JPH02223533A - 放出制御性マトリックス剤 - Google Patents
放出制御性マトリックス剤Info
- Publication number
- JPH02223533A JPH02223533A JP1259674A JP25967489A JPH02223533A JP H02223533 A JPH02223533 A JP H02223533A JP 1259674 A JP1259674 A JP 1259674A JP 25967489 A JP25967489 A JP 25967489A JP H02223533 A JPH02223533 A JP H02223533A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- granules
- fine granules
- glyceride
- matrix
- fine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 40
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 39
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 124
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 claims description 17
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 47
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 abstract description 44
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 44
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 abstract description 44
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 abstract description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 abstract description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 abstract description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 abstract description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 75
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 7
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 7
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 7
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 6
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 2-[2,8-di(propan-2-yl)-3-sulfanylidene-1,4-benzoxazin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(=S)C(C(C)C)OC2=C1C(C)C CLDJCRWXLDLJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 4
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N Trepibutone Chemical compound CCOC1=CC(OCC)=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1OCC YPTFHLJNWSJXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960004974 trepibutone Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N Iodofenphos Chemical compound COP(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl LFVLUOAHQIVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical class C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUASHLRGGGBVII-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1)C1=CC=CC=C1)=O.OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1)C1=CC=CC=C1)=O.OC1=CC=C2C(C(=COC2=C1)C1=CC=CC=C1)=O NUASHLRGGGBVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
「産業上の利用分野」
本発明は安定な放出制御性71・「Jソクス剤に関する
。
。
「従来の技術」
放出制御性(controlled release)
とりわけ持続性製剤は、効力を持続させて投J町回数を
へらず、また、血中濃度の急激な立ち上がりを押えて副
作用を軽減する、血中濃度を長時間一定に保つ等の目的
から種々の薬物、方法で検討がなされている。
とりわけ持続性製剤は、効力を持続させて投J町回数を
へらず、また、血中濃度の急激な立ち上がりを押えて副
作用を軽減する、血中濃度を長時間一定に保つ等の目的
から種々の薬物、方法で検討がなされている。
放出制御性製剤には、薬物を含む核の部分か膜によって
おおわれたカプセルタイプ、放出制御層中に薬物か分散
した7トリソクスタイプなとかある。
おおわれたカプセルタイプ、放出制御層中に薬物か分散
した7トリソクスタイプなとかある。
これら従来の放出制御性製剤は、種々の製剤的工夫を施
す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤
の形をとっている。
す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは顆粒剤
の形をとっている。
「発明か解決しようとする課題J
しかしながら、近年服薬する患者が高齢者、子供なとも
多いことを考えると、細粒の放出制御性製剤か望まれる
。また、服用量調整か容易なことも、細粒剤の利点の1
っである。しかし、従来の放出制御性製剤に準して製造
したのでは、安定な放出制御性製剤特に細粒剤を得るこ
とはできなかった。そのために今迄に商品化された放出
制御性細粒剤はまたない。
多いことを考えると、細粒の放出制御性製剤か望まれる
。また、服用量調整か容易なことも、細粒剤の利点の1
っである。しかし、従来の放出制御性製剤に準して製造
したのでは、安定な放出制御性製剤特に細粒剤を得るこ
とはできなかった。そのために今迄に商品化された放出
制御性細粒剤はまたない。
「課題を解決するだめの手段」
そこで本発明者らは、製造法が容易がっ経済的で、人体
に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用し
やすく、しかも安定・な放出制御性7トリツクス剤につ
き種々検討した結果、従来のマトリックス剤では使用さ
れたことのないポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそ
れを含有してなる常温(15〜35℃)で固体のマトリ
ックスに薬効成分を分散させてマトリックス剤特に細粒
剤または顆粒剤を製造すると、予想外にも安定性、放出
制御性と引っけ持続性のみならず経済性、毒性、効果等
において極めて優れた理想的な放出制御性マトリックス
剤が得られること、さらに上記マトリックス剤の製造に
おいて酸性薬効成分上水に不溶ないし難溶の固体塩基と
を分散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させると、」1記の優れた特性に加えてpH非依
存性(胃及び腸において一定の速度で薬効成分か溶出す
る)の放出制御性細粒剤が得られること、得られた7ト
リソクス剤をコーティングすることにより更に安定な放
出制御性か得られること、得られたマトリックス剤か商
品化に好適であることを見出し、これらに基づいて本発
明を完成した。
に有害な溶媒を用いず、溶出速度の調整が容易で服用し
やすく、しかも安定・な放出制御性7トリツクス剤につ
き種々検討した結果、従来のマトリックス剤では使用さ
れたことのないポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそ
れを含有してなる常温(15〜35℃)で固体のマトリ
ックスに薬効成分を分散させてマトリックス剤特に細粒
剤または顆粒剤を製造すると、予想外にも安定性、放出
制御性と引っけ持続性のみならず経済性、毒性、効果等
において極めて優れた理想的な放出制御性マトリックス
剤が得られること、さらに上記マトリックス剤の製造に
おいて酸性薬効成分上水に不溶ないし難溶の固体塩基と
を分散させる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させると、」1記の優れた特性に加えてpH非依
存性(胃及び腸において一定の速度で薬効成分か溶出す
る)の放出制御性細粒剤が得られること、得られた7ト
リソクス剤をコーティングすることにより更に安定な放
出制御性か得られること、得られたマトリックス剤か商
品化に好適であることを見出し、これらに基づいて本発
明を完成した。
即し、本発明は、
(1)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている7トワツクス剤、 (2)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている細粒剤または顆粒剤、(3)マトリックスにマイ
クロクリスタリンワックスを含有してなる第(1)項記
載のマトリックス剤、(/I)マトリックスにマイクロ
クリスタリンワックスを含有してなる第(2)項記載の
細粒剤または顆粒剤、 (5)コーティングしてなる第(2)または(4)項記
載の細粒剤または顆粒剤、 (6)第(2)または(5)項記載の細粒剤または顆粒
剤ヲカプセルに充填してなるカプセル剤、(7)第(2
)または(5)項記載の細粒剤または顆粒剤を打錠して
なる錠剤、 (8)崩壊剤を含有してなる第(7)項記載の錠剤、(
9)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有し
てなる常温で固体のマ) l)ックスに酸性薬効成分と
水に不溶ないし難溶の固体塩基七が分散している細粒剤
または顆粒剤、 (10)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含
有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分
と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤、 (II)コーティングしてなる第(9)または(1o)
項記載の細粒剤または顆粒剤、 (12)第(9)、(10)または(11)項記載の細
粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤
、(13)第(9)、(10)または(11)項記載の
細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤、 (14)崩壊剤を含有してなる第(13)項記載の錠剤
、本発明において用いられるポリグリセリン脂肪酸エス
テルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている7トワツクス剤、 (2)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている細粒剤または顆粒剤、(3)マトリックスにマイ
クロクリスタリンワックスを含有してなる第(1)項記
載のマトリックス剤、(/I)マトリックスにマイクロ
クリスタリンワックスを含有してなる第(2)項記載の
細粒剤または顆粒剤、 (5)コーティングしてなる第(2)または(4)項記
載の細粒剤または顆粒剤、 (6)第(2)または(5)項記載の細粒剤または顆粒
剤ヲカプセルに充填してなるカプセル剤、(7)第(2
)または(5)項記載の細粒剤または顆粒剤を打錠して
なる錠剤、 (8)崩壊剤を含有してなる第(7)項記載の錠剤、(
9)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有し
てなる常温で固体のマ) l)ックスに酸性薬効成分と
水に不溶ないし難溶の固体塩基七が分散している細粒剤
または顆粒剤、 (10)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含
有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分
と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤、 (II)コーティングしてなる第(9)または(1o)
項記載の細粒剤または顆粒剤、 (12)第(9)、(10)または(11)項記載の細
粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤
、(13)第(9)、(10)または(11)項記載の
細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤、 (14)崩壊剤を含有してなる第(13)項記載の錠剤
、本発明において用いられるポリグリセリン脂肪酸エス
テルは、ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである。
ポリグリセリンは、11分子中にn個(環状)〜n+2
個(直鎖・分枝状)の水酸基と、n1個(直鎖・分枝状
)〜n個(環状)のエーテル結合をもった多価アルコー
ル」であり[“ポリグリセリンエステル“′阪本薬品工
業株式会社編集1発行(1986年5月2日)第12頁
]、たとえば式[式中、nは重合度を示す。]で表わさ
れるもの等が用いられ、nとしては通常2〜50、好ま
しくは/1〜20の整数が用いられる。この様なポリグ
リセリンの具体例としては、たとえばシグリセリン、ト
リグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、
ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリ
ン、/ナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリ
セリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリン
等が用いられ、特にたとえばテトラグリセリン、ヘキサ
グリセリン、デカグリセリン等か繁用される。また、脂
肪酸としては、たとえば炭素数8〜40、好ましくは1
2〜22の飽和または不飽和高級脂肪酸等を用いること
かできる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン
酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、す/ノール酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ベヘニン酸等が用いられ、とりわけ
たとえばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシ
ノール酸等が繁用される。ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは、」1記のごときポリグリセリンと脂肪酸とのモノ
エステルまたはポリエステルか用いられる。この様なポ
リグリセリン脂肪酸ニステルハ、分子量が通常200〜
5000、好ましくは300〜2000であり、HL
B (hydrophilelypophile b
alance;親水性親油性バランス)が通常1〜22
、好ましくは1〜15のものか用いられる。また、ポリ
グリセリン脂肪酸エステルは、用いられる薬効成分によ
り適宜選択することができ、たとえば薬効成分を0.0
0001〜5g/yJ、好ましくは0.0001〜Ig
/成加温溶融させることができるものを用いてもよい。
個(直鎖・分枝状)の水酸基と、n1個(直鎖・分枝状
)〜n個(環状)のエーテル結合をもった多価アルコー
ル」であり[“ポリグリセリンエステル“′阪本薬品工
業株式会社編集1発行(1986年5月2日)第12頁
]、たとえば式[式中、nは重合度を示す。]で表わさ
れるもの等が用いられ、nとしては通常2〜50、好ま
しくは/1〜20の整数が用いられる。この様なポリグ
リセリンの具体例としては、たとえばシグリセリン、ト
リグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、
ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オクタグリセリ
ン、/ナグリセリン、デカグリセリン、ペンタデカグリ
セリン、エイコサグリセリン、トリアコンタグリセリン
等が用いられ、特にたとえばテトラグリセリン、ヘキサ
グリセリン、デカグリセリン等か繁用される。また、脂
肪酸としては、たとえば炭素数8〜40、好ましくは1
2〜22の飽和または不飽和高級脂肪酸等を用いること
かできる。この様な脂肪酸としては、たとえばパルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン
酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、す/ノール酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ベヘニン酸等が用いられ、とりわけ
たとえばステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシ
ノール酸等が繁用される。ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルは、」1記のごときポリグリセリンと脂肪酸とのモノ
エステルまたはポリエステルか用いられる。この様なポ
リグリセリン脂肪酸ニステルハ、分子量が通常200〜
5000、好ましくは300〜2000であり、HL
B (hydrophilelypophile b
alance;親水性親油性バランス)が通常1〜22
、好ましくは1〜15のものか用いられる。また、ポリ
グリセリン脂肪酸エステルは、用いられる薬効成分によ
り適宜選択することができ、たとえば薬効成分を0.0
0001〜5g/yJ、好ましくは0.0001〜Ig
/成加温溶融させることができるものを用いてもよい。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、たと
えばカプリル酸ジ(トリ)グリセリド、カプリン酸ジ(
トリ)グリセリド、カプリル酸モノ(デカ)グリセリド
、ラウリン酸モノ(デカ)グリセリド、ラウリン酸モノ
(ヘキサ)グリセリド、ラウリン酸モノ(テトう)グリ
セリド、オレイン酸ジ(トリ)グリセリド、オレイン酸
シ(テトう)グリセリド、リノール酸ジ(トリ)グリセ
リド、リノール酸ジ(テトう)グリセリド、リノール酸
シ(ヘキサ)グリセリド、リノール酸(ヘプタ)グリセ
リド、ステアリン酸モノ(デカ)グリセリド、ステアリ
ン酸デカ(デカ)グリセリベステアリン酸モノ(テトう
)グリセリド、ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド
、ステアリン酸モノ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン
酸セスキ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン酸トリ(ヘ
キサ)グリセリド、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリ
セリド、オレイン酸セスキ(デカ)グリセリド、オレイ
ン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリド、オレイン酸モノ(ヘ
キサ)グリセリド、ラウリン酸モノ(ヘキサ)グリセリ
ド、オレイン酸モノ(デカ)グリセリド、オレイン酸デ
カ(デカ)グリセリド、ラウリン酸モノ(デカ)グリセ
リド、ステアリン酸トす(テトラ)グリセリド、ステア
リン酸ペンタ(テトラ)グリセリド、オレイン酸モノ(
テトラ)グリセリド、オレイン酸ペンタ(テトラ)グリ
セリド、ラウリン酸モノ(テトう)グリセリド、パルミ
チン酸モノ(デカ)グリセリド、パルミチン酸デカ(デ
カ)グリセリド、パルミチン酸モノ(ヘキサ)グリセリ
ド、パルミチン酸セスキ(ヘキサ)グリセリド、パルミ
チン酸トリ(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸ペンタ
(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸モノ(テトラ)グ
リセリド、パルミチン酸トリ(テトラ)グリセリド、パ
ルミチン酸ペンタ(テトラ)グリセリド等の1種または
2種以上の混合物か用いられ、好ましくはたとえばステ
アリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(たとえば版本薬
品(株)製のPS−3IO等)、ステアリン酸モノ(テ
!・う)グリセリド(たとえば版本薬品(株)製のMS
−310等)、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリ
ド(たとえば版本薬品(株)製のPS−500等)、ス
テアリン酸セスキ(ヘキサ)グリセリド(たとえば版本
薬品(株)製の5S−500等)、ステアリン酸モノ(
デカ)グリセリド等が繁用される。とくに、ポリグリセ
リン脂肪酸エステルがステアリン酸モノ(デカ)グリセ
リドである場合には薬効成分の吸収が良好でかつ安定な
放出制御性が得られる。これらポリグリセリン脂肪酸エ
ステルの使用量は、目的が達成される限り特に限定され
ないが、通常重量換算で薬効成分の約0.001〜10
000倍、好ましくは0.001〜50倍、より好まし
くは0.005〜5倍である。
えばカプリル酸ジ(トリ)グリセリド、カプリン酸ジ(
トリ)グリセリド、カプリル酸モノ(デカ)グリセリド
、ラウリン酸モノ(デカ)グリセリド、ラウリン酸モノ
(ヘキサ)グリセリド、ラウリン酸モノ(テトう)グリ
セリド、オレイン酸ジ(トリ)グリセリド、オレイン酸
シ(テトう)グリセリド、リノール酸ジ(トリ)グリセ
リド、リノール酸ジ(テトう)グリセリド、リノール酸
シ(ヘキサ)グリセリド、リノール酸(ヘプタ)グリセ
リド、ステアリン酸モノ(デカ)グリセリド、ステアリ
ン酸デカ(デカ)グリセリベステアリン酸モノ(テトう
)グリセリド、ステアリン酸モノ(テトラ)グリセリド
、ステアリン酸モノ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン
酸セスキ(ヘキサ)グリセリド、ステアリン酸トリ(ヘ
キサ)グリセリド、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリ
セリド、オレイン酸セスキ(デカ)グリセリド、オレイ
ン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリド、オレイン酸モノ(ヘ
キサ)グリセリド、ラウリン酸モノ(ヘキサ)グリセリ
ド、オレイン酸モノ(デカ)グリセリド、オレイン酸デ
カ(デカ)グリセリド、ラウリン酸モノ(デカ)グリセ
リド、ステアリン酸トす(テトラ)グリセリド、ステア
リン酸ペンタ(テトラ)グリセリド、オレイン酸モノ(
テトラ)グリセリド、オレイン酸ペンタ(テトラ)グリ
セリド、ラウリン酸モノ(テトう)グリセリド、パルミ
チン酸モノ(デカ)グリセリド、パルミチン酸デカ(デ
カ)グリセリド、パルミチン酸モノ(ヘキサ)グリセリ
ド、パルミチン酸セスキ(ヘキサ)グリセリド、パルミ
チン酸トリ(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸ペンタ
(ヘキサ)グリセリド、パルミチン酸モノ(テトラ)グ
リセリド、パルミチン酸トリ(テトラ)グリセリド、パ
ルミチン酸ペンタ(テトラ)グリセリド等の1種または
2種以上の混合物か用いられ、好ましくはたとえばステ
アリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(たとえば版本薬
品(株)製のPS−3IO等)、ステアリン酸モノ(テ
!・う)グリセリド(たとえば版本薬品(株)製のMS
−310等)、ステアリン酸ペンタ(ヘキサ)グリセリ
ド(たとえば版本薬品(株)製のPS−500等)、ス
テアリン酸セスキ(ヘキサ)グリセリド(たとえば版本
薬品(株)製の5S−500等)、ステアリン酸モノ(
デカ)グリセリド等が繁用される。とくに、ポリグリセ
リン脂肪酸エステルがステアリン酸モノ(デカ)グリセ
リドである場合には薬効成分の吸収が良好でかつ安定な
放出制御性が得られる。これらポリグリセリン脂肪酸エ
ステルの使用量は、目的が達成される限り特に限定され
ないが、通常重量換算で薬効成分の約0.001〜10
000倍、好ましくは0.001〜50倍、より好まし
くは0.005〜5倍である。
また、本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルを含有してなる常温で固体のマトリックスが用いられ
る。このマトリックスには、上記で述べたごときポリグ
リセリン脂肪酸エステルを上記の使用量含有させるのが
よい。本発明におけるマトリックスは、常温で固体であ
って特に融点30〜150℃好ましくは40〜120°
Cのものが用いられる。このマトリックスには、ポリグ
リセリン脂肪酸エステルに加えてたとえば脂質等を含有
させることにより一層好ましい結果を得ることができる
。この様な脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物
質であり医薬の溶出速度を調整する作用を有するものが
用いられ、好ましくは軟化点または融点として40〜1
20°Cより好ましくは40〜90°Cを有する脂質が
用いられる。脂質の具体例としては、たとえば硬化油(
たとえばヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂等)
、蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフィ
ン、マイクロクリスタリンワックス、たとえばステアリ
ン酸、パルミチン酸等の脂肪酸またはその塩(たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩等)、たとえばステアリルア
ルコール、セチルアルコールなどの脂肪アルコール、グ
リセライドなどが用いられ、とりわけたとえば硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、カルナバロウ、ステ
アリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリ
ンワックス等が繁用される。脂質の使用量は、目的に支
障の範囲で使用されることができ、通常重量換算で薬効
成分の約001〜100倍好ましくは1〜20倍である
。
ルを含有してなる常温で固体のマトリックスが用いられ
る。このマトリックスには、上記で述べたごときポリグ
リセリン脂肪酸エステルを上記の使用量含有させるのが
よい。本発明におけるマトリックスは、常温で固体であ
って特に融点30〜150℃好ましくは40〜120°
Cのものが用いられる。このマトリックスには、ポリグ
リセリン脂肪酸エステルに加えてたとえば脂質等を含有
させることにより一層好ましい結果を得ることができる
。この様な脂質としては、製剤上許容しうる水不溶性物
質であり医薬の溶出速度を調整する作用を有するものが
用いられ、好ましくは軟化点または融点として40〜1
20°Cより好ましくは40〜90°Cを有する脂質が
用いられる。脂質の具体例としては、たとえば硬化油(
たとえばヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂等)
、蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフィ
ン、マイクロクリスタリンワックス、たとえばステアリ
ン酸、パルミチン酸等の脂肪酸またはその塩(たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩等)、たとえばステアリルア
ルコール、セチルアルコールなどの脂肪アルコール、グ
リセライドなどが用いられ、とりわけたとえば硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、カルナバロウ、ステ
アリン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリ
ンワックス等が繁用される。脂質の使用量は、目的に支
障の範囲で使用されることができ、通常重量換算で薬効
成分の約001〜100倍好ましくは1〜20倍である
。
本発明における常温で固体のマド1ルツクスには、特に
支障のない限り、一般にマドlルックス剤特に細粒剤ま
たは顆粒剤の製造に用いられる添加剤を適宜使用するこ
とができる。例えば乳糖、コーンスターチ、アビセル、
粉糖、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤、たとえば
でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等の
崩壊剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤
剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等を適宜添加できる。
支障のない限り、一般にマドlルックス剤特に細粒剤ま
たは顆粒剤の製造に用いられる添加剤を適宜使用するこ
とができる。例えば乳糖、コーンスターチ、アビセル、
粉糖、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤、たとえば
でんぷん、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等の
崩壊剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤
剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等を適宜添加できる。
薬効成分としては、比較的融点の高い(たとえば約]
2 ] ’C以」−)医薬、たとえば塩酸フェニルプロ
パツールアミン、マレイン酸りロルフエニラミン、塩酸
フJ、ニレフリン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プ
ロ力インアミド、スルファニルアミド、セファレキシン
、アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スル
フイソキサゾール、スルファダイアジン、ディアゼパム
、パルプロ酸、硫酸キニジン、アスピリン、3,4−ジ
ヒドロ2.8−ジイソプロピル−3−チオキソ−28−
1,4−ベンズオキサジン−4−アセティツクアシッド
(以下”AD−5467°”と称する)、塩酸デラプリ
ル、イブリフラボン、トレピブトン等や、比較的融点の
低い(約0〜120°C1好ましくはたとえば約40〜
120’C)医薬、たとえば硝酸イソソルバイト、ケト
プロフェン、シフランデレート、イデベノン、2−(1
2−ヒドロキシドデカ−5,10−シイニル)−3,5
,6−トリメチル1.4−ベンゾキノン(以下“”A
A −861と称する)などが用いられるほか、たとえ
ばインスリン、バンプレッシン、インターフェロン、I
L2、ウロキナーゼ、a、FGFSb、FGFなどのペ
プタイド、タンパク等も薬効成分として用いることかて
き、本発明のマトリックス剤ではこれら医薬を徐々に消
化管中で溶解または(および)吸収させることかできる
。
2 ] ’C以」−)医薬、たとえば塩酸フェニルプロ
パツールアミン、マレイン酸りロルフエニラミン、塩酸
フJ、ニレフリン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プ
ロ力インアミド、スルファニルアミド、セファレキシン
、アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スル
フイソキサゾール、スルファダイアジン、ディアゼパム
、パルプロ酸、硫酸キニジン、アスピリン、3,4−ジ
ヒドロ2.8−ジイソプロピル−3−チオキソ−28−
1,4−ベンズオキサジン−4−アセティツクアシッド
(以下”AD−5467°”と称する)、塩酸デラプリ
ル、イブリフラボン、トレピブトン等や、比較的融点の
低い(約0〜120°C1好ましくはたとえば約40〜
120’C)医薬、たとえば硝酸イソソルバイト、ケト
プロフェン、シフランデレート、イデベノン、2−(1
2−ヒドロキシドデカ−5,10−シイニル)−3,5
,6−トリメチル1.4−ベンゾキノン(以下“”A
A −861と称する)などが用いられるほか、たとえ
ばインスリン、バンプレッシン、インターフェロン、I
L2、ウロキナーゼ、a、FGFSb、FGFなどのペ
プタイド、タンパク等も薬効成分として用いることかて
き、本発明のマトリックス剤ではこれら医薬を徐々に消
化管中で溶解または(および)吸収させることかできる
。
これら薬効成分はその性質により消化管内における溶解
性、吸収部位なとが異なる。−船釣に塩基性薬効成分は
、酸性側では溶解性がますがアルカリ側では溶解性は低
下するので、最初に通過する胃では酸性のため薬効成分
の溶出ははやいが中性〜弱アルカリ性の腸では溶出がお
そい。また、酸性薬効成分は、アルJJl)側では溶解
性がますが酸性側では溶解性は低下するので、中性〜弱
アルノノリ性の腸では溶出がはやいが最初に通過する胃
では酸性のため溶出はおそい。そこで胃および腸の両方
において一定の速度で薬効成分の溶出が行われるように
、pHとは無関係にてきせつな溶出を保持するため、本
発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは
それを含有してなる常を品で固体の7トリノクスに、酸
性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散さ
せる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散さ
せることを行ってもよい。
性、吸収部位なとが異なる。−船釣に塩基性薬効成分は
、酸性側では溶解性がますがアルカリ側では溶解性は低
下するので、最初に通過する胃では酸性のため薬効成分
の溶出ははやいが中性〜弱アルカリ性の腸では溶出がお
そい。また、酸性薬効成分は、アルJJl)側では溶解
性がますが酸性側では溶解性は低下するので、中性〜弱
アルノノリ性の腸では溶出がはやいが最初に通過する胃
では酸性のため溶出はおそい。そこで胃および腸の両方
において一定の速度で薬効成分の溶出が行われるように
、pHとは無関係にてきせつな溶出を保持するため、本
発明においては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは
それを含有してなる常を品で固体の7トリノクスに、酸
性薬効成分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散さ
せる、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質とを分散さ
せることを行ってもよい。
ここにおいて、酸性薬効成分は水溶液か酸性(たとえば
pl−11,5以」二ないし70未満、好ましくは2.
