CN116019803A - 丹酚酸a作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的新应用 - Google Patents
丹酚酸a作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的新应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及丹酚酸A作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的新应用。所述丹酚酸A通过与腺苷酸环化酶相关蛋白2的LEU‑106和GLU‑112氨基酸残基靶点结合抑制腺苷酸环化酶相关蛋白2的活性。本发明还提供了丹酚酸A在制备治疗与腺苷酸环化酶相关蛋白2表达密切相关的癌症的药物中的应用。本发明首次发现丹酚酸A可以稳定地结合在CAP2的N端结构域，从而抑制CAP2蛋白发挥正常的生理功能，首次公开了丹酚酸A作为CAP2抑制剂的新用途。并且本发明在体外实验中，在胃癌细胞系中验证了丹酚酸A可显著抑制CAP2的蛋白活性，降低胃癌细胞活力，抑制胃癌细胞增殖、迁移和浸润，说明丹酚酸A作为CAP2抑制剂用于制备治疗胃癌的药物，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及丹酚酸A作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的新应用，属于医药技术领域。
背景技术
腺苷酸环化酶相关蛋白2(CAP2)是环化酶的一个亚单位，最初在芽孢酵母中发现，由477个氨基酸组成，在生物体进化过程中高度保守。作为肌动蛋白重塑剂，其羧基末端结构域可以结合单体肌动蛋白，并可能在肌动蛋白动力学和细胞骨架维持中发挥作用。CAP2的生物学特性包括促进细胞增殖、迁移、粘附和细胞外基质形成，以及调节血管生成和肿瘤发生。在人类乳腺癌、恶性黑色素瘤和肝细胞癌中发现CAP2表达增加。然而，CAP2是否在胃癌进展中起作用尚不清楚。
本课题组前期研究发现，CAP2在胃癌中上调，尤其是在淋巴结转移的病例中，并且与较差的预后相关。转录因子c-Jun直接与CAP2的启动子区结合并激活CAP2转录。CAP2的N端结构域与活化C激酶1受体(RACK1)的WD5-7结构域结合，并通过激活Src/FAK/ERK信号通路导致白细胞介素-4(IL-4)和IL-10分泌,从而诱导M2巨噬细胞极化。极化的M2巨噬细胞通过分泌转化生长因子β(TGFβ)诱导转移前微环境形成，促进胃癌转移，从而形成TGFβ/c-Jun/CAP2正反馈循环，持续激活CAP2表达。以上都提示CAP2可能是抑制胃癌肿瘤转移的一个有前景的治疗靶点。
然而，目前CAP2抑制剂的研究进展十分缓慢，且无被批准用于临床的CAP2抑制剂。并且丹酚酸A作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的研究未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了丹酚酸A作为腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂的新应用。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供丹酚酸A在制备腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂中的应用。
根据本发明优选的，所述腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂中的主要活性成分是丹酚酸A。
根据本发明优选的，所述丹酚酸A通过与腺苷酸环化酶相关蛋白2结合抑制腺苷酸环化酶相关蛋白2的活性。
进一步优选的，所述丹酚酸A与腺苷酸环化酶相关蛋白2的结合靶点包括LEU-106和GLU-112氨基酸残基。
根据本发明优选的，所述腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂还包括药学上可以接受的载体。
本发明的第二个方面，提供丹酚酸A在制备治疗与腺苷酸环化酶相关蛋白2表达密切相关的癌症的药物中的应用。
根据本发明优选的，所述癌症表现为腺苷酸环化酶相关蛋白2的高表达。
进一步优选的，所述癌症包括胃癌。
根据本发明优选的，所述药物中的主要活性成分是丹酚酸A。
根据本发明优选的，所述药物还包括药学上可以接受的载体。
本发明的有益效果在于：
本发明首次发现丹酚酸A可以稳定地结合在CAP2的N端结构域，从而抑制CAP2蛋白发挥正常的生理功能，首次公开了丹酚酸A作为CAP2抑制剂的新用途。并且本发明在体外实验中，在胃癌细胞系中验证了丹酚酸A可显著抑制CAP2的蛋白活性，降低胃癌细胞活力，抑制胃癌细胞增殖、迁移和浸润，说明丹酚酸A作为CAP2抑制剂用于制备治疗胃癌的药物，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为丹酚酸A与CAP2蛋白分子结合模式图；
图中，A为CAP2与丹酚酸A结合；B为丹酚酸A与CAP2中氨基酸残基的相互作用；C为蛋白与小分子的2D结合模式图。
图2为丹酚酸A降低胃癌细胞活力结果图。
图3为丹酚酸A抑制胃癌细胞增殖结果图。
图4为丹酚酸A抑制胃癌细胞迁移结果图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的实质，下面结合实施例对本发明的内容作进一步说明，但不能视为对本发明的限制。
胃癌细胞MKN45和BGC823，ATCC有售。
丹酚酸A是一种黄色针状结晶粉末，分子式为C26H22O10，结构式如下所示，分子量为494.45，最大吸收波长为286nm。
实施例1、丹酚酸A抑制腺苷酸环化酶相关蛋白2的分析
使用AlphaFold算法得到CAP2蛋白结构，从ZINC数据库(http://zinc.docking.org/)中下载了7507化合物的分子结构。然后基于CAP2的晶体结构，用Autodock软件进行虚拟对接建立的分子对接模型，经计算机虚拟筛选，对对接分数、结合亲和力以及结合模式进行全面评估后发现丹酚酸A可以稳定地结合在CAP2的N端结构域，从而抑制CAP2蛋白发挥正常的生理功能，具体结合模式图如图1所示。
实施例2、细胞活力实验
分别用浓度为0、3.5、11、33、100和300μM的丹酚酸A处理胃癌细胞MKN45和BGC823，CCK-8检测细胞活性情况。
具体方法如下：
(1)向96孔板加入100μL细胞悬液(1～2×104个/孔)，在37℃、5％CO2的培养箱中培养4h至细胞贴壁；
(2)向细胞中加入浓度为0、3.5、11、33、100和300μM的丹酚酸A，继续培养24h；
(3)向每孔加入10μL的CCK-8溶液，在37℃、5％CO2的培养箱中孵育4h；
(4)用酶标仪在450nm测定吸光度值，结果如图2所示。
由图2可知，胃癌细胞MKN45和BGC823分别经173.9μM和73.51μM的丹酚酸A处理后细胞活力显著下降50％，说明丹酚酸A能够有效降低胃癌细胞MKN45和BGC823的活性。
实施例3、细胞增殖实验
用100μM的丹酚酸A处理胃癌细胞MKN45和BGC823，EdU检测细胞增殖情况。
具体方法如下：
(1)按照15000个/孔向96孔板加入细胞悬液，复孔数为3；然后分为两组，组1加入100μM的丹酚酸A，组2加入5μl的DMSO，在37℃、5％CO2的培养箱中孵育24h至细胞贴壁；
(2)按照锐博EdU试剂盒说明进行后续操作；将EdU试剂A用完全培养基稀释1000倍得到EdU工作液；然后弃去孔内培养基，加入100μL的EdU工作液，在37℃、5％CO2的培养箱中孵育3h；
(3)孵育结束后每孔PBS洗涤2次后，而后加入50μL的4％多聚甲醛，孵育20min后弃掉；
(4)固定液弃掉后每孔滴入100μL甘氨酸(2mg/ml)，孵育5min后，弃掉孔内液体，再次用PBS清洗细胞；
(5)将每孔中滴加100μl的渗透剂(0.5％TritonX-100的PBS)，脱色摇床孵育10min，弃掉液体，PBS洗涤细胞；
(6)每孔加入100μL的
染色反应液，摇床上避光孵育30min；弃掉染色液后再次加入渗透剂孵育，每次10min，操作进行2次。相同操作加入甲醇洗涤2次，弃液后PBS清洗；
(7)每孔加入50μL的DAPI染色液，静置孵育5min后PBS清洗3次；
(8)置于荧光显微镜下观察并拍照取图：选取细胞融合度适宜的实验孔，每孔随机选取至少三个视野，200倍镜下分别对红色和蓝色荧光在同一视野取图，并进行合成处理。后期分别计数其中红色和蓝色的细胞数；计算每个视野的增殖率，增殖率＝红色荧光细胞数/蓝色荧光细胞数×100％，结果如图3所示。
由图3可知，胃癌细胞MKN45和BGC823经50μM的丹酚酸A处理后细胞增殖率显著下降，说明丹酚酸A能够有效抑制胃癌细胞MKN45和BGC823的增殖。
实施例3、细胞迁移实验
用50μM的丹酚酸A处理胃癌细胞MKN45和BGC823，Transwell检测细胞迁移情况。
(1)将含有50000个细胞的细胞悬液吸取至EP管中，在800rpm下离心5min；弃上清，分别用150μl含有50μM丹酚酸A的无血清培养基和含有50μM DMSO的无血清培养基重新吹悬细胞，然后将两者分别其转入Transwell小室上层；
(2)将600μL完全培养基加至Transwell小室下层，在37℃、5％CO2的培养箱中培养16h；然后向Transwell小室下层中加入600μL的4％多聚甲醛，固定20min；
(3)取出小室，棉签轻擦小室上层以去除未穿透滤膜的细胞，擦净后置于结晶紫染液中，染色20min；
(4)洗去多余染色液，肉眼观察滤膜面细胞分布均匀视为可用，显微镜下观察并取图；每个小室于高倍镜下随机取三个视野，计数细胞并取均值，实验重复至少三次，结果如图4所示。
由图4可知，胃癌细胞MKN45和BGC823经50μM的丹酚酸A处理后细胞迁移率显著下降，说明丹酚酸A能够有效抑制胃癌细胞MKN45和BGC823的迁移。
Claims (10)
1.丹酚酸A在制备腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂中的主要活性成分是丹酚酸A。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸A通过与腺苷酸环化酶相关蛋白2结合抑制腺苷酸环化酶相关蛋白2的活性。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸A与腺苷酸环化酶相关蛋白2的结合靶点包括LEU-106和GLU-112氨基酸残基。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺苷酸环化酶相关蛋白2抑制剂还包括药学上可以接受的载体。
6.丹酚酸A在制备治疗与腺苷酸环化酶相关蛋白2表达密切相关的癌症的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述癌症表现为腺苷酸环化酶相关蛋白2的高表达。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述癌症包括胃癌。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物中的主要活性成分是丹酚酸A。
10.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可以接受的载体。
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