CN103919764B - 冬凌草甲素衍生物在制备抗结核药物方面的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及冬凌草甲素及其ent‑6，7‑开环贝壳杉烯型衍生物，本发明公开了这些冬凌草甲素衍生物以及使用这些衍生物在制备抗结核药物方面的用途。

Description

冬凌草甲素衍生物在制备抗结核药物方面的新用途
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及冬凌草甲素及其衍生物或其药学可接受的盐在制备抗结核药物方面的新用途。
技术背景：
唇形科香菜属植物冬凌草，主要有片剂和糖浆剂以及复方冬凌草片，冬凌草含片等，临床上主要用于炎症和肿瘤治疗，有一定疗效。冬凌草甲素是从冬凌草中提取分离的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性研究倍受关注，但一直未有抗结核分杆菌的报道。在本课题组(公开号CN101139350A；CN102002051A)的前期研究中发现，冬凌草甲素及其衍生物具有较好的抗肿瘤作用，本发明人对这些化合物进行了抗结核分杆菌活性测试，发现了部分具有通式I和II的冬凌草甲素及其衍生物对结核分枝杆菌有良好的抑制活性，发现了冬凌草甲素及其衍生物在抗结核分枝杆菌方面的新用途。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类具有通式I和II的冬凌草甲素衍生物在制备抗结核病药物方面的应用。
其结构如通式I和II所示的化合物可以利用专利(公开号CN101139350A；CN102002051A)中的手段获得。采用以单体化合物或者选择其中任意两个或者多个单体以任意比例进行组合的复方形式，使之与适宜的赋形剂相结合，按照常规的方法制成各种剂型，用于制备治疗结核病的药物。
本发明的化合物具有以下结构：
ent-1α-羟基-6β，7β，14β-三羟基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ia)
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(正庚酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ib)
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(4-氟苯甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ic)
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(肉桂酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Id)
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(4-氟肉桂酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ie)
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β，14β-三羟基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(If)
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(肉桂酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ig)
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(4-氟肉桂酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ih)
ent-6β，7β，14β-三羟基-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ii)
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(肉桂酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ij)
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(4-氟肉桂酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯(Ik)
ent-6β，14α-二羟基-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIa)
ent-6β-羟基-[14α-O-(正庚酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIb)
ent-6β-羟基-[14α-O-(4-氟苯甲酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIc)
ent-6β-羟基-[14α-O-(肉桂酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IId)
ent-6β-羟基-[14α-O-(4-氟肉桂酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIe)
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-14α-羟基-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIf)
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(正庚酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIg)
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(4-氟肉桂酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIh)
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(肉桂酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIi)
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(4-氟肉桂酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯(IIj)
本发明对上述21个化合物进行了抗结核分枝杆菌活性检测，所用的结核杆菌包括草分枝杆菌M.phlei，耻垢分枝杆菌M.smegmatis，海分枝杆菌M.marinum和结核分枝杆菌标准株H37Rv。MIC99(分杆杆菌生长99％)药理试验证明，本发明的冬凌草甲素衍生物具有较好的抗结核分枝杆菌效果，可以用于制备抗结核药物方面的用途。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。
实施例1.冬凌草甲素的抗分枝杆结核菌活性实验
MIC实验在96孔板中进行，受试化合物溶于适量DMSO中，配成浓度为12.8mg/ml的溶液，然后加入到7H9-OADC培养液中，配成终浓度为128μg/ml的储存液，再以液体培养基稀释到实验所需的浓度。受试的药物终浓度设置如下：128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml，共11个浓度梯度。
检测时，各取上述药物溶液100μL于96孔板中，同一药物稀释度设置三组平行对照。草分枝杆菌M.phlei，耻垢分枝杆菌M.smegmatis，海分枝杆菌M.marinum和结核分枝杆菌标准株H37Rv加到培养孔中，37℃培养一周后观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度。
实验结果：
表1实施例对4种结核分枝杆菌的活性(μg/ml)
实施例2
片剂
取上述配方，用常规方法制备成片剂。

Claims (2)

1.下列结构化合物或其可药用盐在制备治疗结核病药物中的应用：
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β，14β-三羟基-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(4-氟肉桂酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-6β-羟基-[14α-O-(肉桂酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6β-羟基-[14α-O-(4-氟肉桂酰基)]-1，7-内酯-7，15-二氧代-6，20-半缩酮-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(正庚酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(肉桂酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯；
ent-6，7，15-三氧代-1，7-内酯-6，20-内酯-[14α-O-(4-氟肉桂酰基)]-6，7-开环-16-贝壳杉烯。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备治疗结核病药物中的应用，其特征在于：化合物以单体形式与适宜的赋形剂相结合，按照常规方法制成剂型。
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