CN102688199A - 地西他滨冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
地西他滨冻干制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102688199A CN102688199A CN2011100709048A CN201110070904A CN102688199A CN 102688199 A CN102688199 A CN 102688199A CN 2011100709048 A CN2011100709048 A CN 2011100709048A CN 201110070904 A CN201110070904 A CN 201110070904A CN 102688199 A CN102688199 A CN 102688199A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- decitabine
- mixed solution
- water
- injection
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明属于制药领域,具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法,实现在极低温条件下控制地西他滨有关物质增长,又能在极低温度下快速溶解地西他滨的目的。该制备方法是:(1)将地西他滨溶解于二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成的混合溶剂中,并冷冻至低于-30℃;(2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液,过滤,分装,操作过程温度为-20~-30℃;(3)冷冻干燥制成冻干制剂;其中,步骤(2)所述的混合溶液中:二甲基亚砜占混合溶液总体积的5%~20%,能与水互溶的有机溶剂占10~35%,注射用水占50-85%。所得冻干制剂中二甲基亚砜残留量低于0.05%,杂质RS10不超过0.03%。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及一种地西他滨冻干制剂及其制备方法。
背景技术
地西他滨,地西他滨是DNA甲基转移酶抑制剂,具有治疗骨髓增生异常综合征的临床作用,是一种胞嘧啶类抗癌药物。其化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮,地西他滨为通用名,目前国内无上市,美国上市产品商品名为DACOGEN)。
地西他滨在水溶液中极不稳定,水溶液环境会使5-杂氮胞嘧啶环发生断裂,降解成α型无活性异构体以及开环甲酰化衍生物。本发明的发明人在研究地西他滨的稳定性时,发现了一组地西他滨水解后的开环甲酰化衍生物,这部分衍生物是地西他滨的水解产物,经检测有关杂质(检测方法见具体实施方式部分“有关物质的对比试验”,地西他滨及相关杂质在上述液相条件下的相对保留时间见图1),其中相对保留时间为约1.2,发明人编号为RS10的衍生物是最主要的水解产物,其增长速度最快,因此,发明人将测定地西他滨中RS10的含量用于衡量地西他滨的水解程度。又由于地西他滨在水中为略溶,且溶解速度较慢,而在此过程中RS10已快速增加,间接说明了地西他滨已严重降解,故很难通过常规方法制备地西他滨冻干制剂。
中国专利CN101361718A公开了一种地西他滨冻干制剂的制备方法:先用有机溶剂分散地西他滨,再在-10℃~20℃的温度下与注射用水混溶,稀释后冻干。发明人发现:地西他滨溶液在0℃环境下,30分钟内有关物质RS10即增加到1.77%;地西他滨溶液在-10℃情况下水解仍很快,1小时内有关物质RS10即超过0.2%,而在生产过程中,配液、循环、脱碳、过滤、中间体检验、分装过程几乎不可能在1小时内完成。实验同时表明,在-10℃环境下,地西他滨在醇与水的混合溶剂中不能完全溶解,在生产过程中无法进行脱碳、过滤除菌等关键工艺步骤,大生产难以保证产品质量。因此该技术虽然可制得地西他滨冻干制剂,但质量上远不能达到实际需要的要求。
又如,中国专利CN101584670A公开了的地西他滨冻干粉针剂的制备过程为:先将叔丁醇、注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠制成混合溶剂,并冷却至2-15℃、保温,再加入地西他滨搅拌使其溶解,然后冻干成制剂。发明人发现:地西他滨在上述混合溶剂中溶解速度较慢,搅拌15-30分钟方能完全溶解,极不利于有关物质的控制,而地西他滨溶液在2℃保温过程中,地西他滨水解产物增加很快,30分钟,RS10增加到1.98%,因而也不能满足药用要求。
基于上述现状,现有技术均不能同时兼顾地西他滨冻干制剂在制备过程中的溶解性和稳定性的要求,不利于实现规模化生产。
