JPH072657A - 遅効性かつ徐放性の医薬製剤 - Google Patents
遅効性かつ徐放性の医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 遅効性でかつ徐放性の医薬品製剤を提供す
る。 【構成】 上記医薬品製剤は水に可溶な薬物のコアを、
約２ないし１０時間薬物の放出を遅らせる水和性拡散バ
リヤーで包囲される。水和性拡散バリヤーはアクリル樹
脂またはエチルセルロースのようなフィルム形成ポリマ
ーならびに第四級アミン側鎖を含有する完全エステル化
アクリル樹脂、潤滑剤、アニオン界面活性剤、可塑剤、
不活性な水に可溶の物質、およびこれらの混合物より成
る群から選ばれる水和性拡散バリヤーの水和速度および
透過率を制御する添加剤を含む。
る。 【構成】 上記医薬品製剤は水に可溶な薬物のコアを、
約２ないし１０時間薬物の放出を遅らせる水和性拡散バ
リヤーで包囲される。水和性拡散バリヤーはアクリル樹
脂またはエチルセルロースのようなフィルム形成ポリマ
ーならびに第四級アミン側鎖を含有する完全エステル化
アクリル樹脂、潤滑剤、アニオン界面活性剤、可塑剤、
不活性な水に可溶の物質、およびこれらの混合物より成
る群から選ばれる水和性拡散バリヤーの水和速度および
透過率を制御する添加剤を含む。
Description
【０００１】本発明は複合（ｍｕｌｔｉ−ｕｎｉｔ）の
遅効性かつ徐放性の医薬製剤に関し、より詳細には一定
時間遅効性で徐放性のドラッグデリバリーを可能にす
る、単一の水和可能な拡散バリヤーで被覆された水に可
溶なコア薬剤から形成される微粒子に関する。
遅効性かつ徐放性の医薬製剤に関し、より詳細には一定
時間遅効性で徐放性のドラッグデリバリーを可能にす
る、単一の水和可能な拡散バリヤーで被覆された水に可
溶なコア薬剤から形成される微粒子に関する。
【０００２】周知のように、多くの医薬製剤、とくにア
スピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩酸
プロプラノロール、デキストロメトルファン等のような
薬剤を含有する医薬品の最大有効時間は、体内における
薬物の生理学的変異および／または排泄のために僅か数
時間にすぎない。したがって、長期にわたり薬剤の治療
量を得るには、投薬を頻繁に繰返さなければならない。
さらに、これらの薬剤は通常消化液に容易に溶解して、
全量が直ちに血流中に送られる。血流中の薬剤のレベル
は、当初の高いピーク濃度後、生理学的消失によって絶
えず減少し、投薬間の終りには治療効果がわずか又は全
くない。その結果、治療効果は血液中の薬物レベルの山
と谷に相当する薬用量の間で変動する。
スピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩酸
プロプラノロール、デキストロメトルファン等のような
薬剤を含有する医薬品の最大有効時間は、体内における
薬物の生理学的変異および／または排泄のために僅か数
時間にすぎない。したがって、長期にわたり薬剤の治療
量を得るには、投薬を頻繁に繰返さなければならない。
さらに、これらの薬剤は通常消化液に容易に溶解して、
全量が直ちに血流中に送られる。血流中の薬剤のレベル
は、当初の高いピーク濃度後、生理学的消失によって絶
えず減少し、投薬間の終りには治療効果がわずか又は全
くない。その結果、治療効果は血液中の薬物レベルの山
と谷に相当する薬用量の間で変動する。
【０００３】数時間にわたり血液中の薬物の濃度をさら
に一定にする定時放出性医薬製剤を開発する多くの試み
が行われて来た。
に一定にする定時放出性医薬製剤を開発する多くの試み
が行われて来た。
【０００４】一つの一般的なアプローチは、たとえばア
スピリンを、カプセル壁物質内にマイクロカプセル化
し、遊離アスピリンよりも溶出速度を遅くすることであ
る。これに関する初期の研究は米国特許第３，１５５，
５９０号；同第３，３４１，４１６号；同第３，４８
８，４１８号；および同第３，５３１，４１８号明細書
に示されている。これらの特許明細書は、とくに、アス
ピリンの粒子をエチルセルロースを含有する高温のシク
ロヘキサン溶液中に分散し、次いで相分離誘発剤たとえ
ばブチルゴムまたはポリエチレンを加えることを開示し
ている。冷却すると、アスピリン粒子はエチルセルロー
スで被覆される。次に、被覆粒子を錠剤賦形剤と混和し
て、投与量の大きさの錠剤にする。服用すると、錠剤は
急速に崩壊してカプセル封入アスピリンの個々の粒子は
胃の内に広がる。胃液は徐々にカプセル壁に拡散して、
アスピリンを溶解し、溶解されたアスピリンは徐々にカ
プセル壁を通って体内に拡散または浸出する。生成した
血中濃度含有量は測定可能な程度に維持されるけれど
も、アスピリンは体内に相当急に体内に拡散する結果、
当初高血中濃度であるが数時間以内にかなり迅速に減少
する。
スピリンを、カプセル壁物質内にマイクロカプセル化
し、遊離アスピリンよりも溶出速度を遅くすることであ
る。これに関する初期の研究は米国特許第３，１５５，
５９０号；同第３，３４１，４１６号；同第３，４８
８，４１８号；および同第３，５３１，４１８号明細書
に示されている。これらの特許明細書は、とくに、アス
ピリンの粒子をエチルセルロースを含有する高温のシク
ロヘキサン溶液中に分散し、次いで相分離誘発剤たとえ
ばブチルゴムまたはポリエチレンを加えることを開示し
ている。冷却すると、アスピリン粒子はエチルセルロー
スで被覆される。次に、被覆粒子を錠剤賦形剤と混和し
て、投与量の大きさの錠剤にする。服用すると、錠剤は
急速に崩壊してカプセル封入アスピリンの個々の粒子は
胃の内に広がる。胃液は徐々にカプセル壁に拡散して、
アスピリンを溶解し、溶解されたアスピリンは徐々にカ
プセル壁を通って体内に拡散または浸出する。生成した
血中濃度含有量は測定可能な程度に維持されるけれど
も、アスピリンは体内に相当急に体内に拡散する結果、
当初高血中濃度であるが数時間以内にかなり迅速に減少
する。
【０００５】その結果、溶出速度を調節し、したがって
薬剤を徐々に放出するタイミングを制御する努力が行わ
れている。たとえば、Ｐｅｔｅｋの米国特許第３，４９
２，３９７号明細書を参照されたい。その中で、適用さ
れる吹付被覆のワックス／エチルセルロースの比率の調
節によって、溶出速度は制御されるといわれ、またＭｅ
ｈｔａの米国特許第４，７５２，４７０号明細書ではイ
ンドメタシンの徐放特性を被覆中のエチルセルロース対
ヒドロキシプロピルセルロースの比率によって変動させ
ている。また、米国特許第４，２０５，０６０号および
同第３，４８８，４１８号明細書も参照されたい。その
中には、種々の薬物の溶出速度は該薬物に適用される被
覆の厚さを変えることによって制御できることが示され
ている。
薬剤を徐々に放出するタイミングを制御する努力が行わ
れている。たとえば、Ｐｅｔｅｋの米国特許第３，４９
２，３９７号明細書を参照されたい。その中で、適用さ
れる吹付被覆のワックス／エチルセルロースの比率の調
節によって、溶出速度は制御されるといわれ、またＭｅ
ｈｔａの米国特許第４，７５２，４７０号明細書ではイ
ンドメタシンの徐放特性を被覆中のエチルセルロース対
ヒドロキシプロピルセルロースの比率によって変動させ
ている。また、米国特許第４，２０５，０６０号および
同第３，４８８，４１８号明細書も参照されたい。その
中には、種々の薬物の溶出速度は該薬物に適用される被
覆の厚さを変えることによって制御できることが示され
ている。
【０００６】カプセル封入医薬組成物を提供する別の方
法が１９８３年５月４日公表の公表欧州特許出願第７
７，９５６号明細書に述べてある。ＥＰＯ公報第７７，
９５６号は薬剤化合物や食品のような被覆コア物質を含
有するマイクロカプセルの使用を開示している。被覆は
コア物質を壁形成物質としてエチルセルロースを含有す
る溶液中に分散させることによって適用される。コア物
質の分散液からエチルセルロースを相分離させるのは分
散液を冷却することによって行われる。この冷却中、エ
チルセルロースがまだ「ゲル」状態にある間に、腸溶性
ポリマー物質を撹拌しながら添加することによって、エ
チルセルロース被覆内に腸溶性ポリマー物質を配合す
る。このように添加された腸溶性ポリマー物質は被覆壁
に浸透して、その中に広がる。マイクロカプセルを投与
すると、活性化合物の放出は通常胃の中では起らない。
しかし、腸溶性ポリマー物質は腸管内で容易に溶解し、
それによってマイクロカプセルを多孔質にする。マイク
ロカプセルの多孔性は腸管内における有効化合物の迅速
な放出を促進する。
法が１９８３年５月４日公表の公表欧州特許出願第７
７，９５６号明細書に述べてある。ＥＰＯ公報第７７，
９５６号は薬剤化合物や食品のような被覆コア物質を含
有するマイクロカプセルの使用を開示している。被覆は
コア物質を壁形成物質としてエチルセルロースを含有す
る溶液中に分散させることによって適用される。コア物
質の分散液からエチルセルロースを相分離させるのは分
散液を冷却することによって行われる。この冷却中、エ
チルセルロースがまだ「ゲル」状態にある間に、腸溶性
ポリマー物質を撹拌しながら添加することによって、エ
チルセルロース被覆内に腸溶性ポリマー物質を配合す
る。このように添加された腸溶性ポリマー物質は被覆壁
に浸透して、その中に広がる。マイクロカプセルを投与
すると、活性化合物の放出は通常胃の中では起らない。
しかし、腸溶性ポリマー物質は腸管内で容易に溶解し、
それによってマイクロカプセルを多孔質にする。マイク
ロカプセルの多孔性は腸管内における有効化合物の迅速
な放出を促進する。
【０００７】同様のアプローチは、１９８１年３月２３
日に出願公告された日本特許出願公告昭５６−１２６１
４号公報に見られる。日本特許出願公告昭５６−１２６
１４号公報は酸性の胃液には容易に溶解しないが、腸内
で得られるｐＨでは迅速に（数分以内で）溶解する腸溶
性保護被覆組成物を開示している。腸溶性被覆は、たと
えば、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ジア
セチンのようなゲル化剤、およびヒドロキシプロピルセ
ルロースの水性分散液である。また、１９８１年３月１
６日出願公告された日本特許出願公告昭５６−１１６８
７号公報も参照されたい。該公報は腸溶性被覆としてヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレートを使用してい
る。
日に出願公告された日本特許出願公告昭５６−１２６１
４号公報に見られる。日本特許出願公告昭５６−１２６
１４号公報は酸性の胃液には容易に溶解しないが、腸内
で得られるｐＨでは迅速に（数分以内で）溶解する腸溶
性保護被覆組成物を開示している。腸溶性被覆は、たと
えば、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ジア
セチンのようなゲル化剤、およびヒドロキシプロピルセ
ルロースの水性分散液である。また、１９８１年３月１
６日出願公告された日本特許出願公告昭５６−１１６８
７号公報も参照されたい。該公報は腸溶性被覆としてヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレートを使用してい
る。
【０００８】ＥＰＯおよび日本特許公報に示されている
系は実質的に「遅効性」の放出機構である。胃の中では
薬剤放出が遅れるが、被覆薬剤が一旦腸に達すると、薬
剤の放出は急速になる。腸内では薬剤の徐々の放出はな
い。
系は実質的に「遅効性」の放出機構である。胃の中では
薬剤放出が遅れるが、被覆薬剤が一旦腸に達すると、薬
剤の放出は急速になる。腸内では薬剤の徐々の放出はな
い。
【０００９】徐放性医薬製剤のさらに他の系も公知であ
る。たとえば、Ｆｕｋｕｉらの米国特許第４，７７２，
４７５号明細書はアクリル酸ポリマーおよびコポリマー
のような水に不溶性のポリマー、並びに消化管内で薬剤
を徐々に放出させるセルロース誘導体と混合された顆粒
状コアを含む徐放性医薬製剤に関するものである。
る。たとえば、Ｆｕｋｕｉらの米国特許第４，７７２，
４７５号明細書はアクリル酸ポリマーおよびコポリマー
のような水に不溶性のポリマー、並びに消化管内で薬剤
を徐々に放出させるセルロース誘導体と混合された顆粒
状コアを含む徐放性医薬製剤に関するものである。
【００１０】Ｍｕｇｈａｌらの米国特許第４，５２４，
０６０号明細書は、微粉化インドラミン、微結晶セルロ
ースのような水輸送剤（ｗａｔｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌｉ
ｎｇｓｇｅｎｔ）、およびアニオン界面活性剤を含む湿
潤剤の混合物を含む徐放性薬剤組成物に関するものであ
る。混合物は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセ
テートフタレートおよびアクリル樹脂のような腸溶性被
覆、または消化液を透過させることができる天然ワック
スもしくはエチルセルロースといったポリマーの混合物
のような徐放性被覆で被覆される。
０６０号明細書は、微粉化インドラミン、微結晶セルロ
ースのような水輸送剤（ｗａｔｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌｉ
ｎｇｓｇｅｎｔ）、およびアニオン界面活性剤を含む湿
潤剤の混合物を含む徐放性薬剤組成物に関するものであ
る。混合物は、ヒドロキシプロピルセルロースフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセ
テートフタレートおよびアクリル樹脂のような腸溶性被
覆、または消化液を透過させることができる天然ワック
スもしくはエチルセルロースといったポリマーの混合物
のような徐放性被覆で被覆される。
【００１１】Ｂａｒｒｙら米国特許第４，９００，５５
８号明細書は、イブプロフェンおよび微結晶セルロース
を含有する薬剤コア、ならびに水に溶けないが水に膨潤
可能なアクリルポリマーおよび水に可溶なヒドロキシル
化セルロース誘導体を含んでコアを覆う被覆を含み、１
２時間にわたって徐々に放出する医薬品製剤を開示して
いる。
８号明細書は、イブプロフェンおよび微結晶セルロース
を含有する薬剤コア、ならびに水に溶けないが水に膨潤
可能なアクリルポリマーおよび水に可溶なヒドロキシル
化セルロース誘導体を含んでコアを覆う被覆を含み、１
２時間にわたって徐々に放出する医薬品製剤を開示して
いる。
【００１２】さらに、公表ＥＰＯ出願第２１２７４５号
明細書は、イブプロフェン薬物コア、アクリルポリマー
およびコポリマーのような腸溶性物質の下部被覆、なら
びにいかなるｐＨにおいても不溶解であり、かつ薬物の
拡散バリヤーとして働くメタクリル酸ポリマーおよびコ
ポリマーのような上部被覆を含有する徐放性薬剤粒子を
開示している。
明細書は、イブプロフェン薬物コア、アクリルポリマー
およびコポリマーのような腸溶性物質の下部被覆、なら
びにいかなるｐＨにおいても不溶解であり、かつ薬物の
拡散バリヤーとして働くメタクリル酸ポリマーおよびコ
ポリマーのような上部被覆を含有する徐放性薬剤粒子を
開示している。
【００１３】前記の参考資料は、ある場合には、薬剤の
より一定の放出速度を与えるけれども、二相の薬剤放出
形態を得るには、遅効性かつ徐放性の薬剤と即時放出薬
剤とを混合することが好ましい。たとえば、Ｒａｄｅｂ
ａｕｇｈらの米国特許第４，９８６，５０９号明細書
は、アセトアミノフェンにヒドロキシエチルセルロース
および吸上剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）たとえば
微結晶セルロースを混合し、さらにプロビドン顆粒化剤
を加えることによって生成させた徐放性アセトアミノフ
ェン配合物を開示している。該徐放性配合物は、アセト
アミノフェンの血中濃度を急速に高め、さらに保持させ
るためにアセトアミノフェンの即時放出層を含有する多
層錠剤の一部であることができる。
より一定の放出速度を与えるけれども、二相の薬剤放出
形態を得るには、遅効性かつ徐放性の薬剤と即時放出薬
剤とを混合することが好ましい。たとえば、Ｒａｄｅｂ
ａｕｇｈらの米国特許第４，９８６，５０９号明細書
は、アセトアミノフェンにヒドロキシエチルセルロース
および吸上剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）たとえば
微結晶セルロースを混合し、さらにプロビドン顆粒化剤
を加えることによって生成させた徐放性アセトアミノフ
ェン配合物を開示している。該徐放性配合物は、アセト
アミノフェンの血中濃度を急速に高め、さらに保持させ
るためにアセトアミノフェンの即時放出層を含有する多
層錠剤の一部であることができる。
【００１４】さらに、Ｅｉｃｈｅｌの米国特許第５，０
２６，５５９号明細書について述べると、該特許明細書
は、ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマーまたはセ
ルロースアセテートフタレートのようなマイクロカプセ
ル内壁の腸溶性被覆、該腸溶性層中に含まれるかまたは
該層の上に層をなす固体酸、およびポリメタクリル酸エ
ステルコポリマーまたはエチルセルロースのようなマイ
クロカプセル外壁の制御被覆を有する多層被覆薬剤を含
む遅効性で徐放性の医薬製剤を開示している。固体酸
は、酸が薬剤から拡散し終るかまたは薬剤を中和するま
で腸溶性ポリマーを不透過状態に保つことによって薬剤
の放出を遅らせる。多層被覆薬剤は、胃の中で溶解する
と、即効性のある無被覆薬剤と混和する。
２６，５５９号明細書について述べると、該特許明細書
は、ポリメタクリル酸／アクリル酸コポリマーまたはセ
ルロースアセテートフタレートのようなマイクロカプセ
ル内壁の腸溶性被覆、該腸溶性層中に含まれるかまたは
該層の上に層をなす固体酸、およびポリメタクリル酸エ
ステルコポリマーまたはエチルセルロースのようなマイ
クロカプセル外壁の制御被覆を有する多層被覆薬剤を含
む遅効性で徐放性の医薬製剤を開示している。固体酸
は、酸が薬剤から拡散し終るかまたは薬剤を中和するま
で腸溶性ポリマーを不透過状態に保つことによって薬剤
の放出を遅らせる。多層被覆薬剤は、胃の中で溶解する
と、即効性のある無被覆薬剤と混和する。
【００１５】しかし、前記多層薬剤の多くは、徐々に放
出しはじめる前に、薬物の長時間遅延放出をもたらさな
い。このことは二相放出グラフが望ましい場合には重要
なことである。
出しはじめる前に、薬物の長時間遅延放出をもたらさな
い。このことは二相放出グラフが望ましい場合には重要
なことである。
【００１６】したがって、種々の薬物の徐放グラフを考
える場合に、広い適応性を与えると思われる薬物溶出の
大きな遅延をもたらし、一定の血中濃度レベルを与え、
製造するのに簡単かつ経済的で、複合処方の利点を有す
る遅効性で徐放性の医薬品に対する要望が存在する。
える場合に、広い適応性を与えると思われる薬物溶出の
大きな遅延をもたらし、一定の血中濃度レベルを与え、
製造するのに簡単かつ経済的で、複合処方の利点を有す
る遅効性で徐放性の医薬品に対する要望が存在する。
【００１７】本発明は、摂取後約２ないし１０時間薬物
の放出を遅らせ、その後、薬物を徐々に放出させる水和
性拡散バリヤーで被覆された水に可溶な薬剤の遅効性徐
放を提供する。このように、本発明の拡散バリヤーは当
初は薬物の放出を阻止し、次いで徐々に水和して、溶解
した薬物を透過可能として、薬剤を徐々に放出させる。
の放出を遅らせ、その後、薬物を徐々に放出させる水和
性拡散バリヤーで被覆された水に可溶な薬剤の遅効性徐
放を提供する。このように、本発明の拡散バリヤーは当
初は薬物の放出を阻止し、次いで徐々に水和して、溶解
した薬物を透過可能として、薬剤を徐々に放出させる。
【００１８】遅延する時間の長さは拡散バリヤーの水和
速度および厚さによって制御される。遅延に続く薬物の
放出速度は水和した拡散バリヤーの厚さおよび透過率に
よって決まる。したがって、拡散バリヤーの水和速度お
よび透過率を調節することが可能であり、その結果、所
望の遅効性かつ徐放性薬剤の形態を得ることができる。
速度および厚さによって制御される。遅延に続く薬物の
放出速度は水和した拡散バリヤーの厚さおよび透過率に
よって決まる。したがって、拡散バリヤーの水和速度お
よび透過率を調節することが可能であり、その結果、所
望の遅効性かつ徐放性薬剤の形態を得ることができる。
【００１９】水和性拡散バリヤーは、腸管の条件下では
不溶性であるフィルム形成ポリマーならびに拡散バリヤ
ーの水和速度および透過率を制御する添加剤を含むのが
好ましい。拡散バリヤーの厚さは少なくとも約２０ミク
ロンであるのが好ましい。好ましい不溶性のフィルム形
成ポリマーは、ドイツ、ＷｅｉｔｅｒｓｔａｄｔのＲｏ
ｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨから入手可能のＥｕｄｒ
ａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄのような完全エステル化アクリル
樹脂の水性分散液、またはイリノイ州、シカゴのＦＭＣ
Ｃｏｒｐから入手可能なＡｑｕａｃｏａｔエチルセル
ロースエマルションもしくはペンシルベニア州、ウェス
トポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＳｕｒｅ
ｌｅａｓｅのようなエチルセルロースの水性分散液であ
る。有機溶剤に溶解したポリマー類も使用することがで
きる。
不溶性であるフィルム形成ポリマーならびに拡散バリヤ
ーの水和速度および透過率を制御する添加剤を含むのが
好ましい。拡散バリヤーの厚さは少なくとも約２０ミク
ロンであるのが好ましい。好ましい不溶性のフィルム形
成ポリマーは、ドイツ、ＷｅｉｔｅｒｓｔａｄｔのＲｏ
ｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨから入手可能のＥｕｄｒ
ａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄのような完全エステル化アクリル
樹脂の水性分散液、またはイリノイ州、シカゴのＦＭＣ
Ｃｏｒｐから入手可能なＡｑｕａｃｏａｔエチルセル
ロースエマルションもしくはペンシルベニア州、ウェス
トポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なＳｕｒｅ
ｌｅａｓｅのようなエチルセルロースの水性分散液であ
る。有機溶剤に溶解したポリマー類も使用することがで
きる。
【００２０】拡散バリヤーの水和速度および透過率を制
御する添加剤は、第四級アミン側鎖を含有する完全エス
テル化アクリル樹脂、アニオン界面活性剤、滑沢剤、可
塑剤、不活性な水溶性物質、およびこれらの混合物より
成る群から選ぶのが好ましい。好適な態様では、これら
の添加剤は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ から入手可能な
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤおよびＲＬ３０Ｄのよう
な第四級アミン側鎖を含有する完全エステル化アクリル
樹脂、ラウリル硫酸ナトリウム塩、ステアリン酸マグネ
シウム、クエン酸、シメチコン、およびこれらの混合物
を含んでいる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤおよびＲ
Ｌ３０Ｄのようなアクリル樹脂の使用は水和速度に著し
い影響を与えることなく拡散バリヤーの透過率を高め
る。この透過率の向上は一層厚い拡散バリヤーの使用を
可能にして、長時間の遅延をもたらし、同時に、望まし
い速度でさらに薬剤を放出させる。
御する添加剤は、第四級アミン側鎖を含有する完全エス
テル化アクリル樹脂、アニオン界面活性剤、滑沢剤、可
塑剤、不活性な水溶性物質、およびこれらの混合物より
成る群から選ぶのが好ましい。好適な態様では、これら
の添加剤は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ から入手可能な
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤおよびＲＬ３０Ｄのよう
な第四級アミン側鎖を含有する完全エステル化アクリル
樹脂、ラウリル硫酸ナトリウム塩、ステアリン酸マグネ
シウム、クエン酸、シメチコン、およびこれらの混合物
を含んでいる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤおよびＲ
Ｌ３０Ｄのようなアクリル樹脂の使用は水和速度に著し
い影響を与えることなく拡散バリヤーの透過率を高め
る。この透過率の向上は一層厚い拡散バリヤーの使用を
可能にして、長時間の遅延をもたらし、同時に、望まし
い速度でさらに薬剤を放出させる。
【００２１】ステアリン酸マグネシウムは拡散バリヤー
の水和速度を減少させ、水和後のその透過率を高め、ま
た薬剤ビーズが処理中に凝集しないようにする。ステア
リン酸マグネシウムはフィルム形成ポリマーの重量の約
０ないし５０％の量を用いるのが好ましい。
の水和速度を減少させ、水和後のその透過率を高め、ま
た薬剤ビーズが処理中に凝集しないようにする。ステア
リン酸マグネシウムはフィルム形成ポリマーの重量の約
０ないし５０％の量を用いるのが好ましい。
【００２２】アニオン界面活性剤はフィルム形成ポリマ
ーの重量の約０ないし２％の量を用いるのが好ましく、
また拡散バリヤーの透過率および水和速度のいずれをも
高める働きをする。不活性な水溶性物質はフィルム形成
ポリマーの重量の約０ないし２％の量を用いるのが好ま
しく、また拡散バリヤーの透過率および水和速度のいず
れをも高める。
ーの重量の約０ないし２％の量を用いるのが好ましく、
また拡散バリヤーの透過率および水和速度のいずれをも
高める働きをする。不活性な水溶性物質はフィルム形成
ポリマーの重量の約０ないし２％の量を用いるのが好ま
しく、また拡散バリヤーの透過率および水和速度のいず
れをも高める。
【００２３】適当な可塑剤には親水性可塑剤または疎水
性可塑剤がある。親水性可塑剤は拡散バリヤーの透過率
および水和速度のいずれをも高めるが、疎水性可塑剤は
拡散バリヤーの透過率および水和速度のいずれをも低下
させる。可塑剤はフィルム形成ポリマーの重量のほぼ０
ないし３０％の量を用いるのが好ましい。
性可塑剤がある。親水性可塑剤は拡散バリヤーの透過率
および水和速度のいずれをも高めるが、疎水性可塑剤は
拡散バリヤーの透過率および水和速度のいずれをも低下
させる。可塑剤はフィルム形成ポリマーの重量のほぼ０
ないし３０％の量を用いるのが好ましい。
【００２４】コア薬物は、腸液１リットル当り約１０グ
ラムを上回る腸液中の溶解度を有する水溶性薬物が好ま
しい。好ましい薬物は塩酸プロパノロール、グルコン酸
グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化水素酸デキストロ
メトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、リン酸ジソピ
ラドおよび塩酸ベラパミルである。コア薬物はワックス
賦形剤を配合して、砂糖球上に被覆、ないしはコア薬物
顆粒をつくるように配合することができる。コア薬物顆
粒は大きさの範囲が約５００ないし１５００ミクロンの
球状の超微粒子が好ましい。
ラムを上回る腸液中の溶解度を有する水溶性薬物が好ま
しい。好ましい薬物は塩酸プロパノロール、グルコン酸
グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化水素酸デキストロ
メトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、リン酸ジソピ
ラドおよび塩酸ベラパミルである。コア薬物はワックス
賦形剤を配合して、砂糖球上に被覆、ないしはコア薬物
顆粒をつくるように配合することができる。コア薬物顆
粒は大きさの範囲が約５００ないし１５００ミクロンの
球状の超微粒子が好ましい。
【００２５】水和性拡散バリヤーは、フィルム形成ポリ
マーならびに拡散バリヤーの水和速度および透過率を制
御する添加剤を混合し、次いで吹付コーティング法によ
ってコア薬物顆粒上に該混合物を被覆して形成させ、厚
さが少なくとも２０ミクロンの水和性拡散バリヤーとす
る。
マーならびに拡散バリヤーの水和速度および透過率を制
御する添加剤を混合し、次いで吹付コーティング法によ
ってコア薬物顆粒上に該混合物を被覆して形成させ、厚
さが少なくとも２０ミクロンの水和性拡散バリヤーとす
る。
【００２６】複合超微粒子（ｍｕｌｔｉ−ｕｎｉｔ ｍ
ｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は、また、他の少量の即
時放出薬物を、混和するかまたは同心円的に被覆して、
薬剤を即時放出させるだけでなくまた遅延して徐々に放
出させることもできる。
ｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は、また、他の少量の即
時放出薬物を、混和するかまたは同心円的に被覆して、
薬剤を即時放出させるだけでなくまた遅延して徐々に放
出させることもできる。
【００２７】本発明の別の態様では、複合超微粒子に、
通常の徐放性超微粒子を混和するか、または通常の徐放
性被覆を上塗りした薬剤層を同心的に被覆することもで
きる。この組合せは、即時であるが薬物の徐放を与え、
それと共に水和性拡散バリヤーの遅効徐放をも与える。
通常の徐放性超微粒子を混和するか、または通常の徐放
性被覆を上塗りした薬剤層を同心的に被覆することもで
きる。この組合せは、即時であるが薬物の徐放を与え、
それと共に水和性拡散バリヤーの遅効徐放をも与える。
【００２８】本発明のさらに別の態様では、メタクリル
酸エステルコポリマーおよびエチルセルロースより成る
群から選ばれる通常の拡散バリヤーを、水和性拡散バリ
ヤーの下に同心的に被覆する。通常の拡散バリヤーと水
和性拡散バリヤーとのこの組合せは薬物をさらにゆるや
かに放出させる。
酸エステルコポリマーおよびエチルセルロースより成る
群から選ばれる通常の拡散バリヤーを、水和性拡散バリ
ヤーの下に同心的に被覆する。通常の拡散バリヤーと水
和性拡散バリヤーとのこの組合せは薬物をさらにゆるや
かに放出させる。
【００２９】したがって、本発明の目的は、コア薬物上
に単一の水和性拡散バリヤーを被覆させた、長時間の遅
効性で徐放性のドラッグデリバリーを可能にする遅効性
かつ徐放性医薬製剤を提供することにある。
に単一の水和性拡散バリヤーを被覆させた、長時間の遅
効性で徐放性のドラッグデリバリーを可能にする遅効性
かつ徐放性医薬製剤を提供することにある。
【００３０】本発明の前記および他の目的ならびに利点
は以下の詳細な説明および添付クレームから明らかにな
ろう。
は以下の詳細な説明および添付クレームから明らかにな
ろう。
【００３１】本発明の好ましい遅効性かつ徐放性医薬製
剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈ
ａｒｍａ）のような不溶性フィルム形成ポリマーと拡散
バリヤーの水和速度および透過率を制御する添加剤とを
含む水和性拡散バリヤーによって包囲される水溶性コア
薬物であって、すべて超微粒子状をなしているものであ
る。
剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ Ｐｈ
ａｒｍａ）のような不溶性フィルム形成ポリマーと拡散
バリヤーの水和速度および透過率を制御する添加剤とを
含む水和性拡散バリヤーによって包囲される水溶性コア
薬物であって、すべて超微粒子状をなしているものであ
る。
【００３２】コア薬物は４ないし２４時間にわたって徐
々に放出される溶解性の経口投与薬物が好ましい。腸液
に対して溶解度の低い薬物は十分な速度で水和した拡散
バリヤー中に溶解して拡散することをしないので、腸内
の薬物の溶解度は１リットル当り１０グラムを上回る必
要がある。適当な薬物の例には、塩酸プロプラノロー
ル、グルコン酸グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化水
素酸デキシトロメトルフアン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、リン酸ジソピラミド、および塩酸ベラパミルがあ
る。
々に放出される溶解性の経口投与薬物が好ましい。腸液
に対して溶解度の低い薬物は十分な速度で水和した拡散
バリヤー中に溶解して拡散することをしないので、腸内
の薬物の溶解度は１リットル当り１０グラムを上回る必
要がある。適当な薬物の例には、塩酸プロプラノロー
ル、グルコン酸グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化水
素酸デキシトロメトルフアン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、リン酸ジソピラミド、および塩酸ベラパミルがあ
る。
【００３３】水和性拡散バリヤーは、フィルム形成ポリ
マーと、拡散バリヤーの水和速度および透過率を制御す
る添加剤とを混合し、次いでコア薬物に吹付コーティン
グすることによって形成される。前述の通り、フィルム
形成ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄを含むこ
とができ、一方添加剤はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ
およびＲＬ３０Ｄを含むことができる。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＮＥ３０ＤおよびＲＬ３０Ｄはフィルム形成ポリマ
ーの水性分散液であって、不溶性のフィルム形成ポリマ
ーと任意の比率で混合して、所望の透過率を得ることが
できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄのようなフィル
ム形成ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄおよび
ＲＬ３０Ｄのような添加剤とを混合する場合には、アニ
オン界面活性剤をＮＥ３０Ｄに約１％の量を加えて、分
散液が不安定にならないようにするのが好ましい。した
がって、最良の態様では、添加剤は拡散バリヤーの所望
の水和および透過率を達成するのに用いられる材料の混
合物である。
マーと、拡散バリヤーの水和速度および透過率を制御す
る添加剤とを混合し、次いでコア薬物に吹付コーティン
グすることによって形成される。前述の通り、フィルム
形成ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄを含むこ
とができ、一方添加剤はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ
およびＲＬ３０Ｄを含むことができる。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ ＮＥ３０ＤおよびＲＬ３０Ｄはフィルム形成ポリマ
ーの水性分散液であって、不溶性のフィルム形成ポリマ
ーと任意の比率で混合して、所望の透過率を得ることが
できる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄのようなフィル
ム形成ポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄおよび
ＲＬ３０Ｄのような添加剤とを混合する場合には、アニ
オン界面活性剤をＮＥ３０Ｄに約１％の量を加えて、分
散液が不安定にならないようにするのが好ましい。した
がって、最良の態様では、添加剤は拡散バリヤーの所望
の水和および透過率を達成するのに用いられる材料の混
合物である。
【００３４】一つの態様では、添加剤はＥｕｄｒａｇｉ
ｔ ＮＥ３０ＤまたはＲＬ３０Ｄのような第四級アミン
側鎖を含有する約３ないし５０％の完全エステル化アク
リル樹脂懸濁液、約０ないし１％のラウリル硫酸ナトリ
ウム塩、約１０ないし２０％のステアリン酸マグネシウ
ム、および約４０ないし８７％の水を含む。
ｔ ＮＥ３０ＤまたはＲＬ３０Ｄのような第四級アミン
側鎖を含有する約３ないし５０％の完全エステル化アク
リル樹脂懸濁液、約０ないし１％のラウリル硫酸ナトリ
ウム塩、約１０ないし２０％のステアリン酸マグネシウ
ム、および約４０ないし８７％の水を含む。
【００３５】別の態様では、添加剤は約５ないし２０％
のステアリン酸マグネシウム、約７５ないし９５％の
水、および約０ないし５％のクエン酸を含む。
のステアリン酸マグネシウム、約７５ないし９５％の
水、および約０ないし５％のクエン酸を含む。
【００３６】さらに別の態様では、添加剤は約５ないし
２０％のステアリン酸マグネシウム、約８０ないし９５
％の水、および０ないし１％のシメチコン エマルショ
ンを含む。
２０％のステアリン酸マグネシウム、約８０ないし９５
％の水、および０ないし１％のシメチコン エマルショ
ンを含む。
【００３７】水和性拡散バリヤーをコア薬物に適用する
好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒ法または接線吹付ロー
ター法（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｓｐｒａｙ ｒｏｔｏ
ｒｐｒｏｃｅｓｓ）のような流動層吹付コーティング法
である。パンコーティング（ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ）
または浸漬管法（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｔｕｂｅｐｒｏ
ｃｅｓｓ）のような他の吹付コーティング法も使用する
ことができる。添加剤は、混合水性分散物の５ないし４
０％（固形物基準）を構成する。薬物ビーズを分散液で
被覆して、３５℃ないし６０℃で８時間ないし５日間
（１２０時間）棚型乾燥機で乾燥する。
好ましい方法は、Ｗｕｒｓｔｅｒ法または接線吹付ロー
ター法（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｓｐｒａｙ ｒｏｔｏ
ｒｐｒｏｃｅｓｓ）のような流動層吹付コーティング法
である。パンコーティング（ｐａｎ ｃｏａｔｉｎｇ）
または浸漬管法（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ ｔｕｂｅｐｒｏ
ｃｅｓｓ）のような他の吹付コーティング法も使用する
ことができる。添加剤は、混合水性分散物の５ないし４
０％（固形物基準）を構成する。薬物ビーズを分散液で
被覆して、３５℃ないし６０℃で８時間ないし５日間
（１２０時間）棚型乾燥機で乾燥する。
【００３８】拡散バリヤーを２時間以上遅延させるには
少なくとも２０ミクロンの厚さが必要であり、３０ない
し２００ミクロンの厚さが望ましい。拡散バリヤーの厚
さの上限は処方の効力の要件によって決まる。水和され
た拡散バリヤーの透過率は、遅延が経過した後に、薬物
の所望の放出速度をもたらすように設定する必要があ
る。
少なくとも２０ミクロンの厚さが必要であり、３０ない
し２００ミクロンの厚さが望ましい。拡散バリヤーの厚
さの上限は処方の効力の要件によって決まる。水和され
た拡散バリヤーの透過率は、遅延が経過した後に、薬物
の所望の放出速度をもたらすように設定する必要があ
る。
【００３９】生成する複合超微粒子は他の少量の即時放
出薬物を、混和するかまたは同心円的に被覆することが
できる。混和物または同心的に被覆した超微粒子は、結
合剤、充填剤、滑沢剤等のような他の通常の成分ととも
にカプセルかまたは錠剤の中に入れることができる。こ
れらの形態において、遊離の薬物は胃の中で直ちに放出
するが、水和性拡散バリヤーを有する薬物は、水和性拡
散バリヤーの厚さおよび透過率によって時間遅れ後まで
薬物を放出しない。薬物は次いで配合物の水和性拡散バ
リヤーで被覆された部分からゆっくりと絶え間なく放出
される。このように混和物または同心的に被覆された超
微粒子は、薬物を即時放出するだけでなくまた遅延して
徐々に放出する。
出薬物を、混和するかまたは同心円的に被覆することが
できる。混和物または同心的に被覆した超微粒子は、結
合剤、充填剤、滑沢剤等のような他の通常の成分ととも
にカプセルかまたは錠剤の中に入れることができる。こ
れらの形態において、遊離の薬物は胃の中で直ちに放出
するが、水和性拡散バリヤーを有する薬物は、水和性拡
散バリヤーの厚さおよび透過率によって時間遅れ後まで
薬物を放出しない。薬物は次いで配合物の水和性拡散バ
リヤーで被覆された部分からゆっくりと絶え間なく放出
される。このように混和物または同心的に被覆された超
微粒子は、薬物を即時放出するだけでなくまた遅延して
徐々に放出する。
【００４０】超微粒子は、また、通常の徐放性超微粒子
と混和するか、または薬物に続いて通常の拡散バリヤー
で同心的に被覆することができる。薬剤の徐放性部分
は、投与時点から徐々に放出される。この放出に次い
で、水の浸透後水和性拡散バリヤーから遅れて徐々に放
出が起る。通常の拡散バリヤー物質にはＥｕｄｒａｇｉ
ｔＮＥ３０Ｄアクリル樹脂（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）
またはＡｑｕａｃｏａｔエチルセルロースエマルション
（ＦＭＣ）がある。
と混和するか、または薬物に続いて通常の拡散バリヤー
で同心的に被覆することができる。薬剤の徐放性部分
は、投与時点から徐々に放出される。この放出に次い
で、水の浸透後水和性拡散バリヤーから遅れて徐々に放
出が起る。通常の拡散バリヤー物質にはＥｕｄｒａｇｉ
ｔＮＥ３０Ｄアクリル樹脂（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）
またはＡｑｕａｃｏａｔエチルセルロースエマルション
（ＦＭＣ）がある。
【００４１】水和性拡散バリヤーの下に被覆される通常
の拡散バリヤーは、薬物の遅れて徐々に起る放出を改善
するのに用いることができる。通常の拡散バリヤー材料
はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤもしくはＡｑｕａｃｏ
ａｔのような中性被膜または即時ではあるが徐々に放出
させる任意の他の通常の拡散バリヤーであることができ
る。
の拡散バリヤーは、薬物の遅れて徐々に起る放出を改善
するのに用いることができる。通常の拡散バリヤー材料
はＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０ＤもしくはＡｑｕａｃｏ
ａｔのような中性被膜または即時ではあるが徐々に放出
させる任意の他の通常の拡散バリヤーであることができ
る。
【００４２】本発明をさらに容易に理解できるように、
以下の実施例に言及するが、これは本発明を説明するた
めのものであって、発明の範囲を限定しようとするため
のものではない。
以下の実施例に言及するが、これは本発明を説明するた
めのものであって、発明の範囲を限定しようとするため
のものではない。
【００４３】実施例Ｉ 塩酸プロプラノロールの水溶液を２５ないし３０メッシ
ュの砂糖球の上に被覆して、６０％活性塩酸プロプラノ
ロールビーズを調製した。６７．６重量部のＲｏｈｍ
Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄと０．１
重量％のラウリル硫酸ナトリウム塩とを混合して、拡散
バリヤーコーティング配合物を調製した。３．６重量部
のスステアリン酸マグネシウムを２５．１重量部の水中
に分散して、前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄおよび
ラウリル硫酸ナトリウム塩に加えた。次に３．６重量部
のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３
０Ｄを撹拌しながら添加した。Ｗｕｒｓｔｅｒインサー
ト（ｉｎｓｅｒｔ）を用いる流動層の場合には、４２５
グラムの６０％プロプラノロールビーズを毎分７グラム
の吹付速度および３０℃という入口温度を用いて、コー
ティング配合物で被覆した。４２５グラム（２０％被
覆）、５０７グラム（２５％被覆）および７２９グラム
（３０％被覆）を吹付けた後試料を採取した。被覆ビー
ズは４０℃で１８時間棚式乾燥機で乾燥した。０．０５
Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）１リットル中で１００
ｒｐｍにおいてＵ．Ｓ．Ｐ．バスケット溶出法によって
溶出を行った。溶出実験の結果を下記表Ｉに示す。
ュの砂糖球の上に被覆して、６０％活性塩酸プロプラノ
ロールビーズを調製した。６７．６重量部のＲｏｈｍ
Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄと０．１
重量％のラウリル硫酸ナトリウム塩とを混合して、拡散
バリヤーコーティング配合物を調製した。３．６重量部
のスステアリン酸マグネシウムを２５．１重量部の水中
に分散して、前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄおよび
ラウリル硫酸ナトリウム塩に加えた。次に３．６重量部
のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３
０Ｄを撹拌しながら添加した。Ｗｕｒｓｔｅｒインサー
ト（ｉｎｓｅｒｔ）を用いる流動層の場合には、４２５
グラムの６０％プロプラノロールビーズを毎分７グラム
の吹付速度および３０℃という入口温度を用いて、コー
ティング配合物で被覆した。４２５グラム（２０％被
覆）、５０７グラム（２５％被覆）および７２９グラム
（３０％被覆）を吹付けた後試料を採取した。被覆ビー
ズは４０℃で１８時間棚式乾燥機で乾燥した。０．０５
Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）１リットル中で１００
ｒｐｍにおいてＵ．Ｓ．Ｐ．バスケット溶出法によって
溶出を行った。溶出実験の結果を下記表Ｉに示す。
【００４４】
【表１】 実施例II ２７．３重量部のジルチアゼム、０．５重量部のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、０．８重量部の微結晶
セルロース、および１．４重量部のステアリン酸マグネ
シウムを７０重量部の水に溶解した溶液を被覆すること
によって５０％活性塩酸ジルチアゼムビーズを調製し
た。４２５グラムの５０％活性ジルチアゼムビーズをＷ
ｕｒｓｔｅｒ法によって実施例１に記載したコーティン
グ配合物を被覆した。１８９グラム（１０％被覆）、２
７７グラム（１４％被覆）および３７３グラム（１８％
被覆）を吹付けた後、試料を採取した。被覆ビーズは４
０℃で１８時間棚式乾燥機で乾燥した。実施例１のよう
に溶出を行い、その結果は下記表IIに示す。
キシプロピルメチルセルロース、０．８重量部の微結晶
セルロース、および１．４重量部のステアリン酸マグネ
シウムを７０重量部の水に溶解した溶液を被覆すること
によって５０％活性塩酸ジルチアゼムビーズを調製し
た。４２５グラムの５０％活性ジルチアゼムビーズをＷ
ｕｒｓｔｅｒ法によって実施例１に記載したコーティン
グ配合物を被覆した。１８９グラム（１０％被覆）、２
７７グラム（１４％被覆）および３７３グラム（１８％
被覆）を吹付けた後、試料を採取した。被覆ビーズは４
０℃で１８時間棚式乾燥機で乾燥した。実施例１のよう
に溶出を行い、その結果は下記表IIに示す。
【００４５】
【表２】 実施例III ２．２部の微結晶セルロースを含有する７０部の水に２
７．８部の塩酸ジルチアゼムを溶解した液を２５ないし
３０メッシュの砂糖球に被覆して５３％活性塩酸ジルチ
アゼムビーズを調製した。コーティング配合物は０．２
部のクエン酸を含有する１７．２部の水中に１０．８部
のステアリン酸マグネシウムを分散させて、６４．６部
のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３
０Ｄおよび７．２部のＦＭＣ製Ａｑｕａｃｏａｔに添加
して調製した。このコーティング配合物３１８グラム
を、毎分５．５グラムを吹付け、入口温度３０℃のＷｕ
ｒｓｔｅｒ法を用いて４５０グラムの５３％活性塩酸ジ
ルチアゼムビーズに被覆した。被覆ビーズは４０℃で１
８時間乾燥した。実施例Ｉのように溶出を行い、その結
果を下記表IIIに示す。
７．８部の塩酸ジルチアゼムを溶解した液を２５ないし
３０メッシュの砂糖球に被覆して５３％活性塩酸ジルチ
アゼムビーズを調製した。コーティング配合物は０．２
部のクエン酸を含有する１７．２部の水中に１０．８部
のステアリン酸マグネシウムを分散させて、６４．６部
のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３
０Ｄおよび７．２部のＦＭＣ製Ａｑｕａｃｏａｔに添加
して調製した。このコーティング配合物３１８グラム
を、毎分５．５グラムを吹付け、入口温度３０℃のＷｕ
ｒｓｔｅｒ法を用いて４５０グラムの５３％活性塩酸ジ
ルチアゼムビーズに被覆した。被覆ビーズは４０℃で１
８時間乾燥した。実施例Ｉのように溶出を行い、その結
果を下記表IIIに示す。
【００４６】
【表３】 実施例IV Ｗｕｒｓｔｅｒ法を用いて、５０部のリン酸ジソピラミ
ド、２．５部のＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０（テキサス
州、Ｔｅｘａｓ ＣｉｔｙのＧＡＦから入手可能な結合
剤）、０．２部のタルク、および４７．３部の水の溶液
を２５ないし３０メッシュの砂糖球に被覆して、６５％
活性リン酸ジソピラミドビーズを調製した。０．１部の
シメチコンエマルションＵＳＰを含有する３１部の水中
に３．３部のステアリン酸マグネシウムを分散させ、そ
れを６５．６部のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＮＥ３０Ｄに加えてコーティング配合物を調製
した。Ｗｕｒｓｔｅｒ法により、毎分４０グラムの吹付
け速度および４０℃の入口空気温度を用いて、このコー
ティング配合物を３５００グラムの６５％活性リン酸ジ
ソピラミド ビーズに適用した。３４５４グラム（１
８．５％被覆）、４２９２グラム（２２％被覆）、およ
び５９１８グラム（２８％被覆）を吹付けた後、試料を
採取した。実施例Ｉのように溶出を行い、結果を下記表
IV−Ａに示す。
ド、２．５部のＰｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ３０（テキサス
州、Ｔｅｘａｓ ＣｉｔｙのＧＡＦから入手可能な結合
剤）、０．２部のタルク、および４７．３部の水の溶液
を２５ないし３０メッシュの砂糖球に被覆して、６５％
活性リン酸ジソピラミドビーズを調製した。０．１部の
シメチコンエマルションＵＳＰを含有する３１部の水中
に３．３部のステアリン酸マグネシウムを分散させ、そ
れを６５．６部のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＮＥ３０Ｄに加えてコーティング配合物を調製
した。Ｗｕｒｓｔｅｒ法により、毎分４０グラムの吹付
け速度および４０℃の入口空気温度を用いて、このコー
ティング配合物を３５００グラムの６５％活性リン酸ジ
ソピラミド ビーズに適用した。３４５４グラム（１
８．５％被覆）、４２９２グラム（２２％被覆）、およ
び５９１８グラム（２８％被覆）を吹付けた後、試料を
採取した。実施例Ｉのように溶出を行い、結果を下記表
IV−Ａに示す。
【００４７】
【表４】 ２８％の被覆を有するリン酸ジソピラミドビーズを健康
な人体で試験を行い、血漿中の薬物濃度対投与後の時間
を調べた。３００ｍｇのジソピラミドを含有する単一投
与量を四検体に投与した。２４時間にわたり血液試料を
採取して、ジソピラミドの血漿濃度を調べた。表IV−Ｂ
に示す結果は人体内のみならず生体外溶出試験でも、遅
延して、さらに徐々に放出する形状が得られることを示
す。投与後４時間まで血漿中に薬物は検知されない。次
いで薬物の血漿濃度は増大して、平坦域に達し、平坦域
を１８ないし２４時間持続する。
な人体で試験を行い、血漿中の薬物濃度対投与後の時間
を調べた。３００ｍｇのジソピラミドを含有する単一投
与量を四検体に投与した。２４時間にわたり血液試料を
採取して、ジソピラミドの血漿濃度を調べた。表IV−Ｂ
に示す結果は人体内のみならず生体外溶出試験でも、遅
延して、さらに徐々に放出する形状が得られることを示
す。投与後４時間まで血漿中に薬物は検知されない。次
いで薬物の血漿濃度は増大して、平坦域に達し、平坦域
を１８ないし２４時間持続する。
【００４８】
【表５】 実施例Ｖ この実施例は、実施例IVの遅効性、徐放性のリン酸ジソ
ピラミドの上の急速放出成分の同心的コーティングを示
す。実施例IVで得た５００グラムの２８％被覆ビーズ
に、吹付速度が毎分４．５グラムで入口温度が５０℃の
Ｗｕｒｓｔｅｒ法を用いて、４７．５部のリン酸ジソピ
ラミド、２．５部のタルク、２．５部のＧＡＦ製Ｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ Ｋ３０、および４７．５部の水よりなるコ
ーティング配合物１３５グラムを被覆した。次に、該ビ
ーズに、５７部のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、３部のステアリン酸マグネシウム
および４０部の水より成るコーティング配合物１１８グ
ラムを被覆した。実施例Ｉに述べた溶出法は表Ｖに示す
放出速度形状を示した。同心的被覆の急速放出成分が最
初の４時間薬剤放出をもたらし、次に第二の徐々に放出
する成分からの放出が約７時間から始まる。
ピラミドの上の急速放出成分の同心的コーティングを示
す。実施例IVで得た５００グラムの２８％被覆ビーズ
に、吹付速度が毎分４．５グラムで入口温度が５０℃の
Ｗｕｒｓｔｅｒ法を用いて、４７．５部のリン酸ジソピ
ラミド、２．５部のタルク、２．５部のＧＡＦ製Ｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ Ｋ３０、および４７．５部の水よりなるコ
ーティング配合物１３５グラムを被覆した。次に、該ビ
ーズに、５７部のＲｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ製Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、３部のステアリン酸マグネシウム
および４０部の水より成るコーティング配合物１１８グ
ラムを被覆した。実施例Ｉに述べた溶出法は表Ｖに示す
放出速度形状を示した。同心的被覆の急速放出成分が最
初の４時間薬剤放出をもたらし、次に第二の徐々に放出
する成分からの放出が約７時間から始まる。
【００４９】
【表６】 本発明を説明するために、ある代表的な態様および詳細
を示したけれども、ここに開示する方法および装置の種
々の変更を、特許請求の範囲で限定される本発明の範囲
を逸脱せずに行いうることは当業者には明らかであろ
う。
を示したけれども、ここに開示する方法および装置の種
々の変更を、特許請求の範囲で限定される本発明の範囲
を逸脱せずに行いうることは当業者には明らかであろ
う。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＱ 9454−4Ｃ 31/485 ＡＣＧ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＢＲ 9454−4Ｃ 47/12 Ｃ 47/20 Ｃ 47/32 Ｄ 47/38 Ｄ
Claims (40)
- 【請求項１】 複合超微粒子を含む遅効性かつ徐放性医
薬製剤の製造方法であって、 ａ）腸液１リットル当り約１０グラムを上回る腸液中の
溶解度を有する水溶性薬物を含有するコアを準備し、 ｂ）該コアを厚さが少なくとも２０ミクロンの水和性拡
散バリヤーで包囲することからなり、該バリヤーは不溶
性フィルム形成ポリマーと該拡散バリヤーの水和速度お
よび透過率を制御する添加剤とを含み、さらに該拡散バ
リヤーは前記薬物の放出を約２ないし１０時間遅らせ、
その後は、該薬物を徐々に放出させる、前記遅効性かつ
徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項２】 前記水溶性薬剤が、塩酸プロプラノロー
ル、グルコン酸グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化水
素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、リン酸ジソピラミド、および塩酸ベラパミルより成
る群から選ばれる請求項１記載の遅効性かつ徐放性医薬
製剤の製造方法。 - 【請求項３】 前記フィルム形成ポリマーがアクリル樹
脂およびエチルセルロースより成る群から選ばれる請求
項２記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項４】 前記添加剤が第四級アミン側鎖を含有す
る完全エステル化アクリル樹脂、滑沢剤、アニオン界面
活性剤、可塑剤、不活性水溶性物質、およびこれらの混
合物より成る群から選ばれる請求項３記載の遅効性かつ
徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項５】 前記添加剤が第四級アミン側鎖を含有す
る完全エステル化アクリル樹脂、ラウリル硫酸ナトリウ
ム塩、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、シメチコ
ンおよびこれらの混合物より成る群から選ばれる請求項
４記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項６】 前記水和性拡散バリヤーを前記コア上に
被覆し、該コーティングが前記不溶性フィルム形成ポリ
マーおよび前記添加剤を含む水性分散液の形をしている
請求項５記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項７】 前記添加剤が、約３ないし５０％の、第
四級アミン側鎖を含有する完全エステル化アクリル樹脂
懸濁液、約０ないし１％のラウリル硫酸ナトリウム塩、
約１０ないし２０％のステアリン酸マグネシウム、およ
び約４０ないし８７％の水を含む請求項６記載の遅効性
かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項８】 前記添加剤が、約５ないし２０％のステ
アリン酸マグネシウム、約７５ないし９５％の水および
約０ないし５％のクエン酸を含む請求項６記載の遅効性
かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項９】 前記添加剤が、約５ないし２０％のステ
アリン酸マグネシウム、約８０ないし９５％の水、およ
び０ないし１％のシメチコン エマルションを含む請求
項６記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１０】 前記添加剤が、前記水性分散液の約５
ないし４０％（固形物基準）を構成する請求項６記載の
遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１１】 前記水性分散液を３５ないし６０℃で
８ないし１２０時間乾燥して、前記水和性拡散バリヤー
を生成させる請求項１０記載の遅効性かつ徐放性医薬製
剤の製造方法。 - 【請求項１２】 さらに、即時放出薬物を含む請求項１
記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１３】 前記即時放出薬物を前記超微粒子と混
和する請求項１２記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製
造方法。 - 【請求項１４】 前記即時放出薬物を前記超微粒子上に
同心的に被覆する請求項１２記載の遅効性かつ徐放性医
薬製剤の製造方法。 - 【請求項１５】 前記拡散バリヤーの厚さが約３０ない
し２００ミクロンである請求項１記載の遅効性かつ徐放
性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１６】 前記コア薬剤が直径約５００ないし１
５００ミクロンの粒子状である請求項１５記載の遅効性
かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１７】 さらに、メタクリル酸エステルコポリ
マーおよびエチルセルロースより成る群から選ばれる拡
散バリヤー物質を用いる徐放性被覆を有する薬剤を含む
請求項１記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造方法。 - 【請求項１８】 前記徐放性薬剤を前記超微粒子と混和
する請求項１７記載の遅効性かつ徐放性医薬製剤の製造
方法。 - 【請求項１９】 前記徐放性薬剤を前記超微粒子上に同
心的に被覆する請求項１７記載の遅効性かつ徐放性医薬
製剤の製造方法。 - 【請求項２０】 メタクリル酸コポリマーおよびエチル
セルロースより成る群から選ばれる拡散バリヤーを薬剤
コア上に被覆することを特徴とする請求項１記載の遅効
性かつ徐放性の医薬製剤の製造方法。 - 【請求項２１】 複合超微粒子を含む遅効性かつ徐放性
の医薬製剤であって ａ）腸液１リットル当り約１０グラムを上回る腸液中の
溶解度を有する水溶性薬物を含有するコア、 ｂ）前記コアを包囲し、厚さが少なくとも２０ミクロン
の水和性拡散バリヤーを含み、該バリヤーは不溶性のフ
ィルム形成ポリマーと該拡散バリヤーの水和速度および
透過率を制御する添加剤とを含み、さらに該拡散バリヤ
ーは前記薬物の放出を約２ないし１０時間遅らせ、その
後は該薬物を徐々に放出させる、前記遅効性かつ徐放性
の医薬製剤。 - 【請求項２２】 前記水溶性薬物が、塩酸プロプラノロ
ール、グルコン酸グイニジン、塩酸ジルチアゼム、臭化
水素酸デキストロメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミ
ン、リン酸ジソピラミド、および塩酸ベラパミルより成
る群から選ばれる請求項２１記載の遅効性かつ徐放性の
医薬製剤。 - 【請求項２３】 前記フィルム形成ポリマーがアクリル
樹脂およびエチルセルロースより成る群から選ばれる請
求項２２記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２４】 前記添加剤が第四級アミン側鎖を含有
する完全エステル化アクリル樹脂、潤滑剤、アニオン界
面活性剤、可塑剤、不活性水溶性物質、およびこれらの
混合物より成る群から選ばれる請求項２３記載の遅効性
かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２５】 前記添加剤が、第四級アミン側鎖を含
有する完全エステル化アクリル樹脂、ラウリル硫酸ナト
リウム塩、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、シメ
チコン、およびこれらの混合物より成る群から選ばれる
請求項２４記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２６】 前記水和性拡散バリヤーを前記コアの
上に被覆し、該コーティングは前記不溶性のフィルム形
成ポリマーおよび前記添加剤を含む水性分散液の形であ
る請求項２５記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２７】 前記添加剤が約３ないし５０％の、第
四級アミン側鎖を含む完全エステル化アクリル樹脂懸濁
液、約０ないし１％のラウリル硫酸ナトリウム塩、約１
０ないし２０％のステアリン酸マグネシウム、および約
４０ないし８７％の水を含む請求項２６記載の遅効性か
つ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２８】 前記添加剤が、約５ないし２０％のス
テアリン酸マグネシウム、約７５ないし９５％の水、お
よび約０ないし５％のクエン酸を含む請求項２６記載の
遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項２９】 前記添加剤が約５ないし２０％のステ
アリン酸マグネシウム約８０ないし９５％の水、および
０ないし１％のシメチコン エマルションを含む請求項
２６記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３０】 前記添加剤が前記水性分散物の約５な
いし４０％（固形分基準）を構成する請求項２６記載の
遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３１】 前記水性分散液を３５ないし６０℃で
８ないし１２０時間乾燥して、前記水和性拡散バリヤー
を形成させる請求項３０記載の遅効性かつ徐放性の医薬
製剤。 - 【請求項３２】 さらに、即時放出薬剤を含む請求項３
１記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３３】 前記即時放出薬剤を前記超微粒子と混
和する請求項３２記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３４】 前記即時放出薬剤を前記超微粒子上に
同心的に被覆する請求項３２記載の遅効性かつ徐放性の
医薬製剤。 - 【請求項３５】 前記拡散バリヤーの厚さが約３０ない
し２００ミクロンである請求項２１記載の遅効性かつ徐
放性の医薬製剤。 - 【請求項３６】 前記コア薬剤が直径約５００ないし１
５００ミクロンの粒子状である請求項３５記載の遅効性
かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３７】 さらに、メタクリル酸エステルコポリ
マーおよびエチルセルロースより成る群から選ばれる拡
散バリヤー物質を用いる徐放性被覆を有する薬剤を含む
請求項２１記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３８】 前記徐放性薬剤を前記超微粒子と混和
する請求項３７記載の遅効性かつ徐放性の医薬製剤。 - 【請求項３９】 前記徐放性薬剤を前記超微粒子上に同
心的に被覆する請求項３７記載の遅効性かつ徐放性の医
薬製剤。 - 【請求項４０】 メタクリル酸コポリマーおよびエチル
セルロースより成る群から選ばれる拡散バリヤーを薬剤
コア上に被覆する請求項２１記載の遅効性かつ徐放性の
医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/996,097 US5376384A (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| US996097 | 1992-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072657A true JPH072657A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=25542501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5326627A Pending JPH072657A (ja) | 1992-12-23 | 1993-12-24 | 遅効性かつ徐放性の医薬製剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5376384A (ja) |
| EP (1) | EP0605174B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072657A (ja) |
| AU (1) | AU665733B2 (ja) |
| CA (1) | CA2110853A1 (ja) |
| DE (1) | DE69319320T2 (ja) |
| HU (1) | HUT75683A (ja) |
| MX (1) | MX9400138A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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