JP2024503235A - Ｃｄｋ２阻害剤の固体形態 - Google Patents

Abstract

本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメートの固体形態、そのような固体形態を含む医薬組成物、ならびにがんの処置のためのそのような固体形態および医薬組成物の使用に関する。【図１】TIFF2024503235000023.tif87163

Description

本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（本明細書ではＰＦ－０７１０４０９１とも称される）の固体形態、そのような固体形態を含む医薬組成物、ならびにがんの処置のためにそのような固体形態および医薬組成物を使用する方法に関する。

化合物（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）は、構造：

を有するサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）の強力阻害剤である。

結晶性一水和物（形態１）として単離されるＰＦ－０７１０４０９１の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０２０／１５７６５２号においておよび米国特許第１１，０１４，９１１号において開示されており、それぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、高い結晶化度、高い純度、低い吸湿性、好都合な溶解もしくは機械的特性、製造可能性もしくは濾過性の向上、および／または好都合な安定性等の望ましい特性を有する、ＰＦ－０７１０４０９１の結晶性形態を提供する。本発明は、非晶質ＰＦ－０７１０４０９１も提供する。

本発明は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）の固体形態を提供する。

一部の態様および実施形態では、本発明は、ＰＦ－０７１０４０９１の結晶性形態を提供する。一部の態様および実施形態では、結晶性形態は無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）である。好ましい態様および実施形態では、結晶性形態は結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）である。他の態様および実施形態では、結晶性形態は無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）である。

他の態様および実施形態では、本発明は、ＰＦ－０７１０４０９１の非晶質形態を提供する。一部の態様および実施形態では、非晶質形態は非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）である。

一態様では、本発明は、
（１）（ａ）表１における°２θ±０．２°２θでのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図２と本質的に同じ２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、
（２）（ａ）表２におけるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１での値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、または（ｂ）図７と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表３におけるｐｐｍ±０．２ｐｐｍでの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１１と本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または（１）（ａ）～（ｂ）、（２）（ａ）～（ｂ）および（３）（ａ）～（ｂ）のうちの２つ以上の任意の組合せを有し、ただし、それらが互いに矛盾しない、
無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

さらなる態様では、本発明は、
（ａ）９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一部の実施形態では、結晶性形態は、実質的に純粋な無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）である。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

一態様では、本発明は、
（１）（ａ）表４における°２θ±０．２°２θでのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図３と本質的に同じ２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、
（２）（ａ）表５におけるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１での値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、または（ｂ）図８と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、または
（３）（ａ）表６におけるｐｐｍ±０．２ｐｐｍでの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１２と本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）、
または（１）（ａ）～（ｂ）、（２）（ａ）～（ｂ）および（３）（ａ）～（ｂ）のうちの２つ以上の任意の組合せを有し、ただし、それらが互いに矛盾しない、
結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

さらなる態様では、本発明は、
（ａ）８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一部の実施形態では、結晶性形態は、実質的に純粋な結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）である。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）のＰＸＲＤパターンを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）のＦＴ－ラマンスペクトルを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す図である（＃はスピニングサイドバンドを指し示す）。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す図である（＃はスピニングサイドバンドを指し示す）。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す図である（＃はスピニングサイドバンドを指し示す）。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す図である（＃はスピニングサイドバンドを指し示す）。 １０℃／分の変化速度でのＰＦ－０７１０４０９１（形態４）の示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の熱重量分析を示す図である。 ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の単結晶構造を示す図である。

本発明は、本発明の実施形態の下記の詳細な記述および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解され得る。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことを理解されたい。本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語は、関連技術分野において公知である通りのその慣習的な意味が与えられていることをさらに理解されたい。

本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。

用語「約」は、当業者が考慮する場合、許容される標準誤差内に収まる値を有することを意味する。

用語「非晶質」は、本明細書において使用される場合、（１）三次元では秩序を欠く、もしくは（２）三次元未満での秩序、短距離（例えば、１０Å未満）秩序のみを呈する、または両方である、固体物質を指す。非晶質固体は、典型的には１つまたは２つのブロードピークを含む散乱したＰＸＲＤパターンを与える。

用語「無水」は、本明細書において使用される場合、その結晶格子の一部として医薬品有効成分（ＡＰＩ）のみを含有する結晶性形態を指す。

用語「結晶性」は、本明細書において使用される場合、分子または外面平面の規則的に繰り返す配列を有することを意味する。結晶性形態は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、ｘ線構造および調製プロセスに関して異なっていてよい。

用語「多形体」または「多形」は、同じ化合物の他の結晶性形態と比較して明確な空間格子配置を持つ化合物の結晶性形態を指す。

用語「溶媒和物」は、化合物（例えば、薬物製品の医薬品有効成分（ＡＰＩ））と化学量論または非化学量論量の１つまたは複数の溶媒分子（例えば、水またはエタノール）とを含む分子錯体について記述するものである。溶媒が化合物と密接に結合している場合、得られる錯体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒が弱く結合している場合には、溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合には、錯体は多くの場合、非化学量論的となる。

用語「水和物」は、化合物と化学量論または非化学量論量の水とを含む溶媒和物について記述するものである。「一水和物」は、化合物１分子当たり１分子の水を含む水和物である（すなわち、１：１化学量論の水対化合物）。

表現「実質的に純粋な」は、実質的に純粋であるとして記述される結晶性または非晶質形態が、化合物の任意の他の物理的形態を含む、５重量％未満、好ましくは３重量％未満およびより好ましくは１重量％未満の不純物を含むこと（すなわち、９５％より大きい、好ましくは９７％より大きいおよびより好ましくは９９％より大きい化学純度）を意味する。

本明細書において使用される場合、用語「本質的に同じ」は、特定の方法に典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。例えば、Ｘ線回折ピーク位置に関して、用語「本質的に同じ」は、ピーク位置および強度における典型的な変動性が考慮に入れられることを意味する。当業者ならば、ピーク位置（２θ）がいくらかの、典型的には±０．２°程度の変動性を示すことが分かるであろう。さらに、当業者ならば、相対ピーク強度は、装置間変動性、ならびに、結晶化度、選択配向、調製試料表面および当業者に公知である他の要因による変動性を示し、単なる定性的測定値として解釈されるべきであることが分かるであろう。同様に、ラマンスペクトル波数（ｃｍ^－１）値は、典型的には±２ｃｍ^－１程度の変動性を示し、一方、^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）は、典型的には±０．２ｐｐｍ程度の変動性を示す。

本明細書において記述される発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で適宜実践され得る。故に、例えば、本明細書の各事例において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかを、他２つの用語のいずれかと置きかえてよい。

本明細書において記述されるＰＦ－０７１０４０９１の固体形態は、以下の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）、（２）ラマン分光法（ｃｍ^－１）、（３）^１３Ｃ固体状態ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）もしくは（４）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（Ｔｇ℃）のいずれか、または方法（１）、（２）、（３）および（４）のうちの２つ以上の任意の組合せによって、特徴付けることができる。

ＰＸＲＤによって特徴付けられる本明細書における態様および実施形態のそれぞれにおいて、ＰＸＲＤピークは、１．５４１８λのＣｕＫα放射線を使用して測定した。

そのような固体形態を、フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）、熱重量分析（ＴＧＡ）または示差熱分析（ＤＴＡ）等の追加の技術によってさらに特徴付けることができる。

国際特許公開第ＷＯ２０２０／１５７６５２号においておよび米国特許第１１，０１４，９１１号において記述されている結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）についての比較用のＰＸＲＤ、ラマンおよび^１３Ｃ ｓｓＮＭＲデータを、それぞれ図１、図６および図１０で提供する。

一態様では、本発明は、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、その^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

さらなる実施形態では、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、これらの方法のうちの２つ以上の任意の組合せによって特徴付けられる。以下のうちの２つ以上を含む例示的な組合せが本明細書において提供される：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ^－１）または^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）。

一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ＰＸＲＤおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ＰＸＲＤ、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。

一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、４．２、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、７．５、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、４．２、７．５、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピーク、ならびに場合により４．２および７．５°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つまたは２つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、４．２、７．５、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、（ａ）表１における°２θ±０．２°２θでのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図２と本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６９１、１５８２、１０３６および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６９１、１５８２、１３６５および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６９１、１５８２、１３６５、１０３６および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値、ならびに１３６５および１０３６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つまたは２つのピークを含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、（ａ）表２におけるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１での値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、または（ｂ）図７と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）提供する。

