CN1868460A - 注射用盐酸多西环素冻干制剂及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用盐酸多西环素冻干制剂及其制备方法，本发明的冻干制剂是由活性成分盐酸多西环素和药用辅料维生素C、甘氨酸组成，各成份的重量比为盐酸多西环素50～250、维生素C 200～1000、甘氨酸200～1500。其制备方法是，按处方量投料，加无菌注射用水至约全量的80％，溶解，再加注射用水至全量，搅匀；加入0.1％(w/v)的药用炭，搅拌，粗滤脱炭，再以Ф0.22μm无菌滤膜精滤后分装，冷冻干燥。本发明注射用盐酸多西环素处方合理，质量稳定，使用方便，疗效优良，克服了口服制剂常会出现的恶心、呕吐、腹泻等副作用，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域：
本发明涉及一种盐酸多西环素，尤其涉及一种注射用的盐酸多西环素，更具体的是涉及一种注射用的盐酸多西环素冻干制剂，本发明还涉及这种盐酸多西环素冻干制剂的制备方法。
技术背景：
盐酸多西环素属半合成四环类抗生素，该药在四环素基础上，在6、7位侧链基团进行修饰，构成6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节、抑制细菌的复制，达到抗菌的效果。与四环素相比，具有抗菌作用较强(盐酸多西环素抗菌活性比四环素强2-10倍)，耐药株少，半衰期长等特点，体内、体外试验均表明它对G+需氧菌中包括金黄色葡萄球菌、链球菌和G-需氧菌中的淋病奈瑟氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌和部分G-杆菌有良好的抗菌作用；对沙眼衣原体是目前使用的四环素类中作用最强者之一。盐酸多西环素临床广泛用于下列疾病：
1.(1)支原体属感染；包括肺炎支原体、溶(解)脲支原体、人型支原体、生殖器支原体；(2)衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、沙眼、肺炎、宫颈炎；(3)立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和Q热；(4)回归热；(5)布鲁菌病；(6)霍乱；(7)兔热病；(8)鼠疫。治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
2.盐酸多西环素亦可用于对青霉素类过敏患者的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病的患者。
3.盐酸多西环素可选用于敏感的金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞李斯特菌、放线菌等所致的呼吸道、胆道、尿路和皮肤软组织感染，也可用于痤疮治疗，治疗淋球菌感染时可加头孢三嗪加强治疗效果。
4.盐酸多西环素由于无明显肾脏毒性，可用于有应用四环素适应症而合并肾功能不全的感染患者。
盐酸多西环素片剂于70年代投入抗生素市场，至今已有胶囊、片剂、口服液等多种剂型，但口服制剂副作用大，常会出现恶心、呕吐、腹泻等，严重者甚至发生胃局部溃疡，影响了该产品的广泛使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种使用方便，副作用少的注射用盐酸多西环素冻干制剂。
本发明的另一个目的是提供一种易于实现工业化生产的注射用盐酸多西环素冻干制剂的制备工艺。
为实现以上目的，本发明注射用盐酸多西环素冻干制剂是由活性成分盐酸多西环素和药学上可接受的药用辅料组成，其中药学上可接受药用辅料优选维生素C和甘氨酸，盐酸多西环素与药用辅料的重量比为盐酸多西环素50～250、维生素C 200～1000、甘氨酸200～1500。
上述药学上可接受药用辅料还含有增溶剂，该增溶剂优选吐温80。
上述吐温80与盐酸多西环素的重量比为1∶3-1∶5。
上述盐酸多西环素的含量规格为50mg、100mg或200mg。
本发明注射用盐酸多西环素处方合理，质量稳定，使用方便，疗效优良，克服了口服制剂常会出现的恶心、呕吐、腹泻等副作用，具有广阔的应用前景。
本发明还提供上述注射用盐酸多西环素冻干制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
1、配液：
a.在无菌室内按处方量称取盐酸多西环素、维生素C、甘氨酸置于无菌容器中，加注射用水至约全量的70-80％，搅拌并使之溶解，加注射用水至全量，搅匀；
b.加入浓度为0.1％(w/v)的药用炭，搅拌25-35分钟左右，粗滤脱炭；
c.检测滤液pH值及含量，待滤液各项指标检查合格后，再以Φ0.22um±0.1μm的无菌滤膜精滤，然后分装于处理过的15ml管制抗生素玻璃瓶中，每瓶装6ml，压半塞；
2、冷冻干燥
a.采用速冻法，即在上述药液入箱之前，先将冻干箱温度降至-50±2℃，再将药液放入冻干箱内，待药品降至最低温度后，保持3.5小时左右；
b.采用一次升华法，使冻结产品逐渐升温至-20±2℃，在此温度下，保持3小时左右；
c.继续升温至30±2℃，并在此温度下保持至真空度变化不大时，结束整个冻干过程；
上述的处方量是以1000支盐酸多西环素冻干制剂含有50～250g盐酸多西环素、200～1000g维生素C、200～1500g甘氨酸的量计。
