93 (3H, s), 1.95 (3H, s), 3.28 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, br), 6.72 (2H, d), 6.79 (1H, s), 8.26 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 433, 保持時間2.42分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-tert-ブチルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン
Figure 2010501534
ナトリウムtert-ブトキシド(0.345g, 3.59mmol)を、DMF(30mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン(1.250g, 3.59mmol)に、0℃で、窒素下で添加した。ヨードメタン(0.224mL, 3.59mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。追加のナトリウムtert-ブトキシド(0.345g, 3.59mmol)を添加し、続いてヨードメタン(0.224mL, 3.59mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。この反応液を、DCM(100mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を蒸発させ、ゴムを得て、これをゆっくり結晶化した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0〜40%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を無色の固体として得た(1.14g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.84 (3H, s), 1.86 (3H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.05 (2H, m), 4.30 (1H, br, s), 6.89 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 376, 378, 保持時間2.52分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
過酸化水素(9.48mL, 107.30mmol)(35% 水溶液)の溶液を、ジオキサン(80mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルファニルメチル)ピリミジン(9.82g, 31.1mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.205g, 0.62mmol)および硫酸(0.6mL, 1M, 0.6mmol)の撹拌溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を、空気下で、55℃で1時間加熱した。この反応液が完全したら、この溶液を水で希釈し、冷却した。残存する過酸化物を破壊するために、メタ重亜硫酸ナトリウムの溶液(10% w/v)を添加した。この溶液をDCMで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、望ましい材料をほぼ無色のゴムとして得た(9.34g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.29 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.13 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, br, s), 6.71 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 348, 350, 保持時間1.82分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルファニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
N-エチルジイソプロピルアミン(8.61mL, 49.78mmol)を、DMF(55mL)中の2-メチル-2-プロパンチオール(4.21mL, 37.33mmol)に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(11.00g, 31.11mmol)を、この反応混合物に一部ずつ添加した。この混合物を4時間室温で撹拌した。この反応混合物を水浴中に60℃で1.5時間置き、続いて酢酸エチルと水とで分配した。有機層を追加の水で洗浄し、続いてを乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を黄色のゴムとして得た(10.02g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.34 (9H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.66 - 3.71 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.07 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.56 (1H, s)
LCMSスペクトル: MH+ 316, 318, 保持時間2.61分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.227mL, 1.81mmol)を、ジオキサン(12mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(665mg, 1.64mmol)および炭酸水素ナトリウム(207mg, 2.47mmol)に添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜80%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を黄色の乾燥したフィルムとして得た(860mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.32 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.19 - 7.27 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.53 (2H, d), 8.37 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 525, 保持時間2.69分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(63mg, 0.09mmol)を、DMF(3.75mL)、DME(5mL)、エタノール(5mL)および水(12.5mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジン(626mg, 1.8mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(513mg, 2.34mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.24mL, 6.48mmol)に、室温で、窒素下で添加した。この反応混合物を窒素で15分間パージし、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜100%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を黄色の固体として得た(681mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.43 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.31 (2H, d), 4.44 (1H, br), 6.61 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.21 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 405, 保持時間1.98分間 。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(tert-ブチルスルホニルメチル)ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例67:
1-[4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-エチル-尿素
Figure 2010501534
フェニルN-[4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(120mg, 0.207mmol)を、DMF(1.5mL)中のエチルアミン塩酸塩(86mg, 1.03mmol)およびトリエチルアミン(0.2mL, 1.49mmol)の混合物に室温で添加した。この反応混合物を室温で65時間そのままにした。粗生成物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%アンモニアを含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCで精製し、望ましい材料を無色の固体として得た(19.0mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 3.09 - 3.3 (3H, m), 3.44 - 3.3 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.09 - 4.18 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.65 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 532, 保持時間2.29分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例67a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.80 - 1.94 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.20 (2H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.55 (1H, s)。
実施例67b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.00 (1H, m), 4.06 - 4.14 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.74 - 7.83 (3H, m), 8.88 (1H, s)。
実施例67c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.45 (2H, m), 0.62 - 0.69 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.43 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.60 - 7.67 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.53 (1H, s)。
実施例67d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.92 (8H, m), 2.17 - 2.26 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.59 (1H, br, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.38 (2H, d), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.55 (1H, s)。
実施例67e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.09 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, br, s), 6.16 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.21 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 - 7.69 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.65 (1H, s)。
実施例67f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.86 (1H, s)。
実施例67g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.40 - 3.53 (3H, m), 3.62 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.78 (1H, s)。