地西他滨微溶于甲醇、乙醇、叔丁醇等溶剂,略溶于水;但地西他滨在水中极易降解,生成无活性或对人体有害的有关物质,是制备地西他滨冻干制剂的技术瓶颈。发明人在研制过程中发现:温度对地西他滨的水解影响非常大,当地西他滨溶液在温度低于-20℃时,其降解速度极剧下降,在4小时内,水解杂质RS10仅增加0.03%,但由于-20℃温度极低,地西他滨极易从溶液中析出,从而无法进行过滤、分装等后续操作。不仅如此,即使地西他滨不析出,低温操作也会给众多溶剂带来凝固的威胁。发明人欲利用该发现在极低温条件下制备地西他滨冻干制剂,通过此方法不但要解决地西他滨制备过程中溶解性低的问题,还应克服地西他滨不稳定易降解的缺点,得到符合药用要求的地西他滨冻干制剂。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种地西他滨冻干制剂的制备方法,克服地西他滨稳定性差及溶解性差的现状,通过该方法在极低温条件下控制地西他滨有关物质增长,而且又能在极低温度下快速溶解地西他滨。
本发明地西他滨冻干制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将地西他滨溶解于温度低于-30℃的混合有机溶剂中;
(2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液,过滤,分装,混合溶液的温度控制在-20~-30℃;
(3)冷冻干燥制成冻干制剂;
其中,步骤(1)所述的混合有机溶剂由二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成;所述能与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或任意混合;
步骤(2)所述的混合溶液中:二甲基亚砜占混合溶液总体积的5%~20%,“能与水互溶的有机溶剂”占混合溶液总体积的10~35%,注射用水占混合溶液总体积的50-85%。
由于在地西他滨在二甲基亚砜中溶解度较大,将地西他滨溶于二甲基亚砜与甲醇、乙醇、正丁醇或叔丁醇等的混合溶剂后,再与溶解了pH调节剂的注射用水制得混合溶液,既能使地西他滨在-20~-30℃不从溶液中析出,也能保证地西他滨在溶液中的稳定。混合溶液中的二甲基亚砜比例非常关键,含量若低于5%,地西他滨容易从溶液中析出;含量若高于20%,由于二甲基亚砜沸点较高,冻干过程不易抽干,容易造成溶剂残留超标。另外,混合溶液中其他有机溶剂的比例也非常重要,比例过低,地西他滨溶液容易在低温下凝固;比例过高,会促使地西他滨或缓冲盐从溶液中析出。故确定其比例范围为,二甲基亚砜占混合溶液总体积的5%-20%,能与水互溶的有机溶剂占10-35%;优选二甲基亚砜占混合溶液总体积的10%~15%,能与水互溶的有机溶剂占混合溶液总体积的20~30%。
步骤(2)中,溶解了pH调节剂的注射用水的温度不宜高于5℃。地西他滨的降解与温度相关,温度越高其降解越快,为减小混合后溶剂的温度,混合前的水温应尽量低。
因纯有机溶剂很多要达到-70℃以下才能凝固,普通的冻干设备,很难在此温度下生产。加注射用水稀释可提高混合有机溶剂的凝固点,可使混合溶液在-20~-30℃呈液态,以便过滤、分装等操作;然后降温至-40~-50℃后混合溶液即可凝固,以便进行冷冻干燥。加水的另一目的是在处方中添加pH调节剂,pH调节剂均为盐、酸或碱,在纯有机溶剂中几乎不溶。
pH调节剂选自磷酸二氢钾、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠;用量为使注射用水的pH值为5.5-8.5。地西他滨的降解主要是因为水分子对其5-杂氮胞嘧啶环进行亲核攻击,六元环断裂后进行分子重排,生成各种降解产物,酸和碱的存在均能加速水解,通过实验确定,地西他滨在pH为5.5-8.5的环境中稳定性相对较好。
为便于制备冻干制剂,可先在注射用水中加入冻干支撑剂在再用于稀释步骤(1)所得溶液。可采用的冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化钠中至少一种。
步骤(2)控制温度为-20~-30℃。实验结果显示,温度越低,地西他滨溶液越稳定。但当在温度达到-40℃时,混合溶液已不能完全溶解地西他滨;故在本发明制备方法选用在-20~-30℃作为混合溶液的配置环境温度。
本发明制备方法的有益效果:
1、本发明制备方法挑战了采用极低温有效控制地西他滨有关物质的增长的方法。
2、本发明制备方法解决了在极低温度下溶解难溶性地西他滨的问题,克服了在极低温度下,溶剂易凝固,主药易析出的困难,成功制得了地西他滨冻干制剂。
3、本发明方法制备所得的地西他滨冻干制剂中,RS10不超过0.03%,质量高于同类上市产品(商品名:DACOGEN)。
4、本发明方法制备所得地西他滨冻干剂,高效,快速,产品质量好,安全性高,适应大规模的生产,有利于工业化。
综上,本发明提供了一种制备稳定地西他滨冻干制剂的方法,该方法同时解决了地西他滨溶解难、易降解的问题,选用极低温控制有关物质增长的方法并克服了由此带来的“溶剂易凝固,主药易析出”的困难,快速高效的制得了地西他滨冻干制剂,适合工业化生产,产品质量优于同类产品。
附图说明
图1:地西他滨及其有关物质的液相分析图谱。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
本发明地西他滨冻干制剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将地西他滨溶解于二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成的混合溶剂中,并冷冻至低于-30℃;所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇;
(2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液,过滤,分装,该操作过程温度需控制在-20~-30℃,以利于混合溶液控制在-20~-30℃;
(3)冷冻干燥制成冻干制剂;
其中,步骤(2)所述的混合溶液中:二甲基亚砜占混合溶液总体积的5%~20%,“能与水互溶的有机溶剂”占混合溶液总体积的10~35%,注射用水占混合溶液总体积的50-85%。
优选的,二甲基亚砜占混合溶液总体积的10%~15%,能与水互溶的有机溶剂占混合溶液总体积的20~30%,注射用水占混合溶液总体积的55-70%。
其中,二甲基亚砜及有机溶剂的用量是影响地西他滨在-20~-30℃的低温环境下克服“溶剂易凝固,主药易析出”的关键因素。
发明人发现,步骤(1)控温若高于-30℃,会导致在步骤(2)溶液混合后出现温度升高的情况,这样不利于控制混合溶液的温度,可能导致混合溶液温度升高,从而导致地西他滨水解。二甲基亚砜的浓度受限于两个因素,如比例过低,会导致地西他滨在混合溶液中析出,比例过高,二甲基亚砜在冻干过程中容易造成残留超标。其他有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇)的比例也受限两个方面,比例过低,导致混合溶液无法冷却到所需要的-30℃,会在较高的温度发生凝固,比例过高,不利于地西他滨的溶解,同时也不利于pH调节剂的溶解。
步骤(2)中温度越低越利于地西他滨的稳定,但温度继续降低将导致在普通冻干设备中难以生产;为达到步骤(2)温度降低的目的,也需要在溶剂中添加更多有机溶剂,从而更易使残留溶剂超标。高浓度的有机溶剂也不利于处方中缓冲盐(即pH调节剂)的溶解。
因此本发明通过上述参数控制达到克服地西他滨溶解性与稳定性的缺陷,使得制备过程中地西他滨易溶解,地西他滨更稳定,得到符合药用要求的地西他滨冻干制剂。
以下通过地西他滨冻干制剂的制备方法中关键步骤及参数的考察试验证明本发明制备方法的有益效果。
1、地西他滨溶液在不同pH环境下的稳定性考察,见表1。
表1地西他滨溶液在不同温度及pH环境下的稳定性(-20℃至-30℃)
经过上述稳定性考察可见:地西他滨在pH为5.5-8.5的环境中稳定性相对较好。
2、本发明冻干制剂在不同温度配置过程中的稳定性考察
考察步骤(2)中采用注射用水稀释步骤(1)所得溶液的温控条件,实验结果见表2。
表2本发明冻干制剂在不同温度配置过程中的稳定性比较
*由于温度过低,主药不能完全溶解,所示结果为样品过滤后的检测结果。
实验结果显示,温度越低,地西他滨溶液越稳定。但当在温度达到-40℃时,混合溶液已不能完全溶解地西他滨;故在本发明选用在-20~-30℃作为混合溶液的配置环境温度。
以下采用对比实例表明本发明制备所得的地西他滨冻干制剂解决了地西他滨在低温条件下溶解性与稳定性的双重难题。
对比试验例1:按照中国专利CN101361718A公开的制备方法得到的注射用地西他滨冻干制剂;
处方
将5g地西他滨均匀分散于0.6L叔丁醇中,加入pH值为6.5-7.5的氢氧化钠-磷酸二氢钠缓冲盐溶液至1L进行混溶,混溶温度控制在-10℃,经0.22um滤膜过滤,得到地西他滨澄清溶液,填充到西林瓶中冷冻干燥以除去溶剂。经检查,成品RS10为2.78%,有关物质总量为3.88%。
另外,实验过程中发现,缓冲盐水溶液加入后,有物质从溶液中析出,经分析,析出物质既有地西他滨也有缓冲盐。因此该方案在实际操作过程中很难保证地西他滨的完全溶解。
对比试验例2:按照中国专利CN101584670A公开的制备方法得到的注射用地西他滨冻干制剂;
处方
量取叔丁醇置容器中,加入注射用水、磷酸二氢钾、氢氧化钠和甘露醇,搅拌并混合均匀,将混合溶剂冷却至6℃并保温,再加入地西他滨,搅拌使其溶解并混合均匀,经0.22um滤膜过滤至澄明,冷冻干燥除去溶剂。经检查,成品RS10为2.69%,有关物质总量为4.01%。
由于该方案保温温度较高为6℃,采用混合溶剂溶解后,立即进行过滤、分装等操作,整个操作在10分钟内完成,地西他滨已严重水解,在大规模工业化生产中,过滤、分装等操作需要更长的时间,该方案难以保证产品质量。
实施例1:
处方
精密称取地西他滨,用二甲基亚砜溶解后,与乙醇混合,冷冻至约-30℃;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃后,与上述溶有地西他滨的有机溶剂混合,搅拌溶解,在-30~-25℃环境下保温,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林瓶中,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.02%,成品总杂质为0.48%,二甲基亚砜含量为0.01%。
实施例2:
处方
精密称取地西他滨,加入二甲基亚砜与乙醇溶解,将溶剂至于-30℃冷冻;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃,将配置好的两种溶剂混合,搅拌溶解,在-25℃至-20℃环境下保温,中间体检查合格后,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林品种,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.02%,成品总杂质为0.50%,二甲基亚砜含量为0.01%。
