HUT75683A

HUT75683A - Delayed, sustained-release pharmaceutica preparations

Info

Publication number: HUT75683A
Application number: HU9303626A
Authority: HU
Inventors: Herman J Eichel; Brent D Massmann
Original assignee: Kinaform Technology Inc
Priority date: 1992-12-23
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1997-05-28
Also published as: JPH072657A; MX9400138A; AU665733B2; US5478573A; US5376384A; US5529790A; AU5217593A; DE69319320D1; EP0605174A1; HU9303626D0; CA2110853A1; DE69319320T2; EP0605174B1

Description

A találmány lényege sokegységes, késleltetett, elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítményekre vonatkozik konkrétabban mikrorészecskékre, amelyek vízben oldható gyógyszermagból és az azt burkoló egyrétegű, hidratálható diffúziós membránból állnak, ami lehetővé teszi egy hosszabb késleltetettségű és elnyújtott felszabadulású gyógyszer felszívódást azáltal, hogy vízben oldódó, hatóanyagot tartalmazó magot tartalmaz, amely hatóanyagnak a bélnedvekben való oldhatósága nagyobb, mint körülbelül 10 gr/per liter, és a magot körülvevő hidratálható diffúziós membránból áll, amelynek a vastagsága legalább 20 mikron, amely membrán tartalmaz egy oldhatatlan filmképző polimert és egy adalékanyagot, amely szabályozza a fent nevezett diffúziós membrán hidratálási sebességét és permeabilitását; ahol a fent nevezett diffúziós membrán a gyógyszer felszabadulását 2-10 órával késlelteti, és azután biztosítja a gyógyszer hosszantartó felszabadulását.

Ügyszám: P 93 03626

Képviselő: Dr. Tímár Anna ügyvéd

1055 Budapest, Szalay u. 13/A Tel./fax: 111-8811

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KÉSLELTETETT, ELNYÚJTOTT OLDŐDÁSÜ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY

Bejelentő: KINAFORM TECHNOLOGY INC.,

P.O.Box 826

Dayton, Ohio, 45459US Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

EICHEL J. Hermán, biokémikus

2571 Clarion Court Columbus, Ohio,

Amerikai Egyesült Államok

- 2 MASSMANN D. Brent, vegyészmérnök

1454 Pine Row Court

St. Louis, Missouri 63146

United States of America Amerikai Egyesült Államok

Igényelt Elsőbbsége: 07/996,097 US 1992.12.23.

A bejelentés napja: 1993.12.17.

Ezen találmány sokegységes, késleltetett, elnyújtott oldódású gyógyszerkészítményekre vonatkozik, konkrétabban mikrorészecskékre, amelyek vízben oldható gyógyszermagból és az azt burkoló egyrétegű, hidratálható diffúziós membránból állnak, amely egy hosszabb késleltetettségű és elnyújtott felszabadulású gyógyszer felszívódást tesz lehetővé.

Amint az ismeretes, sok gyógyszerkészítmény hatásának maximális ideje néhány óra, különösen az aszpirint, acetaminophent, indomethacint, propranol hidrokloridot, dextrometorphant, stb. tartalmazó készítményeknél, biológiai módosulás és/vagy a gyógyszer kiválasztásának következményeként. Ezért gyakori időközönként meg kell ismételni az adagok beszedését, hogy hosszú távon biztosítsuk a szükséges gyógyszerszintet. Ráadásul, ezek a gyógyszerek rendszerint könnyen oldódnak az emésztőnedvekben, és a teljes adag azonnal a véráramba kerül. Magas kezdeti koncentráció után a véráramban a gyógyszerszint fokozatosan csökken a biológiai kiválasztás miatt, így az adagok közötti időszak végén nincs vagy nagyon kicsi a gyógyhatás. Ennek eredményeképpen a gyógyhatás az adagok között ingadozik a vérben lévő gyógyszerszintben bekövetkező tetőpontoknak és hullámvölgyeinek megfelelően.

Sokszor történt kísérlet időzített oldódású gyógyszerkészítmények kifejlesztésére, amelyek állandóbb gyógyszerszintet biztosítanának a vérben több órán keresztül.

Gyakori megközelítési mód az aszpirin mikrotokocskába való zárása, például olyan kapszula falanyaggal, amely lassabb oldódási sebességet biztosít, mint a szabad aszpiriné. E vonatkozásban beterjesztett korai munkát képvisel a 3,155,590; 3,341,416; 3,488,418 és a 3,531,418 számú USA szabadalom. Ezekben a szabadalmakban, többek között, az aszpirinrészecskéket egy etilcellulózt tartalmazó forró ciklohexán oldatban feloldják, majd egy fáziselkülönítést aktiváló hatóanyagot vezetnek be, például butil-kaucsukot vagy polietilént. A hűtés során az aszpirin részecskéket bevonja egy etilcellulóz burok. A burokkal bevont részecskékhez ezután tabletta kötőanyagot adnak, és egy adagnak megfelelő méretű tablettákat készítenek. Bevételkor a tabletta gyorsan felbomlik, és a különálló mikrotokocskába zárt aszpirin részecskék szétterjednek a gyomorban. A gyomornedvek lassan áttér jednek a kapszula falakon keresztül, feloldják az aszpirint, és a feloldott aszpirin lassanként átterjed vagy átszivárog a

kapszula falakon keresztül a testbe. Habár az eredményezett vérszint bizonyos fokig fennmarad, az aszpirin elég gyorsan átterjed a testbe ahhoz, hogy a vérben a szint kezdetben magas legyen, amely aztán elég gyorsan csökken, néhány órán belül.