実施例67h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.60 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.93 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.58 (1H, br, s), 6.03 - 6.09 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.14 - 7.23 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.71 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.413mL, 3.29mmol)を、ジオキサン(25mL)中の4-[4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.46g, 2.99mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.377g, 4.48mmol)に添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜80%酢酸エチルで溶出し、無色のゴムを得た。この材料を、ジエチルエーテルで粉砕し、望ましい材料を無色の結晶質固体として得た(1.808g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.89 (6H, s), 3.34 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.48 - 4.58 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.88 - 6.95 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.08 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.44 (4H, m), 7.98 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 609, 保持時間3.26分間。
4-[4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
窒素流を、DMF(6mL)、DME(5mL)、エタノール(5mL)および水(12.5mL)中の2-クロロ-4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.4g, 3.24mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.923g, 4.21mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(5.83mL, 11.67mmol)の混合物に室温で通過させた。この反応混合物を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.114g, 0.16mmol)で処理し、80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜60%酢酸エチルで溶出し、望ましい材料を薄黄色の固体として得た(1.496g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.88 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.77 (1H, dd), 3.82 (1H, s), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.46 - 4.54 (1H, m), 6.57 - 6.62 (3H, m), 6.88 - 6.93 (1H, m), 7.08 - 7.12 (2H, m), 7.82 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 489, 保持時間2.77分間。
2-クロロ-4-[2-(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ナトリウムtert-ブトキシド(0.336g, 3.49mmol)を、DMF(30mL)中の2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.41g, 3.49mmol)に、0℃で、窒素下で添加した。ヨードメタン(0.217mL, 3.49mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。ナトリウムtert-ブトキシド(0.336g, 3.49mmol)を添加し、続いてヨードメタン(0.217mL, 3.49mmol)を添加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。この反応液を水(100mL)に注入した。得られた沈殿をろ過によって単離し、真空中で乾燥させ、望ましい生成物を無色の固体として得た(1.434g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.58 (1H, dt), 3.72 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 - 4.05 (2H, m), 4.36 (1H, br, s), 6.69 (1H, s), 7.07 - 7.16 (3H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 432, 434, 保持時間2.78分間。
2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
水(2mL)中のタングステン酸ナトリウム二水和物(199mg, 0.60mmol)の溶液を、ジオキサン(40mL)中の2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルファニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(11.23g, 30.2mmol)および2M硫酸(0.302mL, 0.60mmol)の撹拌溶液に添加した。過酸化水素(3.22mL, 104.19mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、真空中で乾燥させた。ろ液を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、5%〜DCM中の20%酢酸エチルで溶出し、得られた生成物を沈殿した材料と合わせて、望ましい材料をほぼ無色の固体として得た(11.27g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.56 (1H, dt), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.10 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, tt)、 7.30 - 7.36 (2H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 404, 406, 保持時間2.32分間。
2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルファニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
DIPEA(8.07mL, 46.67mmol)を、DMF(55mL)中の3, 5-ジフルオロベンゼンチオール(5.00g, 34.22mmol)に、室温で、窒素下で添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(11.00g, 31.11mmol)を、この反応混合物に一部ずつ添加した。この混合物を4時間室温で撹拌した。この反応混合物を水浴中で60℃で1.5時間加熱し、その後酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を追加の水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料をゴムとして得た(12.24g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d), 3.24 (1H, dt), 3.52 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 - 4.04 (4H, m), 4.21 (1H, br, s), 6.41 (1H, s), 6.59 - 6.66 (1H, m), 6.80 - 6.86 (2H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 372, 374, 保持時間2.66分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.208mL, 1.66mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(693mg, 1.50mmol)および炭酸水素ナトリウム(190mg, 2.26mmol)に添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜80%酢酸エチルで溶出し、望ましい生成物を黄色の乾燥したフィルムとして得た(827mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 3.33 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.38 - 4.48 (3H, m), 6.48 (1H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.19 - 7.28 (4H, m), 7.32 - 7.47 (5H, m), 8.02 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 581, 保持時間2.91分間。
4-[4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
窒素流を、DMF(3.75mL)、DME(5mL)、エタノール(5mL)および水(12.5mL)中の2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(0.727g, 1.8mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.513g, 2.34mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(3.24mL, 6.48mmol)に15分間通過させた。この反応混合物を、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.063g, 0.09mmol)で処理し、この混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、イソヘキサン中の25%〜60%酢酸エチルで溶出し、望ましい生成物を黄色の固体として得た(0.735g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 3.31 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.80 - 3.93 (3H, m), 4.01 - 4.08 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.01 (1H, tt)、 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.85 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 461, 保持時間2.46分間。
2-クロロ-4-[(3, 5-ジフルオロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例68:
1-[4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-シクロプロピル-尿素
Figure 2010501534
DMF(2mL)中のシクロプロピルアミン(53mg, 0.93mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.09mL, 0.64mmol)、それに続いてフェニルN-[4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(118mg, 0.20mmol)を添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、追加のDMF(1mL)で希釈し、その後、未精製の反応混合物を、極性が徐々に減少する溶出液として水(1%アンモニア水溶液を含む)およびアセトニトリルの混合物を用いた分取用HPLCによって精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(75mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.00 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.82 (10H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.55 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 542, 保持時間2.37分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例68a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.35 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.91 (14H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.11 - 4.26 (2H, m), 4.55 - 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s)。