实施例3:
处方
精密称取地西他滨,加入二甲基亚砜与乙醇溶解,将溶剂至于-30℃冷冻;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃,将配置好的两种溶剂混合,搅拌溶解,在-30℃至-20℃环境下保温,中间体检查合格后,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林品种,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.01%,成品总杂质为0.44%,二甲基亚砜含量为0.02%。
实施例4:
处方
精密称取地西他滨,加入二甲基亚砜与甲醇溶解,将溶剂至于-30℃冷冻;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃,将配置好的两种溶剂混合,搅拌溶解,在-30℃至-20℃环境下保温,中间体检查合格后,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林品种,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.01%,成品总杂质为0.47%,二甲基亚砜含量为0.01%。
实施例5:
处方
精密称取地西他滨,加入二甲基亚砜与甲醇溶解,将溶剂至于-30℃冷冻;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃,将配置好的两种溶剂混合,搅拌溶解,在-30℃至-20℃环境下保温,中间体检查合格后,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林品种,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.01%,成品总杂质为0.42%,二甲基亚砜含量为0.01%。
实施例6:
处方
精密称取地西他滨,加入二甲基亚砜与甲醇溶解,将溶剂至于-30℃冷冻;配制含处方量的磷酸二氢钾、氢氧化钠的注射用水溶剂,冷藏至2-5℃,将配置好的两种溶剂混合,搅拌溶解,在-30℃至-20℃环境下保温,中间体检查合格后,经0.22微米滤膜过滤,分装于西林品种,进行冻干,待成品溶剂完全除去后压塞,扎盖,即得。经检查,成品RS10含量为0.02%,成品总杂质为0.43%,二甲基亚砜含量为0.01%。
有关物质的对比试验
检测方法用改良的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.03mol/l磷酸二氢钾溶液(用4mol/l氢氧化钠调节pH为6.8±0.1)为流动相;检测波长为220nm;流速为1.5ml/min;柱温为25℃。色谱图参见图1。
表3地西他滨及相关杂质在上述液相条件下的相对保留时间
杂质名称 | 相对保留时间(min) |
α-异构体 | 0.76 |
RS01 | 0.20 |
RS02 | 0.22 |
RS03 | 0.25 |
RS04 | 0.27 |
RS05 | 0.35 |
RS06 | 0.45 |
RS07 | 0.65 |
RS08 | 0.80 |
RS09 | 0.90 |
地西他滨 | 1.00 |
RS10 | 1.20 |
RS11 | 1.40 |
RS12 | 2.70 |
注:RS1~12均为地西他滨中发现的未知杂质
表4地西他滨冻干制剂的有关物质比较
样品编号 | RS10(%) | 其余杂质(%) | 总杂质(%) |
1 | 2.78 | 1.10 | 3.88 |
2 | 2.69 | 1.32 | 4.01 |
3 | 0.04 | 0.76 | 0.80 |
4 | 0.02 | 0.46 | 0.48 |
5 | 0.02 | 0.48 | 0.50 |
6 | 0.01 | 0.43 | 0.44 |
7 | 0.01 | 0.46 | 0.47 |
8 | 0.01 | 0.41 | 0.42 |
9 | 0.02 | 0.41 | 0.43 |
注:
样品1:对比试验1的产品
样品2:对比试验2的产品
样品3:国外上市注射用地西他滨冻干粉针(商品名:DACOGEN)
样品4~9:实施例1~6相对应的产品
对比结果显示:由本方法制得地西他滨冻干制剂有关物质较同内产品更低,质量及安全性更具优势。
注:本文中RS为英文related substances的简称。
Claims (9)
1.地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于它是由如下步骤制备:
(1)将地西他滨溶解于温度低于-30℃的混合有机溶剂中;
(2)用溶解了pH调节剂的注射用水稀释步骤(1)所得溶液制得混合溶液,过滤,分装,混合溶液的温度控制在-20~-30℃;
(3)冷冻干燥制成冻干制剂;
其中,步骤(1)所述的混合有机溶剂由二甲基亚砜和能与水互溶的有机溶剂组成;所述能与水互溶的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或任意混合;
步骤(2)所述的混合溶液中:二甲基亚砜占混合溶液总体积的5%~20%,能与水互溶的有机溶剂占混合溶液总体积的10~35%,注射用水占混合溶液总体积的50-85%。
2.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的混合溶液中:二甲基亚砜占混合溶液总体积的10%~15%,能与水互溶的有机溶剂占混合溶液总体积的20~30%,注射用水占混合溶液总体积的55-70%。
3.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的pH调节剂为磷酸二氢钾、氢氧化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、硫酸钠、硫酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或任意混合。
4.根据权利要求1或3所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的溶解了pH调节剂的注射用水温度不高于5℃。
5.根据权利要求1或3所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)所述的溶解了pH调节剂的注射用水pH值为5.5-8.5。
6.根据权利要求1所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤(2)用注射用水稀释步骤(1)所得溶液前,先在注射用水中加入冻干支撑剂。
7.根据权利要求6所述的地西他滨冻干制剂的制备方法,其特征在于:所述冻干支撑剂为甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化钠中至少一种。
8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备而得的地西他滨冻干制剂,其特征在于:二甲基亚砜残留量低于0.05%。
9.根据权利要求8所述的地西他滨冻干制剂,其特征在于:杂质RS10不超过0.03%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110070904 CN102688199B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 地西他滨冻干制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110070904 CN102688199B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 地西他滨冻干制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102688199A true CN102688199A (zh) | 2012-09-26 |
CN102688199B CN102688199B (zh) | 2013-08-21 |
Family
ID=46854048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110070904 Active CN102688199B (zh) | 2011-03-23 | 2011-03-23 | 地西他滨冻干制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102688199B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108024535A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-05-11 | 大塚制药株式会社 | 冻干药物组合物 |
WO2022002905A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Sandoz Ag | Parenteral pharmaceutical composition comprising azacitidine in dmso |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101361718A (zh) * | 2008-09-26 | 2009-02-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
CN101584670A (zh) * | 2009-06-19 | 2009-11-25 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 地西他滨冻干粉针剂 |
CN101637458A (zh) * | 2009-08-19 | 2010-02-03 | 北京满格医药科技有限公司 | 一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
CN101843592A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 北京本草天源药物研究院 | 一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法 |
-
2011
- 2011-03-23 CN CN 201110070904 patent/CN102688199B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101361718A (zh) * | 2008-09-26 | 2009-02-11 | 深圳万乐药业有限公司 | 稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
CN101843592A (zh) * | 2009-03-27 | 2010-09-29 | 北京本草天源药物研究院 | 一种地西他滨冻干粉针剂的制备方法 |
CN101584670A (zh) * | 2009-06-19 | 2009-11-25 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 地西他滨冻干粉针剂 |
CN101637458A (zh) * | 2009-08-19 | 2010-02-03 | 北京满格医药科技有限公司 | 一种稳定的地西他滨冻干制剂的制备方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108024535A (zh) * | 2015-07-02 | 2018-05-11 | 大塚制药株式会社 | 冻干药物组合物 |
WO2022002905A1 (en) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | Sandoz Ag | Parenteral pharmaceutical composition comprising azacitidine in dmso |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102688199B (zh) | 2013-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104334182B (zh) | 制造地加瑞克 | |
CN103070835A (zh) | 一种含硼替佐米的冻干组合物及其制备方法 | |
CN102688199B (zh) | 地西他滨冻干制剂及其制备方法 | |
CN103212055B (zh) | 一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法 | |
CN104706650B (zh) | 一种阿扎胞苷冻干制剂及其制备方法 | |
CN102423484B (zh) | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 | |
CN103446068B (zh) | 硼替佐米冻干组合物及其制备方法 | |
CN104721155A (zh) | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 | |
CN103494774A (zh) | 一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 | |
CN102743343B (zh) | 地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法 | |
CN104414977A (zh) | 一种注射用青蒿琥酯和l-精氨酸组合物及其制备方法 | |
CN102138909B (zh) | 门冬酰胺酶冻干粉针剂及其制备方法以及门冬酰胺酶溶解液 | |
CN102784382A (zh) | 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN100528141C (zh) | 注射用盐酸川芎嗪冻干剂及其制备方法 | |
CN104434803A (zh) | 一种注射用青蒿琥酯和l-赖氨酸组合物及其制备方法 | |
CN108606955A (zh) | 培化西海马肽的药用组合物及其制备方法 | |
CN103040855A (zh) | 一种磷酸氟达拉滨的药物组合物及其制备方法 | |
CN103190522B (zh) | 从芝麻中提取蛋白质的方法 | |
CN102475687A (zh) | 一种地西他滨冻干粉针剂 | |
CN105106108A (zh) | 超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术 | |
CN102319222B (zh) | 一种地西他滨冻干制剂及其制备方法 | |
CN104414982B (zh) | 一种硼替佐米冻干粉针剂及其制备方法 | |
CN104146969A (zh) | 注射用或输注用比伐卢定冻干粉针制剂的制备方法 | |
CN105535942A (zh) | 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂 | |
CN102793678B (zh) | 一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |