CN101664400B - 丹酚酸b在制备治疗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种丹酚酸B的新的用途，即丹酚酸B在制备治疗肿瘤药物中的应用。体外研究表明丹酚酸B对肿瘤细胞有杀伤作用，动物体内实验证明其具有抗肿瘤疗效。在本发明中所述的丹酚酸B盐类中的阳离子可以为铁离子、钙离子、钠离子、钾离子，镁离子，优选的为镁离子。本发明所述的制备治疗肿瘤的药物的剂型可以为任何一种药剂学上所述的剂型，可以为口服液型，针剂型、片剂型或胶囊型。

Description

丹酚酸B在制备治疗肿瘤药物中的应用
本案是2002年9月13日提交的申请号为01808738.8，名为“丹酚酸B在制备治疗肿瘤药物中的应用”的分案申请。
技术领域：
本发明涉及医药领域，尤其涉及丹酚酸B的应用，特别是丹酚酸B在制备治疗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
手术、化疗及放疗是治疗恶性肿瘤的三大传统疗法。然而，恶性肿瘤手术后复发率却一直居高不下，化疗及放疗不仅给患者带来摧毁性的副作用，而且往往由于耐药性的产生及敏感性不强等问题而使疗效有限。
丹参是我国的传统中药，具有活血化瘀、通经活络的功效。丹酚酸B是丹参的水溶性有效成分之一，其化学结构如下：
Figure G2009101395197D00011
其中，F为金属阳离子，近些年的研究发现，水溶性成份是丹参中重要有效成份，由于丹参酚酸难于获得纯品，而丹参素和原儿茶醛较易分离和合成，所以大多数制药厂把丹参素和原儿茶醛作为丹参注射剂的质量控制指标。也有部分制药厂将丹酚酸B盐用于预防心脑血管疾病、预防老年性痴呆，治疗肾衰竭，改善尿毒症状、抗氧化、抗血栓、抗心脑缺血、保护肝脏及调节血脂等药物中。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是：现有技术中，大多数制药厂把丹参素和原儿茶醛作为丹参注射剂的质量控制指标，尽管也有将丹酚酸B盐用于预防心脑血管疾病、预防老年性痴呆，治疗肾衰竭，改善尿毒症状、抗氧化、抗血栓、抗心脑缺血、保护肝脏及调节血脂等药物中，但未见过将其用于制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明为解决已有技术中的上述技术问题，所采用的技术方案是提供丹酚酸B的新的用途，即丹酚酸B在制备治疗肿瘤药物中的应用。在本发明所述的丹酚酸B的盐类中，其阳离子可以为铁离子、钠离子、钾离子，镁离子，优选的为镁离子。本发明所述的制备治疗肿瘤的药物的剂型可以为任何一种药剂学上所述的剂型，可以为口服液型，针剂型、片剂型或胶囊型。体外研究表明丹酚酸B对肿瘤细胞有杀伤作用，动物体内实验证明其具有抗肿瘤疗效。
附图说明：
图1为丹酚酸B抑制肿瘤细胞生长的剂量效应关系图。
其中，横坐标表示丹酚酸B溶液的浓度，单位为umol/L；纵坐标表示吸光度值(A)。1为SK-Hep1细胞株，2为Huh-7细胞株，3为SMMU-7721细胞株，4为H22细胞株，5为Hela细胞株。
图2为丹酚酸B对移植性肝癌小鼠存活时间的影响。
其中，横坐标表示时间(天数)，纵坐标表示存活小鼠的只数，
■为不给药组，▲为给药组。
图3为丹酚酸B对化学诱癌大鼠肝癌的治疗作用图。
其中，■为肿瘤组，□治疗组，为正常组。
具体实施方式：
实施例1
丹参的提取方法
丹参(Salvia miltionrrhiza Bge.)去除泥沙等杂质后粉碎成100目粉，用水加热提取三次，合并水提取液，减压浓缩，浓缩液加醇(甲醇、乙醇)至70-80％含醇量，放冷过夜；用离心机去除沉淀，溶液除去醇，过大孔树脂(型号DiaionHP20或400-1型)，用水、乙醇洗脱，收集酚酸性部分，浓缩至小体积，再通过凝胶柱(MCI gel，TSK HF40w，Sephadex LH-20，Silica gel ODSG3等)，用水一乙醇洗脱，收集含丹酚酸B部分的洗脱液。将洗脱液真空旋转蒸发，除去乙醇，冷冻干燥得到丹酚酸B干粉。
实施例2
丹酚酸B抑制肿瘤细胞生长的剂量效应关系图
选择人肝癌细胞株SK-Hepl，Huh 7，SMMU-7721，小鼠肝癌细胞株H22，人子宫颈癌细胞株Hela进行实验(除Hela细胞株购自中科院上海细胞生物学研究所细胞库外，以上细胞株皆由瑞德肝脏疾病研究所馈赠)。用含10％小牛血清的RPMI-1640(购自Sigma)培养液分别培养上述细胞，以0.25％胰酶(购自Sigma)消化单层细胞，制备细胞悬液，并将细胞浓度调至1×105/ml。取96孔培养板，每孔加入100ul细胞悬液，培养过夜，使细胞贴壁。吸去培养液，加入含丹酚酸B的培养液，丹酚酸B终浓度分别为：0.27、2.7、27、270umol/L，48小时后用四氮唑盐(MTT)(购自Sigma)还原法观察其对肿瘤细胞的作用。图1显示各浓度的丹酚酸B对肿瘤细胞都有抑制作用，并具有剂量效应关系。
实施例3
丹酚酸B对动物接种性肿瘤的治疗作用
取20只C57小鼠(雌雄兼用，体重18-22g，购自上海实验动物中心)，每只小鼠皆皮下接种浓度为1×107/ml的Hep1-6肝癌细胞；16天后小鼠体内长出直径为1-2cm的肿瘤。此时将小鼠分为两组，即对照组和治疗组，每组10只。从第17天起治疗组小鼠腹腔注射丹酚酸B溶液，每天一次，剂量为100mg/kg(丹酚酸B溶液的浓度为5mg/ml，用生理盐水配制)；对照组小鼠每天腹腔注射等容积生理盐水一次作为对照。如图2所示，结果表明，治疗组小鼠的生存时间延长。
实施例4
丹醋酸B对动物化学诱导性肿瘤的治疗作用
将36只Wistar大鼠(雌雄兼用，体重180-220g，购自上海实验动物中心)分为三组，即正常对照组、模型对照组和丹酚酸B治疗组，每组12只。正式实验开始前，先给予模型对照组和丹酚酸B治疗组大鼠饮用0.01％二乙基亚硝胺溶液3个月，以达到诱发体内产生肿瘤的目的；而正常组大鼠在此期间仍给予正常的饮食。造模成功后，依下列方法对各组大鼠进行处理：1.正常对照组：腹腔注射生理盐水：2.肿瘤对照组：腹腔注射生理盐水；3、丹酚酸B治疗组：腹腔注射浓度为5mg/ml的丹酚酸B溶液，每天一次，剂量为50mg/kg(丹酚酸B溶液采用生理盐水配制)。治疗30天后将各组大鼠处死取血，检测血中血清白蛋白(albumin，ALB)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、γ一谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transferase，γ-GT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的含量。如图3所示，结果表明丹酚酸B治疗组的化验指标较肿瘤对照组明显好转。

Claims (5)

1.丹酚酸B在制备治疗肝癌药物中的应用。
2.丹酚酸B盐在制备治疗肝癌药物中的应用，其中，所述丹酚酸B盐的阳离子为铁离子、钙离子、钠离子、钾离子或镁离子。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的丹酚酸B盐的阳离子为镁离子。
4.如权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于：所述的制备治疗肝癌药物的剂型为任何一种药剂学上所述的剂型。
5.如权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于：所述的制备治疗肝癌药物的剂型为口服液型、针剂型、片剂型或胶囊型。
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