実施例68b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.17 (6H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 3.10 - 3.16 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s)。
実施例68c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.91 (1H, s)。
実施例68d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.63 - 1.84 (10H, m), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.63 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.82 (1H, s)。
実施例68e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.52 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.66 (3H, d), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.61 (1H, m), 6.08 (1H, q), 6.75 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.76 (1H, s)。
実施例68f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.31 (6H, m), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.57 - 1.69 (3H, m), 1.82 - 1.92 (4H, m), 2.18 - 2.28 (4H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt)、 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.09 - 4.22 (2H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.48 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.58 (1H, s)。
実施例68g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.15 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt)、 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.13 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.68 (1H, s)。
実施例68h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.21 - 2.27 (2H, m), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.26 (3H, m), 3.34 (1H, tt)、 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.14 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s)。
以下で、フェニルN-[4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
1, 4-ジオキサン(12mL)中の4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(1.1g, 2.40mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.302g, 3.60mmol)を添加した。次に、フェニルクロロホルメート(0.316mL, 2.52mmol)を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留した水(10mL)とDCM(10mL)とで分配した。有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルで粉砕し、望ましい材料を固体として得た(1.328g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.37 (5H, m), 1.46 - 1.52 (1H, m), 1.63 - 1.83 (10H, m), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.79 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.21 - 4.28 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.65 (2H, d), 8.36 (2H, d), 10.43 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 579, 保持時間3.11分間。
4-[4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
DMF(5mL)、水(12.50mL)、エタノール(5.00mL)およびDME(5.00mL)の混合物中の2-クロロ-4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.18g, 2.94mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(5.5mL, 11.00mmol)および4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.907g, 4.14mmol)の混合物を、窒素で10分間パージし、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.111g, 0.16mmol)で処理した。この撹拌した混合物を、80℃に加熱し、窒素下で2.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で処理した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再度抽出した(2×30mL)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(1.130g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.23 (6H, m), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.65 - 1.83 (10H, m), 3.18 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 - 4.58 (1H, m), 5.54 - 5.57 (2H, m), 6.62 (2H, d), 6.64 (1H, s), 8.08 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 459, 保持時間2.56分間。
2-クロロ-4-(2-シクロヘキシルスルホニルプロパン-2-イル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
DMF(16mL)中の2-クロロ-4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.26g, 3.37mmol)の冷却した(氷/水浴)溶液を、ナトリウムtert-ブトキシド(0.324g, 3.37mmol)で処理した。この混合物を0℃で5分間撹拌した。続いてヨードメタン(0.210mL, 3.37mmol)を添加し、混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。続いて追加のナトリウムtert-ブトキシド(0.324g, 3.37mmol)を添加し、さらに5分間撹拌し続け、その後、追加のヨードメタン(0.210mL, 3.37mmol)を添加した。得られた混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。次に冷却槽を除去し、反応液をそのままにして温め、撹拌しながら室温にした。反応混合物に水(75mL)を添加し、得られた沈殿を吸引ろ過によって回収し、さらなる水(40mL)で洗浄し、乾燥させ、望ましい材料を得た(1.180g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.15 (1H, m), 1.19 - 1.37 (7H, m), 1.54 - 1.60 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.70 - 1.80 (4H, m), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.39 - 4.48 (1H, m), 6.89 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 402, 保持時間2.72分間。
2-クロロ-4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
DCM(25mL)中の2, 4-ジクロロ-6-(シクロヘキシルスルホニルメチル)ピリミジン(1.65g, 5.34mmol)の冷却した(氷/水浴)溶液にトリエチルアミン(0.820mL, 5.88mmol)を添加した。得られた溶液を、8分間かけて、DCM(5mL)中の(3S)-3-メチルモルホリン(609mg, 6.02mmol)の溶液を一滴ずつ加えて処理した。この混合物を6℃で30分間撹拌した。次に冷却槽を除去し、反応混合物をそのままにして一晩撹拌した。続いて水(25mL)を添加し、この反応混合物を5分間撹拌した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、未精製の茶色の油を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(1.440g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.45 (8H, m), 1.63 - 1.68 (1H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.11 - 2.17 (2H, m), 3.15 - 3.25 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.30 (1H, br s)、 4.39 (2H, s), 6.90 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 374, 保持時間2.24分間。
2, 4-ジクロロ-6-(シクロヘキシルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
DCM(28mL)中の2, 4-ジクロロ-6-(シクロヘキシルスルファニルメチル)ピリミジン(1.53g, 5.52mmol)の撹拌溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(3.09g, 13.80mmol)を、温度が28℃未満に制御されるように、窒素下で20分間にわたり一部ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で3時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液溶液(40mL)を添加し、この反応混合物を5分間撹拌した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をDCM(40mL)中に再溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液溶液(40mL)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、その後有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4上で)、蒸発させ、望ましい材料を得た(1.650g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.46 (5H, m), 1.61 - 1.69 (1H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 3.22 (1H, tt)、 4.73 (2H, s), 7.85 (1H, s)。
LCMSスペクトル: M-H- 307, 保持時間2.26分間。
2, 4-ジクロロ-6-(シクロヘキシルスルファニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
オキシ塩化リン(15mL, 160.93mmol)中の6-(シクロヘキシルスルファニルメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(3.6g, 14.98mmol)の懸濁液を15分間かけて100℃に温めた。得られた暗いオレンジ色の溶液を100℃で7時間撹拌した。続いてこの反応混合物を冷却し、その後蒸発させて粘性の茶色の油を得て、これをDCM(20mL)と氷水(20mL)とで分配し。次に固体の炭酸水素ナトリウムを、泡立ちが制御されるように、30分間にわたり一部ずつ慎重に添加した。添加中に追加の水(30mL)およびDCMのアリコートを添加した。泡立ちが止まったら、pHを8に調節し、この混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をDCMで再抽出し(2×50mL)、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(1.60g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.31 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 2.70 - 2.77 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.81 (1H, s)。
LCMSスペクトル: M-H- 275, 保持時間3.04分間。
6-(シクロヘキシルスルファニルメチル)-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン
Figure 2010501534
DMF(150mL)中のシクロヘキサンチオール(10mL, 81.74mmol)の溶液を、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(14mL, 93.80mmol)で処理した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した。次に、6-(シクロメチル)ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン(10g, 62.28mmol)を、内部温度が35℃未満に維持されるように、30分間にわたり、窒素下で一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。続いてこの反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をDCM(100mL)と水(150mL)とで分配した。形成された沈殿を混合する際に、この沈殿を吸引ろ過によって除去し、真空中で55℃で2時間乾燥させ、望ましい材料を得た(6.45g)。2M塩酸を一滴ずつ添加してろ液のpHを2調節し、沈殿を分取し、その沈殿を水(100mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることにより、追加の望ましい材料(3.62g)を得た。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.34 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 3.41 (2H, s), 5.49 (1H, s), 10.75 - 10.96 (2H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 241, 保持時間0.99分間。
以下で、フェニルN-[4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
炭酸水素ナトリウム(113mg, 1.35mmol)を、1, 4-ジオキサン(5mL)4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(370mg, 0.86mmol)の溶液に添加した。フェニルクロロホルメート(0.124mL, 0.99mmol)を一滴ずつ添加し、得られた混合物をを室温で5時間撹拌した。得られた混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をDCM(5mL)と水(5mL)とで分配した。有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させた。未精製の残留物をジエチルエーテルで粉砕し、望ましい材料を得た(429mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.19 - 3.36 (2H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.16 - 4.23 (1H, m), 4.43 - 4.52 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 551, 保持時間2.88分間。
4-[4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
DMF(2mL)、エタノール(2mL)、水(5mL)およびDME(2mL)の混合物中の2-クロロ-4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(437mg, 1.17mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(381mg, 1.74mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.60mL, 1.20mmol)の混合物を、窒素で5分間パージし、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(41.0mg, 0.06mmol)を添加した。この反応混合物を窒素下で80℃に加熱し、3.5時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチル(25mL)と水(30mL)とで分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した(2×25mL)。合わせた有機抽出物を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(402mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.32 (6H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.20 - 2.27 (2H, m), 3.19 (1H, td), 3.31 - 3.40 (1H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 - 4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.40 - 4.48 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.66 (1H, s), 8.04 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 431, 保持時間2.33分間。
2-クロロ-4-(シクロヘキシルスルホニルメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例69:
3-シクロプロピル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
シクロプロピルアミン(53mg, 0.93mmol)に、DMA(2mL)およびトリエチルアミン(0.045mL, 0.32mmol)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(54mg, 0.09mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を50℃で16時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(30mL)に注入した。得られた沈殿を吸引ろ過によって回収し、減圧下で乾燥させ、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製した。生成物を含む分画を乾燥するまで蒸発させ、イソヘキサン/ジエチルエーテルで粉砕し、真空中で50℃で1時間乾燥させ、望ましい材料を白色の固体として得た(38mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.20 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.40 - 6.42 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 557, 保持時間2.33分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
Figure 2010501534
実施例69a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 1.92 (6H, s), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.41 - 2.42 (3H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 - 4.19 (2H, m), 4.51 - 4.58 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.53 (1H, s)。
実施例69b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, m), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.63 (1H, s)。
実施例69c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.20 (6H, s), 2.33 - 2.40 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.87 (1H, s)。
実施例69d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.52 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s)。
実施例69e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.05 (1H, q), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.72 (1H, s)。
実施例69f:NMRスペクトルなし。
実施例69g:NMRスペクトルなし。
実施例69h:NMRスペクトルなし。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
1, 4-ジオキサン(4mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(340mg, 0.72mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(90mg, 1.08mmol)を添加した。次に、フェニルクロロホルメート(0.104mL, 0.83mmol)を一滴ずつ添加し、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。次に、この反応混合物を蒸発させ、残留物をDCM(5mL)と水(5mL)とで分配した。有機層を分離し、水層を追加のDCM(5mL)で再抽出した。合わせた有機層を混合し、乾燥するまで蒸発させて、コハク色のゴムを得て、これをジエチルエーテル(5mL)に溶解させ、超音波破砕で粉砕した。得られた固体を吸引ろ過によって回収し、乾燥させ、望ましい材料を得た(334mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.93 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 4.53 - 4.59 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.55 (2H, d), 7.68 (1H, m), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 594, 保持時間2.91分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
DMF(2mL)、1, 2-ジメトキシエタン(2mL)、エタノール(2mL)および水(5mL)の混合物中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン(480mg, 1.15mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(378mg, 1.73mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(2.8mL, 5.60mmol)の混合物を、窒素で10分間パージし、その後ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(54mg, 0.08mmol)を添加した。この反応混合物を85℃に加熱し、その温度で、窒素下で3時間撹拌した。続いてこの反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50mL)と水(30mL)とで分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(25mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(367mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.90 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.13 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.09 - 4.15 (1H, m), 4.47 - 4.54 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.58 (2H, s), 7.68 - 7.72 (3H, m)。
LCMSスペクトル: MH+ 474, 保持時間2.31分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[2-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニル]プロパン-2-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