o〜6,8)を示すものあるいは酸性基(たとえばカル
ボキシル基等)を有するものであり、たとえばインドメ
タシン、サリチルi、AD−5/167.1−レピブト
ン、アモキサノクス、アスピリン、ハルプロ酸、ケトフ
ロフェン、イブプロフェン、エピネフリン、ハロペリド
ール、レセルピン、アスコルビン酸、アセトアミノフェ
ン、プロペ不シト等か用いられ、特にAD−5467、
トレピブトン、インドメタシン等か繁用される。固体塩
基は、水に不溶ないし難溶(水に対する溶解度は37℃
で0.1g/成以下好ましくは0.001g/滅以下)
のものか用いられるが、溶解度の低いほうか好ましい結
果か得られる。この様な固体塩基としては、たとえば酸
化マグネシウム、水酸化マグ不ンウム、ケイ酸マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化
アルミニウム。
pl−11,5以」二ないし70未満、好ましくは2.
o〜6,8)を示すものあるいは酸性基(たとえばカル
ボキシル基等)を有するものであり、たとえばインドメ
タシン、サリチルi、AD−5/167.1−レピブト
ン、アモキサノクス、アスピリン、ハルプロ酸、ケトフ
ロフェン、イブプロフェン、エピネフリン、ハロペリド
ール、レセルピン、アスコルビン酸、アセトアミノフェ
ン、プロペ不シト等か用いられ、特にAD−5467、
トレピブトン、インドメタシン等か繁用される。固体塩
基は、水に不溶ないし難溶(水に対する溶解度は37℃
で0.1g/成以下好ましくは0.001g/滅以下)
のものか用いられるが、溶解度の低いほうか好ましい結
果か得られる。この様な固体塩基としては、たとえば酸
化マグネシウム、水酸化マグ不ンウム、ケイ酸マグネシ
ウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、水酸化
アルミニウム。
ケイ酸(サイロイド、エアロシル)、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネ7ウム(クイ/リン)1 ステア1ノン酸マ
ク子シウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸
ナトリウムなとの周期表第1. n、 IIT族の
金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩なと
の1種又は2種以」二か用いられる。固体塩基の粒径は
通常50μm以下好ましくは005〜20μmである。
ン酸マグネ7ウム(クイ/リン)1 ステア1ノン酸マ
ク子シウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸
ナトリウムなとの周期表第1. n、 IIT族の
金属の酸化物、水酸化物、無機酸塩または有機酸塩なと
の1種又は2種以」二か用いられる。固体塩基の粒径は
通常50μm以下好ましくは005〜20μmである。
固体塩基の使用量は全重量に対して通常1〜80重量%
、好ましくは1〜50重量%、より好ましくは10〜3
0重量%である。
、好ましくは1〜50重量%、より好ましくは10〜3
0重量%である。
また、塩基性薬効成分は、その水溶液か塩基性(たとえ
ばpH7,0〜130、好ましくは70〜10.5)を
示すものあるいは塩基性基(たとえばアミン基等)を有
するものであり、たとえばビンポセチン(vinpoc
etine)、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パ
パへリン、トルブタミド、アセトへキサミド、テオフィ
リン、ベラパミル、キニジン、プロプラノロール、モル
フイン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、塩酸フェンピン等が用いられ、特にたとえばビンポ
セチン、アセタゾールアミド等が繁用される。そして、
腸溶性物質としては、胃ではほとんど溶けな(て腸で始
めて溶けるものが用いられるが、特に微粉末(10〜0
05μm)のものを用いると好結果が得られる。この様
な腸溶性物質としては、高分子(分子量30,000〜
500,000、好ましくは7o、ooo 〜400,
000)で酸性の化合物であってもよく、たとえばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロー
スアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセル
ロース(CMECAQ■:別人社製)メタアクリル酸メ
タアクリル酸メチルコポリマー(オイドラギットo(E
udragit) L 100−55 オイドラギ
ット Lloo、 オイドラギット 5100レーム
ファルマ゛’Rohm Pharma”社製、西ド
イツ)などの酸性高分子の1種又は2種以」二が用いら
れ、特にたとえばオイドラ牛ット L I O055等
が繁用される。腸溶性物質の粒径は通常50μm以下好
ましくは0.05〜10μmである。
ばpH7,0〜130、好ましくは70〜10.5)を
示すものあるいは塩基性基(たとえばアミン基等)を有
するものであり、たとえばビンポセチン(vinpoc
etine)、エスタゾラム、アセタゾールアミド、パ
パへリン、トルブタミド、アセトへキサミド、テオフィ
リン、ベラパミル、キニジン、プロプラノロール、モル
フイン、エフェドリン、スコポラミン、クロルプロマジ
ン、塩酸フェンピン等が用いられ、特にたとえばビンポ
セチン、アセタゾールアミド等が繁用される。そして、
腸溶性物質としては、胃ではほとんど溶けな(て腸で始
めて溶けるものが用いられるが、特に微粉末(10〜0
05μm)のものを用いると好結果が得られる。この様
な腸溶性物質としては、高分子(分子量30,000〜
500,000、好ましくは7o、ooo 〜400,
000)で酸性の化合物であってもよく、たとえばヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロー
スアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセル
ロース(CMECAQ■:別人社製)メタアクリル酸メ
タアクリル酸メチルコポリマー(オイドラギットo(E
udragit) L 100−55 オイドラギ
ット Lloo、 オイドラギット 5100レーム
ファルマ゛’Rohm Pharma”社製、西ド
イツ)などの酸性高分子の1種又は2種以」二が用いら
れ、特にたとえばオイドラ牛ット L I O055等
が繁用される。腸溶性物質の粒径は通常50μm以下好
ましくは0.05〜10μmである。
腸溶性物質は全重量に対して通常1〜80重量%、好ま
しくは1〜50重量%、より好ましくは10〜30fi
量%である。
しくは1〜50重量%、より好ましくは10〜30fi
量%である。
本発明のマトリックス剤においては」−記のごとき酸性
薬効成分及び塩基性薬効成分を含む薬効成分は、7トリ
ツクス剤全体の0.005〜75重量%好ましくは0.
01〜50重量%含有させる。
薬効成分及び塩基性薬効成分を含む薬効成分は、7トリ
ツクス剤全体の0.005〜75重量%好ましくは0.
01〜50重量%含有させる。
本発明のマトリックス剤は、ポリグリセリン脂肪酸エス
テルまたはそれを含有してなる常温で固体のマl−’J
ソックス薬効成分を分散(以下固形のみならず液状の分
散も含む)させて7トリツクス特に細粒または顆粒にす
る、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
を含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成
分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させてマト
リックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリ
セリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で
固体の71ヘリツクスに塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にするこ
とにより製造することができる。たとえはポリクリセリ
ン脂肪酸エステルまたはそれと常温で固体の7トリツク
スを作りつる」−記のごとき添加剤とを加温(40〜]
50’C好ましくは50〜110°C)熔融したものに
、薬効成分、あるいは酸性薬効成分と水に不溶ないし難
溶の固体塩基、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質を
適量加えて分散させた後に冷却し、マトリックス特に細
粒または顆粒とする等によって本発明の安定な放出制御
性マトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤を得ることか
できる。ポリグリセリン脂肪酸エステルを加温熔融する
際に上記の脂質、添加剤を一緒に加温熔融させてもよく
、また別々に加温熔融した後に混合してもよい。また、
薬効成分と共に添加剤の粒子を加えることもてきる。
テルまたはそれを含有してなる常温で固体のマl−’J
ソックス薬効成分を分散(以下固形のみならず液状の分
散も含む)させて7トリツクス特に細粒または顆粒にす
る、あるいはポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれ
を含有してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成
分と水に不溶ないし難溶の固体塩基とを分散させてマト
リックス特に細粒または顆粒にする、あるいはポリグリ
セリン脂肪酸エステルまたはそれを含有してなる常温で
固体の71ヘリツクスに塩基性薬効成分と腸溶性物質と
を分散させてマトリックス特に細粒または顆粒にするこ
とにより製造することができる。たとえはポリクリセリ
ン脂肪酸エステルまたはそれと常温で固体の7トリツク
スを作りつる」−記のごとき添加剤とを加温(40〜]
50’C好ましくは50〜110°C)熔融したものに
、薬効成分、あるいは酸性薬効成分と水に不溶ないし難
溶の固体塩基、あるいは塩基性薬効成分と腸溶性物質を
適量加えて分散させた後に冷却し、マトリックス特に細
粒または顆粒とする等によって本発明の安定な放出制御
性マトリックス剤特に細粒剤または顆粒剤を得ることか
できる。ポリグリセリン脂肪酸エステルを加温熔融する
際に上記の脂質、添加剤を一緒に加温熔融させてもよく
、また別々に加温熔融した後に混合してもよい。また、
薬効成分と共に添加剤の粒子を加えることもてきる。
公知の造粒機等を用いて目的の細粒(通常500〜10
μmの粒子75重量%以」二、500μm以上の粒子5
重量%以下、10μm以下の粒子10重量%以下であり
、好ましくは500〜105μmの粒子75重量%以−
に、500μm以上の粒子5%重量以下、74μm以下
の粒子10重量%以下である)、顆粒剤(たとえば14
10〜500μmの粒子90重量%以上、177μm以
下の粒子5重量%以下である)等のマトリックス剤にす
ることができる。細粒剤を製造する場合は冷却下に細粒
にするのが特によく、たとえば噴霧冷却、特にスプレー
チリング等を行うことにより球形の細粒剤を得るのか好
ましい。スプレーチリングは、たとえば通常10〜6.