一実施形態では、本発明は、２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２１．８、２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２４．１、３９．８、４１．６および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、２１．８、２４．１、３９．８、４１．６および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、ならびに２１．８および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、ならびに場合により２１．８および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つのピークを含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、２１．８、２４．１、３９．８、４１．６および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、（ａ）表３におけるｐｐｍ±０．２ｐｐｍでの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１１と本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有するＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）９．８および１３．３°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含み、ならびに１７．４°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含んでいてもよい粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６９１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含み、ならびに１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含んでいてもよいラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（１）
（ａ）９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）４．２、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）７．５、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θ、もしくは
（ｄ）４．２、７．５、９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（２）
（ａ）１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｂ）１６９１、１５８２、１０３６および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｃ）１６９１、１５８２、１３６５および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、もしくは
（ｄ）１６９１、１５８２、１３６５、１０３６および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１
の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、または
（３）
（ａ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）２１．８、２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｃ）２４．１、３９．８、４１．６および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｄ）２１．８、２４．１、３９．８、４１．６および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（１）（ａ）～（ｄ）、（２）（ａ）～（ｄ）および（３）（ａ）～（ｄ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

本明細書におけるＰＦ－０７１０４０９１（形態２）の態様および実施形態のそれぞれの一部の実施形態では、結晶性形態は、実質的に純粋な無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）である。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、ある量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん剤とを投与するステップを含み、ここで、ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）および追加の抗がん剤の量が、合わせると、がんを処置するのに有効である方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を含む医薬組成物を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置のための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を含む医薬組成物の使用を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）の使用を提供する。

本明細書において記述される無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、結晶性形態は、実質的に純粋な無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）であってよい。

無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）について本明細書において記述される実施形態のそれぞれを、他のそのような実施形態と組み合わせてよく、ただし、実施形態は互いに矛盾しない。

好ましい態様では、本発明は、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。一部の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、その^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

さらなる実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、これらの方法のうちの２つ以上の任意の組合せによって特徴付けられる。以下のうちの２つ以上を含む例示的な組合せが本明細書において提供される：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ^－１）または^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）。一部の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、ＰＸＲＤおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、ＰＸＲＤ、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。

一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、８．４、１０．１、１６．９および２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、８．４、１０．１、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、８．４、１０．１、１６．９、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
（ａ）８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）８．４、１０．１、１６．９および２１．５°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）８．４、１０．１、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θ、または
（ｄ）８．４、１０．１、１６．９、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピーク、ならびに場合により１６．９および２７．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される１つまたは２つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、８．４、１０．１、１６．９、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、（ａ）表４における°２θ±０．２°２θでのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図３と本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられる結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６５７、１５９５、１４０８および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６５７、１５９５、１４０８および１２７２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１６５７、１５９５、１４０８、１２７２および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
（ａ）１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｂ）１６５７、１５９５、１４０８および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｃ）１６５７、１５９５、１４０８および１２７２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、または
（ｄ）１６５７、１５９５、１４０８、１２７２および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１
の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値、ならびに１２７２および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つまたは２つのピークを含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、（ａ）表５におけるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１での値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、または（ｂ）図８と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５、１５１．９および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５、１５１．９、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、ならびに１５１．９および１５２．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、
（ａ）２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｃ）２５．２、３７．５、１５１．９および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｄ）２５．２、３７．５、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、または
（ｅ）２５．２、３７．５、１５１．９、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

一実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値、ならびに場合により１５１．９および１５２．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つのピークを含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、２５．２、３７．５、１５１．９、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３つ以上の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、（ａ）表６におけるｐｐｍ±０．２ｐｐｍでの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または図１２と本質的に同じ（ｂ）共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）８．４および１０．１°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含み、２１．５°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含んでいてもよい粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（ｂ）１６５７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含み、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含んでいてもよいラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含み、１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含んでいてもよい^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（１）
（ａ）８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θ、
（ｂ）８．４、１０．１、１６．９および２１．５°２θ±０．２°２θ、
（ｃ）８．４、１０．１、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θ、もしくは
（ｄ）８．４、１０．１、１６．９、２１．５および２７．０°２θ±０．２°２θ
の２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、
（２）
（ａ）１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｂ）１６５７、１５９５、１４０８および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、
（ｃ）１６５７、１５９５、１４０８および１２７２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１、もしくは
（ｄ）１６５７、１５９５、１４０８、１２７２および９２３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１
の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、または
（３）
（ａ）２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｂ）２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｃ）２５．２、３７．５、１５１．９および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、
（ｄ）２５．２、３７．５、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ、もしくは
（ｅ）２５．２、３７．５、１５１．９、１５２．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍ
の共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（１）（ａ）～（ｄ）、（２）（ａ）～（ｄ）および（３）（ａ）～（ｅ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）、または結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、ある量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）、または結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん剤とを投与するステップを含み、ここで、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）および追加の抗がん剤の量が、合わせると、がんを処置するのに有効である方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）、または結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を含む医薬組成物を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置のための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）、または結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を含む医薬組成物の使用を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における、本明細書において記述される態様または実施形態に従う結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の使用を提供する。

本明細書において記述される結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、結晶性形態は、実質的に純粋な結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）であってよい。

結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）について本明細書において記述される実施形態のそれぞれを、他のそのような実施形態と組み合わせてよく、ただし、実施形態は互いに矛盾しない。

別の態様では、本発明は、非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、約５から約３５°２θ±０．２°２θまでの回折角（２θ）におけるブロードピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、図４と本質的に同じ粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する。

一部の実施形態では、本発明は、５９．８±５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する（図１４）。

別の実施形態では、本発明は、
（１）
（ａ）約５から約３５°２θ±０．２°２θまでの回折角（２θ）におけるブロードピーク、もしくは
（ｂ）図４と本質的に同じ２θ値におけるピーク
を含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、または
（２）
（ａ）約５９．８±５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）（１０℃／分の変化速度でＤＳＣによって測定される）、もしくは
（ｂ）図１４と本質的に同じＤＳＣサーモグラム
を含むＤＳＣサーモグラム、
または（１）（ａ）～（ｂ）および（２）（ａ）～（ｂ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）、または非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、ある量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）、または非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん剤とを投与するステップを含み、ここで、非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）および追加の抗がん剤の量が、合わせると、がんを処置するのに有効である方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）、または非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を含む医薬組成物を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置のための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）、または非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を含む医薬組成物の使用を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における、本明細書において記述される態様または実施形態に従う非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）の使用を提供する。

本明細書において記述される非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、非晶質形態は、実質的に純粋な非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）であってよい。

非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）について本明細書において記述される実施形態のそれぞれを、他のそのような実施形態と組み合わせてよく、ただし、実施形態は互いに矛盾しない。

さらなる態様では、本発明は、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。形態５は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の脱水によって調製される。一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、そのラマンスペクトルによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、その^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。

さらなる実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、これらの方法のうちの２つ以上の任意の組合せによって特徴付けられる。以下のうちの２つ以上を含む例示的な組合せが本明細書において提供される：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）、ラマンスペクトル波数値（ｃｍ^－１）または^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）。一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ＰＸＲＤおよびラマンによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ＰＸＲＤおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。他の実施形態では、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ＰＸＲＤ、ラマンおよび^１３Ｃ固体状態ＮＭＲによって特徴付けられる。

一態様では、本発明は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１０．２、１２．４、１５．４、１７．２、１７．９、１９．８、２１．６、２２．５、２３．７および２６．２°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の実施形態では、本発明は、（ａ）表８における°２θ±０．２°２θでのピークからなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超えるピーク、または（ｂ）図５と本質的に同じ２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の態様では、本発明は、ラマンスペクトルによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

一実施形態では、本発明は、（ａ）表９におけるｃｍ^－１±２ｃｍ^－１での値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える波数（ｃｍ^－１）値、または（ｂ）図９と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の態様では、本発明は、^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

一部のそのような実施形態では、本発明は、（ａ）表１０におけるｐｐｍ±０．２ｐｐｍでの値からなる群から選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つのもしくは５つを超える共鳴（ｐｐｍ）値、または（ｂ）図１３と本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の態様では、本発明は、
（ａ）図５と本質的に同じ２θ値におけるピーク、
（ｂ）図９と本質的に同じ波数（ｃｍ^－１）値、もしくは
（ｃ）図１３と本質的に同じ共鳴（ｐｐｍ）値、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の態様では、本発明は、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、ある量の本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を含む医薬組成物と、ある量の追加の抗がん剤とを投与するステップを含み、ここで、ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）および追加の抗がん剤の量が、合わせると、がんを処置するのに有効である方法を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を含む医薬組成物を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造において使用するための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を提供する。

別の態様では、本発明は、がんの処置のための、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）、または無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）を含む医薬組成物の使用を提供する。

また別の態様では、本発明は、がんの処置のための医薬の製造における、本明細書において記述される態様または実施形態に従う無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の使用を提供する。

本明細書において記述される無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の態様および実施形態のそれぞれにおいて、結晶性形態は、ＰＦ－０７１０４０９１の実質的に純粋な結晶性形態（形態５）であってよい。