DMF(8mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン(612mg, 1.57mmol)の冷却した(氷/水浴)溶液にナトリウムtert-ブトキシド(157mg, 1.63mmol)を添加した。この混合物を、窒素下で5分間撹拌し、その後ヨードメタン(0.100mL, 1.61mmol)を添加した。この反応混合物を冷却槽中でさらに10分間撹拌し、その後追加のナトリウムtert-ブトキシド(157mg, 1.63mmol)を添加した。さらに5分間撹拌した後、追加のヨードメタン(0.100mL, 1.61mmol)を添加し、反応混合物を、窒素下で、冷却槽中で20分間撹拌した。次に冷却槽を除去し、さらに2時間撹拌し続けた。続いて水(25mL)を添加し、得られた沈殿をろ過によって回収し、水(50mL)で洗浄し、真空中で50℃で2時間乾燥させ、望ましい材料を得た(487mg)。
NMRスペクトル:1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.46 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.96 - 4.03 (1H, m), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.89 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 417, 保持時間2.28分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
DCM(12mL)中の2, 4-ジクロロ-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン(901mg, 2.78mmol)の冷却した(氷/水浴)溶液にトリエチルアミン(0.45mL, 3.23mmol)を添加した。得られた溶液を、3分間かけて、DCM中の(2.5mL)(3S)-3-メチルモルホリン(319mg, 3.15mmol)の溶液で一滴ずつ処理した。この反応混合物を、窒素下で24時間撹拌し、反応液を室温に温めた。この反応混合物に水(20mL)を添加し、15分間撹拌した。次に有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜75%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(615mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.49 (3H, s), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.86 - 3.96 (2H, m), 4.16 - 4.28 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.89 (1H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 389, 保持時間1.89分間。
2, 4-ジクロロ-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
DCM(15mL)中の2, 4-ジクロロ-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルファニルメチル]ピリミジン(867mg, 2.97mmol)の冷却した(氷/水浴)溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸(1.42g, 6.34mmol)を10分間にわたり一部ずつ添加した。得られた懸濁液を冷却槽中で15分間撹拌した。次に冷却槽を除去し、この反応混合物を室温に温め、22時間撹拌した。この反応は完了しておらず、追加の3-クロロペルオキシ安息香酸(162mg, 0.72mmol)を添加し、この混合物をさらに1時間撹拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液溶液(20mL)を添加し、30分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、望ましい材料を得た(912mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, d), 5.19 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.94 - 7.95 (1H, m)。
LCMSスペクトル: M-H- 322, 保持時間1.47分間。
2, 4-ジクロロ-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルファニルメチル]ピリミジン
Figure 2010501534
オキシ塩化リン(6mL, 64.37mmol)中の6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルファニルメチル]-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン(1.4g, 5.48mmol)の懸濁液を、100℃に温め、6時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、その後蒸発させ、残留物をDCM(30mL)と氷水(30mL)との間で分配した。次に炭酸水素ナトリウムを、泡立ちが制御されるように、30分間にわたり慎重に一部ずつ添加した。泡立ちが止まったら、pHを8に調節し、この混合物を追加のDCM(30mL)および水(20mL)で処理し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層を追加のDCM(2×25mL)で再抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜20%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(0.90g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, d), 4.55 (2H, s), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.83 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 292, 保持時間2.33分間。
6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルファニルメチル]-1H-ピリミジン-2, 4-ジオン
Figure 2010501534
DMF(15mL)中の4-メチルチアゾール-2-チオール(1.01g, 7.70mmol)の溶液に、1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.4mL, 9.38mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。次に、6-(シクロメチル)ピリミジン-2, 4(1H, 3H)-ジオン(1g, 6.23mmol)を、10分間にわたり、窒素下で一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で19時間撹拌した。続いてこの反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物をDCM(20mL)と水(20mL)とで分配した。沈殿した固形を吸引ろ過によって回収し、この沈殿を水(20mL)で洗浄し、真空中で60℃で2時間乾燥させ、望ましい材料を得た(1.07g, 67%)。ろ液のpHを2M塩酸で2に調節し、沈殿をろ過し、それを水(20mL)でを洗浄し、真空オーブン中で乾燥させることにより、追加の望ましい材料(0.330g)を得た。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, d), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.27 (1H, m), 11.01 (2H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 256, 保持時間0.53分間。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.190mL, 1.51mmol)を、ジオキサン(10mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]アニリン(450mg, 1.01mmol)、炭酸水素ナトリウム(127mg, 1.51mmol)に、5℃で、窒素下で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(125mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、ジエチルエーテル、および、イソヘキサンの混合物で粉砕し、望ましい材料を得た(360mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.53 (3H, s) [obscured by DMSO]、 3.20 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.97 (2H, d), 10.43 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 566, 保持時間2.66分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(54.4mg, 0.08mmol)を、DMF(6mL)、DME(12mL)、エタノール(3mL)および水(3.5mL)の混合物中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジン(600mg, 1.55mmol)、4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(510mg, 2.33mmol)および炭酸ナトリウム(5mL, 10.00mmol)に、室温で、窒素下で添加した。この反応混合物を脱気して、窒素を数回充填し、得られた混合物を95℃で18時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、水で洗浄した(2×150mL)。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の10〜70%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を得た(450mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.53 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.83 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.52 (2H, d), 6.60 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.81 (1H, s)。
LCMSスペクトル: MH+ 446, 保持時間2.0分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-[(4-メチル-1, 3-チアゾール-2-イル)スルホニルメチル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例70:
3-エチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
メタノール中のエチルアミン(0.471mL, 0.94mmol)の2M溶液を、DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(120mg, 0.21mmolに、室温で、窒素下で、一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜7%メタノールの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の発泡体として得た(103mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.88 (s, 6H), 3.09 - 3.21 (m, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 1H)。
LCMSスペクトル: MH+ 525.56, 保持時間2.14分間。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.432mL, 3.44mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン(1.3g, 2.87mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.482g, 5.73mmol)に室温で添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌し、続いてこの反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィーにかけて、DCM中の0%〜20%酢酸エチルで溶出させ、望ましい材料を黄色の乾燥したフィルムとして得た(1.62g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 3H), 1.90 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.82 (d, 2H)。