000回転/分、好ましくは900〜6,000回転/
分、より好ましくは1.000〜3.000回転/分の
高速回転ディスク(たとえば直径5〜100 cm、好
ましくは10〜20cmの平滑円盤等であり、たとえば
アルミ製円盤等)の上に一定流速(2〜200g/分、
好ましくは5〜loog/分)で滴下する等により行う
ことかできる。
μmの粒子75重量%以」二、500μm以上の粒子5
重量%以下、10μm以下の粒子10重量%以下であり
、好ましくは500〜105μmの粒子75重量%以−
に、500μm以上の粒子5%重量以下、74μm以下
の粒子10重量%以下である)、顆粒剤(たとえば14
10〜500μmの粒子90重量%以上、177μm以
下の粒子5重量%以下である)等のマトリックス剤にす
ることができる。細粒剤を製造する場合は冷却下に細粒
にするのが特によく、たとえば噴霧冷却、特にスプレー
チリング等を行うことにより球形の細粒剤を得るのか好
ましい。スプレーチリングは、たとえば通常10〜6.
000回転/分、好ましくは900〜6,000回転/
分、より好ましくは1.000〜3.000回転/分の
高速回転ディスク(たとえば直径5〜100 cm、好
ましくは10〜20cmの平滑円盤等であり、たとえば
アルミ製円盤等)の上に一定流速(2〜200g/分、
好ましくは5〜loog/分)で滴下する等により行う
ことかできる。
本発明のマ) IJックス剤特に細粒剤又は顆粒剤は、
たとえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的
のため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス
剤としてもよい。そのコーティング基剤としては、たと
えばヒドロキンフロビルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース ヒドロキシプロ
ピルセルロース、 粉糖、 ホリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン80.プルロニックF68. ヒマン
油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキンプロ
ピルメチルセルロースフタレ−1−、ヒドロキシメチル
セルロースアセテートザク/ネート、アクリル酸系ポリ
マー(オイドラギットL100−55L−100,S−
100,レーム ファルマ社製。
たとえば表面改質、味のマスキング、腸溶性などの目的
のため自体公知の方法でコーティングしたマトリックス
剤としてもよい。そのコーティング基剤としては、たと
えばヒドロキンフロビルメチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシメチルセルロース ヒドロキシプロ
ピルセルロース、 粉糖、 ホリオキシエチレングリコ
ール、ツイーン80.プルロニックF68. ヒマン
油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキンプロ
ピルメチルセルロースフタレ−1−、ヒドロキシメチル
セルロースアセテートザク/ネート、アクリル酸系ポリ
マー(オイドラギットL100−55L−100,S−
100,レーム ファルマ社製。
西ドイツ)、カルボキシメチルエチルセルロース。
ポリビニルアセチル ジエチルアミンアセテートワック
ス類等のほか、タルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
が用いられ、これら単独あるいは2種以」−を組みあわ
せて一層あるいは二層にコーティングしてもよい。コー
ティングには、自体公知の方法が採用される。すなわぢ
パンコーティング法流動コーティング法、転勤コーティ
ング法などにより、コーティング基剤を水あるいは有機
溶媒に分散あるいは溶解したものをたとえばスフレ−す
る等により行なう。細粒剤は通常25〜70°C好まし
くは25〜40’Cでコーティングされるのがよい。
ス類等のほか、タルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
が用いられ、これら単独あるいは2種以」−を組みあわ
せて一層あるいは二層にコーティングしてもよい。コー
ティングには、自体公知の方法が採用される。すなわぢ
パンコーティング法流動コーティング法、転勤コーティ
ング法などにより、コーティング基剤を水あるいは有機
溶媒に分散あるいは溶解したものをたとえばスフレ−す
る等により行なう。細粒剤は通常25〜70°C好まし
くは25〜40’Cでコーティングされるのがよい。
本発明の放出制御性マトリックス剤は細粒又は顆粒の形
態か好ましいか、医療機関や服用者の便宜から、錠剤が
求められる場合には、」−記のごとくして得られるマト
リックス剤特に細粒剤又は顆粒剤を、必要ならば賦形剤
(とりわけ−1−記のごとき崩壊剤等)と共に常法に従
ってたとえば0.2〜2.01−77cm2好ましくは
0.2〜1.(lン/cm’て打錠することにより錠剤
を製することもてき、又細粒剤又は顆粒剤を常法により
カプセルに充填することによりカプセル剤とすることも
できるが、これら錠剤、カプセル剤は本発明の71・9
ノクス剤特に細粒剤又は顆粒剤と同し優れた効果を有し
、安定な放出速度を示す放出制御性錠剤又はカプセル剤
か得られるか、この錠剤又はカプセル剤又は本発明の範
囲に含まれる。
態か好ましいか、医療機関や服用者の便宜から、錠剤が
求められる場合には、」−記のごとくして得られるマト
リックス剤特に細粒剤又は顆粒剤を、必要ならば賦形剤
(とりわけ−1−記のごとき崩壊剤等)と共に常法に従
ってたとえば0.2〜2.01−77cm2好ましくは
0.2〜1.(lン/cm’て打錠することにより錠剤
を製することもてき、又細粒剤又は顆粒剤を常法により
カプセルに充填することによりカプセル剤とすることも
できるが、これら錠剤、カプセル剤は本発明の71・9
ノクス剤特に細粒剤又は顆粒剤と同し優れた効果を有し
、安定な放出速度を示す放出制御性錠剤又はカプセル剤
か得られるか、この錠剤又はカプセル剤又は本発明の範
囲に含まれる。
かくして得られる本発明のマI・’) ノクス剤の細粒
剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等は、一般の細粒剤、
顆粒剤、錠剤及びカプセル剤と同様にして用いることが
でき、たとえば薬効成分の対象患者(人、家畜、実験用
動物等の哺乳動物)に経口的に投与すること等により使
用できる。
剤、顆粒剤、錠剤及びカプセル剤等は、一般の細粒剤、
顆粒剤、錠剤及びカプセル剤と同様にして用いることが
でき、たとえば薬効成分の対象患者(人、家畜、実験用
動物等の哺乳動物)に経口的に投与すること等により使
用できる。
1作用」
本発明の7トワツクス剤の細粒剤、顆粒剤、錠剤及びカ
プセル剤は、医薬(薬効成分)の放出速度の変化しない
極めて安定な放出制御性を有しており、長期間の保存後
においても医薬の放出パターンにはとんと変化がないほ
か、薬物の味、臭いをマスキングすることもでき、薬物
の溶出速度が制御し易い、適用薬物の範囲が広い、製造
時には有機溶媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を生
じることなく、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発
生もなく、製造工程が簡便で特別な装置も必要とせず、
従って放出制御性製剤としては理想的なものである。
プセル剤は、医薬(薬効成分)の放出速度の変化しない
極めて安定な放出制御性を有しており、長期間の保存後
においても医薬の放出パターンにはとんと変化がないほ
か、薬物の味、臭いをマスキングすることもでき、薬物
の溶出速度が制御し易い、適用薬物の範囲が広い、製造
時には有機溶媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を生
じることなく、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発
生もなく、製造工程が簡便で特別な装置も必要とせず、
従って放出制御性製剤としては理想的なものである。
「実施例」
つきに実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するか、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
後述の実施例における溶出速度の測定は次に示した方法
によって行なった。すなわら、第十−改正ロ木薬局方(
以下自局11と略記する。ンの溶出試験法の第2法(パ
ドル法)に準して、界面活性剤を添加した溶出液900
滅中、7 NH1j 7し回転数 1100rpテ行い
、経時的にサンプリングし、ろ過した液の吸光度から溶
出率を算出した。
によって行なった。すなわら、第十−改正ロ木薬局方(
以下自局11と略記する。ンの溶出試験法の第2法(パ
ドル法)に準して、界面活性剤を添加した溶出液900
滅中、7 NH1j 7し回転数 1100rpテ行い
、経時的にサンプリングし、ろ過した液の吸光度から溶
出率を算出した。
実施例1
ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド’(版本1品
(株)製:P S 3 ] 0 ’)80 gヲ90
’CEjJllJ潟、融解し、20gのテオフィリン
を投入して30分間撹拌し分散させた。これを90°C
にカーし、200 Orpmで回転している直径15c
mのアルシミ製ティスクに20g/分で滴下し、/12
メ・ノ/ユの篩を通過し60メ・ノシュの篩を通過しな
l、t(以下42/60メ・ノゾユと略記する)ところ
の103の細粒剤を得た。
(株)製:P S 3 ] 0 ’)80 gヲ90
’CEjJllJ潟、融解し、20gのテオフィリン
を投入して30分間撹拌し分散させた。これを90°C
にカーし、200 Orpmで回転している直径15c
mのアルシミ製ティスクに20g/分で滴下し、/12
メ・ノ/ユの篩を通過し60メ・ノシュの篩を通過しな
l、t(以下42/60メ・ノゾユと略記する)ところ
の103の細粒剤を得た。
実施例2
ステアリン酸モノ(テトう)グリセリド(版本薬品(株
)製MS−310o、以下”MS −310”と略称す
る。)37.5gと硬化綿実油4.2.5gとを90℃
で加温、融解し、テオフィリン20gを投入して30分
