KR20180022971A

KR20180022971A - 안정화된 항미생물성 펩티드

Info

Publication number: KR20180022971A
Application number: KR1020187003125A
Authority: KR
Inventors: 로렌 디 와렌스키; 리다 무르타다; 그레고리 에이치 버드
Original assignee: 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
Priority date: 2015-07-02
Filing date: 2016-07-01
Publication date: 2018-03-06
Also published as: US20200231638A1; CA2989311A1; WO2017004591A3; US10464975B2; IL256395A; JP7360419B2; AU2016287754A1; IL256395B; EP3317294A4; MX2022000056A; US20170015716A1; EP3317294A2; WO2017004591A2; AU2016287754B2; AU2021203223A1; HK1252893A1; JP2018527306A; MX2017016251A; BR112017028413A2; IL289250A

Abstract

본 발명은 감염의 예방 및 치료를 위한, 구조적으로 안정화된 항미생물성 펩티드를 디자인 및 제조하는 방법을 제공한다. 포유동물의 막 파괴 및 세포독성 없이, 항미생물성 펩티드의 내부 사용을 허용하는, 박테리아에 대하여 선택적인 용해성/세포독성을 띠는 안정화된 항미생물성 펩티드를 디자인하는 방법 또한 개시한다.

Description

안정화된 항미생물성 펩티드

상호 참조

본 출원은 2015년 7월 2일 출원된 미국 가출원 번호 62/188,448, 및 2016년 2월 29일 출원된 미국 가출원 번호 62/301,518의 이익을 주장하며, 상기 가출원은 각각 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

배경

항미생물성 펩티드(AMP: anti-microbial peptide)는 미생물 침입에 대한 필수적인 방어 라인을 형성하는 진화적으로 보존되는 부류의 단백질이다. 이들 펩티드는 다수의 이종성 유기체에 의해 생산되고, 박테리아, 진균(효모 포함), 원생동물(기생충), 및 바이러스에 대하여 광범위한 스펙트럼의 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다.

AMP는 4개의 주요 구조적 기: 2 내지 4개의 이황화 브릿지를 포함하는 안정화된 β 시트 펩티드; 단일 이황화 브릿지를 포함하는 루프 펩티드; α 나선형 펩티드; 및 아르기닌, 글리신, 프롤린, 트립토판, 및 히스티딘이 풍부한 연장된 구조로 나누어질 수 있다. 전형적으로 길이가 12 내지 50개의 아미노산 길이인 상기 펩티드는 일반적으로 양쪽성 특징을 가지는 양이온성을 띤다. 이러한 생물리학적 특성을 통해 펩티드는 박테리아 막과 상호작용할 수 있고, 이로써, 막 완전성의 파괴 또는 박테리아 세포 내로의 전위 및 세포내 프로세스의 파괴가 일어날 수 있다.

AMP의 알파 나선형 구조의 모티프는 박테리아 막과 상호작용할 수 있는 AMP의 능력에 중요할 수 있다. 막에의 결합시, AMP는 전위되거나, 또는 그 자신을 삽입할 수 있고, 배럴-스토브 기전, 카펫 유사 기전 또는 환상면체 공극 기전을 통해 막을 투과화시킬 수 있다. 투과화 및 막 완전성 파괴에 대한 상기 프로세스가 알파 나선형 AMP의 항미생물성 특성을 해명해 줄 수 있다.

본 개시내용은 항미생물성 펩티드(AMP)와 관련된(예컨대, 그와 서열 상동성을 공유하는) 구조상 안정화된 펩티드, 및 상기 안정화된 펩티드를 치료제 및/또는 예방제로서 사용하는 방법을 제공한다. 선택적으로 박테리아 용해성/세포독성을 띠며, 이로써, 포유동물의 막 파괴 및 세포독성 없이 항미생물성 펩티드를 내부에서 사용할 수 있도록 허용하는, 안정화된 항미생물성 펩티드를 디자인하는 방법 또한 제공한다.

더욱 구체적으로, 본 명세서는 적어도 하나의 미생물에 대하여 항미생물성 효과를 나타내는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서;

각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;

각각의 R₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;

각각의 x는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

각각의 w 및 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;

z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산이다.

일부 측면에서, x는 독립적으로 2, 3, 또는 6이다.

추가로, 본 명세서는 추가로 아미노산을 함유하는 내부적으로 가교 결합된(ICL: internally cross-linked) 항미생물성 펩티드(AMP)로서, 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산의 적어도 하나의 쌍(예컨대, 1 또는 2개의 쌍)의 측쇄가 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃에 의해 치환된 것인 ICL AMP를 제공하며:

각각의 R₃은 독립적으로, 임의적으로 예컨대, 1-6개의 R₄로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌(예컨대, C₆, C₇, 또는 C₁₁ 알케닐렌)이고;

각각의 R₄는 독립적으로 -NH₃ 또는 -OH이고, 여기서, 각각의 -NH₃은 임의적으로 치환되고; 각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 C₁내지 C₁₀ 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환된다.

일부 측면에서, ICL AMP는 서열 번호 1-17 중 임의의 것의 적어도 18개의 인접한 아미노산, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지는 그의 변이체, 또는 (a) 18개의 인접한 아미노산 내에서, 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산의 적어도 하나의 쌍(예컨대, 1 또는 2개의 쌍)의 측쇄가 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 화학식 (I)에 도시된 바와 같이 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃에 의해 치환되고, 아미노산의 제2 쌍의 알파 탄소가 화학식 (I)에 도시된 바와 같이 R₂로 치환된 것을 예외로 하는 본원에 기술된 또 다른 폴리펩티드 서열을 함유한다. 특정 측면에서, AMP 변이체는 (i) 아미노산의 히스티딘으로의 적어도 하나의 (예컨대, 1, 2, 3개의) 치환; 및/또는 (ii) 아미노산의 리신으로의 적어도 하나의 (예컨대, 1, 2, 3개의) 치환; 및/또는 (iii) 아미노산의 D-알라닌으로의 적어도 하나의 (예컨대, 1, 2, 3개의) 치환을 포함하는 것을 예외로 하는, 서열 번호 1-17 중 임의의 것의 적어도 18개의 인접한 아미노산을 포함한다.

추가로, 본 명세서는 추가로 적어도 20개의 아미노산을 함유하는 내부적으로 가교 결합된(ICL) 항미생물성 펩티드(AMP)로서, 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 적어도 하나의 쌍(예컨대, 1 또는 2개의 쌍)의 측쇄가 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃에 의해 치환된 것인 ICL AMP를 제공하며:

상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 R₄로 치환된 R₃을 가질 수 있다. 각각의 R₄는 -OH일 수 있다. 일부 측면에서, 한 R₃은 -NH₃이고, 또 다른 것은 -OH이다.

상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 서열 번호 1-17 중 임의의 것(예컨대, 서열 번호 1)의 적어도 18개의 인접한 아미노산, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 가지는 그의 변이체, 또는 (a) 18개의 인접한 아미노산 내에서, 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산의 적어도 하나의 쌍(예컨대, 1 또는 2개의 쌍)의 측쇄가 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃에 의해 치환되고, 그의 측쇄가 연결기인 R₃에 의해 치환된 것인 아미노산의 각각의 쌍의 알파 탄소의 H가 임의적으로, 독립적으로 C₁내지 C₁₀ 알킬, 알케닐, 또는 알키닐에 의해 치환된 것을 예외로 하는 본원에 기술된 또 다른 폴리펩티드 서열을 함유한다.

상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 제1 표면 소수성 패치를 포함하는 α 나선형 영역을 함유할 수 있고, 이로써, 치환되지 않은 모체 AMP와 비교하였을 때, 연결기에 의한 치환이 제1 표면 소수성 패치와, 펩티드의 α 나선형 영역 상의 추가의 표면 소수성 패치 또는 패치들 사이의 불연속성을 유지시키거나, 또는 그를 일으킨다. 추가로, 연결기는 친수화 변형, 예컨대, 디하이드록실화를 함유할 수 있다. 연결기에 의한 치환은 AMP 상의 제1 표면 소수성 패치, 추가의 표면 소수성 패치, 또는 제1 표면 소수성 패치 및 추가의 표면 소수성 패치에 위치할 수 있다.

상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 서열 번호 18-168 및 170-174 중 임의의 것의 서열을 함유할 수 있다. 이는 예컨대, Mag(i+4)1(서열 번호 135), Mag(i+4)2(서열 번호 136), Mag(i+4)4(서열 번호 138), Mag(i+4)5(서열 번호 139), Mag(i+4)6(서열 번호 140), Mag(i+4)11(서열 번호 145), Mag(i+4)15(서열 번호 149), Mag(i+4)16(서열 번호 150), Mag(i+4)2,15(I2K, A9K, G18H)(서열 번호 170), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H)(서열 번호 171), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H, N21E)(서열 번호 172), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H, G18H, N21E)(서열 번호 173), 또는 Mag(i+4)1,15(S8H, A9K, G18H, N21E)(서열 번호 174)의 서열을 함유할 수 있다.

본 명세서는 또한 미생물 유기체에 의한 감염을 앓거나, 또는 앓을 위험이 있는 피험체에게 유효량의 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 한다. 피험체는 동물 또는 식물일 수 있다. 동물은 포유동물, 예컨대, 인간일 수 있다. 미생물 유기체는 박테리아 유기체, 예컨대, 그람 양성 박테리아 유기체 또는 그람 음성 박테리아 유기체일 수 있다. 피험체는 박테리아성 질 감염을 앓거나, 또는 앓을 위험이 있는 피험체일 수 있다. 박테리아성 질 감염으로는 박테리아성 질염을 포함할 수 있다. 박테리아성 질 감염은 피험체에게로의 바이러스성 감염의 전파 가능성을 증가시키는 하나 이상의 박테리아 유기체에 의한 감염을 포함할 수 있다. 바이러스성 감염은 인간 면역 결핍 바이러스-1(HIV-1: human immunodeficiency virus-1) 또는 인간 면역 결핍 바이러스-2(HIV-2: human immunodeficiency virus-2) 감염일 수 있다. 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 예컨대, 질로 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 예컨대, 폐로 투여될 수 있다. 피험체는 박테리아성 생물막을 포함할 수 있다. 피험체는 낭성 섬유증을 앓거나, 또는 앓을 위험이 있는 피험체일 수 있다.

본 방법은 유효량의 적어도 하나의 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 확립된 항생제는 ICL AMP와 시너지적으로 작용하여 미생물 유기체에 의한 감염을 억제시키거나, 또는 예방할 수 있다. ICL AMP 및 항생제는 시너지적으로 항생제에 내성을 극복하거나, 또는 그를 예방할 수 있다.

본 명세서의 또 다른 측면은 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것 중 하나 이상의 것을 함유하는 조성물이다. 본 조성물은 식품 또는 음료를 추가로 함유할 수 있다. 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것은 발효 또는 멸균 프로세스 이전에 또는 그 동안 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다.

본 조성물은 의료 장치 또는 위생 장치를 추가로 함유할 수 있다. 하나 이상의 ICL AMP는 의료 장치 또는 위생 장치 상에 코팅되거나, 또는 그 안으로 함침될 수 있다. 본 조성물은 또한 하나 이상의 항생제를 함유할 수 있다.

본 명세서에서는 또한 미생물 유기체를 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것 중 하나 이상의 것과 접촉시키는 단계를 포함하는, 미생물 유기체의 성장을 억제시키거나, 또는 그를 사멸시키는 방법을 제공한다. 미생물 유기는 세포외 미생물 유기체 또는 세포내 미생물 유기체일 수 있다. 접촉은 미생물 유기체를 포함하는 피험체에서 이루어질 수 있다. 대안적으로, 본 방법은 시험관내 방법일 수 있다. 본 방법은 본 명세서에 기술된 특징들 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다는 것(예컨대, 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 대하여 상기 기술된 것)을 이해한다. 미생물 유기체는 예컨대, 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)일 수 있다.

본 명세서의 또 다른 특징은 화학식 (I)을 참조하여 ICL AMP를 합성하는 단계, 펩티드의 α 나선형 영역 중의 확립된 표면 소수성 패치의 위치를 결정하는 단계, 및 모든 아미노산 [Xaa]_x이 펩티드 상의 확립된 표면 소수성 패치 상에 위치하도록 정수 w 및 y를 선택하는 단계를 포함하는, 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 제조하는 방법이다. 대안적으로, 정수 w 및 y는 아미노산 [Xaa]_x가 펩티드의 α 나선형 영역 중의 2개 이상의 확립된 소수성 패치들을 연결하지 않도록 선택될 수 있다. 추가로, 본 방법은 예컨대, 디하이드록실화를 비롯한 친수화 변형을 연결기에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.

본 명세서의 또 다른 측면은 ICL AMP가 제1 표면 소수성 패치를 포함하는 α 나선형 영역을 포함하도록 ICL AMP를 합성하는 단계를 포함할 수 있고, 연결기로 치환하는 것이 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 제1 소수성 패치와 내부적으로 가교 결합된 펩티드 상의 하나 이상의 추가의 표면 소수성 패치들 사이의 불연속성을 유지시키거나, 또는 그를 초래하는 것인, 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 제조하는 방법이다. 추가로, 본 방법은 예컨대, 디하이드록실화를 비롯한 친수화 변형을 연결기에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.

본 명세서의 추가의 또 다른 특징은

- 각 패널이 복수 개의 패널 구성원 ICL AMP를 함유하는 것인 하나 이상의 ICL AMP의 패널을 생성하는 단계로서, 이들 각각에서 (a) 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산의 적어도 하나의 쌍의 측쇄가 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃에 의해 치환되고; 및 (b) 각 패널의 각각의 구성원에서 아미노산의 쌍은 관련된 패널의 다른 구성원과 비교하였을 때 다른 위치에 있는 것인 단계; 및

- 모든 패널의 각각의 구성원을 (i) 관련된 구성원의 α 나선형 영역 중의 제1 표면 소수성 패치와 구성원의 α 나선형 영역 상의 하나 이상의 추가의 표면 소수성 패치들 사이의 불연속성의 존재; 및 (ii) 미생물 세포 내로 전위될 수 있고, 포유동물 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 그의 능력에 대하여 각 패널의 각각의 구성원의 능력에 대하여 시험하는 단계를 포함하는, 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 디자인하는 방법이다. 본 방법은 미생물 세포 내로 전위될 수 있는 능력이 비교적 높고, 포유동물 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 능력은 없거나, 또는 비교적 낮은, 모든 패널의 하나 또는 구성원들을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 또 다른 특징은

- 시험 배지 중의 미생물 감염의 미생물 유기체를 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것과 접촉시키는 단계; 및

- 미생물 유기체로부터 시험 배지로 방출된 핵산을 분석함으로써 미생물 유기체를 확인하는 단계를 포함하는, 미생물 감염을 확인하는 방법이다. 시험 배지는 미생물 감염된 피험체로부터의 조직 샘플, 기관 샘플, 또는 체액 샘플을 포함할 수 있다. 배지는 미생물 감염된 피험체로부터의 조직 샘플, 기관 샘플, 또는 체액 샘플이 사전에 첨가된 배양 배지를 포함할 수 있다. 체액은 예컨대, 혈액, 소변, 가래, 및/또는 대변을 포함할 수 있다. 접촉은 시험관내, 또는 미생물 감염된 피험체에서 이루어질 수 있다. 본 방법은 시험 배지를 함유하거나, 또는 시험 배지의 수득 기점이 된 피험체에게 확인된 미생물 유기체에 적절한 치료(예컨대, 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 포함하는 것)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 또 다른 특징은

- 미생물 유기체를 함유할 것으로 의심되는 배지에 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 전달하는 단계; 및

- 미생물 유기체가 포함하거나, 또는 발현하는 것으로 공지된 핵산의 시험 배지 중에의 존재에 대하여 시험하는 단계를 포함하는, 시험 배지가 미생물 유기체를 포함하는지 여부를 측정하는 방법이다. 시험 배지는 미생물 유기체로 감염된 것으로 의심되는 피험체로부터의 조직 샘플, 기관 샘플, 또는 체액 샘플을 포함할 수 있다. 시험 배지는 미생물 유기체로 감염된 것으로 의심되는 피험체로부터의 조직 샘플, 기관 샘플, 또는 체액 샘플이 사전에 첨가된 배양 배지를 포함할 수 있다. 체액은 예컨대, 혈액, 소변, 가래, 및/또는 대변을 포함할 수 있다. 전달은 시험관내, 또는 미생물 유기체로 감염된 것으로 의심되는 피험체에서 이루어질 수 있다. 본 방법은 시험 배지가 미생물 유기체를 함유하는 것으로 밝혀졌다면, 시험 배지를 함유하거나, 또는 시험 배지의 수득 기점이 된 피험체에게 미생물 유기체에 적절한 치료(예컨대, 상기 기술된 ICL AMP 중 임의의 것을 포함하는 것)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

"미생물의 성장을 억제시킬 수 있는 능력이 비교적 높고," "포유동물 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 능력은 비교적 낮은 작용제의 비제한적인 예는 약 0.1 μM 내지 약 50 μM, 또는 약 0.5 μM 내지 약 20 μM의 최소 억제 농도(MIC: minimum inhibitory concentration)를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 MIC는 약 0.1 μM, 약 0.2 μM, 약 0.3 μM, 약 0.4 μM, 약 0.5 μM, 약 0.6 μM, 약 0.7 μM, 약 0.8 μM, 약 0.9 μM, 약 1 μM, 약 1.1 μM, 약 1.2 μM, 약 1.3 μM, 약 1.4 μM, 약 1.5 μM, 약 1.6 μM, 약 1.7 μM, 약 1.8 μM, 약 1.9 μM, 약 2 μM, 약 2.1 μM, 약 2.2 μM, 약 2.3 μM, 약 2.4 μM, 약 2.5 μM, 약 2.6 μM, 약 2.7 μM, 약 2.8 μM, 약 2.9 μM, 약 3 μM, 약 3.1 μM, 약 3.2 μM, 약 3.3 μM, 약 3.4 μM, 약 3.5 μM, 약 3.6 μM, 약 3.7 μM, 약 3.8 μM, 약 3.9 μM, 약 4 μM, 약 4.1 μM, 약 4.2 μM, 약 4.3 μM, 약 4.4 μM, 약 4.5 μM, 약 4.6 μM, 약 4.7 μM, 약 4.8 μM, 약 4.9 μM, 약 5 μM, 약 5.1 μM, 약 5.2 μM, 약 5.3 μM, 약 5.4 μM, 약 5.5 μM, 약 5.6 μM, 약 5.7 μM, 약 5.8 μM, 약 5.9 μM, 약 6 μM, 약 6.1 μM, 약 6.2 μM, 약 6.3 μM, 약 6.4 μM, 약 6.5 μM, 약 6.6 μM, 약 6.7 μM, 약 6.8 μM, 약 6.9 μM, 약 7 μM, 약 7.1 μM, 약 7.2 μM, 약 7.3 μM, 약 7.4 μM, 약 7.5 μM, 약 7.6 μM, 약 7.7 μM, 약 7.8 μM, 약 7.9 μM, 약 8 μM, 약 8.1 μM, 약 8.2 μM, 약 8.3 μM, 약 8.4 μM, 약 8.5 μM, 약 8.6 μM, 약 8.7 μM, 약 8.8 μM, 약 8.9 μM, 약 9 μM, 약 9.1 μM, 약 9.2 μM, 약 9.3 μM, 약 9.4 μM, 약 9.5 μM, 약 9.6 μM, 약 9.7 μM, 약 9.8 μM, 약 9.9 μM, 약 10 μM, 약 10.5 μM, 약 11 μM, 약 11.5 μM, 약 12 μM, 약 12.5 μM, 약 13 μM, 약 13.5 μM, 약 14 μM, 약 14.5 μM, 약 15 μM, 약 15.5 μM, 약 16 μM, 약 16.5 μM, 약 17 μM, 약 17.5 μM, 약 18 μM, 약 18.5 μM, 약 19 μM, 약 19.5 μM, 또는 약 20 μM일 수 있다. MIC에서, 화합물은 본원 방법부에 기술된 시험관내 용혈성 검정법에서 측정된 바와 같이, 인간 적혈구에 대하여 용혈성 활성을 가지며, 이는 0-10%, 5-10%, 0-5%, 약 0%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2%, 또는 1% 미만일 수 있다.

본 명세서는 또한 비변형된 항미생물성 펩티드 또는 스테이플링된 항미생물성 펩티드와 비교하여 미생물 활성이 개선되고/거나, 용혈성 활성이 감소된 항미생물성 펩티드 또는 스테이플링된 항미생물성 펩티드(STAMP: stapled antimicrobial peptide)를 디자인하는 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 (i) (예컨대, 펩티드 중 염기서 잔기, 예컨대, 리신의 개수를 예컨대, 아미노산 치환에 의해 증가시킴으로써) 항미생물성 펩티드 또는 스테이플링된 항미생물성 펩티드의 순 양전하를 증가시키는 단계; (ii) 히스티딘 잔기의 개수를 예컨대, 아미노산 치환에 의해 증가시키는 단계; 및/또는 (iii) AMP 또는 STAMP의 강성의 나선성을 감소시키는 단계(예컨대, 아미노산을 D-알라닌으로 치환하는 단계) 중 하나 이상의 것을 포함한다. 특정 경우에서, AMP 또는 STAMP는 비변형된 항미생물성 펩티드와 비교하여 적어도 하나의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개의) 히스티딘 및/또는 리신을 가진다.

본원에서 사용되는 바, "약" 및 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 상태의 ±10% 범위 내에, 바람직하게는 상기 값 또는 상태의 ±5% 범위 내에 존재한다는 것으로 정의된다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 방법 및 물질은 본 발명에서의 사용을 위해 본원에 기술되지만; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 조정할 것이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 특허청구범위로부터 자명해질 것이다.

도면의 설명
도면 및 본 개시내용 전역에 걸쳐 스테이플은 기호 "X"로 표시된다.
도 1은 명시된 다양한 스테이플 및 스티치의 위치와 함께 마가이닌 II 아미노산 서열을 도시한 차트이다.
도 2는 명시된 다양한 스테이플 및 스티치의 위치와 함께 펙시가난 서열을 도시한 것이다.
도 3 A는 i, i+7 스테이플의 위치를 보여주기 위해 7개의 스테이플링된 유도체의 서열과 함께 정렬된 마가이닌 II 아미노산 서열을 도시한 것이다. 본 도면에 기재된 아미노산은 연속적으로 넘버링된 서열 번호 134 및 178-184에 상응하는 것이다.
도 3 B는 서열 번호로 표시된 스테이플 위치와 함께 마가이닌 II 아미노산 서열의 나선 회전형 투영도이다. 잔기 A15, N22, K4, K11, A18, H7, K14, G3, M21, 및 K10은 친수성 아미노산이고, 잔기 A8, G1, E19, F12, F5, S23, F16, A9, I2, I20, A13, L6, 및 V17은 소수성 아미노산이다.
도 4 A는 수용액 중의 마가이닌 II 및 스테이플링된 유사체의 CD 스펙트럼을 도시한 일련의 선 그래프이다.
도 4 B는 TFE:물(1:1) 혼합물 중의 마가이닌 II 및 스테이플링된 유사체의 CD 스펙트럼을 도시한 일련의 선 그래프이다. *는 α 나선성 측정치가 운데카펩티드 표준의 이상적인 α 나선성 계산치를 초과한다는 것을 나타내는 것이다.
도 5는 마가이닌 II 및 스테이플링된 유사체의 용혈성 활성을 도시한 일련의 선 그래프이다. 펩티드를 37℃에서 1시간 동안 포스페이트 완충처리된 용액 중에서 1%(v/v) 인간 적혈구와 함께 인큐베이션시킨 후, 상청액을 단리시키고, 방출된 헤모글로빈의 양을 540 nm에서 측정하였다. 비처리된 대조군 대비의 용혈율(%)을 산출하였다.
도 6 A는 i, i+7 스테이플의 위치를 보여주기 위해 스테이플링된 유도체의 서열과 함께 정렬된 펙시가난 아미노산 서열을 도시한 것이다. 본 도면에 기재된 아미노산은 연속적으로 넘버링된 서열 번호 2 및 185-187에 상응하는 것이다.
도 6 B는 서열 번호로 표시된 스테이플 위치와 함께 펙시가난 아미노산 서열의 나선 회전형 투영도이다. 잔기 A15, K22, K4, K11, K18, K7, K14, G3, K21, 및 K10은 친수성 아미노산이고, 잔기 K8, G1, I19, F12, F5, F16, A9, I2, L20, G13, L6, 및 V17은 소수성 아미노산이다.
도 7 A는 수용액 중의 펙시가난 및 스테이플링된 유사체의 CD 스펙트럼을 도시한 일련의 선 그래프이다.
도 7 B는 TFE:물(1:1) 혼합물 중의 펙시가난 및 스테이플링된 유사체의 CD 스펙트럼을 도시한 일련의 선 그래프이다.
도 8은 펙시가난 및 스테이플링된 유사체의 용혈성 활성을 도시한 일련의 선 그래프이다. 펩티드를 37℃에서 1시간 동안 포스페이트 완충처리된 용액 중에서 1%(v/v) 인간 적혈구와 함께 인큐베이션시킨 후, 상청액을 단리시키고, 방출된 헤모글로빈의 양을 540 nm에서 측정하였다. 비처리된 대조군 대비의 용혈율(%)을 산출하였다.
도 9는 마가이닌 II의 아미노산 서열, 및 단일 및/또는 이중 스테이플로서 i+3, i+4, 및 i+7 스테이플을 사용한 다양한 마가이닌 스테이플링된 유사체의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 명시된 스테이플은 예를 들어, i, i+4 스테이플을 생성하기 위해 2개의 S₅ 스테이플링 아미노산으로 구성되고, i, i+7 스테이플을 생성하기 위해 1개의 S₅ 및 1개의 R₈ 커플 또는 1개의 R₅ 및 1개의 S₈ 커플로 구성되고, i, i+3 스테이플을 생성하기 위해 R₅/S₅ 또는 R₃/S₅ 또는 S₃/R₅ 쌍으로 구성된다. 본 도면에 제시된 아미노산은 연속적으로 넘버링된, 서열 번호 134 및 188-252에 상응한다.
도 10은 i+3, i+4, 및 i+7 스테이플을 함유하는 다양한 펙시가난 스테이플링된 유사체의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 화살표 표시는 스테이플 스캔 또는 워크 방향을 나타내며, 여기서, 고정된 개수의 아미노산(예컨대, 2, 3, 또는 6개)에 놓여 있는 스테이플의 위치는 펩티드 길이의 아래 방향으로 한 번에 1개의 아미노산씩 이동하게 된다.
도 11은 마가이닌 II i+4 및 i+7 스테이플링된 펩티드 라이브러리의 구성원의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 아미노산 B는 비천연 아미노산 노르류신을 나타낸다. X,X는 i, i+4 스테이플링된 펩티드에서는 S₅ 펜테닐 알라닌 쌍을 나타내고, i, i+7 스테이플링된 펩티드에서는 S₅ 펜테닐 및 R₈ 옥테닐 알라닌 쌍을 나타낸다.
도 12는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 마가이닌 II i, i+4 스테이플링된 펩티드의 최소 억제 농도(MIC)를 도시한 막대 그래프이다. 50 ㎍/mL를 초과하는 MIC 값은 측정하지 않았다.
도 13은 에스케리키아 콜라이, 바실러스 세레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 마가이닌 II i+7 스테이플링된 펩티드의 MIC를 도시한 막대 그래프이다. 50 ㎍/mL를 초과하는 MIC 값은 측정하지 않았다.
도 14는 37℃에서 1시간 동안 1% 적혈구 현탁액 중에서의 마가이닌 II i, i+4 및 i, i+7 스테이플링된 펩티드의 용혈성 활성을 도시한 막대 그래프이다. 활성을 1% 트리톤-X100 용액을 사용하였을 때의 전체 용해에 대하여 정규화시켰다.
도 15는 마가이닌 II 및 최상의 i, i+4 스테이플링된 펩티드 유도체의 3D 표면을 도시한 일련의 분자 모델이다. 패널 A는 마가이닌 II의 소수성 표면을 도시한 모델이다. 패널 B는 마가이닌 II의 친수성 표면을 도시한 모델이다. 패널 C는 Mag(i+4)1의 소수성 표면을 도시한 모델이다. 패널 D는 Mag(i+4)9의 소수성 표면을 도시한 모델이다. 패널 E는 Mag(i+4)16의 소수성 표면을 도시한 모델이다. 패널 F는 Mag(i+4)6의 친수성 표면을 도시한 모델이다. 진한 회색으로 표시된 영역은 고도의 소수성 잔기(I, L, F, M, B)를 나타내고; 중간 회색으로 표시된 영역은 비교적 낮은 소수성을 띠는 잔기(G, A)를 함유하고; 옅은 회색으로 표시된 영역은 하전된/친수성(H, K, E, N, S)을 띠고; 동그라미로 표시된 영역은 소수성 i+4 스테이플 위치를 나타낸다.
도 16은 수소-중수소 교환 질량 분석법을 이용한, 마가이닌 II 및 스테이플링된 유도체와 박테리아(예컨대, E. 콜라이) 또는 포유동물 세포막을 자극하는 리포솜의 상호작용의 특이성을 도시한 일련의 플롯이다.
도 17은 마가이닌 II (i+4)15 리신 스캔 라이브러리의 구성원의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 아미노산 B는 비천연 아미노산 노르류신을 나타낸다.
도 18은 마가이닌 II (i+4)15 글루탐산 스캔 라이브러리의 구성원의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 아미노산 B는 비천연 아미노산 노르류신을 나타낸다.
도 19는 마가이닌 II (i+4)15 히스티딘 점 돌연변이 서열 및 G13 돌연변이체 유사체의 구성원의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 하기 기호는 하기와 같이 정의된다: B=노르류신; !=2-아미노이소부티르산; &=하이드록시프롤린; a=d-알라닌; k=d-리신.
도 20은 제2세대 마가이닌 II 이중 스테이플 유사체의 구성원의 아미노산 서열을 도시한 것이다. 아미노산 B는 비천연 아미노산 노르류신을 나타낸다.
도 21은 플레우로시딘-NH₂ 및 합리적으로 디자인된 2개의 이중 스테이플 유사체의 서열을 도시한 것이다.
도 22는 플레우로시딘-NH₂ 및 이중 스테이플 유사체의 3D 표면 모델을 도시한 것이다. 패널 A는 플레우로시딘-NH₂의 소수성 표면의 모델이다. 패널 B는 Pleu(i+4)1,15의 친수성 표면의 모델이다. 패널 C는 Pleu(i+4)1,15(A9K)의 소수성 표면의 모델이다. 진한 회색으로 표시된 영역은 고도의 소수성 잔기(F, V, L, Y, W)를 나타내고; 옅은 회색으로 표시된 영역은 비교적 낮은 소수성을 띠는 잔기(G, A, T)를 가지고; 매우 옅은 회색으로 표시된 영역은 하전된/친수성 잔기(H, K, E, N, S)를 나타내고; 대시 기호의 타원으로 표시된 영역은 소수성 i+4 이중 스테이플 위치를 나타내고; 동그라미로 표시된 영역은 리신 돌연변이를 나타낸다. 표면은 PDB 파일 1Z64를 사용하여 생성하였다.

안정화된 펩티드

본 개시내용은 내부 (분자내) 가교 결합(또는 스테이플)에 의해 연결된 적어도 2개의 변형된 아미노산을 포함하며, 여기서, 적어도 2개의 아미노산은 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격되어 있는 것인, 항박테리아성 펩티드(AMP)와 관련된 구조상 안정화되고, 미생물 선택성을 지닌 펩티드(이는 때때로 AMP의 안정화된 α 나선 또는 안정화된 AMP 또는 STAMP로 지칭된다)를 제공한다. 본원의 안정화된 펩티드는 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 스테이플 및/또는 스티치된 펩티드를 가지는 펩티드를 비롯한, 스테이플링된 펩티드를 포함한다.