LCMSスペクトル: MH+ 574.52, 保持時間2.85分間。(モニターは酸性で行った)。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.773g, 3.53mmol)および2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン(1.4g, 3.53mmol)を、室温で、窒素下で、DME(10mL)、エタノール(10.00mL)、DMF(10.00mL)および水(10mL)の混合物中に懸濁した。この混合物を窒素でパージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.124g, 0.18mmol)を添加した。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下で、80℃で90分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2x150mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色の発泡体として得た(1.210g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 1.89 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.61 (d, 1H)。
LCMSスペクトル: MH+ 454.58, 保持時間1.88分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(2-ピリジン-2-イルスルホニルプロパン-2-イル)ピリミジン
Figure 2010501534
ヨードメタン(1.266mL, 20.33mmol)を、DMF(50mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン(2.5g, 6.78mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(1.954g, 20.33mmol)の溶液に、0℃で、窒素下で添加した。この溶液をゆっくり室温に温め、室温で1時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、この溶液を振盪し、分離した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色の油として得て、これを静置して凝固させた(1.77g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (m, 1H)。
LCMSスペクトル: MH+ 397.38, 保持時間2.04分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
過酸化水素(8.26mL, 93.53mmol)の35%水溶液を、ジオキサン(300mL)中の2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン(10.5g、31.17mmol)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.206g, 0.62mmol)および2N硫酸(0.6mL)の撹拌溶液に一滴ずつ添加し、続いてこの溶液を55℃に温めた。この溶液を55℃で4時間撹拌した。追加の過酸化水素(8.26mL)を添加し、この混合物を50℃で18時間撹拌した。3-クロロペルオキシ安息香酸(5.38g, 31.17mmol)を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を、水(500mL)で希釈し、20℃に冷却した。残存する全ての過酸化物を破壊するためにメタ重亜硫酸ナトリウムの10%溶液を添加して、この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色のゴムとして得た(10.5g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 8.72 - 8.74 (m, 1H)
LCMSスペクトル: MH+ 369.37, 保持時間1.73分間。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)ピリミジン
Figure 2010501534
DIPEA(8.77ml, 50.71mmol)を、DMF(300mL)中の2-メルカプトピリジン(3.80g, 34.22mmol)に、室温で、窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(11g, 31.11mmol)を5分間かけて一部ずつ添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、DCM(200mL)中に再溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)および飽和ブライン(50mL)で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜20%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄褐色の油として得た(10.50g)。NMRは、0.6当量のm-クロロ安息香酸の存在を示す。この材料は、それ以上精製しないでそれに続く工程に用いられた。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H)。
LCMSスペクトル: MH+ 337.48, 保持時間2.19分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例71:
3-エチル-1-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]尿素
Figure 2010501534
メタノール(0.495mL, 0.99mmol)中のエチルアミンの2M溶液を、DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(120mg, 0.22mmol)の溶液に、室温で、窒素下で、一部ずつ添加した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜7%メタノールの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の発泡体として得た(83mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 3.09 - 3.22 (m, 3H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.85 (q, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)。
LCMSスペクトル:MH+ 497.49, 保持時間1.66分間。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.390mL, 3.10mmol)を、ジオキサン(25mL)中の4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン(1.1g, 2.59mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.434g, 5.17mmol)に室温で添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機溶液を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで勾配溶出としてDCM中の0%〜20%酢酸エチルを用いて精製し、望ましい材料を黄色の発泡体として得た(1.130g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 4.63 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 8.77 - 8.79 (m, 1H)。
LCMSスペクトル: MH+ 546.49, 保持時間2.54分間。
4-[4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
炭酸ナトリウム(7.32mL, 14.64mmol)を、DME(10mL)、エタノール(10.00mL)、DMF(10.00mL)および水(10mL)の混合物中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.891g, 4.07mmol)および2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジン(1.5g, 4.07mmol)に、室温で、窒素下で添加した。この混合物を窒素で3回パージし、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.143g, 0.20mmol)を添加し、この混合物を窒素で再度パージした。得られた懸濁液を80℃で90分間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル(150mL)に懸濁し、水(2×150mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、DCM中の0〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を黄色の発泡体として得た(1.21g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 3H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.59 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.48 - 6.53 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 2H), 8.77 - 8.79 (m, 1H)。
LCMSスペクトル:MH+ 426.48, 保持時間1.24分間。(モニターは酸性で行った)。
2-クロロ-4-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]-6-(ピリジン-2-イルスルホニルメチル)ピリミジンの製造は上述した通りである。
実施例72:
1-[4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]-3-シクロプロピル-尿素
Figure 2010501534
シクロプロピルアミン(0.139mL, 1.98mmol)を、DMF(2mL)中のフェニルN-[4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート(150mg, 0.25mmol)に添加した。得られた溶液を60℃で5時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、残留物を酢酸エチル(30mL)と水(30mL)とで分配した。有機層を水(2×30mL)および飽和ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の30〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、望ましい材料を白色の固体として得た(92mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.70 (2H, s), 0.88 (2H, s), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.63 (1H, t), 3.33 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.78 (2H, dd), 3.85 (2H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, d), 4.88 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (4H, d), 7.39 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 570, 572, 保持時間2.63分間。
以下の化合物を、類似した方法で、フェニルN-[4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート、または、フェニルN-[4-[4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートのいずれか、および、適切なアミンから製造した。
Figure 2010501534
実施例72a: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.72 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.86 (6H, s), 2.39 (2H, m), 3.32 (1H, ddd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.31 (1H, dtt)、 4.49 (1H, br.d), 4.86 (1H, d), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
実施例72b: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.86 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, br.d), 4.81 (1H, q), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d)。
実施例72c: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 3.32 (2H, dq), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 4.78 (1H, t), 6.46 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d)。