上述的步骤1中的处方还包含有吐温80。
上述吐温80的加入量与盐酸多西环素加入量之比为1∶3-1∶5(重量)。
本发明注射用盐酸多西环素的制备方法工艺简单，易于实现工业化生产。
具体实施例
实施例1
一、处方：
1.含量规格：100mg(按多西环素计)
2.处方
原辅料名称 1000支用量
盐酸多西环素 115g(相当于多西环素100g)
维生素C 480g
甘氨酸 600g
吐温80 30ml
注射用水加至 6000ml
制成 1000支
二、制备方法
1、配液：
a.在无菌室内按上述处方量称取盐酸多西环素、维生素C、甘氨酸和吐温80置于无菌容器中，加注射用水至约全量的80％，搅拌并使之溶解，加注射用水至全量，搅匀；
b.加入浓度为0.1％(w/v)的药用炭，搅拌30分钟左右，粗滤脱炭；
c.检测滤液pH值及含量，待滤液各项指标检查合格后，再以Φ0.22um无菌滤膜精滤分装于处理过的15ml管制抗生素玻璃瓶中，每瓶装6ml，压半塞；
2、冷冻干燥
a.采用速冻法，即在药品入箱之前，先将冻干箱温度降至-50℃，药品降至最低温度后，保持3.5小时；
b.采用一次升华法，使冻结产品逐渐升温至-20℃，在此温度下，保持3小时左右；
c.继续升温至30℃，并在此温度下保持至真空度变化不大时结束整个冻干过程。压紧塞；
3、轧铝盖，目检；
4、全检；
5、包装，入库。
实施例2
1.含量规格：50mg(按多西环素计)
2.处方
原辅料名称 1000支用量
盐酸多西环素 57.5g(相当于多西环素50g)
维生素C 240g
甘氨酸 300g
吐温80 15ml
注射用水加至 3000ml
制成 1000支
制备方法同实施例1。
实施例3
1.含量规格：200mg(按多西环素计)
2.处方
原辅料名称 1000支用量
盐酸多西环素 230g(相当于多西环素200g)
维生素C 960g
甘氨酸 1200g
吐温80 60ml
注射用水加至 12000ml
制成 1000支
制备方法同实施例1。
本发明注射用盐酸多西环素经药理试验证明安全性好，经稳定性试验证明产品质量稳定，经临床试验证明临床疗效确切。
药理试验：
文献报道多西环素属四环素类药物，为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。其作用机制在于药物能特异性地与核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位置上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。
注射用盐酸多西环素血管刺激试验
1、试验目的
本试验观察注射用盐酸多西环素对家兔耳缘静脉有无血管刺激作用，为临床应用安全提供参考。
2、动物：新西兰兔，雌雄兼用，由山东省卫生防疫站动物中心提供，合格证号：[鲁动质字]200001006，购进后进行两周预饲养，用于试验时体重2.5～2.7kg。
3、试验方法
取健康、耳缘无损伤家兔6只，随机分为两组，注射用盐酸多西环素组和0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只。本品临床给药剂量200mg/次/人，由此本试验注射用盐酸多西环素组剂量为13.3mg/kg(13.3ml/kg)，对照组给予等量氯化钠注射液，控制给药速度2ml/min，分别以无菌操作法耳缘静脉注射给药，每日上午各组家兔左侧耳缘静脉注射给药一次，连续给药3日。
4、观察指标
每日给药后，肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的刺激情况。末次给药后24h将动物敲击头部处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘，用10％甲醛固定，常规组织切片，观察有无内皮损伤及其它病理变化。
5、试验结果
注射用盐酸多西环素13.3mg/kg家兔静脉注射给药，每日一次，连续3日，给药期间及末次用药24h后，组织切片检查可见兔耳血管完整，未见内皮损伤，周围组织无水肿及炎性细胞浸润，与0.9％氯化钠注射液组兔耳血管周围组织比较无明显差异。
6、试验结论
注射用盐酸多西环素家兔耳缘静脉给药，每日一次，连续3日，对家兔血管无明显刺激作用，亦未引起血管周围组织明显病变。
注射用盐酸多西环素过敏试验
1、试验目的
本试验观察注射用盐酸多西环素有无致过敏作用，为临床安全用药提供参考。
2、动物：白色豚鼠，雌雄各半，由山东省卫生防疫站动物中心提供，合格证号：200001007。购进后进行两周预饲养，用于试验时体重250-280g左右。
3、试验方法
取健康豚鼠18只，按体重随机分为三组，每组6只。分别为注射用盐酸多西环素组、卵白蛋白阳性对照组及0.9％氯化钠注射液阴性对照组。
受试动物致敏：各组动物按无菌操作隔日分别i.p.注射用盐酸多西环素溶液、5％卵白蛋白和0.9％氯化钠注射液，0.5ml/只，共三次致敏。
攻击：将各组动物分为2批，每批3只，一批于首次注射受试药后14日静脉注射受试品1ml/只攻击；另一批于首次给药后21日静脉注射1ml/只攻击。
4、观察指标
于攻击给药后15min内，观察动物有无咳嗽、抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克及死亡等情况，并按表1所列标准评分。
表1.全身过敏性反应评分标准
| 分值 | 体征 |
| 012 | 无明显反应轻微抓鼻、颤抖或竖毛出现咳嗽，多次抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 34 | 多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
结果判定：评分≥2时，为过敏试验阳性。
5、试验结果
注射用盐酸多西环素两次攻击结果均为阴性，而阳性对照品可使受试动物出现抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛休克死亡等表现，试验结果见表2。
表2 注射用盐酸多西环素过敏试验结果
| 组别 | 动物数(只) | 评分 | 平均值(SD) | ||
| 1# | 2# | 3# | |||
| 第14天攻击：0.9％氯化钠注射液阴性组5％卵白蛋白阳性组注射用盐酸多西环素组第21天攻击：0.9％氯化钠注射液阴性组5％卵白蛋白阳性组注射用盐酸多西环素组 | 333333 | 040040 | 040040 | 040040 | 04.0 0±0.00004.00±0.000 |
注：1#、2#、3#分别表示每组的1、2、3号动物。
6、试验结论
本试验观察了注射用盐酸多西环素注射给药对豚鼠的致过敏作用。试验结果表明；在本试验条件下，注射用盐酸多西环素对受试动物无致敏作用。
注射用盐酸多西环素溶血试验
1、试验目的
本试验旨在观察注射用盐酸多西环素对家兔红细胞有无溶血和凝集作用。
2、动物：新西兰兔，雌雄兼用，由山东省卫生防疫站动物中心提供，合格证号：鲁动质字200001006，购进后进行两周预饲养。饲养条件：用金属兔笼单笼饲养，自由饮水，给予颗粒兔饲料，室温22～25℃，湿度50-60％。
3、试验方法
2％兔红细胞混悬液的制备：家兔心脏取血20ml，置烧杯中用细玻棒搅拌去除纤维蛋白，然后取10ml等量移入2只10ml刻度离心管中(5ml/管)，各加入生理盐水5ml，混匀后离心5min(2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水5ml，混匀离心，反复洗涤，至上清液无色透明；将所得红细胞用生理盐水稀释成2％(V/V)的混悬液备用。
操作步骤：取试管7支，按表3分别加入注射用盐酸多西环素溶液0.1、0.2、0.3、0.4和0.5ml，第6管不加受试品，作为空白对照组，第7管仍不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为阳性对照组。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4h，观察各管有无溶血现象，试验重复一次。
表3 注射用盐酸多西环素体外溶血试验加样表
| 管号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞悬液(ml)受试品(ml)生理盐水(ml)蒸馏水(ml) | 2.50.12.4- | 2.50.22.3- | 2.50.32.2- | 2.50.42.1- | 2.50.52.0- | 2.5-2.5- | 2.5--2.5 |
观察指标与结果判断：于37℃水浴保温后开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次，连续观察4小时，肉眼观察各管溶血清况，并行显微镜检。结果判断标准参见表4。
表4 红细胞溶血、凝集判断标准
| 全溶血 | 溶液澄明红色，管底无细胞残留； |
| 部分溶血无溶血凝集 | 溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；红细胞聚集成块，振摇后不能分散； |
4、试验结果
加入不同受试物后观察各管的溶血情况。阳性对照管(7号管)加入蒸馏水后即刻出现溶血现象。加入受试物后0.25-1h，1-6管红细胞逐渐开始下沉，上层液体无色澄明；2h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；3h，1-6管上清液无色澄明，大量红细胞沉于管底；4h，1-6管溶液红细胞全部下沉，上层液体无色澄明，经振摇后可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。同法重复一次，结果相同。
5、试验结论
本试验观察了注射用盐酸多西环素对家兔红细胞的溶血作用。试验结果表明：注射用盐酸多西环素对家兔红细胞无明显体外溶血及致凝集作用。
稳定性试验
根据《药物稳定性试验指导原则》(中国药典2000年版二部附录XIX)，对注射用盐酸多西环素三批样品进行了长期试验，重点考察了样品的性状、酸度、溶液的澄清度、澄明度、有关物质和含量，并在长期试验24个月时对样品进行了干燥失重检查，其中有关物质与含量测定采用高效液相色谱法。
试验及结果
仪器：WS/08-01型调温调湿箱
条件：温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％
包装：市售包装 结果见表1
表1 注射用盐酸多西环素长期试验结果
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 酸度(pH值) | 溶液的澄清度 | 澄明度 | 干燥失重(％) | 土霉素(％) | 美他环素(％) | β-多西环素 | 含量(％) |
| 1 | 01824 | 淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物 | 2.32.22.3 | 澄清澄清澄清 | 符合规定符合规定符合规定 | 2.3/2.5 | 0.10.40.6 | 1.21.41.5 | 1.11.81.8 | 100.5100.2100.5 |
| 2 | 01824 | 淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物 | 2.22.22.3 | 澄清澄清澄清 | 符合规定符合规定符合规定 | 2.0/2.1 | 0.20.50.5 | 1.11.31.7 | 1.21.81.8 | 101.4100.9101.1 |
| 3 | 01824 | 淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物淡黄色疏松块状物 | 2.32.32.3 | 澄清澄清澄清 | 符合规定符合规定符合规定 | 2.2/2.2 | 0.20.40.5 | 1.01.41.5 | 1.21.81.9 | 102.2101.8101.7 |
结论
长期试验：对本品在25℃、RH60％条件下长期试验24个月，有关物质略有增加(但仍在合格范围内)，其他有关的各项指标无明显变化。
临床试验结果
注射用盐酸多西环素针剂随机双盲对照研究，治疗轻、中度呼吸道和泌尿生殖道细菌性感染，结果如下：
1)A组共治疗呼吸道和泌尿生殖道病人123例，总痊愈率61.79％，有效率为92.68％；B组共治疗123例，总痊愈率73.17％，总有效率94.31％，二组经统计学检验无显著差异。
2)A组分离出各类细菌74株、支原体和衣原体30例检测阳性，对所致感染总痊愈率57.7％，总有效率90.4％；B组共分离细菌62株，支原体和衣原体45例检测阳性，对所致感染总痊愈率73.8％，总有效率94.4％。经统计学分析，B组对各种病原菌感染的临床痊愈率高于A组，并有统计学差异；二组总有效率无差异。
3)A组和B组对各种病原菌的总清除率分别为86.4％、91.5％，阴转率分别为90.53％和91.58％。对革兰阳性菌的清除率A组为87.88％，B组为95.65％；对革兰阴性菌的清除率A组为90.24％，B组为94.74％；A组和B组对支原体、衣原体的清除率分别为82.61％，85.71％。以上经统计学分析无显著差异。
4)A组和B组发生的与药物相关的不良事件发生率分别为23.58％和25.20％，主要为静脉炎，大多数不良事件均为轻度，不必给予特殊处理，不影响用药，停药后症状自动消失，无严重不良事件发生。经统计学分析二组不良反应率无显著差异。
Claims (7)
1、一种注射用盐酸多西环素冻干制剂，由活性成分盐酸多西环素和药学上可接受的药用辅料组成，其中药学上可接受药用辅料是维生素C和甘氨酸，盐酸多西环素与各药用辅料的重量比为盐酸多西环素50～250、维生素C 200～1000、甘氨酸200～1500。
2、根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于：所述药学上可接受药用辅料还包含有增溶剂，该增溶剂是吐温80。
3、根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于：所述吐温80与活性成分盐酸多西环素的重量比为1∶3-1∶5。
4、根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于：所述盐酸多西环素的含量规格为50mg、100mg或200mg。
5、一种权利要求1所述冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)配液：
a.在无菌室内按处方量称取盐酸多西环素、维生素C、甘氨酸置于无菌容器中，加注射用水至约全量的70-80％，搅拌并使之溶解，加注射用水至全量，搅匀；
b.加入浓度为0.1％(w/v)的药用炭，搅拌25-35分钟左右，粗滤脱炭；
c.检测滤液pH值及含量，待滤液各项指标检查合格后，再以Φ0.22um±0.1μm的无菌滤膜精滤，然后分装于处理过的15ml管制抗生素玻璃瓶中，每瓶装6ml，压半塞；
(2)冷冻干燥
a.采用速冻法，即在上述药液入箱之前，先将冻干箱温度降至-50±2℃，再将药液放入冻干箱内，待药品降至最低温度后，保持3.5小时左右；
b.采用一次升华法，使冻结产品逐渐升温至-20±2℃，在此温度下，保持3小时左右；
c.继续升温至30±2℃，并在此温度下保持至真空度变化不大时，结束整个冻干过程；
上述的处方量是以1000支盐酸多西环素冻干制剂含有50～250g盐酸多西环素、200～1000g维生素C、200～1500g甘氨酸的量计。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的处方还包含有吐温80。
7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述吐温80的加入量与盐酸多西环素加入量为1∶3-1∶5(重量)。
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