JP2001354593A - 消化管粘膜付着性マトリックス、製剤およびコーティング剤 - Google Patents

消化管粘膜付着性マトリックス、製剤およびコーティング剤

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JP2001354593A JP2001141178A JP2001141178A JP2001354593A JP 2001354593 A JP2001354593 A JP 2001354593A JP 2001141178 A JP2001141178 A JP 2001141178A JP 2001141178 A JP2001141178 A JP 2001141178A JP 2001354593 A JP2001354593 A JP 2001354593A
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acid ester
viscous substance
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Yoko Akiyama
洋子 秋山
Naoki Nagahara
直樹 永原
Shinichiro Hirai
真一郎 平井
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 製剤を消化管粘膜に付着させて消化管内の滞
留時間を長くし、薬効成分を生体により有効に利用させ
る。 【解決手段】 ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成
分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、
アクリル酸系重合体などの水で粘性を生じる物質が分散
している、常温で固体のマトリックス。マトリックス
は、ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成分とを含む
マトリックス粒子が、少なくとも粘性物質を含有するコ
ーティング剤でコーティングされていてもよい。細粒剤
又は顆粒剤などの固形製剤は前記マトリックスを含有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、粘膜付着性が付与
され、消化管内での滞留時間が長く、持続性の高い消化
管粘膜付着性マトリックス、このマトリックスを用いた
製剤、および製剤に粘膜付着性を付与できるコーティン
グ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】薬効成分の放出制御性（controlled rel
ease）製剤、特に持続性製剤は、薬効成分の効力を持続
させて投与回数を少なくできるとともに、血中の薬効成
分濃度の急激な立ち上がりを抑制して副作用を軽減で
き、血中濃度を長時間一定に保つなどの利点がある。そ
こで、放出制御性製剤について、薬効成分、製剤化、製
剤の形態などの面から種々の検討がなされている。例え
ば、放出制御性製剤には、薬効成分を含む核が膜によっ
て被覆されたカプセルタイプ、薬効成分の放出制御層中
に薬効成分が分散したマトリックスタイプなどが知られ
ている。これらの製剤は、通常、錠剤、カプセル剤、あ
るいは顆粒剤の形態である。
【０００３】一方、多くの薬効成分は、小腸で吸収され
大腸での吸収は少ない。また、経口投与により服用した
薬効成分が大腸に到達する時間は、ヒトで５〜６時間と
いわれている。
【０００４】しかしながら、経口投与の場合、放出制御
性製剤により薬効成分の放出を緻密にコントロールして
も、消化管内での滞溜時間に限りがあるため、吸収部位
で薬効成分が効率よく吸収されず、薬効成分が利用され
ないまま排泄されてしまう。また、直接作用により効果
が発現する薬効成分では、作用部位との接触時間が短い
と、前記と同様に、排出されてしまう。特に薬効成分が
難溶性である場合、その薬理活性を有効に活用できな
い。従って、従来の製剤では、さらに長時間に亘り薬効
成分を吸収させることが困難である。
【０００５】ヨーロッパ特許公開公報０３６８２４７Ａ
３号には、ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む常温で
固体のマトリックスに、薬効成分が分散しているマトリ
ックス剤が開示されている。また、ヨーロッパ特許公開
公報０４０６８５６Ａ２号には、ＦＧＦ組成物として、
ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた造粒物が開示さ
れている。さらに、ヨーロッパ特許公開公報０４５５３
９１号には、融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン脂
肪酸エスステルと、薬物を含む粉体とを加熱・流動させ
て得られる造粒物について提案されている。
【０００６】しかし、これらの先行文献には、消化管粘
膜付着性を有する製剤については記載されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、消化
管粘膜に付置して、消化管内での滞留時間を長くし、ま
た吸収部位における吸収を促進させて、薬効成分が生体
により有効に利用される消化管粘膜付着性マトリックス
を提供することにある。
【０００８】本発明の他の目的は、消化管内の特定の部
位に付着し、薬効成分を生体に直接作用させることがで
きる消化管粘膜付着性マトリックスを提供することにあ
る。
【０００９】本発明のさらに他の目的は、薬効成分が難
溶性であっても、薬効成分を有効に利用できる消化管粘
膜付着性マトリックスを提供することにある。
【００１０】本発明の他の目的は、上記の如き優れた特
性を有する製剤を提供することにある。
【００１１】本発明のさらに他の目的は、消化管粘膜に
対する付着性を付与できるコーティング剤を提供するこ
とにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、製剤中
に、水で粘性を生じる物質（以下、粘性物質という）を
含有させるか、粘性物質を含むコーティング剤で製剤を
コーティングすることにより、薬効成分の作用時間を延
長できることを見出し、本発明を完成した。
【００１３】すなわち、本発明は、ポリグリセリン脂肪
酸エステルおよび／または脂質と薬効成分とを含むマト
リックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散
している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス
を提供する。また、常温で固体の消化管粘膜付着性マト
リックスは、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび／ま
たは脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子が、粘性
物質を含有するコーティング剤でコーティングされてい
てもよい。本発明は、前記マトリックスを含有する固形
製剤、好ましくは細粒剤又は顆粒剤である固形製剤を提
供する。さらに本発明は、少なくとも粘性物質を含有す
るコーティング剤を提供する。このコーティング剤は、
ポリグリセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマ
ー、および水不溶性ポリマーからなる群から選択された
少なくとも１つの成分を含有していてもよい。より具体
的には、本発明は、下記の消化管粘膜付着性マトリック
スを提供する。 （１）ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成分とを含
むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、（ｉ）５
８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子
量１００００００〜６００００００のアクリル酸系重合
体またはその塩および（ii）セルロースエーテルからな
る群から選択された水で粘性を生じる粘性物質が分散し
ている、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス、
（２）セルロースエーテルが、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、メチルセルロースおよび結晶セルロース・カルボキ
シメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され
たものである上記消化管粘膜付着性マトリックス、
（３）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii）
薬効成分と、（iii）（ａ）５８．０〜６３．０重量％
のカルボキシル基を含み、分子量が１００００００〜５
００００００であるアクリル酸系重合体および（ｂ）そ
の塩から選択された水で粘性を生じる粘性物質とを含
む、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスであっ
て、前記マトリックス中に、前記粘性物質が各マトリッ
クス粒子の少なくとも表層近傍に分散しており、さら
に、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティ
ング剤から形成されるコーティング層を有していてもよ
い消化管粘膜付着性マトリックス、（４）（ｉ）ポリグ
リセリン脂肪酸エステルと、（ii）薬効成分と、（ii
i）（１）アクリル酸を構成モノマーとし、５８．０〜
６３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量が１０
０００００〜５００００００であるアクリル酸系重合体
および（２）その塩から選択された水で粘性を生じる粘
性物質とを含む、３０〜１２０℃の融点を有する消化管
粘膜付着性マトリックスであって、（ii）薬効成分およ
び（iii）粘性物質が前記マトリックス粒子全体に分散
されている消化管粘膜付着性マトリックス。（５）粘性
物質の含有量が、マトリックス粒子の全重量に対して、
０．００５〜９５重量％である上記消化管粘膜付着性マ
トリックス、（６）粘性物質の含有量が、マトリックス
粒子の全重量に対して、１〜１０重量％である上記消化
管粘膜付着性マトリックス、（７）ポリグリセリン脂肪
酸エステルが、下記式（Ｉ）
【化７】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
リグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエ
ステルである上記消化管粘膜付着性マトリックス、
（８）ｎが２〜５０である上記消化管粘膜付着性マトリ
ックス、（９）ｎが２〜１０である上記消化管粘膜付着
性マトリックス、（１０）脂肪酸が、炭素数８〜４０の
飽和または不飽和高級脂肪酸である上記消化管粘膜付着
性マトリックス、（１１）ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルのポリグリセリンが、テトラグリセリン、ヘキサグリ
セリンまたはデカグリセリンである上記消化管粘膜付着
性マトリックス、（１２）ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルの脂肪酸が、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン
酸、リシノール酸またはベヘン酸である消化管粘膜付着
性マトリックス、（１３）ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルが、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリ
ン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ
（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）
グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリ
ド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれら
の混合物である消化管粘膜付着性マトリックス、（１
４）ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量が２００〜
５０００である消化管粘膜付着性マトリックス、（１
５）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１〜２２のＨＬ
Ｂ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ｂａ
ｌａｎｃｅ）を有するものである消化管粘膜付着性マト
リックス、（１６）ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨ
ＬＢが１〜１５である消化管粘膜付着性マトリックス、
（１７）ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５〜８０℃
の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックス、（１
８）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、４５〜７５℃の
融点を有する消化管粘膜付着性マトリックス、（１９）
成分（ｉ）として、下記式（Ｉ）
【化８】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと、炭
素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエス
テルを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有
量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜
１００００重量部である消化管粘膜付着性マトリック
ス、（２０）マトリックスが、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステル（ｉ）として、下記式（Ｉ）
【化９】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
リグリセリンと、炭素数８〜４０の飽和または不飽和の
高級脂肪酸とのエステルを含み、ポリグリセリン脂肪酸
エステル（ii）の含有量が、薬効成分（iii）１重量部
に対して、０．００１〜１００００重量部であり、粘性
物質（iii）が上記アクリル酸系重合体および／または
その塩である、消化管粘膜付着性マトリックス、（２
１）粘着性物質（iii）の含有量が、前記マトリックス
の全重量に対して、０．５〜３０重量％である消化管粘
着性マトリックス、（２２）薬効成分が、抗潰瘍剤、胃
炎治療剤、消化器官用薬および／または抗生物質である
消化管粘膜付着性マトリックス、（２３）酸性薬効成分
とともに、水に不溶性または難溶性の固体塩基を含む消
化管粘膜付着性マトリックス、（２４）固体塩基の水に
対する溶解度が０．１ｇ／ｍｌ以下である消化管粘膜付
着性マトリックス、（２５）塩基性薬効成分とともに、
腸溶性ポリマーを含む消化管付着性マトリックス、（２
６）マトリックス粒子中のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルの含有量が、薬効成分１重量部に対して０．００１〜
１００００重量部である消化管粘膜付着性マトリック
ス、（２７）マトリックス中のポリグリセリン脂肪酸エ
ステルの含有量が、薬効成分１重量部に対して、０．０
０１〜５０重量部である消化管粘膜付着性マトリック
ス、（２８）下記式（Ｉ）
【化１０】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと炭素
数８〜４０の飽和または不飽和高級脂肪酸とのエステ
ル、薬効成分、および粘性物質を含むマトリックス粒子
中の、ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、薬効
成分１重量部に対して、０．００１〜１００００重量部
であり、粘性物質が前記アクリル酸系重合体および／ま
たはその塩を含む、消化管粘膜付着性マトリックス、
（２９）マトリックスの融点が３０〜１２０℃である消
化管粘膜付着性マトリックス、（３０）ポリグリセリン
脂肪酸エステルと薬効成分とを含むマトリックス粒子を
含み、前記粒子が（ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカ
ルボキシル基を含み、分子量１００００００〜６０００
０００のアクリル酸系重合体またはその塩および（ii）
セルロースエーテルからなる群から選択された水で粘性
を生じる粘性物質を含むコーティング剤から形成される
コーティング層を有する、常温で固体の消化管粘膜付着
性マトリックス。
【００１４】本発明は、下記の固形製剤及びコーティン
グ剤も開示する。 （３１）（ａ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成
分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、
（ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含
み、分子量１００００００〜６００００００のアクリル
酸系重合体またはその塩および（ii）セルロースエーテ
ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリ
ックス、または（ｂ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと
薬効成分とを含むマトリックス粒子が、（ｉ）５８．０
〜６３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量１０