実施例72d: 1H NMR (399.90 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.85 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.53 (2H, t), 3.31 (1H, ddd), 3.33 (2H, dt), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 5.29 (1H, br.s), 6.61 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.41 (1H, v.br.s)。
実施例72e: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.37 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.30 (2H, dtt)、 4.38 (2H, s), 4.39 (1H, d), 4.97 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.87 (2H, d)。
実施例72f: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t), 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.32 (2H, dq), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.42 (1H, br.d), 4.77 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.88 (2H, d)。
以下で、フェニルN-[4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.256mL, 2.04mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(850mg, 1.85mmol)および炭酸水素ナトリウム(233mg, 2.78mmol)に室温で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の30〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させて、望ましい材料を白色の固体として得た(955mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d)
LCMSスペクトル: MH+ 579, 581, 保持時間2.94分間。
4-[4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
炭酸ナトリウム(2M水溶液, 6.69mL, 13.38mmol)を、DME(10mL)、エタノール(10.00mL)、DMF(10.00mL)および水(20mL)の混合物中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.815g, 3.72mmol)および2-クロロ-4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.60g, 3.72mmol)に、室温で、窒素下で添加した。この混合物を脱気し、窒素で3回パージした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.130g, 0.19mmol)を添加し、この混合物を脱気し、窒素でさらに3回パージした。得られた懸濁液を窒素下で80℃で90分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×150mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の30〜45%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(1.502g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.84 (6H, s), 3.31 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.13 (1H, br.d), 4.48 (1H, br.d), 6.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 487, 489, 保持時間2.64分間。
2-クロロ-4-[2-(4-クロロフェニル)スルホニルプロパン-2-イル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
ヨウ化メチル(0.310mL, 4.97mmol)を、DMF(50mL)中の2-クロロ-4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(2.00g, 4.97mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.478g, 4.97mmol)に、窒素下で、0℃で、5分間にわたり一滴ずつ添加した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌した。0℃で、ナトリウムtert-ブトキシド(0.478g, 4.97mmol)を添加し、それに続いてヨウ化メチル(0.310mL, 4.97mmol)を添加し、この混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。この混合物を、迅速に撹拌した水(700mL)に注入し、得られた沈殿をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、望ましい材料を白色の固体として得た(1.79g)
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.74 (6H, s), 3.30 (1H, ddd), 3.57 (1H, ddd), 3.72 (dd、 1H), 3.81 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, br.s), 6.71 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.50 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 430, 432, 保持時間2.68分間。
2-クロロ-4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン
Figure 2010501534
4-クロロベンゼンスルフィン酸のナトリウム塩(5.39g, 27.15mmol)を、アセトニトリル(400mL)中の2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(8.00g, 22.63mmol)に室温で一部ずつ添加した。得られた懸濁液を85℃で還流下で5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、DCM(400mL)で希釈し、水(400mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の25〜40%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(6.90g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.28 (1H, br.s), 4.29 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 402, 404, 保持時間2.26分間。
2-クロロ-4-(ヨードメチル)-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。
以下で、フェニルN-[4-[4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメートの製造を説明する。
フェニルN-[4-[4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]フェニル]カルバメート
Figure 2010501534
フェニルクロロホルメート(0.256mL, 2.04mmol)を、ジオキサン(20mL)中の4-[4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン(850mg, 1.85mmol)および炭酸水素ナトリウム(233mg, 2.78mmol)に室温で一滴ずつ添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×100mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の30〜50%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(955mg)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 579, 581, 保持時間2.94分間。
4-[4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン-2-イル]アニリン
Figure 2010501534
炭酸ナトリウム(2M水溶液, 4.47mL, 8.95mmol)を、DME(6.00mL)、DMF(6.00mL)、エタノール(6.00mL)および水(14.00mL)の混合物中の4-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-1, 3, 2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.572g, 2.61mmol)および2-クロロ-4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジン(1.00g, 2.49mmol)に室温で添加した。この混合物を脱気し、窒素で3回パージした。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(0.087g, 0.120mmol)を添加し、この混合物を脱気し、窒素でさらに3回パージした。得られた懸濁液を窒素下で80℃で90分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。有機層を、上で乾燥させ(MgSO4上で)、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の30〜60%酢酸エチルの溶出勾配を用いて精製し、望ましい材料を白色の固体として得た(0.980g)。
NMRスペクトル: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.15 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.42 (1H, br.s), 6.39 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.73 (2H, d)。
LCMSスペクトル: MH+ 459, 461, 保持時間2.34分間。
2-クロロ-4-[(4-クロロフェニル)スルホニルメチル]-6-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリミジンの製造は上述した通りである。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2010501534
     〔式中、
    ｍは、０、１、２、３、または４であり；
    １ＹとＹ２は、１ＹとＹ２の一方がＮであって他方がＣＲ８であるという条件にて、独立的にＮまたはＣＲ８であり；
    Ｘは、−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＲ４＝ＣＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７ＣＲ５＝ＣＲ４−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＲ６Ｒ７−、−ＣＲ６Ｒ７Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２−から選択されるリンカー基であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｒ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯ２Ｒ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１５、−ＮＲ９ＣＯＣＯＮＲ１０Ｒ１５、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０から選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＣＯＮＲ１２Ｒ１６から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、およびヘテロサイクリルから選択される基であり；
    各Ｒ３は、存在する場合は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１３、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＳＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から独立的に選択され；
    Ｒ４とＲ５は、独立的に水素またはＣ１−６アルキルであるか；
    あるいはＲ１とＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって４〜１０員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで１個、２個、または３個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６とＲ７は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、およびＣ１−６アルキルから独立的に選択され；
    Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、およびＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒ９とＲ１０は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１７、およびＲ１８は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１９は独立的に、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−６アルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    あるいはＲ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜１０員の複素環式環を形成し、ここで１個または２個の環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳで置き換わっていてもよく、前記環が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい〕
    で示される化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
    Figure 2010501534
    Figure 2010501534
     の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩であって、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ１、およびＹ２が、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物に関して定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  3. Ｒ３がメチルである、請求項１または２に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  4. Ｙ１がＣＲ８であって、Ｙ２がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  5. Ｙ１がＣＨであって、Ｙ２がＮである、請求項４に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  6. Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  7. Ｘが、−ＮＲ４ＣＲ６Ｒ７−、−ＯＣＲ６Ｒ７−、−ＳＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）ＣＲ６Ｒ７−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である、請求項６に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  8. Ｘが、−ＮＲ４ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−から選択されるリンカー基である、請求項６に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  9. Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項６に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  10. Ｘが−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項６に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  11. Ｒ１が、アダマンチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、オキセタニル、フェネチル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＮＲ９ＣＯＲ１０から選択される１個、２個、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  12. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラゾリルエチル、フラニルメチル、オキセタニル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、およびピラジニルエチルから選択される基であって、前記基が、アミノ、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＮＭｅ２−、−ＮＨＣＯＣＨ３−、−ＣＯＮＨ２、および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  13. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、オキセタン−３−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、１−メチルイミダゾール−５−イルメチル、１−メチルピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基である、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  14. Ｒ１が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−アミノフェニル、ピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソピロリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、および３−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選択される基である、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  15. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  16. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、またはシクロプロピルである、請求項１１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  17. Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい５員もしくは６員のカルボサイクルまたはヘテロサイクリルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  18. Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい６員のアリールおよび５員もしくは６員のヘテロアリールから選択される、請求項１７に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  19. Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＣＯＲ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＮＲ１１ＣＯＲ１２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される、請求項１７に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  20. Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびチアゾリルから選択される、請求項１７に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  21. Ｒ２が、−ＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９で置換されていて、フルオロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１７に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  22. Ｒ２が
    Figure 2010501534
     （式中、Ａ１とＡ２は、Ａ１またはＡ２の少なくとも一方がＣＨであるという条件にてＣＨまたはＮから選択される）である、請求項１７に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  23. Ｒ１７が水素である、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  24. Ｒ１８が水素である、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  25. Ｒ１９が、水素であるか、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、およびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  26. Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、イミダゾイルメチル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される基であって、前記基が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ビス（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ビス（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルカノイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、およびビス（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  27. Ｒ１９が、水素であるか、あるいはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チエン−２−イル、−ＣＨ２（イミダゾール−２−イル）、−ＣＨ２（イミダゾール−３−イル）、イソオキサゾール−３−イル、６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、−ＣＨ２（１−メチルピラゾール−４−イル）、６−メトキシピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、ピリジニル−２−イル、ピリミジン−２−イル、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である、請求項２５に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  28. Ｒ１９が、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、および１Ｈ−ピラゾール−３−イルから選択される基である、請求項２５に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  29. 実施例に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩から選択される、請求項１に記載の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  30. 増殖性疾患を治療する上での医薬として使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  31. 増殖性疾患を治療する上での医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の使用。
  32. ヒト等の温血動物において増殖抑制効果を生じさせるための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の使用。
  33. ヒト等の温血動物において増殖抑制効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩の使用。
  34. 増殖抑制効果の生起を必要とするヒト等の温血動物に、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を有効量にて投与することを含む、増殖抑制効果の生起を必要とするヒト等の温血動物において増殖抑制効果を生じさせるための方法。
  35. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を有効量にて投与することを含む、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患の治療を必要とするヒト等の温血動物において、そのような疾患を治療するための方法。
  36. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
  37. 医薬として使用するための、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩。
  38. 請求項１〜２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または前記化合物の医薬的に許容しうる塩を有効量にて、腫瘍学的疾患を制御する上で使用される他の治療剤と同時に、あるいはそのような他の治療剤に対して逐次に、あるいはそのような他の治療薬と組合わせた配合剤として投与することを含む、癌、炎症性疾患、閉塞性気道疾患、免疫疾患、または心臓血管疾患の治療を必要とするヒト等の温血動物において、そのような疾患を治療するための方法。
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