Történtek kísérletek az oldódás sebességének szabályozására, és így a folyamatos gyógyszeroldódás időzítésének szabályozására. Lásd például, Peters, U.S. No. 3,492,397 számú szabadalmát, ahol az oldódási sebesség az alkalmazott permetburok viasz/etilcellulóz arányának beállításával szabályozott, valamint a Mehta, U.S. No. 4,752,470 számú szabadalmát, ahol az indomethacin kontrolált felszabadulási jellemzői a burokban lévő etilcellulóz hidroxipropilhoz viszonyított arányától függnek. Lásd még az U.S. Patents No.4,205,060 és 3,488,418 számú szabadalmakat, amelyek szerint a különféle gyógyszerek oldódási sebessége szabályozható a gyógyszernél alkalmazott bevonat vastagságának változtatásával.

Tokocskába zárt gyógyszerkészítmény készítésére egy másik módszert tárgyal az EPO No. 77,956 számú Európai Szabadalmi Bejelentés, közzétéve 1983. május 4-én. Az EPO kiadvány (No. 77,956) olyan mikrokapszulák használatáról számol be, amelyek mikrokapszulázott bevont maganyagot tartalmaznak, mint például gyógyászati készítményeket és élelmiszerféleségeket. A bevonás a maganyag olyan oldatban

- 5 való diszpergálásával történik, amely falalkotó anyagként etil-cellulózt tartalmaz. Az etil-cellulóz fázis elkülönítése a maganyag diszperziótól az oldat hűtésével történik. A hűtés során egy bélben oldódó polimerizált anyagot építenek az etil cellulóz burokfalakba, a bélben oldódó polimerizált anyagot keveréssel hozzáadva, amíg az etil cellulóz gél állapotban van. Az így hozzáadott bélben oldódó polimerizált anyag áthatol és szétterjed a burokfalakban. A mikrokapszulák bevételekor az aktív vegyület felszabadítása általában nem a gyomorban történik. Mindamellett a bélben oldódó polimerizált anyag könnyen oldódik a bélcsatornában, a mikrokapszuIákat így porózussá téve. A mikrokapszulák porozitása elősegíti az aktív vegyület gyors felszabadulását a bélcsatornában.

Hasonló megközelítés található a 12614/81 számú Japán Szabadalmi Közleményben, közzétéve 1981. március 23-án. A 12614/81 számú Japán Közlemény egy bélben oldódó, védőburkotképző elegyről számol be, amely nem oldódik könnyen a savas gyomornedvekben, de gyorsan (perceken belül) felodódik a bélben lévő pH-jú közegben. A bélben oldódó burok, például hidroxipropil metilcellulóz ftálát, egy gélesítő hatóanyag, mint például diacetin, és hidroxipropil metil cellulóz vizes diszperziója. Lásd még a 11687/81 számú, Japán Szabadalmi Közleményt, közzétéve 1981. március 16-án, amely hidroxipropil metil cellulóz ftalátot használ bélben oldódó bevonatnak.

*« • · · · · :

·· ·· ···· ··, ♦

- 6 Az EPO-ban és a japán közleményekben leírt rendszerek alapvetően késleltetett felszabadulású mechanizmusok. A gyógyszer felszabadítása késleltetett a gyomorban, de ha a gyógyszer elérte a bélrendszert, a gyógyszer felszabadítása gyors. A bélrendszerben nincs elnyújtott gyógyszerfelszabadulás.

Ismeretesek még további rendszerek tartós kioldású gyógyszerkészítmények készítésére. Például Fukui és társai, U.S. No. 4,772,475 számú szabadalma szabályozott kioldású gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely szemcsés magot tartalmaz, összekeverve vízben pldhatatlan polimerekkel, mint például akrilsav polimerek és kopolimerek, és cellulóz származékok, amelyek lehetővé teszik a gyógyszer fokozatos felszabadítását a gasztrointesztinális traktusban.

Mughal és társai U.S. No. 4,524,060 számú szabadalma elnyújtott kioldású gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely mikronizált indoramin, vízelvezető hatóanyag, mint például mikrokristályos cellulóz, és anionos felületaktív anyagokat tartalmazó nedvesítő hatóanyag keveréke. A keverék bélben oldódó bevonattal van ellátva, például hidroxipropilmetil cellulóz ftaláttal, polivinil acetát ftaláttal, cellulóz acetát ftaláttal és akrilgyantákkal, vagy elnyújtott kioldású bevonattal, mint például természetes viaszokkal vagy olyan polimerekkel, mint például az etilcellulóz, amely permeábilis a gyomor-bél nedvekkel szemben.

• ·· ·

- 7 Barry és társai U.S. No. 4,900,558 számú szabadalma olyan gyógyszerkészítményről számol be, amely 12 órán keresztül biztosít elnyújtott kioldást, magában foglalva egy ibuprofent és mikrokristályos cellulózt tartalmazó gyógyszermagot, egy magot bevonó bevonatot, amely vízben oldhatatlan, de duzzadó akrilpolimer és vízben oldódó hidroxilezett cellulóz származék.

Továbbá a 212745 számú EPO szerinti bejelentés olyan tartós kioldású gyógyszerrészecskékről számol be, amelyek ibuprofen gyógyszermagot tartalmaznak, valamint belső bevonatot egy bélben oldódó anyagból, például akril polimerből és kopolimerből, továbbá egy külső bevonatot, például metakrilsav polimerekből és kopolimerekből, amelyek semmilyen PH értéknél nem oldhatóak, és diffúziós memránként funkcionálnak a hatóanyaggal szemben.

Amíg a fent említett megoldások egy állandóbb mértékű gyógyszerfelszabadulást biztosítanak, bizonyos esetekben a késleltetett kioldású készítmény és egy azonnal oldódó gyógyszer kombinálása szükséges, hogy így egy kétfázisú gyógyszerfelszabadulási rendszert nyerjünk. Például Radebaugh és társai U.S. No. 4,968,509 számú szabadalma egy tartós kioldású acetaminophen vegyületről számol be, amely acetaminophen hidroxiletil cellulózzal való elegyítéséből készül kötőanyaggal, mint például mikrokristályos cellulózzal, továbbá povidone granuláló hatóanyag

hozzáadásával. A tartós kioldású készítmény része lehet egy többrétegű tablettának, amely tartalmazhat egy azonnal felszabaduló acetaminophen réteget, hogy gyorsan megemelje és aztán fenntartsa a vérben az acetaminophen szintet.

Továbbá utalunk Eichel, U.S. No. 5,026,559 számú szabadalmára, amely egy olyan késleltetett és tartós kioldású gyógyszerkészítményt ismertet, amely többfalú tokocskába zárt gyógyszert tartalmaz egy mikrokapszuláris bélben oldódó belső fal bevonattal, például polimetakrilsav/akrilsav kopolimerből vagy cellulóz acetát ftalátból, tartalmaz továbbá egy szilárd savat, amely vagy beépül a bélben oldódó rétegbe vagy azon helyezkedik el, valamint egy külső falat alkotó mikrokapszulázott szabályozó bevonattal, például polimetakrilsav észter kopolimerből vagy etil cellulózból. A szilárd sav késlelteti a gyógyszer oldódását azáltal, hogy a bélben oldódó polimert impermeábilis állapotban tartja, amíg a sav ki nem szivárog a gyógyszerből vagy nem semlegesítődik. A többfalú bevonattal ellátott gyógyszer össze van keverve a bevonat nélküli gyógyszerrel, amelynek azonnali gyógyhatása van a gyomorban való oldódáskor.

Ennek ellenére a fent leírt többfalú készítmények közül sok nem nyújt meghosszabbított, késleltetett oldódási időt az elnyújtott oldódás megindulása előtt, ami különösen fontos,

ha kétfázisú oldódási rendszer szükséges.

Ennek megfelelően szükséges egy olyan késleltetett, tartós oldódású gyógyszerkészítmény kifejlesztése, amely a gyógyszeroldódás nagyobb késleltetését biztosítja, és így nagyobb rugalmasságot tesz lehetővé tartós oldódású profil kialakításához sokféle gyógyszer esetében, a vérben állandó koncentáció szintet biztosít, és rendelkezik a sokegységes készítmények előnyeivel.

A találmány egy késleltetett, tartós oldódású, vízben oldódó gyógyszert nyújt, amely hidratálható diffúziós membránnal van bevonva, ez pedig a gyógyszer oldódását körülbelül 2-10 órával késlelteti bevétel után, és ezután a gyógyszer elnyújtott oldódását biztosítja. igy, ezen találmány szerinti diffúziós membrán először megakadályozza a gyógyszer oldódását, aztán lassan hidratált, hogy permeábilis legyen az oldott gyógyszerre, és elnyújtott gyógyszerfelszabadulást biztosítson.

A késleltetési idő mértéke a hidratáció sebességétől és a diffúziós membrán vastagságától függ. A késleltetést követő gyógyszeroldódás sebességét a hidratált diffúziós membrán vastagsága és permeabilitása határozza meg. igy lehetséges a hidratáció sebességét és a diffúziós membrán permeabilitását oly módon szabályozni, hogy a kívánt késleltetett, elnyújtott gyógyszer felszabadulási görbét eredményezze.

A hidratálható diffúziós membrán előnyösen olyan filmképző polimereket tartalmaz, amelyek nem oldódnak a bélben lévő körülmények között, valamint a hidratáció sebességét és a diffúziós membrán permeabilitását szabályozó adalékanyagokat tartalmaz. A diffúziós membrán előnyösen legalább 20 mikron vastagságú. Az előnyös oldhatatlan filmképző polimerek teljesen észterezett akrilgyanták vizes diszperziói, mint az Eudragit NE3OD (beszerezhető Rohm Pharma Gmbh, Weiterstadt, Németország), etilcellulóz vizes diszperziói, mint az Aquacoat etilcellulóz emulzió, beszerezhető az FMC Corp.-nél, Chicago, Illinois vagy Surelease, beszerezhető a Colorcon-nál, West Point, Pennsylvania. Szerves oldószerekben oldott polimerek szintén használhatók.

A hidratáció sebességét és a diffúziós membrán permeabilitását szabályozó adalékanyagok előnyösen olyan teljesen észterezett akrilgyanták csoportjából valók, amelyek negyedrendű amino-oldalláncokat, anionos felületaktív anyagokat, kenőanyagokat, plasztifikálószereket, semleges hatású, vízben oldódó anyagokat, valamint ezek keverékét tartalmazzák. Egy előnyös változatban ezek az adalékanyagok teljesen észterezett akrilgyantákat tartalmaznak, negyedrendű amino-oldalláncokkal, például Eudragit RS30D és RL30D (beszerezhető Rohm Pharma-tól), nátrium lauril szulfátot, magnézium sztearátot, citromsavat, simethicont, illetve ezek keverékét. Az akrilgyanták, például Eudragit RS30D és RL30D,

használata növeli a diffúziós membrán permeabilitását anélkül, hogy lényegesen befolyásolná a hidratációs sebességet. Ez a megnövekedett permeabilitás vastagabb diffúziós gát alkalmazásával lehetővé teszi a késleltetési idő meghosszabítását, mialatt a gyógyszer felszabadulásának sebessége nem változik.

A magnézium sztearát csökkenti a hidratációs sebességet, növeli a diffúziós membrán hidratált permeabilitását, továbbá megakadályozza a gyógyszerrészecskék felhalmozódását a feldolgozás alatt. A felhasznált magnézium sztearát mennyisége előnyösen a filmképző polimerek súlyának 0-50% -a

Az anionos felületaktív anyagok mennyisége előnyösen a filmképző polimer súlyának körülbelül 0-2 %-a, és funkciója a diffúziós membrán hidratációs sebességének és permeabilitásának növelése. A semleges hatású, vízben oldódó anyagokat a filmképző polimerek súlyának körülbelül 0-20 %-ában alkalmazunk, és ezek is egyaránt növelik a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását.

Megfelelő plasztifikálószerek egyaránt lehetnek a hidrofil vagy hidrofób plasztifikálószerek. A hidrofil plasztifikálószerek növelik a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását is, míg a hidrofób plasztifikálószerek csökkentik a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását. A használt

plasztifikálószerek mennyisége előnyösen a filmképző polimer súlyának körülbelül 0-30 %-a.

A gyógyszermag lehetőleg vízben oldódik és oldhatósága nagyobb, mint 10 gramm per liter a bélnedvekben. Az előnyösen használható gyógyszerek a propanolol hidroklorid, guinidine glükonát, diltiazem hidroklorid, dextrometorphan hidrobromid, diphenhydramine hidroklorid, disopyramide foszfát és verapamil hidroklorid. A gyógyszermag kialakítható cukormagok bevonásával, viasz hozzákeverésével vagy más gyógyszermag-granulátum képző eljárással.

A gyógyszermag granulátumok előnyösen gömbölyű mikrorészecskék, méretük 500-1500 mikron körül mozog.

A hidratálható diffúziós membrán a filmképző polimer, valamint a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását szabályozó adalékanyag keverékéből van kialakítva, majd a keverék a gyógyszermag granulátumokra permetbevonó eljárással felhordva, ami legalább 20 mikron vastagságú hidratálható diffúziós gátréteget eredményez.

A sokegységes mikrorészecskék összekeverhetek vagy koncentrikusan bevonhatók azonnal felszabaduló gyógyszer más frakciójával, hogy a gyógyszer azonnali és késleltetett oldódását egyaránt biztosítsa.

·· ··

A találmány egy másik kiviteli alakjánál a sokegységes mikrorészecskéket össze lehet keverni a hagyományos, késleltetett felszabadulású mikrorészecskékkel, vagy koncentrikusan bevonható egy hagyományos késleltetett felszabadulású burokkal bevont gyógyszerréteggel. Ez a kombináció a gyógyszer azonnali, elnyújtott oldódását biztosítja, a hidratálható diffúziós membrán késleltetett, elnyújtott oldódásával együtt.

A találmány egy további kiviteli alakjánál a metakrilsav észter kopolimer és etil cellulóz csoportjából választott hagyományos diffúziós membrán koncentrikusan van a hidratálható diffúziós membrán alatt rétegezve. A hagyományos diffúziós membrán és a hidratálható diffúziós membrán e kombinációja a gyógyszer lassabb oldódását biztosítja.

Ennek megfelelően ezen találmány célja egy késleltetett, elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény biztosítása, amely egy egyrétegű, hidratálható diffúziós membránnal rendelkezik a gyógyszermagon, s ez lehetővé teszi a meghosszabbított késleltetettségű és elnyújtott felszabadulást.

Ezek, valamint a találmány további előnyei és céljai világosan kitűnnek az itt következő részletes leírásból és a mellékelt igénypontokból.

- 14 A találmány szerinti késleltetett, elnyújtott oldódású gyógyszerkészítmény egy vízben oldható gyógyszermag, amelyet körülvesz egy hidratálható diffúziós membrán, amely oldhatatlan filmképző polimerből, például Eudragit NE30D (Rohm Pharma), és adalékanyagból áll, amely szabályozza a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását együttesen, egy mikrorészecske formájában.

A gyógyszermag előnyösen egy oldható, szájon keresztül alkalmazható gyógyszer, amely 4-24 órán át biztosít elnyújtott oldódást. A belekben a gyógyszer oldhatóságának nagyobbnak kell lenni, mint 10 gramm/liter, mivel a kisebb oldhatóságú gyógyszerek nem oldódnak, és nem szűrődnek át a hidratált diffúziós membránon keresztül a megfelelő mértékben. Megfelelő gyógyszer lehet például propranolol hidroklorid, guinidine glükonát, diltiazem hidroklorid, dextrometorphan hidrobromid, difenhidramin hidroklorid, disopiramid foszfát és verapamil hidroklorid.

A hidratálható diffúziós membrán úgy jön létre,hogy a filmképző polimereket összekeverjük az adalékanyagokkal, amelyek szabályozzák a diffúziós membrán hidratációs sebességét és permeabilitását, és ezután a gyógyszermag szóróbevonatolása következik. Amint azt már említettük, a filmképző polimer lehet Eudragit NE30D, míg az adalékanyagok tartalmazhatnak Eudragit RS30D és RL30D-t. Az Eudragit RS30D és RL30D filmképző polimerek vizes diszperziói, és bármilyen ···· •·* ··**!·· ··« 4.

- 15 arányban összekeverhetők oldhatatlan filmképző polimerekkel a kívánt permeabilitás elérése érdekében.

Előnyösen a filmképző polimer, például Eudragit NE30D és az adalékanyagok, például Eudragit RS30D és RL30D összekeverésekor egy anionos felületaktív anyagot kell hozzáadni az NE30D-hez, körülbelül 1 %-os arányban, a diszperzió stabilitásának biztosítása végett. Így legelőnyösebb változatban az adalékanyag a diffúziós membrán kívánt permeabilitását és hidratációját szabályozó anyagok keveréke.

Az egyik kiviteli alaknál az adalékanyag 3-50 %-ban tartalmaz teljesen észterezett akrilgyanta szuszpenziót negyedrendű amino oldalláncokkal, mint például az Eudragit RS30D vagy RL30D, 0-1%-ban nátrium lauril szulfátot, 10-20 %-ban magnézium sztearátot és körülbelül 40-87%-ban vizet.

Egy másik kiviteli alaknál az adalékanyag tartalmaz magnézium sztearátot, 75-95 %-ban

0-5 %-ban citromsavat.

5-20%-ban vizet és

Egy további kiviteli alaknál az magnézium-sztearátot, 80-95 % vizet emulziót tartalmaz.

adalékanyag 5-20 % és 0-1 % simethicon

A hidratált diffúziós membrán gyógyszermagra való • ·

- 16 felvitelének előnyös módja a fluidágyas szóróbevonatolási eljárás, mint például a Wurster eljárás vagy a tangenciális szórórotoros eljárás. Más szóróbevonatolási eljárás, például a serpenyős bevonás vagy a merítőcső eljárás is használható. Az adalékanyag a kevert vizes diszperzió 5-40 %-a (szilárd bázis). A gyógyszergömbök be vannak vonva a diszperzióval, és tálcán vannak szárítva 35-60 C°-on, 8-120 órán keresztül

A diffúziós membránnak legalább 20 mikron vastagnak kell lennie ahhoz, hogy legalább 2 órás vagy hosszabb késleltetést biztosítson, és előnyösen 30-200 mikron vastag. A diffúziós membrán vastagságának felső határa a készítmény hatóképességével szemben támasztott követelményektől függ. A hidratált diffúziós membrán permeabilitását úgy kell beállítani, hogy a gyógyszer kívánt oldódási sebességét eredményezze a késleltetési idő letelte után.

Az így keletkező sokegységes mikrorészecskék összekeverhetőek vagy koncentrikusan bevonhatóak egy azonnal felszabaduló gyógyszer más frakciójával. A kevert vagy koncentrikusan bevont mikrorészecskék kapszulákba vagy tablettákba helyezhetők más szokásos összetevőkkel együtt, például kötőanyag, töltőanyag, kenőanyag. Ezekben a formákban a szabad gyógyszer azonnal a gyomorba kerül, míg a hidratált diffúziós membránnal ellátott gyógyszer csak a hidratált diffúziós membrán által meghatározott késleltetési idő után kezd oldódni. Akkor a készítmény hidratált diffúziós membránnal burkolt részéből a gyógyszer lassan és folyamatosan kioldódik. A keverék vagy a koncentrikusan burkolt mikrorészecskék így a gyógyszer mind azonnali, mind késleltetett, hosszantartó felszabadulását biztosítják.

A mikrorészecskék elegyíthetők hagyományos, elnyújtott oldódású mikrorészecskékkel vagy koncentrikusan burkolhatok hagyományos diffúziós membránnal határolt gyógyszerrel. A gyógyszer elnyújtott oldódású része a bevétel idejétől kezd lassan oldódni. Ezt az oldódást követi a víz átszivárgása után a késleltetett, elnyújtott oldódás a hidratált diffúziós membránon keresztül. A hagyományos diffúziós membrán anyagai közé tartozik Eudragit NE30D akrilgyanta (Rohm Pharma) vagy Aquacoat etilcellulóz emulzió (FMC).

A hidratált diffúziós membrán alatti hagyományos diffúziós membrán-burkolás használható a gyógyszer késleltetett, elnyújtott oldódásának módosítására. Hagyományos diffúziós membrán anyaga lehet egy semleges burok, például az Eudragit NE30D vagy Aquacoat vagy bármilyen más hagyományos diffúziós membrán, amely azonnali, de elnyújtott felszabadulást biztosít.

A találmány jobb érthetősége érdekében, utalunk a következő példákra, amelyek a találmány illusztrációját szolgálják, de a találmány oltalmi köre nem szűkítendő le ezekre.

I.PÉLDA % aktív propanolol hidroklorid szemcséket készítettünk úgy, hogy vízben oldott propanolol hidrokloriddal burkoltunk 25-30 méretű cukorgömböket. Egy diffúziós membrán-burkot képző készítményt készítettünk 67.6 súlyrész Eudragit NE30D

(Rohm Pharma)	és	0.1 súlyrész	nátrium	laurilszulfát
keverékéből.	3.6	súlyrész	magnézium	sztearátot
diszpergáltunk	25.1	súlyrész vízben	, és ezt	hozzáadtuk az

Eudragit NE30D és nátrium laurilszulfát keverékéhez. Ezután 3.6 súlyrész Eudragit RS30D-t (Rohm Pharma) adtunk hozzá keverés közben. Egy Wurster betéttel rendelkező fluidizációs ágyban 425 gramm 60 %-os propanolol szemcsét burkoltunk a burkot képző készítménnyel 7 gramm /perc szórási sebességet használva, 30 C-os bemeneti hőmérséklettel. A mintákat 425 gramm (20 % burok), 507 gramm (25 % burok) és 729 (30 % burok) szórása után vettük. A burkolt szemcséket tálcán szárítottuk 40 C°-on, 18 órán keresztül. Az oldási vizsgálatok az U.S.P. kosár oldási módszer szerint végeztük, 100 ford./perccel 1 liter 0.05 M 6.8 pH foszfát pufferben. Az oldási vizsgálat eredményeit az I. táblázat mutatja.

- 19 I.TÁBLÁZAT

PROPRANOLOL HIDROKLORID OLDAT

	F E L 0	L D 0	T T s	Z A Z A L E K
Idő (óra)	20 % bevonat	25 %	bevonat	30 % bevonat
2	1%		0%	0%
4	3%		2%	0%
5	7%		2%	0%
6	16%		3%	0%
7	32%		6%	0%
8	53%		13%	1%
10	83%		36%	3%
12	93%		67%	13%
13	98%		79%	21%

II. PÉLDA % aktív diltiazem hidroklorid szemcséket készítettünk

27.3 súlyrész diltiazem, 0.5 rész hidroxipropil metilcellulóz, 0.8 rész mikrokristályos cellulóz és 1.4 rész magnézium sztearát 70 rész vízzel készített oldatával történő bevonásával. 50% aktív diltiazem szemcse 425 gramm-ja az 1. példában leírt bevonókeverékkel, a Wurster eljárással volt bevonva. A mintákat 189 gramm (10% bevonat), 277 gramm (14 % bevonat) és 373 gramm (18 % bevonat) szórása után vettük

A bevonattal bevont szemcséket tálcán szárítottuk 40 C°-on 18 órán keresztül. Az oldásvizsgálatokat az I. példában leírt módon végeztük, és az eredményeket a II.táblázat mutatja.

II. TÁBLÁZAT

DILTIAZEM HIDROKLORID OLDÓDÁS

A FELOLDOTT SZÁZALÉK

Idő (óra) 2	10% bevonat 14% bevonat	18%	bevonat 2%
3%	3%
4	16%	4%		2%
6	44%	15%		3%
8	73%	38%		11%
10	85%	59%		28%
14	96%	82%		59%
18	100%	93%		77%
	III.PÉLDA
53 % aktív	diltiazem HCL szemcséket	készítettünk úgy,	hogy
25-30 méretű cukor-gömböket 27.8 rész	diltiazem	HCL 2.2	rész
mikrokristályos cellulózt tartalmazó	, 70 rész	vízben	való
oldatával	vontuk be. A bevonóanyag	készítése	: 10.8	rész

magnézium sztearátot diszpergáltunk 17.2 rész vízben, amely 0.2 rész citromsavat tartalmazott, és hozzáadtuk 64.6 rész Eudragit NE30D-t (Rohm Pharma) és 7.2 rész Aquacoat (FMC)ot. Ennek a készítménynek 318 grammjával vontunk be 450 gramm 53 % aktív diltiazem HCL szemcsét a Wurster eljárást • · ·

- 21 használva, 5.5. grammot szórva percenként 30 C°-os bemeneti hőmérséklettel. A burokkal bevont buborékok 18 órán keresztül, 40 C-on voltak szárítva. Az oldattal az I. példában leírt módon jártunk el, és az eredményeket az itt következő III.táblázat mutatja.

III. TABLAZAT

DILTIAZEM HIDROKLORID OLDÓDÁS

Idő (óra)

FELOLDOTT SZÁZALÉK

15% bevonat %

% %

IV.PÉLDA % aktív disopyramide foszfát szemcséket készítettünk úgy, hogy 50 rész disopyramide foszfát, 2,5 rész Povidone K30 (kötőanyag- beszerezhető GAF,Texas City,Texas), 0.2 rész talkum és 47,3 rész víz oldatával burkoltunk 25-30 méretű cukor gömböket a Wurster eljárást használva. A bevonóanyag előállítása: 3,3 rész magnézium sztearátot diszpergáltunk 0,1 rész simethicone emulzió USP-t tartalmazó 31 rész vízben és hozzáadtuk 65,6 rész Eudragit NE30D (Rohm Pharma)-hez. A bevonóanyaggal bevontunk 3500 gramm 65 % aktív disopyramide foszfát szemcsét a Wurster eljárást használva, 40 gramm percenként szórási sebességgel, 40 C-os bemeneti levegő hőmérséklettel. A mintákat 3454 gramm (18,5 % burok), 4292 gramm (22 % burok) és 5918 gramm (28 % burok) beszórása után vettük. Az oldódást az 1. példában leírt módon

vizsgáltuk, mutatja.	és az eredményeket a következő	IV-A táblázat
	IV-A	TÁBLÁZAT
	DISOPYRAMIDE FOSZFÁT OLDÓDÁSA
		FELOLDOTT SZÁZALÉK
Idő	18.5 % burok	22 % burok		28 % burok
1	1%	0%		0%
2	2%	0%		0%
3	5%	0%		0%
5	13%	4%		2%
8	29%	14%		8%
12	65%	50%		29%
16	87%	81%		49%
20	100%	96%		68%
24	100%	99%		85%
A 28% bevonattal rendelkező disopyramide foszfát	szemcséket
teszteltük	egészséges	emberi alanyokon	a	plazmában

lévő gyógyszerkoncentráció meghatározása végett a bevételtől eltelt idő függvényében. 300 mg disopyramidból álló egyszeri adagot alkalmaztunk négy alanyon. 24 órás időszakon át vettünk vérmintákat és a plazma disopyramide koncentrációját állapítottuk meg. A IV-B táblázatban bemutatott eredmények mutatják, hogy a késleltetett, majd elnyújtott oldódási görbe emberi alanyokban is ugyanúgy jelentkezik, mint üvegben történő tesztelésnél. A gyógyszernek nincs nyoma a plazmában a bevételtől számított 4 óráig. A plazma gyógyszer-koncentációja azután nő egy tetőpontig, amely fennmarad 18-24 órán keresztül.

IV-B TÁBLÁZAT

DISOPYRAMIDE FOSZFÁT BIOTANOLMÁNY

300 mg adag, 28 % bevonatú szemcsék

Bevételtől eltelt idő Plazmában disopyramide mg/L (óra)

0.09

0.39

0.65

1.07

1.16

1.18

V. PÉLDA

Ez a példa a IV. példában bemutatott késleltetett, elnyújtott felszabadulású disopyramid foszfát koncentrikus burkolását mutatja be egy gyors felszabadulású komponenssel. 47.5 rész disopyramid foszfát 2.5 rész talkum, 2.5 rész Povidone K30 (GAF) és 47.5 rész vízből álló 130 gramm bevonóanyaggal vontunk be 500 gramm, a IV.példában bemutatott 28 % bevonattal rendelkező szemcséket, a Wurster eljárást használva, 4.5 gramm percenkénti szórási sebességgel és 50 C-os bemeneti hőmérséklettel. Ezeket a szemcséket ezután 57 rész Eudragit NE30D (Rohm Pharma), 3 rész magnézium sztearát és 40 rész vízből álló, 118 gramm bevonóanyaggal vontuk be. Az I. példában leírt oldási eljárást használva az V. táblázatban bemutatott oldódási sebesség mutatókhoz jutottunk. A gyors oldódású, koncentrikus bevonókomponens az első 4 órára biztosítja a gyógyszerfelszabadulást, aztán körülbelül a 7. órától kezdődik a felszabadulás a második, lassú oldódású elemből.

- 25 V.TÁBLÁZAT

DISOPYRAMID KÉTFÁZISÚ

Idő (óra)

OLDÓDÁS

Feloldott százalék Disopyramid mg/L %

% %

%

Míg bizonyos jellemző kiviteli alakok és részletek a találmány illusztrálása végett lettek bemutatva, a szakmához értők számára nyilvánvaló, hogy többféle változtatás végezhető az itt leírt módszerekben és műszerekben a találmány oltalmi körén belül, amelyet a mellékelt igénypontok határoznak meg

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás késleltetett, elnyújtott felszabadulású gyógyszeripari készítmény előállítására, amely több egység olyan mikrorészecskékből áll, amelyek összetevődnek: a/ egy vízben oldódó hatóanyagot tartalmazó magból, amely hatóanyagnak a bélnedvekben való oldhatósága nagyobb, mint körülbelül 10 gramm per/liter, b/ a magot körülvevő hidratálható diffúziós membránból, amelynek a vastagsága legalább 20 mikron, amely membrán tartalmaz egy oldhatatlan filmképző polimert és egy adalékanyagot, amely szabályozza a fent nevezett diffúziós membrán hidratálási sebességét és permeabilitását;

ahol a diffúziós membrán a gyógyszer felszabadulását 2-10 órával késlelteti, és azután biztosítja a gyógyszer elnyújtott felszabadulását.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás késleltetett, elnyújtott felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az említett vízben oldódó hatóanyag a következő csoportból van kiválasztva:

propanolol hidroklorid, guinidine glükonát, diltiazem hidroklorid, dextrometorphan hidrobromid, difénhidramin hidroklorid, disopyramid foszfát, és verapamil hidroklorid.

• ··♦ · w · * *
3. A 2. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a fent nevezett filmképző polimer akrilgyantát és etilcellulózt tartalmazó csoportból van kiválasztva.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag a következő csoportból van kiválasztva: teljesen észterezett akrilgyanták, amelyek negyedrendű aminooldalláncokat tartalmaznak, kenőanyagok, anionos felületaktív anyagok, plasztifikálószerek, inért vízben oldódó anyagok, valamint ezek keverékei.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag a következő csoportból van kiválasztva: teljesen észterezett akrilgyanták negyedrendű aminooldalláncokkal, nátrium lauril szulfát, magnézium sztearát, citromsav, simethicone, továbbá ezek keverékei.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hidratálható diffúziós membrán a magra van rétegezve, a bevonat egy vizes diszperzió, amely az oldhatatlan filmképző polimerből és az adalékanyagból áll.
7. A 6. igénypontnak szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag körülbelül 3-50 % teljesen észterezett akrilgyantát negyedrendű amino-oldalláncokkal, körülbelül 0-1 % nátrium lauril szulfátot, körülbelül 10-20 % magnézium sztearátot, és körülbelül 40-87% vizet tartalmaz.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag körülbelül 5-20 % magnézium sztearátot, körülbelül 75-95 % vizet, és körülbelül 0-5% citromsavat tartalmaz.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag körülbelül 5-20 % magnézium sztearátot, körülbelül 80-95 % vizet, és 0-1 % simethicone emulziót tartalmaz.
10. A 6. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag a vizes diszperziója körülbelül 5-40 %-a (szilárd bázis).
11. A 10. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a vizes diszperziót 35-60 C-on 8-120 órán keresztül szárítjuk a hidratálható diffúziós membrán kialakítása céljából.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy azonnal felszabaduló gyógyszert is tartalmaz.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az azonnal felszabaduló gyógyszer a mikrorészecskékkel van összekeverve.
14. A 12.

hosszantartó készítésének hogy az igénypon szerinti felszabadulású módszere, azzal azonnal felszabaduló mikrorészecskékre koncentrikusan van burkolva eljárás késleltetett, gyógyszerkészítmény jellemezve , gyógyszer az említett a
15.

Az 1. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a diffúziós membrán vastagsága körülbelül 30-200 mikron.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag mag körülbelül 500-1500 mikron átmérőjű részecskékből áll.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy tartalmaz továbbá egy elnyújtott felszabadulású bevonattal ellátott hatóanyagot, ahol a diffúziós membrán anyaga metakrilsav észter kopolimerből és etilcellulózból álló csoportból van kiválasztva.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az elnyújtott felszabadulású hatóanyag mikrorészecskékkel van összekeverve.
19. A 17. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény hogy említett

- 31 előállítására, azzal jellemezve, a hosszantartó felszabadulású gyógyszer az mikrorészecskékre koncentrikusan van burkolva.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy metakrilsav kopolimerből és etilcellulózból álló csoportból kiválasztott diffúziós membrán a gyógyszermagra van burkolva.
21. Egy késleltetett, hosszantartó felszabadulású, több egység mikrorészecskéből álló gyógyszeripari készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz: a/ egy vízben oldható hatóanyagot tartalmazó magot, amely hatóanyagnak a bélnedvekben való oldhatósága nagyobb, mint körülbelül 10 gramm per liter, b/ egy a fent nevezett magot körülvevő hidratálható diffúziós membránt, amely legalább 20 mikron vastagságú, és amely membrán tartalmaz egy oldhatatlan filmképző polimert, továbbá adalékanyagot, amely szabályozza az említett diffúziós membrán hidratálási sebességét és permeabilitását;

ahol a diffúziós membrán a gyógyszer felszabadulását körülbelül 2-10 órával késlelteti, és ezután a hatóanyag hosszantartó felszabadulását biztosítja.
22. A 21. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogya vízben oldható gyógyszer a következő csoportból van kiválasztva: propanolol hidroklorid, guinidin glükonát, diltiazem hidroklorid, dextrometorphan hidrobromid, difénhidramin hidroklorid, disopyramid foszfát, és verapamil hidroklorid.
23. A 22. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a filmképző polimer akrilgyantát és etilcellulózt tartalmazó csoportból van kiválasztva.
24. A 23. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag a következő csoportból van kiválasztva: teljesen észterezett akrilgyanták negyedrendű amino-oldalláncokkal, kenőanyagok, anionos felületaktív anyagok, plasztifikálószerek, vízben oldódó inért anyagok, valamint ezek keverékei.
25. A 24. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag a következő csoportból van kiválasztva: teljesen észterezett akrilgyanták negyedrendű amino-oldalláncokkal, nátrium lauril szulfát, magnézium sztearát, citromsav, simethicone, valamint ezek keverékei.
26. A 25. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hidratálható diffúziós membrán a magra van burkolva, ahol a bevonat egy vizes diszperzió, amely az oldhatatlan filmképző polimerből és adalékanyagból áll.
27. A 26. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag tartalmaz körülbelül 3-50 % teljesen észterezett akrilgyanta szuszpenziót negyedrendű amino-oldalláncokkal, körülbelül 0-1 % nátrium lauril szulfátot, körülbelül 10-20% magnézium sztearátot, és körülbelül 40-87 % vizet.
28. A 26. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalékanyag tartalmaz körülbelül 5-20 % magnézium sztearátot, körülbelül 75-95 % vizet, és körülbelül 0-5 % citromsavat.
29. A 26. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, amelyben az adalékanyag tartalmaz körülbelül 5-20 % magnézium sztearátot, körülbelül 80-95 % vizet, és 0-1 % simethicone emulziót.
30. A 26. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az adalékanyag körülbelül 5-40 % az említett vizes diszperziónak (szilárd bázis).
31. A 30. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vizes diszperziót 8-120 órán keresztül 35-60 C-on szárítjuk, hogy kialakítsuk a hidratálható diffúziós membránt.
32. A 31. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy továbbá azonnal felszabaduló gyógyszert is tartalmaz.
33. A 32. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az azonnal felszabaduló gyógyszer mikrorészecskékkel van összekeverve.
34. A 32. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az azonnal felszabaduló gyógyszer az említett mikrorészecskékre koncentrikusan van burkolva.
35. A 21. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a diffúziós membrán vastagsága körülbelül 30-200 mikron.
36. A 35. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a gyógyszermag körülbelül 500-1500 mikron átmérőjű részecskékből áll.
37. A 21. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz továbbá egy hosszantartó felszabadulású bevonattal ellátott hatóanyagot, ahol a diffúziós membrán anyaga metakrilsav észter kopolimert és etilcellulózt tartalmazó csoportból van kiválasztva.
38. A 37. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hosszantartó felszabadulású gyógyszer a mikrorészecskékkel van összekeverve
39. A 37. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a hosszantartó felszabadulású gyógyszer a mikrorészecskékre koncentrikusan ·· · van burkolva.
40. A 21. igénypont szerinti késleltetett, hosszantartó felszabadulási gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a metakrilsav kopolimert vagy etilcellulózt tartalmazó csoportból kiválasztott diffúziós membrán a gyógyszermagra van burkolva.