０００００〜６００００００のアクリル酸系重合体また
はその塩および（ii）セルロースエーテルからなる群か
ら選択された水で粘性を生じる粘性物質を含有するコー
ティング剤でコーティングされている、常温で固体の消
化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤、（３
２）前記（１）、（３）又は（４）の消化管粘膜付着性
マトリックスを含む固体製剤、（３３）さらに、崩壊剤
を含む固体製剤、（３４）崩壊剤が、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロースまたはクロスカルメロースナトリウムである固
体製剤、（３５）細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤ま
たは顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細
粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から
選択された投与形態である固体製剤、（３６）細粒剤ま
たは顆粒剤を充填したカプセル剤である固体製剤、（３
７）その全体の７５重量％以上について１０〜５００μ
ｍ、５重量％以下について５００μｍ以上、１０重量％
以下について１０μｍ以下の粒径分布を有する細粒剤、
顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤を打錠した錠
剤、またはカプセル内に前記細粒剤または顆粒剤を充填
したカプセルである、固体製剤、（３８）（ｉ）５８．
０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量１
００００００〜６００００００のアクリル酸系重合体ま
たはその塩および（ii）セルロースエーテルからなる群
から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含有するコ
ーティング剤。
【００１５】本発明は、さらに下記の固形製剤も提供す
る。 （３９）（ｉ）ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン
酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘ
キサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリ
セリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドおよびそ
れらの混合物から選択されたポリグリセリン脂肪酸エス
テルと、（ii）抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬お
よび抗生物質から選択された薬効成分と、（iii）
（ａ）カルボキシル基を５８．０〜６３．０重量％含
み、分子量が２０００００〜６００００００であるアク
リル酸系重合体または（ｂ）その塩とを含み、前記ポリ
グリセリン脂肪酸エステル（ｉ）の含有量が、薬効成分
の総量１重量部に対して０．００１〜５０重量部であ
り、前記アクリル酸系重合体またはその塩（iii）の含
有量が、固体製剤の全重量に対して１〜１０重量％であ
る、固体製剤、（４０）さらに、崩壊剤として、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウ
ムを含む固体製剤、（４１）さらに、水に対する溶解度
が０．１ｇ／ｍｌ以下である固体塩基を含む固体製剤、
（４２）前記（１）（３）又は（４）のマトリックス
に、ステアリン酸マグネシウムを添加することを特徴と
する固体製剤、（４３）カプセル剤である固体製剤、
（４４）カプセル中に細粒剤または顆粒剤が充填された
固体製剤。
【００１６】さらに本発明は、下記の方法も開示する。 （４５）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、（i
i）薬効成分と、（iii）（ａ）５８．０〜６３．０重量
％のカルボキシル基を含み、分子量が１００００００〜
５００００００であるアクリル酸系重合体および（ｂ）
その塩から選択された水で粘性を生じる粘性物質とを含
み、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックスであっ
て、前記マトリックス中に、前記粘性物質が各マトリッ
クス粒子の少なくとも表層近傍に分散しており、さら
に、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含むコーティ
ング剤から形成されるコーティング層をさらに有してい
てもよい消化管粘膜付着性マトリックスを製造する方法
であって、（Ａ１）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル中に、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質を分散
させるか、または（Ａ２）成分（ｉ）、（ii）および
（iii）を練合し、（Ｂ）得られた物質を造粒し、
（Ｃ）必要に応じて、次いで、得られた顆粒剤を、粘性
物質を含むコーティング剤でコーティングすることを特
徴とする方法、（４６）粘性物質の含有量が、マトリッ
クス粒子の全重量に対して０．００５〜９５重量％であ
る方法、（４７）ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下
記式（Ｉ）
【化１１】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
リグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエ
ステルである方法、（４８）ｎが２〜５０である方法、
（４９）脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和または不飽和
高級脂肪酸である方法、（５０）ポリグリセリン脂肪酸
エステルが、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ス
テアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸
モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキ
サ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセ
リド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれ
らの混合物である方法、（５１）ポリグリセリン脂肪酸
エステルが、１〜２２のＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ
−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅｂａｌａｎｃｅ）を有するもので
ある方法、（５２）ポリグリセリン脂肪酸エステルが１
５〜８０℃の融点を有する方法、（５３）薬効成分が、
抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器官用薬および／または抗
生物質である方法、（５４）酸性薬効成分とともに、水
に不溶性または難溶性の固体塩基を含む方法、（５５）
塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーを含む方法、
（５６）マトリックス粒子中のポリグリセリン脂肪酸エ
ステルの含有量が、薬効成分１重量部に対して０．００
１〜１００００重量部である方法、（５７）成分（ｉ）
として、下記式（Ｉ）
【化１２】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと、炭
素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエス
テルを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有
量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜
１００００重量部である方法、（５８）マトリックスの
融点が３０〜１２０℃である方法、（５９）（ｉ）ポリ
グリセリン脂肪酸エステルと、（ii）薬効成分と、（ii
i）（ａ）５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基
を含み、分子量が１００００００〜５００００００であ
るアクリル酸系重合体および（ｂ）その塩から選択され
た水で粘性を生じる粘性物質とを含み、常温で固体の消
化管粘膜付着性マトリックスであって、前記マトリック
ス中に、前記粘性物質が各マトリックス粒子の少なくと
も表層近傍に分散しており、さらに、前記マトリックス
粒子は、粘性物質を含むコーティング剤から形成される
コーティング層をさらに有していてもよい消化管粘膜付
着性マトリックスを含む固体製剤の製造方法であって、
前記マトリックスを造粒して、細粒剤または顆粒剤を生
成し、次いで必要に応じて、錠剤を得るために前記細粒
剤または顆粒剤を打錠するかまたは前記細粒剤または顆
粒剤でカプセルを充填することを特徴とする方法、（６
０）固体製剤中の薬効成分の吸収を促進させて生体利用
性を改善する、融点３０〜１２０℃の消化管粘膜付着性
マトリックスとして、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エス
テルと、（iii）アクリル酸を構成モノマーとし、５
８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含む、分子
量１００００００〜５００００００のアクリル酸系重合
体またはその塩、およびセルロースエーテルからなる群
から選択された水で粘性を生じる粘性物質とを組合わせ
て使用する方法であって、前記マトリックスは、（ｉ）
ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび（iii）粘性物質
とともに、（ii）薬効成分を含み、前記薬効成分（ii）
および粘性物質（iii）がマトリックス粒子全体に分散
されていることを特徴とする方法、（６１）消化管にお
ける（ii）薬効成分の滞留時間を長くする方法であっ
て、融点３０〜１２０℃の消化管粘膜付着性マトリック
スを含有する固体製剤として、治療有効量の薬効成分を
投与することを特徴とし、前記マトリックスが、（ｉ）
ポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii）薬効成分と、
（iii）アクリル酸を構成モノマーとし、５８．０〜６
３．０重量％のカルボキシル基を含む、分子量１０００
０００〜５００００００のアクリル酸系重合体またはそ
の塩、およびセルロースエーテルからなる群から選択さ
れた水で粘性を生じる粘性物質とを含み、前記薬効成分
（ii）および粘性物質（iii）がマトリックス粒子全体
に分散されていることを特徴とする方法、（６２）固体
製剤中の薬効成分の吸収を促進させて生体利用性を改善
する、融点３０〜１２０℃の消化管粘膜付着性マトリッ
クスに使用される消化管粘膜付着性物質として、（ii
i）アクリル酸を構成モノマーとし、５８．０〜６３．
０重量％のカルボキシル基を含む、分子量１０００００
０〜５００００００のアクリル酸系重合体またはその
塩、およびセルロースエーテルからなる群から選択され
た水で粘性を生じる粘性物質を使用する方法であって、
前記マトリックス粒子が、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸
エステルと、（ii）薬効成分と、（iii）水で粘性を生
じる粘性物質とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性
物質（iii）がマトリックス粒子全体に分散されている
ことを特徴とする方法、（６３）固体製剤中の薬効成分
の吸収を促進させて生体利用性を改善する、融点３０〜
１２０℃の消化管粘膜付着性マトリックスを製造するた
めに、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii
i）アクリル酸を構成モノマーとし、５８．０〜６３．
０重量％のカルボキシル基を含む、分子量１０００００
０〜５００００００のアクリル酸系重合体またはその
塩、およびセルロースエーテルからなる群から選択され
た水で粘性を生じる粘性物質とを使用する方法であっ
て、ポリグリセリン脂肪酸エステル中に薬効成分（ii）
および粘性物質（iii）を分散させることを特徴とする
方法、（６４）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
と、（ii）薬効成分と、（iii）アクリル酸を構成モノ
マーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基
を含む、分子量１００００００〜５００００００のアク
リル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエーテ
ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性物質（iii）
がマトリックス粒子全体に分散されており、さらに、前
記粘性物質含有コーティング剤から形成されるコーティ
ング層を有していてもよい、融点３０〜１２０℃の消化
管粘膜付着性マトリックス組成物を製造する方法であっ
て、ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）を含むマトリ
ックスを加熱して溶融し、そこに薬効成分（ii）および
粘性物質（iii）を添加することによって、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル（ｉ）中に、薬効成分（ii）および
粘性物質（iii）を分散させ、そして得られた物質を造
粒し、必要に応じて、次いで、得られた顆粒を、粘性物
質を含むコーティング剤でコーティングすることを特徴
とする方法、（６５）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エス
テルと、（ii）薬効成分と、（iii）アクリル酸を構成
モノマーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシ
ル基を含む、分子量１００００００〜５００００００の
アクリル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエ
ーテルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性
物質とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性物質（ii
i）がマトリックス粒子全体に分散された融点３０〜１
２０℃の消化管粘膜付着性マトリックスを含む固形製剤
を製造する方法であって、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル（ｉ）を含むマトリックスを加熱して溶融し、そこに
薬効成分（ii）および粘性物質（iii）を添加すること
によって、ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）中に、
薬効成分（ii）および粘性物質（iii）を分散させてマ
トリックス組成物を生成し、そして前記マトリックス組
成物を造粒して顆粒剤を生成し、必要に応じて、次い
で、得られた顆粒剤を、粘性物質を含むコーティング剤
でコーティングし、そして必要に応じて、次いで、未コ
ーティングのまたはコーティングされた顆粒剤を打錠し
て錠剤を得るか、または未コーティングのまたはコーテ
ィングされた顆粒剤でカプセルを充填することを特徴と
する方法、（６６）顆粒剤が、（１）その全体の７５重
量％以上が粒径１０〜５００μｍの細粒剤であるか、ま
たは（２）その全体の９０重量以上が粒径５００〜１４
１０μｍの顆粒剤である方法。
【００１７】なお、本明細書において、粘性物質により
消化管粘膜付着性が発現する限り、マトリックスに、粘
性物質を含まない被膜、例えば、腸溶性被膜、胃溶性被
膜などの被覆が施されている場合であっても、「消化管
粘膜付着性」を有するという。「表層近傍」とは、表面
のみならず、前記のような被膜を含む表層の近傍をも意
味する。
【００１８】また、「コーティング」とは、コーティン
グ剤により、マトリックス粒子表面全体が均一に被覆さ
れている場合に限らず、粒子表面が部分的に被覆されて
いる場合も含む意味に用いる。
【００１９】さらに、マトリックスやポリグリセリン脂
肪酸エステルなどが混合物である場合、明瞭な融点を示
さず、特定の温度で軟化する場合があるが、本明細書に
おいて、「融点」とは、このような混合物が示す軟化温
度をも含む意味に用いる。
【００２０】
【発明の実施の形態】前記粘性物質は、水により粘性が
発現し、消化管粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤
的に許容される物質であれば特に制限されない。好まし
い粘性物質は水により膨潤ないし著しく増粘する。粘性
物質としては、例えば、カルボキシル基又はその塩を有
するポリマー、セルロースエーテル、分子量２００００
０以上のポリエチレングリコール、天然粘性物質などが
挙げられる。これら粘性物質としては、２０℃における
２％水溶液の粘度が、３〜５００００ｃｐｓ、好ましく
は１０〜３００００ｃｐｓ、さらに好ましくは１５〜３
００００ｃｐｓを示すポリマーが好適である。但し、中
和により増粘するポリマーの場合には、２０℃における
０．２％中和液の粘度は、１００〜５０００００ｃｐ
ｓ、好ましくは１００〜２０００００ｃｐｓ、さらに好
ましくは１５００〜１０００００ｃｐｓを示すポリマー
が望ましい。これらの粘性物質は少なくとも一種使用さ
れる。上記のような粘性物質を二種以上併用してもよい