無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）について本明細書において記述される実施形態のそれぞれを、他のそのような実施形態と組み合わせてよく、ただし、実施形態は互いに矛盾しない。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣおよび小細胞肺がん、ＳＣＬＣを含む）、肝臓がん（肝細胞癌、ＨＣＣを含む）、腎臓がん（腎細胞癌、ＲＣＣを含む）、膀胱がん（上部尿路の尿路上皮癌、ＵＵＴＵＣ等の尿路上皮癌を含む）、卵巣がん（上皮性卵巣がん、ＥＯＣを含む）、腹膜がん（原発性腹膜がん、ＰＰＣを含む）、卵管がん、子宮頸がん、子宮がん（子宮内膜がんを含む）、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん（頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、甲状腺がんおよび唾液腺がんを含む）、精巣がん、副腎がん、皮膚がん（基底細胞癌および黒色腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄膜腫および膠芽細胞腫を含む）、肉腫（骨肉腫および脂肪肉腫を含む）、ならびにリンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ＭＣＬを含む）からなる群から選択される。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんはＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＳＣＬＣは、Ｒｂ陰性またはＲｂ欠損である。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＮＳＣＬＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）および／またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、卵巣がん（上皮性卵巣がん、ＥＯＣを含む）、腹膜がん（原発性腹膜がん、ＰＰＣを含む）または卵管がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんはＴＮＢＣである。一部のそのような実施形態では、ＴＮＢＣは、パルボシクリブ等のＣＤＫ４／６阻害剤に対して不応性である。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、進行性または転移性乳がんを含むＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳がんである。一部のそのような実施形態では、乳がんは、パルボシクリブ等のＣＤＫ４／６阻害剤に対して不応性である。

本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、進行性または転移性がんである。本明細書において記述される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、早期または非転移性がんである。

他の実施形態では、がんは、例えば、ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳がん；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳がん；トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳がんを含む乳がんである。一部の実施形態では、乳がんは、内分泌療法、抗ＨＥＲ２標的剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害または化学療法（例えば、タキサンまたはプラチン）に対して一次または獲得耐性を実証する。

一部の実施形態では、乳がんは、進行性または転移性乳がんである。先述のそれぞれの一部の実施形態では、乳がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。

本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、異常な細胞成長は、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんである。本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、対象は、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられるがんを有するとして同定される。

一部の実施形態では、がんは、乳がんまたは卵巣がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる乳がんまたは卵巣がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、（ａ）乳がんもしくは卵巣がんであるか、（ｂ）ＣＣＮＥ１もしくはＣＣＮＥ２の増幅もしくは過剰発現によって特徴付けられるか、または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方である。

一部の実施形態では、本発明の化合物は、第一選択療法として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、第二（または後方）選択療法として投与される。

一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌療法および／またはＣＤＫ４／６阻害剤による処置後に第二（または後方）選択療法として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、内分泌療法、例えば、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤによる処置後に第二（または後方）選択療法として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブもしくはアベマシクリブ、または薬学的に許容できるその塩）による処置後に第二（または後方）選択療法として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、１つまたは複数の化学療法レジメン（例えば、タキサンまたは白金剤を含む）による処置後に第二（または後方）選択療法として投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物は、抗ＨＥＲ２標的剤（例えば、トラスツズマブ、パーツズマブ、ラパチニブまたはアドトラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１））による処置後に第二（または後方）選択療法として投与される。

本明細書において使用される場合、化合物または医薬組成物の「有効投薬量」、「有効量」または「治療有効量」は、指示されるように使用される場合（単剤として使用される場合には単独で、または組み合わせて使用される場合には他の作用物質と一緒にでよい）、疾患、その合併症、および疾患の発生中に存在する中間的な病理学的表現型の、生化学的、組織学的または行動的症状を、予防する、改善するまたは処置することを含む１つまたは複数の有益なまたは所望の転帰に影響を及ぼすために十分である量である。防護的使用では、有益なまたは所望の転帰は、リスクを排除するもしくは低減させること、重症度を減らすこと、または疾患の発症を遅延させることを含み得る。治療的使用では、有益なまたは所望の転帰は、疾患の発生率を低減させるまたはその１つもしくは複数の症状を改善すること、疾患を処置するために使用される別の薬剤の用量を低減させること、疾患を処置するために使用される別の薬剤の効能もしくは安全性を強化すること、または疾患進行までの時間を遅延させることを含み得る。

がんの処置に関連して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減させる、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長または腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、（４）がんに関連する１つまたは複数の兆候または症状をある程度和らげる（または、好ましくは排除する）、（５）疾患を処置するために必要とされる他の薬剤の用量を減少させる、および／または（６）別の薬剤の効果を強化する、および／または（７）患者における疾患の進行を遅延させるという効果を有する量を指す。

有効投薬量は、１回または複数回の投与で投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、防護的または治療的処置を直接または間接的にのいずれかで遂行するために十分な量である。臨床的文脈で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて実現されてもよいし、そうでなくてもよい。

「非標準的投薬レジメン」は、臨床または治療環境においてその物質、作用物質、化合物または医薬組成物に典型的に使用される量、用量またはスケジュールとは異なる、ある量の物質、作用物質、化合物または医薬組成物を投与するためのレジメンを指す。「非標準的投薬レジメン」は、「非標準的用量」または「非標準的投薬スケジュール」を含む。

「低用量レジメン」は、レジメンにおける物質、作用物質、化合物または医薬組成物のうちの１つまたは複数の量が、例えば、作用物質が単剤療法として投薬される場合のその作用物質のための臨床または治療環境において典型的に使用されるよりも低い量または用量で投薬される、投薬レジメンを指す。

網膜芽細胞腫感受性遺伝子（ＲＢ１）は、分子的に定義された最初の腫瘍抑制遺伝子であった。網膜芽細胞腫遺伝子産物、ＲＢは、網膜芽細胞腫および骨肉腫において高頻度で突然変異または欠失し、前立腺がん（神経内分泌前立腺癌を含む）、乳がん（トリプルネガティブ乳がん、ＴＮＢＣを含む）、肺がん（小細胞肺がん、ＳＣＬＣおよび非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣを含む）、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、膠芽細胞腫およびリンパ腫等の他の腫瘍型において可変頻度で突然変異または欠失する。ヒトがんにおいて、ＲＢの機能は、結合タンパク質による中和（例えば、子宮頸癌におけるヒトパピローマウイルス－Ｅ７タンパク質；Ｉｓｈｉｊｉ，Ｔ、２０００［００２１］、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２７：７３～８６）または最終的にそのリン酸化を司る経路の脱制御を介して破壊され得る。

「ＲＢ経路」が意味するのは、網膜芽細胞腫タンパク質（ＲＢ）、ならびにＣＤＫ、Ｅ２ｆ、非定型プロテインキナーゼＣおよびＳｋｐ２を含むがこれらに限定されない他のタンパク質／タンパク質ファミリーを経路に含む、分子シグナル伝達の全経路である。ＲＢ経路の不活性化は、多くの場合、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、サイクリンＤ１およびＣＤＫ４の摂動から生じる。

用語「ＲＢ＋」、「ＲＢプラス」、「ＲＢプロフィシェント（proficient）」または「ＲＢ陽性」は、検出可能な量の機能性ＲＢタンパク質を発現している細胞を記述するために使用され得る。ＲＢ陽性は、野生型および非突然変異ＲＢタンパク質を含む。野生型ＲＢ（ＲＢ－ＷＴ）は、対応する母集団に通例存在し、このタンパク質に現在割り当てられている機能を有するＲＢタンパク質の形態を意味すると概して理解されている。ＲＢ陽性は、機能性ＲＢ遺伝子を含有する細胞であってよい。ＲＢ陽性である細胞は、検出可能なＲＢタンパク質機能をコードすることができる細胞であってもよい。

用語「ＲＢ－」、「ＲＢマイナス」、「ＲＢ欠損」または「ＲＢ陰性」は、検出不可能な量の機能性ＲＢタンパク質を生成する細胞を含む、ＲＢの機能が破壊されている数種類の細胞を記述するものである。ＲＢ陰性である細胞は、機能性ＲＢ遺伝子を含有しない細胞であってよい。ＲＢ陰性である細胞は、ＲＢタンパク質をコードすることができるがタンパク質が適正に機能しない細胞であってもよい。

本明細書において記述される方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、網膜芽細胞腫野生型（ＲＢ－ＷＴ）として特徴付けられる。本明細書において記述される方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントとして特徴付けられる。そのようなＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントがんは、少なくともいくつかの機能性網膜芽細胞腫遺伝子を含有する。一部の実施形態では、そのようなＲＢ－ＷＴ、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントがんは、ＲＢ１－ＷＴ、ＲＢ１陽性またはＲＢ１プロフィシェントがんとして特徴付けられる。

本明細書において記述される方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、ＲＢ陰性またはＲＢ欠損として特徴付けられる。そのようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、機能喪失突然変異によって特徴付けることができ、ミスセンス突然変異（すなわち、誤ったアミノ酸をコードする）またはナンセンス突然変異（すなわち、終止コドンをコードする）をコードし得る。代替として、そのようなＲＢ陰性がんは、網膜芽細胞腫遺伝子の全部または一部の欠失によって特徴付けることができる。一部の実施形態では、そのようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、ＲＢ１陰性またはＲＢ１欠損として特徴付けられる。

「腫瘍」は、がんと診断されたまたはがんを有すると疑われる対象に適用する場合、悪性もしくは潜在性悪性新生物またはあらゆるサイズの組織塊を指し、原発腫瘍および二次新生物を含む。固形腫瘍は、通常は嚢胞も液体領域も含有しない組織の異常な成長または塊である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、概して固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

「腫瘍組織量」または「腫瘍負荷」は、全身に分布している腫瘍性物質の総量を指す。腫瘍組織量は、リンパ節および骨髄を含む全身のがん細胞の総数または腫瘍の総サイズを指す。腫瘍組織量は、例えば、キャリパーを使用して、または体内にある間は、撮像技術、例えば、超音波、骨走査、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）走査を使用して等、当技術分野において公知である様々な方法によって決定され得る。

用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、例えば、対象からの除去時に、例えばキャリパーを使用して、または体内にある間は、撮像技術、例えば、骨走査、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩ走査を使用して腫瘍の寸法を測定することによって等、当技術分野において公知である様々な方法によって決定され得る。

用語「患者」または「対象」は、ヒトならびにウシ、ウマ、イヌおよびネコ等の哺乳動物の獣医患者を含む、療法が所望されているまたは臨床試験、疫学的研究に参加しているもしくは対照として使用されている任意の単一の対象を指す。一部の実施形態では、対象はヒトである。

本明細書において記述される方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、患者または対象は成人である。一部の実施形態では、対象は、あらゆる閉経状態の女性、または男性である。一部の実施形態では、対象は、閉経後の女性、または男性である。一部の実施形態では、対象は、閉経後の女性である。一部の実施形態では、対象は、閉経前または閉経周辺期の女性である。一部の実施形態では、対象は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストで処置された閉経前または閉経周辺期の女性である。一部のそのような実施形態では、対象は男性である。一部の実施形態では、対象は、ＬＨＲＨまたはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストで処置された男性である。

がんを「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書において使用される場合、がんを有するまたはがんと診断された対象に、例えば、がん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低減、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、回復させる、緩和する、その進行を阻害する、もしくは予防すること等の少なくとも１つの陽性治療効果を実現するために、本発明の化合物を投与することを意味する。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「処置すること」がすぐ上で定義された通りに処置する行為を指す。用語「処置すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。

本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの１つまたは複数：新生物性またはがん性細胞の増殖を低減させること（または破壊すること）；転移または新生物性細胞を阻害すること；腫瘍のサイズを縮小させるまたは減少させること；がんの寛解；がんから生じた症状を減少させること；がんに罹患している人々の生活の質を増大させること；がんを処置するために必要とされる他の薬剤の用量を減少させること；がんの進行を遅延させること；がんを治癒させること；がんの１つまたは複数の耐性機構を克服すること；および／またはがん患者の生存期間を延長することを含むがこれらに限定されない。がんにおける陽性治療効果は、いくつかの手法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０付録１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、国立がん研究所（ＮＣＩ）の基準によれば、４２％以下のＴ／Ｃは、最低レベルの抗腫瘍活性である。１０％未満のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、ここで、Ｔ／Ｃ（％）＝処置済みのメジアン腫瘍体積／対照のメジアン腫瘍体積×１００である。

一部の実施形態では、本発明の化合物によって実現される処置は、以下のいずれか：部分奏功（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全奏効（ＯＲ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、放射線ＰＦＳ、無転移（metastasis fee）生存期間（ＭＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）を参照することによって定義される。

本明細書において使用される場合、用語「完全奏効」または「ＣＲ」は、処置に応答したがんのすべての兆候の消失（例えば、すべての標的病変の消失）を意味する。これは、がんが治癒したことを必ずしも意味するとは限らない。

本明細書において使用される場合、用語「無病生存期間」（ＤＦＳ）は、がんの一次処置が終了した後、そのがんのいかなる兆候も症状もなしに患者が生存した時間の長さを意味する。

本明細書において使用される場合、用語「奏効期間」（ＤｏＲ）は、がんが成長することも広がることもなく、腫瘍が処置に応答し続ける時間の長さを意味する。ＤｏＲの向上を実証する処置は、疾患進行における持続可能で意味のある遅延を生成することができる。

本明細書において使用される場合、用語「客観的奏効」および「全奏効」は、完全奏効（ＣＲ）または部分奏功（ＰＲ）を含む測定可能な奏功を指す。用語「全奏効率」（ＯＲＲ）は、完全奏効（ＣＲ）率および部分奏功（ＰＲ）率の和を指す。

本明細書において使用される場合、用語「全生存期間」（ＯＳ）は、がん等の疾患の診断日またはそのための処置開始のいずれかから、該疾患と診断された患者がまだ生きている時間の長さを意味する。ＯＳは、典型的には、対照群の患者（すなわち、別の薬物またはプラセボのいずれかを服用している）と比較した、ある特定の処置を受けている患者における平均余命の延長として測定される。

本明細書において使用される場合、用語「部分奏功」または「ＰＲ」は、処置に応答した、１つもしくは複数の腫瘍もしくは病変のサイズにおける、または体内のがんの進展度における減少を指す。例えば、一部の実施形態では、ＰＲは、ベースラインＳＬＤを参照として取り、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の和における少なくとも３０％の減少を指す。

本明細書において使用される場合、用語「無増悪生存期間」または「ＰＦＳ」は、処置の最中および後に、処置されている疾患（例えば、がん）が悪化しない時間の長さを指す。ＰＦＳは、「腫瘍進行までの時間」とも称され、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の量および患者がＳＤを経験した時間の量を含み得る。

本明細書において使用される場合、用語「進行性疾患」または「ＰＤ」は、成長している、広がっているまたは悪化しているがんを指す。一部の実施形態では、ＰＲは、最小のＳＬＤを参照として取り、処置が始まってからまたは１つもしくは複数の新たな病変の存在まで記録された標的病変のＳＬＤにおける少なくとも２０％の増大を指す。

本明細書において使用される場合、用語「安定疾患」（ＳＤ）は、進展度または重症度が減少しても増大してもいないがんを指す。

本明細書において使用される場合、用語「持続的な奏効」は、処置の休止後に腫瘍成長を低減させることに対する持続的な効果を指す。例えば、腫瘍サイズは、医薬投与相の開始時におけるサイズと比較して、同じサイズであってもよいし、またはより小さくてもよい。一部の実施形態では、持続的な奏効は、処置持続期間と少なくとも同じ、処置持続期間の少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍もしくは３倍の長さの、またはより長い持続期間を有する。

「客観的奏効」、「完全奏効」、「部分奏功」、「進行性疾患」、「安定疾患」、「無増悪生存期間」、「奏効期間」を含む、がんを処置する方法の抗がん効果は、本明細書において使用される場合、調査員らにより、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して定義および評価され得る（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（バージョン１．１）、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９；４５（２）：２２８～４７）。

本明細書において記述される方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、本発明は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、第二選択もしくは後方選択の療法、または第三選択もしくは後方選択の療法に関する。本明細書においてさらに記述されている通りの各場合において、がんは、限局性、進行性または転移性であり得、疾患の連続性に沿った時点において（すなわち、がんの任意の段階において）介入が起こり得る。

がん患者を処置するために有効である本発明の化合物のための処置レジメンは、患者の病状、年齢および重量、ならびに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力等の要因に従って変動し得る。本発明の態様のいずれかの実施形態は、すべての対象において陽性治療効果を実現するのに有効であるとは限らない場合があるが、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーのＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定（testy）およびウィルコンオン（Wilcon on）検定等の当技術分野において公知である任意の統計的検定によって決定される、統計的に有意な数の対象において有効であるはずである。

用語「処置レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」は、本発明で記述されている通りのＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態のいずれかの、単独でのまたは追加の抗がん剤と組み合わせた投与の用量およびタイミングを指すために交換可能に使用されてよい。

「改善すること」は、本発明で記述されている通りのＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態のいずれか等の化合物または薬物による処置時に、化合物を投与しない場合と比較して、１つまたは複数の症状をある程度低減させるまたは向上させることを意味する。「改善すること」は、症状の持続期間の短縮または低減、すなわち、症状をある程度低減させること、好ましくは排除することも含む。

「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞成長を指す。異常な細胞成長は、良性（がん性ではない）または悪性（がん性）であり得る。本明細書において提供される方法のいくつもの実施形態では、異常な細胞成長はがんである。

異常な細胞成長は、（１）ＣＤＫ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる腫瘍、（２）ＣＣＮＥ１および／またはＣＣＮＥ２の増幅または過剰発現によって特徴付けられる腫瘍、（３）喪失またはＲｂによって特徴付けられる腫瘍、ならびに（４）内分泌療法、抗ＨＥＲ２標的剤、ＣＤＫ４／６阻害または化学療法（例えば、タキサンまたはプラチン）に耐性がある腫瘍の、異常な成長を含む。

一部の実施形態では、本発明の方法および使用は、１つまたは複数の追加の抗がん剤をさらに含み得る。一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤からなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、ならびに抗アンドロゲン剤、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）および抗エストロゲン剤等の内分泌治療剤からなる群から選択される。追加の抗がん剤は、低分子治療薬および薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、治療抗体、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、タンパク質分解誘導キメラ分子（ＰＲＯＴＡＣ）、またはアンチセンス分子を含み得る。

一部の実施形態では、追加の抗がん剤は抗エストロゲン剤であり、ここで、抗エストロゲン剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭである。一部の実施形態では、抗エストロゲン剤はアロマターゼ阻害剤である。一部のそのような実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンからなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、アロマターゼ阻害剤はレトロゾールである。一部の実施形態では、抗エストロゲン剤はＳＥＲＤである。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）およびＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）からなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＤはフルベストラントである。一部の実施形態では、抗エストロゲン剤はＳＥＲＭである。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェンおよびアフィモキシフェンからなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。

一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミドまたはニルタミド等の抗アンドロゲン剤である。一部の実施形態では、方法または使用は、アンドロゲン除去療法（ＡＤＴ）、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストまたはＧｎＲＨアンタゴニストをさらに含む。

一部の実施形態では、本発明の方法および使用は、以下から選択される１つまたは複数の追加の抗がん剤をさらに含む。

抗血管新生剤は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ－２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン（angiopoetin）阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤を含む。

シグナル伝達阻害剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼまたはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤）、プロテアソーム阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１および２（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）阻害剤、ニューロトロフィン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）阻害剤、トランスフェクション時に再編成した（ＲＥＴ）阻害剤、ノッチ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ヘッジホッグ経路阻害剤、ならびに核外輸送の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）を含む。

シグナル伝達阻害剤の例は、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アルペリシブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリグチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、デュベリシブ、エナシデニブ、エンコラフェニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、グラスデギブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イパタセルチブ、イボシデニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ラロトレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タラゾパリブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクスおよびビスモデギブ、または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含むがこれらに限定されない。

抗新生物剤は、例えば、アルキル化剤、白金配位錯体、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗物質（antimetabolies）、生体応答修飾物質、ヒストンデアセチラーゼ（deacetylate）（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン剤、モノクローナル抗体、成長因子阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドおよび種々雑多な作用物質を含む。

アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロフォスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパおよびトラベクテジンを含む。

白金配位錯体（本明細書では「白金剤」とも称される）は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含む。

細胞傷害性抗生物質は、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびバルルビシンを含む。

代謝拮抗物質は、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサートおよびトリメトレキサート等の抗葉酸剤；アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニン等のプリン類似体；ならびに、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、フロクシウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびトリフルリジン／チピラシル（tipracil）等のピリミジン類似体を含む。

生体応答修飾物質は、アルデスロイキン（ＩＬ－２）、デニロイキンディフティトックスおよびインターフェロンガンマを含む。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシンおよびボリノスタットを含む。

ホルモン剤は、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体およびペプチドホルモンを含む。抗エストロゲン剤の例は、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタン等のアロマターゼ阻害剤；フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）等のＳＥＲＤ；ならびに、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アフィモキシフェン等のｓｅｒＭを含む。ＧｎＲＨ類似体の例は、デガレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリンを含む。ペプチドホルモンの例は、ランレオチド、オクトレオチドおよびパシレオチドを含む。抗アンドロゲン剤の例は、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミドおよびニルタミド、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む。

モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブパスドトックス、ネシツムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、パーツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブを含む。

タキサンは、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルおよびパクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（Ｎａｂ－パクリタキセル）を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、イリノテカン、テニポシドおよびトポテカンを含む。

ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン、ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

種々雑多な抗新生物剤は、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、エリブリン、エベロリムス、ヒドロキシウレア、イクサベピロン、レナリドマイド、ミトタン、オマセタキシン、ポマリドマイド、タグラクソフスプ、テロトリスタット、テムシロリムス、サリドマイドおよびベネトクラックスを含む。

一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、アビラテロン酢酸エステル、アカラブルチニブ、アドトラスツズマブエムタンシン、ジマレイン酸アファチニブ、アフィモキシフェン、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アルペリシブ、アミフォスチン、アナストロゾール、アパルタミド、アプレピタント、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼエルウィニア・クリサンセミ（ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アテゾリズマブ、アバプリチニブ、アベルマブ、アキシカブタジンシロルーセル、アキシチニブ、アザシチジン、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、バゼドキシフェン、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビニメチニブ、ブレオマイシン硫酸塩、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリグチニブ、カバジタキセル、カボザンチニブＳ－リンゴ酸、カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ、カペシタビン、カプラシズマブ－ｙｈｄｐ、カプマチニブ塩酸塩、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ塩酸塩、クリゾチニブ、シクロフォスファミド、シタラビン、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ダブラフェニブメシル酸塩、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ、ダルベポエチンアルファ、ダロルタミド、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デフィブロチドナトリウム、デガレリクス、デニロイキンディフティトックス、デノスマブ、デキサメタゾン、デキスラゾキサン塩酸塩、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、デュルバルマブ、デュベリシブ、エラセストラント、エロツズマブ、エルトロンボパグオラミン、エマパルマブ－ｌｚｓｇ、エナシデニブメシル酸塩、エンコラフェニブ、エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ、エヌトレクチニブ、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、エポエチンアルファ、エルダフィチニブ、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ塩酸塩、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ、フェドラチニブ塩酸塩、フィルグラスチム、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホスタマチニブ二ナトリウム、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギルテリチニブフマル酸塩、グラスデギブマレイン酸塩、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、グラニセトロン、グラニセトロン塩酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イミキモド、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ－２ｂ組換え、イオベングアンＩ－１３１、イパタセルチブ、イピリムマブ、塩酸イリノテカン、イサツキシマブ－ｉｒｆｃ、イボシデニブ、イクサベピロン、イキサゾミブクエン酸エステル、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブトシル酸塩、ラロトレクチニブ硫酸塩、ラソフォキシフェン、レナリドマイド、レンバチニブメシル酸塩、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、ロムスチン、ロルラチニブ、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルルビネクテジン、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルファラン塩酸塩、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミドスタウリン、マイトマイシン、ミトキサントロン塩酸塩、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ、モキセツモマブパスドトックス－ｔｄｆｋ、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブマレイン酸塩、ニロチニブ、ニルタミド、ニラパリブトシル酸塩一水和物、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマセタキシンメペスクシナート、オンダンセトロン塩酸塩、オシメルチニブメシル酸塩、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パリフェルミン、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ塩酸塩、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペミガチニブ、パーツズマブ、ペキシダルチニブ塩酸塩、プレリキサホル、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ、ポマリドマイド、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、塩酸プロカルバジン、プロプラノロール塩酸塩、二塩化ラジウム２２３、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラブリズマブ－ｃｗｖｚ、組換えインターフェロンアルファ－２ｂ、レゴラフェニブ、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、リントデストラント、リプレチニブ、リツキシマブ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルカパリブカンシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、セリネクソール、セルペルカチニブ、セルメチニブ硫酸塩、ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、シルツキシマブ、シプリューセル－ｔ、ソニデギブ、ソラフェニブトシル酸塩、タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ、タラゾパリブトシル酸塩、タリモジーンラハーパレプベック、タモキシフェンクエン酸塩、タゼメトスタット臭化水素酸塩、テモゾロマイド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクルユーセル、トシリズマブ、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、ツカチニブ、ウリジントリアセテート、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクス、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン酒石酸塩、ビスモデギブ、ボリノスタット、ザヌブルチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）ならびにゾレドロン酸；または先述の遊離塩基、薬学的に許容できる塩（上記で名を挙げた塩の代替塩形態を含む）もしくは溶媒和形態；またはそれらの組合せからなる群から選択される。

用語「がん」または「がん性」は、悪性および／もしくは侵襲的成長、または異常な細胞成長によって引き起こされた腫瘍を指すまたは記述する。本明細書において使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、および血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語「がん」は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人物における新たな原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。

ある特定の腫瘍における、本明細書において記述される方法および使用の効能は、他の承認されたまたは実験的ながん療法、例えば、放射線、手術、化学療法剤、標的化療法、腫瘍においては調節不全である他のシグナル伝達経路を阻害する作用物質、ならびにＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト等の他の免疫増強剤等との組合せによって、強化され得る。本発明の方法および使用は、１つまたは複数の追加の抗がん剤をさらに含み得る。

本発明の結晶性または非晶質形態の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって影響を受ける場合がある。これらの方法は、経口ルート、十二指腸内ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。

投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するために調整され得る。例えば、本発明の結晶性または非晶質形態は、単回ボーラスとして、経時的に投与される数回の分割用量として投与されてよく、または、用量は、治療状況の緊急事態によって指示されるように比例的に低減または増大され得る。投与の容易性および投薬量の均一性のために治療剤を投薬量単位形態で製剤化することが特に有利となり得る。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、哺乳動物対象を処置するための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、必要とされる医薬担体と一緒に所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態のための仕様は、（ａ）固体形態の独自の特徴および実現すべき特定の治療または防護的効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のための活性化合物等の化合物化の技術分野に固有の制限によっておよびそれらに直接的に依存して、決定付けることができる。

故に、当業者ならば、本明細書において提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンは治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、検出可能な治療的利益を対象に提供するために各作用物質を投与するための一時的な要件のように、最大耐量が容易に確立され得、検出可能な治療的利益を対象に提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されるが、これらの例は、本発明を実践する際に対象に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。

用量値は、緩和される状態の種類および重症度に伴って変動する場合があり、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、具体的な投薬量レジメンは、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量等の要因を考慮に入れ、個々の必要性および化合物または医薬組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、経時的に調整されるべきであることをさらに理解されたい。本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求されている固体形態または医薬組成物の範囲または実践を限定することを意図しない。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、これは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る。故に、本発明は、当業者によって決定された際の患者内の用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示がいったん提供されれば、当業者によって包含されることが理解されるであろう。

本発明の結晶性または非晶質形態の投薬量は、典型的には、単回または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇまで、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０１から約７ｇ／日、好ましくは約０．０２から約２．５ｇ／日の量になるであろう。一部の事例において、前記の範囲の下限に満たない投薬量レベルで十分すぎる場合があり、一方、他の場合では、さらに大きい用量がいかなる有害な副作用も引き起こすことなく用いられる場合もあり、ただし、そのようなより大きい用量は、１日を通した投与のためのいくつかの小用量に最初に分割される。投薬量は、単回用量（ＱＤ）として投与されてもよいし、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）またはＱＩＤ（１日４回）投与に好適なより小さい用量に場合により細分されてもよい。投薬量レジメンは、最適な治療応答を提供するために調整され得る。例えば、用量は、副作用を改善するまたは予防することが必要とされる場合に一時的または恒久的な用量低減を含む治療状況の緊急事態によって指示されるように比例的に低減または増大され得る。

投与もしくは投薬レジメンの繰り返し、または投与もしくは投薬レジメンの調整は、所望の処置を実現するために必要に応じて行われ得る。「継続投薬スケジュール」は、本明細書において使用される場合、投薬中断のない、例えば処置の休日がない、投与または投薬レジメンである。処置サイクル間に投薬中断のない２１または２８日処置サイクルの繰り返しは、継続投薬スケジュールの一例である。

一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態は、１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇまでの１日投薬量で投与される。一部の実施形態では、本発明の結晶性または非晶質形態は、１日当たり約１０ｍｇから約５００ｍｇまでの１日投薬量で投与され、一部の実施形態では、１日当たり約２５ｍｇから約３００ｍｇまでの投薬量で投与される。一部の実施形態では、これは、約１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２６０、２７０、２７５、２８０、２９０、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５または５００ｍｇの投薬量で、ＱＤ、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤスケジュールにて投与される。

投与もしくは投薬レジメンの繰り返し、または投与もしくは投薬レジメンの調整は、所望の処置を実現するために必要に応じて行われ得る。「間欠的投薬スケジュール」は、投薬中断の期間、例えば処置の休日を含む、投与または投薬レジメンを指す。処置サイクル間に７日の処置中断がある１４または２１日処置サイクルの繰り返しは、間欠的投薬スケジュールの一例である。２または３週間処置ありおよび１週間処置なしのそのようなスケジュールは、時に、それぞれ２／１週または３／１週処置サイクルと称される。代替として、間欠的投薬は、５日間処置ありおよび２日間処置なしの７日処置サイクルを含み得る。

「継続投薬スケジュール」は、本明細書において使用される場合、投薬中断のない、例えば処置の休日がない、投与または投薬レジメンである。処置サイクル間に投薬中断のない２１または２８日処置サイクルの繰り返しは、継続投薬スケジュールの一例である。

一部の実施形態では、本明細書において記述されるＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態のいずれかは、間欠的投薬スケジュールで投与される。他の実施形態では、本明細書において記述されるＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態のいずれかは、継続投薬スケジュールで投与される。

「医薬組成物」は、有効成分としての本明細書において記述される治療剤の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、活性化合物または治療剤の生物学的活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。

薬学的に（pharmaceutical）許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。

一実施形態では、本発明は、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物に関する。

一実施形態では、本発明は、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物に関する。

好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有してよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に用いてよい。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖ならびに各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤は、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体医薬組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与のために所望される場合、その中の活性化合物を、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせてよい。

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤と、有効成分としての本発明に従う化合物とを含むことになる。加えて、該組成物は、他の薬用または医薬品、担体、アジュバント等を含み得る。

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝されていてよい。

具体的な量の活性化合物を加えて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知であるか、または明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１９版（１９９５）を参照されたい。

本明細書において記述される発明の結晶性または非晶質形態のいずれかは、経口的に投与されてよい。経口投与は、治療剤が消化管に入るように嚥下を伴ってもよいし、または治療剤が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与が用いられてもよい。

経口投与に好適な製剤は、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤等の固体製剤、キャンディー剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム、フィルム（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。

液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤において充填剤として使用されてよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油、ならびに１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含み得る。液体製剤は、例えばサシェから、固体の復元によって調製されてもよい。

本明細書において記述される発明の結晶性または非晶質形態のいずれかは、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等の速溶性、速崩壊性の剤形で使用されてもよく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

錠剤剤形では、ＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態は、剤形の１重量％（ｗｔ％）から８０ｗｔ％まで、より典型的には剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占め得る。活性剤に加えて、錠剤は概して崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成し得る。

結合剤は、概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤を含有してもよい。

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤を場合により含んでいてもよい。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔ％まで、流動促進剤は典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までの量である。

錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。

他の従来の成分は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。

例示的な錠剤は、約１ｗｔ％から約８０ｗｔ％までの活性剤、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有し得る。

錠剤混和物は、錠剤を形成するために直接またはローラーによって圧縮され得る。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、錠剤化前に、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出されてよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよく、またはカプセル化されてもよい。

錠剤の製剤化は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

吸入器または注入器において使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、治療剤、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ－ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化されてよい。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。

経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤化され得る。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム放出を含む。

好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、（２００１）２５：１～１４において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書において記述されるＰＦ－０７１０４０９１の結晶性または非晶質形態のいずれかは、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与のための好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与のための好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液としてまたは滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。

滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知である標準的な薬学技術を使用して、容易に遂行され得る。

非経口溶液の調製において使用される治療剤の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等の適切な製剤化技術の使用によって、潜在的に増大し得る。

本明細書において記述されるＰＦ－０７１０４０９１の結晶性および非晶質形態は、医薬組成物の投与に好適なキットの形態であってよい。そのようなキットは、活性剤を医薬組成物の形態で含んでよく、この医薬組成物は、活性剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる担体とを含む。キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、医薬組成物を別個に保持するための手段を含有してよい。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤等の包装に使用される家庭用ブリスターパックである。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与指示書を含み、記憶補助が備えられていてよい。キットは、賦形剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジ等、医薬を投与する際に有用となり得る他の材料をさらに含み得る。

一部の好ましい実施形態では、本発明は、実施形態Ｅ１からＥ４１のうちの１つまたは複数を提供する。

Ｅ１． ８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物の結晶性形態（形態３）。

Ｅ２． １６．９°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ１の結晶性形態。

Ｅ３． ２７．０°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ１またはＥ２の結晶性形態。

Ｅ４． １６５７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１からＥ３のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ５． １５９５ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ４の結晶性形態。

Ｅ６． １４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ４またはＥ５の結晶性形態。

Ｅ７． ２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１からＥ６のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ８． １５１．９および１５２．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ７の結晶性形態。

Ｅ９． １６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物の結晶性形態（形態３）。

Ｅ１０． ２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含み、１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含んでいてもよい^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物の結晶性形態（形態３）。

Ｅ１１． ８．４および１０．１°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ１０の結晶性形態。

Ｅ１２． １６５７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１０またはＥ１１の結晶性形態。

Ｅ１３．
（ａ）８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターン、
（ｂ）１６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物の結晶性形態（形態３）。

Ｅ１４．
（ａ）８．４および１０．１°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含み、２１．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含んでいてもよいＰＸＲＤパターン、
（ｂ）１６５７ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含み、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含んでいてもよいラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２５．２および３７．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含み、１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含んでいてもよい^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物の結晶性形態（形態３）。

Ｅ１５． 実質的に純粋なＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）である、実施形態Ｅ１からＥ１４のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ１６． ９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。

Ｅ１７． ４．２°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ１６の結晶性形態。

Ｅ１８． ７．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ１６またはＥ１７の結晶性形態。

Ｅ１９． １６９１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１６からＥ１８のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ２０． １５８２ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１９の結晶性形態。

Ｅ２１． ９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ１９またはＥ２０の結晶性形態。

Ｅ２２． ２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ１６からＥ２１のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ２３． ２１．８および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、実施形態Ｅ２２の結晶性形態。

Ｅ２４． １６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。

Ｅ２５． ２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。

Ｅ２６． ９．８および１３．３°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ２５の結晶性形態。

Ｅ２７． １６９１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、実施形態Ｅ２５またはＥ２６の結晶性形態。

Ｅ２８．
（ａ）９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターン、
（ｂ）１６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。

Ｅ２９．
（ａ）９．８および１３．３°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含み、１７．４°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含んでいてもよいＰＸＲＤパターン、
（ｂ）１６９１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値を含み、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１の波数（ｃｍ^－１）値をさらに含んでいてもよいラマンスペクトル、もしくは
（ｃ）２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトル、
または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの２つ以上の任意の組合せ
を有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。

Ｅ３０． 実質的に純粋なＰＦ－０７１０４０９１（形態２）である、実施形態Ｅ１６からＥ２９のいずれか１つの結晶性形態。

Ｅ３１． １０．２、１２．４、１５．４、１７．２、１７．９、１９．８、２１．６、２２．５、２３．７および２６．２°２θ±０．２°２θからなる群から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態５）。

Ｅ３２． 実施形態Ｅ１からＥ３１のいずれか１つの結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。

Ｅ３３． それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態Ｅ１からＥ３１のいずれか１つの結晶性形態を投与するステップを含む方法。

Ｅ３４． がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態Ｅ３３の方法。

Ｅ３５． ＰＦ－０７１０４０９１の非晶質形態（形態４）。

Ｅ３６． 約５から約３５°２θ±０．２°２θまでの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された回折角（２θ）におけるブロードピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ３５の非晶質形態。

Ｅ３７． 図４と本質的に同じＰＸＲＤパターンを有する、実施形態Ｅ３５またはＥ３６の非晶質形態。

Ｅ３８． ５９．８±５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する、実施形態Ｅ３５からＥ３７のいずれか１つの非晶質形態。

Ｅ３９． 実施形態Ｅ３５からＥ３８のいずれか１つの非晶質形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。

Ｅ４０． それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態Ｅ３５からＥ３８のいずれか１つの非晶質形態を投与するステップを含む方法。

Ｅ４１． がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態Ｅ４０の方法。

以下で提供される実施例および調製は、本発明の態様および実施形態をさらに例証および例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことを理解されたい。

（実施例１）
計器による方法
一般的方法Ａ．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
計器法：
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を使用して行った。回折される放射線は、電動スリット付きのリンクスアイＸＥ Ｔ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、ロックドカップル走査のシータ・シータゴニオメーターにおいて、０．０１度の増分で３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ Ｋ－アルファ波長（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）にて、１ステップ当たり１．０秒の走査スピードを使用して収集した。散乱線除去スクリーンは、１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることによって調製した。試料を、収集中に１分当たり１５回転で回転させた。データは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣプラスソフトウェアを使用して収集した。

ピークピッキング法：
データ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣプラスソフトウェア（バージョン５．０．０）を使用して実施した。ピーク検索前にはＰＸＲＤデータファイルを加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを適用して、１の閾値を使用し予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分割されずノイズと一致もしなかったピークは、選択しなかった。ＵＳＰに記載されているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大＋／－０．２°２－シータである（ＵＳＰ－９４１）。

一般的方法Ｂ．ラマン分光法
計器法：
ラマンスペクトルは、ＦＴ－ＩＲベンチに取り付けられたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｉＳ５０ ＦＴ－ラマンアクセサリーを使用して収集した。ＣａＦ２ビームスプリッターは、ＦＴ－ラマン配置で利用する。分光計は、１０６４ｎｍダイオードレーザーおよび室温ＩｎＧａＡｓ検出器を備えている。データ獲得前に、ポリスチレンを使用して計器性能および較正検証を行った。試料は、ガラスＮＭＲ管中で錠剤として、またはデータ収集の間、静的に保持される好適な試料ホルダー中で分析した。スペクトルは、０．１から０．５Ｗの間のレーザー出力および５１２の共に追加された（co-added）走査を使用して収集した。収集範囲は３７００～１００ｃｍ^－１であった。ＡＰＩスペクトルは２ｃｍ^－１分解能を使用して記録し、ハップ・ゲンゼルアポダイゼーションをスペクトルのすべてに利用した。複数のスペクトルが記録され、報告されたスペクトルは２つのスポットを代表するものである。

ピークピッキング法：
ピークピッキングの前に強度スケールを１に対して正規化した。ピークは、Ｔｈｅｒｍｏニコレットオムニック９．７．４６ソフトウェアを使用して手動で同定した。ピーク位置をピーク最大値でピックし、ピークは、両側の傾斜がある場合のみそのままで同定し、ピークのショルダーは含めなかった。未希釈の形態３のＡＰＩについては、７５の感受性を持つ０．０１２の絶対閾値をピークピッキング中に利用した。未希釈の形態２のＡＰＩについては、７５の感受性を持つ０．０４の絶対閾値をピークピッキング中に利用した。（１～０．７５）、（０．７４～０．３０）、（０．２９～０）の間の正規化されたピーク強度を持つピークを、それぞれ強、中および弱としてラベル付けした。この報告において相対ピーク強度値も例証する。

一般的方法Ｃ． ^１３Ｃ固体状態ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
計器法：
固体状態ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析は、Ｂｒｕｋｅｒ－バイオスピンアバンセＩＩＩ ５００ＭＨｚ（^１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計内に位置させたＣＰＭＡＳプローブで行った。材料を４ｍｍのローターに詰めた。１５．０ｋＨｚのマジックアングルスピニング速度を使用した。

^１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングされた交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。８０～９０ｋＨｚの位相変調プロトンデカップリング場をスペクトル獲得中に適用した。交差分極接触時間は、２ｍｓに設定した。４．５秒、３．９秒、４．５秒および２．４秒のリサイクル遅延を、形態１、形態２、形態３および形態５についての実験においてそれぞれ使用した。走査数を調整して妥当なシグナル対ノイズ比を取得し、７６８または１０２４走査を各ＡＰＩについて収集した。^１３Ｃ化学シフトスケールは、結晶性アダマンタンの外部標準での^１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍ（未希釈ＴＭＳから決定された）に設定して参照した。

ピークピッキング法：
自動ピークピッキングは、Ｂｒｕｋｅｒ－バイオスピントップスピンバージョン３．６ソフトウェアを使用して実施した。概して、５％相対強度の閾値を予備的なピーク選択に使用した。自動ピークピッキングの出力を視覚的に確認して妥当性を確実にし、必要ならば、調整を手動で行った。本明細書において具体的な固体状態ＮＭＲピーク値が報告されているが、計器、試料および試料調製における差異により、これらのピーク値についてある範囲が存在する。ピーク位置に固有の変動が理由で、これは固体状態ＮＭＲの技術分野における一般的な実務である。^１３Ｃ化学シフトｘ軸値に典型的な変動性は、結晶性固体についておよそプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍである。本明細書において報告される固体状態ＮＭＲピーク高さは、相対強度である。固体状態ＮＭＲ強度は、ＣＰＭＡＳ実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて変動し得る。

（実施例２）
無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）の調製

無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）（米国特許第１１，０１４，９１１号で記述されている通りに調製したもの）を５０：５０％ｖ／ｖ メチルイソブチルケトン：ヘプタンに約８０℃で溶解することによって調製した。次いで、溶液を熱から除去し、室温に冷却させた。得られた固体を濾過によって収集し、ヘプタンですすぎ、真空下で乾燥させて結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）を得、これは、元素分析によって無水遊離形態であることが確認された。

ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、ＰＸＲＤ分析によって示される通り、他の溶媒（例えば、酢酸エチル、シクロヘキサンまたはそれらの混合物）からの結晶化によっても取得された。一部の場合には、少量の残留溶媒がｓｓＮＭＲによって検出可能であったが、これは無水物形態の結晶化中に結晶格子欠陥内に閉じ込められた溶媒による可能性が高い。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、約１１３℃の開始温度で溶融吸熱（融点測定装置によって確認された）を示した。

ＰＦ－０７１０４０９１（形態２）は、水分収着（ＤＶＳ）研究によってわずかに吸湿性であることが分かった：６０％ＲＨで約０．７％質量増加；７５％ＲＨで約１％質量増加；および９０％ＲＨで約１．６％質量増加。水分収着後の材料のＰＸＲＤは、固体形態における変化を示さなかった。

アセトン：シクロヘキサン（１：２．１）から結晶化した形態２の基準試料に対する熱重量分析（ＴＧＡ）は、約１％の総重量損失を示し、これは、溶液ＮＭＲによって残留溶媒（シクロヘキサン）であることが確認された。

†は、閉じ込められた溶媒分子に起因するピークを指し示す

（実施例３）
結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の調製

Ｎ－（５－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）（１８７ｇ、０．５８６モル）（米国特許第１１，０１４，９１１号の実施例１３において記述されている中間体１３Ｂの酸性脱保護によって調製したもの）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．７８Ｌ）に、磁気撹拌を使用して激しくかき混ぜながら溶解した。溶液を２５℃に加温し、次いで、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１４２ｇ、０．８７６モル）を添加した。混合物を２５℃で５分間にわたって撹拌し、次いで、５０℃に１℃／分で加温し、３０分間にわたって保持した。混合物を３０℃に冷却し、次いで、２－プロピルアミン（ｉＰｒＮＨ_２）（７０ｇ、１．１８４モル）を投入した。反応物を５０℃に１℃／分で加温し、次いで、反応が完了するまで５０℃で保持した。必要ならば、追加のｉＰｒＮＨ_２（１８ｇ、０．３０４モル）を添加して、完了に至った。水（１．２２Ｌ）を添加し、混合物を５０℃に加温した。水（０．５６１Ｌ）中の水酸化カリウム（２０ｇ、０．３５６モル）の溶液を添加し、混合物を５０℃で５時間にわたって保持した。反応物を２５℃に冷却し、反応混合物を、溶液体積が化合物Ａに基づき６ｍＬ／ｇ、内部温度が４５～５０℃の間およびＴＨＦがＧＣＨＳにより０．１％未満となるまで、真空下で蒸留した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、Ｈ_２Ｏを、反応体積が化合物Ａに基づき１６ｍＬ／ｇになるまで添加した。滴下漏斗を介してアセトニトリル（０．７５Ｌ）を添加し、１０分間にわたって保持し、次いで、水中３７％塩酸（２９ｇ）を３０分間かけて添加して、ｐＨを７～８の間に調整した。追加のＨＣｌまたはＫＯＨを添加して、混合物をｐＨ７～８に調整した。混合物を４０℃に加温し、３時間にわたって保持した。混合物を１５℃に０．１℃／分で冷却し、１５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濾過し、固体を９：１ Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル（０．５００Ｌ）ですすいだ。固体を、５０℃の加湿真空オーブン内、カールフィッシャー（ＫＦ）滴定が４．２％から４．５％の間となるまで乾燥させて、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を得た。

（実施例４）
無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の調製

無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を、およそ５０℃のオーブン内の開口皿に入れ、乾燥窒素ガスでおよそ３時間にわたってパージすることによって、調製した。

代替として、無水結晶性ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）を、周囲温度でドライライト乾燥剤（dessicant）（約０％ＲＨ）上にて１７日間にわたって貯蔵することによって調製した。

ＰＦ－０７１０４０９１（形態５）の元素分析は、表７に示される通り、無水物形態と一致していた。

図１５に示される通り、２００℃において１％未満の重量損失がＰＦ－０７１０４０９１（形態５）についての熱重量分析によって観察され、該形態が無水物であることを確認した。

（実施例５）
非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）の調製

非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）内でのＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）（米国特許第１１，０１４，９１１号に記述されている通りに調製したもの）のインサイチュ溶融急冷によって調製した。溶融急冷および凍結乾燥の両方を使用して、非晶質形態４の大規模調製を試みた。

非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）を得るために使用した一般的ＤＳＣ手順を、以下で提供する。
１． ３～５ｍｇのＡＰＩをアルミ平鍋中に秤量し、アルミ蓋で密閉せずに封をする
２． ５０Ｌ／分の窒素ガスパージ下、平鍋をＤＳＣに装填する
３． ２０℃／分で変化させて－３０℃にする
４． 等温で１分間保持する
５． １０℃／分で変化させて１６０℃にする
６． 等温で１分間保持する
７． ２０℃／分で変化させて－３０℃にする
８． 等温で１分間保持する
９． １０℃／分で変化させて１６０℃にする

代表的なＤＳＣサーモグラムは、第２の加熱サイクル（すなわち、上記のステップ９）から図１４において提供されており、約５９．８±５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）（１０℃／分の変化速度でＤＳＣによって測定される）を示す。

非晶質ＰＦ－０７１０４０９１（形態４）は、図４に示される通り、結晶性形態の鋭いピークの特徴のいずれもなく、約５から約３５°２θ±０．２°２θまでの回折角（２θ）におけるブロードピークを含むＰＸＲＤパターン（２θ）を有する。

比較例６
結晶性ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）

ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）は、米国特許第１１，０１４，９１１号の実施例１３で記述されている通りに調製した。形態１についてのＰＸＲＤ、ラマンおよび^１３Ｃ ｓｓＮＭＲ特徴付けデータを、それぞれ表１１、１２および１３に提供する。

（実施例７）
安定性研究
スラリー実験を次の通りに行った。ＰＦ－０７１０４０９１の指示されている出発形態を、２ｍＬのバイアルに移した。指示されている溶媒または溶媒混合物を添加して、指定された温度でスラリーを取得した（表１４）。必要に応じて追加の固体を添加して、十分に濃厚なスラリーを確実にした。磁気撹拌子を追加し、バイアルにしっかりとキャップをして、溶媒損失を防止した。得られたスラリーを指定された温度で撹拌させておいた。周期的にまたはある特定の持続期間後にアリコートをスラリーから取り出した。固体を遠心濾過によって液体から分離し、固体を粉末Ｘ線回折によって特徴付けた。ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）は、４℃、約２５℃（周囲）および４０℃で熱力学的に最も安定な形態であった。

ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）の単結晶ｘ線構造を決定し、図１６に示す。コンピュータ分析は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）が、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）と比べて優れた分子間形状、水素結合ネットワークトポロジーおよび空隙の欠如を有し、したがって、より安定であると期待されることを示した。ＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態１）の単結晶ｘ線構造は、米国特許第１１，０１４，９１１号の図１において提供された。

Claims (26)

1. ８．４、１０．１および２１．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物の結晶性形態（形態３）。
2. １６．９°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶性形態。
3. ２７．０°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性形態。
4. １６５７、１５９５および１４０８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
5. ２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
6. １５１．９および１５２．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、請求項５に記載の結晶性形態。
7. ２５．２、３７．５および１５９．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物の結晶性形態（形態３）。
8. １５１．９および１５２．５ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたは２つの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、請求項７に記載の結晶性形態。
9. ８．４および１０．１°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項７または８に記載の結晶性形態。
10. 実質的に純粋なＰＦ－０７１０４０９１一水和物（形態３）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶性形態。
11. ９．８、１３．３および１７．４°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態２）。
12. ４．２°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１１に記載の結晶性形態。
13. ７．５°２θ±０．２°２θの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１１または１２に記載の結晶性形態。
14. １６９１、１５８２および９９６ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの波数（ｃｍ^－１）値を含むラマンスペクトルを有する、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の結晶性形態。
15. ２４．１、３９．８および４１．６ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の結晶性形態。
16. ２１．８および１３８．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１５に記載の結晶性形態。
17. 実質的に純粋なＰＦ－０７１０４０９１（形態２）である、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の結晶性形態。
18. １０．２、１２．４、１５．４、１７．２、１７．９、１９．８、２１．６、２２．５、２３．７および２６．２°２θ±０．２°２θからなる群から選択される、ＣｕＫα放射線を使用して測定された２θ値における３つ以上のピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の無水結晶性形態（形態５）。
19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の結晶性形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
20. 約５から約３５°２θ±０．２°２θまでの、ＣｕＫα放射線を使用して測定された回折角（２θ）におけるブロードピークを含むＰＸＲＤパターンを有する、ＰＦ－０７１０４０９１の非晶質形態（形態４）。
21. 図４と本質的に同じＰＸＲＤパターンを有する、請求項２０に記載の非晶質形態。
22. ５９．８±５℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する、請求項２０または２１に記載の非晶質形態。
23. 請求項２０から２２のいずれか一項に記載の非晶質形態と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
24. それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の結晶性形態または請求項２０から２２のいずれか一項に記載の非晶質形態を投与するステップを含む方法。
25. がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、子宮頸がん、子宮がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん、精巣がん、副腎がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 対象に、ある量の追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含む、請求項２４または２５に記載の方法。

Images