CN109369653B - 哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种哒嗪[6,1‑b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用,本发明还具体涉及含有这类化合物的药物组合物,以及在制备抗肿瘤药物中的应用,该类化合物是首次合成报道,其在体外显示有良好的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,尤其是一种哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症严重威胁着人类的生命与健康,当前全球的癌症发病率不仅一直居高不下,而且还呈逐年上升的趋势,特别是中国及其他发展中国家,严重危害人们的生命健康。因此必须不断研发出更多高效低毒的抗癌化合物。
优势结构理论是指导新药研发及生物活性化合物设计的重要理论。考虑到喹唑啉酮和哒嗪都是非常重要的优势结构单元,它们的衍生物具有广泛生物活性,因此拟将这两个结构优势单元进行组合重组,来形成新的杂环化合物骨架—哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物,目前还没有这种骨架化合物的合成报道。
发明内容
本发明提供了一种哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用,该类化合物是首次合成报道,其在体外显示有良好的抗肿瘤活性。
为实现上述目的,本发明的技术方案为:
具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物:
本发明还提供了具有通式(Ⅰ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物的制备方法,包括以下步骤:
S3.加入化合物3、NaH、THF进行加热回流反应,反应完成后,调节pH至3~5,抽滤,洗涤,得通式(Ⅰ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物。
本发明还提供了通式(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物的制备方法,包括以下步骤:
S3.加入化合物3、NaH、THF进行加热回流反应,反应完成后,调节pH至3~5,抽滤,洗涤,得通式(Ⅰ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物;
S5.加入化合物5、NH2(CH2)nR和甲苯进行加热回流反应,反应完成后,除去甲苯,提纯,得通式(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物。
进一步的,所述步骤S1中,萃取的溶剂为饱和NaHCO3溶液和DCM。
进一步的,所述步骤S4中,萃取的溶剂为饱和NaHCO3溶液和DCM。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
本发明进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。
本发明进一步提供了通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤活性和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。
本发明合成了具有通式(I)和(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物,并提供了其制备方法,制备方法简单,化合物多样,为抗肿瘤药物的发展提供了更多的思路。
经试验证明,通式(I)和(Ⅱ)的化合物对SK-OV-3、 CNE-2 、 MGC-803 、NCI-H460均具有很好的抑制活性,为制备治疗人卵巢腺癌、人鼻咽癌、人胃癌、人肺癌的药物提供了新的方向。
将通式(I)和(Ⅱ)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物,由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)和(Ⅱ)的化合物,因此该药物组合物对肿瘤细胞也具有很多的抑制活性,将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围不限于以下实施例。
以下实施例的合成路线见Scheme 1。
Scheme 1
本实施例涉及的具体通式(I)和(Ⅱ)的化合物结构包括:
实施例1:化合物2的合成。
S1. 在电磁搅拌下,依次将化合物1邻氨基苯甲酰肼(1 mmol,1.51 g)、草酸二乙酯(1 mmol,1.02 g)和10 mL乙酸加入到100 mL的圆底烧瓶中,在氮气保护下加热搅拌至回流,反应约1 h(用TLC监测反应,展开剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:4);待反应完成后,冷却至室温,用饱和NaHCO3溶液(3×30 mL)和DCM萃取(5×30 mL),合并有机层,无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析提纯(洗脱剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:4),得化合物2白色固体0.396 g,产率:37%。
实施例2:化合物3a的合成。
依次将化合物2(1 mmol,0.335 g)、甲苯(5 mL)、苯乙酮(2 mmol,0.180 g)和对甲苯磺酸(0.06 mmol,10 mg)加入到50 mL的圆底烧瓶中,置于油浴锅中,加热至回流,反应约5 h(用TLC监测反应,展开剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:6)。待反应完成后,减压除去甲苯,柱层析提纯(洗脱剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:6),得化合物3a ,白色固体0.332 g,产率:69%。