ことは言うまでもない。
【００２１】カルボキシル基又はその塩を有するポリマ
ーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマーとする
アクリル酸系重合体（共重合体も含む）とその塩が挙げ
られる。塩としては、ナトリウム、カリウム塩などの一
価の金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの二価
の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重合体又はそ
の塩は、カルボキシル基５８．０〜６３．０重量％を含
み、分子量２０万〜６００万、好ましくは１００万〜５
００万のポリマーが好ましい。好ましいアクリル酸系重
合体又はその塩には、アクリル酸単独重合体とその塩も
含まれる。このようなポリマーは、局外規（１９８６年
１０月）にカルボキシビニルポリマーとして記載されて
いる。前記ポリマーの具体例としては、例えば、カーボ
マー［商品名：カーボポール（以下、カーボポールと称
する）ザ ビー エフ グッドリッチ社（The B.F. G
oodrich Company）］９１０，９３４，９３４Ｐ，９４
０，９４１，１３４２（ＮＦ ＸＶＩＩ）など、ハイビ
スワコー１０３、１０４、１０５（和光純薬工業株式会
社）、ＮＯＶＥＯＮ ＡＡ１［ザ ビー エフ グッド
リッチ社（The B.F. Goodrich Company）の商品
名］、カルシウムポリカーボフィル（ＵＳＰＸＸＩＩ）
などが挙げられる。
【００２２】セルロースエーテルとしては、例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−ナトリ
ウムと略すことがある）（日本薬局方第１１改正、以
下、日局１１という）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２２０８、２９０６［例えば、ＨＰＭＣ−６５Ｓ
Ｈ５０、ＨＰＭＣ−６５ＳＨ４０００（信越化学工業株
式会社）］、２９１０［例えば、ＴＣ−５（信越化学工
業株式会社）］（日局１０）、メチルセルロース、結晶
セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム
（例えばアビセルＲＣ）（局外規）などが挙げられる。
【００２３】天然粘性物質としては、例えば、ムチン、
カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギ
ン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラ
ン、ワキシースターチなどが挙げられる。
【００２４】好ましい粘性物質は、少なくとも前記アク
リル酸系重合体およびその塩を含んでいる。特に好まし
い粘性物質は、アクリル酸系重合体およびその塩であ
る。
【００２５】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグ
リセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステ
ル、ジエステルまたはポリエステルのいずれであっても
よい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を
示さず、しかも、薬効成分との相互作用が殆どないとい
う特性を有する。従って、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルと共存する薬効成分は、殆ど失活せず、長期に亘り安
定である。
【００２６】ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環
状）〜ｎ＋２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個
（直鎖・分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有す
る多価アルコール」［“ポリグリセリンエステル”阪本
薬品工業株式会社編集、発行（１９８６年５月２日）第
１２頁］であり、例えば下記式（Ｉ）
【００２７】
【化１３】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表
される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２〜５
０、好ましくは２〜２０、さらに好ましくは２〜１０で
ある。なお、ポリグリセリンは、直鎖状に限らず、分岐
していてもよい。
【００２８】このようなポリグリセリンの具体例として
は、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグ
リセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプ
タグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デ
カグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセ
リン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これ
らのポリグリセリンの中で、例えば、テトラグリセリ
ン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが繁用され
る。
【００２９】また、脂肪酸には、例えば、炭素数８〜４
０、好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪
酸などが含まれる。このような脂肪酸としては、例え
ば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノ
ール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸などが挙
げられる。これらの脂肪酸の中で、例えば、ステアリン
酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸、ベヘン酸
などが好ましい。
【００３０】ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例と
しては、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリ
ド、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、カプリル酸ジ
（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリ
ド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ラウリン酸
モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸モノ（デカ）グ
リセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グリセリド、オレ
イン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸モノ（デ
カ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）グリセリド、オ
レイン酸ジ（テトラ）グリセリド、オレイン酸セスキ
（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（テトラ）グリ
セリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、オレ
イン酸デカ（デカ）グリセリド、リノール酸モノ（ヘプ
タ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グリセリド、リ
ノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノール酸ジ（ヘキ
サ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ジ）グリセリド、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸
モノ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）
グリセリド、ステアリン酸トリ（テトラ）グリセリド、
ステアリン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸
セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリ
セリド、ステアリン酸デカ（デカ）グリセリド、パルミ
チン酸モノ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸モノ
（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸モノ（デカ）グリ
セリド、パルミチン酸トリ（テトラ）グリセリド、パル
ミチン酸トリ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸セス
キ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（テト
ラ）グリセリド、パルミチン酸ペンタ（ヘキサ）グリセ
リド、パルミチン酸デカ（デカ）グリセリドなどが挙げ
られる。
【００３１】好ましいポリグリセリン脂肪酸エステル
は、例えば、ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（例
えば、理研ビタミン（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ
など）、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（例
えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０な
ど）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＭＳ−３１０な
ど）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−５００な
ど）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＳＳ−５００な
ど）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれ
らの混合物である。
【００３２】これらのポリグリセリン脂肪酸エステル
は、１種または２種以上の混合物として用いられる。
【００３３】ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量
は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０
００、さらに好ましくは５００〜２０００程度である。
ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ（Hydrophile-l
ipophile balance； 親水性親油性バランス）は、通
常１〜２２、好ましくは１〜１５、さらに好ましくは２
〜９程度である。ＨＬＢは、ＨＬＢの異なる二種以上の
ポリグリセリン脂肪酸エステルを混合して調整してもよ
い。ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整する
と、薬効成分の放出性および溶出性をコントロールでき
る。
【００３４】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、薬効成
分、粘性物質およびマトリックスの形態に応じて適宜選
択することができるが、常温（約１５℃）で固形のもの
が使用される。ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点
は、例えば、１５〜８０℃、好ましくは３０〜７５℃、
さらに好ましくは４５〜７５℃程度である。
【００３５】２種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル
を混合物として使用する場合、マトリックスが常温で固
形である限り、１種以上のポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは液状であってもよい。
【００３６】マトリックスを構成する脂質としては、融
点４０〜１２０℃、好ましくは４０〜９０℃のものが用
いられる。
【００３７】脂質の具体例としては、炭素数１４〜２２
の飽和脂肪酸（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、ベヘン酸など）又はその塩（例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩）；炭素数１６〜２２の高級ア
ルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアル
コールなど）；脂肪酸グリセリンエステルである、上記
脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセ
リド（例えば、１−モノステアリン、１−モノパルミチ
ンなど）；油脂類（例えば、ヒマシ油、綿実油、大豆
油、菜種油、牛脂などの硬化油）；ロウ類（例えば、蜜
ロウ、カルナバロウ、鯨ロウなど）；炭化水素類（例え
ば、パラフィン、マイクロクリスタリンワックスな
ど）、ホスホリピッド（例えば、水添レシチンなど）が
挙げられる。これらの脂質の中で、例えば、硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステア
リン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリン
ワックスなどが好ましい。
【００３８】薬効成分の種類は特に制限されず、ヒト用
医薬のみならず、動物薬も含まれる。薬効成分として
は、例えば、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、抗てんかん
剤、鎮うん剤、精神神経用剤、末梢神経用剤などの中枢
神経用薬；骨格筋弛緩剤、自律神経剤、鎮けい剤などの
末梢神経用薬；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下
剤、血管拡張剤、血管収縮剤などの循環器用薬；気管支
拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬；消化性潰瘍用剤、
消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化器官用薬；ホルモン
剤；抗ヒスタミン剤；ビタミン剤などの代謝性医薬；抗
潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤などが挙げられる。
【００３９】本発明のマトリックスは消化管粘膜付着性
を示すので、薬効成分として水難溶性薬効成分も有効に
使用できる。
【００４０】より具体的には、薬効成分として、例え
ば、インドメタシン、サリチル酸、トレピブトン、アモ
キサノクス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェ
ン、イブプロフェン、プロベネシド、３，４−ジヒドロ
−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−４−アセティック アシッド
（以下、ＡＤ−５４６７と称する）、硝酸イソソルバイ
ド、ビンポセチン（vinpocetine)、エスタゾラム、アセ
タゾールアミド、パパベリン、トルブタミド、アセトヘ
キサミド、ベラパミル、キニジン、モルフィン、塩酸ブ
プレノルフィン、リン酸ジヒドロコディン、エフェドリ
ン、スコポラミン、クロルプロマジン、塩酸マニジピ
ン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸フェニレフリン、塩酸プロカイン
アミド、スルファニルアミド、モルシドミン、スルファ
ダイアジン、ディアゼパム、キニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−デメチル−８，９−アンヒドロ エリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール、エピネフリン、レセルピ
ン、アセトアミノフェン、テオフィリン、カフェイン、
セファレキシン、アンピシリン、スルフィソキサゾー
ル、塩酸デラプリル、イプリフラボン、２，２′−
［（２−アミノエチル）イミノ］ジエタノール ビス
（ブチルカルバメート）ジハイドロクロライド、塩酸セ
フォチアムヘキセチル、シクランデレート、イデベノン
［即ち、２−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３−ジ
メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン］、プロ
プラノロール、ハロペリドール、クロロサイアザイド、
ハイドロクロロサイアザイド、スクラルファート、リボ
フラビンやアスコルビン酸などの各種ビタミン類、ミネ
ラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
【００４１】本発明において用いられる好適な薬効成分
として、抗潰瘍剤、胃炎治療剤などが挙げられる。この
ような抗潰瘍剤の具体例としては、２−［（２−ピリジ
ル）メチルチオ］ベンズイミダゾール又はその誘導体
（以下、単にベンズイミダゾール系化合物と称すること
がある）およびその塩が挙げられる。前記ベンズイミダ
ゾール系化合物としては、米国特許明細書４６２８０９
８号に対応する特公平２−４４４７３号公報、特公平３
−３８２４７号公報、および米国特許明細書５０１３７
４３号に対応する特開平３−１７３８１７号公報に記載
されているような化合物が挙げられる。より具体的に
は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物および薬理学
的に許容される塩が好ましい。
【００４２】
【化１４】 ［式中、Ｒ1は、水素原子、 アルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、 カルバモイル基、カルバ
モイルアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキリ基、ヒドロ
キシアルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、カル
バモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アリール
基、アリールオキシ基、アルキルチオ上基またはアルキル
スルフィニル基を示し、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、
アシル基、アルコキシルカルボニル基、カルバモイル基、
アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、
アルキルカルボニルメチル基、アルコキシカルボニルメ
チル基又はアルキルスルホニル基を示す。Ｒ3およびＲ5
は、同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルコキ
シ基又はアルコキシアルコキシ基を示し、Ｒ4は、水素
原子、アルキル基、フッ素化されていてもよいアルコキシ
基、アルコキシアルコキシ基、フッ素化されていてもよい
アルケニルオキシ又はフッ素化されていてもよいアルキ
ニルオキシ基を示す。ｍは０ないし４の整数を示す] 一般式（ＩＩ）の化合物は、前記公報に記載された方法
又はそれに準じた方法により製造することができる。
【００４３】一般式（ＩＩ）で表される化合物の置換基
について以下に簡単に説明する。
【００４４】上記式中、Ｒ1で示されるアルキル基とし
ては炭素１ないし７のアルキル基が、アルコキシカルボ
ニル基のアルコキシ基としては炭素数１ないし４のアル
コキシ基が、アルコキシカルボニルアルキル基のアルコ
キシ基としては炭素数１ないし４のアルコキシ基、アル
キル基としては炭素数１ないし４のアルキル基が、カル
バモイルアルキル基のアルキル基としては炭素数１ない
し４のアルキル基が、アルコキシ基としては炭素数１な
いし５のアルコキシ基が、ヒドロキシアルキル基のアル
キル基としては炭素数１ないし７のアルキル基が、アシ
ル基としては炭素数１ないし４のアシル基が、アシルオ
キシ基のアシル基としては炭素数1ないし４のアシル基
が、アリール基としてはフェニル基が、アリールオキシ
基のアリール基としてはフェニル基が、アルキルチオ基
のアルキル基としては炭素数1ないし６のアルキル基が、
アルキルスルフィニル基のアルキル基としては炭素数1
ないし６のアルキル基が挙げられる。
【００４５】Ｒ2で示されるアルキル基としては炭素数
１ないし５のアルキル基が、アシル基としては炭素数1
ないし4のアシル基がアルコキシカルボニル基のアルキ
コシ基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アル
キルカルバモイル基のアルキル基としては炭素数1ない
し4のアルキル基が、ジアルキルカルバモイル基のアルキ
ル基としては炭素数1ないし4の基が、アルキルカルボニ
ルメチル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のアル
キル基が、アルコキシカルボニルメチル基のアルコキシ
基としては炭素数1ないし4のアルコキシ基が、アルキル
スルホニル基のアルキル基としては炭素数1ないし4のア
ルキル基が挙げられる。
【００４６】Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で示されるアルキル基と
しては炭素数1ないし4のアルキル基が、アルコキシ基と
しては炭素数1ないし8のアルコキシ基が、アルコキシア
ルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ないし4のア
ルコキシ基が挙げられる。
【００４７】またＲ4で示されるフッ素化されていても
よいアルコキシ基のアルコキシ基としては炭素数1ない
し8のアルコキシ基が、フッ素化されていてもよいアル
ケニルオキシ基のアルケニル基としては炭素数2ないし
６のアルケニル基が、フッ素化されていてもよいアルキ
ニルオキシ基のアルキニル基としては炭素数2ないし6の
アルキニル基が挙げられる。フッ素で置換数は１〜９が
好ましい。
【００４８】一般式（ＩＩ）で表される化合物の薬理学
的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭素酸
塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、通常用い
られる手段により、一般式（ＩＩ）で表される化合物か
ら得られる。
【００４９】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物にお
いて、好ましい置換基は次の通りである。Ｒ1は、水素原
子、 フッ素原子、メトキシ基又はトリフルオロメチル基
であり、m=1である。置換基Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は
水素原子又はメチル基であり、Ｒ4は、フッ素化されて
いてもよい炭素数1ないし4のアルコキシ基、２−プロペ
ニルオキシ基、アリル基であり、Ｒ5は水素原子又はメチ
ル基である。置換基Ｒ1の置換位置は、４位又は５上位、
特に５位であるのが好ましい。
【００５０】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物のう
ち、特にＲ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｈ、Ｒ3＝Ｈ，ＣＨ3の化合物
が好ましく、さらに、これらの化合物のうち、Ｒ4が、
フッ素化された炭素数１ないし４のアルコキシ基である
化合物が特に好ましい。Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ5＝Ｈ、Ｒ3＝ＣＨ
3であって、Ｒ4としてフッ素化された炭素数１ないし４
のアルコキシ基を有する前記化合物には、例えば、Ｒ4
として２，２，２−トリフルオロエトキシ基を有する化
合物（以下、この化合物をＡＧ１７７７と称することが
ある）、Ｒ4として２，２，３，３−テトラフルオロプ
ロポキシ基を有する化合物（以下、この化号物をＡＧ１
７８９と称することがある）、Ｒ4として２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロポキシ基を有する化合物
（以下、この化合物をＡＧ１７７６と称することがあ
る）、Ｒ4として２，２，３，３，４，４−ヘキサフル
オロブトキシ基を有する化合物、Ｒ4として２，２，
３，３，４，４，４−ヘプサフルオロブトキシ基を有す
る化合物などが含まれる。
【００５１】前記一般式（ＩＩ）で表される化合物及び
薬理学的に許容される塩は、胃酸分泌抑制作用を主作用
として有すると共に、胃粘膜防御作用も併有する消化性
潰瘍治療剤であり、これらを本発明のマトリックスや固
形製剤に適用することにより、より効果的な消化性潰瘍
治療作用を有する医薬が得られる。
【００５２】また、薬効成分にはペプタイドやタンパク
質も含まれる。ペプタイドやタンパク質としては、例え
ば、インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、
ＩＬ−２、ウロキナーゼ、セラチオペプチダーゼ、スー
パーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、チロトロピンリ
リーシングホルモン（Thyrotropin releasing hormon
e、ＴＲＨ）、ルテナイジングホルモンリリーシングホ
ルモン（luteinizinghormone releasing hormone、Ｌ
Ｈ−ＲＨ）、コルチコトロピンリリーシングホルモン
（conticotropin releasing homone、ＣＲＦ）、成長
ホルモンリリーシングホルモン（growth hormone rel
easing hormone、ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン（somat
ostatin）、オキシトシン（oxytosin）、バソプレッシ
ン（vassopressin）、成長ホルモン（growth hormone
）などのペプタイドやホルモン；ＥＧＦ（Epidernal
Growth Factor)、ＮＧＦ（Nerve Growth Factor)、
ＩＧＦ（Insulin-like Growth Factor）、ＦＧＦ（Fi
broblast Growth Factor）（例えば、ａＦＧＦ、ｂＦ
ＧＦなど）、ＥＰＯ（Erythropoietin）などの成長因
子；カルシトニン（calcitonin）；ＣＳＦ（コロニー刺
激因子）などが例示される。ｂＦＧＦには、ｒｈｂＦＧ
Ｆムティン、例えば、ＣＳ２３（以下、ＴＧＰ５８０と
称する。ヨーロッパ特許公開番号２８１８２２号参照）
などのムティンが含まれる。
【００５３】これらの薬効成分は、その性質により消化
管内における溶解性、吸収部位などが異なる。一般的
に、塩基性薬効成分の溶解性は、酸性側で増すもののア
ルカリ性側では低下する。そのため、マトリックスや製
剤中の塩基性薬効成分の溶出速度は、最初に通過する酸
性の胃では早く、中性〜弱アルカリ性の腸では遅い。逆
に、酸性薬効成分は、アルカリ性側では溶解性が増す
が、酸性側では溶解性が低下する。そのため、マトリッ
クスや製剤中の酸性薬効成分の溶出速度は、中性〜弱ア
ルカリ性の腸では早く、最初に通過する胃では遅い。
【００５４】そこで、胃および腸の双方において、ｐＨ
とは無関係に、一定の速度で薬効成分を溶出させるた
め、ポリグリセリン脂肪酸エステル又は脂質を含有する
常温で固体のマトリックスは、酸性薬効成分とともに、
水に対して不溶ないし難溶の固体塩基とを含有していて
もよく、塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリマーとを
含有していてもよい。
【００５５】酸性薬効成分には、塩の形態でないものの
水溶液が酸性（例えば、ｐＨ１．５〜７．０、好ましく
は２．０〜６．８）を示す成分が含まれる。このような
酸性薬効成分としては、例えば、インドメタシン、サリ
チル酸、ＡＤ−５４６７、トレピブトン、アモキサノク
ス、アスピリン、バルプロ酸、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、アスコルビン酸、プロベネシドなどが挙げら
れる。これらの酸性薬効成分の中で、ＡＤ−５４６７、
トレピブトン、インドメタシンなどが繁用される。
【００５６】前記固体塩基の水に対する溶解度は、例え
ば、３７℃において０．１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは
０．００１ｇ／ｍｌ以下である。溶解度の低い固体塩基
は、好ましい結果を与える。固体塩基としては、例え
ば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マ
グネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、
水酸化アルミニウム、ケイ酸（サイロイド、エアロシ
ル）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリ
ン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリ
ウムなどの周期表第Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ属の金属の酸化
物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩などが挙げられ
る。これらの固体塩基は、１種又は２種以上用いられ
る。
【００５７】固体塩基の粒径は、通常、５０μｍ以下、
好ましくは０．０５〜２０μｍ程度である。固体塩基の
使用量は、全重量に対して通常１〜８０重量％、好まし
くは１〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％
程度である。
【００５８】塩基性薬効成分には、塩の形態でないもの
の水溶液が塩基性（例えばｐＨ７．０〜１３．０、好ま
しくは７．０〜１０．５）を示す成分が含まれる。塩基
性薬効成分としては、例えば、ビンポセチン、エスタゾ
ラム、アセタゾールアミド、パパベリン、トルブタミ
ド、アセトヘキサミド、ベラパミル、キニジン、モルフ
ィン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、マニジピンなどが挙げられる。これらの塩基性薬効
成分の中で、例えば、ビンポセチン、アセタゾールアミ
ドなどが繁用される。
【００５９】腸溶性ポリマーとしては、胃では殆ど溶解
せず腸で溶解するものが用いられる。腸溶性ポリマー
は、例えば、分子量３００００〜５０００００、好まし
くは７００００〜４０００００程度の酸性高分子が好ま
しい。腸溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテ
ートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース
（興人社製：商品名ＣＭＥＣ ＡＱ）、メタクリル酸−
メタクリル酸メチルコポリマー［レーム ファルマ(Roh
m Pharma)社（ドイツ）製、商品名オイドラギット（Eud
ragit）Ｌ１００−５５，オイドラギット Ｌ１００，
オイドラギット Ｓ１００］などが例示される。腸溶性
ポリマーは、１種又は２種以上用いられる。これらの腸
溶性ポリマーの中で、例えば、オイドラギットＬ１００
−５５などが繁用される。
【００６０】腸溶性ポリマーは微粉末状で使用するのが
好ましい。腸溶性ポリマーの粒径は、通常、５０μｍ以
下、好ましくは０．０５〜１０μｍ程度である。腸溶性
ポリマーの添加量は、全重量に対して、通常、１〜８０
重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは１
０〜３０重量％程度である。
【００６１】薬効成分の含有量は、マトリックス全体の
０．０００１〜９５重量％、好ましくは０．１〜９０重
量％程度である。
【００６２】本発明のマトリックスは、（Ａ）前記薬効
成分とポリグリセリン脂肪酸エステルとを含有するマト
リックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性物質が分散
したマトリックスと、（Ｂ）前記薬効成分と脂質とを含
有するマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、粘性
物質が分散したマトリックスと、（Ｃ）前記各マトリッ
クス粒子が、粘性物質を含有するコーティング剤でコー
ティングされているマトリッマスとに大別される。
【００６３】前記各マトリックス粒子における前記ポリ
グリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の含有量は、
重量換算で、薬効成分量に対して０．００１〜１０００
０倍、好ましくは０．００１〜５０倍程度である。
【００６４】前記ポリグリセリン脂肪酸エステルを含む
マトリックス（Ａ）（Ｃ）のマトリックス粒子に、例え
ば、脂質を含有させることにより一層好ましい結果を得
ることができる。脂質としては、製剤上許容しうる水不
溶性物質であり、かつ薬効成分の溶出速度を調整する作
用を有するものが用いられる。このような脂質には、前
記例示の化合物が含まれる。
【００６５】ポリグリセリン脂肪酸エステルと併用する
場合、脂質の使用量は、消化管粘膜への付着性が損われ
ない範囲で使用でき、通常、重量換算で、薬効成分の約
０．０１〜１００倍、好ましくは１〜２０倍である。
【００６６】さらに、マトリックス（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）
のマトリックス粒子には、特に支障のない限り、固形製
剤、特に細粒剤または顆粒剤の製造に用いられる慣用の
添加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、乳
糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセ
ルなど）、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニト
ール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼ
ラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プル
ラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；
アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界面活
性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化
アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、スク
ラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；矯味
剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤
などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、粘膜に
対する付着性を損わない範囲で適宜選択できる。
【００６７】本発明の消化管粘膜付着性マトリックス
（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）は、常温で固体である。好ましいマ
トリックスの融点は、例えば、３０〜１２０℃、好まし
くは４０〜１２０℃程度である。
【００６８】前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）において、
粘性物質は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は
脂質と薬効成分とを含むマトリックス粒子の全体に分散
していてもよく、マトリックス粒子を被覆する被膜中に
分散していてもよい。マトリックスの粘性物質は、水に
より粘性を示し、マトリックス粒子の表面に滲出するた
めか、消化管粘膜に対して付着性を示す。従って、本発
明のマトリックスは、消化管内での滞留時間が長く、薬
効成分が徐々に消化管中で溶解し、吸収させることがで
きる。また、マトリックスは、消化管内の特定の部位に
効率よく付着する。そのため、直接作用により効果が発
現する薬効成分でも、作用部位との接触時間が長くな
り、薬効成分の薬理活性を持続させるこができる。さら
に、水難溶性薬効成分であっても、消化管内の特定の部
位で徐々に溶出させ、長時間に亘り薬効成分を有効に活
用できる。
【００６９】マトリックス（Ａ）（Ｂ）のマトリックス
粒子において、前記粘性物質の含有量は、全重量の０．
００５〜９５重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、
さらに好ましくは１〜１０重量％程度である。
【００７０】マトリックス（Ａ）は、粘性物質とポリグ
リセリン脂肪酸エステルと薬効成分を分散することによ
り、マトリックス（Ｂ）は粘性物質と脂質と薬効成分を
分散することにより製造できる。例えば、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステル又は脂質を含む常温で固体のマトリッ
クスを融点以上に加熱して溶融し、粘性物質及び薬効成
分を添加して分散させた後、冷却することにより、マト
リックスを得ることができる。前記マトリックスの加熱
温度は、例えば、４０〜１５０℃、好ましくは５０〜１
１０℃、より好ましくは５０〜９０℃程度である。
【００７１】前記溶融したマトリックスには、薬効成分
が酸性薬効成分である場合には、前記固体塩基を、塩基
性薬効成分である場合には、腸溶性ポリマーを添加して
もよい。ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質
を溶融する際には、前記添加剤と共に加熱溶融してもよ
く、各成分をそれぞれ加温溶融して混合してもよい。ま
た、薬効成分と共に、粘性物質及び添加剤の粒子を添加
することもできる。
【００７２】前記マトリックスを含む細粒剤および顆粒
剤は、慣用の造粒機などを用いて製造できる。細粒剤お
よび顆粒剤は、冷却下で製造するのが好ましい。例え
ば、噴霧冷却、特にスプレーチリングなどにより球形の
細粒剤を得るのが好ましい。スプレーチリングは、例え
ば、１０〜６０００回転／分、好ましくは９００〜６０
００回転／分、より好ましくは１０００〜３０００回転
／分の高速回転ディスク上に一定流速で、溶融したマト
リックスを滴下する等により行うことができる。回転デ
ィスクとしては、例えば、直径５〜１００ｃｍ、好まし
くは１０〜２０ｃｍの平滑円盤、例えばアルミニウム製
円盤などが使用できる。また、溶融したマトリックスの
滴下速度は、所望する細粒剤の粒径に応じて選択できる
が、通常、２〜２００ｇ／分、好ましくは５〜１００ｇ
／分程度である。このようにして得られた粒状物は、よ
り真球に近く、コーティング剤により均一なコーティン
グ被膜を効率よく形成できる。
【００７３】前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）は、溶媒を
用い、前記成分を練合などにより分散して造粒すること
により調製してもよい。この場合には、薬効成分に対す
る熱の作用を抑制できるので、ペプタイドやタンパク質
などの薬効成分であっても、その失活を抑制しながら、
マトリックスを容易に得ることができる。
【００７４】前記マトリックス（Ｃ）のマトリックス粒
子は、少なくとも粘性物質を含有するコーティング剤で
コーティングされていればよい。コーティング剤は、前
記粘性物質に加えて、前記ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、前記脂質、前記腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリ
マーの少なくとも１つの成分を含んでいてもよい。この
場合、前記成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない
粘性物質を用いると、粘性物質が分散したコーティング
被膜でマトリックス粒子を被覆できる。さらにコーティ
ング剤は、前記薬効成分や添加剤を含有していてもよ
い。
【００７５】前記水不溶性ポリマーとしては、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（日局
１１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（信越化学工業（株）製）、カルボキシ
メチルエチルセルロース（フロイント産業製，ＣＭＥ
Ｃ，局外規１９８６）、セルロースアセテートトリメリ
テート（イーストマン(Eastman)社製）、セルロースア
セテートフタレート（日局１１）、エチルセルロース
（旭化成（株）製、ＦＭＣ）、アミノアルキルメタアク
リレートコポリマー［レーム ファルマ社製、商品名オ
イドラギット（Eudragit）Ｅ１００］、アミノアルキル
メタクリレートコポリマー（レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットＲＳ，ＲＮ１００Ｌ，ＲＳＰＭＬ，
ＲＮ１００，ＲＳＰＭ）、メタクリル酸コポリマーＬ
（レーム ファルマ社製、商品名オイドラギットＬ１０
０）、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ（レーム ファル
マ社製、商品名オイドラギットＬ−３０−Ｄ−５５）、
メタクリル酸コポリマーＳ（レーム ファルマ社製、商
品名オイドラギットＳ−１００）、ポリビニルアセテー
トフタレート（COLORCON）、商品名オイドラギットＮＥ
３０−Ｄ（レーム ファルマ社製）などが挙げられる。
これらの水不溶性ポリマーは、１種又は２種以上使用で
きる。
【００７６】粘性物質の割合は、コーティング剤の固形
分全体の０．００５〜１００重量％、好ましくは０．０
５〜９５重量％、さらに好ましくは０．５〜３０重量
％、より好ましくは１〜１０重量％程度である。
【００７７】また、粘性物質と、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマ
ーの少なくとも１つの成分とを併用する場合、粘性物質
の割合は、０．００５〜９５重量％、好ましくは０．５
〜３０重量％、さらに好ましくは１〜１０重量％程度で
ある。
【００７８】さらに、コーティング剤において、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル、脂質、腸溶性ポリマーおよび
水不溶性ポリマーから選択された二種以上の成分を併用
してもよい。前記ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／
又は脂質と、腸溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーか
ら選択された他の成分とを併用する場合、その好ましい
割合は、ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質
の総量１重量部に対して、他の成分０．０００１〜１０
００重量部、好ましくは０．０１〜１００重量部、より
好ましくは０．０１〜１０重量部程度である。
【００７９】コーティング剤のコーティング量は、固形
製剤の種類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて
選択できる。固形製剤に対するコーティング量は、錠剤
では０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量
％程度であり、丸剤、顆粒剤では０．１〜５０重量％、
好ましくは１〜２０重量％程度であり、細粒剤では０．
１〜１００重量％、好ましくは１〜５０重量％程度であ
る。
【００８０】コーティングに際しては、必要に応じて、
一般的に用いられる前記添加剤をコーティング剤に添加
してコーティングしてもよく、コーティング剤と、前記
添加剤をそれぞれ別々に用いてコーティングしてもよ
い。添加剤の使用量は、例えば、コーティング剤の固形
分に対して０．１〜７０重量％、好ましくは１〜５０重
量％、より好ましくは２０〜５０重量％程度である。
【００８１】コーティングには、慣用の方法、例えば、
パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーテ
ィング法などが採用できる。コーティング剤が、水や有
機溶媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレー
コーティング法も採用できる。前記水や有機溶媒の使用
割合は、例えば２５〜９９重量％程度である。有機溶媒
の種類は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセ
トン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、ト
リクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などが使用で
きる。
【００８２】本発明のコーティング剤において、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質を用いる場合、
ポリグリセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、必要
に応じてその他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と
混和して乳化した後、固形製剤の表面に噴霧し、乾燥す
ることにより、被覆製剤としてもよい。また、コーティ
ングパンのような装置内で、温風により予熱した固形製
剤に、本発明のコーティング剤を投入して溶融、展延さ
せることによりコーティングしてもよい。
【００８３】固形製剤は、通常２５〜６０℃、好ましく
は２５〜４０℃でコーティングするのが好ましい。
【００８４】コーティングに要する時間は、コーティン
グ方法、コーティング剤の特性や使用量、固形製剤の特
性などを考慮して適宜選択できる。
【００８５】本発明のコーティング剤を用いて、例え
ば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤などをコーティングす
ることにより、粘膜付着性を付与できる。このため、本
発明のコーティング剤は、広い範囲の薬効成分、例え
ば、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルや脂質を加熱溶
融し、薬効成分などを添加して調製したマトリックス粒
子に限らず、熱の作用により失活し易い、ペプタイドや
タンパク質などの薬効成分を含むマトリックス粒子にも
適用できる。熱の作用により失活し易い薬効成分を含む
マトリックス粒子は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを
用いることなく、薬効成分が失活しない低温で、前記結
合剤、賦形剤、崩壊剤などの添加剤、必要に応じて前記
脂質とともに、造粒することにより調製できる。また、
マトリックス粒子は、水や有機溶媒を用いて、前記成分
を練合などにより分散して造粒することにより調製して
もよい。
【００８６】なお、前記マトリックス（Ａ）（Ｂ）
（Ｃ）において、消化管内で前記粘性物質による粘膜付
着性が確保される限り、マトリックスは、必要に応じ
て、さらに、腸溶性被膜、胃溶解性などの被膜で被覆さ
れていてもよい。例えば、吸収部位近くで溶解する腸溶
性被膜で被覆されている場合、吸収部位に付着して標的
指向型として薬物の吸収を促進できる可能性がある。
【００８７】本発明の固形製剤は、細粒剤、顆粒剤、丸
剤、前記細粒剤や顆粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に
前記細粒剤や顆粒剤を充填したカプセル剤の形態などで
あってもよい。好ましい製剤は、細粒剤および顆粒剤で
ある。脂質を含むマトリックス（Ａ）（Ｃ）は細粒剤と
して適している。細粒剤の粒径分布は、例えば、１０〜
５００μｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒
子５重量％以下、１０μｍ以下の粒子１０重量％以下で
ある。好ましい細粒剤の粒径分布は、１０５〜５００μ
ｍの粒子７５重量％以上、５００μｍ以上の粒子５％重
量以下、７４μｍ以下の粒子１０重量％以下である。顆
粒剤の粒径分布は、例えば、５００〜１４１０μｍの粒
子９０重量％以上、１７７μｍ以下の粒子５重量％以下
である。
【００８８】
【発明の効果】本発明のマトリックスおよび固形製剤
は、消化管粘膜に付着して、消化管内での滞留時間を長
くし、また吸収部位における吸収を促進させて、薬効成
分が生体により有効に利用される。
【００８９】また、本発明のマトリックスおよび固形製
剤は、消化管内の特定の部位に付着し、薬効成分を生体
に直接作用させることができる。
【００９０】さらに、本発明のマトリックスおよび固形
製剤は、薬効成分が難溶性であっても、薬効成分を有効
に利用できる。
【００９１】本発明のコーティング剤は、製剤に、消化
管粘膜に対する付着性を付与する。
【００９２】
【実施例】以下に、実施例および比較例に基づいて本発
明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
より限定されるものではない。
【００９３】実施例１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０ｇを８５℃に加熱
溶融し、イデベノン６ｇ、アクリル酸系重合体（ザ ビ
ー エフ グッドリッチ社製、商品名カーボポール９３
４Ｐ）２ｇを添加し、８０℃に保って１５分撹拌し分散
させた。溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している
直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の
速度で滴下することにより、３０メッシュの篩を通過
し、かつ８０メッシュの篩を通過しない（以下、３０／
８０メッシュと略記する）球状の細粒剤を得た。
【００９４】実施例２ 実施例１で用いた、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリ
セリド１１．５ｇ、イデベノン６．０ｇ、およびアクリ
ル酸系重合体０．５ｇを用いる以外、実施例１と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【００９５】実施例３ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１００ｇを８５℃に加熱溶融し、イデベノン６０ｇ
を添加し、１５分撹拌した。得られた溶融混合物を、１
５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミ製デ
ィスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより、３０
／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【００９６】実施例１で用いたアクリル酸系重合体４ｇ
をエタノール２００ｍｌに分散し、コーティング液を調
製した。
【００９７】転動コーティング機（フロイント産業製、
ＣＦ）に前記細粒５０ｇを投入し、回転速度６００ｒｐ
ｍ、送風温度４６℃、品温３２℃に保ちながら、前記コ
ーティング剤を１分間に１ｍｌの速度で添加することに
よりコーティングし、被覆細粒を得た。
【００９８】比較例１ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド５０ｇ、イデベノン１００ｇを用い、アクリル酸系
重合体でコーティングすることなく、実施例３と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【００９９】実験例１ 実施例３と比較例１で得られた細粒を、１昼夜絶食させ
たラット（体重４５０ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／
Ｋｇの割合で水０．２ｍｌと共に経口投与し、３時間後
に開腹して胃内を観察したところ、比較例１で得た細粒
は、胃内にその存在が認められなかったが、実施例３で
得た細粒は、胃内に付着していた。
【０１００】実施例４ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１００ｇ、イデベノン８０ｇ、およびコーンスター
チ２０ｇを用いる以外、実施例３と同様にして被覆細粒
剤を得た。
【０１０１】実施例５ 実施例１で用いたステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセ
リド１２ｇ、ステアリン酸（モノ）テトラグリセリド
（阪本薬品（株）製、商品名ＭＳ−３１０）４ｇ、リボ
フラビン２ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸系重
合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／
８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１０２】実施例６および７ ポリグリセリン脂肪酸エステル、リボフラビンおよびア
クリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる以外、
実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。
【０１０３】 実施例６ 実施例７ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド １２．７５ １３．１２５ ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド ４．２５ ４．３７５ リボフラビン ２ ２ 実施例１で用いたアクリル酸系重合体 １ ０．５ 実施例８〜１０ ポリグリセリン脂肪酸エステル、アセトアミノフェンお
よびアクリル酸系重合体を、下記の割合（ｇ）で用いる
以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球
状の細粒剤を得た。
【０１０４】 実施例８ 実施例９ 実施例１０ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド １３．５ １３ １２ アセトアミノフェン ６ ６ ６ 実施例１で用いたアクリル酸系重合体 ０．５ １ ２ 実施例１１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１４７．０
ｇ、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド１３．４
ｇ、ビンポセチン１５．０ｇ、および実施例１で用いた
アクリル酸系重合体２７．６ｇを用いる以外、実施例１
と同様にして、３０／６０メッシュの球状の細粒剤を得
た。
【０１０５】実施例１２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド７９．１ｇ、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド８．４ｇ、メタ
クリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー［レーム フ
ァルマ社（ドイツ）製、商品名オイドラギットＬ１００
−５５］６２．０ｇ、およびビンポセチン７．５ｇを用
いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０メッシュ
の球状の細粒剤を得た。
【０１０６】次いで、実施例３と同様にして、得られた
細粒剤を実施例３のコーティング剤でコーティングし、
被覆細粒を得た。
【０１０７】実施例１３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１８ｇ、塩酸
フェニルプロパノールアミン１ｇ、およびアクリル酸系
重合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）
１ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／８０
メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１０８】実施例１４ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、ＡＤ
−５４６７ ８ｇ、および実施例１で用いたアクリル酸
系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１０９】比較例２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、およ
びＡＤ−５４６７ １０ｇを用いる以外、実施例１と同
様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１１０】実験例２ 実施例１４と比較例２で得られた細粒を、実験例１と同
様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例２で得た細粒は、胃内にそ
の存在が認められなかったが、実施例１４で得た細粒
は、胃内に付着していた。
【０１１１】実験例３ 実施例１４と比較例２で得られた細粒のうち、３０／４
２メッシュの細粒１００個を、一昼夜絶食させた数匹の
ラット（体重３００〜４００ｇ、１０〜１２週令）に水
０．５ｍｌと共に経口投与した。投与後、１、３、５、
８時間後に開腹し、胃と、小腸の上部、中部及び下部に
残存している細粒の個数（平均値）を測定した。結果を
表１に示す。
【０１１２】
【表１】 実施例１５ 硬化綿実油１０ｇ、ＡＤ−５４６７ ８ｇ、および実施
例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、
実施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。
【０１１３】実施例１６ ステアリン酸１６ｇ、リボフラビン２ｇ、および実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒
剤を得た。
【０１１４】実施例１７ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド２７ｇ、マイ
クロクリスタリンワックス［日本精蝋（株）、Ｈｉ−Ｍ
ｉｃ１０８０）３ｇ、ビンポセチン２ｇ、および実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体８ｇを用いる以外、実
施例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒
剤を得た。
【０１１５】実験例４ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１６ｇ、およ
びステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇを８
５℃に加熱溶融し、下記１２種の粘性物質４ｇを添加
し、８０℃に保って１５分間撹拌し分散させた。
【０１１６】アクリル酸系重合体：カーボポール９３４
Ｐ、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４ セルロースエーテル：ＨＰＭＣ−６５ＳＨ５０、ＨＰＭ
Ｃ−６５ＳＨ４０００（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９０６）、ＴＣ−５（ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース２９１０）、ＣＭＣ−ナトリウム 天然粘性物質：ペクチン、トラガントガム、キサンタン
ガム、ゼラチン、カンテン 溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５
ｃｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下する
ことにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１１７】また、対照として、ステアリン酸ペンタ
（テトラ）グリセリド１６ｇ、およびステアリン酸モノ
（テトラ）グリセリド０．５ｇを８５℃に加熱溶融し、
溶融混合物を１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃ
ｍのアルミ製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下するこ
とにより３０／４２メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１１８】上記のようにして得られた細粒剤につい
て、以下の方法で、インビトロ(in vitro)、インビボ(i
n vivo) における粘膜付着性を観察した。
【０１１９】インビトロでの観察 ラット（体重４００〜５００ｇ、１２週令）の小腸を摘
出し、生理食塩水で数回洗浄した。摘出した小腸を４ｃ
ｍの長さに切断した後、垂直に切り開き、切断片の粘膜
側を上にして、プラスチックホルダーに装着した。ホル
ダーに装着した後、生理食塩水で再度洗浄した。次い
で、細粒剤を粘膜上に散布し、該粘膜組織をデシケータ
ー中（相対湿度９３％、室温）で保存した。２０分経過
後、ペリスターポンプを用いて生理食塩水（流量：２２
ｍｌ／分）で２分間洗い流し、細粒剤の付着性を観察し
た。
【０１２０】そして、細粒剤の付着性を以下の基準で評
価した。結果を表２に示す。
【０１２１】 優：付着量が非常に多い 良：付着量が多い 可：付着している 不可：付着していない
【０１２２】
【表２】 インビトロでの観察において、対照としての細粒剤は粘
膜に全く付着していなかった。一方、粘性物質を含有す
る細粒剤は小腸の粘膜への付着が観察された。特に、カ
ーボポール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０
４を含む細粒剤は粘膜に非常に良く付着していた。
【０１２３】インビボでの観察 得られた細粒剤を、１昼夜絶食させたラット（体重４０
０〜５００ｇ、１２週令）に、１００ｍｇ／ｋｇの割合
で水０．２ｍｌと共に経口投与した。３時間経過後に開
腹して胃内を観察し、上記と同様の基準で付着性を評価
した。結果を表３に示す。
【０１２４】
【表３】 インビボでの観察において、対照としての細粒剤は胃内
にその存在が認められなかったが、粘性物質を含有する
本発明の細粒剤は胃内に付着していた。特に、カーボポ
ール９３４Ｐ、ハイビスワコー１０３および１０４を含
有する細粒剤は胃壁に非常に良く付着していた。
【０１２５】実施例１８ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）５０ｇ、インドメタシ
ン４０ｇ、アクリル酸系重合体（和光純薬工業（株）、
ハイビスワコー１０４）１０ｇを用いる以外、実施例１
と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得
た。
【０１２６】実験例５ 実施例１８で得られた細粒を、１昼夜絶食したラット
（体重３００ｇ、９週令）に、インドメタシンとして５
ｍｇ／ｋｇの割合で、実験例１と同様にして経口投与し
た。
【０１２７】また、対照として、インドメタシンを５重
量％含むアラビアゴムサスペンションを、インドメタシ
ンとして５ｍｇ／ｋｇの割合で、上記と同様のラットに
経口投与した。
【０１２８】そして、ラットの尾静脈より経時的に血液
をサンプリングし、血中のインドメタシンの濃度（μｇ
／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表４に示す。
【０１２９】
【表４】 実施例１９ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）１０１．２５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド（阪本薬品（株）
製、商品名ＭＳ−３１０）３．７５ｇ、ビンポセチン
７．５ｇ、水酸化マグネシウム１５ｇ、アクリル酸系重
合体（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）２
２．５ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３０／
８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３０】実施例２０ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン
（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）４０ｇ、アセトア
ミノフェン１０ｇを用い、比較例２と同様にしてて、６
０／１００メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３１】得られた細粒剤１重量部を、溶融混合物
［ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品
（株）製、商品名ＰＳ−３１０）：アクリル酸系重合体
（和光純薬工業（株）、ハイビスワコー１０４）：乳糖
＝１６：３：１（重量比）］１重量部と混合した、得ら
れた溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径
１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度
で滴下することにより、３０／８０メッシュの球状の細
粒剤を得た。
【０１３２】実験例６ 実施例２０で得られた細粒を、実験例１と同様にして、
ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察し
たところ、細粒が胃内に付着していた。
【０１３３】実施例２１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロ
ロサイアザイド８ｇおよび実施例１で用いたアクリル酸
系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３４】比較例３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０．６ｇ、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５．４ｇおよび
クロロサイアザイド４ｇを用いる以外、実施例１と同様
にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１３５】実験例７ 実施例２１と比較例３で得られた細粒を、実験例１と同
様にして、ラットに経口投与し、３時間後に開腹して胃
内を観察したところ、比較例３で得た細粒は胃内にその
存在が認められなかったが、実施例２１で得た細粒は胃
内に付着していた。
【０１３６】実験例８ 実施例２１で得た細粒を一昼夜絶食させたラット（体重
２５０ｇ、８週令）に１０ｍｇ／ラットの割合で水０．
２ｍｌと共に経口投与した。
【０１３７】また、対照として、アラビアゴムを５％
（Ｗ／Ｖ）含む蒸留水中に、クロロサイアザイドを懸濁
させた懸濁液を、クロロサイアザイドとして１０ｍｇ／
ラットの割合で経口投与した。
【０１３８】そして、ラットの尾静脈より経時的に血液
をサンプリングし、血中のクロロサイアザイドの濃度
（μｇ／ｍｌ）の推移を調べた。結果を表５に示す。
【０１３９】
【表５】 実施例２１で得られた細粒を投与したラットでは、クロ
ロサイアザイドの血中濃度が高く、しかも長く持続し
た。
【０１４０】実施例２２ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１２ｇ、塩酸
ブプレノルフィン６ｇおよび実施例１３で用いたアクリ
ル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様にし
て、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１４１】実施例２３ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド９．５ｇ、ス
テアリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、スクラ
ルファート（sucral fate ）［日本合成化学（株）社
製、商品名Sulcose ］２ｇおよび実施例１３で用いたア
クリル酸系重合体２ｇを用いる以外、実施例１と同様に
して、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１４２】実施例２４ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（理研ビタミン
（株）製、商品名ポエムＪ−４６Ｂ）１３．５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジ
ヒドロコディン１ｇ、水酸化マグネシウム２ｇおよび実
施例１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施
例１と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤
を得た。
【０１４３】実施例２５ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１３．５ｇ、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセリド０．５ｇ、リン酸ジ
ヒドロコディン１ｇ、炭酸カルシウム３ｇおよび実施例
１３で用いたアクリル酸系重合体２ｇを用い、実施例１
と同様にして、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得
た。
【０１４４】実施例２６ 実施例５で得られた細粒２５ｇを下記の方法によりコー
ティングし、コーティング細粒を得た。すなわち、細粒
２５ｇをミニＣＦ装置（ＣＦ Granulator、フロイント
社製）に入れ、ロータ回転数５５０ｒｐｍとし、オイド
ラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５［レーム ファル
マ (Rohm Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶
液を０．７ｍｌ／分で噴霧し、２４／８０メッシュの球
状の細粒を得た。
【０１４５】実施例２７ 実施例５で得られた細粒２５ｇを、コーティング液とし
てヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、
ＨＰＣ−Ｌ）の５％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液を用いる
以外、実施例２６と同様にして、２４／８０メッシュの
球状の細粒を得た。
【０１４６】実施例２８ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド１０ｇ、クロ
ロサイアザイド４ｇおよびＮＯＶＥＯＮ ＡＡ１［ザ
ビー エフ グッドリッチ社（The B.F. Goodrich Co
mpany ）製］ ２ｇを用いる以外、実施例１と同様にし
て、３０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１４７】実施例２９ 実施例５で得られた細粒５０ｇ、結晶セルロース４５
ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏ
ｌ、ＦＭＣ Corporation ）５ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム０．３ｇを混合し、直径１００ｍｍの平らな面を
有する杵でを用い、０．５ｔｏｎ／ｃｍ2で打錠し、錠剤
を得た。
【０１４８】実施例３０ ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド１５ｇ、ＡＧ１７
８９ ２ｇおよび実施例１３で用いたアクリル酸系重合
体３ｇを用い、実施例１と同様にして、３０／８０メッ
シュの球状の細粒剤を得た。
【０１４９】実験例９ 実施例３０で得られた細粒を実験例１と同様にしてラッ
トに経口投与し、３時間後に開腹して胃内を観察したと
ころ、該細粒は胃内に付着していた。
【０１５０】実施例３１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド５００ｇに、
ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド５００ｇを添加
し、９０℃に加温して溶融し、２０００ｒｐｍで回転し
ている直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに、２０
ｇ／分の速度で滴下することにより、４２／６０メッシ
ュの球状のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。
【０１５１】前記４２／６０メッシュのポリグリセリン
脂肪酸エステル１００ｇ、実施例１３で用いたアクリル
酸系重合体５０ｇおよびリボフラビン４０ｇを流動造粒
機［富士産業（株）製、ＦＤ−３Ｓ型］に投入し、給気
温度を５４℃に設定して加熱流動させ、流動層内で浮遊
するアクリル酸系重合体およびリボフラビンの粒子がな
くなったことを確認してから、熱源を停止し、冷却する
ことにより、顆粒を得た。
【０１５２】実施例３２ スルファサラジン［シグマケミカルカンパニー（Sigma
Chemical Company）］４０ｇ、ベヘン酸ヘキサ（テト
ラ）グリセリド５０ｇおよび実施例１３で用いたアクリ
ル酸系重合体１０ｇを用い、実施例１と同様にして、３
０／８０メッシュの球状の細粒剤を得た。
【０１５３】実施例３３ 実施例３２で得られた細粒２５ｇ、コーティング液とし
てオイドラギット（Eudragit）Ｓ−１００［レーム フ
ァルマ (Rohm Pharma)社製］の５％（Ｗ／Ｖ）エタノ
ール溶液を用いる以外、実施例２６と同様にして、２４
／８０メッシュの球状の細粒を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/58 Ａ６１Ｋ 9/58 47/14 47/14 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA32 AA37 AA38 AA39 AA41 AA42 AA53 BB01 CC16 DD46 DD65 EE09M EE23 EE30B EE31 EE32B EE32M EE33 EE33B FF06 FF31 FF70 GG11

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効成
    分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層近傍に、
    （ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含
    み、分子量１００００００〜６００００００のアクリル
    酸系重合体またはその塩および（ii）セルロースエーテ
    ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
    が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリ
    ックス。
  2. 【請求項２】 セルロースエーテルが、カルボキシルメ
    チルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチル
    セルロース、メチルセルロースおよび結晶セルロース・
    カルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から
    選択されたものである請求項１記載の消化管粘膜付着性
    マトリックス。
  3. 【請求項３】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）（ａ）５８．０〜６
    ３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量が１００
    ００００〜５００００００であるアクリル酸系重合体お
    よび（ｂ）その塩から選択された水で粘性を生じる粘性
    物質とを含む、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリッ
    クスであって、前記マトリックス中に、前記粘性物質が
    各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に分散してお
    り、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含む
    コーティング剤から形成されるコーティング層を有して
    いてもよい消化管粘膜付着性マトリックス。
  4. 【請求項４】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）（１）アクリル酸を構
    成モノマーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキ
    シル基を含み、分子量が１００００００〜５０００００
    ０であるアクリル酸系重合体および（２）その塩から選
    択された水で粘性を生じる粘性物質とを含む、３０〜１
    ２０℃の融点を有する消化管粘膜付着性マトリックスで
    あって、（ii）薬効成分および（iii）粘性物質が前記
    マトリックス粒子全体に分散されている消化管粘膜付着
    性マトリックス。
  5. 【請求項５】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒子
    の全重量に対して、０．００５〜９５重量％である請求
    項１、３または４記載の消化管粘膜付着性マトリック
    ス。
  6. 【請求項６】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒子
    の全重量に対して、１〜１０重量％である請求項５記載
    の消化管粘膜付着性マトリックス。
  7. 【請求項７】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下記
    式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
    リグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエ
    ステルである請求項１、３または４記載の消化管粘膜付
    着性マトリックス。
  8. 【請求項８】 ｎが２〜５０である請求項７記載の消化
    管粘膜付着性マトリックス。
  9. 【請求項９】 ｎが２〜１０である請求項７記載の消化
    管粘膜付着性マトリックス。
  10. 【請求項１０】 脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和また
    は不飽和高級脂肪酸である請求項７記載の消化管粘膜付
    着性マトリックス。
  11. 【請求項１１】 ポリグリセリン脂肪酸エステルのポリ
    グリセリンが、テトラグリセリン、ヘキサグリセリンま
    たはデカグリセリンである請求項１、３または４記載の
    消化管粘膜付着性マトリックス。
  12. 【請求項１２】 ポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪
    酸が、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノ
    ール酸またはベヘン酸である請求項１、３または４記載
    の消化管粘膜付着性マトリックス。
  13. 【請求項１３】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ベ
    ヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン
    タ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）
    グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリ
    ド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステア
    リン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれらの混合物で
    ある請求項１、３または４記載の消化管粘膜付着性マト
    リックス。
  14. 【請求項１４】 ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子
    量が２００〜５０００である請求項１、３または４記載
    の消化管粘膜付着性マトリックス。
  15. 【請求項１５】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１
    〜２２のＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈ
    ｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ）を有するものである請求項
    １、３または４記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  16. 【請求項１６】 ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬ
    Ｂが１〜１５である請求項１５記載の消化管粘膜付着性
    マトリックス。
  17. 【請求項１７】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５
    〜８０℃の融点を有するものである請求項１、３または
    ４記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  18. 【請求項１８】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、４
    ５〜７５℃の融点を有するものである請求項１７記載の
    消化管粘膜付着性マトリックス。
  19. 【請求項１９】 成分（ｉ）として、下記式（Ｉ） 【化２】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと、炭
    素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエス
    テルを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有
    量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜
    １００００重量部である請求項３記載の消化管粘膜付着
    性マトリックス。
  20. 【請求項２０】 マトリックスが、ポリグリセリン脂肪
    酸エステル（ｉ）として、下記式（Ｉ） 【化３】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
    リグリセリンと、炭素数８〜４０の飽和または不飽和の
    高級脂肪酸とのエステルを含み、ポリグリセリン脂肪酸
    エステル（ii）の含有量が、薬効成分（iii）１重量部
    に対して、０．００１〜１００００重量部であり、粘性
    物質（iii）が請求項４で規定されるアクリル酸系重合
    体および／またはその塩である、請求項４記載の消化管
    粘膜付着性マトリックス。
  21. 【請求項２１】 粘着性物質（iii）の含有量が、前記
    マトリックスの全重量に対して、０．５〜３０重量％で
    ある請求項４記載の消化管粘着性マトリックス。
  22. 【請求項２２】 薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、
    消化器官用薬および／または抗生物質である請求項１、
    ３または４記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  23. 【請求項２３】 酸性薬効成分とともに、水に不溶性ま
    たは難溶性の固体塩基を含む請求項１、３または４記載
    の消化管粘膜付着性マトリックス。
  24. 【請求項２４】 固体塩基の水に対する溶解度が０．１
    ｇ／ｍｌ以下である請求項２３記載の消化管粘膜付着性
    マトリックス。
  25. 【請求項２５】 塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリ
    マーを含む請求項１、３または４記載の消化管付着性マ
    トリックス。
  26. 【請求項２６】 マトリックス粒子中のポリグリセリン
    脂肪酸エステルの含有量が、薬効成分１重量部に対して
    ０．００１〜１００００重量部である請求項１、３また
    は４記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  27. 【請求項２７】 マトリックス中のポリグリセリン脂肪
    酸エステルの含有量が、薬効成分１重量部に対して、
    ０．００１〜５０重量部である請求項１、３または４記
    載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  28. 【請求項２８】 下記式（Ｉ） 【化４】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと炭素
    数８〜４０の飽和または不飽和高級脂肪酸とのエステ
    ル、薬効成分、および粘性物質を含むマトリックス粒子
    中の、ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が、薬効
    成分１重量部に対して、０．００１〜１００００重量部
    であり、粘性物質が請求項３または４記載のアクリル酸
    系重合体および／またはその塩を含む、請求項３または
    ４記載の消化管粘膜付着性マトリックス。
  29. 【請求項２９】 マトリックスの融点が３０〜１２０℃
    である請求項１、３または４記載の消化管粘膜付着性マ
    トリックス。
  30. 【請求項３０】 ポリグリセリン脂肪酸エステルと薬効
    成分とを含むマトリックス粒子を含み、前記粒子が
    （ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含
    み、分子量１００００００〜６００００００のアクリル
    酸系重合体またはその塩および（ii）セルロースエーテ
    ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
    を含むコーティング剤から形成されるコーティング層を
    有する、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリックス。
  31. 【請求項３１】 （１）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と薬効成分とを含むマトリックス粒子の少なくとも表層
    近傍に、（ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカルボキシ
    ル基を含み、分子量１００００００〜６００００００の
    アクリル酸系重合体またはその塩および（ii）セルロー
    スエーテルからなる群から選択された水で粘性を生じる
    粘性物質が分散している、常温で固体の消化管粘膜付着
    性マトリックス、または（２）ポリグリセリン脂肪酸エ
    ステルと薬効成分とを含むマトリックス粒子が、（ｉ）
    ５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含み、分
    子量１００００００〜６００００００のアクリル酸系重
    合体またはその塩および（ii）セルロースエーテルから
    なる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を含有
    するコーティング剤でコーティングされている、常温で
    固体の消化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製
    剤。
  32. 【請求項３２】 請求項１、３または４記載の消化管粘
    膜付着性マトリックスを含む固体製剤。
  33. 【請求項３３】 さらに、崩壊剤を含む請求項３１また
    は３２記載の固体製剤。
  34. 【請求項３４】 崩壊剤が、カルボキシメチルセルロー
    スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
    またはクロスカルメロースナトリウムである請求項３３
    記載の固体製剤。
  35. 【請求項３５】 細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤ま
    たは顆粒剤を打錠した錠剤、およびカプセル内に前記細
    粒剤または顆粒剤を充填したカプセル剤からなる群から
    選択された投与形態である請求項３１または３２記載の
    固体製剤。
  36. 【請求項３６】 細粒剤または顆粒剤を充填したカプセ
    ル剤である請求項３１または３２記載の固体製剤。
  37. 【請求項３７】 その全体の７５重量％以上について１
    ０〜５００μｍ、５重量％以下について５００μｍ以
    上、１０重量％以下について１０μｍ以下の粒径分布を
    有する細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆粒剤
    を打錠した錠剤、またはカプセル内に前記細粒剤または
    顆粒剤を充填したカプセルである、請求項３１または３
    ２記載の固体製剤。
  38. 【請求項３８】 （ｉ）５８．０〜６３．０重量％のカ
    ルボキシル基を含み、分子量１００００００〜６０００
    ０００のアクリル酸系重合体またはその塩および（ii）
    セルロースエーテルからなる群から選択された水で粘性
    を生じる粘性物質を含有するコーティング剤。
  39. 【請求項３９】 （ｉ）ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリ
    セリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ス
    テアリン酸モノ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペ
    ンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキ
    サ）グリセリド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド
    およびそれらの混合物から選択されたポリグリセリン脂
    肪酸エステルと、（ii）抗潰瘍剤、胃炎治療剤、消化器
    官用薬および抗生物質から選択された薬効成分と、（ii
    i）（ａ）カルボキシル基を５８．０〜６３．０重量％
    含み、分子量が２０００００〜６００００００であるア
    クリル酸系重合体または（ｂ）その塩とを含み、前記ポ
    リグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）の含有量が、薬効成
    分の総量１重量部に対して０．００１〜５０重量部であ
    り、前記アクリル酸系重合体またはその塩（iii）の含
    有量が、固体製剤の全重量に対して１〜１０重量％であ
    る、固体製剤。
  40. 【請求項４０】 さらに、崩壊剤として、カルボキシメ
    チルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピ
    ルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウムを含
    む請求項３９記載の固体製剤。
  41. 【請求項４１】 さらに、水に対する溶解度が０．１ｇ
    ／ｍｌ以下である固体塩基を含む請求項４０記載の固体
    製剤。
  42. 【請求項４２】 請求項１、３または４記載のマトリッ
    クスに、ステアリン酸マグネシウムを添加することを特
    徴とする固体製剤。
  43. 【請求項４３】 カプセル剤である請求項４２記載の固
    体製剤。
  44. 【請求項４４】 カプセル中に細粒剤または顆粒剤が充
    填された請求項４３記載の固体製剤。
  45. 【請求項４５】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）（ａ）５８．０〜６
    ３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量が１００
    ００００〜５００００００であるアクリル酸系重合体お
    よび（ｂ）その塩から選択された水で粘性を生じる粘性
    物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリッ
    クスであって、前記マトリックス中に、前記粘性物質が
    各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に分散してお
    り、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含む
    コーティング剤から形成されるコーティング層をさらに
    有していてもよい消化管粘膜付着性マトリックスを製造
    する方法であって、 （Ａ１）（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル中に、
    （ii）薬効成分および（iii）粘性物質を分散させる
    か、または（Ａ２）成分（ｉ）、（ii）および（iii）
    を練合し、 （Ｂ）得られた物質を造粒し、 （Ｃ）必要に応じて、次いで、得られた顆粒剤を、粘性
    物質を含むコーティング剤でコーティングすることを特
    徴とする方法。
  46. 【請求項４６】 粘性物質の含有量が、マトリックス粒
    子の全重量に対して０．００５〜９５重量％である請求
    項４５記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、下
    記式（Ｉ） 【化５】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）のポ
    リグリセリンと、飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエ
    ステルである請求項４５記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ｎが２〜５０である請求項４７記載の
    方法。
  49. 【請求項４９】 脂肪酸が、炭素数８〜４０の飽和また
    は不飽和高級脂肪酸である請求項４７記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、ベ
    ヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸ペン
    タ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テトラ）
    グリセリド、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリ
    ド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、ステア
    リン酸モノ（デカ）グリセリドまたはそれらの混合物で
    ある請求項４５記載の方法。
  51. 【請求項５１】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが、１
    〜２２のＨＬＢ（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈ
    ｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ）を有するものである請求項４
    ５記載の方法。
  52. 【請求項５２】 ポリグリセリン脂肪酸エステルが１５
    〜８０℃の融点を有するものである請求項４５記載の方
    法。
  53. 【請求項５３】 薬効成分が、抗潰瘍剤、胃炎治療剤、
    消化器官用薬および／または抗生物質である請求項４５
    記載の方法。
  54. 【請求項５４】 酸性薬効成分とともに、水に不溶性ま
    たは難溶性の固体塩基を含む請求項４５記載の方法。
  55. 【請求項５５】 塩基性薬効成分とともに、腸溶性ポリ
    マーを含む請求項４５記載の方法。
  56. 【請求項５６】 マトリックス粒子中のポリグリセリン
    脂肪酸エステルの含有量が、薬効成分１重量部に対して
    ０．００１〜１００００重量部である請求項４５記載の
    方法。
  57. 【請求項５７】 成分（ｉ）として、下記式（Ｉ） 【化６】 （式中、ｎは２〜５０である）のポリグリセリンと、炭
    素数８〜４０の飽和または不飽和の高級脂肪酸とのエス
    テルを含み、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの含有
    量が、薬効成分（ii）１重量部に対して、０．００１〜
    １００００重量部である、請求項４７記載の方法。
  58. 【請求項５８】 マトリックスの融点が３０〜１２０℃
    である請求項４５記載の方法。
  59. 【請求項５９】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）（ａ）５８．０〜６
    ３．０重量％のカルボキシル基を含み、分子量が１００
    ００００〜５００００００であるアクリル酸系重合体お
    よび（ｂ）その塩から選択された水で粘性を生じる粘性
    物質とを含み、常温で固体の消化管粘膜付着性マトリッ
    クスであって、前記マトリックス中に、前記粘性物質が
    各マトリックス粒子の少なくとも表層近傍に分散してお
    り、さらに、前記マトリックス粒子は、粘性物質を含む
    コーティング剤から形成されるコーティング層をさらに
    有していてもよい消化管粘膜付着性マトリックスを含む
    固体製剤の製造方法であって、 前記マトリックスを造粒して、細粒剤または顆粒剤を生
    成し、次いで必要に応じて、錠剤を得るために前記細粒
    剤または顆粒剤を打錠するかまたは前記細粒剤または顆
    粒剤でカプセルを充填することを特徴とする方法。
  60. 【請求項６０】 固体製剤中の薬効成分の吸収を促進さ
    せて生体利用性を改善する、融点３０〜１２０℃の消化
    管粘膜付着性マトリックスとして、（ｉ）ポリグリセリ
    ン脂肪酸エステルと、（iii）アクリル酸を構成モノマ
    ーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を
    含む、分子量１００００００〜５００００００のアクリ
    ル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエーテル
    からなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質と
    を組合わせて使用する方法であって、前記マトリックス
    は、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび（ii
    i）粘性物質とともに、（ii）薬効成分を含み、前記薬
    効成分（ii）および粘性物質（iii）がマトリックス粒
    子全体に分散されていることを特徴とする方法。
  61. 【請求項６１】 消化管における（ii）薬効成分の滞留
    時間を長くする方法であって、融点３０〜１２０℃の消
    化管粘膜付着性マトリックスを含有する固体製剤とし
    て、治療有効量の薬効成分を投与することを特徴とし、
    前記マトリックスが、（ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エス
    テルと、（ii）薬効成分と、（iii）アクリル酸を構成
    モノマーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシ
    ル基を含む、分子量１００００００〜５００００００の
    アクリル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエ
    ーテルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性
    物質とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性物質（ii
    i）がマトリックス粒子全体に分散されていることを特
    徴とする方法。
  62. 【請求項６２】 固体製剤中の薬効成分の吸収を促進さ
    せて生体利用性を改善する、融点３０〜１２０℃の消化
    管粘膜付着性マトリックスに使用される消化管粘膜付着
    性物質として、（iii）アクリル酸を構成モノマーと
    し、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基を含
    む、分子量１００００００〜５００００００のアクリル
    酸系重合体またはその塩、およびセルロースエーテルか
    らなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質を使
    用する方法であって、前記マトリックス粒子が、（ｉ）
    ポリグリセリン脂肪酸エステルと、（ii）薬効成分と、
    （iii）水で粘性を生じる粘性物質とを含み、前記薬効
    成分（ii）および粘性物質（iii）がマトリックス粒子
    全体に分散されていることを特徴とする方法。
  63. 【請求項６３】 固体製剤中の薬効成分の吸収を促進さ
    せて生体利用性を改善する、融点３０〜１２０℃の消化
    管粘膜付着性マトリックスを製造するために、（ｉ）ポ
    リグリセリン脂肪酸エステルと、（iii）アクリル酸を
    構成モノマーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボ
    キシル基を含む、分子量１００００００〜５０００００
    ０のアクリル酸系重合体またはその塩、およびセルロー
    スエーテルからなる群から選択された水で粘性を生じる
    粘性物質とを使用する方法であって、ポリグリセリン脂
    肪酸エステル中に薬効成分（ii）および粘性物質（ii
    i）を分散させることを特徴とする方法。
  64. 【請求項６４】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）アクリル酸を構成モノ
    マーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基
    を含む、分子量１００００００〜５００００００のアク
    リル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエーテ
    ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
    とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性物質（iii）
    がマトリックス粒子全体に分散されており、さらに、前
    記粘性物質含有コーティング剤から形成されるコーティ
    ング層を有していてもよい、融点３０〜１２０℃の消化
    管粘膜付着性マトリックス組成物を製造する方法であっ
    て、 ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）を含むマトリック
    スを加熱して溶融し、そこに薬効成分（ii）および粘性
    物質（iii）を添加することによって、ポリグリセリン
    脂肪酸エステル（ｉ）中に、薬効成分（ii）および粘性
    物質（iii）を分散させ、そして得られた物質を造粒
    し、 必要に応じて、次いで、得られた顆粒を、粘性物質を含
    むコーティング剤でコーティングすることを特徴とする
    方法。
  65. 【請求項６５】 （ｉ）ポリグリセリン脂肪酸エステル
    と、（ii）薬効成分と、（iii）アクリル酸を構成モノ
    マーとし、５８．０〜６３．０重量％のカルボキシル基
    を含む、分子量１００００００〜５００００００のアク
    リル酸系重合体またはその塩、およびセルロースエーテ
    ルからなる群から選択された水で粘性を生じる粘性物質
    とを含み、前記薬効成分（ii）および粘性物質（iii）
    がマトリックス粒子全体に分散された融点３０〜１２０
    ℃の消化管粘膜付着性マトリックスを含む固形製剤を製
    造する方法であって、 ポリグリセリン脂肪酸エステル（ｉ）を含むマトリック
    スを加熱して溶融し、そこに薬効成分（ii）および粘性
    物質（iii）を添加することによって、ポリグリセリン
    脂肪酸エステル（ｉ）中に、薬効成分（ii）および粘性
    物質（iii）を分散させてマトリックス組成物を生成
    し、そして前記マトリックス組成物を造粒して顆粒剤を
    生成し、 必要に応じて、次いで、得られた顆粒剤を、粘性物質を
    含むコーティング剤でコーティングし、そして必要に応
    じて、次いで、未コーティングのまたはコーティングさ
    れた顆粒剤を打錠して錠剤を得るか、または未コーティ
    ングのまたはコーティングされた顆粒剤でカプセルを充
    填することを特徴とする方法。
  66. 【請求項６６】 顆粒剤が、（１）その全体の７５重量
    ％以上が粒径１０〜５００μｍの細粒剤であるか、また
    は（２）その全体の９０重量以上が粒径５００〜１４１
    ０μｍの顆粒剤である請求項６５記載の方法。
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