CN109224079A - Dna甲基转移酶抑制剂与抗cd47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途 - Google Patents

Dna甲基转移酶抑制剂与抗cd47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途。本领域技术人员知道，CD47在生理状态下，可维持机体自身细胞的免疫耐受，而在病理状态下，它可在多种血液肿瘤和实体瘤上高表达，通过与吞噬细胞上配体的结合启动一系列抑制性的信号转导而躲避吞噬，并抑制吞噬细胞对肿瘤抗原的提呈，抗CD47抗体具有抗肿瘤作用。但是，单独应用抗CD47抗体价格昂贵，且疗效有限。DNA甲基转移酶抑制剂通过恢复抑癌基因的活性发挥抗肿瘤作用。本发明发现，DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体合用抗肿瘤呈现明显的协同作用，因此，可以将DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于抗肿瘤，在增强抗CD47抗体抗肿瘤疗效的同时降低患者经济负担。

Description

DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药 物的医药用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及抗肿瘤药物的联合给药，具体涉及DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
背景技术
免疫逃逸是肿瘤细胞的重要行为特征，其机制之一便是高表达免疫抑制信号。目前已有针对免疫抑制信号如CTLA-4、PD1等靶点的药物上市，并表现出显著的抗肿瘤效果，然而其针对的均为T细胞的特异性免疫。CD47是一种“别吃我”信号，在生理状态下，可维持机体自身细胞的免疫耐受，而在病理状态下，它可在多种血液肿瘤和实体瘤上高表达，通过与吞噬细胞上配体的结合启动一系列抑制性的信号转导而躲避吞噬，并抑制吞噬细胞对肿瘤抗原的提呈。这是从天然免疫和适应性免疫两方面同时诱导免疫逃逸。因此，CD47是一个新的、有前景的抗肿瘤靶点，抗CD47抗体具有广阔应用前景。
但是，单独应用抗CD47抗体尚有不足之处。单克隆抗体价格昂贵，长期大剂量使用部分患者经济上难以承受，且单用抗CD47抗体的抗肿瘤疗效有限。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控方式。在DNA甲基化过程中，DNA甲基转移酶催化供体来源的甲基替换胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)岛二核苷酸胞嘧啶环上5'位氢，生成5-甲基胞嘧啶，使得发生DNA甲基化的基因转录受到稳定抑制。正常细胞的DNA甲基化主要发生在基因组高度重复序列的附近和上游调控区。然而，肿瘤细胞基因组高度重复序列附近的DNA甲基化富集水平显著降低，从而引起染色体失稳及转座子元件再激活；而许多抑癌基因启动子区则发生DNA高甲基化，导致其表达受阻并最终诱发细胞产生不可逆变，从而启动肿瘤发生的进程。DNA甲基化在肿瘤发生发展过程中具有重要意义，也为肿瘤治疗提供了理想的靶点。DNA甲基化抑制剂的代表化合物为5-氮杂胞苷(Azacitidine，5-Aza)、地西他滨(Decitabine，DAC)和泽布拉林(Zebularine)，它们能够在DNA复制过程中掺入DNA，然后被DNA甲基转移酶识别，通过与DNA甲基转移酶半胱氨酸残基上的巯基共价结合从而使酶失活达到去甲基化的目的，恢复抑癌基因活性。
如能寻找到与抗CD47抗体具有协同抗肿瘤作用的小分子化合物，就可以在增强抗CD47抗体抗肿瘤疗效的同时降低患者经济负担。
目前尚未见DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于抗肿瘤的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
优选地，所述DNA甲基转移酶抑制剂为5-氮杂胞苷、地西他滨或泽布拉林。
优选地，所述肿瘤为黑色素瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、肝癌或结肠癌。
5-氮杂胞苷与抗CD47抗体联合用于制备抗黑色素瘤药物的医药用途。
5-氮杂胞苷与抗CD47抗体联合用于制备抗肺癌药物的医药用途。
地西他滨与抗CD47抗体联合用于制备抗白血病药物的医药用途。
地西他滨与抗CD47抗体联合用于制备抗宫颈癌药物的医药用途。
泽布拉林与抗CD47抗体联合用于制备抗肝癌药物的医药用途。
泽布拉林与抗CD47抗体联合用于制备抗结肠癌药物的医药用途。
有益效果：
本发明发现，DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体合用抗肿瘤呈现明显的协同作用。因此，可以将DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于抗肿瘤，在增强抗CD47抗体抗肿瘤疗效的同时降低患者经济负担。
附图说明
图1为实施例1实验终点时各组移植瘤大小比较；
图2为实施例1～6中DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合抗肿瘤的Q值。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷与抗CD47抗体用于治疗黑色素瘤
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为B16-F10黑色素瘤，用含10％胎牛血清的DMEM培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
5-氮杂胞苷购自罗恩试剂(CAS号：320-67-2)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、DMEM培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)5-氮杂胞苷组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)5-氮杂胞苷+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每日腹腔注射如下剂量的药物，连续给药12d：
(A)5-氮杂胞苷组：5-氮杂胞苷2mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体10mg/kg；
(C)5-氮杂胞苷+抗CD47抗体组：5-氮杂胞苷2mg/kg+抗CD47抗体10mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。溶媒对照组平均瘤体积为2033.00±604.96，5-氮杂胞苷组平均瘤体积为771.28±138.11，抗CD47抗体组平均瘤体积为1893.82±490.68，5-氮杂胞苷+抗CD47抗体组平均瘤体积为227.01±58.16。图1为实验终点时各组移植瘤大小比较。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表1所示。
表1药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例2：DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷与抗CD47抗体用于治疗肺癌
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为A549肺癌细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
5-氮杂胞苷购自罗恩试剂(CAS号：320-67-2)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、DMEM培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)5-氮杂胞苷组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)5-氮杂胞苷+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每日腹腔注射如下剂量的药物，连续给药12d：
(A)5-氮杂胞苷组：5-氮杂胞苷2mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体10mg/kg；
(C)5-氮杂胞苷+抗CD47抗体组：5-氮杂胞苷2mg/kg+抗CD47抗体10mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表2所示。
表2药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例3：DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨与抗CD47抗体用于治疗白血病
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为L1210白血病细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
地西他滨购自罗恩试剂公司(CAS号：2353-33-5)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、RPMI 1640培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)地西他滨组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)地西他滨+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每日腹腔注射如下剂量的药物，连续给药16d：
(A)地西他滨组：地西他滨2mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体10mg/kg；
(C)地西他滨+抗CD47抗体组：地西他滨2mg/kg+抗CD47抗体10mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表3所示。
表3药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例4：DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨与抗CD47抗体用于治疗宫颈癌
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为宫颈癌Hela细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
地西他滨购自罗恩试剂公司(CAS号：2353-33-5)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、RPMI 1640培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)地西他滨组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)地西他滨+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每日腹腔注射如下剂量的药物，连续给药12d：
(A)地西他滨组：地西他滨2mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体10mg/kg；
(C)地西他滨+抗CD47抗体组：地西他滨2mg/kg+抗CD47抗体10mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表4所示。
表4药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例5：DNA甲基转移酶抑制剂泽布拉林与抗CD47抗体用于治疗肝癌
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为肝癌Huh7细胞，用含10％胎牛血清的DMEM培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
泽布拉林购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司(CAS号：3690-10-6)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、DMEM培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)泽布拉林组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)泽布拉林+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每四天腹腔注射一次如下剂量的药物，连续给药12d：
(A)泽布拉林组：泽布拉林50mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体20mg/kg；
(C)泽布拉林+抗CD47抗体组：泽布拉林50mg/kg+抗CD47抗体20mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表5所示。
表5药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例6：DNA甲基转移酶抑制剂泽布拉林与抗CD47抗体用于治疗结肠癌
一、实验材料
实验动物为清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～20g。肿瘤细胞系为结肠癌LoVo细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃、5％CO2条件下培养。
泽布拉林购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司(CAS号：3690-10-6)，抗CD47抗体购自BioXcell(Lot：670618M2)，使用时用生理盐水或PBS稀释。
胎牛血清、RPMI 1640培养基为GIBCO产品。
二、实验方法
1、移植瘤模型造模和分组
取对数生长期的肿瘤细胞，弃去原培养基，PBS洗涤，再加入胰蛋白酶消化至脱壁后弃去胰酶，加入新鲜的培养基并轻轻吹打，将细胞转移至离心管中，1000rmp离心5min，弃去上清，加入PBS制成细胞悬液。以5×105/0.2ml/只皮下接种于小鼠左右两侧腋窝下，待瘤长至约100mm3后，随机分为：
(A)泽布拉林组；
(B)抗CD47抗体组；
(C)泽布拉林+抗CD47抗体组；
(D)溶媒对照组。
2、药物干预及抑瘤率计算
从接种肿瘤细胞的瘤子长至100mm3时，随机分组后再给药，各组每四天腹腔注射一次如下剂量的药物，连续给药12d：
(A)泽布拉林组：泽布拉林50mg/kg；
(B)抗CD47抗体组：抗CD47抗体20mg/kg；
(C)泽布拉林+抗CD47抗体组：泽布拉林50mg/kg+抗CD47抗体20mg/kg；
(D)溶媒对照组：等量溶媒。
最后一次给药的次日脱颈椎处死小鼠，剥取肿瘤，按照如下公式计算肿瘤体积：
V＝1/2(LW2)；其中，L为长，W为宽；
并按照如下公式计算抑瘤率：
抑瘤率(％)＝[1-(药物干预组平均瘤体积/溶媒对照组平均瘤体积)]×100％。
3、两药合用的协同作用判别
两药合用的协同作用按照文献方法【金正均，合并用药中的相加[J].中国药理学报，1980，1(2)：70-76】判别。具体如下：两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为联合用药组的抑瘤率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑瘤率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加，Q值＞1.15时为协同，Q值＜0.85时为拮抗。
4、统计学分析
采用SPSS 17.0统计软件对数据进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，各组间均数比较采用单因素方差分析。
三、实验结果
实验终点时，各组小鼠存活只数均在6只以上，符合药理学实验要求。药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果如表6所示。
表6药物干预组的抑瘤率(％)和Q值计算结果
实施例1～6中DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合抗肿瘤的合用Q值汇总如表7和图2所示，均＞1.15，呈现明显的协同作用。因此，可以将DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于抗肿瘤，在增强抗CD47抗体抗肿瘤疗效的同时降低患者经济负担。
表7实施例1～6中DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合抗肿瘤的Q值
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
Q值 1.37 1.32 1.43 1.38 1.30 1.27
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (9)

1.DNA甲基转移酶抑制剂与抗CD47抗体联合用于制备抗肿瘤药物的医药用途。
2.根据权利要求1所述的医药用途，其特征在于：所述DNA甲基转移酶抑制剂为5-氮杂胞苷、地西他滨或泽布拉林。
3.根据权利要求1所述的医药用途，其特征在于：所述肿瘤为黑色素瘤、肺癌、白血病、宫颈癌、肝癌或结肠癌。
4.5-氮杂胞苷与抗CD47抗体联合用于制备抗黑色素瘤药物的医药用途。
5.5-氮杂胞苷与抗CD47抗体联合用于制备抗肺癌药物的医药用途。
6.地西他滨与抗CD47抗体联合用于制备抗白血病药物的医药用途。
7.地西他滨与抗CD47抗体联合用于制备抗宫颈癌药物的医药用途。
8.泽布拉林与抗CD47抗体联合用于制备抗肝癌药物的医药用途。
9.泽布拉林与抗CD47抗体联合用于制备抗结肠癌药物的医药用途。
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