实施例3:化合物4a的合成。
依次将化合物3a(0.5 mmol,0.167 g),60% NaH(2 mmol,0.077 g),重蒸THF(3mL)加入到50 mL的双口圆底烧瓶中,置于油浴锅中,加热至回流,反应约1 h(用TLC监测反应,展开剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:6)。待反应完成后,加入稀盐酸调ph至4左右,抽滤,用少量水洗涤滤饼即得,得化合物4a ,黄色固体0.130 g,产率:90%。
实施例4:化合物3b的合成。
实施例5:化合物4b的合成。
实施例6:化合物3c的合成。
实施例7:化合物4c的合成。
实施例8:化合物3d的合成。
实施例9:化合物4d的合成。
实施例10:化合物3e的合成。
实施例11:化合物4e的合成。
实施例12:化合物3f的合成。
实施例13:化合物4f的合成。
实施例14:化合物3g的合成。
实施例15:化合物4g的合成。
实施例16:化合物3h的合成。
实施例17:化合物4h的合成。
实施例18:化合物3i的合成。
实施例19:化合物4i的合成。
实施例20:化合物3j的合成。
实施例21:化合物4 j的合成。
实施例22:化合物3k的合成。
实施例23:化合物4k的合成。
实施例24:化合物3l的合成。
实施例25:化合物4l的合成。
实施例26:化合物3m的合成。
实施例27:化合物4m的合成。
实施例28:化合物3n的合成。
实施例29:化合物4n的合成。
实施例30:化合物5a的合成。
依次将化合物4a(0.5 mmol,0.145 g)、POCl33 mL分别加入到50 mL的圆底烧瓶中,加热至回流,反应约12 h(用TLC监测反应,展开剂:V 乙酸乙酯:V 石油醚= 1:6)。待反应完成后,减压除去POCl3,用饱和NaHCO3 (2×20 mL)和DCM(5 mL×10)萃取,饱和NaCl(2×50 mL)洗涤有机层,无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂,柱层析提纯(洗脱剂:DCM),得化合物5a,黄色固体0.095 g,产率: 62%。
实施例31:化合物6aa的合成。
依次将化合物5a(0.5 mmol, 0.154 g)、N,N-二甲基乙二胺(0.186 mmol,0.2mL)、甲苯2 mL分别加入到50 mL的圆底烧瓶中,加热至回流, 反应约12 h(用TLC监测反应,展开剂:V 甲醇:V 乙酸乙酯:V DCM= 1:3:13)。待反应完成后,减压除去甲苯,柱层析提纯(洗脱剂:V 甲醇:V 乙酸乙酯:V DCM= 1:3:13),得化合物6aa ,黄色固体0.113 g,产率:63%。
实施例32:化合物6ab的合成。
实施例33:化合物6ac的合成。
实施例34:化合物6ad的合成。
实施例35:化合物6ae的合成。
实施例36:化合物6af的合成。
实施例37:化合物6ag的合成。
实施例38:化合物5c的合成。
实施例39:化合物6ca的合成。
实施例40:化合物6cb的合成。
实施例41:化合物5j的合成。
实施例42:化合物6ja的合成。
实施例43:化合物6jb的合成。
实施例44:化合物6jc的合成。
实施例45:化合物6jd的合成。
实施例46:化合物6je的合成。
实施例47:化合物6jf的合成。
实施例48:化合物6jg的合成。
以上实施例中,化合物3b~3n,产率:20~84%;4b~4n,产率:18~90%;5c、5j,产率24~67%;6aa~6ag、6ja~6jg、6ca~6cb,产率62~99%。
实施例49
本实施例为上述合成的化合物4a~4n、6aa~6ag、6ja~6jg、6ca~6cb的药理学试验。
MTT法筛选化合物的抗肿瘤活性:
(1) 细胞培养:用完全培养基将SK-OV-3、CNE-2、MGC-803、NCI-H460、LO2 这5种细胞株复苏,放入CO2培养箱中培养,细胞贴壁后换液,将细胞传代2~3次后种板。
(2) 种板:从CO2培养箱中取出所需细胞,吸尽培养基,加入1 mL 1X PBS缓冲液轻轻洗涤细胞一遍,用含有EDTA的胰蛋白酶消化细胞,待细胞消化彻底后加入新的完全培养基终止消化并轻轻吹打细胞液防止细胞成团,1000 rpm/5 min离心,去掉上清液,加入新的完全培养基轻轻吹打细胞沉淀。取适量的细胞液,加入一定量的完全培养基稀释,接种到96孔板中,每孔180 μL,在96孔板的四边加入每孔200 μL PBS,防止细胞液挥发。
(3) 加药:待96孔板中的细胞长满至50~60%时,将化合物从低浓度到高浓度依次加入96孔板中,每一个化合物都设置相同的5个浓度梯度,分别是1、2.5、5、10、20 μM,且每一个浓度设置5个副孔,每个孔加入20 μL。加好后轻轻晃匀放入CO2培养箱中并继续培养48h。
(4) 测吸光度值:在96孔板中加入20 μL/孔的MTT溶液,轻轻晃匀放入CO2培养箱中并继续培养4 h左右后,将96孔板内的液体全部吸尽,每个孔加入150 μL的分析纯DMSO溶液,放在摇床上轻轻震荡5 min,使生成的蓝紫色结晶沉淀完全溶解。用酶标仪测定在490nm波长处的吸光度(OD)值,并计算所有化合物的抑制率。用SPSS18.0软件计算各组抑制率的IC50值。所有实验均重复3次,并算出标准误差。
测试结果见表1:
表1本实施例涉及的化合物细胞毒活性
HCPT: 10-羟基喜树碱。
实施例50
4-羟基-2-苯基-10H-哒嗪 [6,1-b] 喹唑啉酮 (4a) 黄色固体, 产率 90%, m.p.221~224 °C;1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ: 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09~8.07 (m,2H), 7.97~7.96 (m, 2H), 7.63~7.55 (m, 4H), 7.25 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6 ) δ:158.65, 158.40, 152.82, 144.36, 144.00, 135.92, 135.48, 130.74,129.36, 127.70, 127.36, 126.59, 125.72, 118.81, 102.93. HRMS (ESI+) m/zcalcdfor C17H12O2N3 [M+H]+ 290.09313, found 290.09225.
实施例51
4-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4b) 黄色固体, 产率18%, m.p. 256~258 °C;1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.97 (s, 2H), 7.75 ~ 7.54 (m, 3H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.14~7.12 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6)δ: 160.11, 158.66,158.38, 152.75, 144.14, 137.41, 135.55, 130.52, 127.76, 126.62, 125.51,119.76, 118.77, 116.33, 112.79, 103.20, 55.79, 55.36. HRMS (ESI+) m/zcalcdfor C18H14O3N3 [M+H]+ 320.10369, found 320.10291.
实施例52
(4-溴苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4c) 黄色固体, 产率 37%,m.p. > 300 °C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J=2.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63~7.59 (m,1H), 7.22 (s, 1H).13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 158.33, 151.90, 144.19,135.61, 135.05, 132.37, 129.40, 127.87, 126.64, 125.22, 124.37, 118.48,102.76.HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3Br [M+H]+ 368.00364, found 368.00311.
实施例53
4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4d) 黄色固体, 产率30%, m.p. 263~265 °C;1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ:8.33 (d, J= 8.05 Hz, 1H),8.05(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J= 2.95 Hz, 2H),7.60~7.57 (m, 1H), 7.24 (s, 1H),7.10 (d, J= 8.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 161.54,158.34, 158.04, 152.33, 144.45, 143.70, 135.42, 128.89, 128.03, 127.71,126.56, 125.77, 118.89, 114.76, 102.69, 55.83, 55.37. HRMS (ESI+) m/z calcdfor C18H14O3N3 [M+H]+ 320.10369, found 320.10275.
实施例54
13-羟基环己烯[3,4]哒嗪[6,1-b]喹唑啉-6(1H)-酮(4e), 黄色固体,产率37%,m.p. 286~288 °C;1H NMR (500 MHz, CDCl3+CD3OD)δ: 8.50 (d, J = 8.15 Hz, 1H),7.89 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz,1H), 3.01 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.45 Hz, 2H), 1.93~1.88 (m, 4H).13C NMR (125 MHz, CDCl3+CD3OD) δ:158.15, 156.40, 141.97, 135.57, 128.27,126.06, 123.41,117.7, 117.22, 30.49, 22.43, 22.01, 21.38. HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H14O2N3 [M+H]+ 268.10878, found 268.10852.
实施例55
12-羟基-2,3-二氢环戊二烯[3,4]哒嗪[6,1-b]喹唑啉-6(1H)-酮 (4f) 黄色固体, 产率 42%, m.p. > 300°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.31 (d, J = 7.92 Hz,1H), 7.94~7.92(m, 2H), 7.59~7.54 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89 (t,J = 7.28 Hz, 2H), 2.10~2.06 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 164.02,158.45, 151.80, 144.16, 143.69, 135.46, 127.71, 126.20, 125.07, 119.68,118.05, 32.66, 27.66, 23.04. HRMS (ESI+) m/z calcd for C14H12O2N3 [M+H]+254.09313, found 254.09253.
实施例56
2-(呋喃-2-基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4g)黄色固体, 产率 39%,m.p. 285~287°C;1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99~7.97 (m,3H), 7.64~7.60 (m,1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77~6.75 (m,1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6) δ: 158.18, 149.66, 145.99, 145.46,144.03, 135.50, 127.71, 126.70, 125.55, 118.81, 112.95, 112.36, 101.35,55.35. HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H10O3N3 [M+H]+ 280.07239, found 280.07166.
实施例57
2-乙基-4-羟基-3-甲基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4h)黄色固体, 产率 19%,m.p. 234~236°C;1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 7.58~7.49 (m, 1H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H),1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 158.41, 158.21, 153.06,145.34, 142.48, 135.30, 127.62, 125.97, 125.88, 118.50, 114.61, 27.24, 12.12,10.97. HRMS (ESI+) m/z calcd for C14H14O2N3 [M+H]+ 256.10878, found 256.10815.
实施例58
4-羟基-2-(噻吩-2-基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4i)黄色固体, 产率 42%,m.p. 297~300 °C;1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.63~7.57 (m, 1H), 7.23~7.21 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 158.26,158.03, 149.14, 144.07, 143.99, 140.11, 135.46, 130.60, 128.97, 128.62,127.68, 126.69, 125.54, 118.83, 101.95. HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H10O2N3S[M+H]+ 296.04955, found 296.0481.
实施例59
2-(2-氟苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4j)黄色固体, 产率 42%,m.p. 294~296°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01~7.94 (m, 2H), 7.86 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.65~7.57 (m, 2H), 7.45~7.38(m, 2H), 6.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 161.63,159.15, 158.44, 158.32, 150.73, 144.29, 143.67, 135.73, 132.65, 132.57,131.23, 131.20, 127.81, 126.74, 125.44, 125.41, 125.11, 124.72, 124.60,118.58, 117.06, 116.84, 106.18. HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3F [M+H]+308.0837, found 308.0822.
实施例60
2-(4-氯苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4k) 黄色固体, 产率 72%,m.p. > 300°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.64~7.58 (m,3H), 7.18 (s, 1H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3Cl [M+H]+ 324.05415, found 324.0525. 化合物4k溶解性太差,13C数据未能表征。
实施例61
2-(4-氟苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4l) 黄色固体, 产率 32%,m.p. 303~305°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.17~8.12 (m, 2H), 7.97 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s,1H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3F [M+H]+ 308.0837, found 308.0820. 化合物4l溶解性太差,13C数据未能表征。
实施例62
2-(3-氯苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4m) 黄色固体, 产率 85%,m.p. 295~296°C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13~8.12 (m, 1H), 8.06 ~8.01 (m, 1H), 7.99~7.92 (m, 2H), 7.63~7.56 (m, 3H), 7.16(s, 1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 160.02, 158.50, 151.78, 144.92, 143.93,138.37, 135.52, 134.17, 131.26, 130.40, 127.73, 127.42, 126.95, 126.55,126.05, 125.37, 118.59, 102.67, 99.99. HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3Cl[M+H]+ 324.05415, found 324.0527.
实施例63
2-(2-氯苯基)-4-羟基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (4n) 黄色固体, 产率 95%,m.p. > 300 °C;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.25~8.23 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.86~7.76 (m, 1H), 7.59~7.53 (m, 2H), 7.50~7.43 (m, 3H), 5.99 (s,1H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ: 166.89, 159.90, 155.18, 150.20, 146.94,138.52, 133.87, 131.97, 131.52, 130.44, 130.04, 128.22, 127.67, 127.53,126.94, 125.11, 118.63, 103.43. HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H11O2N3Cl [M+H]+324.05415, found 324.0931.
实施例64
4-((2-(二乙胺基)乙基)氨基)-2-苯基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6aa) 黄色固体, 产率 89%, m.p. 190~193°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.50 (d, J = 8.0 Hz,1H), 8.05~7.98 (m, 2H), 7.80~7.74 (m, 2H), 7.50~7.45 (m, 4H), 7.14 (t, J =4.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.2Hz, 2H), 2.36 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:159.14, 152.49, 146.16,145.23, 140.30, 136.59, 134.25, 129.95, 128.73, 127.79, 127.33, 127.07,125.82, 119.68, 92.52, 57.04, 45.33, 40.44, 29.70. HRMS (ESI+) m/z calcd forC21H22ON5 [M+H]+ 360.18261, found 360.1807.
