JP2018535923A - 胆道癌の治療 - Google Patents
胆道癌の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018535923A JP2018535923A JP2018511204A JP2018511204A JP2018535923A JP 2018535923 A JP2018535923 A JP 2018535923A JP 2018511204 A JP2018511204 A JP 2018511204A JP 2018511204 A JP2018511204 A JP 2018511204A JP 2018535923 A JP2018535923 A JP 2018535923A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cancer
- treatment
- valritinib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
- A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本開示は、治療有効量の式(I)の化合物、特にバルリチニブ、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆管癌などの胆道癌を治療する方法を与える。
【選択図】図2
【選択図】図2
Description
本開示は、胆道癌、例えば、胆管癌の治療のためのI型チロシンキナーゼ阻害剤を含んでなる療法、例えば単独療法または併用療法に関する。
治療が困難な多くの癌があり、治療法が利用可能であるが、治療法に対してある程度の抵抗性が存在するか、発生するようである。一次抵抗は、癌が最初から治療に反応しないという点で起こり得る。二次的または後天的な抵抗もかなり頻繁に起こる。つまり、ある時点で患者が反応するように見える治療法が、その効能を失うということである。
抵抗性の原因は数多くある。例えば、後期に発見される癌、および/または単に治療に反応しない癌がある。
癌が治療法の治療効果を回避するメカニズムには、以下が含まれるが、これらに限定されない:
i)癌の治療に対する脆弱性を低下させる突然変異(例えば、治療法の作用部位の突然変異)、
ii)例えばp−グリコレーション(p-glycolation)による、腫瘍の外への薬剤の能動輸送、
iii)特定の免疫反応を阻害するストローマなどの物理的防御を構築すること、および
iv)特定の癌が、いくつかの抗癌療法によって引き起こされる損傷を修復する経路を形成すること。
i)癌の治療に対する脆弱性を低下させる突然変異(例えば、治療法の作用部位の突然変異)、
ii)例えばp−グリコレーション(p-glycolation)による、腫瘍の外への薬剤の能動輸送、
iii)特定の免疫反応を阻害するストローマなどの物理的防御を構築すること、および
iv)特定の癌が、いくつかの抗癌療法によって引き起こされる損傷を修復する経路を形成すること。
腫瘍異種性はまた、抵抗性に寄与し得、細胞の小さな亜集団は、薬剤選択圧下で出現することを可能にするいくつかの特徴を獲得または確率論的に既に有し得る。このことは、癌を有する多くの患者が遭遇する問題であり、効果的な治療選択肢を制限し、予後を悪化させることが明らかである。
癌治療法ガイドラインでは、推奨される治療法の順序が記載されており、この順序では、最初の治療法(「一次」)で患者が疾患進行を示す場合、次の治療法(「二次」)が推奨されるといったようになっている。これらの治療法の推奨は、利用可能な科学的データと経験に基づいており、ある治療法に対する抵抗性が、別の治療法が有効であり、延命または腫瘍を縮小する可能性を排除しないことを示している。後期では、癌は反応せず、それ以上の治療法は存在しないので、効果的な新しい治療法を見つけることができない限り、完全に治療不応性であると判断される。
胆管癌は一次および二次抵抗性の両方の典型例であり、原発腫瘍および転移の両方を完全に切除(外科的に除去)できない限り、治癒不可能で急速に致死的な悪性腫瘍であるとみなされる。手術以外の胆管癌の治癒的治療はない。残念なことに、ほとんどの患者は診断時に手術不能の進行期の疾患を有する。胆管癌の患者は、化学療法、放射線療法、およびその他の緩和ケア措置より、通常処置されるが、決して治癒しない。これらはまた、切除が明らかに成功した(またはほとんど成功した)場合に、補助療法(すなわち、手術後)としても使用される。
西半球では、胆管癌は腺癌(腺を形成するか、または相当量のムチンを分泌する癌)として分類される比較的希少な新生物である。胆管癌は、西欧諸国では年間発生率が100,000あたり1〜2症例である。しかし、胆管癌の発生率は、過去数十年にわたり世界中で上昇している。さらに、アジア諸国では、発生率がより高く、重大な問題として認識されている。
したがって、胆道癌患者の有効な治療選択肢の欠如に対処するために、治療法の改善が臨床的に非常に必要とされている。
(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−キナゾリン−4,6−ジアミン(バルリチニブ、国際公開第2005/016346号に開示された実施例52)は、小分子汎HER阻害剤である。胃癌患者の第I相臨床試験において単独療法として試験されている。以前に1回以上の化学療法に失敗し、トラスツズマブについて適格である23人の患者は、それぞれ、バルリチニブ500mgを1日2回(BID)経口で28日間単独療法として受けた。治療前後に採った腫瘍生検を免疫組織化学を用いて分析した。臨床活性の兆候には、EGFRおよびHER2が同時発現するか、またはHER2が増幅された胃腫瘍における細胞増殖に関与するシグナル伝達経路のダウンレギュレーション、ならびに細胞生存および細胞増殖の低下が含まれる。
他の未発表の臨床研究では、あるステージで失敗したいくつかの治療系列を以前に有していた一部の胆管癌患者に、バルリチニブ単独療法または化学療法との併用でのバルリチニブを与えた。バルリチニブ単独療法/併用療法は、これらの患者において驚くべきレベルの効能を示した。また、バルリチニブは効果的であり、胆道癌における一次および二次抵抗性の両方を克服することができるようである。
しがたって、治療有効量の式(I)の化合物:
を投与することにより、胆道癌を治療する方法が与えられる。
したがって、一実施形態において、胆道癌の治療に使用するための式(I)の化合物が与えられる。
胆道癌の治療用薬剤の製造における式(I)の化合物の使用も与えられる。
一実施形態において、胆道癌は、胆管癌、胆嚢癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
一実施形態において、治療有効量の式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆管癌患者を治療する方法が与えられる。
一態様において、胆管癌の治療における式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
胆管癌の治療における使用のための式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩も与えられる。
一態様において、胆管癌の治療用薬剤の製造のための式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
一実施形態において、胆管癌は肝内である。
一実施形態において、胆管癌は肝外である。
一実施形態において、胆道癌は、肝内胆道、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組み合わせから選択される位置にある。
一実施形態において、胆道癌は肝内胆道に存在する。
一実施形態において、胆道癌は左肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は右肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は総肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は胆嚢管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は総胆管に存在する。
一実施形態において、胆道癌はファーター膨大部に存在する。
一実施形態において、胆道癌はファーター乳頭の癌である。
治療有効量の式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩を投与することによって、胆嚢癌患者を治療する方法も与えられる。
したがって、一態様において、胆嚢癌の治療における式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
胆嚢癌の治療における使用のための式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩も与えられる。