間撹拌分散させた以外は実施例jと同様にして(即ちス
プレーチリング’ SprayChilling ’
述で)/12/60メツシュ球形の細粒剤を得た。
)製MS−310o、以下”MS −310”と略称す
る。)37.5gと硬化綿実油4.2.5gとを90℃
で加温、融解し、テオフィリン20gを投入して30分
間撹拌分散させた以外は実施例jと同様にして(即ちス
プレーチリング’ SprayChilling ’
述で)/12/60メツシュ球形の細粒剤を得た。
実施例3
MS−31025g
硬化綿実油 55gテオフィリン
20gヲ用いて実施例2と同様
にしてスプレーチリングし42760メソンユの球形の
細粒剤を得た。
20gヲ用いて実施例2と同様
にしてスプレーチリングし42760メソンユの球形の
細粒剤を得た。
実施例4
M5−310 ] 25g硬25g
硬化綿実油 67.5gテオフィリン
20gを用いて実施例2と同様にして
スプレーチリングし/12/60メツシュの球形の細粒
剤を得た。
硬化綿実油 67.5gテオフィリン
20gを用いて実施例2と同様にして
スプレーチリングし/12/60メツシュの球形の細粒
剤を得た。
実施例5
MS−3]0 20g硬化綿実
油 40gAD−5467’
40gを用いて実施例2と同様にしてス
プレーチリングし32/42メツンユの球形の細粒剤を
得た。
油 40gAD−5467’
40gを用いて実施例2と同様にしてス
プレーチリングし32/42メツンユの球形の細粒剤を
得た。
実施例6
MS−310]g
硬化綿実油 109gテオフィリン
90gを用いて実施例2と同様に
してスプレーチリングし42/60メツンユの球形の細
粒剤を得た。
90gを用いて実施例2と同様に
してスプレーチリングし42/60メツンユの球形の細
粒剤を得た。
実施例7
M5−3101g、乳糖45g及び硬化綿実油110g
を90°Cで加温、融解し、テオフィリン45gを投入
して30分間撹拌分散させた以外は実施例1と同様にし
てスプレーチリングし42/60メツシユの球形の細粒
剤を得た。
を90°Cで加温、融解し、テオフィリン45gを投入
して30分間撹拌分散させた以外は実施例1と同様にし
てスプレーチリングし42/60メツシユの球形の細粒
剤を得た。
実施例8
MS−3101g
ステアリルアルコール 100gAD−5/
I67 ] 00gを用いて
実施例2と同様にしてスプレーチリングL48/60メ
ツシュの球形の細粒剤を得た。
I67 ] 00gを用いて
実施例2と同様にしてスプレーチリングL48/60メ
ツシュの球形の細粒剤を得た。
実施例9
実施例8で得られた細粒剤200g、アビセル75g、
ECG505(崩壊剤ニチリン化学社製)25g1ステ
アリン酸マグネシウム0.9gを混合し、直径11mm
の杵(曲率半径15尺)で0.2トン/cm’で打錠し
て錠剤を得た。
ECG505(崩壊剤ニチリン化学社製)25g1ステ
アリン酸マグネシウム0.9gを混合し、直径11mm
の杵(曲率半径15尺)で0.2トン/cm’で打錠し
て錠剤を得た。
実施例10
M5−3]05g、硬化綿実油20gを90°Cで加温
、融解し、ビンポセチン1g8オイトラギット Llo
o−5515gを投入して30分間撹拌分散させた後、
実施例1と同様にしてスプレーチリングし42/60メ
ツシユの球形の細粒剤を得た。
、融解し、ビンポセチン1g8オイトラギット Llo
o−5515gを投入して30分間撹拌分散させた後、
実施例1と同様にしてスプレーチリングし42/60メ
ツシユの球形の細粒剤を得た。
実施例11
M5〜310 3g、硬化綿実油20g、ビンポセチン
1g及びオイ1へラギット Lloo−55を用いて、
実施例10と同様にして42/60メソシュの球形の細
粒剤を得た。
1g及びオイ1へラギット Lloo−55を用いて、
実施例10と同様にして42/60メソシュの球形の細
粒剤を得た。
実施例12
MS−3107g、硬化綿実i+il 2 ] gを9
0’Cで加温、融解し、AD−54675g、水酸化マ
グネシウム]、Ogを投入して30分間撹拌分散させた
後、実施例1と同様にしてスプレーチリングして42/
60メノンユの球形の細粒剤を得た。
0’Cで加温、融解し、AD−54675g、水酸化マ
グネシウム]、Ogを投入して30分間撹拌分散させた
後、実施例1と同様にしてスプレーチリングして42/
60メノンユの球形の細粒剤を得た。
実施例13
水酸化マグネシウムlogの代りに合成ケイ酸アルミニ
ウム10gを用いた以外は、実施例]2と同様にして4
2/60メソシユの球形の細粒剤を得た。
ウム10gを用いた以外は、実施例]2と同様にして4
2/60メソシユの球形の細粒剤を得た。
実施例14
ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(版本薬品(
株)製: PS−310)91gを加温(90℃)融解
し、9gのイデベノンを投入して90°Cに保って30
分間撹拌し融解させた。実施例1と同様にして60/8
0メツンユの細粒剤を得た。
株)製: PS−310)91gを加温(90℃)融解
し、9gのイデベノンを投入して90°Cに保って30
分間撹拌し融解させた。実施例1と同様にして60/8
0メツンユの細粒剤を得た。
比較例として硬化綿実油9]gと9gのイデベノンを用
いて」二記と同様にして42/60メッンユの細粒剤を
得た。/IO°Cに保存した場合のこれら細粒剤からの
溶出率(%:以下断りない場合%は重量%を示ず)を表
1に示した。
いて」二記と同様にして42/60メッンユの細粒剤を
得た。/IO°Cに保存した場合のこれら細粒剤からの
溶出率(%:以下断りない場合%は重量%を示ず)を表
1に示した。
表1
この表1より、硬化綿実油を用いて得られた細粒剤から
のイデベノンの40’C,1カ刀後の溶出率は速くなっ
ているのに比へ本発明のPS−310を用いた細粒剤か
らの溶出率は製造直後にくらべ40°C11力月後も変
化は小さく更に2力月後も変化していないので本発明の
細粒剤の持続性か安定であることか明らかにされる。
のイデベノンの40’C,1カ刀後の溶出率は速くなっ
ているのに比へ本発明のPS−310を用いた細粒剤か
らの溶出率は製造直後にくらべ40°C11力月後も変
化は小さく更に2力月後も変化していないので本発明の
細粒剤の持続性か安定であることか明らかにされる。
実施例15
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリド(阪本薬品(
株)製: PS−310) 75 g、ステアリン酸モ
ノ(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製 MS−3
10) 5 gを加温(90°C)、融解させ、トレピ
ブトン]Og。
株)製: PS−310) 75 g、ステアリン酸モ
ノ(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製 MS−3
10) 5 gを加温(90°C)、融解させ、トレピ
ブトン]Og。
酸化マグネシウム30gを没入し80’Cに保って30
分撹拌し分散させ、実施例1と同様にして42/60メ
ツンユの球形の細粒剤を得た。日周11記載のI液、■
液およびpH5中での溶出率を表2に示す。
分撹拌し分散させ、実施例1と同様にして42/60メ
ツンユの球形の細粒剤を得た。日周11記載のI液、■
液およびpH5中での溶出率を表2に示す。
表2
溶出率(%) 時 間I液(pH1
,2) 19.4 29,4 37、]、 43.
8 50.0 54.7pH528,738,345,
655,163,870,1■液(p++6.g)
29.5 37.8 45,5 52.9 60,7
66.8この表2より、本発明の細粒剤は、広いpH範
囲においてほぼ同じ速度で薬物を放出するので、安定な
放出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
,2) 19.4 29,4 37、]、 43.
8 50.0 54.7pH528,738,345,
655,163,870,1■液(p++6.g)
29.5 37.8 45,5 52.9 60,7
66.8この表2より、本発明の細粒剤は、広いpH範
囲においてほぼ同じ速度で薬物を放出するので、安定な
放出制御性を示す細粒剤であることがわかる。
さらに、実施例15で得られた細粒剤を40°C4力月
保存した後のr液および■液中ての溶出率を表3に示す
。
保存した後のr液および■液中ての溶出率を表3に示す
。
表3
1液中
■液中
この表3より、本発明の細粒剤の放出制御性は、40’
C,4力月間の保存後でも製造直後と変わらない溶出率
を示すことにより、極めて安定であることか分る。
C,4力月間の保存後でも製造直後と変わらない溶出率
を示すことにより、極めて安定であることか分る。
実施例16
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリド(版本薬品(
株)製 PS−310) 75 、2 g、 ステア
リン酸モ/(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS〜310)208gを加温(90°C)、融解し、
ビンポセチン4gおよびオイトラキットL100−55
(レームファルマ社製、西ドイツ)60gを投入し80
°に保って30分撹拌し分散させ、実施例1と同様にし
て42/60メツシユの球形の細粒剤を得た。
株)製 PS−310) 75 、2 g、 ステア
リン酸モ/(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS〜310)208gを加温(90°C)、融解し、
ビンポセチン4gおよびオイトラキットL100−55
(レームファルマ社製、西ドイツ)60gを投入し80
°に保って30分撹拌し分散させ、実施例1と同様にし
て42/60メツシユの球形の細粒剤を得た。
日周j1記載のI液およびH液(以下“I液パ゛■液″
と略称する)中での溶出を表4に示す。
と略称する)中での溶出を表4に示す。
表4
溶出率(%) 時 間123/15
6 ■液(+)Hl、2) 43,4 63.2 75.
1 83.5 89,8 95.1■液(pr+a、g
) 48.9 64.7 71,5 75,4 79
.1 83にの表4より、本発明の細粒剤は、pHの異
なる環境においても同じ速度で薬物を放出することから
、安定な放出制御性を示ず細粒剤であることがわかる。
6 ■液(+)Hl、2) 43,4 63.2 75.