实施例65
4-((3-(二乙胺基)丙基)氨基)-2-苯基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6ab) 黄色固体, 产率 80%, m.p. 152~154°C;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:8.53~8.51 (m, 1H),8.04~8.02 (m, 2H), 7.82~7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53~7.41 (m,4H), 6.50 (s, 1H), 3.47 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H),2.34 (s, 6H), 2.01~1.93 (m, 2H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.16, 152.58,146.25, 145.57, 140.50, 136.72, 134.22, 129.88, 128.69, 127.87, 127.35,126.86, 125.71, 119.68, 92.16, 57.67, 45.49, 42.10, 25.93. HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H24ON5 [M+H]+ 374.19826, found 374.1985.
实施例66
4-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-2-苯基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6ac)黄色固体, 产率 87%, m.p. 148~150°C;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ:8.51~8.50 (m, 1H),8.04~8.00 (m, 2H), 7.79~7.71 (m, 2H), 7.50~7.42 (m, 4H), 7.30 (t, J = 4.7 Hz,1H), 6.46 (s, 1H),3.38 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H),2.65 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H).13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ:159.19, 152.55, 146.24, 145.30, 140.40, 136.68, 134.22, 129.91, 128.72,127.81, 127.34, 127.06, 125.76, 119.68, 92.43, 50.78, 47.05, 40.68, 12.10.HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H26ON5 [M+H]+ 388.21391, found 388.2121.
5-实施例67
4-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-2-苯基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6ad)黄色固体, 产率 83%, m.p. 105~108°C;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.53~8.52 (m, 1H),8.20 (s, 1H), 8.05~8.00 (m, 2H), 8.00~7.77 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.51~7.43 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 2.63 (dt, J= 14.3, 6.6 Hz, 6H), 1.97~1.90 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H).13C NMR (150MHz, CDCl3) δ: 159.25, 152.63, 146.34, 145.74, 140.55, 136.83, 134.19,129.84, 128.69, 127.86, 127.37, 126.83, 125.65, 119.70, 91.99, 51.97, 47.00,43.06, 25.26, 11.77. HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H28ON5 [M+H]+ 402.22956,found 402.2278.
实施例68
4-((3-吗啉丙基)氨基)-2-苯基-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6ae)黄色固体, 产率 93%, m.p. 230~232 °C;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.53~8.52 (m, 1H), 8.04~7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.81~7.78 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50~7.44 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz,2H), 2.58 (dd, J = 21.1, 15.1 Hz, 6H), 2.01~1.94 (m, 2H).13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ: 159.15, 152.45, 146.27, 145.67, 140.52, 136.67, 134.43, 129.94,128.73, 127.92, 127.33, 126.64, 125.77, 119.71, 92.29, 66.83, 57.73, 53.95,43.05, 24.37. HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H26O2N5 [M+H]+ 416.20883, found416.2070.
实施例69
2-苯基-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6af)黄色固体, 产率 99%, m.p. 189~192°C;1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 8.53~8.51 (m, 1H),8.02 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.81~7.75 (m, 2H), 7.51~7.43 (m, 4H), 7.33(t, J = 4.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H), 2.76 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.71~1.62 (m, 4H), 1.50 (s, 2H).13C NMR (150MHz, CDCl3) δ: 159.17, 152.56, 146.22, 145.30, 140.42, 136.66, 134.26,129.93, 128.72, 127.83, 127.35, 127.05, 125.79, 119.68, 92.55, 56.24, 54.41,39.72, 26.13, 24.39. HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H26ON5 [M+H]+ 400.21391,found 400.2125.
实施例70
2-苯基-4-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-10H-哒嗪 [6,1-b] 喹唑啉酮 (6ag) 黄色固体, 产率 85%, m.p. 157~160°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.08~7.99 (m, 2H), 7.85~7.75 (m, 2H), 7.54~7.44 (m, 4H), 7.18 (s,1H), 6.52 (s, 1H), 3.58~3.46 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 4H),1.86 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 159.13, 152.54,146.18, 145.30, 140.39, 136.63, 134.28, 129.96, 128.74, 127.87, 127.36,126.99, 125.83, 119.71, 92.56, 77.36, 77.04, 76.72, 54.15, 53.89, 41.77,23.64. HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H24ON5 [M+H]+ 386.19826, found 386.1984.
实施例71
4-((2-(二乙胺基)乙基)氨基)-2-(2-氟苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6ja)黄色固体, 产率 95%, m.p. 196~198°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.02~7.98 (m, 1H), 7.84~7.76 (m, 2H), 7.53~7.39 (m, 2H), 7.28~7.24(m, 1H), 7.18~7.13 (m, 2H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 11.7, 6.1Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ:161.95, 159.46, 159.06, 149.86, 146.22, 144.79, 140.29, 134.33, 131.48,131.39, 131.36, 131.34, 127.85, 127.09, 125.86, 125.09, 124.98, 124.73,124.70, 119.63, 116.22, 116.00, 95.61, 95.54, 77.37, 77.05, 76.74, 57.04,45.36, 40.43. HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H21ON5F [M+H]+ 378.17319, found378.1717.
实施例72
4-((3-(二乙胺基)丙基)氨基)-2-(2-氟苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6jb)黄色固体, 产率 62%, m.p. 91~93°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.43~8.41 (m, 1H),7.96~7.84 (m, 1H), 7.74~7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41~7.32 (m,2H), 7.22~7.14 (m, 1H), 7.10~7.05 (m, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.35(dd, J=12.2, 6.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.87 (t, J= 6.5 Hz, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 160.88, 158.40, 158.07, 148.95,148.94, 145.24, 144.03, 139.39, 133.28, 130.37, 130.31, 130.29, 126.82,125.86, 124.72, 124.19, 124.08, 123.65, 123.61, 118.55, 115.17, 114.95,94.20, 94.13, 56.66, 44.41, 41.07, 24.72. HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H23ON5F[M+H]+ 392.18884, found 392.1873.
实施例73
4-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)-2-(2-氟苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6jc)red solid, 产率 99%, m.p. 162~164°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53~8.50 (m,1H), 8.03~7.99 (m, 1H), 7.83~7.73 (m, 2H), 7.51~7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J =4.7 Hz, 1H), 7.29~7.25 (m, 1H), 7.19~7.14 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H),3.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.1 Hz, 4H),1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.96, 159.47, 159.11,149.92, 146.29, 144.84, 140.39, 134.30, 131.42, 131.38, 131.35, 127.86,127.07, 125.78, 125.18, 125.06, 124.71, 124.67, 119.63, 116.21, 115.98,95.52, 95.44, 50.75, 47.07, 40.62, 12.12. HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H25ON5F[M+H]+ 406.20449, found 406.2029.
实施例74
4-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-2-(2-氟苯基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮(6jd)黄色固体, 产率 93%, m.p. 101~103°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53~8.51(m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02~7.97 (m, 1H), 7.82~7.71 (m, 2H), 7.52~7.38 (m,2H), 7.30~7.24 (m, 1H), 7.20~7.11 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.43(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 2.69~2.57 (m, 6H), 1.98~1.88 (m, 2H), 1.13 (t, J= 7.1 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.93, 159.45, 159.17, 150.00,146.38, 145.26, 140.52, 134.27, 131.38, 131.35, 131.34, 131.25, 127.90,126.83, 125.68, 125.33, 125.21, 124.67, 124.64, 119.64, 116.18, 115.96,95.09, 95.02, 51.96, 47.01, 43.01, 25.19, 11.76. HRMS (ESI+) m/z calcd forC24H27ON5F [M+H]+ 420.22014, found 420.2182.
实施例75
2-(2-氟苯基)-4-((3-吗啉丙基)氨基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮 (6je)orangesolid, 产率 99%, m.p. 218~220°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.55~8.51 (m, 1H),8.02~7.98 (m, 1H), 7.87~7.73 (m, 3H), 7.53~7.40 (m, 2H), 7.31~7.26 (m, 1H),7.19~7.14 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.46(dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.67~2.47 (m, 6H), 2.02~1.90 (m, 2H).13C NMR (100MHz, CDCl3) δ: 161.93, 159.45, 159.08, 149.90, 146.31, 145.22, 140.51,134.54, 131.46, 131.37, 131.34, 128.00, 126.64, 125.83, 125.18, 125.07,124.74, 124.71, 119.67, 116.21, 115.99, 95.50, 95.42, 77.36, 77.04, 76.72,66.80, 57.60, 53.93, 42.88, 24.42. HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H25O2N5F [M+H]+434.1994, found 434.1979.
实施例76
2-(2-氟苯基)-4-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)-10H-哒嗪[6,1-b]喹唑啉酮(6jf)黄色固体, 产率 98%, m.p. 171~173°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54~8.47(m, 1H), 8.02~7.98 (m,1H), 7.83~7.75 (m, 2H), 7.52~7.32 (m, 3H), 7.29~7.25(m,1H), 7.19~7.13 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 11.6, 6.1Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.73~1.60 (m, 4H), 1.50 (d,J = 4.9 Hz, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.91, 159.43, 159.06, 149.90,146.23, 144.79, 140.34, 134.31, 131.42, 131.33, 131.30, 127.80, 127.03,125.79, 125.12, 125.00, 124.68, 124.65, 119.58, 116.20, 115.98, 95.61, 95.54,77.40, 77.08, 76.77, 56.16, 54.36, 39.62, 26.11, 24.37. HRMS (ESI+) m/z calcdfor C24H25ON5F [M+H]+ 418.20449, found 418.2025.
实施例77
2-(2-氟苯基)-4-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-10H-哒嗪 [6,1-b] 喹唑啉酮(6jg)黄色固体, 产率 84%, m.p. 195~197°C;1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.51 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.02~7.98 (m,1H), 7.83~7.72 (m, 2H), 7.53~7.38 (m, 2H), 7.31~7.24 (m, 1H), 7.23~7.09 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J =12.0, 6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.91~1.78 (m, 4H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 161.94, 159.45, 159.04, 149.89, 149.88, 146.18,144.79, 140.31, 134.35, 131.47, 131.39, 131.35, 131.32, 127.84, 127.00,125.84, 125.09, 124.97, 124.72, 124.68, 119.59, 116.23, 116.00, 95.61, 95.53,77.40, 77.08, 76.76, 54.11, 53.81, 41.73, 23.62. HRMS (ESI+) m/z calcd forC23H23ON5F [M+H]+ 404.18884, found 404.1869.
实施例78
2-(4-溴苯基)-4-((3-(二乙胺基)丙基)氨基)-10H-哒嗪[6,1-b] 喹唑啉酮(6ca) 黄色固体, 产率 85%, m.p. 148~151°C;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.54~8.49(m, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83~7.77 (m, 1H), 7.73 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51~7.48 (m, 1H), 6.45 (s, 1H),3.49 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.01~1.95 (m, 2H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 159.10, 151.44, 146.18, 145.75,140.33, 135.56, 134.35, 131.86, 128.86, 127.89, 126.91, 125.88, 124.44,119.67, 91.49, 57.69, 45.51, 42.19, 25.82.
实施例79
(4-溴苯基)-4-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-10H-哒嗪 [6,1-b] 喹唑啉酮(6cb) 黄色固体, 产率 91%, m.p. 113~115°C;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80~7.77 (m,1H), 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 3.46 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 2H), 2.66 (dt, J = 14.2, 6.5 Hz, 6H),1.99~1.92 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 6H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:159.18, 151.47, 146.28, 145.90, 140.38, 135.67, 134.30, 131.84, 128.88,127.87, 126.88, 125.80, 124.38, 119.69, 91.30, 52.01, 46.99, 43.17, 25.17,11.73。
Claims (7)
3.如权利要求1所述的具有通式(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
S3.加入化合物3、NaH、THF进行加热回流反应,反应完成后,调节pH至3~5,抽滤,洗涤,得R2为H的通式(Ⅰ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物;
S5.加入化合物5、NH2(CH2)nR和甲苯进行加热回流反应,反应完成后,除去甲苯,提纯,得通式(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S1中,萃取的溶剂为饱和NaHCO3溶液和DCM。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:
所述步骤S4中,萃取的溶剂为饱和NaHCO3溶液和DCM。
6.如权利要求1所述的具有通式(Ⅰ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物和/或如权利要求1所述的具有通式(Ⅱ)的哒嗪[6,1-b]并喹唑啉酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。
7.权利要求1所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Dipolar Cycloaddition Reactions with Quinazolinones: A New Route for the Synthesis of Several Annelated Pyrrolo- and Pyridazinoquinazoline Derivatives;Sami S. Ghabrial et al.;《Molecules》;20030531;第8卷;第401-410页 * |
Phthalazino[1,2-b]quinazolinones as p53 Activators: Cell Cycle Arrest, Apoptotic Response and Bak-Bcl-xl Complex Reorganization in Bladder Cancer Cells;Guo-Hai Zhang et al.;《J. Med. Chem.》;20170726;第60卷;第6853-6866页 * |
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