一態様において、胆嚢癌の治療用薬剤の製造のための式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか1つの薬剤的に許容できる塩の使用が与えられる。
一実施形態において、癌は本明細書で開示される癌の転移性形態である。
一実施形態において、本開示に係る癌は、転移していない。
一実施形態において、式(I)の化合物は、(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−キナゾリン−4,6−ジアミン:
一実施形態において、(R)−N4−[3−クロロ−4−(チアゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−N6−(4−メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−キナゾリン−4,6−ジアミンを遊離塩基(本明細書においてバルリチニブとも呼ぶ)として用いる/投与する。
適当な用量でのバルリチニブは、HER1、HER2、およびHER4を直接的に阻害することができ、間接的にHER3を阻害することができると考えられる。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えばバルリチニブは、少なくとも、HER1およびHER2、HER1およびHER4、またはHER2およびHER4の活性を阻害する。
一実施形態において、式(I)の化合物は、少なくとも、HER1、HER2、およびHER4の活性を阻害し、例えば、HER1、HER2、およびHER4の活性を直接的に阻害する。
一実施形態において、式(I)の化合物は、HER1、HER2、HER3、およびHER4の活性を阻害し、例えば、HER1、HER2、およびHER4の活性を直接的に阻害し、HER3の活性を間接的に阻害する。
一実施形態において、式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、単独療法、例えば一次療法または二次療法、例えば一次単独療法として使用される。
一実施形態において、式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、併用療法で、例えば化学療法および/または生物学的治療薬との併用で、特に一次療法または二次療法として、使用される。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えばバルリチニブは、1種以上の他のHER阻害剤との併用、例えば、バルリチニブおよびハーセプチン(トラスツズマブ)および/またはペルツズマブの併用で使用される。驚くべきことに、バルリチニブおよびハーセプチンの併用は、どちらかの構成要素単独よりも高い治療活性を示した。
一実施形態において、バルリチニブなどの式(I)の化合物は、ado−トラスツズマブ−エムタンシンとの併用で使用される。
一実施形態において、胆道癌を治療する方法であって、
a)治療有効量の式(I)の化合物:
a)治療有効量の式(I)の化合物:
b)化学療法剤または化学療法剤の組み合わせを投与することと
を含んでなる前記方法が与えられる。
一実施形態において、式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩は、二次単独療法として使用される。
驚くべきことに、胆管癌患者の治療においてバルリチニブを使用する二次単独療法試験では、CA19−9レベルの有意な低下が示された。CA19−9は、胆管癌の管理に用いられるマーカーである。1人の患者において、バルリチニブによる治療を開始してから1カ月以内にCA19−9に90%の低下が見られた。
このように、一実施形態において、患者は、本開示に係る療法で、CA19−9レベルが10、20、30、40、50、60、70、80、または90%減少し、当該レベルは、当該療法の開始前のCA19−9のレベルと比較して低下している。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えばバルリチニブを、化学療法剤または化学療法レジメン、例えばゲムシタビン、カペシタビン、5−FU、FOLFOX、プラチン、例えばシスプラチンまたはオキサリプラチン、およびそれらの組み合わせと共に二次療法で使用する。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えばバルリチニブを経口投与する。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えば、バルリチニブを、各回100mg〜900mgの範囲の用量で、特に200mg、300mg、400mg、または500mgの各用量で、例えば400mgで投与し、例えば1日1回または2回、例えば1日2回投与する。
一実施形態において、式(I)の化合物、例えば、バルリチニブを、28日間投与し、本明細書では28日の治療サイクルと呼ぶ。
一実施形態において、式(I)の化合物を、1種以上の薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与する。
一実施形態において、式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含んでなる製剤を、経口的に、例えば錠剤またはカプセルとして投与する。
一実施形態において、標的患者集団は、少なくともHER1(EGFR)陽性である。
一実施形態において、標的患者集団は、EGFRおよびHER2陽性である。
一実施形態において、標的患者集団は、少なくともHER1(EGFR)陽性である。
一実施形態において、標的患者集団は、HER2が増幅されている。
一実施形態において、患者は、HER1、2、3、4受容体のうち2つ以上の過剰発現、例えばHER1および2;1および3;1および4;2および3;2および4;1、2、および3;1、2、および4;2、3および4;または1、2、3および4の過剰発現を有する。
一実施形態において、治療は、手術後または化学療法後などの補助療法である。
一実施形態において、治療は、例えば手術前の、特に腫瘍を縮小するための新補助療法である。
一実施形態において、癌は、腫瘍、特に固形腫瘍である。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次腫瘍の治療に適している。一実施形態において、癌は転移性癌である。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌、二次癌、および転移の治療に適している。
一実施形態において、本開示に係る治療は、リンパ節における癌細胞の治療、本開示の癌に適している。
一実施形態において、患者はヒトである。
本明細書で使用される胆道癌(Biliary duct cancer)(胆道癌(biliary cancer)とも呼ばれる)は、胆道で始まり、胆管癌および胆嚢癌を含む癌を意味する。
本明細書でいう胆管癌は、肝臓からの胆汁を小腸に排出する胆道に由来する変異上皮細胞(または上皮分化の特徴を示す細胞)からなる癌の形態であるが、胆嚢癌を含まない。
手術可能性に関する一般的なガイドラインには、以下が含まれる。
・リンパ節転移または肝転移がないこと
・門脈の障害がないこと
・隣接器官の直接浸潤がないこと
・広範な転移性疾患がないこと
・リンパ節転移または肝転移がないこと
・門脈の障害がないこと
・隣接器官の直接浸潤がないこと
・広範な転移性疾患がないこと
本明細書で使用される胆嚢癌は、胆嚢で始まる癌である。胆嚢癌について以下のステージが使用される。
・ステージ0(上皮内癌):異常な細胞は胆嚢の内側(粘膜)層に見られる; これらの異常な細胞は、癌になり、近くの正常組織に拡がり得る。
・ステージI:癌が形成され、内側(粘膜)層を越えて血管を有する組織の層に、または筋肉層にまで拡がっている。
・ステージII:癌は、筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている。
・ステージIIIA:癌は、胆嚢を覆う組織の薄い層に、および/または肝臓に、および/または1つの近くの器官(例えば、胃、小腸、結腸、膵臓、または肝臓外の胆道)に拡がっている。
・ステージIIIB:癌は、近くのリンパ節に広がっており、かつ、胆嚢の内層を越えて、血管を有する組織の層に、もしくは筋肉層にまで拡がっている、または筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている、または胆嚢を覆う組織の薄い層に、および/もしくは肝臓に、および/もしくは1つの近くの器官に拡がっている。
・ステージIVA:癌は、肝臓の主要血管に、または2つ以上の近くの器官もしくは肝臓以外の領域に拡がっている。癌は、近くのリンパ節に拡がっている場合がある。
・ステージIVB:癌は、腹部の大動脈に沿った、および/もしくは背骨の下部付近のリンパ節、または胆嚢から遠い器官もしくは領域のいずれかに拡がっている。
・ステージ0(上皮内癌):異常な細胞は胆嚢の内側(粘膜)層に見られる; これらの異常な細胞は、癌になり、近くの正常組織に拡がり得る。
・ステージI:癌が形成され、内側(粘膜)層を越えて血管を有する組織の層に、または筋肉層にまで拡がっている。
・ステージII:癌は、筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている。
・ステージIIIA:癌は、胆嚢を覆う組織の薄い層に、および/または肝臓に、および/または1つの近くの器官(例えば、胃、小腸、結腸、膵臓、または肝臓外の胆道)に拡がっている。
・ステージIIIB:癌は、近くのリンパ節に広がっており、かつ、胆嚢の内層を越えて、血管を有する組織の層に、もしくは筋肉層にまで拡がっている、または筋肉層を越えて筋肉の周りの結合組織に拡がっている、または胆嚢を覆う組織の薄い層に、および/もしくは肝臓に、および/もしくは1つの近くの器官に拡がっている。
・ステージIVA:癌は、肝臓の主要血管に、または2つ以上の近くの器官もしくは肝臓以外の領域に拡がっている。癌は、近くのリンパ節に拡がっている場合がある。
・ステージIVB:癌は、腹部の大動脈に沿った、および/もしくは背骨の下部付近のリンパ節、または胆嚢から遠い器官もしくは領域のいずれかに拡がっている。
一実施形態において、本開示の治療は、例えば、癌性組織を除去する手術前に、または化学療法の前に、腫瘍/癌腫を縮小させるため、後者の成功の可能性を高めるため、または必要な治療の厳しさを低減するための新補助療法である。
一実施形態において、本開示の治療は、癌性組織を除去する手術後などの補助療法である。
一実施形態において、本開示の治療は、化学療法後などの補助療法である。
すべての癌組織が手術によって除去されるわけではない患者では、患者は、バルリチニブなどの式(I)の化合物を用いる単独療法である補助療法から効果を得られ得る。
すべての癌組織が手術によって除去されるわけではない患者では、患者は、式(I)の化合物および化学療法または放射線療法を含んでなる併用補助療法から効果を得られ得る。
本明細書で使用される一次療法は、癌の治療のために使用される最初の療法であり、ある場合には、一次療法は新補助療法であり得るが、これに関連して、手術が通常治療と見なされる。
本明細書で使用される二次療法は、一次療法後の治療であり、補助療法であり得る。したがって、本明細書において、二次療法は、単に一次療法以外の療法であり、三次療法、四次療法などを含む。
本明細書で使用される単独療法では、式(I)の化合物、その鏡像異性体、および/またはそれらの薬剤的に許容できる塩が、癌の治療のために患者に投与される唯一の活性薬剤である。
本明細書で使用される併用療法は、式(I)の化合物、その鏡像異性体、またはそれらの薬剤的に許容できる塩が、1種以上の他の抗癌治療との併用で癌の治療に使用されることを指し、例えば、2種以上の活性抗癌剤の治療レジメンが重複しているか、2種以上の抗癌剤を同時に投与することを指す。
一実施形態において、本開示に係る併用療法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2008/058229号に開示されているRON阻害剤などのRON阻害剤を含んでなる。
一実施形態において、併用療法は、チェックポイント阻害剤、例えば、CTLA4阻害剤、PD−1阻害剤、またはPD−L1阻害剤、特に抗体またはその結合断片を含んでなる。
薬剤的に許容できる塩の例には、限定されるものではないが、強鉱酸の酸付加塩、例えば、HCl塩およびHBr塩、ならびに強有機酸の付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トシレート、フロ酸塩など、それらのジ、トリ塩、例えばジトシレートが含まれる。
患者の癌がEGFRおよびHER2陽性であるかどうかを確認するためなどの患者の癌をプロファイルする患者の分析は、公知であり、当技術分野で常套手段である。癌にHER2増幅があるかどうかを確認することも、当技術分野で常套手段である。
化学療法剤
化学療法剤および化学療法または細胞傷害剤は、本文脈上他を意味しない限り、本明細書中で互換的に用いられる。
化学療法剤および化学療法または細胞傷害剤は、本文脈上他を意味しない限り、本明細書中で互換的に用いられる。
本明細書で使用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗腫瘍性化学薬品または薬剤、例えばアルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、parp阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指すことが意図されている。言うまでもなくこれらの薬剤の多くは深刻な副作用があるため、ここでは選択的に緩やかに使用する。
好ましい用量は、治療されている癌の性質に基づいて医師が選択し得る。
本開示の方法において使用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤、ニトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、および非古典的アルキル化剤が含まれる。
白金含有化学療法剤(プラチンとも呼ばれる)の例には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン(シスプラチンのリポソーム型)、特にシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。
シスプラチンの用量は、正確な癌に応じて約20〜約270mg/m2の範囲である。しばしば用量は約70〜約100mg/m2の範囲内にある。
ニトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
ニトロソ尿素には、N−ニトロソ−N−メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(MeCCNU)、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、およびテモゾロミドが含まれる。
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジクオン(diaziquone)(AZQ)が含まれる。
本開示の方法において使用され得る代謝拮抗薬の例には、抗葉酸塩(例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド)、プリン類似体(例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン(リン酸形態を含む)、ペントスタチン、およびクラドリビン)、ピリミジン類似体(例えば、フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル(5−FU)、およびそのプロドラッグ、例えば、カペシタビン[Xeloda(登録商標)])、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)塩酸塩、クラドリビン、および6−アザウラシルが含まれる。
本開示の方法において使用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ダウノルビシン(リポソーム)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ドキソルビシン(リポソーム)、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱癌の治療にのみ使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシン含まれる。
本開示の方法において使用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびに半合成ビンカアルカロイド、例えばビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンを含まれる。
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル(carbazitaxel)、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で使用されるタキサンの誘導体には、ミセル製剤中などのタキソールのようなタキサンの改質物を含み、誘導体には、タキサンである出発物質を改質するために合成化学が用いられる化学誘導体も含まれる。
本開示の方法において使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤、およびII型トポイソメラーゼ毒が含まれる。I型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン(indotecan)、およびインジメテカン(indimitecan)が含まれる。II型阻害剤には、以下の構造を有するゲニステインおよびICRF193が含まれる。
II型毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
一実施形態において、化学療法薬はPARP阻害剤である。
一実施形態において、使用される化学療法剤の併用は、例えばプラチンおよび5−FUまたはそのプロドラッグ、例えばシスプラチンまたはオキサプラチンおよびカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばFOLFOXである。
一実施形態において、化学療法は、化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法剤の併用を含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、プラチン、例えば、シスプラチンおよびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、カペシタビンおよびオキサリプラチン(XELOX)である。
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸と5−FUとの併用であり、任意でオキサリプラチン(FOLFOX)を併用する。
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸、5−FU、およびイリノテカン(FOLFIRI)の併用であり、任意でオキサリプラチン(FOLFIRINOX)を併用する。レジメンは、例えば、フォリニン酸(120分間にわたる400mg/m2[または2×250mg/m2]IV)と同時にイリノテカン(90分間にわたる180mg/m2 IV);続いてフルオロウラシル(400〜500mg/m2 IVボーラス)、次いでフルオロウラシル(2400〜3000mg/m2、46時間にわたる静脈内注入)を含む。このサイクルを、通常2週間ごとに繰り返す。上記の投薬量は、サイクルごとに変化し得る。
一実施形態において、化学療法の併用は、微小管阻害剤、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンA、N−[2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−3−ピリジニル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(ABT−751)、タキソール誘導化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセル、またはそれらの組み合わせを用いる。
一実施形態において、化学療法の併用は、mTor阻害剤を用いる。mTor阻害剤の例には、エベロリムス(RAD001)、WYE−354、KU−0063794、パパマイシン(シロリムス)、テムシロリムス、デフォロリムス(MK−8669)、AZD8055、およびBEZ235(NVP−BEZ235)が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、MEK阻害剤を用いる。MEK阻害剤の例には、AS703026、CI−1040(PD184352)、AZD6244(Selumetinib)、PD318088、PD0325901、AZD8330、PD98059、U0126−EtOH、BIX02189、またはBIX02188が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、AKT阻害剤を用いる。AKT阻害剤の例には、MK−2206およびAT7867が含まれる。
一実施形態において、併用は、オーロラキナーゼ阻害剤を用いる。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラA阻害剤I、VX−680、AZD1152−HQPA(Barasertib)、SNS−314メシレート、PHA−680632、ZM−447439、CCT129202、およびHesperadinが含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、例えば国際公開第2010/038086号に開示されている、p38阻害剤、例えば、N−[4−({4−[3−(3−tert−ブチル−l−p−トリル−lH−ピラゾール−5−イル)ウレイド]ナフタレン−1−イルオキシ}メチル)ピリジン−2−イル]−2−メトキシアセトアミドを用いる。
一実施形態において、併用は、Bcl−2阻害剤を用いる。Bcl−2阻害剤の例には、メシル酸オバトクラックス、ABT−737、ABT−263(ナビトクラックス)、およびTW−37が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、代謝拮抗薬、例えば、カペシタビン(ゼローダ)、リン酸フルダラビン、フルダラビン(フルダラ)、デシタビン、ラルチトレキセド(トムデックス)、塩酸ゲムシタビン、および/またはクラドリビンを含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、ガンシクロビルを含んでなり、ガンシクロビルは、免疫反応および/または腫瘍脈管形成(tumour vasculation)の制御を補助し得る。
一実施形態において、併用療法の後に、(上記の用量を含む本明細書に定義されている)バルリチニブなどの式(I)の化合物を含んでなる単独療法、例えば維持療法が用いられる。
本明細書における「含んでなる」は、「含む」ことを意味することが意図されている。技術的に適当な場合、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。
実施形態は、特定の特徴/要素を含んでなるものとして本明細書に記載されている。本開示はまた、前記特徴/要素からなる、または本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に具体的かつ明示的に列挙された実施形態は、単独で、または1つ以上の他の実施形態と組み合わせて、除くクレームの基礎を形成し得る。
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
実施例1 バルリチニブ400mg1日2回の単独療法
45歳男性ステージIV胆管癌EGFR陽性(3+)癌患者は以下の後に進行性病態を有していた:
・ゲムシタビンによる一次治療(部分寛解)、ならびに
・シスプラチンおよび5−FUによる二次治療。
結果を図2に示す。1日2回のバルリチニブ400mgでの治療サイクル6後、肝臓腫瘍は、サイズが23%まで減少し、腫瘍マーカーCA19−9は約900U/mlから約250U/mlに低下した。
45歳男性ステージIV胆管癌EGFR陽性(3+)癌患者は以下の後に進行性病態を有していた:
・ゲムシタビンによる一次治療(部分寛解)、ならびに
・シスプラチンおよび5−FUによる二次治療。
結果を図2に示す。1日2回のバルリチニブ400mgでの治療サイクル6後、肝臓腫瘍は、サイズが23%まで減少し、腫瘍マーカーCA19−9は約900U/mlから約250U/mlに低下した。
実施例2 バルリチニブ400mg1日2回の単独療法
58歳、男性、ステージIV、肝外胆管癌、前治療:
・ホイップル
・放射線療法
・6ヶ月間のジェムザール/シスプラチン
最初の6サイクルで、患者は、バルリチニブ400mg BIDを連続して受け、シスプラチン(3週間ごとに80mg/m2)およびカペシタビン(1000mg/m2 BID、2週間投与、1週間非投与)を受けた。サイクル6の終わりの画像スキャンは、腫瘍サイズの85.77%の減少を示した。サイクル6の後、患者はバルリチニブ単独療法を受け、サイクル8の終わりでの腫瘍スキャンは、87%の減少を示した。この患者は24週間部分寛解を示した。しかし、サイクル10の終わりに、画像スキャンは、RECISTに基づく疾患進行の基準に合致する程度に腫瘍が拡大したことを示したので(底に対する>20%の増加)、患者を本研究から除外した。要約すると、患者は、6サイクルの化学療法との併用でのバルリチニブおよび別の4サイクルのバルリチニブ単独療法(1サイクルにつき3週間)を受けた。
結果を図3に示す。
58歳、男性、ステージIV、肝外胆管癌、前治療:
・ホイップル
・放射線療法
・6ヶ月間のジェムザール/シスプラチン
最初の6サイクルで、患者は、バルリチニブ400mg BIDを連続して受け、シスプラチン(3週間ごとに80mg/m2)およびカペシタビン(1000mg/m2 BID、2週間投与、1週間非投与)を受けた。サイクル6の終わりの画像スキャンは、腫瘍サイズの85.77%の減少を示した。サイクル6の後、患者はバルリチニブ単独療法を受け、サイクル8の終わりでの腫瘍スキャンは、87%の減少を示した。この患者は24週間部分寛解を示した。しかし、サイクル10の終わりに、画像スキャンは、RECISTに基づく疾患進行の基準に合致する程度に腫瘍が拡大したことを示したので(底に対する>20%の増加)、患者を本研究から除外した。要約すると、患者は、6サイクルの化学療法との併用でのバルリチニブおよび別の4サイクルのバルリチニブ単独療法(1サイクルにつき3週間)を受けた。
結果を図3に示す。
実施例3 1日2回の経口の400mgのバルリチニブおよびシスプラチン/カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージIVの胆管癌(3病変)を有する56歳の男性は、以下の治療後に進行性病態を有していた。
・放射線療法、および
・ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))およびシスプラチン−6ヶ月。
1日2回のバルリチニブ400mg、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル6の後、患者は85.77%の反応を示した。図4を参照されたい。最初の2回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。バルリチニブは耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、3週間ごとに14日間、1日2回、シスプラチン80mg/m2 IV注入および経口でカペシタビン1000mg/m2であった。
ステージIVの胆管癌(3病変)を有する56歳の男性は、以下の治療後に進行性病態を有していた。
・放射線療法、および
・ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))およびシスプラチン−6ヶ月。
1日2回のバルリチニブ400mg、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル6の後、患者は85.77%の反応を示した。図4を参照されたい。最初の2回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。バルリチニブは耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、3週間ごとに14日間、1日2回、シスプラチン80mg/m2 IV注入および経口でカペシタビン1000mg/m2であった。
実施例4 1日2回の経口の500mgのバルリチニブおよびシスプラチン/カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージIVの胆管癌を有する60歳の男性は、放射線療法および隔週5−FUの治療後に進行性病態を有していた。
1日2回の経口のバルリチニブ500mg、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル2の後、患者は4%の反応を示した。図5を参照されたい。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、3週間ごとに14日間、1日2回、シスプラチン80mg/m2 IV注入および経口でカペシタビン1000mg/m2であった。
ステージIVの胆管癌を有する60歳の男性は、放射線療法および隔週5−FUの治療後に進行性病態を有していた。
1日2回の経口のバルリチニブ500mg、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル2の後、患者は4%の反応を示した。図5を参照されたい。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、3週間ごとに14日間、1日2回、シスプラチン80mg/m2 IV注入および経口でカペシタビン1000mg/m2であった。
実施例5 1日2回の経口の400mgのバルリチニブおよびシスプラチン/5FU併用化学療法によるステージIVの胆管癌および転移性リンパ節腫脹の治療
49歳の男性は、2016年1月に、ステージIVの胆管癌および転移性リンパ節腫脹と診断された。28日の治療サイクルのCisplating/5−FUとの併用での300mg BIDバルリチニブの一次治療を開始する前に、事前の手術または治療は行われなかった。
最初の反応の日付2016年3月5日、腫瘍C2は16%減少した。最後の反応である腫瘍C4は13%減少した(2016年5月17日)。患者の現在の病態は、安定病態である。
49歳の男性は、2016年1月に、ステージIVの胆管癌および転移性リンパ節腫脹と診断された。28日の治療サイクルのCisplating/5−FUとの併用での300mg BIDバルリチニブの一次治療を開始する前に、事前の手術または治療は行われなかった。
最初の反応の日付2016年3月5日、腫瘍C2は16%減少した。最後の反応である腫瘍C4は13%減少した(2016年5月17日)。患者の現在の病態は、安定病態である。
実施例6 300mgのバルリチニブおよびFOLFOXによる肝内胆道胆管癌の治療
肝内胆道胆管癌と2013年に診断された51歳の女性は、2013年7月15日に、左側肝臓切除の形態で手術を受けた。従前の治療法は、ゲムシタビンおよびシスプラチン(2013年8月14日〜2014年1月8日の期間)であり、2015年5月13日〜2015年7月1日の間に繰り返し行われた。この治療では病態は進行性病態であった。患者には、400mgを300mg BIDに減らしたバルリチニブおよびFOLFOXの併用を9サイクル与えた。これに続いて、7サイクルのバルリチニブ単独療法が行われた。患者の状態は部分的に反応し、腫瘍サイズが50%減少した。
肝内胆道胆管癌と2013年に診断された51歳の女性は、2013年7月15日に、左側肝臓切除の形態で手術を受けた。従前の治療法は、ゲムシタビンおよびシスプラチン(2013年8月14日〜2014年1月8日の期間)であり、2015年5月13日〜2015年7月1日の間に繰り返し行われた。この治療では病態は進行性病態であった。患者には、400mgを300mg BIDに減らしたバルリチニブおよびFOLFOXの併用を9サイクル与えた。これに続いて、7サイクルのバルリチニブ単独療法が行われた。患者の状態は部分的に反応し、腫瘍サイズが50%減少した。
実施例7 1日2回経口でのバルリチニブ400mgおよびシスプラチン/5FU併用化学療法によるステージIV胆管癌の治療
新たに2014年に診断されたステージIVの胆管癌を有する69歳の女性が、手術(経皮経肝的胆管ドレナージおよび経カテーテル前側塞栓術)を受け、続いてシスプラチン/5−FUとの併用でのバルリチニブ400mg BIDの28日サイクルの補助治療を受けた。サイクル6後(2015年7月14日)、400mg BIDバルリチニブのみを受けた。患者は10サイクルの単独療法を完了した。サイクル11の1日目に、用量を1日おき300mg BIDに減らした。治療サイクル2で2015年3月17日に、最初の反応が観察された。単独療法のサイクル16で2016年4月12日に、進行性病態が観察された。この患者は、化学療法との併用での6サイクルのバルリチニブの後に、バルリチニブ単独療法において、顕著な疾患のコントロールを示した。
新たに2014年に診断されたステージIVの胆管癌を有する69歳の女性が、手術(経皮経肝的胆管ドレナージおよび経カテーテル前側塞栓術)を受け、続いてシスプラチン/5−FUとの併用でのバルリチニブ400mg BIDの28日サイクルの補助治療を受けた。サイクル6後(2015年7月14日)、400mg BIDバルリチニブのみを受けた。患者は10サイクルの単独療法を完了した。サイクル11の1日目に、用量を1日おき300mg BIDに減らした。治療サイクル2で2015年3月17日に、最初の反応が観察された。単独療法のサイクル16で2016年4月12日に、進行性病態が観察された。この患者は、化学療法との併用での6サイクルのバルリチニブの後に、バルリチニブ単独療法において、顕著な疾患のコントロールを示した。
実施例8 1日2回経口でのバルリチニブ400mgおよびFOLFOXによるステージIV肝内胆管癌の治療
左側開頭術による切除後の髄膜腫の病歴を有する51歳の女性は、2014年8月に門脈大静脈リンパ節および肝臓への転移を伴うステージIV肝内胆管癌と診断された。彼女は左側肝臓切除を受け、続いて6サイクルの補助的ゲムシタビンおよびシスプラチンを受けた。患者の疾患は2015年5月に進行し、彼女は転移セッティングにおいて一次ゲムシタビンおよびシスプラチン受けたが、反応がなかった。ゲムシタビンおよびシスプラチンでの疾患進行後、彼女は、2015年8月にASLAN001−002SG試験に登録され、mFOLFOX6との併用でバルリチニブ400mg BID(1サイクルにつき2週間)を受けた。今日(2016年8月22日)まで、患者は9サイクルのバルリチニブおよびmFOLFOX6、ならびに9サイクルのバルリチニブ単独療法を完了し、サイクル18後に完了した最新の腫瘍評価は、ベースラインからの最良の反応として腫瘍サイズの53%の減少を伴う部分反応を示し続けている。
左側開頭術による切除後の髄膜腫の病歴を有する51歳の女性は、2014年8月に門脈大静脈リンパ節および肝臓への転移を伴うステージIV肝内胆管癌と診断された。彼女は左側肝臓切除を受け、続いて6サイクルの補助的ゲムシタビンおよびシスプラチンを受けた。患者の疾患は2015年5月に進行し、彼女は転移セッティングにおいて一次ゲムシタビンおよびシスプラチン受けたが、反応がなかった。ゲムシタビンおよびシスプラチンでの疾患進行後、彼女は、2015年8月にASLAN001−002SG試験に登録され、mFOLFOX6との併用でバルリチニブ400mg BID(1サイクルにつき2週間)を受けた。今日(2016年8月22日)まで、患者は9サイクルのバルリチニブおよびmFOLFOX6、ならびに9サイクルのバルリチニブ単独療法を完了し、サイクル18後に完了した最新の腫瘍評価は、ベースラインからの最良の反応として腫瘍サイズの53%の減少を伴う部分反応を示し続けている。
実施例9 1日2回の経口の300mgのバルリチニブおよびシスプラチン/5FU併用化学療法28日サイクルによるステージIVの肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹の治療
2016年5月に肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹と診断された64歳の女性が、一次治療としてバルリチニブ併用療法を受けた。
当該患者に、Cis/5−FUとの併用でのバルリチニブ300mg BIDを28日サイクルで与えた。現在の状況は、臨床試験が進行中である。
2016年5月に肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹と診断された64歳の女性が、一次治療としてバルリチニブ併用療法を受けた。
当該患者に、Cis/5−FUとの併用でのバルリチニブ300mg BIDを28日サイクルで与えた。現在の状況は、臨床試験が進行中である。
Claims (22)
- 治療有効量の式(I)の化合物:
を投与することにより胆道癌を治療する方法。 - 治療有効量の式(I)の化合物:
を投与することにより胆管癌患者を治療するための、請求項1に記載の方法。 - 前記胆道癌が胆嚢癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記胆管癌が、肝内胆道、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、またはそれらの組み合わせに位置する、請求項2に記載の方法。
- 前記胆管癌が肝内である、請求項1、2、または4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記胆管癌が肝外である、請求項1、2、4、または5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物がバルリチニブ:
- 前記式(I)の化合物を流離塩基として与える、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を医薬製剤として投与する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物または前記式(I)の化合物を含んでなる医薬製剤を経口投与する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物または前記式(I)の化合物を含んでなる医薬製剤を1日2回投与する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の各用量が、100〜900mgの範囲内である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物の各用量が、300〜500mgの範囲内である、請求項12に記載の方法。
- 各用量が400mgである、請求項13に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物または前記式(I)の化合物を含んでなる製剤を単独療法として用いる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物を併用で用いる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記併用療法が、ハーセプチンおよび/またはペルツズマブを含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 前記併用療法が、ado−トラスツズマブを含んでなる、請求項16に記載の方法。
- 前記併用療法が化学療法剤を含んでなる、請求項16〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、プラチン(例えばシスプラチンまたはオキサリプラチン)、ゲムシタビン、カペシタビン、5−FU、FOLFOX、FOLFIRI、およびFOLFIRINOXを含んでなる群とは独立している、請求項19に記載の方法。
- 胆道癌の治療に使用するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 胆道癌の治療用薬剤の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1515718.3A GB201515718D0 (en) | 2015-09-04 | 2015-09-04 | Method |
GB1515714.2 | 2015-09-04 | ||
GB1515712.6 | 2015-09-04 | ||
GBGB1515716.7A GB201515716D0 (en) | 2015-09-04 | 2015-09-04 | Method |
GB1515718.3 | 2015-09-04 | ||
GBGB1515712.6A GB201515712D0 (en) | 2015-09-04 | 2015-09-04 | Method |
GB1515716.7 | 2015-09-04 | ||
GBGB1515714.2A GB201515714D0 (en) | 2015-09-04 | 2015-09-04 | Method |
US201562217346P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
US201562217332P | 2015-09-11 | 2015-09-11 | |
US62/217,332 | 2015-09-11 | ||
US62/217,346 | 2015-09-11 | ||
GB1605583.2 | 2016-04-01 | ||
GB201605583 | 2016-04-01 | ||
GB1608660.5 | 2016-05-17 | ||
GBGB1608660.5A GB201608660D0 (en) | 2016-05-17 | 2016-05-17 | Method |
PCT/EP2016/070890 WO2017037299A1 (en) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | Treatment of biliary duct cancer |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018535923A true JP2018535923A (ja) | 2018-12-06 |
Family
ID=58186741
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018511204A Pending JP2018535923A (ja) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | 胆道癌の治療 |
JP2018511230A Pending JP2018526382A (ja) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | 耐性癌または難治性癌の治療用バルリチニブ |
JP2018511226A Active JP7332293B2 (ja) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018511230A Pending JP2018526382A (ja) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | 耐性癌または難治性癌の治療用バルリチニブ |
JP2018511226A Active JP7332293B2 (ja) | 2015-09-04 | 2016-09-05 | バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10682353B2 (ja) |
EP (3) | EP3344252B1 (ja) |
JP (3) | JP2018535923A (ja) |
KR (2) | KR20180048804A (ja) |
CN (4) | CN108135900A (ja) |
ES (2) | ES2788162T3 (ja) |
WO (4) | WO2017037300A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180048804A (ko) | 2015-09-04 | 2018-05-10 | 아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디 | 바리티닙 및 항암제를 포함하는 병용 요법 |
WO2017184086A1 (en) * | 2016-04-21 | 2017-10-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. | Method of treating liver cancer |
US11311548B2 (en) | 2017-03-02 | 2022-04-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. | Cancer therapy |
TW201834649A (zh) | 2017-03-02 | 2018-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 癌症療法 |
WO2019012030A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2019083456A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS |
WO2019083455A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS |
WO2019083458A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA |
WO2019083457A1 (en) * | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY |
CN110914346B (zh) | 2018-04-13 | 2022-03-25 | 株式会社Lg化学 | 通过后处理交联来改善隔板的物理特性的方法和由此制备的隔板 |
EP3864014B1 (en) * | 2018-10-09 | 2023-07-05 | ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd | Malonate salt of varlitinib |
GB201913123D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
GB201913124D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
GB201913121D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
GB201913122D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101028952B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2011-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 |
MX2009008122A (es) | 2007-01-30 | 2009-08-12 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas y metodos para utilizar temozolomida e inhibidores de quinasa multidirigidos. |
GB0706633D0 (en) | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Cyclacel Ltd | Combination |
WO2010127417A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Katholieke Universiteit Leuven | Hepatocellular carcinoma |
EP2444088A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Almirall, S.A. | Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders |
CN104427992B (zh) | 2012-01-25 | 2017-12-19 | 德那翠丝有限公司 | 生物标志物及使用溶瘤病毒和免疫调节剂的组合疗法 |
CA2877414A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-06 | Alex Wah Hin Yeung | Live and in-vivo tumor specified cancer vaccine system |
ES2703208T3 (es) | 2013-02-27 | 2019-03-07 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Método de predicción de la sensibilidad a un compuesto que inhibe la vía de transducción de señales de MAPK |
CN104415335A (zh) | 2013-09-02 | 2015-03-18 | 北京中康万达医药科技有限公司 | 体内个体化系统免疫治疗方法和装置 |
US10350275B2 (en) | 2013-09-21 | 2019-07-16 | Advantagene, Inc. | Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors |
WO2015061752A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pharmacyclics, Inc. | Treatment using bruton's tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy |
RU2016142476A (ru) | 2014-03-31 | 2018-05-07 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40 |
ES2841075T3 (es) | 2014-10-24 | 2021-07-07 | Calidi Biotherapeutics Inc | Enfoque de inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
US20190117655A1 (en) | 2015-09-04 | 2019-04-25 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment of Biliary Duct Cancer |
KR20180048804A (ko) | 2015-09-04 | 2018-05-10 | 아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디 | 바리티닙 및 항암제를 포함하는 병용 요법 |
WO2017184086A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. | Method of treating liver cancer |
TWI760344B (zh) | 2016-06-24 | 2022-04-11 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 吡咯並苯並二氮呯類和彼等之共軛物類 |
GB201611580D0 (en) | 2016-07-01 | 2016-08-17 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method |
WO2019083455A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS |
WO2019083456A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS |
WO2019083458A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA |
WO2019083457A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY |
-
2016
- 2016-09-05 KR KR1020187008555A patent/KR20180048804A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-05 EP EP16774459.8A patent/EP3344252B1/en active Active
- 2016-09-05 ES ES16774460T patent/ES2788162T3/es active Active
- 2016-09-05 US US15/757,189 patent/US10682353B2/en active Active
- 2016-09-05 EP EP16774458.0A patent/EP3344251B1/en active Active
- 2016-09-05 CN CN201680048536.8A patent/CN108135900A/zh active Pending
- 2016-09-05 US US15/757,166 patent/US20180353510A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-05 WO PCT/EP2016/070893 patent/WO2017037300A1/en active Application Filing
- 2016-09-05 WO PCT/EP2016/070874 patent/WO2017037292A1/en active Application Filing
- 2016-09-05 CN CN201680048795.0A patent/CN108025010A/zh active Pending
- 2016-09-05 WO PCT/EP2016/070888 patent/WO2017037298A1/en active Application Filing
- 2016-09-05 WO PCT/EP2016/070890 patent/WO2017037299A1/en active Application Filing
- 2016-09-05 US US15/757,133 patent/US10357494B2/en active Active
- 2016-09-05 KR KR1020187008556A patent/KR20180043356A/ko unknown
- 2016-09-05 EP EP16774460.6A patent/EP3344253B1/en active Active
- 2016-09-05 JP JP2018511204A patent/JP2018535923A/ja active Pending
- 2016-09-05 ES ES16774458T patent/ES2882031T3/es active Active
- 2016-09-05 CN CN202110740784.1A patent/CN113750238A/zh active Pending
- 2016-09-05 JP JP2018511230A patent/JP2018526382A/ja active Pending
- 2016-09-05 CN CN201680049587.2A patent/CN108135901A/zh active Pending
- 2016-09-05 JP JP2018511226A patent/JP7332293B2/ja active Active
-
2019
- 2019-07-11 US US16/508,444 patent/US10849899B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10849899B2 (en) | 2020-12-01 |
WO2017037300A1 (en) | 2017-03-09 |
KR20180048804A (ko) | 2018-05-10 |
JP2018526382A (ja) | 2018-09-13 |
CN108025010A (zh) | 2018-05-11 |
EP3344251B1 (en) | 2021-04-28 |
WO2017037298A1 (en) | 2017-03-09 |
US10357494B2 (en) | 2019-07-23 |
CN108135901A (zh) | 2018-06-08 |
CN108135900A (zh) | 2018-06-08 |
ES2788162T3 (es) | 2020-10-20 |
WO2017037299A1 (en) | 2017-03-09 |
EP3344251A1 (en) | 2018-07-11 |
US20180353510A1 (en) | 2018-12-13 |
EP3344252A1 (en) | 2018-07-11 |
EP3344253B1 (en) | 2020-02-26 |
KR20180043356A (ko) | 2018-04-27 |
US20180256578A1 (en) | 2018-09-13 |
US10682353B2 (en) | 2020-06-16 |
US20180243302A1 (en) | 2018-08-30 |
JP2018526381A (ja) | 2018-09-13 |
JP7332293B2 (ja) | 2023-08-23 |
CN113750238A (zh) | 2021-12-07 |
WO2017037292A1 (en) | 2017-03-09 |
EP3344252B1 (en) | 2020-02-26 |
EP3344253A1 (en) | 2018-07-11 |
US20200009144A1 (en) | 2020-01-09 |
ES2882031T3 (es) | 2021-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018535923A (ja) | 胆道癌の治療 | |
RU2757373C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
US20190134034A1 (en) | Method of Treating Liver Cancer | |
CN109069500B (zh) | 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物 | |
WO2018136009A1 (en) | Combination therapy | |
WO2018136010A1 (en) | Combination therapy | |
CN111643503A (zh) | 用于治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
CN104582706A (zh) | 辅助癌症治疗的方法 | |
Lee et al. | S-1 based doublet as an adjuvant chemotherapy for curatively resected stage III gastric cancer: results from the randomized phase III POST trial | |
KR20210008527A (ko) | 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 | |
CN108524511B (zh) | 癌症疗法 | |
TW201834649A (zh) | 癌症療法 | |
WO2018222134A1 (en) | Cancer therapy | |
US20190117655A1 (en) | Treatment of Biliary Duct Cancer | |
WO2016161615A1 (en) | Method for treating cancer | |
WO2018222135A1 (en) | Cancer therapy | |
US20230038138A1 (en) | Combination therapy for treating cancer | |
US20190276439A1 (en) | Method of treating solid tumors | |
KOBAYASHI | CHEMORADIOTHERAPY FOR NON-SMALL CELL LUNG CANCER INCORPORATING NEW CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181009 |