본원의 화합물은 원편광 이색성 또는 NMR에 의해 측정된 바, 본 발명의 화합물에 의해 α 나선형 구조를 유지함으로써 나선 안정성을 보일 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 화합물은 원편광 이색성에 의해 측정되는 바, 상응하는 비가교 결합된 펩티드와 비교하였을 때, 적어도 1.25, 1.5, 1.75 또는 2배 증가된 α 나선성을 보인다. 일부 측면에서, 화합물은 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%의 나선성을 보일 수 있다.

아미노산은 본원에서 펩티드의 빌딩 블록이다. "아미노산"이라는 용어는 아미노 기 및 카복실 기 둘 모두 뿐만 아니라, 측쇄를 함유하는 분자를 지칭한다. 본원에 개시된 펩티드에 포함되는 데 적합한 아미노산으로는 제한 없이, 천연 알파 아미노산, 예컨대, 펩티드에서 발견되는 20종의 일반 자연적으로 발생된 알파 아미노산의 D 및 L 이성질체(예컨대, Ala(A), Arg(R), Asn(N), Cys(C), Asp(D), Gln(Q), Glu(E), Gly(G), His(H), Ile(I), Leu(L), Lys(K), Met(M), Phe(F), Pro(P), Ser(S), Thr(T), Trp(W), Tyr(Y), 및 Val(V)), 비천연 알파 아미노산(α,α 이치환된 및 N-알킬화된 아미노산을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 천연 베타 아미노산(예컨대, 베타 알라닌), 및 비천연 베타 아미노산을 포함한다. 본 발명의 펩티드의 구성에 사용되는 아미노산은 유기 합성법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 다른 경로에 의해, 예컨대, 천연 공급원의 분해 또는 그로부터의 단리에 의해 수득될 수 있다.

그 중 임의의 것이 본 발명의 펩티드에 포함될 수 있는 것인 다수의 비천연 아미노산이 공지되어 있다. 비천연 아미노산의 일부 예로는 4-하이드록시프롤린, 데스모신, 감마-아미노부티르산, 베타 시아노알라닌, 노르발린, 4-(E)-부테닐-4(R)-메틸-N-메틸-L-트레오닌, N-메틸-L-류신, 1-아미노-사이클로프로판카복실산, 1-아미노-2-페닐-사이클로프로판카복실산, 1-아미노-사이클로부탄카복실산, 4-아미노-사이클로펜텐카복실산, 3-아미노-사이클로헥산카복실산, 4-피페리딜아세트산, 4-아미노-1-메틸피롤-2-카복실산, 2,4-디아미노부티르산, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 2-아미노헵탄이산, 4-(아미노메틸)벤조산, 4-아미노벤조산, 오르토-, 메타- 및 /파라-치환된 페닐알라닌(예컨대, -C(=O)C₆H₅; -CF₃; -CN; -할로; -NO₂; CH₃으로 치환된 것), 이치환된 페닐알라닌, 치환된 티로신(예컨대, -C=O)C₆H₅; -CF₃; -CN; -할로; -NO₂; CH₃으로 추가로 치환된 것), 및 스타틴이 있다. 추가로, 아미노산은 몇 개만 예를 들자면, 하이드록시화된, 인산화된, 술폰화된, 아실화된 및 글리코실화된 아미노산 잔기를 포함하도록 유도체화될 수 있다.

"펩티드" 또는 "폴리펩티드"는 펩티드(아미드) 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기로 이루어진 중합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, 본 용어는 임의 크기, 구조, 또는 기능의 단백질, 폴리펩티드, 및 펩티드를 지칭한다. 전형적으로, 펩티드 또는 폴리펩티드의 길이는 적어도 3개의 아미노산 길이가 될 것이다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 개별 단백질 또는 단백질 집합을 지칭할 수 있다. 일부 경우에서, 비록 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 비천연 아미노산(즉, 자연상에는 존재하지 않지만, 폴리펩티드 쇄 내로 도입될 수 있는 화합물) 및/또는 아미노산 유사체가 대안적으로 사용될 수는 있지만, 펩티드는 오직 천연 아미노산만을 포함할 수 있다. 또한, 펩티드 또는 폴리펩티드 중의 아미노산 중 하나 이상의 것은 예를 들어, 화학 물질(chemical entity), 예컨대, 탄수화물 기, 하이드록실 기, 포스페이트 기, 파르네실 기, 이소파르네실 기, 지방산 기의 부가, 접합을 위한 링커, 관능화, 또는 다른 변형 등에 의해 변형될 수 있다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 또한 단일 분자일 수 있거나, 또는 다중 분자 복합체, 예컨대, 단백질일 수 있다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 단지 자연적으로 발생된 단백질 또는 펩티드의 단편일 수 있다. 펩티드 또는 폴리펩티드는 자연적으로 발생된, 재조합, 또는 합성, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. "디펩티드"란 공유적으로 연결된 두 아미노산을 지칭한다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 아미노산 서열: GIGKFLHZ₁AKKFZ₂KAFVZ₃EIMNS(서열 번호 1)를 포함하는 내부적으로 가교 결합된(ICL) 펩티드로서,

여기서,

Z₁은 S 또는 A이고, Z₂ 및 Z₃은 독립적으로 A 또는 G이며;

2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 2개의 아미노산의 측쇄가 내부 스테이플에 의해 치환되어 있고; 3개의 아미노산 측쇄는 내부 스티치에 의해 치환되어 있고; 4개의 아미노산 측쇄는 2개의 내부 스테이플에 의해 치환되어 있거나, 5개의 아미노산 측쇄는 내부 스테이플 및 내부 스티치의 조합에 의해 치환되어 있는 것인 내부적으로 가교 결합된(ICL) 펩티드를 제공한다.

일부 측면에서, 본 개시내용은 아미노산 서열:

GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK(서열 번호 2)를 포함하는 내부적으로 가교 결합된 폴리펩티드로서,

여기서,

2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 2개의 아미노산의 측쇄가 내부 스테이플에 의해 치환되어 있고; 3개의 아미노산 측쇄는 내부 스티치에 의해 치환되어 있고; 4개의 아미노산 측쇄는 2개의 내부 스테이플에 의해 치환되어 있거나, 5개의 아미노산 측쇄는 내부 스테이플 및 내부 스티치의 조합에 의해 치환되어 있는 것인 내부적으로 가교 결합된 폴리펩티드를 제공한다.

일부 경우에서, 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) V, F, I, 또는 L은 비소수성 아미노산에 의해 치환된다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 내부적으로 가교 결합된 폴리펩티드는 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 2개의 아미노산의 측쇄를 치환하는 내부 스테이플로서, 도 1 또는 도 2에 도시되어 있는 것으로부터 선택되는 내부 스테이플을 포함하는 것을 포함한다. 일부 경우에서, 3개의 아미노산의 측쇄를 치환하는 내부 스테이플 및/또는 내부 스티치는 도 1 및 도 2로부터 선택되는 내부 스티치를 포함한다. 일부 경우에서, 내부 스테이플 및/또는 내부 스티치는 적어도 2개의 내부 스테이플(4개의 아미노산의 측쇄를 치환하는 내부 스테이플, 즉, 각각의 내부 스테이플은 3개의 아미노산에 의해 이격되어 있는 2개의 아미노산 사이에 위치한다)을 포함한다. 일부 경우에서, 내부 스테이플 및/또는 내부 스티치는 적어도 하나의 내부 스테이플 및 내부 스티치의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 내부 스티치는 제1 아미노산 및 제2 및 제3 아미노산의 측쇄를 치환함으로써 (제2 아미노산과 제3 아미노산 사이에 위치하는) 제1 아미노산을 내부 가교 결합을 통해 제2 및 제3 아미노산에 가교 결합시키고, 여기서, 제1 및 제2 아미노산은 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격되어 있고, 제1 및 제3 아미노산은 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격되어 있고, 제2 및 제3 아미노산은 상이한 아미노산이다. 일부 측면에서, 3개의 아미노산의 측쇄를 치환하는 내부 스티치는 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산 쌍을 가교 결합시킨다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 내부적으로 가교 결합된 폴리펩티드의 4개의 아미노산의 측쇄는 2개의 상이한 내부 스테이플에 의해 치환된다. 일부 측면에서, 2개의 상이한 내부 스테이플 중 제1의 것은 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 제1의 아미노산 쌍을 가교 결합하고, 적어도 2개의 상이한 내부 스테이플 중 제2의 것은 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 제2의 아미노산 쌍을 가교 결합한다.

일부 경우에서, 펩티드는

마가이닌

GIGKFLHSAKKFGKAFVGEIMNS(서열 번호 3)

펙시가난

GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKK(서열 번호 2)로부터 선택되는 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15, 적어도 16, 적어도 17, 적어도 18, 적어도 19, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 적어도 23개, 또는 그 초과의 인접한 아미노산을 포함할 수 있다(예컨대, 그를 포함하거나, 본질적으로 그로 구성되거나, 또는 그로 구성될 수 있다.

하기 추가의 펩티드는 내부 가교 결합에 의해 변형될 수 있다. 각각의 경우에서, 가교 결합된 변이체의 예가 포함된다(X는 측쇄가 내부 스테이플에 의해 치환된 것을 가지는 아미노산을 나타낸다). 서열의 C 말단에 위치하는 "-NH₂"는 C 말단 아미노산이 아미드화된 것임을 나타낸다. 서열의 C 말단에 위치하는 "-COOH"는 C 말단 아미노산이 변형되지 않은 것임을 나타낸다.

플레우로시딘(가자미목 물고기(Winter Flounder)의 점액 막)

GWGSFFKKAAHVGKHVGKAALTHYL(서열 번호 4)

GWGSFFKKAAHXGKHVGKXALTHYL(서열 번호 18)

파닥신(홍해 넙치류 생선(Red Sea flatfish))으로부터의 분비물)

GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSSGEQE(서열 번호 5)

GFFALIPKIISXPLFKTLXSAVGSALSSSGEQE(서열 번호 19)

먹장어 장 항미생물성 펩티드(HFIAP: Hagfish Intestinal Antimicrobial Peptide)

GFFKKAWRKVKHAGRRVLKKGVGRHYVNNWLK(서열 번호 6)

W = 브롬화된 Trp 잔기

GFFKKAWRKVKHAXRRVLKKXVGRHYVNNWLK(서열 번호 20)

PGQ(제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)로부터의 분비물)

GVLSNVIGYLKKLGTGALNAVLKQ(서열 번호 7)

GVLSNVIGYLKKLXTGALNAXLKQ(서열 번호 21)

부포린 II(두꺼비 부포 부포 가라그리잔스(Bufo bufo garagrizans)로부터의 위 분비물)

TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK(서열 번호 8)

TRSSRAGLQFPXGRVHRLXRK(서열 번호 22)

더마셉틴(필로메두사(Phyllomedusa) 개구리 피부 분비물)

ALWKTMLKKLGTMALHAGKAALGAAADTISQGTQ-NH2(서열 번호 9)

ALWKTMLKKLGTMXLHAGKAXLGAAADTISQGTQ-NH2(서열 번호 23)

카에린(청개구리 리토리아 클로리스(Litoria chloris) 피부 분비물)

GLFKVLGSVAKHLLPHVVPVIAEKL-NH2(서열 번호 10)

GLFKVLGSVAKHLXPHVVPVXAEKL-NH2(서열 번호 24)

멜리틴

GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQQ-NH2(서열 번호 11)

GIGAVLKVLTTGXPALISWXKRKRQQ-NH2(서열 번호 25)

세크로핀 A

KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2(서열 번호 12)

KWKXFKKIEKXGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK-NH2(서열 번호 26)

라이코톡신 I

KIKWFKTMKSIAKFIAKEQMKKHLGGE-COOH(서열 번호 13)

KIKWFKTXKSIAKFXAKEQMKKHLGGE-COOH(서열 번호 27)

스티엘린스 B

GFGPAFHSVSNFAKKHKTA-NH2(서열 번호 14)

GFGPXFHSVSNXAKKHKTA-NH2(서열 번호 28)

클라바닌 B

VFQFLGRIIHHVGNFVHGFSHVF-NH2(서열 번호 15)

VFQFXGRIIHHXGNFVHGFSHVF-NH2(서열 번호 29)

카텔리시딘 A(하기 예는 소 위로부터의 인돌리시딘 유도체인 CP-11이다)

ILKKWPWWPWRRK-NH2(서열 번호 16)

IXKKWPWWXWRRK-NH2(서열 번호 30)

더미시딘

SSLLEKGLDGAKKAVGGLGKLGKDAVEDLESVGKGAVHDVKDVLDSVL-COOH(서열 번호 17)

SSLLEKGLDGXKKAVGGXGKLGKDAVEDLESVGKGAVHDVKDVLDSVL-COOH(서열 번호 31)

여기서, 펩티드는 강화된 또는 안정화된 알파 나선형 2차 구조를 가진다(예컨대, 여기서, 펩티드는 적어도 하나의 내부 가교 결합을 포함한다).

표 1의 하기 추가의 펩티드(서열 번호 32-82, 상단에서 하단으로, 좌측 칼럼, 이어서, 상단에서 하단으로 우측 칼럼으로 연속하여 넘버링됨)는 특이적인 마가이닌 스테이플링된 유사체 Mag(i+4)15, Mag(i+4)0, 및 Mag(i+4)18, 및 마가이닌 이중 스테이플링된 유사체 Mag(i+4)1,15(A9K) 및 Mag(i+4)2,15(A9K)이다. "!"라는 기호는 2-아미노이소부티르산을 나타내고; "&"라는 기호는 하이드록시프롤린을 나타내고; "B"라는 기호는 노르류신을 나타내고; "a"라는 기호는 D-알라닌을 나타내고; "k"라는 기호는 D-리신을 나타내다.

표 2의 하기 추가의 펩티드(서열 번호 83-133, 상단에서 하단으로, 좌측 칼럼, 이어서, 상단에서 하단으로 우측 칼럼으로 연속하여 넘버링됨)는 특이적인 마가이닌 i+7 스테이플링된 유사체이다. "!"라는 기호는 2-아미노이소부티르산을 나타내고; "&"라는 기호는 하이드록시프롤린을 나타내고; "B"라는 기호는 노르류신을 나타내고; "a"라는 기호는 D-알라닌을 나타내고; "k"라는 기호는 D-리신을 나타낸다.

한 예로서, 상기 표 1에 제시된 이중 스테이플링된 마가이닌 유사체 Mag(i+4)1,15(A9K)는 (예컨대, E. 콜라이(E. coli), P. 아에루기노사(P. aeruginosa)를 비롯한) 그람 음성 박테리아에 대하여 특히 강력한 효능의 활성을 나타내지만, 심지어는 그의 MIC보다 8배 더 높은 농도에서도 용혈성 활성을 거의 가지고 있지 않다.

일부 경우에서, 펩티드는 알파 나선형 2차 구조를 가지거나, 또는 가지도록 유도될 수 있다.

일부 경우에서, 펩티드는 서열:

GIGKFLHZ₁AKKFZ₂KAFZ₃EIMNS(서열 번호 1)

(여기서, Z₁은 S 또는 A이고; Z₂는 G 또는 A이고; Z₃은 G 또는 A이다)와 비교하여 1, 2, 또는 3개의 보존적 치환 및/또는 1 또는 2개의 비보존적 치환 및/또는 1 또는 2개의 삽입 또는 결실을 포함하는 변형된 펩티드로서,

여기서, 펩티드는 강화된 또는 안정화된 알파 나선형 2차 구조를 가지고(예컨대, 여기서, 펩티드는 적어도 하나의 내부 가교 결합을 포함하고); 여기서, 동일성(%) 산출은 가교 결합된 아미노산을 포함하고, 가교 결합된 아미노산은 비보존적 치환으로 간주되는 것인 변형된 펩티드이다. 일부 경우에서, 내부 가교 결합은 2 또는 3개의 아미노산에 의해 이격된 2개의 아미노산의 측쇄를 치환한다. 일부 경우에서, 내부 가교 결합은 6개의 아미노산에 의해 이격된 2개의 아미노산의 측쇄를 치환한다. 일부 경우에서, 2개의 내부 가교 결합이 존재하는데, 각각이 3개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산 쌍의 측쇄를 대체하고, 각각의 가교 결합은 생성된 본질적으로 알파 나선형 펩티드와 본질적으로 동일한 표면 상에 위치한다.

일부 경우에서, 펩티드는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 변형된 펩티드이다 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산은 A로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산은 보존적으로 치환된다).

일부 경우에서, 안정화된 펩티드는 서열 번호 1-17 중 하나와 적어도 80%의(예컨대, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 100%) 동일성을 가질 수 있거나, 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18개, 예컨대, 1-2, 1-3, 1-4, 또는 1-5개의) 보존적 아미노산 치환을 포함하는 서열 번호 1-17 중 하나를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 아미노산의 측쇄는 화학식 I에 의해 치환된다. 일부 경우에서, 안정화된 펩티드는 1 또는 2개의 스테이플을 가지는 한 서열 번호 1-17의 서열을 가진다(예컨대, 한 스테이플은 2 또는 3개(또는 6개의) 아미노산에 의해 이격되어 있는 2개의 아미노산 사이에 있거나, 두 스테이플은 각각 2 또는 3개(또는 6개의) 아미노산에 의해 이격되어 있는 2개의 아미노산 사이에 있다). 추가로, 상기 안정화된 펩티드 중 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산(그의 측쇄가 스테이플로 치환되지 않은 것)은 보존적 치환으로 치환될 수 있거나, A로 치환될 수 있다.

일부 경우에서, 펩티드는 하기 서열:

ZZZKZZKKZKKZZKZZZKZZKK(여기서, Z = 자연적으로 발생된 펩티드의 천연 아미노산이다)을 제공하도록 치환된다.

일부 경우에서, "보존적 아미노산 치환"은 한 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 가지는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 가지는 아미노산 잔기 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타 분지형 측쇄(예컨대, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 가지는 아미노산을 포함한다.

두 아미노산 서열 사이의 동일성(%)을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 서열을 최적의 비교 목적을 위해 정렬한다(예컨대, 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 그 둘 모두에 갭이 도입될 수 있고, 비상동성 서열은 비교 목적을 위한 무시될 수 있다). 비교 목적을 위해 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 및 적어도 70%, 80%, 90%, 또는 100%일 수 있다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한하다. 제1 서열의 위치가 제2 서열 중의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드로 점유되어 있다면, 이때 상기 분자는 상기 위치에서 동일한 것이다. 두 아미노산 서열 사이의 동일성(%)을 측정하는 것은 예컨대, BLAST 2.0 프로그램을 사용하여 달성될 수 있다. 서열 비교는 갭이 없는 정렬을 사용하고, 디폴트 파라미터(블라썸(Blosso) 62 행렬, 갭 존재 비용=11, 잔기 1개당 갭이 있는 비교=1, 및 람다 비=0.85)를 사용하여 달성될 수 있다. BLAST 프로그램에서 사용되는 수삭적 알고리즘은 예컨대, 문헌 [Altschul et al. (Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997)]에 기술되어 있다.

상기 개시된 바와 같이, 본원의 펩티드는 내부(분자내) 가교 결합(또는 스테이플)을 함께 형성하는 적어도 2개의 변형된 아미노산을 포함하며, 여기서, 적어도 2개의 변형된 아미노산은 (A) 2개의 아미노산(즉, i, i+3, 도 1 및 도 2에 ◇로 표시), (B) 3개의 아미노산(즉, i, i+4, 도 1 및 도 2에 ○로 표시), 또는 (C) 6개의 아미노산(즉, i, i+7, 도 1 및 도 2에 †로 표시)에 의해 이격되어 있다.

i와 i+3 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예컨대, C₇ 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있다. i와 i+4 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예컨대, C₈ 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있다. i와 i+7 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예컨대, C₁₁, C₁₂, 또는 C₁₃ 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있다. 가교 결합이 알케닐렌인 경우, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다.

i와 i+3 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예컨대, 예컨대, C₆, C₇, 또는 C₈ 알킬렌 또는 알케닐렌(예컨대, 하나의 이중 결합을 가지는 C₆ 알케닐렌)일 수 있다. i와 i+4 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예를 들어, C₈ 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있다. i와 i+7 사이의 가교 결합인 경우, 가교 결합은 예컨대, C₁₁, C₁₂, 또는 C₁₃ 알킬렌 또는 알케닐렌(예컨대, 하나의 이중 결합을 가지는 C₁₁ 알케닐렌)일 수 있다. 가교 결합이 알케닐렌일 때, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다. 가교 결합은 임의적으로 -OH 및 -NH₃으로부터 선택되는 1-5개의 치환기로 치환될 수 있다.

"펩티드 스테이플링"이란, 폴리펩티드 쇄에 존재하는 2개의 올레핀 함유하 측쇄(예컨대, 가교 결합가능한 측쇄)가 폐환 복분해(RCM: ring-closing metathesis) 반응을 사용하여 공유적으로 연결되어 (예컨대, "함께 스테이플링되어") 가교 결합된 고리를 형성하는 것인 합성 방법으로부터 신조어로 만들어진 용어이다(예컨대, 문헌 [Blackwell et al., J Org Chem ., 66: 5291-5302, 2001]; [Angew et al., Chem Int Ed. 37:3281, 1994] 참조). 본원에서 사용되는 바, "펩티드 스테이플링"이란 용어는, 개별적으로 "스테이플링된" 폴리펩티드를 제공하는, 임의 개수의 반응 조건 및/또는 반응을 촉진시키기 위한 촉매를 사용함으로써 폴리펩티드 쇄 중에 존재할 수 있는 두 (예컨대, 적어도 한 쌍의) 이중 결합 함유 측쇄, 삼중 결합 함유 측쇄, 또는 이중 결합 함유 및 삼중 결합 함유 측쇄의 연결을 포함한다. "다중으로 스테이플링된" 폴리펩티드라는 용어는 1개 초과의 개별 스테이플을 함유하는 폴리펩티드를 지칭하고, 이는 다양한 간격 및 조성으로 이루어진 2, 3, 또는 그 초과의 독립된 스테이플을 함유할 수 있다. 추가로, 본원에서 사용되는 바, "펩티드 스티칭"이란 용어는 "스티치된"(예컨대, 탠덤 또는 복합적으로 스테이플링된) 폴리펩티드를 제공하는, 단일 폴리펩티드 쇄 중에서 다중 및 탠덤 "스테이플링" 이벤트로서, 여기서, 예를 들어, 두 스테이플이 공통 잔기에 연결되어 있는 것을 지칭하는 것이다. 펩티드 스티칭은 예컨대, WO 2008121767 및 WO 2010/068684(상기 두 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 일부 경우에서, 본원에서 사용되는 바, 스테이플은 불포화 결합을 보유할 수 있거나, 또는 (예컨대, 하기 스티칭 단락의 설명에서 언급되는 바와 같이) 환원될 수 있다.

다수의 펩티드 스테이플이 모든 탄화수소 가교 결합을 가지지만, 다른 유형의 가교 결합 또는 스테이플도 사용될 수 있다. 예를 들어, 트리아졸 함유(예컨대, 1, 4 트리아졸 또는 1, 5 트리아졸) 가교 결합이 사용될 수 있다(예컨대, 문헌 [Kawamoto et al. 2012 J Med Chem . 55:1137]; WO 2010/060112 참조).

모든 탄화수소 가교 결합을 사용한 펩티드의 스테이플링은 특히 생리학적으로 관련된 조건하에서 그의 천연 입체구조 및/또는 2차 구조를 유지시키는 데 도움을 줄 수 있는 것으로 밝혀졌다(예컨대, 문헌 [Schafmiester et al., J Am Chem Soc., 122:5891-5892, 2000]; [Walensky et al., Science, 305:1466-1470, 2004] 참조).

알파 나선형 2차 구조를 가지는 성향이 있는 모든 탄화수소 가교 결합에 의한 본원의 폴리펩티드의 스테이플링은 안정성 및 다양한 약동학적 특성을 개선시킬 수 있다.

본원의 안정화된 펩티드는, 적어도 2개의 아미노산이 예컨대, 2개(즉, i, i+3, 도 1 및 도 2에 제시), 3개(즉, i, i+4, 도 1 및 도 2에 제시), 또는 6개(즉, i, i+7, 도 1 및 도 2에 제시)의 아미노산에 의해 이격되어 있는 것인, 적어도 2개의 내부적으로 가교 결합된 또는 스테이플링된 아미노산을 포함한다. 적어도 2개의 아미노산은 내부 가교 결합(예컨대, 스테이플)을 지지하는 데 요구되고, 추가의 내부적으로 가교 결합된 아미노산 쌍은 예컨대, 내부 가교 결합(예컨대, 스테이플)을 지지하기 위해 펩티드 중에 포함될 수 있다. 예를 들어 펩티드는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 스테이플을 포함할 수 있다. 펩티드 스테이플의 예는 도면에 도시되어 있다. 가교 결합된 펩티드(예컨대, 스테이플링된 및/또는 스티치된 펩티드)는 일반적으로 본원에서 STAMP 펩티드로서 지칭된다.

대안적으로 또는 추가로, 펩티드는 예컨대, 공통 기원으로부터 발생된 2개의 스테이플을 생성하면서, 3개의 내부적으로 가교 결합된 또는 스티치된 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드 스티치는, (본원에서 코어 또는 중심 아미노산으로 지칭되어, 도 1 및 도 2에 "i"로 제시되어 있는) 3개의 아미노산의 가운데 부분은 측면에 위치하는 2개의 변형된 아미노산, 각각의 것과 (알파 탄소 사이에) 내부 가교 결합을 형성하는 것인, 적어도 3개의 내부적으로 가교 결합된 아미노산을 포함한다. 코어 아미노산의 알파 탄소는 펩티드 중의 다른 아미노산의 알파 탄소에의 내부 가교 결합인 측쇄를 가지며, 이는 포화 또는 불포화일 수 있다. 코어 아미노산에 가교 결합된 아미노산은 어느 방향으로든 코어 아미노산으로부터 2, 3, 또는 6개의 아미노산(예컨대, i, i-3, i, i-4, i, i-7(도 1 및 도 2에 제시), i, i+3, i, i+4, i, i+7(도 1 및 도 2에 제시, 여기서, "i"는 코어 아미노산))에 의해 이격되어 있을 수 있다. (예컨대, 코어 아미노산과, 코어에 가교 결합된 아미노산 사이의) 코어 양측 상의 아미노산의 개수는 동일하거나, 또는 상이할 수 있다.

일부 측면에서, 본원의 펩티드는 적어도 하나의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개) 스테이플 및 적어도 하나의(예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개) 스티치의 조합을 포함할 수 있다.

가교 결합된 펩티드(예컨대, 스테이플링된 및/또는 스티치된 펩티드)는 본원에서 일반적으로 STAMP 펩티드로서 지칭된다. 펩티드는 도 1 및 도 2에 도시되어 있는 위치 중 하나 이상의 것에 가교 결합된 아미노산을 포함할 수 있다.

도 1 및 도 2에서, 가교 결합의 위치는 기호와 문자 "i"로 표시되어 있다. 예를 들어, i₁₀(C₁)은 i+3 스테이플을 통해 F₁ 또는 G₀(이는 또한 i-3으로 명명)에, 또는 i+4 스테이플을 통해 G₁ 또는 F₀(이는 또한 i-4로 명명)에, 또는 i+7 스테이플을 통해 C₂ 또는 C₀(이는 또한 i-7로 명명)에 연결될 수 있다. 물론, i₁₀(C₁)은 예를 들어, F₁(i+3) 및 C₀(i-7)에 스티치될 수 있다.

(예컨대, 내부 가교 결합을 지지하기 위해) 변형을 위해 아미노산을 선별을 하는 것은 또한 스테이플 스캐닝에 의해 촉진될 수 있다. "스테이플 스캔" 및 "스테이플 워크(walk)"라는 용어는 상호교환적으로, 모든 가능한 위치를 샘플링하면서, i 및 i+3; i 및 i+4; 및 i 및 i+ 7 단일 및 다중 스테이플, 또는 스티치의 위치를 순차적으로 펩티드 서열의 길이를 따라 배치시켜 스테이플링된 또는 스티치된 구성물에 대하여 바람직하거나, 효과적이거나, 적합하거나, 또는 최적인 특성 및 활성을 확인하는 스테이플링된 펩티드의 라이브러리의 합성을 지칭한다. 스테이플 스캐닝 방법의 예는 도면에 도시되어 있다.

적합한 테더는 본원에 및 예컨대, US2005/0250680, PCT/US2008/058575, WO 2009/108261, 및 WO 2010/148335에 기술되어 있다.

본원에 개시된 펩티드에 사용하는 데 적합한 아미노산 측쇄는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 아미노산 측쇄로는 메틸(알라닌에 대한 알파 아미노산 측쇄는 메틸이기 때문), 4-하이드록시페닐메틸(티로신에 대한 알파 아미노산 측쇄는 4-하이드록시페닐메틸이기 때문) 및 티오메틸(시스테인에 대한 알파 아미노산 측쇄는 티오메틸이기 때문) 등이 있다. "말단이 불포화된 아미노산 측쇄"란, 폴리펩티드 쇄 중에서 다른 말단 불포화된 모이어티와 가교 결합 반응에 참여하는 말단 불포화된 모이어티, 예컨대, 치환된 또는 비치환된, 이중 결합(예컨대, 올레핀) 또는 삼중 결합(예컨대, 아세틸렌)를 보유하는 아미노산 측쇄를 지칭한다. 특정 측면에서, "말단이 불포화된 아미노산 측쇄"는 말단 올레핀 아미노산 측쇄이다. 특정 측면에서, "말단이 불포화된 아미노산 측쇄"는 말단 아세틸렌 아미노산 측쇄이다. 특정 측면에서, "말단이 불포화된 아미노산 측쇄"의 말단 모이어티는 추가로 치환되지 않는다.

상기 언급된 바와 같이, 내부 테더 또는 가교 결합은 1개의 나선형 선회부(즉, 약 3.4개의 아미노산(즉, i, i+3, 또는 i, i+4) 또는 2개의 나선형 선회부(즉, 약 7개의 아미노산(즉, i, i+7)의 길이에 걸쳐 확장될 수 있다. 따라서, i 및 i+3; i 및 i+4; 또는 i 및 i+7에 배치된 아미노산은 화학적 변형 및 가교 결합을 위해 이상적인 후보물질이다(도 1 및 도 2 참조). 따라서, 예를 들어, 펩티드가 서열 ...Xaa₁, Xaa₂, Xaa₃, Xaa₄, Xaa₅, Xaa₆, Xaa₇, Xaa₈, Xaa₉...(여기서, "..."은 추가 아미노산의 임의적 존재를 나타낸다)를 가지는 경우, Xaa₁과 Xaa₄, 또는 Xaa₁과 Xaa₅, 또는 Xaa₁과 Xaa₈ 사이의 가교 결합은 Xaa₂와 Xaa₅, 또는 Xaa₂와 Xaa₆, 또는 Xaa₂와 Xaa₉ 사이의 가교 결합 등과 같이 유용하다.

폴리펩티드는 서열을 추가로 안정화시키기 위해, 또는 더욱 긴 장쇄의 폴리펩티드의 스트레치의 안정화를 촉진시키기 위해 폴리펩티드 서열 내에 1개 초과의 가교 결합을 포함할 수 있다. 폴리펩티드가 너무 길어서 한 부분에서 쉽게 합성되지 못하고, 독립적으로 합성되지 못한다면, 가교 결합된 펩티드는 천연 화학적 결찰이라고 불리는 기술에 의해 함께 결합될 수 있다(예컨대, 문헌 [Bang, et al., J. Am. Chem. Soc. 126:1377] 참조). 대안적으로, 큰 펩티드는 통상 예컨대, 퓨전(Fuzeon의 산업적 합성에서 완전히 보호된 단편은 특이적으로 및 순차적으로 반응하여, 최종의 탈보호화 이후 전장의 원하는 생성물을 형성하는 수렴 접근법을 사용하여 합성된다.

화합물

일부 측면에서, 안정화된 펩티드는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 아미노산을 가질 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 변형된 폴리펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 특징으로 한다:

상기 식에서,

각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 또는 C₁내지 C₁₀ 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;

각각의 R₃은 1-6개의 R₄로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌(예컨대, C₆, C₇, 또는 C₁₁ 알케닐렌)이고;

각각의 R₄는 독립적으로 -NH₃ 또는 -OH이고, 여기서, 각각의 -NH₃은 임의적으로 치환되고;

여기서, 각각의 R₃은 상응하는 모체 (즉, 비변형된) 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하여 2, 3, 또는 6개의 아미노산(즉, x = 2, 3, 또는 6)에 의해 이격된 적어도 하나의 아미노산 쌍(예컨대, 1 또는 2개의 쌍)의 측쇄를 치환한다.

상기 및 본 명세서 어디에서나 사용되는 바와 같이, "상응하는 모체 (즉, 비변형된) 비내부적으로 가교 결합된 AMP"는 야생형 AMP, 또는 본 명세서에 개시된 야생형 AMP의 변이체 중 임의의 것으로서, 단, 예외적으로, 상기 변이체는 본원에 기술된 내부 가교 결합은 포함하지 않는 것일 수 있다.

화학식 I의 경우에서, 하기 측면이 개시된 것 중에 존재한다.

x = 2(즉, i+3 결합)일 경우, R₃은 예를 들어, C₇ 알킬렌, 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌인 경우, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다. x = 6(즉, i+4 결합)일 경우, R₃은 예를 들어, C₁₁, C₁₂, 또는 C₁₃ 알킬렌 또는 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌인 경우, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다. x = 3(즉, i+4 결합)일 경우, R₃은 예를 들어, C₈ 알킬렌, 알케닐렌일 수 있다. 알케닐렌인 경우, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다.

특정 경우에서, 2개의 알파, 알파 이치환된 입체중심(알파 탄소)이 둘 모두 R 배열 또는 S 배열로 존재하거나(예컨대, i, i+4 가교 결합), 또는 한 입체중심은 R로, 나머지 다른 하나는 S로 존재한다(예컨대, i, i+7 가교 결합). 따라서, 화학식 I이 하기와 같이 도시되는 경우:

예를 들어, x가 3일 때, C' 및 C'' 이치환된 입체중심은 둘 모두 R 배열로 존재할 수 있거나, 또는 둘 모두는 S 배열로 존재할 수 있다. x가 6일 때, C' 이치환된 입체중심은 R 배열로 존재하고, C" 이치환된 입체중심은 S 배열로 존재하거나, 또는 C' 이치환된 입체중심은 S 배열로 존재하고, C" 이치환된 입체중심은 R 배열로 존재한다. (상기 정의에 기초하여, R₃은 알칸, 알켄, 또는 알킨 모이어티를 함유하고; 일반적으로, 이는 알켄이다) R₃ 이중 결합은 E 또는 Z 입체화학적 배열로 존재할 수 있다. 바로 앞에 도시된 화학식에서 C' 및 C"에 상응하는 화학식 II에서의 탄소에 대해서도 유사한 배열이 가능하다.

일부 경우에서, 폴리펩티드는 가교 결합에 의해 치환된 아미노산 측쇄 이외에도, 서열 번호 1-17 중 임의의 것에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 아미노산 변이(예컨대, 보존적 아미노산 변이)를 가지는 아미노산 서열을 포함한다.

일부 측면에서, 화합물은 하기 화학식 (II)를 가진다:

상기 식에서,

- 각각의 A, C, D, 및 E는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이고;

- 각각의 B는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산, 아미노산 유사체,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 R₁은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 R₁, 및 R₁ 및 L, 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 R₂, 및 R₂ 및 L, 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₃은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 L은 독립적으로 마크로사이클-형성 링커이고;

- 각각의 L₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 R₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, CONR₃, OSO₂NR₃, NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R₁ 또는 R₂에의 부착점이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

- 각각의 R₇은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 D 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R₈은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 E 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 v 및 w는 독립적으로 정수 0-1000, 1-1000, 또는 3-1000이고;

- 각각의 x, y, 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.

일부 측면에서, 각각의 v 및 w는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다. 일부 측면에서, 각각의 w는 독립적으로 정수 3-1000, 예를 들어, 3-500, 3-200, 3-100, 3-50, 3-30, 3-20, 또는 3-10이다. 일부 측면에서, w는 정수 3-10, 예를 들어, 3-6, 3-8, 6-8, 또는 6-10이다. 일부 측면에서, w는 3이다. 다른 측면에서, w는 6이다. 일부 측면에서, 각각의 v는 독립적으로 정수 1-1000, 예를 들어 1-500, 1-200, 1-100, 1-50, 1-30, 1-20, 또는 1-10이다. 일부 측면에서, v는 2이다.

한 예에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 비치환된, 또는 할로로 치환된 알킬이다. 또 다른 예에서, R₁ 및 R₂ 둘 모두는 독립적으로 비치환된, 또는 할로로 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 메틸이다. 다른 측면에서, R₁ 및 R₂는 메틸이다.

일부 측면에서, x+y+z는 적어도 2 또는 적어도 3이다. 다른 측면에서, x+y+z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 측면에서, x+y+z의 총합은 3 또는 6이다. 일부 측면에서, x+y+z의 총합은 3이다. 다른 측면에서, x+y+z의 총합은 6이다.

마크로사이클 또는 마크로사이클 전구체 중의 A, B, C, D, 또는 E의 각각의 존재는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, x가 3일때, 화학식 [A]_x로 표시되는 서열은 아미노산이 동일하지 않은 측면, 예컨대, Gln-Asp-Ala 뿐만 아니라, 아미노산이 동일한 측면, 예컨대, Gln-Gln-Gln을 포함한다. 이는 명시된 범위의 임의의 값의 x, y, 또는 z에 대하여 적용된다. 유사하게, u가 1 초과일 때, 각각의 화합물은 동일하거나, 또는 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 상이한 링커 길이 또는 화학 조성을 포함하는 화합물을 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 화합물은 나선내 수소 결합을 허용하는, R₈이 -H인 것인 α 나선인 2차 구조를 포함한다. 일부 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 α,α 이치환된 아미노산이다. 한 예에서, B는 α,α 이치환된 아미노산이다. 예를 들어, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 2-아미노이소부티르산이다. 다른 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는

이다.

다른 측면에서, 제1 Cα에서부터 제2 Cα까지 측정되는, 마크로사이클 형성 링커 L의 길이는 원하는 2차 펩티드 구조, 예컨대, 제1 Cα와 제2 Cα 사이의 것을 포함하나, 반드시 그러한 것으로 제한되는 것은 아닌, 화합물의 잔기에 의해 형성된 α 나선을 안정화시킬 수 있도록 선택된다.

일부 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIa)를 가진다:

상기 식에서,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 L은 독립적으로 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L'은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 결합이거나, R₁, 및 R₁ 및 L', 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 L"은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 결합이거나, R₂, 및 R₂ 및 L", 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₁은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L', 및 R₁ 및 L', 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L", 및 R₂ 및 L", 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- R₃은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 R₄는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

- u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.

일부 측면에서, L은 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환된다.

한 예에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 비치환된, 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 또 다른 예에서, R₁ 및 R₂ 둘 모두는 독립적으로 비치환된, 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 메틸이다. 다른 측면에서, R₁ 및 R₂는 메틸이다.

일부 측면에서, x+y+z는 적어도 2 또는 적어도 3이다. 다른 측면에서, x+y+z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 마크로사이클 또는 마크로사이클 전구체 중의 A, B, C, D, 또는 E의 각각의 존재는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, x가 3일때, 화학식 [A]_x로 표시되는 서열은 아미노산이 동일하지 않은 측면, 예컨대, Gln-Asp-Ala 뿐만 아니라, 아미노산이 동일한 측면, 예컨대, Gln-Gln-Gln을 포함한다. 이는 명시된 범위의 임의의 값의 x, y, 또는 z에 대하여 적용된다. 유사하게, u가 1 초과일 때, 각각의 화합물은 동일하거나, 또는 상이한 모이어티를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 상이한 링커 길이 또는 화학 조성을 포함하는 모이어티를 포함할 수 있다.

일부 측면에서, 화합물은 나선내 수소 결합을 허용하는, R₈이 -H인 것인 나선인 2차 구조를 포함한다. 일부 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 α,α 이치환된 아미노산이다. 한 예에서, B는 α,α 이치환된 아미노산이다. 예를 들어, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 2-아미노이소부티르산이다. 다른 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는

이다.

다른 측면에서, 제1 Cα에서부터 제2 Cα까지 측정되는, 마크로사이클 형성 링커 L의 길이는 원하는 2차 펩티드 구조, 예컨대, 제1 Cα와 제2 Cα 사이의 것을 포함하나, 반드시 그러한 것으로 제한되는 것은 아닌, 화합물의 잔기에 의해 형성된 나선을 안정화시킬 수 있도록 선택된다.

일부 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIb)를 가진다:

상기 식에서,

- 각각의 A, C, D, 및 E는 독립적으로 아미노산이고, 여기서, A, B, C, D, 및 E는 마크로사이클 형성 링커 L 및 L'에 의해 연결된 가교 결합된 아미노산과 함께 표적 펩티드의 아미노산 서열을 형성하고;

- 각각의 B는 독립적으로 아미노산,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- L은 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 R₁은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L, 및 R₁ 및 L, 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L, 및 R₂ 및 L, 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- L'은 화학식 -L₁'-L₂'-의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 R₁'은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L', 및 R₁' 및 L', 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₂'는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 L', 및 R₂' 및 L', 둘 모두가 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- L₁', L₂', 및 L₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, CONR₃, OSO₂NR₃, NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R₁, R₂, R₁', 또는 R₂'에의 부착점이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

- 각각의 R₇'은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 D 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R₈'은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 E 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 x, y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 x', y' 및 z'는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 v' 및 w'는 독립적으로 정수 0-1000, 1-1000, 또는 3-1000이고;

- 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

일부 측면에서, x'+y'+z'의 총합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 예를 들어, 3 또는 6, 적어도 2, 또는 적어도 3이다.

일부 측면에서, 화합물은 하기 화학식 (IIc)를 가진다:

상기 식에서,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 L은 독립적으로 화학식

의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L₁, L₂, 및 L₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

한 예에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 비치환된, 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 또 다른 예에서, R₁ 및 R₂ 둘 모두 독립적으로 비치환된, 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 메틸이다. 다른 측면에서, R₁ 및 R₂는 메틸이다.

일부 측면에서, x+y+z는 적어도 2 또는 적어도 3이다. 다른 측면에서, x+y+z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 마크로사이클 또는 마크로사이클 전구체 중의 A, B, C, D, 또는 E의 각각의 존재는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, x가 3일때, 화학식 [A]_x로 표시되는 서열은 아미노산이 동일하지 않은 측면, 예컨대, Gln-Asp-Ala 뿐만 아니라, 아미노산이 동일한 측면, 예컨대, Gln-Gln-Gln을 포함한다. 이는 명시된 범위의 임의의 값의 x, y, 또는 z에 대하여 적용된다.

일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 두 아미노산은 각각 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 3개의 아미노산은 각각 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 4개의 아미노산은 각각 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E와 관련하여 i+1, i+2, i+3, i+4, i+5, 및/또는 i+6인 아미노산 중 하나 이상의 것 또는 그 각각은 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다.

일부 측면에서, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산 및/또는 제2 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄를 포함한다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산 및/또는 제2 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄, 예를 들어, 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산, 제2 C 말단 아미노산, 및/또는 제3 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄를 포함한다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산, 제2 C 말단 아미노산, 및/또는 제3 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄, 예를 들어, 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E와 관련하여 i+1, i+2, i+3, i+4, i+5, 및/또는 i+6인 아미노산 중 하나 이상의 것 또는 그 각각은 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다.

일부 측면에서, 각각의 w는 독립적으로 정수 1 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, w는 2 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제2 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, w는 3 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제3 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 예를 들어, E로 표시되는 제3 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, w는 4 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 5 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 6 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 7 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 8 내지 1000이다.

이다.

일부 측면에서, L은 화학식

의 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, L은 화학식

의 마크로사이클 형성 링커, 또는 그의 호변이성질체이다.

마크로사이클 형성 링커 L의 예시적인 측면은 하기에 제시되어 있다.

.

트리아졸 가교제의 형성에 사용되는 아미노산은 하기 명시되는 범례에 따라 제시된다. 달리 명시되지 않는 한, 각 아미노산의 α 위치의 입체화학은 S이다. 아지드 아미노산의 경우, 명시된 탄소 원자의 개수는 α 탄소와 말단 아지드 사이의 메틸렌 단위의 개수를 지칭한다. 알킨 아미노산의 경우, 명시된 탄소 원자의 개수는 α 위치와 트리아졸 모이어티 사이의 메틸렌 단위의 개수 + 알킨으로부터 유도된 트리아졸 기 내의 2개의 탄소 원자이다.

$5a5 α Me 알킨 1,5 트리아졸(5개의 탄소)

$5n3 α Me 아지드 1,5 트리아졸(3개의 탄소)

$4rn6 α Me R-아지드 1,4 트리아졸(6개의 탄소)

$4a5 α Me 알킨 1,4 트리아졸(5개의 탄소).

마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 1개의 선회부에 놓여 있는 경우, 결합부는 대략 4개의 원자 내지 12개의 원자, 대략 6개의 원자 내지 10개의 원자, 또는 대략 8개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 2개의 선회부에 놓여 있는 경우, 결합부는 대략 7개의 원자 내지 15개의 원자, 대략 9개의 원자 내지 13개의 원자, 또는 대략 11개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 3개의 선회부에 놓여 있는 경우, 결합부는 대략 13개의 원자 내지 21개의 원자, 대략 15개의 원자 내지 19개의 원자, 또는 대략 17개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 4개의 선회부에 놓여 있는 경우, 결합부는 대략 19개의 원자 내지 27개의 원자, 대략 21개의 원자 내지 25개의 원자, 또는 대략 23개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 5개의 선회부에 놓여 있는 경우, 결합부는 대략 25개의 원자 내지 33개의 원자, 대략 27개의 원자 내지 31개의 원자, 또는 대략 29개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 1개의 선회부에 놓여 있는 경우, 생성된 마크로사이클은 대략 17개의 구성원 내지 25개의 구성원, 대략 19개의 구성원 내지 23개의 구성원, 또는 대략 21개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 2개의 선회부에 놓여 있는 경우, 생성된 마크로사이클은 대략 29 구성원 내지 37개의 구성원, 대략 31개의 구성원 내지 35개의 구성원, 또는 대략 33개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 3개의 선회부에 놓여 있는 경우, 생성된 마크로사이클은 대략 44개의 구성원 내지 52개의 구성원, 대략 46개의 구성원 내지 50개의 구성원, 또는 대략 48개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 4개의 선회부에 놓여 있는 경우, 생성된 마크로사이클은 대략 59개의 구성원 내지 67개의 구성원, 대략 61개의 구성원 내지 65개의 구성원, 또는 대략 63개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커가 α 나선의 대략 5개의 선회부에 놓여 있는 경우, 생성된 마크로사이클은 대략 74개의 구성원 내지 82개의 구성원, 대략 76개의 구성원 내지 80개의 구성원, 또는 대략 78개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다.

본원의 임의 측면에서, 각각의 v, w, v', 및 w'는 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50일 수 있다. 본원의 임의 측면에서, 각각의 v, w, v', 및 w'는 독립적으로, 0-1000, 0-500, 0-400, 0-300, 0-200, 0-100, 0-50, 0-40, 0-30, 0-25, 0-20, 0-15, 0-10, 0-8, 0-6, 0-5, 1-1000, 1-500, 1-400, 1-300, 1-200, 1-100, 1-50, 1-40, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 3-1000, 3-500, 3-400, 3-300, 3-200, 3-100, 3-50, 3-40, 3-30, 3-25, 3-20, 3-15, 3-10, 3-8, 3-6, 또는 3-5일 수 있다.

한 측면에서, 하기 화학식 (II)의 화합물은 하기와 같다:

.

상기 식에서, 각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환된다.

관련된 측면에서, 화합물은

인 화학식 (II)의 구조를 포함한다.

일부 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기와 같다:

상기 식에서, 각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이는 비치환 또는 할로-로 치환된 것이다.

관련된 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기와 같다:

상기 식에서, 각각의 R₁' 및 R₂'는 독립적으로 아미노산 측쇄이다.

다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 제시된 화학식 중 임의의 것의 화합물이다:

상기 식에서, "AA"는 임의의 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄를 나타내고,

은 상기 정의된 바와 같은 [D]_v 또는 [E]_w이고, n은 정수 0 내지 20, 50, 100, 200, 300, 400 또는 500이다. 일부 측면에서, 상기 단락에 제시된 치환기 "n"은 0이다. 다른 측면에서, 상기 단락에 제시된 치환기 "n"은 50, 40, 30, 20, 10, 또는 5 미만이다.

마크로사이클 형성 링커 L의 예시적인 측면은 하기 제시되어 있다.

.

다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물에서 [D] 및/또는 [E]는 세포 흡수를 촉진시키기 위해 추가로 변형된다. 일부 측면에서, 화합물의 지질화 또는 PEG화가 세포 흡수를 촉진시키고/거나, 생체이용성을 증가시키고/거나, 혈액 순환을 증가시키고/거나, 약동학적 성질을 변경시키고/거나, 면역원성을 감소시키고/거나, 필요한 투여 빈도수를 감소시킨다.

다른 측면에서, 화학식 (II)의 화합물에서 [D] 및 [E] 중 적어도 하나는 추가의 마크로사이클 형성 링커를 포함하는 모이어티를 나타내고, 이로써, 화합물은 적어도 2개의 마크로사이클 형성 링커를 포함한다. 구체적인 측면에서, 화합물은 2개의 마크로사이클 형성 링커를 포함한다. 한 측면에서, u는 2이다.

일부 측면에서, L은 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, L₁ 및 L₂는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 각각의 R₄는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, CONR₃, OSO₂NR₃, NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R₁ 또는 R₂에의 부착점이고; 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

본원에 기술된 화학식 중 임의의 것의 한 측면에서, L₁ 및 L₂는 단독으로 또는 조합하여 트리아졸 또는 티오에테르를 형성한다.

본원에 기술된 화학식 중 임의의 것의 한 측면에서, L₁ 및 L₂는 단독으로 또는 조합하여 트리아졸 또는 티오에테르를 형성하지 않는다.

다른 측면에서, 제1 α 탄소에서부터 제2 α 탄소까지 측정되는, 마크로사이클 형성 링커 L의 길이는 원하는 2차 펩티드 구조, 예컨대, 제1 α 탄소와 제2 α 탄소 사이의 것을 포함하나, 반드시 그러한 것으로 제한되는 것은 아닌, 화합물의 잔기에 의해 형성된 나선을 안정화시킬 수 있도록 선택된다.

한 예에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 비치환 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 또 다른 예에서, R₁ 및 R₂ 둘 모두 독립적으로 비치환 또는 할로-로 치환된 알킬이다. 일부 측면에서, R₁ 및 R₂ 중 적어도 하나는 메틸이다. 다른 측면에서, R₁ 및 R₂는 메틸이다.

일부 측면에서, x+y+z는 적어도 2 또는 적어도 3이다. 다른 측면에서, x+y+z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 마크로사이클 또는 마크로사이클 전구체 중의 A, B, C, D, 또는 E의 각각의 존재는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, x가 3일때, 화학식 [A]_x로 표시되는 서열은 아미노산이 동일하지 않은 측면, 예컨대, Gln-Asp-Ala 뿐만 아니라, 아미노산이 동일한 측면, 예컨대, Gln-Gln-Gln을 포함한다. 이는 명시된 범위의 임의의 값의 x, y, 또는 z에 대하여 적용된다. 유사하게, u가 1 초과일 때, 각각의 화합물은 동일하거나, 또는 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 상이한 링커 길이 또는 화학 조성을 포함하는 화합물을 포함할 수 있다.

이다.

일부 측면에서, w는 1 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, w는 2 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제2 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, w는 3 내지 1000이다. 예를 들어, E로 표시되는 제3 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, E로 표시되는 제3 아미노산은 소형 소수성 측쇄를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, w는 4 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 5 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 6 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 7 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 8 내지 1000이다. 일부 측면에서, w는 정수 3-10, 예를 들어 3-6, 3-8, 6-8, 또는 6-10이다. 일부 측면에서, w는 3이다. 다른 측면에서, w는 6이다. 일부 측면에서, v는 정수 1-10, 예를 들어 2-5이다. 일부 측면에서, v는 2이다. 일부 측면에서, v는 3이다.

일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 두 아미노산은 각각 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 3개의 아미노산은 각각 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 처음의 4개의 아미노산은 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다.

일부 측면에서, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산 및/또는 제2 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄를 포함한다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산 및/또는 제2 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄, 예를 들어, 소형 소수성 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산, 제2 C 말단 아미노산, 및/또는 제3 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄를 포함한다. 예를 들어, E로 표시되는 제1 C 말단 아미노산, 제2 C 말단 아미노산, 및/또는 제3 C 말단 아미노산은 소수성 측쇄, 예를 들어, 소형 소수성 측쇄를 포함한다.

일부 측면에서, 제1 E와 관련하여 i+1, i+2, i+3, i+4, i+5, 및/또는 i+6인 아미노산 중 하나 이상의 것 또는 그 각각은 비하전된 측쇄 또는 음으로 하전된 측쇄를 포함한다. 일부 측면에서, 각각의 E는 독립적으로 Ala(알라닌), D-Ala(D-알라닌), Aib(α 아미노이소부티르산), Sar(N-메틸 글리신), 및 Ser(세린)으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산이다.

다른 측면에서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물에서 [D] 및/또는 [E]는 세포 흡수를 촉진시키기 위해 추가로 변형된다. 일부 측면에서, 화합물의 지질화 또는 PEG화가 세포 흡수를 촉진시키고/거나, 생체이용성을 증가시키고/거나, 혈액 순환을 증가시키고/거나, 약동학적 성질을 변경시키고/거나, 면역원성을 감소시키고/거나, 필요한 투여 빈도수를 감소시킨다.

다른 측면에서, 화학식 I, Ia, Ib, 또는 Ic의 화합물에서 [D] 및 [E] 중 적어도 하나는 추가의 마크로사이클 형성 링커를 포함하는 모이어티를 나타내고, 이로써, 화합물은 적어도 2개의 마크로사이클 형성 링커를 포함한다. 구체적인 측면에서, 화합물은 2개의 마크로사이클 형성 링커를 포함한다. 한 측면에서, u는 2이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 R₁은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 R₁, 및 R₁ 및 L이 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 R₂, 및 R₂ 및 L이 결합하는 원자와 함께 고리를 형성하고;

- 각각의 L₁, L₂, L₃, 및 L₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 R₈은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 E 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

일부 측면에서, 제1 α 탄소에서부터 제2 α 탄소까지 측정되는, 마크로사이클 형성 링커 [-L₁-S-L₂-S-L₃-]의 길이는 원하는 2차 펩티드 구조, 예컨대, 제1 α 탄소와 제2 α 탄소 사이의 것을 포함하나, 반드시 그러한 것으로 제한되는 것은 아닌, 화합물의 잔기에 의해 형성된 나선(3₁₀ 나선 또는 α 나선을 포함하나, 이에 제한되지 않음)을 안정화시킬 수 있도록 선택된다. 일부 측면에서, 티올 모이어티는 아미노산 잔기 L-시스테인, D-시스테인, α 메틸-L 시스테인, α 메틸-D-시스테인, L-호모시스테인, D-호모시스테인, α 메틸-L-호모시스테인, 또는 α 메틸-D-호모시스테인의 측쇄이다. 비스-알킬화 시약은 일반 화학식 X-L₂-Y의 것이며, 여기서, L₂는 링커 모이어티이고, X 및 Y는 -SH 모이어티에 의해 치환되고, 이로써 L₂와 결합을 형성하는 이탈기이다. 일부 측면에서, X 및 Y는 할로겐, 예컨대, I, Br, 또는 Cl이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV) 또는 (IVa)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 R₁은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 E 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R₂는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 E 잔기를 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 L은 독립적으로 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L₁, L₂, 및 L₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 R₇은 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이다.

한 예에서, L₁ 및 L₂는 단독으로 또는 조합하여 트리아졸 또는 티오에테르를 형성하지 않는다.

일부 측면에서, x+y+z는 적어도 1이다. 다른 측면에서, x+y+z는 적어도 2이다. 다른 측면에서, x+y+z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 마크로사이클 또는 마크로사이클 전구체 중의 A, B, C, D, 또는 E의 각각의 존재는 독립적으로 선택된다. 예를 들어, x가 3일때, 화학식 [A]_x로 표시되는 서열은 아미노산이 동일하지 않은 측면, 예컨대, Gln-Asp-Ala 뿐만 아니라, 아미노산이 동일한 측면, 예컨대, Gln-Gln-Gln을 포함한다. 이는 명시된 범위의 임의의 값의 x, y, 또는 z에 대하여 적용된다.

일부 측면에서, 화합물은 나선내 수소 결합을 허용하는, R₈이 -H이고, α 나선인 2차 구조를 포함한다. 일부 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 α,α 이치환된 아미노산이다. 한 예에서, B는 α,α 이치환된 아미노산이다. 예를 들어, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는 2-아미노이소부티르산이다. 다른 측면에서, A, B, C, D, 또는 E 중 적어도 하나는

이다.

일부 측면에서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (V) 또는 화학식 (Va)를 가진다:

상기 식에서,

- 각각의 A_a, C_a, D_a, E_a, A_b, C_b, 및 D_b는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산이고;

- 각각의 B_a 및 B_b는 독립적으로 천연 또는 비천연 아미노산,

, [-NH-L₄-CO-], [-NH-L₄-SO₂-], 또는 [-NH-L₄-]이고;

- 각각의 R_a1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 또는 H이거나; 또는 R_a1은 D_a 또는 E_a 아미노산 중 하나의 알파 위치에 연결된 마크로사이클 형성 링커 L'을 형성하거나; 또는 L_a와 함께 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;

- 각각의 R_a2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 또는 H이거나; 또는 R_a2는 D_a 또는 E_a 아미노산 중 하나의 알파 위치에 연결된 마크로사이클 형성 링커 L'을 형성하거나; 또는 L_a와 함께 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;

- 각각의 R_b1은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 또는 H이거나; 또는 R_b1은 D_b 아미노산중 하나의 알파 위치에 연결된 마크로사이클 형성 링커 L'을 형성하거나; 또는 L_b와 함께 비치환 또는 치환된 고리를 형성하고;

- 각각의 R₃은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로아릴, 또는 헤테로사이클로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나, 또는 H이고;

- 각각의 L_a는 독립적으로 마크로사이클 형성 링커이고, 임의적으로, 비치환 또는 치환된 R_a1 또는 R_a2와 고리를 형성하고;

- 각각의 L_b는 독립적으로 마크로사이클 형성 링커이고, 임의적으로, 비치환 또는 치환된 R_b1과 고리를 형성하고;

- 각각의 L'은 독립적으로 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L₄는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로아릴렌, 헤테로사이클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, OCO₂, NR₃, CONR₃, OCONR₃, OSO₂NR₃, NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R_a1, R_a2, 또는 R_b1에의 부착점이고;

- 각각의 R_a7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로아릴, 또는 헤테로사이클로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나; 또는 H;또는 D_a 아미노산을 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R_b7은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로아릴, 또는 헤테로사이클로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나; 또는 H;또는 D_b 아미노산을 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R_a8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로아릴, 또는 헤테로사이클로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나; 또는 H;또는 E_a 아미노산을 포함하는 사이클릭 구조의 일부이고;

- 각각의 R_b8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로아릴, 또는 헤테로사이클로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되거나; 또는 H; 또는 1-1000개의 아미노산 잔기의 아미노산 서열이고;

- 각각의 va 및 vb는 독립적으로 정수 0-1000이고;

- 각각의 wa 및 wb는 독립적으로 정수 0-1000이고;

- 각각의 ua 및 ub는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고, 여기서, ua+ub는 적어도 1이고;

- 각각의 xa 및 xb는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 ya 및 yb는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 za 및 zb는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

일부 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 상기 정의된 화학식을 가지며, 여기서,

- 각각의 L_a는 독립적으로 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이고, 임의적으로, 비치환 또는 치환된 R_a1 또는 R_a2와 고리를 형성하고;

- 각각의 L_b는 독립적으로 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이고, 임의적으로, 비치환 또는 치환된 R_b1과 고리를 형성하고;

- 각각의 L'은 독립적으로 화학식 -L₁-L₂-의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L₁ 및 L₂는 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로아릴렌, 헤테로사이클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, OCO₂, NR₃, CONR₃, OCONR₃, OSO₂NR₃, NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R_a1, R_a2, 또는 R_b1에의 부착점이다.

일부 측면에서, 화합물은 각각의 L_a 및 L_b가 독립적으로 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커인 것인, 상기 정의된 화학식을 가진다. 일부 측면에서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 상기 정의된 화학식을 가지며, 여기서,

- 각각의 L_a 및 L_b는 독립적으로 화학식

의 마크로사이클 형성 링커이고;

- 각각의 L₁, L₂, 및 L₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로아릴렌, 헤테로사이클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고;

- 각각의 K는 독립적으로 O, S, SO, SO₂, CO, CO₂, OCO₂, NR₃, CONR₃, OCONR₃, OSO₂NR₃,NR_3q, CONR_3q, OCONR_3q, 또는 OSO₂NR_3q이고, 여기서, 각각의 R_3q는 독립적으로 R_a1, R_a2, 또는 R_b1에의 부착점이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

일부 측면에서, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 상기 정의된 화학식을 가지며, 여기서,

- 각각의 L_a 및 L_b는 독립적으로 화학식 -L₁-SR₉R₁₀-L₂-SR₁₁R₁₂-L₃-의 마크로사이클 형성 링커이고, 여기서, 각각의 L₁, L₂, 및 L₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬렌, 사이클로아릴렌, 헤테로사이클로아릴렌, 또는 [-R₄-K-R₄-]_n이고, 이들 중 임의의 것은 비치환 또는 치환되고; 각각의 R₉, R₁₀, R₁₁, 및 R₁₂는 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 O이고;

- 각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.

일부 측면에서, 화합물은, L_a 및 L_b 중 하나 또는 그 둘 모두가 독립적으로 비스-티오에테르 함유 마크로사이클 형성 링커인 것인, 상기 정의된 화학식을 가진다. 일부 측면에서, 각각의 L_a 및 L_b는 독립적으로 화학식 -L₁-S-L₂-S-L₃-의 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, 화합물은, L_a 및 L_b 중 하나 또는 그 둘 모두가 독립적으로 비스-술폰 함유 마크로사이클 형성 링커인 것인, 상기 정의된 화학식을 가진다. 일부 측면에서, 각각의 L_a 및 L_b는 독립적으로 화학식 -L₁-SO₂-L₂-SO₂-L₃-의 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, 화합물은, L_a 및 L_b 중 하나 또는 그 둘 모두가 독립적으로 비스-술폭시드 함유 마크로사이클 형성 링커인 것인, 상기 정의된 화학식을 가진다. 일부 측면에서, 각각의 L_a 및 L_b는 독립적으로 화학식 -L₁-S(O)-L₂-S(O)-L₃-의 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 2차 구조를 포함한다. 일부 측면에서, 화합물은 α 나선인 2차 구조를 포함한다. 일부 측면에서, 화합물은 β 헤어핀 선회부인 2차 구조를 포함한다.

일부 측면에서, u_a는 0이다. 일부 측면에서, u_a는 0이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 0이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_b는 0이다. 일부 측면에서, u_b는 0이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_b는 0이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, 화합물은 오직 α 나선형 2차 구조만을 포함한다.

다른 측면에서, 화합물은 2차 구조가 α 나선형 및 β 헤어핀 구조인 것인, 2차 구조의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, L_a 및 L_b는 탄화수소, 트리아졸, 또는 황 함유 마크로사이클 형성 링커의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 화합물은 L_a 및 L_b를 포함하고, 여기서, L_a는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, 화합물은 L_a 및 L_b를 포함하고, 여기서, L_a는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, 화합물은 L_a 및 L_b를 포함하고, 여기서, L_a는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, 화합물은 L_a 및 L_b를 포함하고, 여기서, L_a는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a+u_b는 적어도 1이다. 일부 측면에서, u_a+u_b = 2이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 β 헤어핀 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 β 헤어핀 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 β 헤어핀 2차 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 가교 결합하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 포함하는 트리아졸 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 2차 구조를 포함하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 2차 구조를 포함하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 황 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다. 일부 측면에서, u_a는 1이고, u_b는 1이고, L_a는 β 헤어핀 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이고, L_b는 α 나선형 구조를 가교 결합하는 탄화수소 함유 마크로사이클 형성 링커이다.

일부 측면에서, R_b1은 H이다.

일부 측면에서, 각각의 v 및 w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다. 일부 측면에서, w는 정수 3-1000, 예를 들어, 3-500, 3-200, 3-100, 3-50, 3-30, 3-20, 또는 3-10이다. 일부 측면에서, x+y+z의 총합은 3 또는 6이다. 일부 측면에서, x+y+z의 총합은 3이다. 다른 측면에서, x+y+z의 총합은 6이다.

달리 언급되지 않는 한, 임의의 화합물 (화합물, 마크로사이클 전구체, 및 다른 조성물 포함)은 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에서만 오직 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체된 것, 또는 탄소가 ¹³C 또는 ¹⁴C 농축 탄소로 대체된 것을 예외로 하는, 기술된 구조를 가지는 화합물 또한 본 개시내용의 범주 내에 포함된다.

일부 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 상기 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상의 것에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대, 예를 들어 삼중수소(³H), 아이오딘-125(¹²⁵I) 또는 탄소-14(¹⁴C)로 방사성 표지될 수 있다. 다른 측면에서, 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 치환된다. 방사성을 띠는지 여부와 상관없이, 본원에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변형물은 본원에서 고려된다.

본원에 기술된 화합물은 화학적, 광학적, 이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체에 기초하여 적어도 1% 순수, 적어도 2% 순수, 적어도 3% 순수, 적어도 4% 순수, 적어도 5% 순수, 적어도 6% 순수, 적어도 7% 순수, 적어도 8% 순수, 적어도 9% 순수, 적어도 10% 순수, 적어도 11% 순수, 적어도 12% 순수, 적어도 13% 순수, 적어도 14% 순수, 적어도 15% 순수, 적어도 16% 순수, 적어도 17% 순수, 적어도 18% 순수, 적어도 19% 순수, 적어도 20% 순수, 적어도 21% 순수, 적어도 22% 순수, 적어도 23% 순수, 적어도 24% 순수, 적어도 25% 순수, 적어도 26% 순수, 적어도 27% 순수, 적어도 28% 순수, 적어도 29% 순수, 적어도 30% 순수, 적어도 31% 순수, 적어도 32% 순수, 적어도 33% 순수, 적어도 34% 순수, 적어도 35% 순수, 적어도 36% 순수, 적어도 37% 순수, 적어도 38% 순수, 적어도 39% 순수, 적어도 40% 순수, 적어도 41% 순수, 적어도 42% 순수, 적어도 43% 순수, 적어도 44% 순수, 적어도 45% 순수, 적어도 46% 순수, 적어도 47% 순수, 적어도 48% 순수, 적어도 49% 순수, 적어도 50% 순수, 적어도 51% 순수, 적어도 52% 순수, 적어도 53% 순수, 적어도 54% 순수, 적어도 55% 순수, 적어도 56% 순수, 적어도 57% 순수, 적어도 58% 순수, 적어도 59% 순수, 적어도 60% 순수, 적어도 61% 순수, 적어도 62% 순수, 적어도 63% 순수, 적어도 64% 순수, 적어도 65% 순수, 적어도 66% 순수, 적어도 67% 순수, 적어도 68% 순수, 적어도 69% 순수, 적어도 70% 순수, 적어도 71% 순수, 적어도 72% 순수, 적어도 73% 순수, 적어도 74% 순수, 적어도 75% 순수, 적어도 76% 순수, 적어도 77% 순수, 적어도 78% 순수, 적어도 79% 순수, 적어도 80% 순수, 적어도 81% 순수, 적어도 82% 순수, 적어도 83% 순수, 적어도 84% 순수, 적어도 85% 순수, 적어도 86% 순수, 적어도 87% 순수, 적어도 88% 순수, 적어도 89% 순수, 적어도 90% 순수, 적어도 91% 순수, 적어도 92% 순수, 적어도 93% 순수, 적어도 94% 순수, 적어도 95% 순수, 적어도 96% 순수, 적어도 97% 순수, 적어도 98% 순수, 적어도 99% 순수, 적어도 99.1% 순수, 적어도 99.2% 순수, 적어도 99.3% 순수, 적어도 99.4% 순수, 적어도 99.5% 순수, 적어도 99.6% 순수, 적어도 99.7% 순수, 적어도 99.8% 순수, 또는 적어도 99.9% 순수할 수 있다. 순도는 예컨대, HPLC, MS, LC/MS, 융점 또는 NMR에 의해 사정될 수 있다.

2개 이상의 펩티드는 어느 정도의 상동성을 공유할 수 있다. 펩티드 쌍은 예를 들어, 최대 약 20%의 쌍별 상동성, 최대 약 25%의 쌍별 상동성, 최대 약 30%의 쌍별 상동성, 최대 약 35%의 쌍별 상동성, 최대 약 40%의 쌍별 상동성, 최대 약 45%의 쌍별 상동성, 최대 약 50%의 쌍별 상동성, 최대 약 55%의 쌍별 상동성, 최대 약 60%의 쌍별 상동성, 최대 약 65%의 쌍별 상동성, 최대 약 70%의 쌍별 상동성, 최대 약 75%의 쌍별 상동성, 최대 약 80%의 쌍별 상동성, 최대 약 85%의 쌍별 상동성, 최대 약 90%의 쌍별 상동성, 최대 약 95%의 쌍별 상동성, 최대 약 96%의 쌍별 상동성, 최대 약 97%의 쌍별 상동성, 최대 약 98%의 쌍별 상동성, 최대 약 99%의 쌍별 상동성, 최대 약 99.5%의 쌍별 상동성, 또는 최대 약 99.9%의 쌍별 상동성을 가질 수 있다. 펩티드 쌍은 예를 들어, 적어도 약 20%의 쌍별 상동성, 적어도 약 25%의 쌍별 상동성, 적어도 약 30%의 쌍별 상동성, 적어도 약 35%의 쌍별 상동성, 적어도 약 40%의 쌍별 상동성, 적어도 약 45%의 쌍별 상동성, 적어도 약 50%의 쌍별 상동성, 적어도 약 55%의 쌍별 상동성, 적어도 약 60%의 쌍별 상동성, 적어도 약 65%의 쌍별 상동성, 적어도 약 70%의 쌍별 상동성, 적어도 약 75%의 쌍별 상동성, 적어도 약 80%의 쌍별 상동성, 적어도 약 85%의 쌍별 상동성, 적어도 약 90%의 쌍별 상동성, 적어도 약 95%의 쌍별 상동성, 적어도 약 96%의 쌍별 상동성, 적어도 약 97%의 쌍별 상동성, 적어도 약 98%의 쌍별 상동성, 적어도 약 99%의 쌍별 상동성, 적어도 약 99.5%의 쌍별 상동성, 적어도 약 99.9%의 쌍별 상동성을 가질 수 있다.

둘 이상의 펩티드 사이의 상동성을 측정하는 데 각종 방법 및 소프트웨어 프로그램, 예컨대, NCBI BLAST, 클러스탈 W(Clustal W), MAFFT, 클러스탈 오메가(Clustal Omega), 얼라인메(AlignMe), 프랄린(Praline), 또는 또 다른 적합한 방법 또는 알고리즘이 사용될 수 있다.

일부 측면에서, 화합물은 적어도 하나의 나선형 모티프, 예컨대, 3₁₀ 또는 α 나선 모티프를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물에서 A, B, 및/또는 C는 하나 이상의 나선을 포함한다. 일반적으로, 나선은 1개의 선회부당 3 내지 4개의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 측면에서, 화합물의 나선은 1 내지 5개의 선회부를 포함하고, 따라서, 3 내지 20개의 아미노산 잔기를 포함한다. 구체적인 측면에서, 나선은 1개의 선회부, 2개의 선회부, 3개의 선회부, 4개의 선회부, 또는 5개의 선회부를 포함한다. 일부 측면에서, 마크로사이클 형성 링커는 화합물 내에 포함된 나선 모티프를 안정화시킨다. 따라서, 일부 측면에서, 제1 α 탄소에서부터 제2 α 탄소까지의 마크로사이클 형성 링커 L의 길이는 나선의 안정성을 증가시킬 수 있도록 선택된다. 일부 측면에서, 마크로사이클 형성 링커는 나선의 1개의 선회부에서부터 5개의 선회부에 놓여 있다. 일부 측면에서, 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 1개의 선회부, 2개의 선회부, 3개의 선회부, 4개의 선회부, 또는 5개의 선회부에 놓여 있다. 일부 측면에서, 마크로사이클 형성 링커의 길이는 나선의 1개의 선회부당 대략 5 Å 내지 9 Å, 또는 나선의 1개의 선회부당 대략 6 Å 내지 8 Å이다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 1개의 선회부에 놓여 있고, 그 길이는 대략 5개의 탄소-탄소 결합 내지 13개의 탄소-탄소 결합, 대략 7개의 탄소-탄소 결합 내지 11개의 탄소-탄소 결합, 또는 대략 9개의 탄소-탄소 결합과 같다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 2개의 선회부에 놓여 있고, 그 길이는 대략 8개의 탄소-탄소 결합 내지 16개의 탄소-탄소 결합, 대략 10개의 탄소-탄소 결합 내지 14개의 탄소-탄소 결합, 또는 대략 12개의 탄소-탄소 결합과 같다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 3개의 선회부에 놓여 있고, 그 길이는 대략 14개의 탄소-탄소 결합 내지 22개의 탄소-탄소 결합, 대략 16개의 탄소-탄소 결합 내지 20개의 탄소-탄소 결합, 또는 대략 18개의 탄소-탄소 결합과 같다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 4개의 선회부에 놓여 있고, 그 길이는 대략 20개의 탄소-탄소 결합 내지 28개의 탄소-탄소 결합, 대략 22개의 탄소-탄소 결합 내지 26개의 탄소-탄소 결합, 또는 대략 24개의 탄소-탄소 결합과 같다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 5개의 선회부에 놓여 있고, 그 길이는 대략 26개의 탄소-탄소 결합 내지 34개의 탄소-탄소 결합, 대략 28개의 탄소-탄소 결합 내지 32개의 탄소-탄소 결합, 또는 대략 30개의 탄소-탄소 결합과 같다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 1개의 선회부에 놓여 있고, 결합은 대략 4개의 원자 내지 12개의 원자, 대략 6개의 원자 내지 10개의 원자, 또는 대략 8개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 2개의 선회부에 놓여 있고, 결합은 대략 7개의 원자 내지 15개의 원자, 대략 9개의 원자 내지 13개의 원자, 또는 대략 11개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 3개의 선회부에 놓여 있고, 결합은 대략 13개의 원자 내지 21개의 원자, 대략 15개의 원자 내지 19개의 원자, 또는 대략 17개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 4개의 선회부에 놓여 있고, 결합은 대략 19개의 원자 내지 27개의 원자, 대략 21개의 원자 내지 25개의 원자, 또는 대략 23개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 5개의 선회부에 놓여 있고, 결합은 대략 25개의 원자 내지 33개의 원자, 대략 27개의 원자 내지 31개의 원자, 또는 대략 29개의 원자를 함유한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 1개의 선회부에 놓여 있고, 생성된 마크로사이클은 대략 17개의 구성원 내지 25개의 구성원, 대략 19개의 구성원 내지 23개의 구성원, 또는 대략 21개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 2개의 선회부에 놓여 있고, 생성된 마크로사이클은 대략 29개의 구성원 내지 37개의 구성원, 대략 31개의 구성원 내지 35개의 구성원, 또는 대략 33개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 3개의 선회부에 놓여 있고, 생성된 마크로사이클은 대략 44개의 구성원 내지 52개의 구성원, 대략 46개의 구성원 내지 50개의 구성원, 또는 대략 48개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 4개의 선회부에 놓여 있고, 생성된 마크로사이클은 대략 59개의 구성원 내지 67개의 구성원, 대략 61개의 구성원 내지 65개의 구성원, 또는 대략 63개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다. 마크로사이클 형성 링커는 나선의 대략 5개의 선회부에 놓여 있고, 생성된 마크로사이클은 대략 74개의 구성원 내지 82개의 구성원, 대략 76개의 구성원 내지 80개의 구성원, 또는 대략 78개의 구성원을 함유하는 고리를 형성한다.

펩티드는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 존재하는 임의의 올레핀의 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 개별 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물 및 기하 이성질체(예컨대, Z 또는 시스 및 E 또는 트랜스)로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 펩티드는 예를 들어, 예를 들어, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 비롯한, 특정의 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 거울상이성질체에는 그의 상응하는 거울상이성질체가 없을 수 있고/거나(예컨대, 실질적으로 없을 수 있고/거나), 광학적으로 농축된 것일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "광학적으로 농축된"이란, 화합물이 유의적으로 더욱 큰 비율의 한 거울상이성질체로 구성되어 있다는 것을 의미한다. 특정 측면에서, 실질적으로 없다는 것은 조성물이 바람직한 거울상이성질체를 적어도 약 90중량%로 함유한다는 것을 의미한다. 다른 측면에서, 화합물은 적어도 약 95중량%, 98중량%, 또는 99중량%의 바람직한 거울상이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상이성질체는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC: high pressure liquid chromatography) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 또는 비대칭 합성법에 의해 제조될 수 있다(예컨대, 문헌 [Jacques, et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, EX. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962)]; [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972] 참조). 본 화합물의 상기의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 명백하게 포함된다.

펩티드는 또한 다중의 호변이성질체 형태로 나타날 수 있고, 상기와 같은 경우, 본 발명은 본원에 기술된 화합물의 모든 호변이성질체 형태(예컨대, 다중 부위에서의 알킬화를 통해 구조이성질체가 생성될 수 있는 것인, 평형 상태의 이성질체(예컨대, 케토-에놀)), 구조이성질체, 및 본원에 개시된 화합물의 산화 생성물(본 발명은 상기의 모든 반응 생성물을 명백하게 포함한다)을 명백하게 포함한다. 상기 화합물의 모든 상기와 같은 이성질체 형태는 모든 결정 형태로서 포함된다.

"할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 아이오딘의 임의의 라디칼을 지칭한다. "알킬"이라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C₁-C₁₀은 기가 그 안에 1 내지 10개(1개 및 10개 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. 임의의 수치 표시가 없는 경우, "알킬"은 그 안에 1 내지 20개(1개 및 20개 포함)의 탄소 원자를 가지는 쇄(직쇄 또는 분지쇄)이다. "알킬렌"이라는 용어는 2가 알킬(즉, -R-)을 지칭한다.

"알케닐"이라는 용어는 Z 또는 E 기하학적 배열로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 모이어티는 명시된 개수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C₂-C₁₀은 기가 그 안에 2 내지 10개(2개 및 10개 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. "저급 알케닐"이라는 용어는 C₂-C₈ 알케닐 쇄를 지칭한다. 임의의 수치 표시가 없는 경우, "알케닐"은 그 안에 2 내지 20개(2개 및 20개 포함)의 탄소 원자를 가지는 쇄(직쇄 또는 분지쇄)이다.

"알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 모이어티는 명시된 개수의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, C₂-C₁₀은 기가 그 안에 2 내지 10개(2개 및 10개 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. "저급 알키닐"이라는 용어는 C₂-C₈ 알키닐 쇄를 지칭한다. 임의의 수치 표시가 없는 경우, "알키닐"은 그 안에 2 내지 20개(2개 및 20개 포함)의 탄소 원자를 가지는 쇄(직쇄 또는 분지쇄)이다.

"아릴"이라는 용어는 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 원자가 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인, 6-탄소 모노사이클릭 또는 10-탄소 비사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. "아릴알킬"이라는 용어 또는 "아르알킬"이라는 용어는 아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. "아릴알콕시"이라는 용어는 아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바, "사이클로알킬"이라는 용어는 사이클로알킬 기가 추가로 임의적으로 치환될 수 있는 것인, 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게, 3 내지 8개의 탄소, 및 더욱 바람직하게, 3 내지 6개의 탄소를 가지는 포화 및 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 기를 포함한다. 바람직한 사이클로알킬 기로는 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로옥타트리에닐, 및 사이클로옥티닐을 포함한다.

"헤테로아릴"이라는 용어는, 모노사이클릭일 경우, 1-3개의 헤테로원자를, 비사이클릭일 경우, 1-6개의 헤테로원자를, 또는 트리사이클릭일 경우, 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고(예컨대, 탄소 원자 및 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭일 경우, 각각 N, O, 또는 S로 이루어진 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 헤테로원자), 여기서, 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인, 방향족 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 비사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리다질, 피리미딜, 티오페닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 등을 포함한다. "헤테로아릴알킬"이라는 용어 또는 "헤테로아르알킬"이라는 용어는 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. "헤테로아릴알콕시"라는 용어는 헤테로아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.

"헤테로사이클릴"이라는 용어는, 모노사이클릭일 경우, 1-3개의 헤테로원자를, 비사이클릭일 경우, 1-6개의 헤테로원자를, 또는 트리사이클릭일 경우, 1-9개의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고(예컨대, 탄소 원자 및 모노사이클릭, 비사이클릭, 또는 트리사이클릭일 경우, 각각 N, O, 또는 S로 이루어진 1-3개, 1-6개, 또는 1-9개의 헤테로원자), 여기서, 각 고리의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인, 비방향족 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 비사이클릭, 또는 11-14원 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클릴 기의 예로는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 아지리디닐, 옥시릴, 티이릴, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.

"치환기"라는 용어는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기의 임의의 원자에서 상기 기 상에서 "치환되는" 기를 지칭한다. 적합한 치환기로는 제한 없이, 할로, 하이드록시, 메르캅토, 옥소, 니트로, 할로알킬, 알킬, 알크아릴, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알콕시카보닐, 아미도, 카복시, 알칸술포닐, 알킬카보닐, 아지도, 및 시아노 기를 포함한다.

탄화수소 테더가 기술되었다면, 다른 테더 또한 구상된다. 예를 들어, 테더는 에테르, 티오에테르, 에스테르, 아민, 또는 아미드 모이어티 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 자연적으로 발생된 아미노산 측쇄는 테더 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 테더는 작용기, 예컨대, 세린 중 하이드록실, 시스테인 중 티올, 리신 중 1급 아민, 아스파르테이트 또는 글루타메이트 중 산, 또는 아스파라긴 또는 글루타민 중 아미드와 커플링될 수 있다. 따라서, 비자연적으로 발생된 두 아미노산을 커플링함으로써 제조된 테더를 사용하기보다는 자연적으로 발생된 아미노산을 사용하여 테더를 생성할 수 있다. 또한, 자연적으로 발생된 아미노산과 함께 단일의 비자연적으로 발생된 아미노산을 사용할 수도 있다.

테더 길이는 달라질 수 있다는 것도 추가로 구상된다. 예를 들어, 2차 알파 나선형 구조를 비교적 높은 정도로 제약하는 것이 바람직할 경우에는 더 짧은 길이의 테더가 사용될 수 있는 반면, 일부 경우에서, 2차 알파 나선형 구조를 덜 제약하는 것이 바람직할 경우, 따라서, 더욱 긴 테더가 바람직할 수 있다.

추가로, 주로 알파 나선의 단일 표면 상에 위치하는 테더를 제공하기 위해 아미노산 i에서 i+3, i에서 i+4; 및 i에서 i+7에 놓여 있는 테더의 예가 기술되어 있는 경우, 테더는 다수의 아미노산으로 이루어진 임의 조합을 포괄할 수 있도록 합성될 수 있다.

일부 경우에서, 알파 나선형 2차 구조의 안정성을 개선시키기 위해 알파 이치환된 아미노산이 폴리펩티드에서 사용된다. 그러나, 알파 이치환된 아미노산이 요구되는 것은 아니며, (예컨대, 테더링된 아미노산에서) 모노-알파 치환기를 사용한 예 또한 구상된다.

스테이플링된 폴리펩티드는 약물, 독소, 폴리에틸렌 글리콜의 유도체; 제2 폴리펩티드; 탄수화물 등을 포함할 수 있다. 중합체 또는 다른 작용제가 스테이플링된 폴리펩티드에 연결되어 있는 경우, 조성물은 실질적으로 균질성인 것이 바람직할 수 있다.

폴리에틸렌 글리콜(PEG: polyethelene glycol) 모이어티 첨가는 폴리펩티드의 약동학적 및 약력학적 특성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, PEG화는 신장 제거를 감소시킬 수 있고, 이로써, 혈장 농도를 더욱 안정화시킬 수 있다. PEG는 수용성 중합체이고, 이는 화학식: XO--(CH₂CH₂O)_n--CH₂CH₂--Y(여기서, n은 2 내지 10,000이고, X는 H 또는 말단 변형, 예컨대, C_1-4알킬이고; Y는 폴리펩티드의 아민 기에의 아미드, 카바메이트 또는 우레아 결합(리신의 엡실론 아민 또는 N 말단을 포함하나, 이에 제한되지 않음)와 같이 폴리펩티드에 연결된 것으로 표시될 수 있다. Y는 또한 티올 기에의 말레이미드 결합일 수 있다(시스테인의 티올 기를 포함하나, 이에 제한되지 않음). PEG를 폴리펩티드에 직접 또는 간접적으로 연결시키기 위한 다른 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. PEG는 선형 또는 분지형일 수 있다. 다양한 관능화된 유도체를 비롯한 다양한 형태의 PEG가 상업적으로 이용가능하다.

골격에 분해가능한 결합을 가지는 PEG가 사용될 수 있다. 예를 들어, PEG는 가수분해하는 에스테르 결합을 이용하여 제조될 수 있다. 분해가능한 PEG 결합을 가지는 접합체는 예컨대, WO 99/34833, WO 99/14259, 및 U.S. 6,348,558에 기술되어 있다.

특정 측면에서, 거대분자 중합체(예컨대, PEG)는 중간체 링커를 통해 본원에 기술된 작용제에 부착된다. 특정 측면에서, 링커는 펩티드 결합에 의해 연결된 1 내지 20개의 아미노산으로 구성되며, 여기서, 아미노산은 20종의 자연적으로 발생된 아미노산으로부터 선택된다. 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 상기 아미노산 중 일부는 글리코실화될 수 있다. 다른 측면에서, 1 내지 20개의 아미노산은 글리신, 알라닌, 프롤린, 아스파라긴, 글루타민, 및 리신으로부터 선택된다. 다른 측면에서, 링커는 입체적으로 장애를 받지 않는 대다수의 아미노산, 예컨대, 글리신 및 알라닌으로 구성된다. 비펩티드 링커 또한 가능하다. 예를 들어, 알킬 링커, 예컨대, -NH(CH₂)_nC(O)-(여기서, n = 2-20)가 사용될 수 있다. 상기 알킬 링커는 임의의 비입체적 장애 기, 예컨대, 저급 알킬(예컨대, C₁-C₆), 저급 아실, 할로겐(예컨대, Cl, Br), CN, NH₂, 페닐 등에 의해 추가로 치환될 수 있다. 미국 특허 번호 5,446,090에는 이작용성 PEG 링커 및 각각의 PEG 링커 말단에 펩티드를 가지는 접합체를 형성하는 데 있어서의 그의 용도가 기술되어 있다.

본원에 기술된 화합물을 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 그럼에도 불구하고, 하기의 예시적인 방법이 사용될 수 있다. 원하는 화합물을 수득하기 위해 다양한 단계는 교대순으로 또를 순서대로 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)는 당업계에 공지되어 있고, 이는 예컨대, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d. Ed., John Wiley and Sons (1999)]; [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 그의 후속판에 기술되어 있는 것을 포함한다.

본 발명의 펩티드는 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있는 화학 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 문헌 [Fields et al., Chapter 3 in Synthetic Peptides: A User's Guide, ed. Grant, W. H. Freeman & Co., New York, N.Y., 1992, p. 77]을 참조할 수 있다. 그러므로, 펩티드는 예를 들어, 어플라이드 바이오시스템즈 펩티드 신서사이저 모델 430A 또는 431(Applied Biosystems Peptide Synthesizer Model 430A 또는 431) 상에서 측쇄 보호된 아미노산을 사용하여 t-Boc 또는 Fmoc 화학법에 의해 보호된 α NH₂와 함께 고체상 합성의 자동화된 메리필드(Merrifield) 기술을 이용하여 합성될 수 있다.

본원에 기술된 펩티드를 제조하는 한 방식은 고체상 펩티드 합성(SPPS: solid phase peptide synthesis)을 이용하는 것이다. C 말단 아미노산을 링커 분자와의 산 분해성 결합을 통해 가교 결합된 폴리스티렌 수지에 부착시킨다. 상기 수지는 합성에 사용되는 용매 중에서 불용성이며, 이를 통해 과량의 시약 및 부산물을 세척하여 제거하는 것은 비교적 간단하고 빠르게 이루어진다. N-말단은, 산에서는 안정적이지만, 염기에 의해서는 제거가능한 것인 Fmoc 기로 보호된다. 임의의 측쇄 작용기는 염기 안정적이고, 산 분해성인 기로 보호된다.

더욱 긴 장쇄의 펩티드는 천연 화학적 결찰을 사용하여 개별 합성 펩티드를 함께 연결시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 더욱 긴 장쇄의 합성 펩티드는 널리 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 합성될 수 있다. 상기 기술은 상세한 프로토콜과 함께 널리 공지된 표준 매뉴얼로 제공된다. 본 발명의 펩티드를 코딩하는 유전자를 구성하기 위해서는 아미노산 서열을 역 번역시켜, 바람직하게는, 유전자가 발현되는 유기체에 대해 최적인 코돈을 가지는 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 수득한다. 이어서, 전형적으로는 펩티드를 코딩하는 올리고뉴클레오티드 및 필요할 경우, 임의의 조절 요소를 합성함으로써 합성 유전자를 제조한다. 합성 유전자를 적합한 클로닝 벡터로 삽입하고, 이를 숙주 세포 내로 형질감염시킨다. 이어서, 선택된 발현 시스템 및 숙주에 적절한 적합한 조건하에서 펩티드를 발현시킨다. 표준 방법에 의해 펩티드를 정제하고, 특징을 규명한다.

펩티드를 고처리량, 조합 양식으로, 예컨대, 어드밴스드 켐테크(Advanced Chemtech)로부터 이용가능한 고처리량 다중 채널 조합 합성기를 사용하여 제조할 수 있다.

예컨대, 펩티드의 생리학적 안정성을 증가시키기 위해 펩티드 결합을 역순(retro-inverso) 결합(C(O)-NH); 환원된 아미드 결합(NH-CH₂); 티오메틸렌 결합(S-CH₂ 또는 CH₂-S); 옥소메틸렌 결합(O-CH₂ 또는 CH₂-O); 에틸렌 결합(CH₂-CH₂); 티오아미드 결합(C(S)-NH); 트랜스-올레핀 결합(CH=CH); 플루오로 치환된 트랜스-올레핀 결합(CF=CH); 케토메틸렌 결합(C(O)-CHR) 또는 CHR-C(O)(여기서, R은 H 또는 CH₃이다); 및 플루오로-케토메틸렌 결합(C(O)-CFR 또는 CFR-C(O)(여기서, R은 H 또는 F 또는 CH₃이다)에 의해 치환시킬 수 있다.

폴리펩티드는 아세틸화, 아미드화, 비오티닐화, 신나모일화, 파르네실화, 플루오레세인화, 포르밀화, 미리스토일화, 팔미토일화, 인산화(Ser, Tyr 또는 Thr), 스테아로일화, 숙신화 및 술푸릴화에 의해 추가로 변형될 수 있다. 상기 명시된 바와 같이, 펩티드는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 알킬 기(예컨대, C₁-C₂₀ 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기); 지방산 라디칼; 및 그의 조합에 접합될 수 있다.

다양한 길이의 올레핀 측쇄를 함유하는 α,α 이치환된 비천연 아미노산은 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다(예컨대, 문헌 [Williams et al. J. Am. Chem. Soc., 113:9276, 1991]; [Schafmeister et al., J. Am. Chem Soc., 122:5891, 2000]; 및 [Bird et al., Methods Enzymol., 446:369, 2008]; [Bird et al, Current Protocols in Chemical Biology, 2011] 참조). i+7 스테이플에 연결된 i가 사용되는 펩티드의 경우(나선의 2개의 선회부가 안정화된 경우), a) 하나의 S₅ 아미노산 및 하나의 R₈이 사용되거나, 또는 b) 하나의 S₈ 아미노산 및 하나의 R₅ 아미노산이 사용된다. 동일한 경로를 사용하여 R₈이 합성되되, 단, 예외적으로, 출발 키랄 보조제가 R-알킬-입체이성질체를 부여한다. 또한, 5-아이오도펜텐 대신 8-아이오도옥텐이 사용된다. 억제제는 MBHA 수지 상에서 고체상 펩티드 합성(SPPS)을 사용하여 고체 지지체 상에서 합성된다(예컨대, WO 2010/148335 참조).

(올레핀 아미노산 Fmoc-S₅-OH, Fmoc-R₈-OH, Fmoc-R₈-OH, Fmoc-S₈-OH 및 Fmoc-R₅-OH 이외의) Fmoc-보호된 α 아미노산, 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU), 및 Rink 아미드 MBHA는 예컨대, 노바바이오켐(Novabiochem: 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 상업적으로 이용가능하다. 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리디논(NMP), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 트리플루오로아세트산(TFA), 1,2-디클로로에탄(DCE), 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 및 피페리딘은 예컨대, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 상업적으로 이용가능하다. 올레핀 아미노산 합성은 당업계에게 보고되어 있다(예컨대, 문헌 [Williams et al., Org. Synth., 80:31, 2003] 참조).

본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 특성(예컨대, 소수성 및/또는 소수성 패치들의 위치/존재)을 증진시키기 위해 적절한 관능기를 부가함으로써 변형될 수 있다. 상기 변형은 당업계에 공지되어 있고, 이는 주어진 생물학적 구획(예컨대, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 투과를 증가시키는 것, 경구적 이용가능성을 증가시키는 것, 주사에 의해 투여될 수 있도록 허용하는 가용성을 증가시키는 것, 대사를 변경시키는 것, 및 배설률을 변경시키는 것을 포함한다.

포유동물 막에 비하여 미생물 막에 대하여 선택성을 띠는 안정화된 AMP(즉, 포유동물 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 능력은 비교적 낮으면서도, 미생물은 사멸시키거나, 또는 그의 성장은 억제시킬 수 있는 펩티드)는 예컨대, 동일한 하나 이상의 미생물에 대한 상응하는 모체(즉, 비변형된) 비내부적으로 가교 결합된 펩티드의 MIC보다 하나 이상의 미생물에 대하여 약 1.5배 초과로 더 낮은, 약 2배 초과로 더 낮은, 약 2.5배 초과로 더 낮은, 약 3배 초과로 더 낮은, 약 4배 초과로 더 낮은, 약 5배 초과로 더 낮은, 약 6배 초과로 더 낮은, 약 7배 초과로 더 낮은, 약 8배 초과로 더 낮은, 약 9배 초과로 더 낮은, 약 10배 초과로 더 낮은, 약 15배 초과로 더 낮은, 또는 약 20배 초과로 더 낮은 MIC를 가질 수 있다. 포유동물 막에 비하여 미생물 막에 대하여 선택성을 띠는 항미생물성 펩티드는 예컨대, 약 1 ㎍/ml, 약 2 ㎍/ml, 약 3 ㎍/ml, 약 4 ㎍/ml, 약 5 ㎍/ml, 약 6 ㎍/ml, 약 7 ㎍/ml, 약 8 ㎍/ml, 약 9 ㎍/ml, 약 10 ㎍/ml, 약 12 ㎍/ml, 약 14 ㎍/ml, 약 16 ㎍/ml, 약 18 ㎍/ml, 약 20 ㎍/ml, 약 22 ㎍/ml, 약 24 ㎍/ml, 약 26 ㎍/ml, 약 28 ㎍/ml, 또는 약 30 ㎍/ml의 MIC를 가질 수 있다. 포유동물 막에 비하여 미생물 막에 대하여 선택성을 띠는 항미생물성 펩티드는 하나 이상의 미생물에 대하여 예컨대, 그의 MIC의 1배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배 초과 또는 대략 그와 동일한 농도로 투여되었을 때, RBC 용혈성 활성 검정법에서 예컨대, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 또는 약 1% 미만의 적혈구(RBC: red blood cell)를 용해시킬 수 있다.

포유동물 세포 용해 특성을 막고, 미생물 선택성의 안정화된(예컨대, 스테이플링된) AMP를 생성하기 위해, 본 명세서의 안정화된(예컨대, 스테이플링된) AMP 중 임의의 것은 제1 표면 소수성 패치를 함유하는 α 나선형 영역을 포함할 수 있다. 상기 안정화된 AMP에서, 아미노산의 관련된 쌍을 연결기(예컨대, 화학식 (I) 중 R₃)로 대체함으로써 제1 표면 소수성 패치와, α 나선형 영역 중 추가의 하나 이상의 (예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 또는 10개의) 표면 소수성 패치들 사이에 불연속성을 얻을 수 있다. 예컨대, 실시예 11을 참조할 수 있다. 화학식 (I)을 참조하면, 상기 안정화된 AMP는 예컨대, 안정화된 AMP의 α 나선형 영역 중의 확립된 표면 소수성 패치의 위치를 결정하고, 모든 아미노산 [Xaa]_x가 확립된 표면 소수성 패치 내에 위치하도록 정수 w 및 y를 선택함으로써 제조할 수 있다. 미생물 선택성을 띠는, 구조적으로 안정화된 AMP를 생성하는 대안적 방법에서, 다시 화학식 (I)을 참조하면, 안정화된 AMP의 α 나선형 영역 중 2개 이상의 (예컨대, 3, 4, 5, 6, 8, 또는 10개의) 확립된 표면 소수성 패치들의 위치를 결정하고, 아미노산 [Xaa]x가 안정화된 AMP의 α 나선형 영역 중의 2개 이상의 (예컨대, 3, 4, 5, 6, 8, 또는 10개의) 확립된 표면 소수성 패치들을 연결하지 않도록 정수 w 및 y를 선택한다.

상기 기술된 선택성을 띠고, 내부적으로 가교 결합된(ICL) 항미생물성 펩티드(AMP)를 제조하는 또 다른 방법은, ICL AMP가 제1 표면 소수성 패치를 포함하는 α 나선형 영역을 포함하고, 상응하는 모체의 비내부적으로 가교 결합된 AMP와 비교하였을 때, 아미노산의 관련된 쌍을 연결기(예컨대, 화학식 (I) 중 R₃)로 대체함으로써 제1 소수성 패치와, ICL AMP 상의 하나 이상의 (예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 또는 10개의) 추가의 표면 소수성 패치들 사이에 불연속성을 유지하거나, 또는 그를 얻을 수 있도록 ICL AMP를 합성하는 단계를 포함한다.

본 명세서는 또한 (a) 각 패널이 복수 개의 패널 구성원 ICL AMP를 함유하는 것인 하나 이상의 ICL AMP의 패널을 생성하는 단계로서, 이들 각각에서 (a) 2, 3, 또는 6개의 아미노산에 의해 이격된 아미노산의 적어도 하나의 쌍의 측쇄가 아미노산의 쌍의 알파 탄소를 연결하는 연결기인 R₃(화학식 (I) 참조)에 의해 치환되고; 및 (b) 각 패널의 각각의 구성원에서 아미노산의 쌍은 관련된 패널의 다른 구성원과 비교하였을 때 다른 위치에 있는 것인 단계; 및 (b) 모든 패널의 각각의 구성원을 (i) 관련된 구성원의 α 나선형 영역 중의 제1 표면 소수성 패치와 구성원의 α 나선형 영역 상의 하나 이상의 추가의 표면 소수성 패치들 사이의 불연속성의 존재; 및 (ii) 미생물(예컨대, 본원에 개시된 것 중 임의의 것, 예컨대, 박테리아)을 사멸시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있고, 포유동물 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 그의 능력에 대하여 각 패널의 각각의 구성원의 능력에 대하여 시험하는 단계를 포함하는 내부적으로 가교 결합된(ICL) 항미생물성 펩티드(AMP)를 디자인하는 방법을 포함한다. 본 방법은 미생물(예컨대, 박테리아)을 사멸시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 능력은 비교적 높고, 포유동물(예컨대, 인간) 세포를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 능력은 비교적 낮은 패널의 한 구성원 또는 패널의 모든 구성원을 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 미생물 유기체의 성장을 사멸시키고/거나, 그의 성장을 억제시킬 수 있고, 인간 세포(예컨대, 적혈구, 백혈구, 또는 상피 세포)를 용해시키거나, 또는 그의 성장을 억제시킬 수 있는 화학적 및 생물학적 작용제의 능력을 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예컨대, 본원 실시예 참조).

펩티드 또는 단백질 내의 소수성 패치들은 예컨대, 펩티드 또는 단백질의 구조의 컴퓨터를 이용한 예측/모의(예컨대, ExPASy ProtScale, 스쿠비(Scooby)-도메인 예측, PSIPRED, Kyte Doolittle 플롯팅, , 및/또는 SPLIT 사용) 및/또는 실험적 측정(예컨대, NMR 분광법, 전자 현미경법, 상동성 모델링, 소각 X선 및/또는 중성자 산란(SAXS/SANS: small-angle X-ray and/or neutron scattering), 및/또는 X선 결정법을 포함하는 기술 사용)을 비롯한, 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 기술을 사용하여 확인할 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로는 약학적으로 허용되는 무기산 및 유기산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산성 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 부티레이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이도다이드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리시레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로메틸술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예컨대, 나트륨), 알칼리토 금속(예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 N-(알킬)₄ ⁺ 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 4급화를 구상한다. 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산가능성 생성물이 상기 4급화에 의해 수득될 수 있다.

본원에 개시된 펩티드를 수득(예컨대, 합성), 스테이플링, 및 정제하는 데 적합한 방법 또한 당업계에 공지되어 있고(예컨대, 문헌 [Bird et. al., Meth Enzymol., 446:369-386 (2008)]; [Bird et al, Curr Protoc Chem Biol ., 2011]; [Walensky et al., Science, 305:1466-1470 (2004)]; [Schafmeister et al., J Am Chem Soc ., 122:5891-5892 (2000)]; 미국 특허 출원 시리얼 번호 12/525,123(2010년 3월 18일 출원); 및 미국 특허 번호 7,723,468(2010년 5월 25일 등록)(상기 각각의 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다), 본원에 기술되어 있다(예컨대, 실시예 1 참조).

일부 측면에서, 펩티드에는 실질적으로 비스테이플링된 펩티드 오염 물질이 없거나, 또는 펩티드는 단리되어 있다. 펩티드를 정제하는 방법은 예를 들어, 펩티드를 고체상 지지체 상에서 합성하는 것을 포함한다. 고리화한 후, 고체상 ㅈ지체를 단리시키고, 용매 용액, 예컨대, DMSO, DMSO/디클로로메탄 혼합물, 또는 DMSO/NMP 혼합물 중에 현탁화시킬 수 있다. DMSO/디클로로메탄 또는 DMSO/NMP 혼합물은 약 30%, 40%, 50%, 또는 60% DMSO를 포함할 수 있다. 구체적인 측면에서, 50%/50% DMSO/NMP 용액이 사용된다. 용액을 1, 6, 12, 또는 24시간의 기간 동안 인큐베이션시킨 후, 이어서, 수지를 예를 들어, 또는 NMP로 세척할 수 있다. 한 측면에서, 수지를 NMP로 세척한다. 진탕시키고, 불활성화 가스를 용액으로 기포화시키는 것을 수행할 수 있다.

예를 들어, 하기 기술되는 방법을 사용하여 본 발명의 가교 결합된 폴리펩티드의 특성을 검정할 수 있다.

α 나선성을 측정하는 검정법: 화합물을 수용액 중에 용해시킨다(예컨대, 5 mM 인산칼륨 용액(pH 7), 또는 증류된 H₂O에 25-50 μM 농도가 될 때까지). 원편광 이색성(CD: circular dichroism) 스펙트럼을 분광 편광계(예컨대, Jasco J-710, Aviv) 상에서 표준 측정 파라미터(예컨대, 온도, 20℃; 파장, 190-260 nm; 단계 해상도, 0.5 nm; 속도, 20 nm/sec; 축적, 10; 반응, 1 sec; 대역폭, 1 nm; 경로 길이, 0.1 cm)를 사용하여 수득한다. 평균 잔기 타원율을 모델 나선형 데카펩티드에 대하여 보고된 값으로 나누어 각각의 펩티드의 α 나선형 함량을 산출한다(문헌 [Yang et al., Methods Enzymol. 130:208 (1986)]).

융점( Tm : Melting Temperature)을 측정하는 검정법: 가교 결합된 또는 비변형된 주형 펩티드를 증류된 H₂O 또는 다른 완충제 또는 용매 중에 (예컨대, 최종 농도 50 μM로) 용해시키고, 분광 편광계(예컨대, Jasco J-710, Aviv) 상에서 표준 파라미터(예컨대, 파장 222 nm; 단계 해상도, 0.5 nm; 속도, 20 nm/sec; 축적, 10; 반응, 1 sec; 대역폭, 1 nm; 온도 증가율: 1℃/min; 경로 길이, 0.1 cm)를 사용하여 온도 범위(예컨대, 4 내지 95℃)에 걸쳐 타원율의 변화를 측정함으로써 Tm을 측정한다.

시험관내 프로테아제 내성 검정법: 펩티드 골격의 아미드 결합은 프로테아제에 의해 쉽게 가수분해되고, 이로써, 펩티드성 화합물은 생체내에서 쉽게 빠르게 분해된다. 그러나, 펩티드 나선 형성은 전형적으로 아미드 결합을 포매시키고/거나, 트위스트시키고/거나, 차폐시키며, 이로써, 단백질분해 절단을 막거나, 또는 실질적으로는 지연시킬 수 있다. 상응하는 비가교 결합된 또는 대안적으로 스테이플링된 폴리펩티드와 비교하여 분해 속도의 임의 변화를 사정하기 위해 본 발명의 화합물은 시험관내 효소성 단백질분해(예컨대, 트립신, 키모트립신, 펩신)시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 및 상응하는 비가교 결합된 폴리펩티드를 트립신 아가로스와 함께 인큐베이션시키고, 반응물을 다양한 시점에서 원심분리에 의해 ??칭하고, 이어서, HPLC 주입하여 280 nm에서의 자외선 흡광도에 의해 잔류 기질을 정량화한다. 간략하면, 화합물 및 펩티도모방체 전구체(5 mcg)를 트립신 아가로스(Pierce)(S/E ~125)와 함께 0, 10, 20, 90, 및 180분 동안 인큐베이션시킨다. 반응물을 고속으로 테이블 상단 원심분리에 의해 ??칭하고, 단리된 상청액 중의 남은 기질을 280 nm에서 HPLC 기반 피크 검출에 의해 정량화한다. 단백질분해 반응은 1차 동역학적 성질을 나타내고, 속도 상수인 k는 ln[S] 대 시간의 플롯으로부터 측정된다.

화합물 및/또는 상응하는 비가교 결합된 폴리펩티드를 각각 신선한 마우스, 래트, 및/또는 인간 혈청(예컨대, 1-2 mL)과 함께 37℃에서 예컨대, 0, 1, 2, 4, 8, 및 24시간 동안 인큐베이션시킬 수 있다. 혈청으로 연속하여 희석시킴으로써 마크로사이클 농도가 상이한 샘플을 제조할 수 있다. 무손상 화합물의 수준을 측정하기 위해, 하기 방법을 사용할 수 있다: 예를 들어, 100 ㎕의 혈청을 2 ml 원심분리 튜브로 옮겨 놓은 후, 10 ㎕의 50% 포름산 및 500 ㎕ 아세토니트릴을 첨가하고, 4+/-2℃에서 10 min 동안 14,000 RPM으로 원심분리하여 샘플을 추출한다. 이어서, 상청액을 2 ml짜리 새 튜브로 옮기고, N₂<10 psi, 37℃ 하에 터보뱁(Turbovap) 상에서 증발시킨다. 샘플을 100 ㎕의 50:50 아세토니트릴:물 중에서 재구성하고, 그에 대해 LC-MS/MS 분석을 수행한다. 생체외 안정성 시험에 관한 등가의 또는 유사한 방법이 공지되어 있으며, 이는 혈청 중 마크로사이클의 안정성을 측정하는 데 사용될 수 있다.

생체내 프로테아제 내성 검정법: 펩티드 스테이플링의 중요한 이점은 시험관내 프로테아제 내성이 생체내에서 현저히 개선된 약동학적 성질로 전환된다는 점이다. 강력한 효력을 가지고, 선택성을 띠는 항미생물성 활성을 가진 구조적으로 안정화된 AMP를 예컨대, 앞서 공개된 방법(예컨대, 문헌 [Bird et al., PNAS, 2010] 참조)을 사용하여 생체내에서의 프로테아제 안정성에 대하여 스크리닝한다.

약학 조성물

본원에 개시된 안정화된 펩티드 중 하나 이상의 것(예컨대, 서열 번호 1-17 중 하나 이상의 것)은 약학 조성물로서 또는 약학 조성물에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 임의 경로, 예컨대, 미국 식품의약국(FDA: Food and Drug Administration)에 의해 승인받은 임의 경로를 통해 피험체에게 투여될 수 있도록 제제화되거나, 또는 적합화될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA의 데이터 표준 매뉴얼(DSM: Data Standards Manual)에 기술되어 있다.

본 발명의 약학 조성물은 예컨대, 경구적으로, 비경구적으로, 스프레이 또는 분무기 흡입에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 이식된 저장소를 통해, 주사에 의해(예컨대, 정맥내, 동맥내, 진피 아래로, 복강내, 근육내, 및/또는 피하로), 안구용 제제로, 또는 경점막 투여를 통해 투여될 수 있다. 적합한 투여량은 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg 범위이거나, 또는 특정 약물의 요건에 따를 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기, 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 비경구적이라는 용어는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 본 발명은 FDA DSM에 기술된 바와 같은 방법 중 임의의 것에 따라 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 본원에 기술된 화학식의 화합물을 비롯한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 유도체 또는 그의 프로드럭을 포함하는 것으로 정의된다. "약학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"은, 수혜자에게 투여되었을 때, (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는, 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염, 또는 본원에 개시된 화합물 또는 작용제의 다른 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 및 프로드럭은, 상기 화합물이 (예컨대, 경구적으로 투여되는 화합물이 더욱 쉽게 혈액 내로 흡수될 수 있도록 허용함으로써) 포유동물에게 투여되었을 때, 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키는 것, 또는 모체 종과 비교하였을 때 모체 화합물의 생물학적 구획(예컨대, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 증진시키는 것이다. 바람직한 프로드럭으로는, 수가용성을 증진시키거나, 또는 소화관 막을 통과하는 능동 수송을 증진시키는 기가 본원에 기술된 화학식의 구조에 부착되어 있는 유도체를 포함한다.

일부 경우에서, 약학 조성물은 유효량의 하나 이상의 안정화된 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "유효량" 및 "치료하는 데 효과적인"이라는 용어는 일정 기간 동안 사용되는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 약학 조성물의 양 또는 농도가 그의 투여와 관련하여 그 맥락 내에서 의도하는 효과 또는 생리학적 결과(예컨대, 감염 치료)를 일으키는 데 효과적이라는 것을 의미한다.

본원의 방법은 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물을 투여하여 원하는 또는 언급된 효과를 달성하는 것을 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일 약 1 내지 약 6회로, 또는 대안적으로 연속 주입으로 투여될 것이다. 상기 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정 투여 모드에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5(w/w)% 내지 약 95(w/w)% 활성 화합물을 함유할 것이다. 대안적으로, 상기 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 화합물을 함유한다.

투약은 다양한 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 선택된 투여량 수준은 예컨대, 사용되는 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배설률 및 대사율, 치료 지속 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적인 건강 상태, 및/또는 기존 병력 및 의료 업계에 널리 공지되어 있는 다른 인자를 비롯한, 다양한 인자에 의존할 수 있다. 투여량 값은 경감시키고자 하는 병태의 중증도에 따라서도 또한 달라질 수 있다. 임의의 특정 피험체의 경우, 구체적인 투여량 요법은 개체의 필요에 따라, 및 조성물을 투여하거나, 또는 조성물의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정될 수 있다.

일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료학적 효과를 발휘하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 수 있다. 상기 유효 용량은 일반적으로 상기 기술된 인자에 의존할 것이다. 주어진 환자에서 최대로 효과적으로 치료할 수 있는 임의의 특정 화합물의 정확한 투여 시간 및 그 양은 특정 화합물의 활성, 약동학적 성질, 및 생체이용성, 환자의 생리학적 상태(연령, 성별, 질환 유형 및 병기, 일반적인 신체 상태, 약물의 주어진 투여량 및 유형에 대한 반응 포함), 투여 경로 등에 의존할 것이다.

의사 또는 수의사는 필요한 유효량의 약학 조성물을 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약학 조성물 중에서 사용되는 본 개시내용의 화합물의 용량을 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 용량보다 더 낮은 수준으로 출발하고, 원하는 효과를 달성할 때까지 그 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

본원에 기술된 약학 조성물은 정확학 투여량을 단일 투여하는 데 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제제는 적절한 정량의 하나 이상의 화합물을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여량은 분리된 정량의 제제를 함유하는 패키지 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 바이알 또는 앰플 중의 액체이다. 수성 현탁제 조성물은 단일 투약용의 재밀폐가 불가능한 용기에 패키징될 수 있다. 다회 투약용 재밀폐 가능한 용기가 예를 들어, 보존제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 비경구 주사용 제제는 단위 투여 형태로, 예를 들어, 앰플로, 또는 보존제를 포함하는 다회 투약용 용기로 제공될 수 있다.

본원에 기술된 화합물은 조성물 중에 약 1 mg 내지 약 2000 mg; 약 100 mg 내지 약 2000 mg; 약 10 mg 내지 약 2000 mg; 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 550 mg, 약 550 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 650 mg, 약 650 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 750 mg, 약 750 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 850 mg, 약 850 mg 내지 약 900 mg, 약 900 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1000 mg의 범위로 존재할 수 있다.

본원에 기술된 화합물은 조성물 중에약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 양으로 존재할 수 있다.

일부 측면에서, 용량은 피험체의 질량으로 나눈 약물의 양으로, 예를 들어, 피험체 체질량 1 kg당 약물의 mg수로 표시될 수 있다. 일부 측면에서, 화합물은 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 250 mg/kg 내지 약 2000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 또는 약 150 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 범위의 양으로 투여된다.

투여량은 환자 체중 1 kg당 화합물의 양에 기초할 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 투여량은 화합물의 혈장 농도를 참조로 하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(C_최대) 및 시점 0에서부너 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC)가 사용될 수 있다.

일부 측면에서, 피험체는 인간 피험체이고, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 0.01-100 mg이다. 예를 들어, 다양한 양에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.01-50 mg/kg, 약 0.01-20 mg/kg, 약 0.01-10 mg/kg, 약 0.1-100 mg/kg, 약 0.1-50 mg/kg, 약 0.1-20 mg/kg, 약 0.1-10 mg/kg, 약 0.5-100 mg/kg, 약 0.5-50 mg/kg, 약 0.5-20 mg/kg, 약 0.5-10 mg/kg, 약 1-100 mg/kg, 약 1-50 mg/kg, 약 1-20 mg/kg, 약 1-10 mg/kg이다. 한 측면에서, 인간 피험체 체중 1 kg당 화합물 약 0.5 mg-10 mg이 투여된다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.16 mg, 약 0.32 mg, 약 0.64 mg, 약 1.28 mg, 약 3.56 mg, 약 7.12 mg, 약 14.24 mg, 또는 약 20 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.16 mg, 약 0.32 mg, 약 0.64 mg, 약 1.28 mg, 약 3.56 mg, 약 7.12 mg, 또는 약 14.24 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.16 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.32 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.64 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 1.28 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 3.56 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 7.12 mg이다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 14.24 mg이다.

일부 측면에서, 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.5-약 20 mg 또는 약 0.5-약 10 mg의 화합물이 주 2회에 걸쳐 투여된다. 예를 들어, 인간 피험체 체중 1 kg당 약 0.5-약 1 mg, 약 0.5-약 5 mg, 약 0.5-약 10 mg, 약 0.5-약 15 mg, 약 1-약 5 mg, 약 1-약 10 mg, 약 1-약 15 mg, 약 1-약 20 mg, 약 5-약 10 mg, 약 1-약 15 mg, 약 5-약 20 mg, 약 10-약 15 mg, 약 10-약 20 mg, 또는 약 15-약 20 mg의 화합물이 주당 약 2회에 걸쳐 투여된다. 일부 예에서, 인간 피험체 체중 1 kg당 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg, 또는 약 20 mg의 화합물이 주당 2회에 걸쳐 투여된다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 1.25 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 약 20 mg이고, 화합물은 주당 2회에 걸쳐 투여된다. 일부 예에서, 투여되는 화합물의 양은 인간 피험체 체중 1 kg당 약 1.25 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 10 mg이다. 화합물은 주 1회, 주 2회, 주 3, 4, 5, 6, 또는 7회에 걸쳐 투여될 수 있다. 화합물은 매 3주마다 한번씩 투여될 수 있다.

일부 측면에서, 화합물은 일정 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 원하는 양의 화합물은 예를 들어, 약 0.1 h-24 h 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 원하는 양의 화합물은 0.1 h, 0.5 h, 1 h, 1.5 h, 2 h, 2.5 h, 3 h, 3.5 h, 4 h, 4.5 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 9 h, 10 h, 11 h, 12 h, 13 h, 14 h, 15 h, 16 h, 17 h, 18 h, 19 h, 20 h, 21 h, 22 h, 23 h, 또는 24 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 0.25 -12 h, 예를 들어, 0.25-1 h, 0.25-2 h, 0.25-3 h, 0.25-4 h, 0.25-6 h, 0.25-8 h, 또는 0.25-10 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 0.25-2 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 0.25-1 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 0.25 h, 0.3 h, 0.4 h, 0.5 h, 0.6 h, 0.7 h, 0.8 h, 0.9 h, 1.0 h, 1.1 h, 1.2 h, 1.3 h, 1.4 h, 1.5 h, 1.6 h, 1.7 h, 1.8 h, 1.9 h, 또는 2.0 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 1 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다. 일부 예에서, 원하는 양의 화합물은 2 h의 기간 동안에 걸쳐 점진적으로 투여된다.

화합물은 필요한 만큼 계속해서 투여될 수 있다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 1일 초과, 1주 초과, 1개월 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 5개월 초과, 6개월 초과, 7개월 초과, 8개월 초과, 9개월 초과, 10개월 초과, 11개월 초과, 12개월 초과, 13개월 초과, 14개월 초과, 15개월 초과, 16개월 초과, 17개월 초과, 18개월 초과, 19개월 초과, 20개월 초과, 21개월 초과, 22개월 초과, 23개월 초과, 또는 24개월 초과 동안 투여된다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 1주 미만, 1개월 미만, 2개월 미만, 3개월 미만, 4개월 미만, 5개월 미만, 6개월 미만, 7개월 미만, 8개월 미만, 9개월 미만, 10개월 미만, 11개월 미만, 12개월 미만, 13개월 미만, 14개월 미만, 15개월 미만, 16개월 미만, 17개월 미만, 18개월 미만, 19개월 미만, 20개월 미만, 21개월 미만, 22개월 미만, 23개월 미만, 또는 24개월 미만 동안 투여된다.

일부 측면에서, 화합물은 28일 주기의 1, 8, 15, 및 28일째에 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 28일 주기의 1, 8, 15, 및 28일째에 투여되고, 2 사이클 동안 계속해서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 28일 주기의 1, 8, 15, 및 28일째에 투여되고, 3 사이클 동안 계속해서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 28일 주기의 1, 8, 15, 및 28일째에 투여되고, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 사이클 동안 계속해서 투여된다.

일부 측면에서, 화합물은 21일 주기의 1, 8, 11, 및 21일째에 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 21일 주기의 1, 8, 11, 및 21일째에 투여되고, 2 사이클 동안 계속해서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 21일 주기의 1, 8, 11, 및 21일째에 투여되고, 3 사이클 동안 계속해서 투여된다. 일부 측면에서, 화합물은 21일 주기의 1, 8, 11, 및 21일째에 투여되고, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과의 사이클 동안 계속해서 투여된다.

일부 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 정기적으로 만성적으로 투여된다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 질환 진행, 허용되지 않는 독성, 또는 환자 또는 의사의 투여 중단 결정에 관한 문서화가 이루어질 때까지 계속해서 투여된다.

본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 펩티드 및 임의의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 의약은 질환 또는 질환 증상을 조절하는 데 효과적인 양으로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 추가 치료제로는 당업계에 공지된 항미생물제(예컨대, 항생제)를 포함할 수 있다. 공동 투여되었을 때, 본 발명의 스테이플링된 AMP는 항미생물제와 함께 작동하여 기계론적으로 상가적 또는 시너지적 항미생물성 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이는 대안적 항생제 및 약물 양식의 유입을 허용하는 다르게는 내성 박테리아 막을 피어싱하는 구조적으로 안정화된 AMP에 기인하는 것일 수 있다. 동일한 추가의 치료제가 적절한 스테이플링된 펩티드에 (공유적으로 또는 비공유적으로) 화학적으로 결합된 복합체로서 투여될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

본원에 개시된 스테이플링된 펩티드와의 공동 투여에 적합한 항생제의 예로는 퀴놀론(예컨대, 레보플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 퍼플록사신, 로메플록사신, 플레록사신, 스파르플록사신, 그레파플록사신, 트로바플록사신, 클리나플록사신, 게미플록사신, 에녹사신, 시타플록사신, 나디플록사신, 토술플록사신, 신녹사신, 로속사신, 미록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 신녹사신, 에녹사신, 플레록사신, 로마플록사신, 로메플록사신, 미록사신, 날리딕스산, 나디플록사신, 옥솔린산, 페플록사신, 피리미드산, 피페미드산, 로속사신, 루플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신, 베시플록사신); 세팔로스포린을 비롯한 β 락탐(예컨대, 세파세트릴, 세픽심, 세파드록실, 세팔로글리신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세파트리진, 세페타메트, 세파자플루우르, 세파제돈, 세파졸린, 세파라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세프테람, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티오렌, 세프티족심, 세파클로르, 세프프로질, 세프록심, 세푸조남, 세프메녹심, 세포디짐, 세포탁심, 세포베신, 세프피미졸, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프포독심, 세프타지딤, 세프타롤린, 세프클리딘, 세페핌, 세플루프레남, 세포셀리스, 세포조프란, 세파렉신, 세팔로리딘, 세파만돌, 세프수로딘, 세포니시드, 세포페라진, 세포페라존, 세포프로질, 세프트리악손), 페니실린 및 페니실린 유도체(예컨대, 페니실린 G, 페니실린 V, 프로카인 페니실린, 벤자틴 페니실린, 벤자틴 벤질페니실린, 암피실린, 에피실린, 아목시실린, 벤질페니실린, 클로메토실린, 페녹시메틸페니실린, 옥사실린, 메티실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 리카르실린, 메즐로실린, 피페라실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 술베니실린, 메시실람, 피브메실리남, 시글라실린, 타라피실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 클록사실린, 나프실린, 피밤피실린, 페나메실린, 메실리남, 프로피실린, 페네티실린, 티카르실린 테모실린), 카르바페넴(예컨대, 티에나마이신, 토모페넴, 레나페넴, 테비페넴, 라주페넴, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴(베타미프론), 비아페넴), 카르바세펨(예컨대, 로라카베프), 페넴(예컨대, 파로페넴), 세파마이신(예컨대, 세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐(예컨대, 아즈트레오남, 노카르디신 A, 탭톡신, 티게모남), 및 옥사세펨(예컨대, 플로목세프, 락타목세프); 리포펩티드 항생제(예컨대, 암포마이신, 아스파르토신, 브레비스틴, 세렉신 A, 세렉신 B, 글루마마이신, 라스파르토마이신, 츠시마이신, 자오마이신, 답토마이신); 폴리믹신 항생제(예컨대, 폴리믹신 B, 콜리스틴(폴리믹신 E), 폴리믹신 M); 아미노글리코시드(예컨대, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 데베카신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신); 당펩티드(예컨대, 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 라모플라닌, 답토마이신, 데카플라닌, 블레오마이신); 마크롤라이드(예컨대, 아지트로마이신, 클래리트로마이신, 에리트로마이신, 피닥소마이신, 테리트로마이신, 카르보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신/미데카마이신아세테이트, 올레안도마이신, 솔리트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신, 타이로신/틸로신, 록시트로마이신, 디리트로마이신, 트롤레안도마이신, 스펙티노마이신, 메티마이신, 네오메티마이신, 에리트로놀리드, 메갈로마이신, 피크로마이신, 나르보마이신, 올레안도마이신, 트리아세틸-올레안도마이신, 라우카마이신, 쿠지마이신 A, 알보사이클린, 시네로마이신 B); 안사마이신(예컨대, 스트렙토바리신, 겔다나마이신, 허비마이신, 리파마이신, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 리파믹신); 리네졸리드; 프리시티나마이신; 및 술폰아미드(예컨대, 술파닐아미드, 술파세타르니드, 술파피리딘, 술파티아졸, 술파디아진, 술파메라진, 술파디미딘, 술파소미딘, 술파살라진, 마페나이드, 술파메톡사졸, 술파메톡시피리다진, 술파디메톡신, 술파심마진, 술파독신, 술파메토피라진, 술파구아니딘, 숙시닐술파티아졸, 프탈릴술파티아졸)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물이 본원에 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 화합물 및 추가의 작용제, 둘 모두는 보통 단일요법 방식으로 투여되는 투여량의 약 1% 내지 약 100%, 또는 약 5% 내지 약 95%인 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가의 작용제는 다중 투약 요법의 일부로서 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 작용제는 단일 조성물 중에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다.

"약학적으로 허용되는 담체 또는 애주번트"라는 용어는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴시키지 않으며, 치료량의 화합물을 전달하는 데 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 애주번트를 지칭한다.

본 발명의 약학 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클로는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자기 유화 약물 전달 시스템(SEDDS: self-emulsifying drug delivery system), 예컨대, d-I-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 약제 투여 형태에서 사용되는 계면활성제, 예컨대, 트윈스(Tweens) 또는 다른 유사 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산 칼륨, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 예컨대, α, β, 및 γ 사이클로덱스트린 또한 본원에 기술된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 이롭게 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 임의의 통상의 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트, 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 약학적으로 허용되는 산, 염기, 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 비경구적이라는 용어는 비경구적, 경막외, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

유효량의 본 개시내용의 화합물은 허용된 임의의 투여 모드에 의해 단일 또는 다회 투약으로 투여될 수 있다. 선택된 투여 경로와 상관없이, 본 개시내용의 화합물, 및/또는 본 개시내용의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제제화된다. 본 개시내용에 따른 화합물은 다른 의약에서 유추하여 인간용 또는 수의학적 용도의 의약에서의 사용을 위해 임의의 편리한 방식으로 투여될 수 있도록 제제화될 수 있다. 한 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제제화된, 상기 기술된 화합물 중 하나 이상의 것을 치료학적 유효량으로 포함하는 약학 제제를 제공한다. 한 측면에서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상의 것은 비경구 투여용으로 비경구적 투여를 위해 제제화되고, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물은 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제, 또는 에멀젼으로, 또는 사용 직전 멸균 주사용 액제 또는 분산제로 재구성될 수 있는 멸균 분제로서 제제화될 수 있다. 상기 제제는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도되는 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 보존제, 습윤화제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 본 화합물에 대한 미생물의 작용을 확실하게 막을 수 있다. 등장제, 예컨대, 당, 염화나트륨 등을 조성물 내로 포함시키는 것 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 주사용 의약 형태의 흡수를 연장시킬 수 있다. 원하는 경우, 사용 이전에 제제를 예컨대, 등장성 염수 용액 또는 덱스트로스 용액을 사용하여 희석시킬 수 있다. 일부 예에서, 화합물은 수성 액제로서 제제화되고, 정맥내로 투여된다.

약학 조성물은 주사용 액제 또는 분제 형태일 수 있다. 상기 조성물은 적합한 분산제 또는 습윤화제(예컨대, 예를 들어, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 액제와 같이, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 만닛토, 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 천연의 약학적으로 허용되는 오일, 예컨대, 올리브 오일 또는 피마자유와 같이, 특히, 그의 폴리옥시에틸화된 버전의 지방산, 예컨대, 올레산 및 그의 글리세리드 유도체가 주사제 제조에서 유용하다. 상기 오일 액체 또는 현탁제는 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 약학적으로 허용되는 투여 형태의 제제, 예컨대, 에멀젼 및/또는 현탁제에서 보편적으로 사용되는 유사 분산제를 함유할 수 있다. 보편적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대, 트윈스 또는 스판스(Spans) 및/또는 약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에서 보편적으로 사용되는 다른 유사 유화제 또는 생체이용성 증진제 또한 제제화 목적을 위해 사용될 수 있다.

약학 조성물은 캡슐제, 정제, 에멀젼 및 수성 현탁제, 분산제 및 액제를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 보편적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구용 투여의 경우, 유용한 희석제로는 락토스 및 건식 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 에멀젼이 경구적으로 투여될 때, 활성 성분은 오일 상에 현탁화되거나, 용해되고, 유화제 및/또는 현탁화제와 함께 조합된다. 원하는 경우, 특정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 본 조성물은 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이고, 따라서, 직장에서는 용융되어 활성 성분을 방출시키게 되는 것인 적합한 무자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질로는 코코아 버터, 밀랍, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

대안적으로 또는 추가로, 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 조성물은 약학 제제 분자에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 이는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용성 증진을 위한 흡수 촉진제, 플루오르화탄소 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산화제를 사용하여, 염수 중에서 액제로서 제조될 수 있다.

일부 경우에서, 본원에 개시된 하나 이상의 펩티드는 예를 들어, 캐리어 단백질에 접합될 수 있다. 상기 접합된 조성물은 1가 또는 다가일 수 있다. 예를 들어, 접합된 조성물은 캐리어 단백질에 접합된, 본원에 개시된 하나의 펩티드를 포함할 수 있다. 대안적으로, 접합된 조성물은 캐리어에 접합된, 본원에 개시된 2개 이상의 펩티드를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바, 2개의 물질이 서로 "접합될 때," 이들은 직접 또는 간접적인 고유 또는 비공유 상호작용에 의해 연결된다. 특정 측면에서, 회합은 공유적이다. 다른 측면에서, 회합은 비공유적이다. 비공유적 상호작용으로는 수소 결합, 반 데르 발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자기성 상호작용, 정전기 상호작용 등을 포함한다. 간접적인 공유 상호작용은 두 물질이 임의적으로 링커 기를 통해 공유적으로 연결되어 있을 때이다.

캐리어 단백질은 피험체에서 면역원성을 증가 또는 증진시키는 임의의 단백질을 포함할 수 있다. 예시적인 캐리어 단백질은 당업계에 기술되어 있다(예컨대, 문헌 [Fattom et al., Infect. Immun., 58:2309-2312, 1990]; [Devi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:7175-7179, 1991]; [Li et al., Infect. Immun. 57:3823-3827, 1989]; [Szu et al., Infect. Immun. 59:4555-4561,1991]; [Szu et al., J. Exp. Med. 166:1510-1524, 1987]; 및 [Szu et al., Infect. Immun. 62:4440-4444, 1994] 참조). 중합체 캐리어는 하나 이상의 1급 및/또는 2급 아미노 기, 아지도 기, 또는 카복실 기를 함유하는 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 캐리어는 수용성일 수 있다.

치료 방법

본 개시내용은 감염 예방 및/또는 치료를 위해 본원의 펩티드를 사용하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"라는 용어는 피험체가 앓고 있는 질환 또는 병태를 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/거나, 호전시키고/거나, 경감시키는 것을 지칭한다. 상기 용어는 질환 또는 장애(예컨대, 암)의 증상 중 하나 이상의 것을 호전시키거나, 또는 다르게는 유익하게 변경시키는 임의의 방식을 의미한다. 본원에서 사용되는 바, 특정 장애(예컨대, 감염)의 증상의 호전은 본 발명의 조성물 및 방법에 의한 치료에 기인하거나, 또는 그와 연관될 수 있는, 영구적이든 또는 일시적이든, 지속적이든 또는 단기적이든 상관없이, 임의의 약화를 지칭한다. 일부 측면에서, 치료는 예를 들어, 치료 이전의 미생물 세포 또는 유기체의 개수와 비교하여 (예컨대, 피험체에서의) 미생물 세포 또는 유기체의 개수의 감소; 치료 이전의 (예컨대, 피험체에서의) 미생물 세포 또는 유기체의 생존가능성(예컨대, 평균/평균의 생존가능성)과 비교하여 (예컨대, 피험체에서의) 미생물 세포 또는 유기체의 생존가능성(예컨대, 평균/평균의 생존가능성)의 감소; 및/또는 치료 이전의 피험체 증상과 비교하여 피험체에서의 하나 이상의 감염과 연관된 하나 이상의 증상의 감소를 촉진시키거나, 또는 그러한 결과를 초래할 수 있다.

내부적으로 가교 결합된 AMP가 활성을 띠는 대상이 되는 박테리아의 예로는 제한없이, 스타필로코시(Staphylococci)(예컨대, S. 아우레우스(S. aureus), S. 인터메디우스(S. intermedius), S. 에피더미디스(S. epidermidis), 및 다른 코아굴라제 음성 스타필로코시), 네이세리아에(Neisseriae)(예컨대, N. 고노레아에(N. gonorrheae) 및 N. 메닌기티디스(N. meningitidis)), 스트렙토코시(Streptococci (예컨대, A군 스트렙토코쿠스(Streptococcus)(예컨대, S. 피오게네스(S. pyogenes)), B군 스트렙토코쿠스(예컨대, S. 아갈락티아에(S. agalactiae)), C군 스트렙토코쿠스, G군 스트렙토코쿠스, S. 뉴모니아에(S. pneumoniae), 및 비리단스 스트렙토코시(viridans Streptococci))), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 트레포네마에(Treponemae)(예컨대, T. 팔리둠(T. pallidum), T. 페르테누에(T. pertenue), 및 T. 세라테움(T. cerateum)), 헤모필루스(Haemophilus) 박테리아(예컨대, H. 듀크레이(H. ducreyi), H. 인플루엔자에(H. influenzae), 및 H. 아에깁티우스(H. aegyptius)), 보르데텔라에(Bordetellae)(예컨대, B. 페르투시스(B. pertussis), B. 파라페르투시스(B. parapertussis), 및 B. 브론키셉티카(B. bronchiseptica)), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 바실러스(Bacillus) (예컨대, B. 안트라시스(B. anthracis) 및 B. 세레우스(B. cereus)), 마이코박테리아(Mycobacteria)(예컨대, M. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis) 및 M. 레프라에(M. leprae)), 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 악티노바실러스 플레우로뉴모니아에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클로스트리디움(Clostridium)(예컨대, C. 퍼프린겐스(C. perfringens), C. 셉티쿰(C. septicum), C. 노비이(C. novyi), 및 C. 테타니(C. tetani)), 에스케리키아 콜라이, 포피로모나스 깅기발리스(Porphyromonas gingivalis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 살모넬라(Salmonella) 박테리아(예컨대, S. 엔테리디티스(S. enteriditis), S. 타이피무리움(S. typhimurium), 및 S. 타이피(S. typhi)), 쉬겔라(Shigella) 박테리아, 프란시셀라(Francisella) 박테리아, 에르시니아(Yersinia) 박테리아 (예컨대, Y. 페스티스(Y. pestis) 및 Y. 엔테로콜리티카(Y. enterocolitica)), 버크홀데리아(Burkholderia) 박테리아, 슈도모나스(Pseudomonas) 박테리아, 및 브루셀라(Brucella) 박테리아를 포함한다. AMP가 활성을 띠는 대상이 되는 마이코플라스마 유기체로는 예컨대, M. 뉴모니아에(M. pneumoniae), M. 페르멘탄스(M. fermentans), M. 호미니스(M. hominis), 및 M. 페네트란스(M. penetrans)를 포함한다.

내부적으로 가교 결합된 AMP가 활성을 띠는 대상이 되는 진균(효모 포함)의 예로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 다른 칸디다 종, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라즈마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 및 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

내부적으로 가교 결합된 AMP가 활성을 띠는 대상이 되는 원생동물 기생충의 예로는 제한없이, 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), P. 비박스(P. vivax), P. 오발레(P. ovale), P. 말라리아에(P. malariae), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 톡소플라스마 브루세이(Toxoplasma brucei), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 및 리슈마니아 메이저(Leishmania major)를 포함한다.

내부적으로 가교 결합된 AMP가 사용될 수 있는 대상이 되는 바이러스의 예로는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV: human immunodeficiency virus) 1 및 2, 인간 림프친화성 바이러스(HTLV: human lymphotropic virus), 홍역 바이러스, 광견병 바이러스, A, B, 및 C형 간염 바이러스, 로타바이러스, 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스(예컨대, 파르보바이러스 B19), 장미진 바이러스, 엔테로바이러스, 유두종 바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스(예컨대, 단순 헤르페스 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 엡스타인 바 바이러스(EBV: Epstein Barr virus), 인간 사이토메갈로바이러스(CMV: human cytomegalovirus), 인간 헤르페스바이러스 6, 7 및 8), 폭스바이러스(예컨대, 대두창 및 소두창, 백시니아, 및 원두증 바이러스), 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 면역 결핍 바이러스, 및 원숭이 면역 결핍 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 조성물, 제제, 및/또는 방법에 의해 치료될 수 있는 장애로는 감염성 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 감염성 질환은 병원체, 예컨대, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 기생충에 의해 유발될 수 있다. 일부 측면에서, 감염성 질환은 사람에서 사람으로 옮겨질 수 있다. 일부 측면에서, 감염성 질환은 곤충 또는 동물 물림으로부터 전파될 수 있다. 일부 측면에서, 감염성 질환은 오염된 식품 또는 물을 섭취하거나, 또는 환경 중의 유기체에 노출됨으로써 앓게 될 수 있다. 일부 감염성 질환은 백신으로 예방될 수 있다.

구체적인 측면에서, 본원에 기술된 조성물, 제제, 및/또는 방법에 의해 치료될 수 있는 감염성 질환으로는 아시네토박터(Acinetobacter) 감염, 방선균증, 아프리카 수면병(아프리카 파동편모충증), AIDS(후천성 면역 결핍 증후군: Acquired immunodeficiency syndrome), 아메바증, 아나플라즈마감염증, 광동주혈선충증, 고래회충증, 탄저병, 아르카노박테리움 헤몰리티쿰(Arcanobacterium haemolyticum) 감염, 아르헨티나 출혈열, 회충증, 아스페르길루스증, 아스트로바이러스 감염, 바베시아증, 바실러스 세레우스 감염, 박테리아성 폐렴, 박테리아성 질염, 박테리오데스(Bacteroides) 감염, 대장섬모충증, 바르토넬라증, 바일리사스카리스(Baylisascaris) 감염, BK 바이러스 감염, 흑색 사모증, 블라스토씨스토시스증, 블라스토마이코시스, 볼리비아 출혈열, 보톨리눔 독소증(및 영아 보톨리눔 독소증), 브라질 출혈열, 브루셀라병, 선 페스트, 버크홀데리아 감염, 부룰리 궤양, 카이시바이러스(Caicivirus) 감염(노로바이러스 및 사포바이러스), 캠피로박테리아증, 칸디다증(모닐리아증; 아구창), 캐필라리아증, 카리온병, 고양이 할큄병, 봉와직염, 샤가스병(미국 트리파노소마증), 무른 궤양, 수두, 치쿤구니야, 클라미디아, 클라미도필라 뉴모니아에(Chlamydophila pneumoniae) 감염(대만 급성 호흡기 작용제 또는 TWAR: Taiwan acute respiratory agent), 콜레라, 클로모블라스트진균증, 키트리디오진균증, 간흡충증, 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 대장염, 콕시디오이데스진균증, 콜로라도 진드기 열(CTF: Colorado tick fever), 감기(급성 바이러스성 비인두염; 급성 코감기), 크로이츠펠트-야콥병(CJD: Creutzfeldt-Jakob disease), 크림-콩고 출혈열(CCHF: Crimean-Congo hemorrhagic fever), 크립토콕쿠스증, 크립토스포리디오시스증, 피부 유충 이행증(CLM: Cutaneous larva migrans), 원포자충증, 낭미충증, 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기열, 데스모데스무스(Desmodesmus) 감염, 이핵아메바증, 디프테리아, 열두조충증, 메디나충증, 에볼라 출혈열, 포충증, 엘리히증, 요충증(요충 감염), 장내구균 감염, 엔테로바이러스 감염, 발진 티푸스, 전염성 홍반(제5병), 돌발진(제6병), 간질증, 비대흡충증, 치명적 가족성 불면증(FFI: Fatal familial insomnia), 필라리아병, 클로스트리디움 퍼프린겐스에 의한 식중독, 자유생활형 아메바성 감염, 푸소박테리움(Fusobacterium) 감염, 가스 괴저(크로스티리디아성 근괴저), 지오트리쿰증, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커 증후군(GSS: Gerstmann-Straeussler-Scheinker syndrome), 편모충증, 마비저, 악구충증, 임질, 서혜부 육아종(도너반증), A군 스트렙토코쿠스 감염, B군 스트렙토코쿠스 감염, 헤모필루스 인플루엔자에 감염, 수족구병(HFMD: Hand, foot, and mouth disease), 한타바이러스 폐 증후군(HPS: Hantavirus Pulmonary Syndrome), 하트랜드 바이러스 질환, 헬리코박터 파일로리 감염, 용혈성 요독성 증후군(HUS: Hemolytic-uremic syndrome), 신증후군을 동반한 출혈열(HFRS: Hemorrhagic fever with renal syndrome), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진, 히스토플라스마증, 구충 감염, 인간 보카바이러스 감염, 인간 에윈기이 엘리히증, 인간 과립구성 아나플라즈마감염증(HGA: Human granulocytic anaplasmosis), 인간 메타뉴모바이러스 감염, 인간 단핵구성 엘리히증, 인간 유두종바이러스(HPV: Human papillomavirus) 감염, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 왜소조충증, 엡스타인-바 바이러스 감염성 단핵구증(모노), 인플루엔자(플루), 이소스포라증, 가와사키병, 각막염, 킹겔라 킹가에(Kingella kingae) 감염, 쿠루, 라사 열, 레지오넬라증(재향군인병), 레지오넬라증(폰티악열병), 리슈마니아증, 한센병, 렙토스피라증, 리스테리아증, 라임병(라임 보렐리아증), 림프 사상충증(상피병), 림프구성 맥락수막염 뇌막염, 말라리아, 마모그 출혈열(MHF: Marburg hemorrhagic fever), 홍역, 중동 호흡기 증후군(MERS: Middle East respiratory syndrome), 멜리오이도시스(휘트모어병), 수막염, 수막구균성 질환, 요코가와흡충증, 미포자충증, 전염성 연속종(MC: Molluscum contagiosum), 원두증, 유행성 이하선염, 뮤린 발진티푸스(풍토성 발진티푸스), 마이코플라스마(Mycoplasma) 폐렴, 진균종(범주 모호성 해소), 구데기증, 신생아 결막염(신생아 안염), 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD: Variant Creutzfeldt-Jakob disease, nvCJD), 노카르디아증, 온코세르카증(사상충증), 오피스토르키스감염증, 파라콕시디오이데스진균증(남아메리카 분아균증), 폐흡충증, 파스투렐라병, 머리이기생증(머릿니), 몸이기생증(몸이), 사면발이기생증(사면발이, 사면발이), 골반 염증성 질환(PID: Pelvic inflammatory disease), 페르투시스(백일해), 페스트, 폐렴구균 감염, 뉴머시스티스성 폐렴(PCP: Pneumocystis pneumonia), 폐렴, 소아마비, 프레보텔라(Prevotella) 감염, 원발성 아메바 수막뇌염(PAM: Primary amoebic meningo뇌염), 진행성 다초점 백색질 뇌증, 앵무새병, Q 열, 광견병, 회귀열, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비육아종, 리노바이러스 감염, 리케치아성 감염, 리케치아두창, 리프트 밸리열(RVF: Rift Valley fever), 로키산 홍반열(RMSF: Rocky Mountain spotted fever), 로타바이러스 감염, 풍진, 살모넬라증, SARS(중증 급성 호흡기 증후군: Severe Acute Respiratory Syndrome), 옴, 주혈흡충증, 패혈증, 시겔라증(세균성 이질), 대상 포진(띠 헤르페스), 천연두(두창), 스포로트리쿰증, 포도상구균성 식중독, 포도상구균성 감염, 간충증, 아급성 경화성 범뇌염, 매독, 조충증, 파상풍(개구장애), 백선성 모창(이발소양진), 두부 백선(머리 백선증), 몸 백선증(체부 백선), 샅백선(완선), 손 백선(손 백선증), 흑색 백선증, 발 백선증(무좀), 조갑백선(손발톱진균증), 어루러기(전풍), 톡소카라증(안구 유충 이행증(OLM: Ocular Larva Migrans)), 톡소카라증(내장 유충 이행증(VLM: Visceral Larva Migrans)), 트라코마, 톡소플라스마증, 선모충증, 트리코모나스증, 편충증(편충 감염), 투베르쿨로시스, 야토병, 장티푸스, 발진티푸스, 우레아플라즈마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 감염, 밸리열, 베네수엘라 말 뇌염, 베네수엘라 출혈열, 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus) 감염, 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus) 장염, 바이러스성 폐렴, 서부 나일강 열, 백색사모(백색 윤선), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis) 감염, 예르시니아증, 황열, 및 접합균증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 조성물, 제제, 및/또는 방법은 병원체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 병원체는 바이러스, 박테리아, 프리온, 진균 또는 기생충일 수 있다. 구체적인 측면에서, 본원에 기술된 병원체로는 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 악티노마이세스 이스라엘리이(Actinomyces israelii), 악티노마이세스 게렌스세리아에(Actinomyces gerencseriae) 및 프로피오니박테리움 프로피오니쿠스(Propionibacterium propionicus), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), HIV(인간 면역 결핍 바이러스), 엔트아메바 히스톨리티카, 아나플라즈마(Anaplasma) 종, 안지오스트롱길루스(Angiostrongylus), 아니사키스(Anisakis), 바실러스 안트라시스, 아르카노박테리움 헤몰리티쿰, 주닌(Junin) 바이러스, 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 아스트로비리다에(Astroviridae) 과, 바베시아(Babesia) 종, 바실러스 세레우스, 박테리아성 질염 미생물총, 박테리오데스 종, 바란티디움 콜라이(Balantidium coli), 바르토넬라(Bartonella), 베이리사카리스(Baylisascaris) 종, BK 바이러스, 피에드라이아 호르타에(Piedraia hortae), 블라스토시스티(Blastocystis) 종, 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 마츄포(Machupo) 바이러스, 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 사 비아(Sabia), 브루셀라 종, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 버크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 및 다른 버크홀데리아 종, 마이코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans), 칼리시비리다에(Caliciviridae) 과, 캄필로박터(Campylobacter) 종, 칸디다 알비칸스 및 다른 칸디다 종, 카필라리아 필리피넨시스(Capillaria philippinensis), 카필라리아 헤파티카(Capillaria hepatica), 카필라리아 아에로실라(Capillaria aerophila), 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis), 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae), A군 스트렙토코쿠스 및 스타필로코쿠스, 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 헤모필루스 듀크레이, 수두 대상포진 바이러스(VZV), 알파바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 클라미도필라 뉴모니아에, 비브리오 콜레라에, 폰세카에아 페드로소이(Fonsecaea pedrosoi), 바트라코키트리움 덴드로바티디스(Batrachochytrium dendrobatidis), 클로노르키스 시넨시스(Clonorchis sinensis), 클로스트리디움 디피실, 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 콕시디오이데스 포사다시이(Coccidioides posadasii), 콜로라도 진드기 열 바이러스(CTFV: Colorado tick fever virus), 리노바이러스 및 코로나바이러스, PRNP, 콩고-크림 출혈열 바이러스, 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 안실로스토마 브라질리엔세( Ancylostoma braziliense); 다중의 다른 기생충, 사이클로스포라 카예타넨시스(Cyclospora cayetanensis), 타에니아 솔리움(Taenia solium), 사이토메갈로바이러스, 뎅기열 바이러스 (DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4) - 플라비바이러스, 녹조류 데스모데스무스 아르마투스(Desmodesmus armatus), 디엔타메바 프라질리스(Dientamoeba fragilis), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 디필로보트리움(Diphyllobothrium), 드라쿤쿨루스 메디넨시스(Dracunculus medinensis), 에볼라바이러스(EBOV), 에키노코쿠스(Echinococcus) 종, 에를리히아(Ehrlichia) 종, 엔테로비우스 베르미쿨라리스(Enterobius vermicularis), 엔테로코쿠스 종, 엔테로바이러스 종, 리케치아 프로와제키이(Rickettsia prowazekii), 파르보바이러스 B19, 인간 헤르페스바이러스 6(HHV-6: Human herpesvirus 6) 및 인간 헤르페스바이러스 7(HHV-7: Human herpesvirus 7), 파스시올라 헤파티카(Fasciola hepatica) 및 파스시올라 기간티카(Fasciola gigantica), 파스시올롭시스 부스키( Fasciolopsis buski), PRNP, 필라리오이데아(Filarioidea) 상과, 클로스트리디움 퍼프린겐스, 푸소박테리아 종, 클로스트리디움 퍼프린겐스, 다른 클로스트리디움 종, 지오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum), 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 그나소스토마 스피니게룸(Gnathostoma spinigerum) 및 그나소스토마 히스피둠(Gnathostoma hispidum), 나이세리아 고노로레아에(Neisseria gonorrhoeae), 클레브시엘라 그라눌로마티스(Klebsiella granulomatis), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 헤모필루스 인플루엔자, 엔테로바이러스, 주로 콕사키 A 바이러스 및 엔테로바이러스71(EV71), 신 놈브레 바이러스, 하트랜드 바이러스, 헬리코박터 파일로리, 에스케리키아 콜라이 O157:H7, O111 및 O104:H4, 분야비리다에(Bunyaviridae) 과, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 1 및 2(HSV-1 및 HSV-2), 히스토플라즈마 캅술라툼, 안실로스토마 듀오데날레(Ancylostoma duodenale) 및 네카토르 아메리카누스(Necator americanus), 인간 보카바이러스(HBoV), 엘리히아 에윈기이(Ehrlichia ewingii), 아나플라즈마 파고사이토필룸(Anaplasma phagocytophilum), 인간 메타뉴모바이러스(hMPV), 엘리히아 카핀시스(Ehrlichia chaffeensis), 인간 유두종바이러스(HPV), 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV: Human parainfluenza virus), 히메놀레피스 나나(Hymenolepis nana) 및 히메놀레피스 디미누타(Hymenolepis diminuta), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 과, 이소스포라 벨리(Isospora belli), 킨젤라 킨가에(Kingella kingae), 라사 바이러스, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리슈마니아(Leishmania) 종, 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 마이코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 렙토스피라(Leptospira) 종, 리스테리아 모노시토게네스, 보렐리아 부르그도르페리, 보렐리아 가리니이(Borrelia garinii), 보렐리아 아프젤리이(Borrelia afzelii), 부케레리아 반크로프티(Wuchereria bancrofti), 브루기아 말라이이(Brugia malayi), 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV: Lymphocytic choriomeningitis virus), 플라스모디움(Plasmodium) 종, 마모그 바이러스, 홍역 바이러스, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스, 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 나이세리아 메닌기티데스(Neisseria meningitides), 메타고니무스 요코가와이(Metagonimus yokagawai), 마이크로스포리디아 필럼(Microsporidia phylum), 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스(MCV: Molluscum contagiosum virus), 원두증 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 리케치아 타이피(Rickettsia typhi), 마이코플라즈마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 악티노마이세토마(Actinomycetoma), 유마이세토마(Eumycetoma), 기생충 쌍시류 파리 유충, 클라미디아 트라코마티스, 나이세리아 고노로레아에, 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 노카르디아 종, 온코세르카 볼부루스(Onchocerca volvulus), 오피스토르치스 비베르리니(Opisthorchis viverrini) 및 오피스토르치스 펠리네우스(Opisthorchis felineus), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 페디쿨루스 휴마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis), 프티루스 푸비스(Phthirus pubis), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 뉴모시스티스 지로베시이(Pneumocystis jirovecii), 폴리오바이러스, 프레보텔라(Prevotella) 종, 나에글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), JC 바이러스, 클라미도필라 시타시(Chlamydophila psittaci), 콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii), 광견병 바이러스, 보렐리아 헤름시(Borrelia hermsii), 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis), 보렐리아 종, 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV: Respiratory syncytial virus), 리노스포리디움 시베리(Rhinosporidium seeberi), 리노바이러스, 리케치아 종, 리케치아 아카리(Rickettsia akari), 리프트 밸리열 바이러스, 리케치아 리케치아(Rickettsia rickettsia), 로타바이러스, 풍진 바이러스, 살모넬라 종, SARS 코로나바이러스, 사르콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 스키스토소마(Schistosoma) 종, 쉬겔라 종, 수두 대상포진 바이러스(VZV), 대두창, 소두창, 스포로트릭스 스켄키이(Sporothrix schenckii), 스타필로코쿠스 종, 스트롱길로이데스 스테르코랄리스(Strongyloides stercoralis), 홍역 바이러스, 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 타에니아(Taenia) 종, 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 트리코피톤(Trichophyton) 종, 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 에피더모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸, 호르타에아 웨르넥키이(Hortaea werneckii), 트리코피톤 종, 말라세지아(Malassezia) 종, 톡소카라 카니스(Toxocara canis), 톡소카라 카티(Toxocara cati), 클라미디아 트라코마티스, 톡소플라스마 곤디이, 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리코모나스 바지날리스, 트리쿠리스 트리키우라(Trichuris trichiura), 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 프란시셀라 투라렌시스(Francisella tularensis), 살모넬라 엔테리카 아종 엔테리카 혈청형 타이피(Salmonella enterica subsp. enterica, serovar typhi), 리케치아, 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 콕시디오이데스 포사다시이, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 구아나리토(Guanarito) 바이러스, 비브리오 불니피쿠스, 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 다중 바이러스, 서부 나일강 바이러스, 트리코스포론 베이젤리이(Trichosporon beigelii), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 황열 바이러스, 뮤코랄레스(Mucorales) 목(털곰팡이증), 및 엔토모프토랄레스(Entomophthorales) 목(엔토모프토라증(Entomophthoramycosis))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 기술된 모든 치료 및 예방 방법은 상기 열거된 미생물 유기체 중 적어도 임의의 것 또는 그들 모두에 적용될 수 있다.

일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 1종의 미생물에 대해 독성을 띨 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 2종의 미생물에 대해 독성을 띨 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 3종의 미생물에 대해 독성을 띨 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 4종의 미생물에 대해 독성을 띨 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 5종의 미생물에 대해 독성을 띨 수 있다.

일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 호스트 피험체를 손상시키지 않으면서 1종의 미생물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 호스트 피험체를 손상시키지 않으면서 2종의 미생물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 호스트 피험체를 손상시키지 않으면서 3종의 미생물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 호스트 피험체를 손상시키지 않으면서 4종의 미생물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 호스트 피험체를 손상시키지 않으면서 5종의 미생물을 치료하는 데 사용될 수 있다.

일반적으로 본 방법은 피험체를 선택하는 단계, 및 상기 피험체에게 유효량의 본원의 펩티드 중 임의의 것을, 예컨대, 약학 조성물 중의 것 또는 약학 조성물로서 투여하는 단계, 및 임의적으로 미생물 감염의 예방 또는 치료를 위해 요구되는 것만큼 투여를 반복하는 단계를 포함하고, 이는 예컨대, 경구적으로, 정맥내로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.

임의의 특정 환자를 위한 구체적인 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 시간, 배설률, 약물 조합, 질환, 병태 또는 증상의 중증도 및 진행 경과, 환자의 질환, 병태 또는 증상에 대한 성향, 및 주치의의 판단을 비롯한, 다양한 인자에 의존하게 될 것이다.

유효량은 1회 이상의 투여, 적용, 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 치료학적 화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 선택된 치료학적 화합물에 의존한다. 조성물은 일 1회 이상에서부터, 이틀에 한 번을 포함하는, 주 1회 이상으로 대상에게 투여될 수 있다. 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 피험체의 일반적인 건강 상태 및/또는 연령, 및 다른 질환 존재 여부를 포함하나, 이에 제한되지 않은 특정 인자가 피험체를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 줄 수 있다는 것을 당업자는 이해할 될 것이다.

추가로, 치료학적 유효량의 본원에 기술된 치료학적 화합물로 피험체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 연속 치료하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 적어도 1회 투여될 수 있다. 환자 상태가 호전되었을 때, 필요할 경우, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물을 유지 용량으로 투여할 수 있다. 이어서, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 그 둘 모두는 증상의 함수로서 호전된 상태가 유지되는 수준으로까지 감소될 수 있다. 그러나, 질환 증상의 임의의 재발이 일어난 경우에는 환자는 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 요구할 수 있다.

일부 경우에서, 본원의 펩티드는 추가로 질환 또는 질환 증상을 조절하는 데 효과적인 양으로 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 공동으로 투여될 수 있다. 상기 추가의 치료제는 당업계에 공지되어 있는 통상의 항미생물제(예컨대, 항생제)를 포함할 수 있다. 공동 투여되었을 때, 본 발명의 스테이플링된 AMP는 통상의 항미생물제와 함께 작동하여 기계론적으로 상가적 또는 시너지적 항미생물성 효과를 나타낸다. 어느 특정의 작용 기전으로 제한하지 않으면서, 특정 미생물 유기체(예컨대, 그람 음성 박테리아 포함)의 막에 "공극"을 생성할 수 있는 능력을 가지는 특정의 내부적으로 가교 결합된(예컨대, 스테이플링된) AMP는 적절한 통상의 항미생물제의 관련 미생물 세포의 내부로의 통과를 촉진 및/또는 증진시키는 역할을 할 수 있다. 같은 목적을 위해, 내부적으로 가교 결합된 AMP는 적절한 항미생물제에 (공유적으로 또는 비공유적으로) 접합될 수 있고, 생성된 접합체는 적절한 피험체에게 투여될 수 있다.

미생물 유기체의 막에 "공극"을 생성할 수 있는 내부적으로 가교 결합된 AMP의 능력은 그에 대해 또 다른 유용성의 기반을 제공한다. 따라서, 예컨대, 관련된 미생물 유기체(예컨대, 본원에 개시된 것들 중 임의의 것)를 피험체에서 또는 시험관내에서 "공극"을 생성할 수 있거나, 또는 심지어는 미생물 유기체를 용해시킬 수 있는 능력이 있는 내부적으로 가교 결합된 AMP에 접촉시킬 수 있다. 상기 활성의 결과로서, 핵산(예컨대, DNA 및/또는 RNA)이 미생물 유기체로부터 그의 주변으로 방출된다. 이러한 현상은 미생물 유기체를 정확하게, 신속하게 및 저렴하게 확인할 수 있도록 하는 기반으로서 사용될 수 있다. 피험체에서 접촉이 이루어질 경우, 다양한 체액(예컨대, 혈액, 림프, 소변, 대변, 점액 또는 눈물) 또는 체내 세척액 중 임의의 것이 시험될 수 있다. 시험관내에서 접촉이 이루어질 경우, 배양 배지가 시험될 수 있다.

의료 장치 또는 위생 장치에의 적용

본 발명의 항미생물성 펩티드는 미생물(예컨대, 박테리아성 또는 생물막) 성장을 방지하거나, 또는 억제시키기 위해 다양한 의료 장치 및/또는 위생 장치에 적용되거나, 또는 그 내부로 도입될 수 있다(예컨대, 코팅으로서, 또는 장치가 척추동물 피험체의 체내 관 내로 삽입되거나, 척추동물 피험체의 체강 내로 삽입되거나, 또는 척추동물의 조직 또는 기관에 적용된 이후에 장치가 분해되거나, 또는 용해됨에 따라 노출 또는 방출될 수 있도록 생체분해가능한 장치 내에 함침될 수 있다). 본원에 개시된 스테이플링된 펩티드 사용이 적합한 의료 장치 또는 위생 장치로는 (a) 상처 보호 목적; (b) 척추동물 피험체의 신체로부터의 체액, 체분비물, 또는 배설물(예컨대, 혈액, 생리, 소변, 림프액, 뇌척수액, 정액, 타액, 질 분비물, 점맥, 또는 대변)의 원치않는 방출을 방지하거나, 또는 감소시키거나, 또는 그의 제한된 방출을 극복시키기 위한 목적; (c) 약물 또는 일부 다른 치료제 또는 예방제를 피험체에게 전달하기 위한 목적; (d) 기관 기능 부전을 대체하거나, 또는 기관 기능 결함을 보충하기 위한 목적; 또는 (e) 체내 관(예컨대, 혈관)의 개방성을 유지시키기 위한 목적으로 척추동물 피험체의 체내 관 내로 삽입되거나, 척추동물 피험체의 체강 내로 삽입되거나, 또는 척추동물의 조직 또는 기관에 적용되는 장치를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 의료 장치 또는 위생 장치의 구체적인 예로는 제한없이, 말초 IV, 중심 관, 포르타캐트(portacath), 투석 카테더; 직장용 장치, 예컨대, 좌제, 관장제, 및 카테더; 비강, 기관, 또는 식도 전달 장치; 질 장치, 예컨대, 질 탐폰 및 피임 장치(예컨대, 격막 또는 자궁내 피임용 장치(IUD: intrauterine device)); 정맥, 동맥, 두개내 및 다른 니들, 카테더 및 스텐트; 신장 투석용 액세스; 외과용 붕대, 봉합사 또는 드레싱; 조루술 장치; 천연 및 합성 이식용 조직 매트릭스(예컨대, 미국 특허 번호 5,885,829(상기 특허는 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다) 참조); 심박 조율기 및 심박 조율기 와이어 및 리드; 합성 및 천연 인공 기관, 예컨대, 둔부 및 무릎 및 관절 인공 기관 및 심장 판막; 체장(예컨대, 복강)에 이식되고, 약물 또는 일부 다른 치료제 또는 예방제를 천천히 전달하는 삼투 펌프(예컨대, 미니 삼투 펌프)를 포함한다.

생물막 및 생물막 연관 감염 치료

본 발명의 스테이플링된 AMP는 생체내 또는 시험관내에서 박테리아성 생물막을 치료하거나, 또는 멸균시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 낭성 섬유증을 치료하기 위해 폐로, 또는 박테리아성 질염(BV: bacterial vaginosis)을 치료하기 위해 (국소적으로) 질로 유효량이 투여될 수 있다. BV는 락토바실러스(Lactobacillus) 종이 더 이상이 지배하지 않도록 질 균무리가 변경되는 증후군이다(문헌 [Forsum et al. (2005) APMIS 113:81-90]). BV는 유기체, 예컨대, 가르드네렐라 바지날리스, 일부 혐기성 미생물, 및 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis)의 과다증식을 특징으로 한다. 질 유기체, 예컨대, 아토포비움(Atopobium) 종이 BV와 연관이 있을 수 있다(문헌 [Verstraelen et al. (2004) Am J. Obstet. and Gynecol. 191:1130-1132]). BV와 연관된 혐기성 미생물로는 박테리오데스, 프레보텔라(Prevotella), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 및 모르비룬쿠스(Morbiluncus) 종을 포함한다(문헌 [Forsum et al. (2005), 상기 문헌 동일]). 임산부 연구에서, 무증상 및 증후성 BV 환자 둘 모두 상기 유기체, 특히, 가르드네렐라가 10배 초과로 증가되어 있는 것으로 나타났다. 증후성 여성은 가르드네렐라 박테리아 및 혐기성 미생물이 100 내지 1000배 증가되어 있다. 상기 환자에서, 락토바실러스는 동시에 감소되고, 알 수 없는 이유에서 존재하는 락토바실러스는 그의 일반 대응물인 과산화수소를 덜 생성한다. 아민 생성물인 트리메틸아민은 박테리아성 과다증식의 대사 생성물이고, 그의 비린내가 BV임을 나타낸다. BV와 연관된 인자로는 성적 활동, 특히, 새로운 성적 파트너, 항생제 사용, 알 수 없는 이유에서의 pH 감소, 및 IUD(자궁내 피임용 장치) 사용을 포함한다(문헌 [Hawes et al. (1996) J. Infect. Dis. 190:1374-1381]). BV 환자 중 대략 절반의 환자는 무증상이다. 지속적인 질 감염은 BV와 연관이 있다.

BV의 임상적 진단은 질 배설물 중 하기 4가지 특징들 중 3개를 가지는 것을 근거로 한다: (1) pH 4.5 초과; (2) 얇은 탈지유 출현; (3) 배설물 중에 10% 수산화칼륨을 놓았을 때, 아민 비린내; 및 (4) 실타래상 세포(문헌 [Amsel et al. (1983) Am. J. Med. 74:14-22]). 실타래상 세포는 그의 경계가 불명확한, 박테리아로 커버된 질 세포이다. BV 환자로부터의 질 배설물을 현미경으로 검사하였을 때, 긴 락토바실러스 형태형은 감소되는 것으로 관찰된다.

BV를 앓는 임산부의 조기 분만, 저체중아 분만, 양수 감염, 및 융모양막 감염은 50% 내지 100% 증가한다(문헌 [Hillier et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333:1737-1742]). 고농도의 잠재적으로 병독성 미생물은 또한 상부 생식관이 제왕절개 분만 이후의 산후 자궁내막염을 비롯한 감염, 치료적 유산 이후의 골반 염증성 질환, 및 복식 자궁적출술 이후의 질 절단 상단부(vaginal cuff) 봉와직염에 쉽게 걸리게 만든다.

BV에 대한 치료 옵션으로는 제1선의 치료 요법으로서 비임산부에서는 메트로니다졸(경구적으로) 및 클린다마이신(국소적으로), 및 증후성 임산부에서는 메트로니다졸을 포함한다. 재발성 BV의 경우, 메트로니다졸의 정기적 치료, 및 이어서, 격주로 억제 용량의 메트로니다졸이 권장된다. 락토바실러스는 비록 그의 효능이 여전히 논의되고 있기는 하지만, 경구적으로 또는 질내로 제공되는 것이 도움이 될 수 있다.

추가 적용

본원에 개시된 바와 같은 스테이플링된 펩티드는 또한 바이러스(예컨대, HIV) 감염을 예방하거나, 또는 그의 가능성을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 스테이플링된 AMP는 바이러스(예컨대, HIV-1 또는 HIV-2) 전파 및/또는 감염의 위험을 증가시키는 것으로 밝혀진 염증성 위험을 끼치는 별개의 질 박테리아성 균무리를 제거하기 위해 질내로(예컨대, 국소적으로) 투여될 수 있다.

본원의 펩티드는 미생물(예컨대, 박테리아성) 오염의 위험을 감소시키거나, 또는 제거하기 위해 식품 또는 음료 가공 처리 콘텍스트에서(예컨대, 멸균 및/또는 발효 프로세스에서 식품 및 음료(예컨대, 맥주) 제품에) 적용될 수 있다. 현재, 자연적으로 발생된 항박테리아성 펩티드 니신이 병원성 그람 양성 박테리아 박멸을 위해 식품 가공 처리에서 사용된다. 그러나, 식품 가공 처리 콘텍스트에서 그람 음성 박테리아 박멸을 위해 이용가능한 효과적인 항미생물제는 없다. 니신과 달리, 본 발명의 합성 펩티드는 그람 양성 및 그람 음성 박테리아, 둘 모두에 대하여 광범위한 스펙트럼 활성을 나타낸다.

본 발명의 스테이플링된 AMP는 또한 예컨대, 감염된 또는 감염의 위험이 있는 동물, 또는 식물에서 미생물 감염을 예방하고/거나 치료하기 위해 수의학적 및/또는 농업적 적용에서 적용될 수 있다. 처리에 적합한 동물의 예는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, (제한하는 것은 아니지만), 예컨대, 가금류 및 다른 조류(닭, 칠면조, 오리, 타조, 에뮤, 메추라기 포함), 반추동물(염소, 양, 및 소 포함), 어류, 돼지, 토끼, 마우스, 래트, 말, 당나귀, 원숭이, 유인원, 고양이과(고양이 포함), 햄스터, 흰담비, 기니아 피그, 및 개과(개 포함)를 포함한다. 처리에 적합한 식물의 예는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, (제한하는 것은 아니지만), 예컨대, 아몬드, 사과, 아마란스, 아티초크, 아스파라거스, 아보카도, 바나나 및 플랜테인, 보리, 비트, 베리(블루베리, 블랙베리, 딸기 및 라스베리 포함), 빵나무 및 잭푸르트, 방울다다기 양배추, 양배추, 당근, 카사바, 콜리플라워 및 브로콜리, 셀러리, 차요테, 체리, 코코넛, 콜라드 및 케일, 옥수수(메이즈), 오이 및 주키니, 민들레, 가지, 엔다이브 및 치커리, 마늘, 콜라비, 포도, 콩과 식물, 양상치, 멜론(허니듀, 칸탈루프, 및 수박 포함), 겨자, 귀리, 안데스괭이밥, 올리브, 오크라, 양파, 오렌지 및 자몽, 선모, 배, 복숭아, 페미컨, 피망, 감자 및 다른 괴경류, 퀴노아, 무, 벼, 대황, 호밀, 사고, 수수, 대두, 시금치, 호박 및 다른 덩굴식물, 선초크, 타로, 테프, 토마토, 순무, 울루코, 바닐라, 미나리, 밀, 참마, 및 야우티아를 포함한다. 처리에 적합한 식품의 예는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 상기 기술된 바와 같이, (제한하는 것은 아니지만), 예컨대, 조류, 버섯, 및 동물로부터 유래된 제품(예컨대, 쇠고기, 버터, 달걀, (아이스)크림, 그레이비, 우유, 돼지고기, 송아지 고기, 요거트) 및/또는 식물로부터 유래된 제품(예컨대, 맥주, 빵, 시리얼, 초콜릿, 커피, 케찹, 겨자 소스, 오트밀, 쥬스, 모노소듐 글루타메이트, 샐러드, 소다, 청량 음료, 두유, 콩 소스, 차, 두부, 프라이, 식초, 와인)을 포함한다.

본원의 펩티드는 또한 미생물(예컨대, 박테리아성) 오염의 위험을 감소시키거나, 또는 제거하기 위해 개인용품 및/또는 소비재 콘텍스트에서(예컨대, 멸균 프로세스에서 건강 또는 미용 제품에) 적용될 수 있다. 처리에 적합한 제품의 예는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, (제한하는 것은 아니지만), 예컨대, 브러시, 컨디셔너, 클립, 클리퍼, 컬 아이론, 샴푸, 비누, 로션, 국소용 여드름 연고, 오일, 착색제, 염료, 향수, 핀, 착향제, 면도칼, 면도 장치, 데오도런트, 화장품, 부엌용 및/또는 다이닝용 장치(예컨대, 도마, 선반, 용기, 포트, 팬, 기구), 및 청소용품(예컨대, 빗자루, 대걸레, 쓰레받기, 청소기) 및 세정액을 포함한다.

실시예

실시예 1: 스테이플링된 마가이닌 II 유사체의 합성

마가이닌 II는 특징이 잘 규명되어 있는 AMP로서, 이는 화합물 디자인을 위한 스캐폴드로서 사용되었다. 스테이플링된 마가이닌 II 펩티드 패널을 생성하였다(도 3 A). 초기 패널을 위한, 2개의 α 나선형 선회부에 놓여 있는 i, i+7 스테이플을 사용하는 7개의 상이한 위치를 샘플링하였다. 펩티드 소수성 및 친수성 표면 상, 및 두 계면 상의 스테이플 위치를 시험하였다(도 3 B). 알라닌이 펩티드 서열 내의 나선성을 촉진시킬 수 있기 때문에 3개의 돌연변이(S8A, G13A, G18A)를 도입하였다.

실시예 2: 스테이플링된 마가이닌 II 유사체의 나선형 특징 규명

스테이플링된 마가이닌 II 유사체 패널의 나선성을 측정하기 위해, 펩티드를 나선 촉진 용매인 트리플루오로에탄올(TFE; 50% v/v)의 존재 및 부재하에서 CD 분광법을 사용하여 물 중에 용해시켰다. TFE의 부재하에서, 스테이플링된 유사체는, 부분적으로 비정돈된 것인 비스테이플링된 마가이닌 II와 비교하였을 때, 훨씬 더 높은 수준의 나선성을 보였다(도 4 A). 나선성 수준 범위는 이상화된 α 나선형 펩티드와 비교하였을 때, MagStap 2의 경우, 대략 34%에서부터 MagStap 1 및 3의 경우, 100%까지였다. 본 결과는 탄화수소 스테이플이 α 나선형 구조를 유도하는 데 유의적인 영향을 미친다는 것을 제안한다. TFE의 존재하에서의 나선성을 측정하였을 때, 스테이플링된 유사체 대부분은 50-60% 나선형을 띠었고, 예외적으로, MagStap 3의 경우, 100% α 나선형 함량을 유지하였다. 그에 반해, 마가이닌 II의 경우, 유도된 α 나선성은 심지어 TFE의 존재하에서도 32%를 초과하지 못했다(도 4 B).

실시예 3: 스테이플링된 마가이닌 II 펩티드의 항미생물성 활성

스테이플링된 마가이닌 II 펩티드 패널을 2개의 그람 음성 박테리아 균주, E. 콜라이 및 S. 마르세센스(S. marcescens) 및 2개의 그람 양성 균주, B. 세레우스 및 E. 듀란스(E. durans)에 대해서 시험하였다. 본 분석의 결과는 하기 표 3에 제시되어 있다.

표 3의 펩티드는 서열 번호 134 및 178-184이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

E. 콜라이에서의 스테이플링된 펩티드의 최소 억제 농도(MIC)는 마가이닌 II의 MIC보다 3배 초과로 더 낮았고; 최상의 화합물, 예컨대, MagStap 2 및 6은 15배 초과의 효능 증가를 보였다. 비록 S. 마르세센스에서 시험된 모든 펩티드의 MIC가 시험된 농도 범위보다 더 컸지만, 마가이닌 II와 비교하였을 때, 스테이플링된 펩티드 처리를 통해 성장은 부분적으로 억제되었다. B. 세레우스에 대해 시험되었을 때, 패널의 MIC는 E. 콜라이에 대해서 수득된 값과 매우 유사하였다. 이러한 결과는 그람 음성의 이중막 구조가 병원체를 AMP 독성으로부터 보호하지 못한다는 것을 제안한다. 본 발명자들의 E. 듀란스에 대하여 얻은 MIC 결과는 2 내지 3배 증가된 항미생물성 활성을 보였다. 중요하게는, 최적의 E. 듀란스 성장을 위해 5% 용해된 말 혈액의 존재하에서 E. 듀란스 MIC 측정을 수행하였다. 소 혈청 알부민(BSA: bovine serum albumin) 첨가가 펩티드 활성을 약화시킨다는 것이 가용성 실험을 통해 입증되었는 바, 이에 말 혈액 중에 존재하는 혈청 단백질이 AMP에 결합할 수 있고, 그의 활성을 방해할 수 있다.

스테이플 위치가 AMP의 항미생물성 활성에 어떻게 영향을 주는지를 이해하는 것이 펩티드 디자인을 개선시키는 데 중요할 수 있다. 스테이플링된 패널의 MIC 값을 비교하였을 때, 스테이플 위치 2 및 6은 일관되게 훨씬 더 낮은 MIC 값을 초래하였다. 그러나, 스테이플 위치 1 및 5는 4개 균주 모두에 걸쳐 패널내 펩티드 중에서 가장 높은 MIC 값을 가졌다. 따라서, 스테이플 위치가 펩티드의 소수성 표면 상에 있을 때, 항미생물성 효능은 현저하게 증가될 수 있다. 다른 한편으로는, 스테이플 위치가 친수성 표면 상에 배치된 경우에는 효능 획득은 더 낮았다.

실시예 4: 스테이플링된 마가이닌 II 펩티드의 용혈성 활성

호스트 유기체에의 손상을 막는 데 도움이 되는 바, 이에 진핵성 막과 박테리아 막을 구별할 수 있는 AMP의 능력은 그의 활성에 중요하다. 그럼에도 불구하고, AMP 요법 분야에 있어서 큰 장애는, 포유동물(예컨대, 인간) 세포에의 손상은 최소화시키면서, AMP 효능을 증가시키는 것이다. 나선성 및 소수성 증가가 대개는 항미생물성 활성을 바람직하게 증가시키지만, 증가된 나선성 및 소수성은 또한 훨씬 더 낮은 막 선택성을 초래할 수 있다. 초기의 스테이플링된 펩티드 패널이 얼마나 선택성을 띠었는지 사정하기 위해; 건강한 환자 혈액 샘플로부터 단리된 적혈구를 용해시킬 수 있는 능력을 측정하였다(도 5). 마가이닌 II는 시험된 농도 범위에 걸쳐 어떤 용혈성 활성도 보이지 않은 반면, 스테이플링된 유사체는 심지어 그의 MIC 미만의 농도에서도 모든 고도의 용혈성을 보였다. 스테이플링된 유사체 중 MagStap 5는 가장 낮은 용혈성 활성을 보인 반면, MagStap 4는 가장 높은 용혈성 활성을 나타내었다. 이러한 결과에 대하여 하나의 유력한 설명은, C-18 HPLC 칼럼 상엣의 용리 시간에 의해 입증되는 바와 같이(예컨대, 실시예 11 참조), 탄화수소 스테이플이 소수성을 유의적으로 증가시켰다는 것이다.

실시예 5: 스테이플링된 펙시가난 유사체의 합성

최상 및 최하의 활성을 보인 위치를 시험하기 위해 MagStap2, MagStap5, 및 MagStap6에서 사용된 것에 상응하는 위치에 스테이플이 배치되어 있는 3개의 펙시가난 유사체를 합성하였다(도 6 A 및 도 6 B).

실시예 6: 스테이플링된 펙시가난 유사체의 나선형 특징 규명

나선성 유도제인 TFE(50% v/v)의 존재 및 부재하에서 물 중의 펙시가난 및 그의 스테이플링된 유사체의 나선성을 측정하였다. TFE의 부재하에서, 펙시가난은 용액 중에서 2차 구조를 거의 보이지 않은 반면, 스테이플링된 유사체는 극소량의 나선형 입체구조를 보였다(도 7 A). TFE 첨가시, 펙시가난, PexStap2, 및 PexStap6은 25-35% 범위로 유사한 수준의 나선형 입체구조를 보였다. 이러한 결과는 정전기적 척력이 나선형 입체구조를 덜 바람직한 상태로 만들었다는 것을 제안한다(도 7 B). 추가로, 스테이플이 친수성 측면에 첨가되어 있고, 2개의 리신 잔기를 치환시킨 것인 PexStap5 유사체는 약 83%로 훨씬 더 높은 나선성을 보였다. 이러한 결과는 AMP가 취할 수 있는 나선성의 상대적인 양을 결정하는 데 있어서 친수성 측면 상의 잔기 사이의 정전기적 척력이 중요하다는 것을 추가로 강조하는 것이다.

실시예 7: 스테이플링된 펙시가난 유사체의 항미생물성 활성

하기 박테리아 균주: E. 콜라이, S. 마르세센스, B. 세레우스, S. 아우레우스, 및 P. 아에루기노사에 대하여 펙시가난 및 그의 스테이플링된 유사체를 시험하였다. 본 연구 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다.

스테이플링된 펙시가난 유사체는 항미생물성 활성의 어떤 유의적인 증가도 보이지 않았다. 그의 활성은 시험된 균주들 간에 대체로 유지되었고, S. 마르세센스의 경우, 스테이플링된 유사체는 펙시가난과 비교하였을 때, 부분적인 성정 억제를 보였다. 공극 형성이 이루어지기 위해서는 특정 농도의 펩티드가 존재하여야 하는 AMP의 작용 기전에 기인하여, 펩티드 효능면에서 상한에 도달할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 펩티드 스테이플링에 의해 제공되는 프로테아제 내성 및 바람직한 약동학적 프로파일은 비변형된 펩티드와 비교하였을 때, 스테이플링된 펙시가난 AMP에 대하여 잠재적인 이점을 나타낸다.

실시예 8: 스테이플링된 펙시가난 유사체의 용혈성 활성

펙시가난의 경우에는 어떤 용혈도 검출되지 않은 반면, 인간 적혈구를 스테이플링된 펙시가난 펩티드의 존재하에서 인큐베이션시켰을 때, 상당량의 용혈성 활성이 검출되었다(도 8). 그러나, 스테이플링된 마가이닌 II 패널과 비교하였을 때, 펙시가난 유사체는 시험된 농도 범위에 걸쳐 더 낮은 수준의 용혈성 활성을 보였다. 양이온성 잔기의 증가는 펩티드의 전체 소수성을 감소시켰고, 이는 부분적으로는 그의 막 선택성을 회복시켰다. 추가로, PexStap2 및 PexStap6과 비교하였을 때, PexStap5는 더 높은 수준의 용혈성 활성을 보였으며, 이는 소수성 증가가 막 선택성을 감소시킨다는 추가의 증거를 제공한다. 흥미롭게도, 비록 PexStap5는 소수성은 더 낮지만, MagStap5보다는 더욱 큰 용혈성을 띤다. 나선성 면에서, 특정의 임계치가 존재하는 것으로 보이며, 이는 그를 초과하였을 때에는 AMP의 용혈성 활성을 대폭 증가시킬 수 있다(예컨대, 실시예 11 참조).

실시예 9: 탄화수소 스테이플의 디하이드록실화

탄화수소 스테이플 첨가가 항미생물성 활성을 유의적으로 개선시킴과 동시에, 용혈성 활성의 증가 또한 관찰되었으며, 이는 탄화수소 스테이플의 소수성 성질에 기인하는 것일 수 있다. 따라서, 쉽게 용해될 수 있게 하는 성향을 갖도록 하는 소수성은 완화시키면서, 항미생물성 효능 증진은 유지시키기 위한 한가지 접근법은 스테이플 그 자체의 소수성을 조정하는 것이며; 따라서, 스테이플에 존재하는 알켄 기 내로 2개의 알콜 기를 도입하기 위해 샤플리스(Sharpless) 디하이드록실화 반응을 사용하였다. 스테이플 상의 상기의 두 친수성 기의 존재가 그의 소수성을 감소시킬 수 있고, 이를 통해 용혈성 활성은 감소될 수 있다. 이러한 가설을 시험하기 위해, PexDiol5로 지칭되는, 디하이드록실화된 형태의 PexStap5를 합성하였다.

첫 번째로, PexDiol5에서의 나선형 폴딩 정도를 측정하였고, PexStap5와 비교하였을 때, TFE(50% v/v)의 존재 및 부재하에서 나선성은 유사한 수준인 것으로 나타났다(도 7). 두 번째로, 본 발명자들의 박테리아성 병원체 패널에 대한 PexDiol5의 항미생물성 활성을 시험하였다. 스테이플 상의 디올 모이어티의 존재하에서 항미생물성 활성은 유지되었다(표 3). 마지막으로, PexDiol5의 용혈성 활성을 시험하였다. 비록 PexDiol5이 시험된 농도 범위에 걸쳐 유의적인 용혈성 활성을 보이기는 하였지만, PexStap5의 활성보다 현저히 더 낮았다(도 8). 이러한 결과는 스테이플의 소수성이 막 선택성 감소에 있어 중요한 역할을 한다는 추론을 입증하였다.

실시예 10: 탄화수소 스테이플의 아미노하이드록실화

디올 모이어티가 펩티드의 전체 소수성을 부분적으로 감소시킴과 동시에, 아민 모이어티의 첨가를 통해 점 전하를 첨가하는 것은 스테이플의 소수성을 추가로 감소시킬 수 있다. 추가로, 스테이플 상의 아민 핸들은, 항미생물성 활성을 추가로 증진시킬 수 있는 다른 화학기를 스테이플에 부착시킬 수 있는 기회를 제공한다. 이를 위해, 샤플리스 아미노하이드록실화 반응을 사용하여 PexStap2, PexStap5, 및 PexStap6 중의 알켄 기를 변형시키고, Pex아미노l2, Pex아미노l5, 및 Pex아미노l6을 생성하였다.

실시예 11: 미생물 대 포유동물 막 선택성을 가지는 스테이플링된 AMP를 생성하기 위한 디자인 원리

마가이닌 II의 서열에 기초하여 펩티드 라이브러리를 작성하였고, 펩티드 서열에 걸쳐 그의 N 말단에서 C 말단으로 스테이플을 순차적으로 이동시킴으로써 모든 가능한 i, i+4, 또는 i, i+7 스테이플 삽입점을 조사하였다(도 11). 그람 양성 및 그람 음성 종을 포함한 4개의 상이한 박테리아성 병원체에서의 상기 라이브러리의 항미생물성 활성을 시험하고(도 12, 도 13), 적혈구(RBC) 용혈성 활성 검정법을 사용하여 포유동물 막 용해에 대하여 대조 스크리닝을 하였다(도 14).

일반적으로, 스테이플을 마가이닌 II 서열에 도입한 결과, 비변형된 서열과 비교하였을 때, 항미생물성 활성은 더 컸고, 활성은 분별적으로 스테이플링된 종에 대하여 다르게 나타났다. 비록 i+7 스테이플링된 유도체가 i+4 스테이플링된 화합물보다 더욱 큰 활성을 띠었지만, i+7 유사체는 RBC 용혈성 활성 검정법에서는 유사한 용해성을 보였고, 이는 i, i+7 스테이플의 소수성 함량이 더 큰 것과 일관되는 것이었다. 그에 반해, i+4 패널은 스테이플 삽입 부위의 주기성에 기초하여 분별 RBC 용해 활성의 놀라운 패턴을 입증하였다(도 14). 구체적으로, 알파 나선형 마가이닌 II의 국소학적 랜드스케이프 분석 결과, i, i+4 스테이플링된 마가이닌 펩티드에 의한 RBC 용해는 스테이플이 나선형 표면의 확립된 소수성 패치 내에 위치하는지 여부, 또는 상기 영역 너머로 확장되어 있는지 여부, 또는 심지어는 앞서 분리된 소수성 패치들을 연결하여 신규의 연속된 소수성 표면을 생성하였는지 여부에 의존하는 것으로 밝혀졌다(도 15 A , B). 예를 들어, 비변형된 펩티드는 50 ㎍/mL 이상인 것과 비교하였을 때, 스테이플링된 유도체 Mag(i+4)1의 경우, 항미생물성 활성은 E. 콜라이 및 P. 아에루기노사(둘 모두 그람 음성 병원체)에서 각각 6.2 및 12.5 ㎍/mL의 MIC로 실질적으로 증가되었다(표 5, 6, 7, 도 15 C).

표 5의 펩티드는 서열 번호 134, 135, 140, 142, 및 150이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

표 6의 펩티드는 서열 번호 134, 69, 및 135-154이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다. Mag(i+4)18(서열 번호 152)의 서열은 GIGKFLHSAKKFGKAFVGXIBNX이고; Mag(i+4)1,15(A9K)(서열 번호 153)의 서열은 GXGKFXHSKKKFGKAXVGEXBNS이고; Mag(i+4)2,15(A9K)(서열 번호 154)의 서열은 GIXKFLXSKKKFGKAXVGEXBNS이다.

그러나, RBC 용혈성 활성 검정법에서 심지어 용량을 25 ㎍/mL로 증가시켰을 때에도, 바람직하게는, 동일 용량의 비변형된 펩티드에 대하여 관찰된 2%의 용혈과 비교하였을 때, 스테이플링된 펩티드의 경우, 단지 5%의 용혈이 관찰되었다(표 5, 도 15 C). 따라서, Mag(i+4)1의 특성은 박테리아성 대 포유동물 막 선택성에 대하여 적합한 치료학적 창을 반영한다. 그에 반해, 스테이플을 예컨대, Mag(i+4)8 중의 사전 친수성 부위에 소수성을 부과하는 위치로 이동시켰을 때, 무분별한 용해 활성이 관찰되었다(표 5, 6, 도 15 D). 그러나, 스테이플이 다시 이전의 소수성 영역을 점유하였을 때에는 미생물 선택성 용해 활성이 복원된다(도 15 E). Mag(i+4)6의 특성은 막 선택성을 달성하기 위해서는 소수성 표면 패치들에서 불연속성을 유지시키는 것이 중요하다는 것을 강조하는 추가의 또 다른 예를 제공하고: 비록 스테이플이 서열 중 2개의 양이온성 아미노산을 치환하더라도, 25 ㎍/mL에서의 용혈성 활성은 11%로 낮게 그대로 유지된다(도 15 F). Mag(i+4)6은 Mag(i+4)8에서 관찰되는 것과 유사한 정도로까지 전체 소수성 표면적을 증가시키는 반면, Mag(i+4)6의 경우, 소수성 패치 불연속성이 유지되기 때문에, 용혈은 증가되지 않는다.

이러한 결과에 기초하여, 적어도 2개의 아미노산이 2개(즉, i, i+3, 도 1 및 도 2에 제시), 3개(즉, i, i+4, 도 1 및 도 2에 제시), 또는 6개(즉, i, i+7, 도 1 및 도 2에 제시; 또한 하기 표 7 참조)의 아미노산에 의해 이격된 것인, 적어도 2개의 내부적으로 가교 결합된 또는 스테이플링된 아미노산을 포함하는 다른 스테이플링된 펩티드(예컨대, 마가이닌 II의 서열에 기초하지 않은 AMP)를 합성하고, 검정하였다.

표 7의 펩티드는 서열 번호 134 및 155-168이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

마가이닌 II, Mag(i+4)14, 및 Mag(i+4)15와, 포유동물(DOPC:콜레스테롤(9:1)) 또는 박테리아성(DOPC:DOPG (8:2)) 세포막을 모의하는 리포솜과의 상호작용을 사정하는 수소-중수소 교환 질량 분석법 실험은 Mag(i+4)14가 포유동물 및 박테리아 막과 무분별하게 상호작용한다는 것을 나타낸다(이는 상기 막을 모의하는 리포솜과의 공동 인큐베이션이 Mag(i+4)14 펩티드가 중수소화되는 것을 방지하였기 때문이다). 도 16을 참조할 수 있다. 그에 반해, Mag(i+4)15는 포유동물 막이 아닌, 박테리아 막과 선택적으로 상호작용하고; 박테리아 막을 모의하는 리포솜과의 공동 인큐베이션만이 Mag(i+4)15 펩티드가 중수소화되는 것을 차폐시킨다. 모체 펩티드(마가이닌 II)는 사용된 농도에서 박테리아 막 및 포유동물 막, 둘 모두와 충분히 상호작용하지 않기 때문에, 모든 조건하에서 중수소화된다.

실시예 12: 전하 분포가 항미생물성 펩티드 선택성 및 활성에 미치는 효과

마가이닌 상의 양전하는 N 말단 근처의 친수성 측면 상에 정렬되어 있고, 글루탐산 잔기는 C 말단 근처에서 보존된다. 양전하 및 음전하의 이동이 스테이플링된 AMP(STAMP)의 활성 및 선택성에 미치는 효과를 측정하기 위해, 리신 또는 글루탐산 잔기가 다양한 위치에 배치되어 있는 펩티드 라이브러리를 생성하였다(도 17 및 18). 비스테이플링된 펩티드와 비교하였을 때, 항미생물성 활성이 크게 증가되어 있고, 용혈성 활성이 중간 정도로 증가된 것에 기인하여 Mag(i+4)15를 모델 스테이플링된 스캐폴드로서 선택하였다.

리신 스캔 라이브러리로부터, 리신 잔기가 어느 위치에 배치되어 있든지 간에 상관없이, 용혈성 활성은 일반적으로 감소되는 추세인 것으로 관찰되었다(표 8). 이러한 추세는 비선택적 독성, 예를 들어, 박테리아 막 이외의 포유동물 막의 용해가 주로 펩티드의 표면의 소수성 패치에 기인한다는 것을 제안한다.

항미생물성 활성은 양전하 배치 위치에 고도로 의존하였다. 소수성 잔기가 리신으로 돌연변이화되었을 때, 그람 양성 활성은 그람 음성 활성보다 더욱 쉽게 파괴되었다. 일부 경우에서, 예컨대, Mag(i+4)15(A9K)에서, 그람 음성 활성은 영향을 받지 않은 반면, 그람 양성 활성은 크게 약화되었다(표 8).

모체 STAMP 주형과 비교하였을 때, 글루탐산 스캔 라이브러리는 리신 스캔 라이브러리로부터 관찰된 바와 같이, 전체적으로 더 낮은 용혈성 활성을 보였다(표 9). 그러나, 항미생물성 활성은 대부분의 경우에서 약화되었고, 이는 AMP의 항미생물성 활성에서의 양전하의 역할을 강조한다. 리신 잔기가 돌연변이화된 경우에는 언제나, 항미생물성 활성은 박테리아 패널에 걸쳐 감소되었다. 상기 데이터는 마가이닌 II의 양전하의 임의의 감소가 항미생물성 활성을 손상시킨다는 관찰 결과와 일치한다. 리신 스캔 라이브러리로부터 관찰된 바와 같이, 특정 글루탐산 돌연변이에 대한 그람 양성 병원체의 감수성은 그람 음성 박테리아의 경우에서보다 더욱 두드러졌다. 예를 들어, 예컨대, Mag(i+4)15(G18E) 및 Mag(i+4)15(N22E)와 같이, C 말단 근처에 음전하를 첨가하였을 때, 오직 펩티드 활성이 약간 감소된 것만이 관찰되었다(표 9). 이러한 결과는 마가이닌 II 내의 쌍극자 모멘트가 선택적 용해 활성을 유지시키는 데 도움을 준다는 주장을 뒷받침한다.

표 8의 펩티드는 서열 번호 149 및 32-48이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

표 9의 펩티드는 서열 번호 149 및 49-68이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

양전하 및 음전하 스캔 연구 이외에도, AMP 화합물의 선택적 히스티딘 돌연변이를 생성하였다. 히스티딘 측쇄의 양전하는 이미다졸 내의 공명에 기인하여 리신 측쇄보다 "더욱 연성을 띤다." 추가로, 이미다졸 측쇄의 pK _a는 6에 가까운 바, 이에, 생리학적 조건하에서 상기 잔기는 리신의 측쇄 정도로 광범위하게 양성자화되지 못한다. 박테리아 막에 가까운 음으로 하전된 환경에 기인하여, 박테리아 막에 인접한 pH는 6 미만일 가능성이 높으며, 이는 히스티딘 잔기의 양성자화를 유발할 수 있다. 추가로, 항미생물성 펩티드, 예컨대, 히스타틴은 펩티드활성 및 선택성을 조정하는 데 히스티딘의 전하 효과 양상에 의존한다. 박테리아 막과 관련하여 양으로 하전된 영역으로 확장시키고, 막 투과 가능성을 증가시키는, 마가이닌 II의 친수성 표면에 가까운 영역에 히스티딘을 배치하는 것이 미치는 효과를 시험하였다(표 10). 본 예시적인 펩티드 라이브러리에서, 잔기 G3, S8, A15, 및 G18을 돌연변이화시켰다. 전반적으로, 돌연변이는 용혈성 활성을 약간 감소시켰고, 항미생물성 활성을 중간 정도로 획득시켰다. 상기 군 중 가장 효과적인 돌연변이체는 Mag(i+4)15(S8H)였고, 여기서, 시험된 박테리아 패널 간에 활성 증가가 관찰되었고, 용혈성 활성은 중간 정도로 감소된 것으로 나타났다. 따라서, 본 결과는 AMP 약물 후보 물질의 선택성은 보존하면서, 그의 항미생물성 활성을 선택적으로 증가시키기 위한 히스티딘 잔기 배치의 유용성을 입증한다.

실시예 13: 나선형 벤드가 AMP의 항미생물성 활성에 미치는 효과

AMP의 α 나선형 성질은 막과의 상호작용을 촉진시켜 박테리아 용해를 유도한다. 그러나, 일부 AMP 서열은 펩티드 중심부 가까이에 나선 장애 물질 잔기, 예컨대, 글리신 또는 프롤린을 가진다. AMP 서열 중의 나선형 장애 물질의 역할을 측정하기 위해, 잔기 G13이 나선 촉진 잔기, 예컨대, 알라닌 및 2-아미노이소부티르산(Aib) 또는 나선 장애 물질, 예컨대, 프롤린, 하이드록시프롤린, D-알라닌 및 D-리신으로 돌연변이화된 펩티드의 라이브러리를 합성하였다(표 10). 나선 촉진제를 통해 그람 양성 및 그람 음성 병원체, 둘 모두에서 항미생물성 활성은 증가되었다. 그러나, 용혈성 활성도 동시에 증가된 것으로 관찰되었으며, 이는 알라닌 및 Aib의 소수성 성질에 기인하였을 가능성이 높다. 그에 반해, 프롤린 및 하이드록시프롤린 돌연변이는 박테리아 막 및 포유동물 막, 둘 모두의 용해 활성을 전반적으로 감소시켰다. d-알라닌 돌연변이체 스테이플링된 AMP의 경우, 항미생물성 활성은 증가된 것으로 관찰되었고, 동시에 용혈성 활성은 감소된 것으로 나타났다. 소수성 측면에서, 두 거울상이성질체 형태의 알라닌은 동일하다. 그러나, d-알라닌은 나선을 파괴시킬 수 있다. 이러한 결과는 AMP 선택성은 심지어 높은 수준의 나선형 강성을 가지지 않는 화합물에서도 달성될 수 있다는 것을 제안한다.

표 10의 펩티드는 서열 번호 149 및 73-82이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

실시예 14: 전하 스캔 라이브러리 및 히스티딘 돌연변이체로부터의 통찰력 통합

상기 스테이플 스캐닝 및 돌연변이 스캐닝 라이브러리의 결과에 기초하여 일련의 화합물을 디자인하였다. 이중 스테이플링된 STAMP 후보, Mag(i+4)1,15 (A9K) 및 Mag(i+4)2,15(A9K)를 사용하여, 돌연변이체 위치가 이전 데이터에 기초하여 선택된 것인 펩티드 유도체 패널을 생성하였다(표 11). 예를 들어, 가장 큰 효력을 지닌 이중 스테이플링된 AMP 중 하나인 Mag(i+4)2,15의 선택성을 증가시키기 위한 목적으로, 글루탐산 돌연변이(N21E)를 이들 이중 스테이플링된 STAMP 중에 배치하였다. 항미생물성 활성의 잠재적인 손실을 보충하기 위해 및/또는 막 선택성을 증가시키기 위해 다른 돌연변이를 도입시켰다. 상기 패널에서, Mag(i+4)2,15(I2K, A9H)는 단지 경미하게 약화된 항미생물성 활성을 보였지만, 앞서 관찰된 16%의 용혈성 활성은 완전히 제거되었다. 추가의 히스티딘 돌연변이를 배치함으로써 양전하를 증진시킨 것은 선택성은 확실하게 보존시키거나, 또는 개선시키면서, 항미생물성 활성은 유지시키거나, 또는 개선시키는 것으로 밝혀졌다.

표 11의 펩티드는 서열 번호 149 및 170-174이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

실시예 15: STAMP 소수성 패치의 확인

소수성 패치의 중요성을 연구하기 위해, 가자미목 물고기 피부에서 발견된 항미생물성 펩티드 플레우로시딘을 선택하였다. 플레우로시딘은 용혈성 활성은 낮으며, 그람 양성 및 그람 음성 병원체, 둘 모두에 대하여 항미생물성 활성을 보였다. 그러나, 상기 펩티드의 비구조적 성질은 생체내 유용성을 방해하였다. 음전하 미셀의 존재하에서 플레우로시딘의 NMR 구조를 사용하였을 때, α 나선형의 폴딩된 구조 내에서 소수성 표면 부위가 확인되었다(도 22 A). 이어서, 이중 스테이플을 상기 소수성 영역의 범위 내에 삽입하였다(도 22 B). 불연속적 소수성 표면을 생성하여 (상기 기술된 실험에 기초하여) 항미생물성 활성은 유지하면서, 포유동물 세포 용해의 위험은 감소시키기 위해, A9 잔기를 리신으로 돌연변이화시켰다(도 22 C). 그람 양성 및 그람 음성 병원체에 대하여 시험하였을 때, STAMP 구성물은 모체 비스테이플링된 펩티드보다 더 우수한, 한 희석 범위인 항미생물성 활성을 개선시켰다. Mag(i+4)2,15 (A9K)의 것과 유사한 낮은 용혈성 활성은 유지하면서, 이중 스테이플링된 AMP, Pleu(i+4)1,15 (A9K)의 상기와 같은 항미생물성 활성의 개선이 달성되었다(표 12).

표 12의 펩티드는 서열 번호 175-177이며, 상단에서부터 하단으로 연속적으로 넘버링되어 있다.

실시예에서 사용된 방법

고체상 펩티드 합성: Fmoc-기반 고체상 펩티드 합성을 사용하여 항미생물성 펩티드 및 그의 스테이플링된 유도체를 합성하였다. 다양한 스테이플 길이를 달성하기 위해, 2, 3, 또는 6개의 잔기 측면에 위치하는 α 메틸, α 알케닐 아미노산을 사용하였다. R₅ 잔기를 i 위치에, 및 S₅를 i+ 3 위치에 도입하였고, 2개의 S₅ 잔기를 i 및 i+4 위치에 사용하였고, R₈을 i 위치에, 및 S₅를 i+7에 사용하였다[29]. 대안적 스테이플링 아미노산 커플 또한 사용하여 상응하는 스테이플을 생성하였다(예컨대, i, i+3에 대해 R₃/S₅ 또는 S₃/R₅; i, i+4에 대해 R₅/R₅; i, i+7에 대해 S₈/R₅). 스테이플링 반응을 위해, 수지 상에서 그대로 유지시키면서, 디클로로에탄 중에 용해된 그럽스(Grubbs) 제1세대 루테늄 촉매를 펩티드에 첨가하였다. 확실하게 최대로 전환될 수 있도록 하기 위해, 3 내지 5 라운드의 스테이플링을 수행하였다. 일단 스테이플링을 수행하고 나면, 트리플루오로아세트산을 사용하여 펩티드를 수지로부터 절단한 후, 헥산:에테르(1:1) 혼합물을 사용하여 침전시키고, 이후, 대기 건조시키고, LC-MS를 사용하여 정제하였다. 본 발명자들은 아미노산 분석을 수행하여 정제된 펩티드의 양을 정확하게 측정하였고, 올바른 서열을 확실하게 제조하였다.

원편광 이색성 분광법:

화합물을 수용액에 용해시켰다(예컨대, 5 mM 인산칼륨 용액(pH 7), 또는 증류된 H₂O에 25-50 μM 농도가 될 때까지). 원편광 이색성(CD) 스펙트럼을 분광 편광계(예컨대, Jasco J-710, Aviv) 상에서 표준 측정 파라미터(예컨대, 온도, 37℃; 파장, 190-260 nm; 단계 해상도, 0.5 nm; 속도, 20 nm/sec; 축적, 10; 반응, 1 sec; 대역폭, 1 nm; 경로 길이, 0.1 cm를 사용하여 수득하였다. 평균 잔기 타원율을 모델 나선형 데카펩티드에 대하여 보고된 값으로 나누어 각각의 펩티드의 α 나선형 함량을 산출하였다(예컨대, 문헌 [Yang et al., Meth Enzymol . 130:208 (1986)] 참조).

항미생물성 활성 검정법: 각 펩티드의 최소 억제 농도(MIC)를 측정하기 위해 하기 마이크로브로쓰 희석 프로토콜을 적합화시켰다. 먼저, 뮬러-힌톤 브로쓰(MHB: Mueller-Hinton broth)를 음이온 교환 칼럼을 통해 통과시켜 다음이온성 종을 제거하고, 정제된 MHB를 생성하였다. 이어서, (Hancock)과 동료들에 의해 고안된 표준 마이크로브로쓰 희석 프로토콜에서 96 웰 플레이트에 상기 정제된 브로쓰를 사용하였다(주의: 초기 연구에서는 BSA가 펩티드 활성을 간섭할 수 있다고 밝혀졌는 바, 이에 본 프로토콜에서 BSA를 사용하지 않았다). 간략하면, 박테리아 세포를 정제된 MHB 중 37℃에서 밤새도록 성장시킨 후, 희석시키고, 다시 수시간 동안 성장시켰다. 투명한 둥근 바닥의 폴리프로필렌 96 웰 플레이트를 사용하여 물(10 ㎕) 중 펩티드 스톡의 연속 희석액을 제조하였다. 이어서, 정제된 MHB 중의 박테리아 90 ㎕를 첨가하여 최종 접종물이 5x10⁵ CFU/ml가 되도록 만들었다. 이어서, 플레이트를 다공성 테이프로 덮어 증발을 감소시키고, 37℃에서 20-24시간 동안 인큐베이션시켰다. MIC는 생존가능한 성장이 관찰되지 않은 최소 펩티드 농도이다.

용혈성 활성 검정법: 용혈성 활성을 측정하기 위해, 인간 혈액 샘플을 원심분리하여 적혈구(RBC)를 단리시키고, 이어서, 이를 세척하고, 포스페이트 완충처리된 염수 중에 현탁시켜 1% (v/v) 현탁액을 수득하였다. 이어서, 현탁액을 투명한 둥근 바닥의 폴리프로필렌 96 웰 플레이트 내의 물 중 펩티드 스톡의 연속 희석액에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 플레이트를 원심분리하고, 상청액을 단리시켜 분광 광도계(570 nm)를 사용함으로써 방정식: 용혈율(%) = (처리된 흡광도 - 비처리된 대조군 흡광도)/(1% 트리톤-X100 처리된 흡광도 - 비처리된 대조군 흡광도)에 따라 방출된 헤모글로빈의 양을 측정하였다. 최소 용혈성 농도(MHC: minimum hemolytic concentration)는 헤모글로빈 방출이 1% 미만인 펩티드 농도이다.

다른 측면

본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 상기 기술내용은 본 발명의 범주를 예시하고자 하는 것이지, 그를 제한하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 정의된다는 것을 이해하여야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형이 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

본원에서 인용된 모든 특허 출원, 특허, 및 다른 공개 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 30 Ile Xaa Lys Lys Trp Pro Trp Trp Xaa Trp Arg Arg Lys 1 5 10 <210> 31 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 31 Ser Ser Leu Leu Glu Lys Gly Leu Asp Gly Xaa Lys Lys Ala Val Gly 1 5 10 15 Gly Xaa Gly Lys Leu Gly Lys Asp Ala Val Glu Asp Leu Glu Ser Val 20 25 30 Gly Lys Gly Ala Val His Asp Val Lys Asp Val Leu Asp Ser Val Leu 35 40 45 <210> 32 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 32 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Lys 20 <210> 33 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 33 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Lys Ser 20 <210> 34 <211> 23 <212> PRT 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internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 47 Gly Lys Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 48 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 48 Lys Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 49 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 49 Glu Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 50 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 50 Gly Glu Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 51 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 51 Gly Ile Glu Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 52 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 52 Gly Ile Gly Glu Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 53 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 53 Gly Ile Gly Lys Glu Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 54 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 54 Gly Ile Gly Lys Phe Glu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 55 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 55 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Glu Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 56 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 56 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Glu Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 57 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 57 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Glu Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 58 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 58 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Glu Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 59 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 59 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Glu Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 60 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 60 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Glu Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 61 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 61 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Glu Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 62 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 62 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Glu Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 63 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 63 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Glu Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 64 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 64 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Glu Gly Glu Xaa Xaa Asn 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Gly Glu Xaa Xaa Asn Glu 20 <210> 69 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 69 Xaa Ile Gly Lys Xaa Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 70 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 70 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys 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<221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 81 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 82 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 82 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 83 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 83 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Lys 20 <210> 84 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 84 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Lys Ser 20 <210> 85 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 85 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Lys Asn Ser 20 <210> 86 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 86 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Lys Xaa Asn Ser 20 <210> 87 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 87 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Lys Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 88 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 88 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Lys Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 89 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 89 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Lys 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 90 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 90 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Lys Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 91 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 91 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Lys Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 92 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 92 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Lys Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 93 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 93 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Lys Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 94 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 94 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Lys Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 95 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 95 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 96 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 96 Gly Ile Gly Lys Phe Lys His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 97 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 97 Gly Ile Gly Lys Lys Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 98 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 98 Gly Ile Lys Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 99 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 99 Gly Lys Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 100 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 100 Lys Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 101 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 101 Glu Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 102 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 102 Gly Glu Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 103 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 103 Gly Ile Glu Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 104 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 104 Gly Ile Gly Glu Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 105 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 105 Gly Ile Gly Lys Glu Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 106 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 106 Gly Ile Gly Lys Phe Glu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 107 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 107 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Glu Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 108 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 108 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Glu Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 109 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 109 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Glu Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 110 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 110 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Glu Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 111 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 111 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Glu Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 112 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 112 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Glu Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 113 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 113 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Glu Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 114 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 114 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Glu Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 115 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 115 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Glu 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 116 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 116 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Glu Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 117 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 117 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Glu Xaa Asn Ser 20 <210> 118 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 118 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Glu Asn Ser 20 <210> 119 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 119 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Glu Ser 20 <210> 120 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 120 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Glu 20 <210> 121 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 121 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Xaa 20 <210> 122 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 122 Xaa Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 123 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 123 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ser Lys Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 124 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 124 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser Lys Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 125 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 125 Gly Ile His Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 126 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 126 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His His Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 127 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 127 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys His Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 128 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> 2-aminoisobutyric acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 128 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 129 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 129 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Pro Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 130 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Hydroxyproline <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 130 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 131 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 131 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 132 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Alanine <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 132 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 133 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-Lysine <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 133 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 134 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 134 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 135 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 135 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 136 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 136 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 137 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 137 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 138 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 138 Gly Ile Gly Lys Xaa Leu His Ser Xaa Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 139 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 139 Gly Ile Gly Lys Phe Xaa His Ser Ala Xaa Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 140 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 140 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Xaa Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 141 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 141 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 142 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 142 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Xaa Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 143 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 143 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Xaa Lys Phe Gly Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 144 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 144 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 145 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 145 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 146 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 146 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 147 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 147 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 148 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 148 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Gly Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 149 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 149 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 150 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 150 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 151 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 151 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Xaa Ser 20 <210> 152 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 152 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Xaa Ile Xaa Asn Xaa 20 <210> 153 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 153 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ser Lys Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 154 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 154 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser Lys Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 155 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 155 Gly Xaa Gly Lys Phe Leu His Ser Xaa Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 156 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 156 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu His Ser Ala Xaa Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 157 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 157 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 158 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 158 Gly Ile Gly Lys Xaa Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 159 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 159 Gly Ile Gly Lys Phe Xaa His Ser Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 160 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 160 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Xaa Ser Ala Lys Lys Phe Gly Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 161 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 161 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 162 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 162 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Xaa Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 163 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 163 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Xaa Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 164 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 164 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 165 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 165 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 166 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 166 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 167 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 167 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 168 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 168 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Xaa Xaa Ser 20 <210> 169 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Met Asn Ser 20 <210> 170 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 170 Gly Lys Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser Lys Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val His Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 171 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 171 Gly Lys Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser His Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 172 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 172 Gly Lys Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser His Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Glu Ser 20 <210> 173 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 173 Gly Lys Xaa Lys Phe Leu Xaa Ser His Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val His Glu Xaa Xaa Glu Ser 20 <210> 174 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 174 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ser Lys Lys Lys Phe Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val His Glu Xaa Xaa Glu Ser 20 <210> 175 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Gly Trp Gly Ser Phe Phe Lys Lys Ala Ala His Val Gly Lys His Val 1 5 10 15 Gly Lys Ala Ala Leu Thr His Tyr Leu 20 25 <210> 176 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 176 Gly Xaa Gly Ser Phe Xaa Lys Lys Ala Ala His Val Gly Lys His Xaa 1 5 10 15 Gly Lys Ala Xaa Leu Thr His Tyr Leu 20 25 <210> 177 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 177 Gly Xaa Gly Ser Phe Xaa Lys Lys Lys Ala His Val Gly Lys His Xaa 1 5 10 15 Gly Lys Ala Xaa Leu Thr His Tyr Leu 20 25 <210> 178 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 178 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Xaa Ala Ala Lys Lys Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 179 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 179 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 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Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 182 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 182 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 183 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 183 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 184 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 184 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 185 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 185 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Lys Ile Leu Lys Lys 20 <210> 186 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 186 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Lys Ala Lys Xaa Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Ile Leu Lys Lys 20 <210> 187 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 187 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Lys Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Phe 1 5 10 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Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 190 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 190 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 191 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 191 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 192 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 192 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 193 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 193 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 194 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 194 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 195 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 195 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 196 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 196 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Xaa Ser 20 <210> 197 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 197 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Xaa 20 <210> 198 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 198 Gly Ile Gly Lys Phe Xaa His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 199 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 199 Gly Ile Gly Lys Xaa Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 200 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 200 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 201 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 201 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 202 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 202 Gly Xaa Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 203 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 203 Xaa Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 204 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 204 Xaa Ile Gly Lys Xaa Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 205 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 205 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 206 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 206 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu Xaa Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 207 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 207 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 208 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 208 Gly Ile Gly Lys Xaa Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 209 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 209 Gly Ile Gly Lys Phe Xaa His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 210 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 210 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Xaa Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 211 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 211 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 212 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 212 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 213 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 213 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 214 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 214 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 215 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 215 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 216 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 216 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 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Ala Lys Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 219 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 219 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 220 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 220 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys 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Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Xaa 20 <210> 223 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 223 Xaa Ile Gly Xaa Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 224 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 224 Gly Xaa Gly Lys Xaa Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 225 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 225 Gly Ile Xaa Lys Phe Xaa His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 226 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 226 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu Xaa Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 227 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 227 Gly Ile Gly Lys Xaa Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 228 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 228 Gly Ile Gly Lys Phe Xaa His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 229 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 229 Gly Ile Gly Lys Phe Leu Xaa Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 230 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 230 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 231 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 231 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 232 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 232 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 233 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 233 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 234 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 234 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 235 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 235 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 236 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 236 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Xaa Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 237 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 237 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 238 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 238 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 239 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 239 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 240 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 240 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 241 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 241 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Xaa Ser 20 <210> 242 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 242 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ala Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Xaa 20 <210> 243 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 243 Gly Xaa Gly Lys Xaa Leu His Ala Ala Lys Lys Xaa Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 244 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 244 Gly Ile Xaa Lys Phe Xaa His Ala Ala Lys Xaa Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 245 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 245 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu Xaa Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 246 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 246 Gly Ile Gly Xaa Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 247 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 247 Gly Xaa Gly Lys Phe Xaa His Ala Ala Lys Lys Phe Xaa Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 248 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 248 Gly Xaa Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Asn Xaa 20 <210> 249 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 249 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Glu Ile Xaa Xaa Ser 20 <210> 250 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <400> 250 Xaa Ile Gly Lys Phe Leu His Xaa Ala Lys Lys Phe Ala Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Ala Glu Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 251 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 251 Gly Xaa Gly Lys Phe Leu His Ala Xaa Lys Lys Phe Ala Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Ala Glu Xaa Xaa Asn Ser 20 <210> 252 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 252 Gly Ile Xaa Lys Phe Leu His Ala Ala Xaa Lys Phe Ala Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Ala Xaa Ile Xaa Asn Ser 20 <210> 253 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <400> 253 Xaa Ile Gly Lys Phe Leu Lys Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Lys Ile Leu Lys Lys 20 <210> 254 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <400> 254 Xaa Ile Gly Lys Phe Xaa Lys Lys Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Lys Ile Leu Lys Lys 20 <210> 255 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> (R)-alpha-Allylalanine <400> 255 Xaa Ile Gly Lys Xaa Leu Lys Lys Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Lys Ile Leu Lys Lys 20 <210> 256 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <400> 256 Xaa Ile Gly Lys Phe Leu Lys Xaa Ala Lys Lys Phe Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Lys Ile Leu Lys Xaa 20 <210> 257 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> (S)-alpha-(4-Pentenyl)alanine <400> 257 Xaa Ile Gly Lys Phe Xaa Lys Lys Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Xaa Lys Ile Leu Lys Xaa 20 <210> 258 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> (R)-alpha-Allylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> (R)-alpha-(7-Octenyl)alanine <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> (R)-alpha-Allylalanine <400> 258 Xaa Ile Gly Lys Xaa Leu Lys Lys Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Xaa Ile Leu Lys Xaa 20 <210> 259 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(3) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(13) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(17) <223> Any naturally occurring amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) <223> Any naturally occurring amino acid <400> 259 Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Lys Lys Xaa Lys Lys Xaa Xaa Lys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Lys Xaa Xaa Lys Lys 20 <210> 260 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 260 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Xaa Phe 1 5 10 15 Val Gly Xaa Ile Xaa Asn 20 <210> 261 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Any amino acid whose side chain has been replaced by an internal staple <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Norleucine <400> 261 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Xaa 1 5 10 15 Val Gly Glu Xaa Xaa Asn 20 <210> 262 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Ser <400> 262 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys Lys Xaa Gly Lys Ala Phe 1 5 10 15 Val Gly Glu Ile Met Asn 20

Claims

적어도 하나의 미생물에 대하여 항미생물성 효과를 나타내는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,
각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 x는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 w 및 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;
z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산이다.
제1항에 있어서, x가 2, 3, 또는 6인 화합물.
제2항에 있어서, x가 2이고; R₃이 C₈ 알킬렌, C₈ 알케닐렌, 또는 C₈ 알키닐렌이고; x, w, 및 y의 총합이 적어도 10인 화합물.
제1항에 있어서, x가 3이고; R₃이 C₈ 알킬렌, C₈ 알케닐렌, 또는 C₈ 알키닐렌이고; x, w, 및 y의 총합이 적어도 10인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 R₄로 치환되고, 각각의 R₄가 독립적으로 -NH₃ 또는 -OH이고, 여기서, 각각의 -NH₃은 임의적으로 또 다른 화학 물질과 커플링되는 것인 화합물.
제5항에 있어서, R₃이 2개의 R₄로 치환되고, 두 R₄ 모두 -OH인 화합물.
제5항에 있어서, R₃이 2개의 R₄로 치환되고, 한 R₄는 임의적으로 치환되는 -NH₃이고, 나머지 다른 한 R₄는 -OH인 화합물.
제1항에 있어서, 적어도 하나의 Xaa가 비천연 아미노산인 아미노산인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 나선을 포함하는 것인 화합물.
제8항에 있어서, 나선이 α 나선인 화합물.
제1항에 있어서, R₃이 α 나선 상에 1 내지 2개의 선회부에 놓여 있는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 1-17로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 1-17로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 70% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 1-17로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 1-17로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 서열 번호 1-17로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 Mag(i+4)2(서열 번호 136), Mag(i+4)4(서열 번호 138), Mag(i+4)5(서열 번호 139), Mag(i+4)11(서열 번호 145), Mag(i+4)15(서열 번호 149), Mag(i+4)2,15(I2K, A9K, G18H)(서열 번호 170), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H)(서열 번호 171), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H, N21E)(서열 번호 172), Mag(i+4)2,15(I2K, A9H, G18H, N21E)(서열 번호 173), 또는 Mag(i+4)1,15(S8H, A9K, G18H, N21E)(서열 번호 174)의 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이 Mag(i+4)1(서열 번호 135), Mag(i+4)6(서열 번호 140), 또는 Mag(i+4)16(서열 번호 150)의 서열을 포함하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 항미생물성 효과가 약 0.1 μM 내지 약 50 μM인 최소 억제 농도인 화합물.
제1항에 있어서, 항미생물성 효과가 약 0.5 μM 내지 약 20 μM인 최소 억제 농도인 화합물.
제1항에 있어서, 미생물이 박테리아 유기체인 화합물.
제21항에 있어서, 박테리아 유기체가 그람 양성인 화합물.
제21항에 있어서, 박테리아 유기체가 그람 음성인 화합물.
제21항에 있어서, 박테리아 유기체가 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)인 화합물.
미생물에 의해 유발된 감염을 앓거나, 또는 앓을 위험이 있는 피험체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 미생물에 의해 유발된 감염을 치료하는 방법:

상기 식에서,
각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 x는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 w 및 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;
z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산이다.
제25항에 있어서, 피험체가 동물인 방법.
제26항에 있어서, 동물이 포유동물인 방법.
제26항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
제25항에 있어서, 피험체가 식물인 방법.
제25항에 있어서, 미생물이 박테리아 유기체인 방법.
제30항에 있어서, 박테리아 유기체가 그람 양성인 방법.
제30항에 있어서, 박테리아 유기체가 그람 음성인 방법.
제30항에 있어서, 박테리아 유기체가 마이코박테리움 투베르쿨로시스인 방법.
제25항에 있어서, 감염이 박테리아성 질 감염인 방법.
제34항에 있어서, 박테리아성 질 감염이 박테리아성 질염인 방법.
제34항에 있어서, 박테리아성 질 감염이 바이러스성 감염을 피험체에게 전파시킬 가능성을 증가시키는 하나 이상의 박테리아 유기체에 의한 감염인 방법.
제36항에 있어서, 바이러스성 감염이 인간 면역 결핍 바이러스-1 감염인 방법.
제36항에 있어서, 바이러스성 감염이 인간 면역 결핍 바이러스-2 감염인 방법.
제25항에 있어서, 투여가 질로의 국소 투여인 방법.
제25항에 있어서, 감염이 박테리아성 생물막을 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 피험체가 낭성 섬유증을 앓거나, 또는 앓을 위험이 있는 것인 방법.
제41항에 있어서, 투여가 폐로의 투여인 방법.
제25항에 있어서, 피험체에게 치료학적 유효량의 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 화합물 및 항생제가 시너지적으로 작용하여 감염을 치료하는 것인 방법.
제43항에 있어서, 화합물 및 항생제가 시너지적으로 작용하여 항생제에 대한 감염의 내성을 극복하는 것인 방법.
미생물을 유효량의 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 미생물의 성장을 억제시키는 방법:

상기 식에서,
각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 x는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 w 및 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;
z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산이다.
제46항에 있어서, 미생물이 세포외 미생물인 방법.
제46항에 있어서, 미생물이 세포내 미생물인 방법.
제46항에 있어서, 접촉이 미생물을 포함하는 피험체에서 이루어지는 것인 방법.
제46항에 있어서, 접촉이 시험관내에서 이루어지는 것인 방법.
제46항에 있어서, 미생물의 성장을 억제시키는 것이 미생물을 사멸시키는 것인 방법.
적어도 하나의 미생물에 대하여 항미생물성 효과를 나타내는 하기 화학식 (I)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물:

상기 식에서,
각각의 R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 R₃은 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고, 그중 임의의 것은 치환되거나 비치환되고;
각각의 x는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 w 및 y는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이고;
z는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 Xaa는 독립적으로 아미노산이다.
제25항, 제46항, 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 x가 2, 3, 또는 6인 방법.