JP2018526381A - バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法 - Google Patents

バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2018526381A
JP2018526381A JP2018511226A JP2018511226A JP2018526381A JP 2018526381 A JP2018526381 A JP 2018526381A JP 2018511226 A JP2018511226 A JP 2018511226A JP 2018511226 A JP2018511226 A JP 2018511226A JP 2018526381 A JP2018526381 A JP 2018526381A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
formula
compound
chemotherapy
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018511226A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7332293B2 (ja
Inventor
リンドマーク，バーティル
オーイ，リサ
Original Assignee
アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド
アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1515714.2A external-priority patent/GB201515714D0/en
Priority claimed from GBGB1515716.7A external-priority patent/GB201515716D0/en
Priority claimed from GBGB1515718.3A external-priority patent/GB201515718D0/en
Priority claimed from GBGB1515712.6A external-priority patent/GB201515712D0/en
Priority claimed from GBGB1608660.5A external-priority patent/GB201608660D0/en
Application filed by アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド, アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド filed Critical アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド
Publication of JP2018526381A publication Critical patent/JP2018526381A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7332293B2 publication Critical patent/JP7332293B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine

Abstract

一態様において、本開示は、ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩、およびｂ）化学療法剤または化学療法剤の組み合わせを含んでなる併用療法を投与することにより癌患者の化学療法に対する感受性を増加させる方法を与える。
【選択図】図１

Description

本開示は、化学療法との併用でＩ型チロシンキナーゼ阻害剤を使用する化学療法に対する癌患者の腫瘍および／または転移の感受性を増加させる方法に関する。
治療が困難な多くの癌があり、治療法が利用可能であるが、治療法に対してある程度の抵抗性が存在するか、発生するようである。一次抵抗は、癌が最初から治療に反応しないという点で起こり得る。これは、使用される治療法が、治療対象の癌の種類を、充分に正確かつ充分に有効に標的化しないという事実に起因する可能性がある。二次的または後天的な抵抗もかなり頻繁に起こる。つまり、最初患者が反応するように見える治療法が、ある時点でその効能を失うということである。化学療法では、例えば、卵巣上皮の原発性腹膜癌と診断された患者の全体で約８０％が、白金系およびタキサン系の一次化学療法後に再発する。それはあまり芳しくない統計値である。
抵抗性の原因は数多くある。例えば、後期に発見される癌、および／または単に治療に反応しない癌がある。
癌が治療法の治療効果を回避するメカニズムには、以下が含まれるが、これらに限定されない：
ｉ）癌の治療に対する脆弱性を低下させる突然変異（例えば、治療法の作用部位の突然変異）、
ｉｉ）例えばｐ−グリコロレーション（p-glycolation）による、腫瘍の外への薬剤の能動輸送、
ｉｉｉ）特定の免疫反応を阻害するストローマなどの物理的防御を構築すること、および
ｉｖ）特定の癌が、いくつかの抗癌療法によって引き起こされる損傷を修復するための経路を形成すること。
腫瘍異種性はまた、抵抗性に寄与し得、細胞の小さな亜集団は、薬剤選択圧下で出現することを可能にするいくつかの特徴を獲得または確率論的に既に有し得る。このことは、癌を有する多くの患者が遭遇する問題であり、効果的な治療選択肢を制限し、予後を悪化させることが明らかである。
癌治療法ガイドラインでは、推奨される癌の治療法が記載されており、治療法が使用される順番または順序の推奨事項が含まれている。したがって、患者が最初の治療法（「一次」）で疾患の進行を示す場合、次の治療法（「二次」）が推奨されるといったようになっている。これらの治療法の推奨は、利用可能な科学的データと経験に基づいており、ある治療法に対する抵抗性が、別の治療法が有効である可能性を排除しないことを示している。後期では、癌はほとんどの治療法に反応せず、それ以上の治療法も存在しない。有効な新しい治療法が見つからない限り、これらの癌は完全に治療不応性である。
胆管癌は一次および二次抵抗性の両方の典型例であり、原発腫瘍および転移の両方を完全に切除（外科的に除去）できない限り、治癒不可能で急速に致死的な悪性腫瘍であるとみなされる。手術以外の胆管癌の治癒的治療はない。残念なことに、ほとんどの患者は診断時に手術不能の進行期の疾患を有する。胆管癌の患者は、化学療法、放射線療法、およびその他の緩和ケア措置より、通常処置されるが、決して治癒しない。これらはまた、切除が明らかに成功した（またはほとんど成功した）場合に、補助療法としても（すなわち、手術後に）使用される。
西半球では、胆管癌は腺癌（腺を形成するか、または相当量のムチンを分泌する癌）として分類される比較的希少な新生物である。胆管癌は、西欧諸国では年間発生率が１００，０００あたり１〜２症例である。しかし、胆管癌の発生率は、過去数十年にわたり世界中で上昇している。さらに、アジア諸国では、発生率がより高く、重大な問題として認識されている。
したがって、一次および二次治療抵抗性の未解決の問題に対処するための改善型または代替型の癌療法の必要性が存在する。
（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン（バルリチニブ、国際公開第２００５／０１６３４６号に開示された実施例５２）は、小分子汎ＨＥＲ阻害剤である。胃癌患者の第Ｉ相臨床試験において単独療法として試験されている。以前に１回以上の化学療法に失敗し、トラスツズマブについて適格である２３人の患者は、それぞれ、バルリチニブ５００ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）経口で２８日間単独療法として受けた。治療前後に採った腫瘍生検を免疫組織化学を用いて分析した。臨床活性の兆候には、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２が同時発現するか、またはＨＥＲ２が増幅された胃腫瘍における細胞増殖に関与するシグナル伝達経路のダウンレギュレーション、ならびに細胞生存および細胞増殖の低下が含まれる。
バルリチニブは、一次療法が失敗した後（一次反応が不応性になった場合、または癌が一次療法に反応しなかった場合）に、癌を治療するために、いくつかの異なる細胞傷害性薬剤との併用で現在使用されている。患者の一部は、これまでにいくつかの治療系列を受け、失敗しており、その後最終的に化学療法との併用でバルリチニブを受けた。
得られた現在の実験的臨床データは、特に細胞傷害性薬剤との併用でのバルリチニブの予想外の治療活性を示す。場合によっては、患者はすでに化学療法を含む複数回の異なる治療法を受けていたが、いずれも失敗していた。したがって、バルリチニブはそれ自体で有望な抗癌活性を示しているが、バルリチニブが化学療法と併用で使用される場合、効能の増加が観察され得る。これは、患者が化学療法に抵抗性であった場合でも同様であるようである。これらの患者のうちの一部は、バルリチニブ併用療法に対して有望な「反応」を示す。一部の患者において、本開示に係る治療法は、驚くべきレベルの効能を示している。
得られたデータは、化学療法との併用で使用されるバルリチニブが、治療（バリチニブもしくは化学療法またはその両方）に対する、特に細胞傷害性化学療法による治療に対する癌の感受性を増加させる１つの方法であることを示唆している。
したがって、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することと
ｂ）他の癌療法を投与することと
により癌患者を治療する方法が与えられる。
１つの独立した態様において、
ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩を投与することと
ｂ）化学療法剤または化学療法剤の組み合わせを投与することと、
により癌患者の化学療法に対する感受性を増加させる方法であって、例えば、前記式（Ｉ）の化合物および前記化学療法の薬理作用が前記患者において重複している、前記方法が与えられる。
したがって、１つの態様において、癌患者の化学療法に対する感受性を増加させる治療における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用が与えられる。
したがって、一実施形態において、癌、特に不応性または抵抗性の癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物および化学療法剤（特に細胞傷害性化学療法剤）が与えられる。
一態様において、癌患者の化学療法に対する感受性を増加させるための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用が与えられる。
一態様において、癌、特に不応性癌の治療用薬剤の製造のための式（I）の化合物および化学療法剤（特に細胞傷害性化学療法剤）の使用が与えられる。
一実施形態において、患者集団は、化学療法に対して不応性および／または抵抗性であり、例えば不応性である。一実施形態において、患者集団は抵抗性である。
本発明者らは、新しい実験用医薬品を含む多数の治療に不応性または抵抗性である患者を含む、非常に重篤な多数の癌患者を治療した。驚くべきことに、治療された患者は、バルリチニブが投与された場合に化学療法に反応し、例えば、Ｈｅｒ２陽性（３＋）ステージＩＶの胃癌を有する７８歳男性の１人は、以下の後に進行性病態を有していた。
・シスプラチンとXeloda（登録商標）（カペシタビン）を用いる一次治療−４サイクル、
・実験用薬剤ＴＤＭ１（現在ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンと呼ばれているHerceptin（登録商標）を含んでなる抗体薬剤コンジュゲート）を用いる二次治療−９サイクル、
・実験用薬剤ＬＪＭ７１６（ＨＥＲ３モノクローナル抗体）およびHerceptin（登録商標）を用いる三次治療。
１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル４の後、患者は２９％の反応を示し、安定病態を有すると分類された。
１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンの一次治療を与えられた胃癌を有する４６歳の女性は、サイクル４の後に４１％の反応を示した。
ステージＩＶの胆管癌を有する５６歳の男性は、以下の治療後に進行性病態を有していた。
・放射線療法、および
・ゲムシタビン（Gemzar（登録商標））およびシスプラチン−６ヶ月。
１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル６の後、患者は８５．７７％の反応を示した。この患者は、これらの並外れた結果に基づいてスーパーレスポンダーとみなすことができる。
実施例のセクションでは、これらの患者の詳細および本開示に係る併用療法による他の患者の治療の患者の詳細を開示する。結果は非常に興味深く見え、なぜならば、癌を効果的に治療できなかった患者を含む非常に重篤な患者において、改善、時には劇的な改善が見られるためである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−Ｎ４−［３−クロロ−４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−Ｎ６−（４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−キナゾリン−４，６−ジアミン（バルリチニブ）：
またはその薬剤的に許容できる塩またはそのプロドラッグである。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、他のＨＥＲ阻害剤との併用、例えば、式（Ｉ）の化合物（例えばバルリチニブ）およびハーセプチン（トラスツズマブ）および／またはペルツズマブの併用で使用される。驚くべきことに、バルリチニブおよびハーセプチンの併用は、どちらかの構成要素単独よりも高い治療活性を示す。
一実施形態において、ａｄｏ−トラスツズマブ−エマンシンと式（I）の化合物、例えばバルリチニブとの併用である。
ＨＥＲ阻害剤療法のこれらの併用は、本開示に係る化学療法剤と共に使用し得る。
本開示は、医薬製剤のいずれか１つおよび賦形剤、希釈剤、または担体を含んでなる医薬製剤の投与にも及ぶ。
適当な用量でのバルリチニブは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４を直接的に阻害することができ、間接的にＨＥＲ３を阻害することができると考えられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、少なくとも、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２、ＨＥＲ１およびＨＥＲ４、またはＨＥＲ２およびＨＥＲ４の活性を阻害する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、少なくとも、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブは、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４の活性を阻害し、例えば、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４の活性を直接的に阻害し、ＨＥＲ３の活性を間接的に阻害する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブを経口投与する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えばバルリチニブの各用量は、１００〜９００ｍｇの範囲内であり、例えば、各用量は、３００〜５００ｍｇの範囲内であり、例えば４００ｍｇであり、例えば１日１回または２回、例えば１日２回投与される。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、例えば、バルリチニブを、２８日の治療サイクルで投与する。
一実施形態において、標的患者集団は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅されている。
一実施形態において、本開示の治療薬は、ＨＥＲ阻害が有効である非上皮性の癌に対して投与される。
一実施形態において、本開示の治療薬は、上皮癌に対して投与され、例えば、上皮癌は、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆道癌、乳癌（ＥＲ＋のない乳癌など）、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎臓癌、および食道癌、例えば胃癌から選択される。
一実施形態において、癌は、肝細胞癌、胆管癌、乳癌、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、および食道癌を含んでなる群から選択される。
一実施形態において、胆道癌は、肝内胆道、左肝管、右肝管、総肝管、胆嚢管、総胆管、ファーター膨大部、およびそれらの組み合わせから選択される位置にある。
一実施形態において、胆道癌は肝内胆道に存在する。
一実施形態において、胆道癌は左肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は右肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は総肝管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は胆嚢管に存在する。
一実施形態において、胆道癌は総胆管に存在する。
一実施形態において、胆道癌はファーター膨大部に存在する。
一実施形態において、上皮癌は癌腫である。
一実施形態において、本開示に係る併用治療は、手術後などの補助療法である。
一実施形態において、本開示に係る併用療法は、手術前に腫瘍を縮小するためなどの新補助治療である。
一実施形態において、腫瘍は固形腫瘍である。一実施形態において、癌は、原発性癌、二次癌、転移、またはそれらの組み合わせである。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次腫瘍の治療に適している。一実施形態において、癌は転移性癌である。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、二次癌および転移の治療に適している。一実施形態において、本開示に係る治療は、原発性癌、二次癌、および転移の治療に適している。
一実施形態において、本開示に係る治療は、リンパ節における癌細胞の治療、本開示の癌に適している。
一実施形態において、肝臓癌は原発性肝臓癌である。一実施形態において、肝臓癌は二次肝臓癌である。一実施形態において、肝臓癌は、ステージ１、２、３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、４Ａ、または４Ｂである。
一実施形態において、胃癌は、ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。
一実施形態において、バルリチニブは、本開示の併用療法の後に、例えば１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、例えば２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの用量で１日１回または２回投与される単独療法として継続される。
一実施形態において、単剤療法を、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０ヶ月、またはそれ以上の間投与する。
一実施形態において、患者はヒトである。
バルリチニブは単独療法として使用すると有意な抗癌活性を有する。しかし、バルリチニブが併用療法、特に化学療法との併用で使用される場合、患者がバルリチニブの非存在下で化学療法に反応しなかった場合でも、効能の増加が観察される。理論に縛られることは望まないが、バルリチニブの投与は、抵抗性または不応性の患者において、化学療法の治療活性の少なくとも一部を回復させるようである。
したがって、本明細書中で使用される化学療法に対する感受性の増加とは、化学療法との併用での式（Ｉ）の化合物の併用が、単独で使用される一方または両方の治療法と比較して効能が増加しているという事実を単に表す。本開示に係る感受性増加治療は、化学療法などの治療に一次抵抗性を有する患者に使用することができる。本開示に係る感受性増加治療は、化学療法などの治療に二次抵抗性を有する患者に使用することができる。本開示に係る感受性増加治療は、抵抗性を示さない患者において、患者が抵抗性になるのを避けるために使用することができる。
したがって、一実施形態において、本明細書で使用される化学療法に対する癌患者の感受性を増加させることは、式（Ｉ）の化合物で治療しない「同じ」癌細胞と比較して、化学療法の治療／死滅効果に対して、および／もしくはバルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物に対して、または両方の治療法それぞれに対して、癌細胞をより感受性にさせることを表す。
化学療法に対する感受性増加の利益を得るためには、化学療法は、式（I）の化合物と化学療法の薬理作用が重複する、すなわち前記療法の治療レジメンが時間的に部分的に一致する時間枠内で投与されなければならない。 当業者は、実際にはこれが何を意味するのかを理解するであろう。
本明細書で使用される「併用療法の投与」は、併用で使用される療法が同時に投与されることを必要としない。
本明細書で使用される併用療法とは、２つ以上の様式の治療法が同じ治療期間にわたって使用されること、すなわち連続療法とは反対の治療法を指す。
本明細書で使用される２つ以上の様式の治療法は、異なる作用様式および/または異なる活性および/または異なる投与経路を有する２つ以上の治療法を指す。
文脈上他を意味しない限り、不応性および抵抗性は、癌が治療法に反応しない場合、または治療法に対してあまり反応しない場合を指すために、本明細書において互換的に使用される。
いくつかの例では、患者は、初回用量を１日２回３００ｍｇまたは２００ｍｇに減らすことにより効果を得られ得る。
他の患者は、例えば、毎日ではなく１日おきに薬剤を服用するか、または４日連続して薬剤を服用した後、１日、２日、または３日間薬剤治療をしない、非連続的な治療計画でバルリチニブなどの式（Ｉ）の化合物を受けることにより効果を得られ得る。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、１種以上の薬剤的に許容できる賦形剤を含んでなる医薬製剤として投与する。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物を、経口的に、例えば錠剤またはカプセルとして投与する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療計画を、化学療法を開始する前に開始し、少なくとも化学療法を開始するまで継続し、特に、少なくとも化学療法期間中、継続する。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の治療計画を、化学療法の開始と同時に開始し、少なくとも化学療法期間中、継続する。
したがって、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物と化学療法とを同日に投与する。
したがって、式（Ｉ）の化合物の効果によって他の場合よりも癌細胞の化学療法に対する感受性を高めることができる場合、式（Ｉ）の化合物と化学療法の薬理作用が患者において重複する。
一実施形態において、化学療法は細胞傷害性化学療法である。
一実施形態において、本開示に係る併用療法は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０５８２２９号に開示されているＲＯＮ阻害剤などのＲＯＮ阻害剤を含んでなる。
一実施形態において、併用療法は、チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、特に抗体またはその結合断片を含んでなる。
薬剤的に許容できる塩の例には、限定されるものではないが、強鉱酸の酸付加塩、例えば、ＨＣｌ塩およびＨＢｒ塩、ならびに強有機酸の付加塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トシレート、フロ酸塩など、それらのジ、トリ塩、例えばジトシレートが含まれる。
ＨＥＲ２の発現または過剰発現を評価するための分析試験は公知であり、当技術分野で利用可能である。
癌
本明細書で使用される肝臓癌は、肝臓の癌、例えば、線維層板癌、胆管癌、血管肉腫、よび肝芽腫を含む肝細胞癌を指す。
本明細書で使用される胃癌は、胃の癌、例えば、扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、消化管間質腫瘍、または神経内分泌腫瘍を指す。
本明細書で使用される前立腺癌は、前立腺の癌、例えば、導管腺癌、移行細胞（尿路上皮癌）、扁平上皮癌、前立腺のカルチノイド、小細胞癌、または肉腫および肉腫様癌を指す。
本明細書で使用される膵臓癌には、外分泌癌（嚢胞性腫瘍および腺房細胞の癌などのその希少形態を含む）、内分泌性膵臓腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、ソマトスタチノーマ、ビポーマ、グルカゴノーマを含む）、膵芽腫、膵臓の肉腫、およびリンパ腫が含まれる。
本明細書で使用される胆道癌は、胆管癌（肝臓内、肝臓外）、胆嚢癌、および膨大部癌を指す。
本明細書で使用される結腸直腸癌は、癌または結腸および/または直腸を指し、扁平上皮癌、カルチノイド腫瘍、肉腫、およびリンパ腫を含む。
本明細書で使用される乳癌は、乳房の癌を指し、非浸潤性乳管癌、非浸潤性小葉癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉乳癌、浸潤性乳癌、パジェット病、乳房血管肉腫、および希少型の乳癌、例えば乳房の髄様癌、乳房の粘液癌、管状乳癌、胸部化生乳癌の腺様嚢胞癌、基底型乳癌、および乳頭部乳癌を含む。
本明細書で使用される卵巣癌は、卵巣の癌を指し、重度、類内膜、明細胞、粘液性、未分化または未分類の生殖細胞系、および他の稀な卵巣腫瘍、例えば、卵巣の奇形腫（成熟奇形腫および未成熟奇形腫）および境界悪性卵巣腫瘍を含む。卵巣上皮癌は、重度、類内膜、明細胞、粘液性、未分化または未分類である。
癌が始まる細胞の種類に応じて分類される３０種類以上の卵巣癌がある。癌性卵巣腫瘍は、以下の３つの一般的な細胞型から始まることができる。
・表面上皮−卵巣の内層を覆う細胞
・生殖細胞−卵を形成することが予定されている細胞
・間質細胞−ホルモンを放出し、卵巣の異なる構造をつなぐ細胞。
本開示は、例えば本明細書に記載されているような任意の源、特に上皮細胞からの卵巣癌の治療に関する。上皮卵巣癌（ＥＯＣ）は、卵巣のすべての癌の８５〜９０％パーセントを占める。
一般的な上皮腫瘍−上皮卵巣腫瘍は、卵巣の外面を覆う細胞から発生する。ほとんどの上皮卵巣腫瘍は良性（非癌性）である。良性上皮腫瘍には、漿液性腺腫、粘液性腺腫、およびブレンナー腫瘍などのいくつかの種類がある。癌性上皮腫瘍は癌腫であり、卵巣を覆う組織で始まることを意味する。これらはすべての種類の卵巣癌の中で最も一般的で最も危険である。残念ながら、一般的な上皮卵巣癌を有する女性のほぼ７０％は、病気が段階的に進行するまで診断されない。
顕微鏡下での外観からは癌性のものであるとはっきりと認められない卵巣上皮腫瘍がある。これらは、境界型腫瘍または低悪性度腫瘍（ＬＭＰ腫瘍）と呼ばれる。本開示の方法は、後者の治療を含む。
生殖細胞腫瘍−卵子または卵を産生する細胞から卵巣生殖細胞腫瘍が発生する。ほとんどの生殖細胞腫瘍は良性（非癌性）であるが、一部は、癌性であり、生命を脅かし得る。最も一般的な生殖細胞悪性腫瘍は、成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、および内胚葉洞腫瘍である。生殖細胞悪性腫瘍は、十代と二十代の女性で起こる頻度が最も高い。今日、卵巣生殖細胞悪性腫瘍を有する患者の９０パーセントが治癒でき、その妊性が保持される。
間質腫瘍−卵巣間質腫瘍は、卵巣を一緒に保持する結合組織細胞ならびに女性ホルモン、エストロゲンおよびプロゲステロンを産生する細胞から発生する、希少な種類の腫瘍である。最も一般的な種類は、顆粒膜−莢膜腫瘍およびセルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍である。これらの腫瘍は非常に希少であり、通常、低悪性度の癌とみなされ、約７０パーセントがステージＩ疾患（癌は片方または両方の卵巣に限られる）として現れる。
原発性腹膜癌−卵巣の除去は、卵巣癌のリスクを排除するが、原発性腹膜癌と呼ばれるあまり一般的でない癌のリスクは排除しない。原発性腹膜癌は、上皮性卵巣癌（最も一般的な種類）と密接に関連している。原発性腹膜癌は、腹膜（腹腔膜）からの細胞で発生し、顕微鏡下で同じように見える。原発性腹膜癌は、症状、広がり、および治療において類似している。
卵巣癌のステージ
卵巣癌と診断されると、医師が卵巣の外に癌が拡がっているかどうかを見定めることができる手術中に、腫瘍のステージを判断することができる。卵巣癌の４ステージ−ステージＩ（早期疾患）〜ステージＩＶ（進行した疾患）がある。治療計画および予後（疾患の高可能性経過および転帰）は、有している癌のステージによって決まる。
以下は、卵巣癌の様々なステージの説明である。
ステージＩ−癌の増殖は、卵巣に限られる。
ステージＩＡ−増殖は１つの卵巣に限られ、腫瘍は卵巣の内側に限られる。卵巣の外面には癌はない。悪性細胞を含む腹水は存在しない。莢膜は無損傷である。
ステージＩＢ−増殖は、両方の卵巣に限られ、外面に腫瘍が全くない。悪性細胞を含む腹水は存在しない。莢膜は無損傷である。
ステージＩＣ−腫瘍はステージＩＡまたはＩＢのいずれかに分類され、以下のうちの１つ以上が存在する。（１）腫瘍は一方または両方の卵巣の外面に存在する；（２）莢膜が破裂している；かつ（３）悪性細胞を含む腹水または陽性腹腔洗浄液がある。
ステージＩＩ−癌の増殖は、一方または両方の卵巣を侵し、骨盤伸長を伴う。
ステージＩＩＡ−癌は、子宮もしくはファロピウス管、または両方、にまで拡大している、かつ／または、を侵す。
ステージＩＩＢ−癌は他の骨盤内器官にまで拡大している。
ステージＩＩＣ−腫瘍はステージＩＩＡまたはＩＩＢのいずれかに分類され、以下のうちの１つ以上が存在する。（１）腫瘍は一方または両方の卵巣の外面に存在する；（２）莢膜が破裂している；かつ（３）悪性細胞を含む腹水または陽性腹腔洗浄液がある。
ステージＩＩＩ−癌の増殖は、一方または両方の卵巣を侵し、以下のいずれかまたは両方が存在する。（１）癌が骨盤を越えて腹部の内側を覆う部分に拡がっている；（２）癌がリンパ節に拡がっている。腫瘍は真骨盤に限られるが、小腸または網への悪性の拡張が組織学的に分かる。
ステージＩＩＩＡ−病期分類手術中、医師は、卵巣の一方または両方を侵す癌を見ることができるが、腹部では癌は肉眼で見えず、リンパ節に拡がっていない。しかし、バイオプシーを顕微鏡下で確認すると、腹腔内の腹膜面に非常に小さな癌の沈着が見られる。
ステージＩＩＩＢ−腫瘍は一方または両方の卵巣にあり、腹部には外科医が見ることができるが直径が２ｃｍを超えない大きさの癌の沈着物が存在する。癌はリンパ節に拡がっていない。
ステージＩＩＩＣ−腫瘍は一方または両方の卵巣にあり、以下のいずれかまたは両方が存在する。（１）癌がリンパ節に拡がっている；かつ／または（２）癌の沈着物は直径２ｃｍを超え、腹部に見られる。
ステージＩＶ−これは卵巣癌の最も進行した段階である。癌の増殖は、一方または両方の卵巣を侵し、遠隔転移（腹膜腔外に位置する器官への癌の拡大）が起こっている。（肺を取り囲む腔からの）胸水中に卵巣癌細胞が見られることも、ステージＩＶ疾患の証拠である。
一実施形態において、卵巣癌は、Ｉ型、例えばＩＡ、ＩＢ、もしくはＩＣ；ＩＩ型、例えばＩＩＡ、ＩＩＢ、もしくはＩＩＣ；ＩＩＩ型、例えばＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、もしくはＩＩＩＣ；またはＩＶ型である。
本開示は、特に本明細書に記載されている、卵巣癌のいずれかのステージの治療に関する。
肺癌は、組織型に従って分類され、顕微鏡下で組織病理学者によって見られる悪性細胞のサイズおよび外観によって分類される。治療目的のために、非小細胞肺癌および小細胞肺癌の２つに大別される。
一実施形態において、上皮癌は、肺癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
非小細胞肺癌−ＮＳＣＬＣの３つの主なサブタイプは、腺癌、扁平上皮癌、および大細胞癌である。
肺癌のほぼ４０％は腺癌であり、腺癌は、通常、末梢肺組織に由来する。腺癌のサブタイプである気管支肺胞腺癌は、女性の喫煙未経験者ではより一般的であり、より長期の生存期間を有する場合がある。
扁平上皮癌は肺癌の約３０％を占める。扁平上皮癌は典型的には大気道の近くで起こる。空洞および関連する細胞死は、一般に、腫瘍の中心に見られる。肺癌の約９％は大細胞癌である。これらは、癌細胞が大きく、過剰な細胞質、大きな核、および顕著な核小体を有するため、そのように命名されている。
小細胞肺癌−小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）では、細胞は濃い神経分泌顆粒（神経内分泌ホルモンを含む小胞）を含み、そのため、この腫瘍は、内分泌／腫瘍随伴症候群と関連する。ほとんどの症例は、より大きな気道（原始および二次性気管支）において生じる。これらの癌は急速に増殖し、疾患の経過中早期に拡がる。診察時には、６０〜７０パーセントが転移性疾患を有する。
一実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。
一実施形態において、腎臓癌、例えば腎細胞癌および/または尿路上皮細胞癌を本明細書に開示する腫瘍崩壊性アデノウイルスを用いて治療することが与えられる。腎臓癌の他の例には、扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行上皮癌、内反性乳頭腫、腎臓リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、および腎盂のカルチノイド腫瘍が含まれる。
一実施形態において、癌は膀胱癌であり、例えば、膀胱の上皮内層（すなわち、尿路上皮）から生じるいくつかの種類の悪性腫瘍のうちのいずれかである。膀胱癌の約９０％は移行上皮癌である。他の１０％は、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、小細胞癌、および身体の他の場所の癌由来の二次沈着である。病期分類は以下の通りである。
Ｔ（原発腫瘍）
・ＴＸ 原発腫瘍を評価することはできない
・Ｔ０ 原発腫瘍の証拠がない
・Ｔａ 非侵襲性乳頭状癌
・Ｔｉｓ 上皮内癌（「平らな腫瘍」）
・Ｔ１ 腫瘍は上皮下結合組織を侵す
・Ｔ２ａ 腫瘍は浅層にある筋肉（内側半分）を侵す
・Ｔ２ｂ 腫瘍は深層にある筋肉（外側半分）を侵す
・Ｔ３ 腫瘍は、膀胱周囲組織を侵す：
・Ｔ３ａ 微視的
・Ｔ３ｂ 肉眼的（膀胱外腫瘤）
・Ｔ４ａ 腫瘍は前立腺、子宮、または膣を侵す
・Ｔ４ｂ 腫瘍は骨盤壁または腹壁を侵す
Ｎ（リンパ節）
・ＮＸ 局所リンパ節を評価することはできない
・Ｎ０ 局所リンパ節転移がない
・Ｎ１ 単一のリンパ節における転移は最大径が２ｃｍ以下
・Ｎ２ 最大径が２ｃｍ以上５ｃｍ以下の単一のリンパ節、または最大径が５ｃｍ以下の複数のリンパ節における転移
・Ｎ３ リンパ節における転移は最大径が５ｃｍ以上
Ｍ（遠隔転移）
・ＭＸ 遠隔転移を評価することはできない
・Ｍ０ 遠隔転移がない
・Ｍ１ 遠隔転移
本明細書で使用される甲状腺癌は、濾胞または傍小胞甲状腺細胞に由来する甲状腺の癌を指し、乳頭状甲状腺癌（症例の７５％〜８５％）、濾胞性甲状腺癌（症例の１０％〜２０％）；髄様甲状腺癌（症例の５％〜８％）−多発性内分泌腫瘍２型の部分であることが多い、傍濾胞細胞の癌；低分化甲状腺癌；治療に反応せず、圧迫症状を引き起こし得る未分化甲状腺癌（症例の５％未満）、甲状腺リンパ腫、扁平細胞甲状腺癌、甲状腺の肉腫が含まれる。
本明細書で使用される腎臓癌は、腎臓の癌、例えば腎細胞癌および腎盂の移行上皮癌、例えば、扁平上皮癌、傍糸球体細胞腫瘍（腎腫）、血管筋脂肪腫、腎膨大細胞腫、ベリニ管癌、腎臓の明細胞肉腫、間葉芽腎腫、ウィルムス腫瘍、混合上皮間質腫瘍、明細胞腺癌、移行上皮癌、内反性乳頭腫、腎臓リンパ腫、奇形腫、癌肉腫、腎盂のカルチノイド腫瘍を指す。
本明細書で使用される膀胱癌は、移行上皮性膀胱癌、上皮内癌、乳頭状癌、ならびに扁平上皮癌および腺癌などの希少な種類の膀胱癌を含む膀胱の癌を指す。
本明細書で使用される食道癌は、食道扁平上皮癌、食道腺癌、および扁平上皮癌の変種、ならびに非上皮腫瘍、例えば平滑筋肉腫、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ腫などを含む食道の癌を指す。
本明細書で使用される頭頚部癌は、口腔癌、鼻咽腔癌、中咽頭癌、副鼻腔癌、および唾液腺癌を含む、首および/または頭の癌を指す。
化学療法剤
化学療法剤および化学療法または細胞傷害剤は、本文脈上他を意味しない限り、本明細書中で互換的に用いられる。
本明細書で使用される化学療法は、悪性細胞および組織を「選択的に」破壊する特定の抗腫瘍性化学薬品または薬剤、例えばアルキル化剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤を含む代謝拮抗薬、アントラサイクリン、植物アルカロイドを含む抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｐａｒｐ阻害剤、および他の抗腫瘍剤を指すことが意図されている。言うまでもなくこれらの薬剤の多くは深刻な副作用があるため、ここでは選択的に緩やかに使用する。
好ましい用量は、治療されている癌の性質に基づいて医師が選択し得る。
本開示の方法において使用され得るアルキル化剤の例には、アルキル化剤ニトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、プラチンおよび誘導体、および非古典的アルキル化剤が含まれる。
例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、およびリポプラチン（シスプラチンのリポソーム型）、特にシスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金含有化学療法剤（プラチンとも呼ばれる）。
シスプラチンの用量は、正確な癌に応じて約２０〜約２７０ｍｇ／ｍ２の範囲である。しばしば用量は約７０〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲内にある。
ニトロジェンマスタードには、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、およびブスルファンが含まれる。
ニトロソ尿素には、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、およびセムスチン（ＭｅＣＣＮＵ）、フォテムスチン、およびストレプトゾトシンが含まれる。テトラジンには、ダカルバジン、ミトゾロミド、およびテモゾロミドが含まれる。
アジリジンには、チオテパ、マイトマイシン、およびジアジクオン（diaziquone）（ＡＺＱ）が含まれる。
本開示の方法において使用され得る代謝拮抗薬の例には、抗葉酸塩（例えば、メトトレキセートおよびペメトレキセド）、プリン類似体（例えば、チオプリン、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、チオプリン、フルダラビン（リン酸形態を含む）、ペントスタチン、およびクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、およびそのプロドラッグ、例えば、カペシタビン［Xeloda（登録商標）］）、フロクスウリジン、ゲムシタビン、シタラビン、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）塩酸塩、クラドリビン、および６−アザウラシルが含まれる。
本開示の方法において使用され得るアントラサイクリンの例には、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、現在膀胱癌の治療にのみ使用されているバルルビシン、およびミトキサントロン、アントラサイクリン類似体、特にドキソルビシンが含まれる。
本開示の方法において使用され得る抗微小管剤の例には、ビンカアルカロイドおよびタキサンが含まれる。
ビンカアルカロイドには、完全に天然の化学物質、例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびに半合成ビンカアルカロイド、例えばビノレルビン、ビンデシン、およびビンフルニンを含まれる。
タキサンには、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、カルバジタキセル（carbazitaxel）、およびそれらの誘導体が含まれる。本明細書で使用されるタキサンの誘導体には、ミセル製剤中などのタキソールのようなタキサンの改質物が含まれ、誘導体には、タキサンである出発物質を改質するために合成化学が用いられる化学誘導体も含まれる。
本開示の方法において使用され得るトポイソメラーゼ阻害剤には、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤、およびＩＩ型トポイソメラーゼ毒が含まれる。Ｉ型阻害剤には、トポテカン、イリノテカン、インドテカン（indotecan）、およびインジメテカン（indimitecan）が含まれる。ＩＩ型阻害剤には、以下の構造を有するゲニステインおよびＩＣＲＦ１９３が含まれる。
ＩＩ型毒には、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、およびドキソルビシン、およびフルオロキノロンが含まれる。
一実施形態において、化学療法薬はＰＡＲＰ阻害剤である。
併用療法
一実施形態において、使用される化学療法剤の併用は、例えばプラチンおよび５−ＦＵまたはそのプロドラッグ、例えばシスプラチンまたはオキサプラチンおよびカペシタビンまたはゲムシタビン、例えばＦＯＬＦＯＸである。
一実施形態において、化学療法は、化学療法剤、特に細胞傷害性化学療法剤の併用を含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、プラチン、例えば、シスプラチンおよびフルオロウラシルまたはカペシタビンを含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、カペシタビンおよびオキサリプラチン（Ｘｅｌｏｘ）である。
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸と５−ＦＵとの併用であり、任意でオキサリプラチンを併用する。
一実施形態において、化学療法は、フォリン酸、５−ＦＵ、およびイリノテカン（ＦＯＬＦＩＲＩ）の併用であり、任意でオキサリプラチン（ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ）を併用する。レジメンは、フォリニン酸（１２０分間にわたる４００ｍｇ／ｍ２[または２×２５０ｍｇ／ｍ２］ＩＶ）と同時にイリノテカン（９０分間にわたる１８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ）；続いてフルオロウラシル（４００〜５００ｍｇ／ｍ２ ＩＶボーラス）、次いでフルオロウラシル（２４００〜３０００ｍｇ／ｍ２、４６時間にわたる静脈内注入）からなる。このサイクルを、通常２週間ごとに繰り返す。上記の投薬量は、サイクルごとに変化し得る。
一実施形態において、化学療法の併用は、微小管阻害剤、例えば、ビンクリスチン硫酸塩、エポチロンＡ、Ｎ−［２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−３−ピリジニル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−７５１）、タキソール誘導化学療法剤、例えば、パクリタキセル、アブラキサン、またはドセタキセル、またはそれらの組み合わせを用いる。
一実施形態において、化学療法の併用は、ｍＴｏｒ阻害剤を用いる。ｍＴｏｒ阻害剤の例には、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、パパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、デフォロリムス（ＭＫ−８６６９）、ＡＺＤ８０５５、およびＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、ＭＥＫ阻害剤を用いる。ＭＥＫ阻害剤の例には、ＡＳ７０３０２６、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＡＺＤ６２４４（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６−ＥｔＯＨ、ＢＩＸ０２１８９、またはＢＩＸ０２１８８が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、ＡＫＴ阻害剤を用いる。ＡＫＴ阻害剤の例には、ＭＫ−２２０６およびＡＴ７８６７が含まれる。
一実施形態において、併用は、オーロラキナーゼ阻害剤を用いる。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、オーロラＡ阻害剤Ｉ、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２−ＨＱＰＡ（Ｂａｒａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＮＳ−３１４メシレート、ＰＨＡ−６８０６３２、ＺＭ−４４７４３９、ＣＣＴ１２９２０２、およびＨｅｓｐｅｒａｄｉｎが含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、例えば国際公開第２０１０／０３８０８６号に開示されている、ｐ３８阻害剤、例えば、Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミドを用いる。
一実施形態において、併用は、Ｂｃｌ−２阻害剤を用いる。Ｂｃｌ−２阻害剤の例には、メシル酸オバトクラックス、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）およびＴＷ−３７が含まれる。
一実施形態において、化学療法の併用は、代謝拮抗薬、例えば、カペシタビン（Xeloda）、リン酸フルダラビン、フルダラビン（フルダラ）、デシタビン、ラルチトレキセド（トムデックス）、塩酸ゲムシタビン、およびクラドリビンを含んでなる。
一実施形態において、化学療法の併用は、ガンシクロビルを含んでなり、ガンシクロビルは、免疫反応および／または腫瘍脈管形成（tumour vasculation）の制御を補助し得る。
一実施形態において、化学療法はＰＡＲＰ阻害剤を含む。
一実施形態において、化学療法には、ＤＨＯＤＨ酵素の活性の特異的阻害を伴う癌代謝の阻害剤が含まれる。
一実施形態において、本明細書の方法で使用される１つ以上の治療法は、メトロノームであり、しばしば他の治療方法と同時に与えられる低用量の抗癌薬による連続的または頻回の治療である。
一実施形態において、２、３、４、５、６、７、８などの複数サイクルの治療（化学療法など）の使用が与えられる。
一実施形態において、化学療法は、２８日サイクルで用いられる。
本明細書における「含んでなる」は、「含む」ことを意味することが意図されている。技術的に適当な場合、本発明の実施形態を組み合わせてもよい。
実施形態は、特定の特徴／要素を含んでなるものとして本明細書に記載されている。本開示はまた、前記特徴／要素からなる、または本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に具体的かつ明示的に列挙された実施形態は、単独で、または１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、除くクレームの基礎を形成し得る。
本発明を以下の実施例を参照して説明するが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
４００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法を受けた７８歳男性の患者データを示す。 ４００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法を受けた４６歳女性の患者データを示す。 ４００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法を受けた５６歳男性の患者データを示す。 ５００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびシスプラチン／カペシタビン化学療法を受けた６０歳男性の患者データを示す。 ３００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびオキサリプラチン／カペシタビン化学療法を受けた実施例４の５７歳男性の患者データを示す。 バルリチニブ第Ｉｂ相試験−台湾における患者を示す。 バルリチニブ第Ｉｂ相試験−台湾における患者を示す。 台湾の試験における、時間の経過に伴う個々の患者の病変サイズの変化を示す。 シンガポールの試験における、時間の経過に伴う個々の患者の病変サイズの変化を示す。 台湾試験における、個々の患者のベースラインからの腫瘍サイズの最大変化パーセンテージを示す。 シンガポール試験における、個々の患者のベースラインからの腫瘍サイズの最大変化パーセンテージを示す。 バルリチニブおよびカペシタビンまたはラパチニブおよびカペシタビンを用いた第２Ａ／Ｂ相乳癌研究を示す。 バルリチニブおよびカペシタビンまたはラパチニブおよびカペシタビンを用いた第２Ａ／Ｂ相乳癌研究について評価可能な対象の最良の反応のウォーターフォール・プロットを示す。 バルリチニブおよびカペシタビンまたはラパチニブおよびカペシタビンを用いた第２Ａ／Ｂ相乳癌研究について全対象の反応を示す。 シンガポール試験における個々の患者の投薬日数を示す。 バルリチニブ新補助乳癌研究の試験デザインを示す。
実施例１ １日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン併用化学療法による胃癌の治療
Ｈｅｒ２陽性（３＋）ステージＩＶ胃癌を有する７８歳の男性は、以下の後、２つの標的病変の形態の進行性病態を有していた。
・シスプラチンとXeloda（登録商標）（カペシタビン）を用いる一次治療−４サイクル、
・実験用薬剤ＴＤＭ１（Herceptin（登録商標）を含んでなる抗体薬剤コンジュゲート）を用いる二次治療−９サイクル、
・実験用薬剤ＬＪＭ７１６（ＨＥＲ３モノクローナル抗体）およびHerceptin（登録商標）を用いる三次治療。
１日２回の４００ｍｇのＡＳＬＡＮ００１、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル４の後は、図１を参照されたい。最初の２回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。ＡＳＬＡＮ００１は耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。
胃癌（４つの標的病変）を有する４６歳の女性に、１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンの一次治療を与えた。最初の２回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。バルリチニブは耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。患者はサイクル４の後に４１％の反応を示した。図２を参照されたい。良好な反応にもかかわらず、患者は新たな骨病変の発達により進行性病態に指定された。
実施例２ １日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージＩＶの胆管癌（３病変）を有する５６歳の男性は、以下の治療後に進行性病態を有していた。
・放射線療法、および
・ゲムシタビン（Gemzar（登録商標））およびシスプラチン−６ヶ月。
１日２回のバルリチニブ４００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル６の後、患者は８５．７７％の反応を示した。図３を参照されたい。最初の２回の治療サイクルでは用量制限毒性は観察されなかった。バルリチニブは耐容性が良好であった。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。
実施例３ １日２回の経口の５００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／カペシタビン併用化学療法による胆管癌の治療
ステージＩＶの胆管癌を有する６０歳の男性は、放射線療法および隔週５−ＦＵの治療後に進行性病態を有していた。
１日２回の経口のバルリチニブ５００ｍｇ、シスプラチンおよびカペシタビンを用いた治療サイクル２の後、患者は４％の反応を示した。図４を参照されたい。シスプラチンおよびカペシタビン治療計画は、３週間ごとに１４日間、１日２回、シスプラチン８０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入および経口でカペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２であった。
実施例４ バルリチニブ３００ｍｇ ＢＩＤオキサリプラチン／カペシタビンによるステージＩＶ Ｓ状結腸癌の治療
肝臓、肺、およびリンパ節への転移を伴うステージＩＶ Ｓ状結腸癌を有する５７歳の男性。
事前の治療は以下を含んでいた。
・右側肝臓切除および胆嚢摘出を伴う前方切除
・ＸＥＬＯＸ（ＰＤ）、ＸＥＬＩＲＩ（ＰＲ）、イリノテカンおよびセツキシマブ（ＳＤ）
・Xelodaおよびアバスチン（ＳＤ）、Ｂａｙｅｒ ＰＴＥＦｂ−ＣＤＫ９阻害剤（ＰＤ）
３週間サイクル当りの治療は、サイクル６までは１日２回の経口の３００ｍｇのＡＳＬＡＮ００１、オキサリプラチン１３０ｍｇ／ｍ２ ＩＶ注入（１日目）およびカペシタビン８５０ｍｇ／ｍ２（１日目〜１４日目）であり、次いでサイクル７＋以降は、４週間サイクル当り、単剤療法として１日２回のバルリチニブ３００ｍｇであった。
２サイクル後、オキサリプラチン／カペシタビン＋バルリチニブは３３５の部分反応を示し、その結果を図５に示す。
実施例５ １日２回の経口の４００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／５ＦＵ併用化学療法によるステージＩＶの胆管癌および転移性リンパ節腫脹の治療
２０１６年１月に診断されたステージＩＶ胆管癌および転移性リンパ節腫脹を有する、事前の手術または治療を受けていない４９歳の男性は、２８日サイクルのＣｉｓ／５−ＦＵとの併用での３００ｍｇ ＢＩＤバルリチニブの一次治療を受けた。
最初の反応の日付２０１６年３月５日、腫瘍Ｃ２は１６％減少した。最後の反応である腫瘍Ｃ４は１３％減少した（２０１６年５月１７日）。患者の現在の病態は、安定病態である。
実施例６ ３００ｍｇのバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸによる肝内胆道胆管癌の治療
肝内胆道胆管癌と２０１３年に診断された５１歳の女性は、２０１３年７月１５日に、左側肝臓切除の形態で手術を受けた。従前の治療法は、２０１３年８月１４日から２０１４年１月８日の最終投与でゲムシタビンおよびシスプラチンであり、２０１５年５月１３日〜２０１５年７月１日に繰り返し行われた。この治療では病態は進行性病態であった。
患者には、４００ｍｇを３００ｍｇ ＢＩＤに減らしたバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸの併用を９サイクル与えた。これに続いて、７サイクルのバルリチニブ単独療法が行われた。患者の状態は部分的に反応し、腫瘍サイズが５０％減少した。
実施例７ ３００ｍｇのバルリチニブおよびＦＯＬＦＯＸによる膀胱癌の治療
６３歳の男性は、２０１４年に、膀胱癌と診断された。彼は、２０１４年２月２０日に根治的な膀胱前立腺切除術とシスプラチンおよび放射線療法（骨盤）による事前の治療とを受け、２０１５年４月１０日から２０１５年５月８日の最終投与でゲムシタビンおよびシスプラチンを受けた。
患者は、９サイクルの３００ｍｇバルリチニブＢＩＤおよびＦＯＬＦＯＸおよび５サイクルのバルリチニブ３００ｍｇ単独療法を受けた。併用療法でのバリチニブは、Ｇ２体重減少により、２０１５年９月２１日〜２７日；２０１５年１０月２１日〜１０月２３日に中断し、４日間投与および３日間非投与であった。患者の状態は、最良の腫瘍変化％が−４％の安定病態である。
実施例８ １日２回の経口の３００ｍｇのバルリチニブおよびシスプラチン／５ＦＵ併用化学療法２８日サイクルによるステージＩＶの肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹の治療
２０１６年５月に肝内胆管癌および多発性リンパ節腫脹と診断された６４歳の女性が、一次治療としてバルリチニブ併用療法を受けた。
当該患者に、Ｃｉｓ／５−ＦＵとの併用でのバルリチニブ３００ｍｇ ＢＩＤを２８日サイクルで与えた。現在の状況は、臨床試験が進行中である。
２０１６年６月現在、臨床データの概要は以下である。

Claims (23)

  1. ａ）治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
    その鏡像異性体またはそれらのいずれか１つの薬剤的に許容できる塩、および
    ｂ）化学療法剤または化学療法剤の組み合わせ
    を含んでなる併用療法を投与することにより癌患者の化学療法に対する感受性を増加させる方法。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    またはその薬剤的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が、遊離塩基として与えられる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記化学療法剤が、白金系化学療法剤、フルオロウラシル、カペシタビン、ラルチトレキセド、タキソールおよびその誘導体、ＢＧＣ９４５、ＯＳＩ−７９０４Ｌ、ならびにこれらの２種以上の組み合わせを含んでなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記白金系化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、およびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、特にシスプラチンである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記化学療法剤がオキサリプラチンを含んでなる、請求項４または５に記載の方法。
  7. 前記化学療法剤がカペシタビンを含んでなる、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ５−ＦＵを含んでなる、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記化学療法剤がＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、およびＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸから選択される、請求項４〜６および請求項８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記癌が上皮癌である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記癌が、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆道癌、乳癌（ＥＲ＋のない乳癌など）、前立腺癌、結腸直腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、皮膚癌、腎臓癌、および食道癌を含んでなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記癌が、胃癌、肝細胞癌、および胆管癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記癌が化学療法に対して不応性および／または抵抗性である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記癌が、ＨＥＲ２陽性であるか、またはＨＥＲ２が増幅されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記式（Ｉ）の化合物の各用量が、１００〜９００ｍｇの範囲内である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 各用量が３００〜５００ｍｇの範囲にある、例えば４００ｍｇである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物を医薬組成物として投与する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物または前記式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を経口投与する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を１日２回投与する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 癌を治療するための併用療法に使用するための式（Ｉ）の化合物および化学療法剤。
  21. 癌を治療するための併用療法薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物および化学療法剤。
  22. 患者の化学療法に対する感受性を増加させるための治療に使用するための式（Ｉ）の化合物。
  23. 患者の化学療法に対する感受性を増加させるための治療薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物。
JP2018511226A 2015-09-04 2016-09-05 バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法 Active JP7332293B2 (ja)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1515714.2A GB201515714D0 (en) 2015-09-04 2015-09-04 Method
GBGB1515716.7A GB201515716D0 (en) 2015-09-04 2015-09-04 Method
GBGB1515718.3A GB201515718D0 (en) 2015-09-04 2015-09-04 Method
GBGB1515712.6A GB201515712D0 (en) 2015-09-04 2015-09-04 Method
GB1515716.7 2015-09-04
GB1515714.2 2015-09-04
GB1515712.6 2015-09-04
GB1515718.3 2015-09-04
US201562217346P 2015-09-11 2015-09-11
US201562217332P 2015-09-11 2015-09-11
US62/217,346 2015-09-11
US62/217,332 2015-09-11
GB1605583.2 2016-04-01
GB201605583 2016-04-01
GBGB1608660.5A GB201608660D0 (en) 2016-05-17 2016-05-17 Method
GB1608660.5 2016-05-17
PCT/EP2016/070888 WO2017037298A1 (en) 2015-09-04 2016-09-05 A combination therapy comprising varlitinib and an anticancer agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018526381A true JP2018526381A (ja) 2018-09-13
JP7332293B2 JP7332293B2 (ja) 2023-08-23

Family

ID=58186741

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018511230A Pending JP2018526382A (ja) 2015-09-04 2016-09-05 耐性癌または難治性癌の治療用バルリチニブ
JP2018511226A Active JP7332293B2 (ja) 2015-09-04 2016-09-05 バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法
JP2018511204A Pending JP2018535923A (ja) 2015-09-04 2016-09-05 胆道癌の治療

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018511230A Pending JP2018526382A (ja) 2015-09-04 2016-09-05 耐性癌または難治性癌の治療用バルリチニブ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018511204A Pending JP2018535923A (ja) 2015-09-04 2016-09-05 胆道癌の治療

Country Status (7)

Country Link
US (4) US10357494B2 (ja)
EP (3) EP3344252B1 (ja)
JP (3) JP2018526382A (ja)
KR (2) KR20180048804A (ja)
CN (4) CN108025010A (ja)
ES (2) ES2788162T3 (ja)
WO (4) WO2017037292A1 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2788162T3 (es) 2015-09-04 2020-10-20 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario
WO2017184086A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Method of treating liver cancer
US11311548B2 (en) 2017-03-02 2022-04-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Cancer therapy
WO2018160138A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Dhodh inhibitor for treating haematological cancer
WO2019012030A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) DHODH INHIBITOR AND CHK1 INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019083456A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS
WO2019083455A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS
WO2019083458A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA
WO2019083457A1 (en) * 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY
CN110914346B (zh) 2018-04-13 2022-03-25 株式会社Lg化学 通过后处理交联来改善隔板的物理特性的方法和由此制备的隔板
KR20210090625A (ko) * 2018-10-09 2021-07-20 아슬란 파마슈티컬스 피티이 엘티디 바를리티닙의 말론산 염
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102432552B (zh) * 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
CA2676168A1 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Schering Corporation Pharmaceutical compositions and methods of using temozolomide and multi-targeted kinase inhibitors
GB0706633D0 (en) 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd Combination
WO2010127417A2 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Katholieke Universiteit Leuven Hepatocellular carcinoma
EP2444088A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-25 Almirall, S.A. Amino derivatives for the treatment of proliferative skin disorders
CA2862390A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Dnatrix, Inc. Biomarkers and combination therapies using oncolytic virus and immunomodulation
WO2014022138A2 (en) 2012-07-30 2014-02-06 Alex Wah Hin Yeung Live and in-vivo tumor specific cancer vaccine system developed by co-administration of either at least two or all three of the following components such as tumor cells, an oncolytic virus vector with transgenic expression of gm-csf and an immune checkpoint modulator
WO2014133071A1 (ja) 2013-02-27 2014-09-04 第一三共株式会社 Ｍａｐｋシグナル伝達経路を阻害する化合物に対する応答性を予測する方法
CN104415335A (zh) 2013-09-02 2015-03-18 北京中康万达医药科技有限公司 体内个体化系统免疫治疗方法和装置
US10350275B2 (en) 2013-09-21 2019-07-16 Advantagene, Inc. Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors
BR112016009200A8 (pt) 2013-10-25 2020-03-24 Pharmacyclics Llc uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
AU2015335607B2 (en) 2014-10-24 2020-04-23 Calidi Biotherapeutics, Inc. Combination immunotherapy approach for treatment of cancer
ES2788162T3 (es) 2015-09-04 2020-10-20 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Varlitinib para el uso en el tratamiento del cáncer resistente o refractario
US20190117655A1 (en) 2015-09-04 2019-04-25 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Treatment of Biliary Duct Cancer
WO2017184086A1 (en) 2016-04-21 2017-10-26 Aslan Pharmaceuticals Pte. Ltd. Method of treating liver cancer
CN109641910A (zh) 2016-06-24 2019-04-16 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯二氮*及其缀合物
GB201611580D0 (en) 2016-07-01 2016-08-17 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Method
WO2019083458A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR THE TREATMENT OF CANCER TO REDUCE HYPOXIA
WO2019083455A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS PRESENTING HER1, HER2 AND / OR HER3-ACTIVATED HERC-RECEPTOR CANCER CELLS
WO2019083457A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER IN A PATIENT IDENTIFIED AS MUTATION OF THE BETA-CATENIN PATHWAY
WO2019083456A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd VARLITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER FOR NORMALIZING ANGIOGENESIS IN A CANCER MASS

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CANCER RESEARCH [ONLINE], vol. Vol.69, Issue 2 Supplement, JPN6020023777, January 2009 (2009-01-01), pages 2150, ISSN: 0004630669 *
CANCER RESEARCH [ONLINE], vol. Vol.69, Issue 9 Supplement, JPN6020023774, May 2009 (2009-05-01), pages 3603, ISSN: 0004630673 *
JOURNAL OF CELLULAR BIOCHEMISTRY, vol. 115, JPN6020023773, 2014, pages 1381 - 1391, ISSN: 0004630668 *
医学のあゆみ, vol. 230, no. 10, JPN6020023775, 5 September 2009 (2009-09-05), pages 911 - 917, ISSN: 0004630670 *
日本臨床, vol. 第69巻 増刊号3, JPN6020023780, 2011, pages 433 - 438, ISSN: 0004630672 *
臨床外科, vol. 第64巻, 第7号, JPN6020023776, July 2009 (2009-07-01), pages 911 - 917, ISSN: 0004630671 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3344251A1 (en) 2018-07-11
WO2017037292A1 (en) 2017-03-09
US20180353510A1 (en) 2018-12-13
US10682353B2 (en) 2020-06-16
WO2017037299A1 (en) 2017-03-09
WO2017037300A1 (en) 2017-03-09
EP3344252B1 (en) 2020-02-26
ES2882031T3 (es) 2021-12-01
CN113750238A (zh) 2021-12-07
US20200009144A1 (en) 2020-01-09
CN108135900A (zh) 2018-06-08
WO2017037298A1 (en) 2017-03-09
EP3344253B1 (en) 2020-02-26
ES2788162T3 (es) 2020-10-20
CN108135901A (zh) 2018-06-08
US20180256578A1 (en) 2018-09-13
EP3344251B1 (en) 2021-04-28
US20180243302A1 (en) 2018-08-30
JP2018535923A (ja) 2018-12-06
US10357494B2 (en) 2019-07-23
JP7332293B2 (ja) 2023-08-23
CN108025010A (zh) 2018-05-11
KR20180043356A (ko) 2018-04-27
US10849899B2 (en) 2020-12-01
KR20180048804A (ko) 2018-05-10
EP3344253A1 (en) 2018-07-11
JP2018526382A (ja) 2018-09-13
EP3344252A1 (en) 2018-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7332293B2 (ja) バルリチニブおよび抗癌剤を含んでなる併用療法
CN109069500B (zh) 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
WO2018136009A1 (en) Combination therapy
US20190134034A1 (en) Method of Treating Liver Cancer
WO2018136010A1 (en) Combination therapy
WO2020057536A1 (zh) 用于治疗脑肿瘤的喹啉衍生物
AU2017288094A1 (en) Maintenance therapy for the treatment of cancer
US20190117655A1 (en) Treatment of Biliary Duct Cancer
WO2018090324A1 (en) Method of treating solid tumors
JP2022543021A (ja) がんを処置する方法及び使用
Gabriel et al. Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma: Sorafenib and Beyond.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190830

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200707

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20201006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210105

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20210330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210730

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20210730

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20210811

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210819

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20210922

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20210924

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20211105

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20211109

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20221027

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20230106

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20230201

C28A Non-patent document cited

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C2838

Effective date: 20230201

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230412

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230810

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7332293

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150