1 83.5 89,8 95.1■液(pr+a、g
) 48.9 64.7 71,5 75,4 79
.1 83にの表4より、本発明の細粒剤は、pHの異
なる環境においても同じ速度で薬物を放出することから
、安定な放出制御性を示ず細粒剤であることがわかる。
実施例17
ステアリン酸ペンタ(テj・う)グ2ノセリト(版本薬
品(株)製: PS−310) 75 g、 ステア
リン酸モノ(テ)・う)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−31,0) 21 gを加温(90°C)、
融解し、ビンポセチン4gおよびオイドラキットL10
0−55(レーム ファルマ社製、西ドイツ)60gを
投入し80°に保って30分間撹拌し分散させ、実施例
1と同様にして42/60メツシユの球形の細粒剤を得
た。I液H液に40℃で2週間及び4ケ月間保存した時
の溶出率を表5に示す。
品(株)製: PS−310) 75 g、 ステア
リン酸モノ(テ)・う)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−31,0) 21 gを加温(90°C)、
融解し、ビンポセチン4gおよびオイドラキットL10
0−55(レーム ファルマ社製、西ドイツ)60gを
投入し80°に保って30分間撹拌し分散させ、実施例
1と同様にして42/60メツシユの球形の細粒剤を得
た。I液H液に40℃で2週間及び4ケ月間保存した時
の溶出率を表5に示す。
表5
この表5より、本発明の細粒剤は、40°C,2週後に
おいても製造直後と変わらない安定な放出制御性細粒剤
であり、その安定性は更に40’C4ケ月後も変化しな
いことが分る。
おいても製造直後と変わらない安定な放出制御性細粒剤
であり、その安定性は更に40’C4ケ月後も変化しな
いことが分る。
実施例18
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリド(版本薬品(
株)製: PS−310) 75 g、 ステアリン
酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製 MS
−310) 25 gを加温(90°C)、融解し、Δ
D−5467100gを投入し90’に保って30分間
撹拌し分散させ、実施例1と同様にして/I2/80メ
・ノシーの細粒を得た。
株)製: PS−310) 75 g、 ステアリン
酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製 MS
−310) 25 gを加温(90°C)、融解し、Δ
D−5467100gを投入し90’に保って30分間
撹拌し分散させ、実施例1と同様にして/I2/80メ
・ノシーの細粒を得た。
実施例19
ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(版本薬品(
株)製: I)S−310) 52 g、 ステアリ
ン酸モノ(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS−310)4 gを加温(90°C)、融解し、A
D−546710gおよび水酸化マグネシウム4.0g
を投入し90°に保って30分間撹拌し分散させ、実施
例1と同様にして4.2/60メツシユの球形の細粒剤
を得た。
株)製: I)S−310) 52 g、 ステアリ
ン酸モノ(テトう)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS−310)4 gを加温(90°C)、融解し、A
D−546710gおよび水酸化マグネシウム4.0g
を投入し90°に保って30分間撹拌し分散させ、実施
例1と同様にして4.2/60メツシユの球形の細粒剤
を得た。
得られた細粒剤を1液、■液で40′Cに保存した後の
溶出率を表6に示した。
溶出率を表6に示した。
表6
溶出率(%) 時 間+23456
1を夜 製造直後 54゜I 69,8 77.6
91,1 96,7 99.540℃1力月 4
8゜l 60.1 76.1 81!、1
96,3 99.3II液 製造直後 46,5 6
5,6 77.0 83.2 86,9 88.240
℃1力月 47.3 70,5 80,7
86.1 86,4 86.4この表6より、本発
明の細粒剤は、40°C,1力月後においても製造直後
と変わらない溶出率を示す安定な放出制御性細粒剤であ
ることが分る。
91,1 96,7 99.540℃1力月 4
8゜l 60.1 76.1 81!、1
96,3 99.3II液 製造直後 46,5 6
5,6 77.0 83.2 86,9 88.240
℃1力月 47.3 70,5 80,7
86.1 86,4 86.4この表6より、本発
明の細粒剤は、40°C,1力月後においても製造直後
と変わらない溶出率を示す安定な放出制御性細粒剤であ
ることが分る。
実施例20
ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(版本薬品(
株)製 PS−310) + 92 g、 ステアリ
ン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS−310)32gを加l晶(90’C)、融解し、
AD−546740gおよび水酸化マグ不ノウム160
gを没入し90°に保って30分間撹拌して分散させ、
実施例1と同様にして42/60メツ/ユの球形の細粒
剤を得た。
株)製 PS−310) + 92 g、 ステアリ
ン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製:
MS−310)32gを加l晶(90’C)、融解し、
AD−546740gおよび水酸化マグ不ノウム160
gを没入し90°に保って30分間撹拌して分散させ、
実施例1と同様にして42/60メツ/ユの球形の細粒
剤を得た。
実施例21
AD−546740g
PS−310216g
M5−3 ] 0 8g水酸化マ
グネシウム 160gを用いて実施例20と同
様にして60/80メ・ノンユの球形の細粒剤を得た。
グネシウム 160gを用いて実施例20と同
様にして60/80メ・ノンユの球形の細粒剤を得た。
実施例20と21で得た細粒剤の1液、n液中での溶出
率を表7(こボした。また実施例20と21で得られた
AD−5467含有細粒剤及び比較として5 w/v%
アラヒ゛アゴム水懸濁液にAD−5467を4 mg/
滅溶力1した液をそれぞれ1群4匹のう・、)(SD系
う・ノド8週令雄)に投与した。投与量は℃1す]tも
AD−5467として10mg/kgで絶食下(こ投与
し、血中1農度を測定し表7に示した。
率を表7(こボした。また実施例20と21で得られた
AD−5467含有細粒剤及び比較として5 w/v%
アラヒ゛アゴム水懸濁液にAD−5467を4 mg/
滅溶力1した液をそれぞれ1群4匹のう・、)(SD系
う・ノド8週令雄)に投与した。投与量は℃1す]tも
AD−5467として10mg/kgで絶食下(こ投与
し、血中1農度を測定し表7に示した。
表7
この表7より、本発明の細粒剤は、p Hの異なる環境
においてもほぼ同し速度でA D −5467が溶出し
、またポリグリセリン脂肪酸エステルの組成化を変える
ことによってpHに影響されずにしかも速く溶出する細
粒剤(実施例21)や遅く溶出する細粒剤(実施例20
)に製造できることが分る。
においてもほぼ同し速度でA D −5467が溶出し
、またポリグリセリン脂肪酸エステルの組成化を変える
ことによってpHに影響されずにしかも速く溶出する細
粒剤(実施例21)や遅く溶出する細粒剤(実施例20
)に製造できることが分る。
表8
この表8は、AD−5467含有5%アラビアゴム水懸
濁液を投与した場合は、15分でAD5467の血中濃
度はピークとなり急速に低下するのに比へて、本発明の
実施例20の細粒剤の場合は1時間後に、実施例21の
細粒剤の場合では2時間後にピークがあり本発明の細粒
剤がすぐれた放出制御性を有していることを示している
。
濁液を投与した場合は、15分でAD5467の血中濃
度はピークとなり急速に低下するのに比へて、本発明の
実施例20の細粒剤の場合は1時間後に、実施例21の
細粒剤の場合では2時間後にピークがあり本発明の細粒
剤がすぐれた放出制御性を有していることを示している
。
実施例22
ステアリン酸モノ(デカ)グリセリド(版本薬品(株)
製)92gを加温(90°C)融解し、イブリフラホン
18gを投入し、90°Cに保って30分間撹拌し、分
散させ、実施例1と同様にして42/60メツシユの球
形の細粒剤を得た。この細粒剤を絶食下ピーグル大(1
才雄、約]Okg)4頭の各々にイブリフラホンとして
200mgを経口投与してイプリフラポンの主代謝物で
ある7−ヒドロキシ3−フェニル−4H−1−ベンゾピ
ラン−4オン(7hydroxy 3−phenyl
−48−1benzopyran −4−one)の
血中濃度を測定して表9に示した。対照としてイブリフ
ラポン200mgを5w/v%アラビアコム水懸濁液3
0旋に分散したちのく以下゛′サスペンンヨン″と略す
。)を用いた。
製)92gを加温(90°C)融解し、イブリフラホン
18gを投入し、90°Cに保って30分間撹拌し、分
散させ、実施例1と同様にして42/60メツシユの球
形の細粒剤を得た。この細粒剤を絶食下ピーグル大(1
才雄、約]Okg)4頭の各々にイブリフラホンとして
200mgを経口投与してイプリフラポンの主代謝物で
ある7−ヒドロキシ3−フェニル−4H−1−ベンゾピ
ラン−4オン(7hydroxy 3−phenyl
−48−1benzopyran −4−one)の
血中濃度を測定して表9に示した。対照としてイブリフ
ラポン200mgを5w/v%アラビアコム水懸濁液3
0旋に分散したちのく以下゛′サスペンンヨン″と略す
。)を用いた。
表9
この表9より、実施例22て得られた本発明の細粒剤か
らのイブリフラボンの吸収は、サスペンションにくらべ
約10倍高(しかも持続していることが分る。
らのイブリフラボンの吸収は、サスペンションにくらべ
約10倍高(しかも持続していることが分る。
実施例23
(1)ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(版本
薬品(株)製・PS−310) 860 g+ ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−310)]Ogを加温(90°C)融解し、
塩酸フ=ニールプロパツールアミン90gを投入して9
0°Cに保ち、30分間撹拌して実施例1と同様にして
30/42メツンユの球形の細粒剤を得た。
薬品(株)製・PS−310) 860 g+ ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−310)]Ogを加温(90°C)融解し、
塩酸フ=ニールプロパツールアミン90gを投入して9
0°Cに保ち、30分間撹拌して実施例1と同様にして
30/42メツンユの球形の細粒剤を得た。
(2)」−記(1)で得た細粒剤300gを流動層乾燥
機(FD−38:富士産業)に入れ吸気温度/150C
1品温35°Cにコントロールしてヒドロキシプロピル
メチルセルロース(TC−5R:信越化学(株))の5
w/w%水溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得た
。実施例23(1)と(2)で得た細粒剤からのフェニ
ルプロパ/−ルアミンの水中での溶出率を表10に示す
。
機(FD−38:富士産業)に入れ吸気温度/150C
1品温35°Cにコントロールしてヒドロキシプロピル
メチルセルロース(TC−5R:信越化学(株))の5
w/w%水溶液を噴霧してコーティング細粒剤を得た
。実施例23(1)と(2)で得た細粒剤からのフェニ
ルプロパ/−ルアミンの水中での溶出率を表10に示す
。
表10
溶出率
この表10より、本発明の細粒剤はコーティングした後
も、もとの細粒剤とほぼ同じ溶出率を示し、安定な放出
制御性を有していることが分る。
も、もとの細粒剤とほぼ同じ溶出率を示し、安定な放出
制御性を有していることが分る。
実施例24
(1)ステアリン酸ペンタ(テトラ)グリセリド(版本
薬品(株)製 PS−310) 800 g+ ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−310)100gを加温(90°C)融解し
、カフェイン100gを投入して90°Cに保って30
分間撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして42/
60メツンユの球形の細粒剤を得た。
薬品(株)製 PS−310) 800 g+ ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−310)100gを加温(90°C)融解し
、カフェイン100gを投入して90°Cに保って30
分間撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして42/
60メツンユの球形の細粒剤を得た。
(2)」−記(1)で得た細粒剤250gを流動層乾燥
機(FD−38富士産業)に入れ吸気温度/15’C,
品?m 35°Cにコントロールし、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの5w八%エタノール溶液を噴霧し
てコーティング細粒剤を得た。
機(FD−38富士産業)に入れ吸気温度/15’C,
品?m 35°Cにコントロールし、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの5w八%エタノール溶液を噴霧し
てコーティング細粒剤を得た。
実施例25
実施例24の(1)で得た細粒剤100g、アビセル9
0g、 カルボキシメチルセルロースナトリウム(FM
C−旭化成工業(株)、 A c−D i−5ol)
10g、ステアリン酸マグ不ンウl−0、6gを混合し
直径10mmの杵(平面)で0 、2 ton/cm’
で打錠し錠剤を得た。
0g、 カルボキシメチルセルロースナトリウム(FM
C−旭化成工業(株)、 A c−D i−5ol)
10g、ステアリン酸マグ不ンウl−0、6gを混合し
直径10mmの杵(平面)で0 、2 ton/cm’
で打錠し錠剤を得た。
実施例24で得た細粒剤と実施例25で得た錠剤からの
カフェインの溶出率を表11に示す。
カフェインの溶出率を表11に示す。
表11
この表11より、本発明の細粒剤をコーティングし打錠
した錠剤(実施例25)からのカフェインの溶出は、打
錠前の細粒剤(実施例24)からと同じ速度で溶出する
こと、及び両製剤共に安定な放出制御性を示すことが分
る。
した錠剤(実施例25)からのカフェインの溶出は、打
錠前の細粒剤(実施例24)からと同じ速度で溶出する
こと、及び両製剤共に安定な放出制御性を示すことが分
る。
実施例26
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリド(版本薬品(
株)製: PS−310)64 g+ ステアリン酸
モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製: MS
−310) 16 gを加温(90°C)、融解し、塩
酸テラプリル20gを投入し70°Cに保って30分間
撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして60/80
メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤からの
塩酸テラプリルの溶出率を表13に示した。また、得ら
れた細粒剤を塩酸テラプリルとして20 mg/kgを
ラットに絶食下投与して、薬効を示す塩酸テラフリルの
代謝物である、ジカルボン酸体[N−[N[(S)−1
−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−L−アラニル
]−N−インタン−2−イル)グリシ:/(N−EN
[(S) 1−carboxy−3phenylp
ropyl] −L −alanyl] −N −in
dan−2yl)glycine)]の血中濃度を表]
/Iに示した。対照として5 w/v%アラビアゴム水
懸濁液に塩酸テラプリルを4mg/滅溶かした液を用い
た。
株)製: PS−310)64 g+ ステアリン酸
モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製: MS
−310) 16 gを加温(90°C)、融解し、塩
酸テラプリル20gを投入し70°Cに保って30分間
撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして60/80
メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細粒剤からの
塩酸テラプリルの溶出率を表13に示した。また、得ら
れた細粒剤を塩酸テラプリルとして20 mg/kgを
ラットに絶食下投与して、薬効を示す塩酸テラフリルの
代謝物である、ジカルボン酸体[N−[N[(S)−1
−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−L−アラニル
]−N−インタン−2−イル)グリシ:/(N−EN
[(S) 1−carboxy−3phenylp
ropyl] −L −alanyl] −N −in
dan−2yl)glycine)]の血中濃度を表]
/Iに示した。対照として5 w/v%アラビアゴム水
懸濁液に塩酸テラプリルを4mg/滅溶かした液を用い
た。
この表13より、本発明の60/80メツシユの細粒剤
は良好な持続性の溶出を示すことが分る。
は良好な持続性の溶出を示すことが分る。
この表14は、塩酸テラプリルの5%アラビアコム水溶
液をラットに投与した場合、0.25時間に速やかに消
失しているのに対し、本発明の細粒剤は溶出速度に応し
た持続した血中濃度を示すことが分る。
液をラットに投与した場合、0.25時間に速やかに消
失しているのに対し、本発明の細粒剤は溶出速度に応し
た持続した血中濃度を示すことが分る。
実施例27
ステアリン酸モノ(テi・う)グリセリド8g(版本薬
品(株)製・MS−310)、 ステアリン酸ペンタ
(テトう)グリセリド32g(版本薬品(株)製・PS
−310)およびステアリン酸トリ(テトラ)グリセリ
ド40g(版本薬品(株)製: TS−310)を加温
、融解し、70°Cに調整し、塩酸デラブリル20gを
投入して30分間撹拌し分散させた。実施例1と同様に
して42/60メツシユの細粒剤を得た。
品(株)製・MS−310)、 ステアリン酸ペンタ
(テトう)グリセリド32g(版本薬品(株)製・PS
−310)およびステアリン酸トリ(テトラ)グリセリ
ド40g(版本薬品(株)製: TS−310)を加温
、融解し、70°Cに調整し、塩酸デラブリル20gを
投入して30分間撹拌し分散させた。実施例1と同様に
して42/60メツシユの細粒剤を得た。
実施例28
実施例27て得られた細粒250gを流動層乾燥機(F
D−,3S・富士産業)に入れ吸気温度45°C品?m
35°Cにコントロールし、ヒドロキシプロピルセル
ロースの5 w/w%エタノール溶’t& ヲ噴霧して
コーティングしコーティング細粒剤を得た実施例29 実施例28で得られたコーティング細粒剤100g、ア
ビセル90g、カルボキ/メチルセルロースナトリウム
(FMC−旭化成工業(株)・Ac−DiSol) ]
Og、 ステアリン酸マグ不ンウム06gを混合し
、直径10mmの杵(平面)で0 、2 ton/ c
m2て打錠して錠剤を得た。
D−,3S・富士産業)に入れ吸気温度45°C品?m
35°Cにコントロールし、ヒドロキシプロピルセル
ロースの5 w/w%エタノール溶’t& ヲ噴霧して
コーティングしコーティング細粒剤を得た実施例29 実施例28で得られたコーティング細粒剤100g、ア
ビセル90g、カルボキ/メチルセルロースナトリウム
(FMC−旭化成工業(株)・Ac−DiSol) ]
Og、 ステアリン酸マグ不ンウム06gを混合し
、直径10mmの杵(平面)で0 、2 ton/ c
m2て打錠して錠剤を得た。
実施例27.28および29の細粒剤、コーティング細
粒剤1錠剤からの塩酸テラプリルの溶出率を表15に示
す。
粒剤1錠剤からの塩酸テラプリルの溶出率を表15に示
す。
表15
実施例30
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリI’(版本薬品
(株)製 PS−310) 65 、6 g、 ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−3]0)9、/Igを加温(90°C)、融
解し、塩酸テラプリル25gを投入し、70’Cに保っ
て30分間撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして
42/60メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細
粒剤を40°C保存した時の■液での塩酸テラプリルの
溶出を表16に示す。
(株)製 PS−310) 65 、6 g、 ステ
アリン酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製
: MS−3]0)9、/Igを加温(90°C)、融
解し、塩酸テラプリル25gを投入し、70’Cに保っ
て30分間撹拌し、分散させて、実施例1と同様にして
42/60メツシユの球形の細粒剤を得た。得られた細
粒剤を40°C保存した時の■液での塩酸テラプリルの
溶出を表16に示す。
表1に
の表15より、本発明のコーティングした細粒剤、コー
ティング細粒剤を打錠した錠剤からの塩酸テラプリルの
溶出はもとの細粒剤と変わらず、安定かつ持続した溶出
を示すことか分る。
ティング細粒剤を打錠した錠剤からの塩酸テラプリルの
溶出はもとの細粒剤と変わらず、安定かつ持続した溶出
を示すことか分る。
この表16より、本発明の細粒剤は、長期の保存後にお
いても優れた放出制御性を有しており、極めて安定な放
出制御性製剤であることが分る。
いても優れた放出制御性を有しており、極めて安定な放
出制御性製剤であることが分る。
実施例31
実施例17て得られた細粒剤を1号カプセルに充填して
カプセル剤を得た。
カプセル剤を得た。
実施例32
実施例18て得られた細粒剤を直径6mmの杵(平面)
てO、] ton/cm2て打錠して錠剤を得た。
てO、] ton/cm2て打錠して錠剤を得た。
実施例33
ステアリン酸ペンタ(テトう)グリセリド(版本薬品(
株)製 PS−310) 800 g、 ステアリン
酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製: M
S−310)100g、 カフゴ、イン100gを用
いてティスフの回転数を90 Orpmとした以外は実
施例24の(1)と同様にして、12/48メ・ノンユ
の顆粒を得た。
株)製 PS−310) 800 g、 ステアリン
酸モノ(テトラ)グリセリド(版本薬品(株)製: M
S−310)100g、 カフゴ、イン100gを用
いてティスフの回転数を90 Orpmとした以外は実
施例24の(1)と同様にして、12/48メ・ノンユ
の顆粒を得た。
「発明の効果」
本発明の製剤は極めて安定な放出制御性を有しているの
で、医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等か可
能になる。
で、医薬の投与回数をへらす、副作用を軽減する等か可
能になる。
代理人 弁理士 岩 1) 弘
ほか4名
Claims (14)
- (1)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ているマトリックス剤。 - (2)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに薬効成分が分散し
ている細粒剤または顆粒剤。 - (3)マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
含有してなる請求項(1)記載のマトリックス剤。 - (4)マトリックスにマイクロクリスタリンワックスを
含有してなる請求項(2)記載の細粒剤または顆粒剤。 - (5)コーティングしてなる請求項(2)または(4)
記載の細粒剤または顆粒剤。 - (6)請求項(2)または(5)記載の細粒剤または顆
粒剤をカプセルに充填してなるカプセル剤。 - (7)請求項(2)または(5)記載の細粒剤または顆
粒剤を打錠してなる錠剤。 - (8)崩壊剤を含有してなる請求項(7)記載の錠剤。
- (9)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含有
してなる常温で固体のマトリックスに酸性薬効成分と水
に不溶ないし難溶の固体塩基とが分散している細粒剤ま
たは顆粒剤。 - (10)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはそれを含
有してなる常温で固体のマトリックスに塩基性薬効成分
と腸溶性物質とが分散している細粒剤または顆粒剤。 - (11)コーティングしてなる請求項(9)または(1
0)記載の細粒剤または顆粒剤。 - (12)請求項(9)、(10)または(11)記載の
細粒剤または顆粒剤をカプセルに充填してなるカプセル
剤。 - (13)請求項(9)、(10)または(11)記載の
細粒剤または顆粒剤を打錠してなる錠剤。 - (14)崩壊剤を含有してなる請求項(13)記載の錠
剤。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AU44437/89A AU645003B2 (en) | 1988-11-08 | 1989-11-06 | Sustained release preparations |
NZ231281A NZ231281A (en) | 1988-11-08 | 1989-11-06 | Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol |
DK555389A DK555389A (da) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Farmaceutisk praeparat |
DE68915695T DE68915695T2 (de) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Zubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe. |
AT89120607T ATE106239T1 (de) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Zubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe. |
CA002002363A CA2002363C (en) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Sustained release preparations |
EP89120607A EP0368247B1 (en) | 1988-11-08 | 1989-11-07 | Controlled release preparations |
KR1019890016162A KR0148002B1 (ko) | 1988-11-08 | 1989-11-08 | 서방성 제제 |
US07/807,630 US5399357A (en) | 1988-11-08 | 1991-12-13 | Sustained release preparations |
AU38561/93A AU3856193A (en) | 1988-11-08 | 1993-05-13 | Sustained release preparations |
US08/388,520 US5593690A (en) | 1988-11-08 | 1995-02-14 | Sustained release preparations |
HU95P/P00640P HU211615A9 (en) | 1988-11-08 | 1995-06-30 | Sustained release preparations |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP28299488 | 1988-11-08 | ||
JP63-282994 | 1988-11-08 | ||
JP29437988 | 1988-11-21 | ||
JP63-294379 | 1988-11-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02223533A true JPH02223533A (ja) | 1990-09-05 |
JP2893191B2 JP2893191B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=26554856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1259674A Expired - Fee Related JP2893191B2 (ja) | 1988-11-08 | 1989-10-03 | 放出制御性マトリックス剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5399357A (ja) |
JP (1) | JP2893191B2 (ja) |
KR (1) | KR0148002B1 (ja) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
WO1994008568A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
JP2002370968A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-24 | Towa Yakuhin Kk | 薬物含有徐放性顆粒およびそれを含む錠剤 |
US6706281B2 (en) * | 1994-11-04 | 2004-03-16 | Euro-Celtique, S.A. | Melt-extrusion multiparticulates |
WO2004096208A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composition for oral administration containing alkylene dioxybenzene derivative |
JP2005511718A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-04-28 | コスモ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ヘパリン又はその誘導体の経口的投与のための製薬学的組成物 |
JP2005520816A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-07-14 | エルティーピー リピッド テクノロジーズ プロバイダー アクチェボラグ | 経口または直腸投与用組成物 |
WO2006070781A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 |
WO2010110436A1 (ja) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 杏林製薬株式会社 | 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤 |
US9308220B2 (en) | 2001-12-11 | 2016-04-12 | Cosmo Technologies Limited | Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof |
JP2019014712A (ja) * | 2017-07-03 | 2019-01-31 | エルメッド エーザイ株式会社 | 安定なダビガトラン製剤 |
JP2022502452A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-11 | イーオーイー オレオ ゲーエムベーハー | 化粧品又は医薬品有効成分のための親油性輸送粒子 |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3215564B2 (ja) * | 1993-11-12 | 2001-10-09 | 関西ペイント株式会社 | 水性塗料組成物 |
US5686133A (en) * | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
DE69730218D1 (de) * | 1996-04-11 | 2004-09-16 | Univ British Columbia | Fusogene liposomen |
FR2754177B1 (fr) * | 1996-10-07 | 1999-08-06 | Sanofi Sa | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
JP3611456B2 (ja) * | 1997-09-30 | 2005-01-19 | 日研化学株式会社 | テオフィリン徐放性錠剤 |
US5891476A (en) * | 1997-12-22 | 1999-04-06 | Reo; Joe P. | Tastemasked pharmaceutical system |
US6074689A (en) * | 1998-03-10 | 2000-06-13 | Immucell Corporation | Colonic delivery of protein or peptide compositions |
US6511678B2 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US20020025341A1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-02-28 | Yihong Qiu | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6713086B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-03-30 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6528090B2 (en) * | 1998-12-18 | 2003-03-04 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
US6419953B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
ITMI991316A1 (it) * | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
JP2001058955A (ja) * | 1999-06-17 | 2001-03-06 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生理活性ペプチド徐放性製剤 |
AU2001275043A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-11 | Drugtech Corporation | Mineral supplement |
US6524615B2 (en) * | 2001-02-21 | 2003-02-25 | Kos Pharmaceuticals, Incorporated | Controlled release pharmaceutical composition |
JP4310605B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2009-08-12 | 大塚製薬株式会社 | 医薬用組成物 |
MXPA03011933A (es) * | 2001-06-22 | 2004-03-26 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de farmacos y polimeros acidos neutralizados. |
ES2187380A1 (es) * | 2001-11-16 | 2003-06-01 | Sanchez Juan Balufo | Mejoras introducidas en productos destinados al consumo humano o animal. |
BR0312635A (pt) * | 2002-07-15 | 2005-04-19 | Alcon Inc | Composições de implante farmacêutico lipofìlico não polimérico para uso intraocular |
US20070184089A1 (en) * | 2002-07-15 | 2007-08-09 | Alcon, Inc. | Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use |
US8268352B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US8216609B2 (en) * | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
DE10300325A1 (de) * | 2003-01-09 | 2004-07-22 | Hexal Ag | Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette |
EP2266584B1 (en) * | 2003-05-07 | 2012-09-05 | Osteologix A/S | Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions |
EP1534305B9 (en) * | 2003-05-07 | 2007-03-07 | Osteologix A/S | Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts |
JP4592590B2 (ja) | 2003-06-27 | 2010-12-01 | 大塚製薬株式会社 | 薬物徐放性粒子及びその製法 |
JP4145238B2 (ja) * | 2003-12-04 | 2008-09-03 | 太陽化学株式会社 | ポリグリセリン中鎖脂肪酸エステル含有組成物 |
US8236349B2 (en) * | 2004-04-12 | 2012-08-07 | Bend Research Inc. | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates |
TW200626185A (en) * | 2004-12-17 | 2006-08-01 | Bpsi Holdings Inc | Enteric film coating composition containing entericpolymer micronized with detackifier |
JP2008525313A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬の安定化方法 |
US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
NZ562120A (en) * | 2005-04-28 | 2010-07-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Composition comprising donepezil and memantine as antidementia agents |
US7991169B2 (en) * | 2005-06-29 | 2011-08-02 | Analog Devices, Inc. | Charge/discharge control circuit for audio device |
US20070122477A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-05-31 | Cytochroma, Inc. | Methods and articles for treating 25-hydroxyvitamin D insufficiency and deficiency |
WO2007072908A1 (ja) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 薬物含有ワックスマトリックス粒子の製造方法、該方法に使用されるエクストルーダー、及びシロスタゾールを含有する徐放性製剤 |
EP3095447B1 (en) | 2006-02-03 | 2021-11-24 | OPKO Renal, LLC | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
PT2037936E (pt) | 2006-06-21 | 2014-09-04 | Opko Renal Llc | Método de tratamento e prevenção do hiperparatiroidismo secundário |
US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
EP2091519B1 (en) * | 2006-11-30 | 2015-06-24 | Bend Research, Inc | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
CA2676413A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-31 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
US20080181932A1 (en) * | 2007-01-30 | 2008-07-31 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
WO2008134518A2 (en) * | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Cytochroma Inc. | Methods and compounds for vitamin d therapy |
US11752158B2 (en) * | 2007-04-25 | 2023-09-12 | Eirgen Pharma Ltd. | Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency |
US20100144684A1 (en) | 2007-04-25 | 2010-06-10 | Proventiv Therapeutics, Inc. | Method of Safely and Effectively Treating and Preventing Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease |
CN104523707B (zh) | 2007-04-25 | 2022-08-26 | 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 | 包含维生素d化合物和蜡质载体的口服控释组合物 |
KR101685031B1 (ko) | 2008-04-02 | 2016-12-09 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 d 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트 |
WO2011123476A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Cytochroma Inc. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 d 방출 제형 |
CR20170085A (es) | 2014-08-07 | 2017-04-25 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapia adjuntiva con 25-hidroxi vitamina d |
KR20180123100A (ko) | 2016-03-28 | 2018-11-14 | 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 | 비타민 d 치료 방법 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3857933A (en) * | 1969-10-17 | 1974-12-31 | Hoechst Ag | Process for the manufacture of a drug dosage form permitting controlled release of active ingredient |
JPS5813508A (ja) * | 1981-07-14 | 1983-01-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ポリグリセロール飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物 |
DE3224619A1 (de) * | 1981-07-14 | 1983-05-19 | Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo | Orale pharmazeutische zusammensetzung |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
DE3524003A1 (de) * | 1985-07-04 | 1987-01-08 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Arzneimittelgranulat mit verzoegerter wirkstofffreisetzung und verfahren zu seiner herstellung |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
CH668187A5 (de) * | 1986-08-07 | 1988-12-15 | Ciba Geigy Ag | Therapeutisches system mit systemischer wirkung. |
US4777050A (en) * | 1987-03-23 | 1988-10-11 | Schering Corporation | Controlled-release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine and dexbrompheniramine |
-
1989
- 1989-10-03 JP JP1259674A patent/JP2893191B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-08 KR KR1019890016162A patent/KR0148002B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-13 US US07/807,630 patent/US5399357A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-14 US US08/388,520 patent/US5593690A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018106A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing solid dispersion |
JP2527107B2 (ja) * | 1991-04-16 | 1996-08-21 | 日本新薬株式会社 | 固体分散体の製造方法 |
WO1994008568A1 (en) * | 1992-10-16 | 1994-04-28 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
US5700410A (en) * | 1992-10-16 | 1997-12-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Method of manufacturing wax matrices |
US6706281B2 (en) * | 1994-11-04 | 2004-03-16 | Euro-Celtique, S.A. | Melt-extrusion multiparticulates |
JP2002370968A (ja) * | 2001-06-12 | 2002-12-24 | Towa Yakuhin Kk | 薬物含有徐放性顆粒およびそれを含む錠剤 |
US8642082B2 (en) | 2001-12-11 | 2014-02-04 | Cosmo Technologies Limited | Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof |
JP2005511718A (ja) * | 2001-12-11 | 2005-04-28 | コスモ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ヘパリン又はその誘導体の経口的投与のための製薬学的組成物 |
JP4634713B2 (ja) * | 2001-12-11 | 2011-02-16 | コスモ・テクノロジーズ・リミテツド | ヘパリン又はその誘導体の経口的投与のための製薬学的組成物 |
US9308220B2 (en) | 2001-12-11 | 2016-04-12 | Cosmo Technologies Limited | Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof |
JP2005520816A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-07-14 | エルティーピー リピッド テクノロジーズ プロバイダー アクチェボラグ | 経口または直腸投与用組成物 |
WO2004096208A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composition for oral administration containing alkylene dioxybenzene derivative |
WO2006070781A1 (ja) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 塩基性薬物又はその塩を含有するマトリックス型徐放性製剤およびその製造方法 |
WO2010110436A1 (ja) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | 杏林製薬株式会社 | 塩基性添加剤を含有するマトリックス型徐放性製剤 |
JP2019014712A (ja) * | 2017-07-03 | 2019-01-31 | エルメッド エーザイ株式会社 | 安定なダビガトラン製剤 |
JP2022502452A (ja) * | 2018-10-22 | 2022-01-11 | イーオーイー オレオ ゲーエムベーハー | 化粧品又は医薬品有効成分のための親油性輸送粒子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5399357A (en) | 1995-03-21 |
KR0148002B1 (ko) | 1998-08-17 |
JP2893191B2 (ja) | 1999-05-17 |
KR900007397A (ko) | 1990-06-01 |
US5593690A (en) | 1997-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH02223533A (ja) | 放出制御性マトリックス剤 | |
JP6453380B2 (ja) | ヒドロコドン放出制御製剤 | |
EP0368247B1 (en) | Controlled release preparations | |
RU2230556C2 (ru) | Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением | |
JP3426230B2 (ja) | 複数層の制御放出処方剤 | |
AU665733B2 (en) | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation | |
JP4084000B2 (ja) | 消化管粘膜付着性マトリックス、製剤およびコーティング剤 | |
JP2005162750A (ja) | 延長された放出抑制性を有するオピオイド製剤 | |
US7611730B2 (en) | Tramadol-based medicament | |
JP2007070363A (ja) | 持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時放出錠剤コア | |
JPS6327424A (ja) | 徐放性製剤およびその製造法 | |
MXPA03009588A (es) | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
JP2008529984A (ja) | ロシグリタゾンを含む経口剤形 | |
WO2002096466A1 (en) | Medicinal composition | |
KR20110102339A (ko) | 고정용량 복합제용 탐술로신 펠렛 | |
JP2009191034A (ja) | 時限放出製剤 | |
Kim et al. | Controlled release tamsulosin hydrochloride from alginate beads with waxy materials | |
JP2009191036A (ja) | 時限放出製剤 | |
KR101139744B1 (ko) | 알킬렌 디옥시벤젠 유도체 함유 경구 투여용 조성물 | |
JP4840793B2 (ja) | 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤 | |
JP2760012B2 (ja) | 持続性細粒剤 | |
JP2729494B2 (ja) | 安定な細粒剤 | |
MX2010007756A (es) | Composiciones farmaceuticas de reina o diacereina. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080305 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090305 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090305 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090305 Year of fee payment: 10 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |