CN113712961A - 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113712961A
CN113712961A CN202111006234.3A CN202111006234A CN113712961A CN 113712961 A CN113712961 A CN 113712961A CN 202111006234 A CN202111006234 A CN 202111006234A CN 113712961 A CN113712961 A CN 113712961A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
imidazole
reaction
beta
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111006234.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113712961B (zh
Inventor
王宇光
沈泓舸
李静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University of Technology ZJUT
Original Assignee
Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University of Technology ZJUT filed Critical Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority to CN202111006234.3A priority Critical patent/CN113712961B/zh
Publication of CN113712961A publication Critical patent/CN113712961A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113712961B publication Critical patent/CN113712961B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,本发明将咪唑和硒结合在一起，开发出了一种具有更好的抗肿瘤活性的优良化合物。合成产物对宫颈癌细胞的最高抑制率为88％，在样品浓度为20ug/mL时，所有化合物对该肿瘤细胞的抑制率均在80％以上，而且在低浓度使用时抑制率优于抗肿瘤药物Cisplatin。

Description

一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种β硒醚咪唑类化合物的合成及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
硒是氧族元素中的一种人体必需微量元素，因其在适合的条件下可以以硒负离子、硒正离子和硒自由基三种形态来参与反应，形成硒-卤键、硒-碳键、硒-氧键等，也可以催化(介导)氮-碳键、氧-碳键等的构建，在现代有机合成中具有重要的作用，硒和咪唑的联合开发还较少被报道。
咪唑类化合物在抗癌药、β-内酰胺酶抑制剂、抗炎、抗真菌等领域有广泛的应用。咪唑类和咪唑衍生物的大量开发合成已经证明了其对癌症细胞有不同的效应。张昊等人研究讨论了菲并咪唑衍生物在抗肿瘤方面的应用，该研究组发现菲并咪唑衍生物可以抑制HepG2的细胞增殖，诱导HepG2细胞凋亡。Ozkay等人研究了十余种新的咪唑与咪唑哌嗪衍生物的化合物，研究表明该类化合物表现出较大的抵抗癌细胞系的活性。大量文献表明咪唑衍生物具有良好的抗癌活性，核心咪唑环上取代基的改变会对抗癌活性有明显的影响。
本发明涉及一种新的制备含β硒醚咪唑类化合物的方法，在咪唑类化合物上引入硒构建了β硒醚咪唑骨架，经测试具有良好的抑制肿瘤细胞(Hela)活性。
发明内容
为了提高咪唑在各种方面的活性，本发明在咪唑化合物中引入了硒，开发出了一类新型含β硒醚的咪唑化合物，经测试具有良好的抑制肿瘤细胞(Hela)活性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
Figure BDA0003237300120000011
其中，R1为C1～8烷基、苯基、苄基或被C1～4烷基、C1～4烷氧基或氨基取代的苯基。
优选地，R1为C1～4烷基、苯基、苄基或被甲基、甲氧基或氨基取代的苯基。
进一步优选地，所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为下列之一：
Figure BDA0003237300120000021
本发明尤其推荐所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为化合物Ⅱ-6或Ⅱ-10。
进一步，所述肿瘤为宫颈癌(Hela细胞)。
(1)将咪唑溶在DMF中，待完全溶解后，再将化合物a缓慢加入，随后往反应液中加入水和甲苯的混合液，并在冰浴下搅拌反应。反应结束后，对反应液进行抽滤，用甲苯对滤饼进行重结晶，得到白色目标化合物b；
(2)在冰浴条件下将NaBH4缓慢加入到化合物b的乙醇溶液中，保持反应液温度不高于室温，混合物在室温下搅拌12小时至反应结束，然后向混合物中加入适量的冰水，通过过滤和乙醇重结晶获得白色化合物c；
(3)将化合物c加入二氯亚砜溶液中。将混合物在室温下搅拌17小时，反应结束后将溶液加入适量的冰水混合物，并用氢氧化钾将混合物的pH值调整为中性。最后通过过滤和EtOH重结晶获得白色固体III；
(4)将白色固体III与化合物(I)溶于乙醇中，再将NaBH4缓慢加入，放出气体后再反应4-5h。将反应液过滤，利用硅胶板层析进行分纯处理得到式(Ⅱ)所示产物。
所述咪唑的用量为化合物a物质的量的100％～1000％，优选500％；所述NaBH4的用量为化合物b物质的量的100％～500％，优选300％；所述二氯亚砜的用量为化合物c物质的量的100％～800％，优选500％；所述对称二硒醚的用量为化合物III物质的量的50％～200％，优选60％；所述的NaBH4用量为化合物III物质的量的100％～500％，优选200％；
Figure BDA0003237300120000031
R1为C1～8烷基、苯基、苄基或被C1～4烷基、C1～4烷氧基或氨基取代的苯基。进一步，式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R1为C1～4的烷基、苯基、苄基、2-苯甲醚基、4-苯甲醚基、2-苯氨基、2-甲苯基；
优选地，所述式(I)所示化合物为下列之一：
Figure BDA0003237300120000032
Figure BDA0003237300120000041
进一步，步骤(1)中所述DMF体积用量以所示化合物a的物质的量计为0.25mL/mmol；
进一步，步骤(1)中所述水体积用量以所示化合物a的物质的量计为2.5mL/mmol；
进一步，步骤(1)中所述甲苯体积用量以所示化合物a的物质的量计为0.5mL/mmol；
进一步，步骤(2)中所述乙醇体积用量以所示化合物b的物质的量计为1000mL/mmol；
进一步，步骤(4)中所述乙醇体积用量以所示化合物III的物质的量计为1mL/mmol。
本发明的反应进程可采用常规方法进行监测，例如用TLC监测原料来判断反应结束时间点；反应时间通常在1～4h。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明在咪唑化合物中引入了活性硒，开发出了一类新型含β硒醚的咪唑化合物，经抗癌活性测试表明，对宫颈癌细胞(Hela)的最高抑制率为88％，在样品浓度为20ug/mL时，所有化合物对该肿瘤细胞的抑制率均在80％以上，而且在低浓度使用时抑制率优于抗肿瘤药物Cisplatin。因此，这类含β硒醚的咪唑化合物具有良好的抑制肿瘤细胞活性，有望能开发成为一类抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明中，顺式-二氯二氨合铂，简称顺铂(Cisplatin，CAS:15663-27-1)购于萨恩化学技术(上海)有限公司，Hela细胞购于武汉普诺赛生命科技有限公司，cck8试剂盒购于武汉菲恩生物科技有限公司。
本发明中化合物III按照文献Xu H,Su X,Guo M B,et al.Design,synthesis,andbiological evaluation of novel miconazole analogues containing selenium aspotent antifungal agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2020,198:112360.中方法合成，区别仅在于用苯替代卤代苯。
实施例1：含硒的咪唑化合物II-1的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000051
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二甲基二硒醚(Ⅰ-1)113mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率96％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-1 233mg，分离产率88％，GC-MS检测纯度98.2％。化合物式II-1的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.28(m,3H),7.26-7.19(m,3H),6.95(s,1H),6.75(s,1H),4.42(d,J＝7.6Hz,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,1H),1.83(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.08,137.24,129.28,128.90,127.90,127.69,118.97,52.43,44.63,5.03；GC-MS(EI):m/z 266.0[M+].
实施例2：含硒的咪唑化合物II-2的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000061
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二乙基二硒醚(Ⅰ-2)130mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率92％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-2 232mg，分离产率83％，GC-MS检测纯度97.4％。化合物式II-2的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.34(m,5H),7.15(s,1H),6.95(d,J＝1.1Hz,1H),6.73(dd,J＝3.0,1.8Hz,1H),4.42(d,J＝7.6Hz,2H),4.23(t,J＝7.6Hz,1H),2.41(qd,J＝7.5,1.9Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.48,134.39,128.91,128.04,127.74,126.16，118.91,52.85,43.41,18.66,15.40；GC-MS(EI):m/z 280.0[M+].
实施例3：含硒的咪唑化合物II-3的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000062
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二异丙基二硒醚Ⅰ-3 146mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率97％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-3 255mg，分离产率87％，GC-MS检测纯度98.5％。化合物式II-3的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24-7.14(m,6H),6.87(s,1H),6.66(s,1H),4.39-4.26(m,2H),4.17(dd,J＝8.4,6.6Hz,1H),2.78(p,J＝6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.89,129.06,128.86,128.82,127.73,127.70,126.13,53.05,43.40,30.94,24.52,24.19；GC-MS(EI):m/z 294.1[M+]
实施例4：含硒的咪唑化合物II-4的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000071
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二丁基二硒醚Ⅰ-4 163mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率96％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-4 267mg，分离产率87％，GC-MS检测纯度98.0％。化合物式II-4的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24-7.13(m,6H),6.88(s,1H),6.67(s,1H),4.34(d,J＝7.5Hz,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,1H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.46(p,J＝7.3Hz,2H),1.24(qd,J＝7.3,1.8Hz,2H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.54,137.18,129.06,128.78,127.72,127.70,118.96,52.71,43.54,32.18,24.80,22.83,13.47；GC-MS(EI):m/z 308.1[M+].
实施例5：含硒的咪唑化合物II-5的制备
Figure BDA0003237300120000081
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二苄基二硒醚Ⅰ-5 204mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率93％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-5 290mg，分离产率85％，GC-MS检测纯度97.7％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.5Hz,4H),7.23(dd,J＝12.6,7.2Hz,4H),7.17-7.11(m,3H),6.91(s,1H),6.59(s,1H),4.33(dd,J＝14.2,9.0Hz,1H),4.24(dd,J＝14.2,6.1Hz,1H),3.99(dd,J＝9.1,6.1Hz,1H),3.65(s,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ139.25,138.23,137.17,129.03,128.95,128.76,128.66,127.92,127.78,127.15,118.99,52.64,43.87,28.69；GC-MS(EI):m/z 342.1[M+].
实施例6：含硒的咪唑化合物II-6的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000091
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二苯基二硒醚Ⅰ-6 187mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率82％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-6 242mg，分离产率74％，GC-MS检测纯度97.0％。化合物式II-6的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47-7.40(m,2H),7.26-7.05(m,9H),6.84(s,1H),6.54(s,1H),4.42-4.34(m,2H),4.29(td,J＝11.0,8.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.55,137.14,135.25,129.33,129.02,128.84,128.51,128.43,127.99,127.69,118.91,52.02,47.99；GC-MS(EI):m/z 328.0[M+].
实施例7：含硒的咪唑化合物II-7的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000092
Figure BDA0003237300120000101
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二(邻甲氧基苯基)二硒醚Ⅰ-7 223mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率89％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-7 286mg，分离产率80％，GC-MS检测纯度98.0％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.3,7.3,1.7Hz,1H),7.28-7.19(m,5H),7.16(s,1H),6.93-6.85(m,3H),6.58(s,1H),4.65(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),4.46(dd,J＝14.2,9.7Hz,1H),4.36(dd,J＝14.2,5.0Hz,1H),3.89(d,J＝0.8Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.01,138.57,137.12,135.45,130.03,129.00,128.83,127.96,127.75,121.50,118.89,117.70,111.03,55.90,52.39,45.66；GC-MS(EI):m/z 358.1[M+].
实施例8：含硒的咪唑化合物II-8的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000102
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二(对甲氧基苯基)二硒醚Ⅰ-8 223mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率90％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-8 297mg，分离产率83％，GC-MS检测纯度98.5％。化合物式II-8的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.28-7.21(m,3H),7.17(s,1H),7.13-7.09(m,2H),6.88(s,1H),6.85-6.78(m,2H),6.60(d,J＝1.3Hz,1H),4.45(dd,J＝14.0,9.5Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.28,138.76,137.71,137.14,129.08,128.81,127.90,127.63,118.85,118.45,114.95,55.29,51.96,48.24；GC-MS(EI):m/z 358.1[M+].
实施例9：含硒的咪唑化合物II-9的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000111
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入二(邻氨基苯基)二硒醚Ⅰ-9 205mg(0.6mmol)和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率91％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-9 281mg，分离产率82％，GC-MS检测纯度97.8％。化合物式II-9的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29-7.24(m,3H),7.21-7.12(m,4H),6.87(s,1H),6.76(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.68-6.56(m,2H),4.48(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),4.34(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ149.08,138.78,138.57,137.18,131.21,129.01,128.89,128.01,127.49,118.91,118.72,114.92,112.81,52.01,46.53；GC-MS(EI):m/z343.1[M+].
实施例10：含硒的咪唑化合物II-10的制备
反应式如下：
Figure BDA0003237300120000121
在氮气气氛下将207mg化合物III(1.0mmol)用1.0mL无水乙醇溶解，备用。向反应瓶中加入204mg(0.6mmol)二(邻甲基苯基)二硒醚Ⅰ-10和1.0mL无水乙醇，室温下开搅拌，再称取硼氢化钠76mg(2mmol)加入反应瓶中，并于60℃条件下反应0.5h，用注射器将已配好的化合物III的无水乙醇溶液加入反应中，60℃条件下继续反应3.0h，反应结束后，过滤，滤饼用2.0mL二氯甲烷洗涤，合并滤液，归一法GC-MS检测收率85％，滤液用旋转蒸发仪除去有机溶剂后，残余物通过柱层析进一步分离提纯，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝3:1，收集含目标产物的洗脱液，蒸去洗脱液，得到化合物II-10 266mg，分离产率78％，GC-MS检测纯度96.7％。化合物式II-10的结构表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56-7.50(m,1H),7.43-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.18-7.09(m,4H),6.88(s,1H),6.58(d,J＝1.3Hz,1H),4.48(dd,J＝12.9,8.9Hz,1H),4.37(ddd,J＝17.7,13.3,4.7Hz,2H),2.39(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ141.52,138.55,137.10,135.57,130.41,129.71,129.12,128.90,128.06,127.64,126.76,126.18,118.82,52.16,47.38,22.90；GC-MS(EI):m/z 342.1[M+].
实施例11：含硒的咪唑化合物的抗肿瘤实验
采用CCK-8实验检测待测样品对Hela细胞的细胞毒性，以此来评价Cisplatin和含硒的咪唑化合物Ⅱ-1至Ⅱ-10的抗肿瘤作用。以化合物Ⅱ-1为例，具体操作如下：(1)将Hela细胞放置在T 25细胞培养皿贴壁培养，培养的条件为5％的CO2和37℃，培养液为含10％FBS的DMEM溶液。待其生长至对数期时，从培养箱中取出T 25细胞培养皿，加入2mL的胰蛋白酶消化。(2)消化完全后，用移液枪吸出1mL的胰蛋白酶，加入到1.5mL的EP管中，在1500rpm条件下离心5分钟，弃掉胰蛋白酶，加入含10％FBS的DMEM培养液悬浮并稀释至培养液的细胞密度为1×105/mL。用1mL的移液枪将细胞悬浮液加到96孔板中，每孔的体积为100μL，空白对照加入100μL的不含细胞的培养液，将96孔板放到细胞培养箱中培养过夜。(3)待96孔板的细胞长到细胞对数期时，吸取1μL不同浓度的待测样品1μL于实验组中，每个浓度设置三个复孔孵育24h。孵育完后每个孔加入10μL的CCK8试剂，在37℃、5％的CO2的培养箱中再培养2h。对照组加入1μL含相应浓度的DMSO。培养2h后完后用酶标仪在450nm测量吸光值。用以下公式计算细胞抑制率：
Figure BDA0003237300120000131
将上述步骤中的化合物Ⅱ-1分别换为Cisplatin、化合物Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10，其余不变，即可测定化合物Ⅱ-2至化合物Ⅱ-10的抗肿瘤作用。
Figure BDA0003237300120000132
Figure BDA0003237300120000141
由上表可知，化合物Ⅱ-1至Ⅱ-10对Hela细胞均有明显的抑制作用。当样品浓度为5ug/mL时，化合物II-1至II-10对Hela细胞的抑制率基本在69-78％之间，都优于Cisplatin，抑制效果最好的是化合物Ⅱ-6和化合物Ⅱ-10，两者取代基分别为2-甲基硒苯基和硒乙基，对Hela细胞的抑制浓度可达81％和80％。该浓度下取代基的不同对抑制效果影响基本不大。
当浓度为10ug/mL时，Cisplatin对Hela细胞的抑制率为78％，化合物Ⅱ-4对Hela细胞的抑制率要低于Cisplatin；化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-5、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-10对Hela细胞的抑制率在78％-80％之间，与Cisplatin对Hela细胞的抑制率相近；化合物Ⅱ-2、Ⅱ-6、Ⅱ-9对Hela细胞的抑制率要稍大于Cisplatin对Hela细胞的抑制率。
随着药物浓度的进一步提高到20ug/mL时，Cisplatin对Hela细胞的抑制率87.5％，略高于化合物Ⅱ-2、Ⅱ-5、Ⅱ-10对Hela细胞的抑制率，明显高于化合物Ⅱ-1、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-9。
当药物浓度为40ug/mL时，化合物II-1至II-10对Hela细胞都有良好的抑制率：在79％-88.9％之间，但都低于Cisplatin对Hela细胞的抑制率(92％)。
总之，化合物Ⅱ-1至Ⅱ-10对Hela细胞均有明显的抑制作用，低浓度时它们对Hela细胞抑制活性要优于Cisplatin，而高浓度时它们对Hela细胞抑制活性要低于Cisplatin。

Claims (5)

1.一种式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,
Figure FDA0003237300110000011
其中，R1为C1～8烷基、苯基、苄基或被C1～4烷基、C1～4烷氧基或氨基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：R1为C1～4烷基、苯基、苄基或被甲基、甲氧基或氨基取代的苯基。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为下列之一：
Figure FDA0003237300110000012
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述式(II)所示的β硒醚咪唑类化合物为化合物Ⅱ-6或Ⅱ-10。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为宫颈癌。
CN202111006234.3A 2021-08-30 2021-08-30 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 Active CN113712961B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111006234.3A CN113712961B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111006234.3A CN113712961B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113712961A true CN113712961A (zh) 2021-11-30
CN113712961B CN113712961B (zh) 2023-03-28

Family

ID=78679179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111006234.3A Active CN113712961B (zh) 2021-08-30 2021-08-30 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113712961B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108727373A (zh) * 2018-07-05 2018-11-02 青岛科技大学 一种c-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法
CN108822089A (zh) * 2018-08-22 2018-11-16 大连理工大学 2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用
US20190152966A1 (en) * 2016-02-19 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methylamine Derivatives as Lysysl Oxidase Inhibitors for the Treatment of Cancer
CN113004211A (zh) * 2021-03-29 2021-06-22 鲁东大学 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190152966A1 (en) * 2016-02-19 2019-05-23 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Methylamine Derivatives as Lysysl Oxidase Inhibitors for the Treatment of Cancer
CN108727373A (zh) * 2018-07-05 2018-11-02 青岛科技大学 一种c-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法
CN108822089A (zh) * 2018-08-22 2018-11-16 大连理工大学 2-芳基咪唑烷类化合物、制备方法及其作为Hsp90抑制剂在抗肿瘤上的应用
CN113004211A (zh) * 2021-03-29 2021-06-22 鲁东大学 喹唑啉-4-硒醚衍生物及制备方法和生物活性

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANG XU ET AL.: "Lead optimization generates selenium-containing miconazole CYP51 inhibitors with improved pharmacological profile for the treatment of fungal infections", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113712961B (zh) 2023-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109293657B (zh) 一种α-咔啉酮类化合物及其制备方法和应用
CN107286220B (zh) 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN113712961B (zh) 一种β硒醚咪唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN116082309B (zh) 嘧啶衍生物1d228盐酸盐晶型及其制备方法和应用
CN106632420B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-丁基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN109956896B (zh) 一种螺[环丙烷-1,3-吲哚啉]骨架物及其晶体和其制备方法与用途
CN110194741B (zh) 4-苯甲酰哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
CN106478692A (zh) 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN106632421A (zh) 1‑(2‑吡啶)‑9‑(4‑甲基苄基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN110483465A (zh) 染料木素桥连哌嗪类衍生物合成方法及其抗肿瘤方向应用
CN106478690B (zh) 1-(2-吡啶)-9-(4-苯基丁基)-β-咔啉的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN101104609B (zh) 茄呢基多胺衍生物、制备及其应用
CN106478687B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN113620882B (zh) 一种含硒咪唑类化合物及其在制备抗菌药物中的应用
EP3105242A1 (en) 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof
CN108276394A (zh) 大豆苷元衍生物、其制备方法及应用
CN111018780B (zh) 一种n-羰基-9，10-二氢吖啶类化合物及其应用
CN107936021A (zh) 三个（R）‑四氢Angustine衍生物及制备和用途
CN106632422B (zh) 1-(2-吡啶)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN106632417B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-壬基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN106632416B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-异戊基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN106632418B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-辛基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN116217626A (zh) 氧化异阿朴菲生物碱的n-杂环卡宾环金属铑配合物及其合成方法和应用
CN111499652A (zh) 一种青蒿素-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用
CN115947763A (zh) 氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant