JPH0456006B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はPH５〜８の各PH領域において薬物の溶
出を調節でき、かつ第10改正日本薬局方（以下、
10局と略す。）腸溶性製剤崩壊試験に適合するこ
とを特徴とする製剤に関するものである。 一般に医薬活性成分の血中濃度は速やかに所定
の一定水準に上昇したのち、これを長期間維持す
るのが望ましい。医薬活性成分の徐放化のために
は既に多くの製法が検討されているが、各PH領域
において薬物の安定した放出制御の目的を効果的
にはたし、さらに10局腸溶性製剤の崩壊試験に適
合したものは見られない。 従来の製法としては薬物を水不溶性皮膜で皮覆
するか、造粒により不溶性マトリツクスにとじこ
める方法等が検討されており、徐放性の目的は達
しているものの各PH領域においての溶出調節がで
き、かつ10局腸溶性製剤の崩壊試験に適合するも
のはみあたらない。 医薬活性成分の徐放化に関しては、医薬品開発
基礎講座XI，19薬剤製造法（上）120頁に徐放性
製剤の製法およびそれに使用される物質が記載さ
れている。たとえば徐放性製剤に使用される物質
としてはパラフイン、ロウ、高級脂肪酸、高級ア
ルコール、セルロース誘導体（エチルセルロー
ス）などの水に不溶な物質：シヨ糖脂肪酸エステ
ル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アル
コールなどの水に難溶であるが分散する物質：ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴールなどの水に可溶な物質：白色セラツ
ク、酢酸フタル酸セルロース、メチルメタクリレ
ートとメタクリル酸との共重合体などの腸溶性高
分子が挙げられているが、この方法で得られる製
剤組成物は腸溶性徐放製剤としての効果が充分で
ない。 特開昭56−164114号公報には、高級脂肪酸およ
び／またはその金属塩を製剤全重量に対して10％
〜50％含有し、衝撃的圧縮によらず成型されてい
ることを特徴とする徐放製剤について記載されて
いる。しかし当該公開公報に用いられる高級脂肪
酸および／またはその金属塩のみではPH５〜８の
各PH領域において薬物の溶出を調節できず、また
10局腸溶性製剤の崩壊試験にも適合しない。 特開昭55−49312号公報には即時崩壊性の粒を
ワツクス類、水溶性高分子およびHLBが９以下
の非イオン性界面活性剤よりなる被覆剤により被
覆した後、この被覆物を打錠することを特徴とす
る徐放性製剤の製法について記載されている。当
該公開公報の製法で日局第１液及び日局第２液に
おいて溶出速度に差はないけれども10局腸溶性製
剤の崩壊試験には適合しない。 特開昭57−58631号公報には胃液および腸液に
不溶性の高分子被覆剤または腸溶性の高分子被覆
剤と胃溶性の高分子被覆剤または水溶性の高分子
被覆剤とを有してなる被覆用組成物について記載
されている。当該公開公報の方法では日本薬局方
第１液第２液中での薬物の溶出の遅れはみられず
均一な製剤が得られるが、10局腸溶性製剤の崩壊
試験には適合しない。 本発明者らは上記問題を鋭意検討した結果、シ
ヨ糖脂肪酸エステルを含有する顆粒または錠剤に
水不溶性または胃溶性高分子物質と水溶性高分子
物質の混合物で皮覆を施し、さらに腸溶性皮覆を
施すことにより、各PH領域における薬物の溶出調
節が可能でかつ10局腸溶性製剤に適合する製剤を
発見し本発明を完成した。 本発明を効果的に適用することのできる対象の
医薬活性成分として例示しうる薬剤は、たとえば
フマル酸ベンシクラン、インドメタシン、インド
プロフエン、メフエナム酸、フルフエナム酸、メ
チアジン酸、ジクロフエナツク、イブプロフエ
ン、イブフエナツク、アルクロフエナツク、ナプ
ロキセン、フルルビプロフエン、フエニルブタゾ
ン、オキシフエンブタゾン、ケトフエニルブタゾ
ンなどがあげられる。 核顆粒および素錠の調製は、通常用いられる公
知の方法により実施することができるが、本発明
に用いるシヨ糖脂肪酸エステルとしては、ラウリ
ン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、オレイン酸、リノール酸などの高級脂肪酸の
エステルあるいは牛脂、豚脂、ラノリン、ヤシ
油、ヒマシ油、サフラワー油およびそれらの硬化
油などの混合脂肪酸のエステル等があり、HLB2
〜16のものが好ましいが、特に好ましくは２〜５
が適当である。シヨ糖脂肪酸エステルはPHの低い
範囲（酸性例）では凝集をおこし薬物の溶出をさ
またげることが期待できる。 シヨ糖脂肪酸エステルの添加量は製剤の全重量
に対して2w／ｗ％〜50w／ｗ％の範囲であつて
よくとくに5w／ｗ％〜33w／ｗ％の範囲が本発
明の目的達成のために有利である。2w／ｗ％未
満では効果は充分でなく50w／ｗ％を越えると効
果を増強しすぎ10局腸溶性製剤崩壊試験に適合し
なくなる。しかしながらこの範囲は必ずしも絶対
的なものでなく薬剤の性質及び生体内での挙動に
応じて添加量を調整する必要があることは勿論で
ある。 このようにして得た核顆粒または素錠のコーテ
イングは、通常用いられる公知の方法により実施
することができるが、本発明上用いる水不溶性ま
たは胃溶性高分子物質としてはエチルセルロー
ス、ブチルセルロースなどのアルキルセルロー
ス、エチルアクリレート、メチルメタアクリレー
ト−トリメチルアンモニオエチルメタアクリレー
トクロライド共重合体（オイドラギツト RLま
たはオイドラギツト RS：ローム・フアーマ社
製）、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、
セルロースアセテートジブチルアミノヒドロキシ
プロピルエーテル、ブチルメタアクリレートジメ
チルアミノエーテルメタアクリレート−メタアク
リル酸エステル共重合体（オイドラギツト Ｅ）、
ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート
などが使用できる。 一方、水溶性高分子物質としては、たとえばヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースなどのセルロースエーテル誘導
体：ヒドロキシプロピルスターチなどのでんぷん
誘導体：ポリビニルアルコールなどのビニル誘導
体があげられる。 なお本発明に用いられる水不溶性または胃溶性
高分子物質に対する水溶性高分子物質の比率とし
ては、0.25〜１が適当である。さらに好ましくは
0.33〜0.5が適当である。皮膜量としては核顆粒
に対して２〜10％が適当で、さらに好ましくは３
〜７％が適当である。 その他の添加物としては通常の増量、賦形剤、
たとえば乳糖、澱粉、マンニツト、ソルビツト、
デキストリン、硫酸カルシウムなどがあげられ
る。 本発明の製剤組成物は以上のようにして得た製
剤の表面に公知の腸溶性皮覆剤たとえばセラツ
ク、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（商品名：
HP55：信越化学工業株式会社製）、メチルメタ
クリレートとメタクリル酸との共重合体（オイド
ラギツト ＬまたはＳ）、メタクリル酸とアクリ
ル酸エチルとの共重合体（オイドラギツト
L30D−55）、カルボキジメチルエチルセルロー
ス、メチルアクリレート−メタアクリル酸共重合
体（商品名：MPM05：三共株式会社製）などに
より腸溶性被覆を施したものである。こうしたも
のは、胃通過後始めて医薬活性成分の放出を開始
するものであるが、その放出は添加した上記のシ
ヨ糖脂肪酸エステル、水不溶性または胃溶性高分
子物質と水溶性高分子物質の混合物の皮膜及び腸
溶性皮膜によりPH５〜８の各PH領域における薬物
の溶出が有効に制御されかつ10局腸溶性製剤に適
合する製剤である。 本製剤の特徴は、酸性側の領域においては、シ
ヨ糖脂肪酸エステルの凝集性、水不溶性高分子物
質および腸溶性皮膜剤により溶出が調節され、一
方アルカリ性側領域では水不溶性高分子物質もし
くは胃溶性高分子物質により溶出が調節されるこ
とによりPH５〜８の各PH領域での薬物溶出の有効
な制御が可能となつている点である。 以下、本発明を実施例によつて詳細に説明する
が、以下の比較例および実施例で用いた顆粒は
「表１」に記載の処方例を常法（押出し造粒）に
従つて0.8mmφの顆粒としたものである。

【表】 比較例 １ 表１、処方例Ｅの顆粒１Kgに流動層コーテイン
グ装置を用いてポリビニルアセタールジエチルア
ミノアセテート（AEA ）とヒドロキシ
プロピルセルロース（Ｌ）の混合物（AEA／
HPC（Ｌ）＝１／３）を、顆粒の重量に対して５
％コーテイングし、さらにHP−55で腸溶性コー
テイングを10％施し顆粒を得た。得られた顆粒の
溶出試験をPH5.0，PH5.6，PH6.8（日局第10版第２
液）、PH7.6（日局第９版第２液）、PH8.0の試験液
を用い、10局崩壊試験法に準じ、30分までに溶出
するフマル酸ベンシクランを定量して表２に示す
結果を得た。 比較例 ２ 表１、処方Ｆの顆粒１Kgに流動層コーテイング
装置を用いてヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ）を顆粒の重量に対して５％コーテンイグし、
さらにHP−55で腸溶性コーテイングを10％施
し、顆粒を得た。得られた顆粒の溶出試験を比較
例１と同様の溶出試験を行い、表２の結果を得
た。 比較例 ３ 表１、処方Ｄの顆粒１Kgに流動層コーテイング
装置を用いてヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ）をコーテイングしさらにHP−55で腸溶性
コーテイングを10％施し顆粒を得た。得られた顆
粒の溶出試験を比較例１と同様にして溶出試験を
行い表２の結果を得た。 実施例 １ 表１、処方Ａの顆粒１Kgに上記装置を用いてポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート
（AEA）と、ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ）の混合物（AEA／HPC（Ｌ）＝１／３）を
顆粒の重量に対して５％コーテイングし、さらに
HP−55で腸溶性コーテイングを10％施し顆粒を
得た。得られた顆粒の溶出試験を比較例１と同様
にして溶出試験を行い表２の結果を得た。その結
果より、本発明の組成物は対照組成物に対して各
PH領域における溶出率がきわめてよく調節される
ことが示された。 実施例 ２ 表１、処方Ｂの顆粒１Kgに上記装置を用いてポ
リビニルアセタールジエチルアミノアセテート
（AEA）とヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ）
の混合物（AEA／HPC（Ｌ）＝１／４）を顆粒の
重量に対して５％コーテイングし、さらにHP−
55で腸溶性コーテイングを10％施し顆粒を得た。
得られた顆粒の溶出試験を比較例１と同様にして
溶出試験を行い表２の結果を得た。その結果より
本発明の組成物は対照組成物に対して各PH領域に
おける溶出率がきわめてよく調節されることが示
された。 実施例 ３ 表１、処方Ｃの顆粒１Kgに上記装置を用いてジ
エチルアミノアセテート（AEA）とヒドロキシ
プロピルセルロース（Ｌ）の混合物（AEA／
HPC（Ｌ）＝１／３）を顆粒の重量に対して５％
コーテイングしさらにHP−55で腸溶性コーテイ
ングを10％施し、顆粒を得た。得られた顆粒の溶
出試験を比較例１と同様にして行い表２の結果を
得た。その結果より本発明の組成物は対照組成物
に対して各PH領域における溶出率がきわめてよく
調節されることが示された。 実施例 ４ 表１、処方Ｄの顆粒１Kgに上記装置を用いてジ
エチルアミノアセテート（AEA）とヒドロキシ
プロピルセルロース（Ｌ）の混合物（AEA／
HPC（Ｌ）＝１／２）を顆粒の重量に対して５％
コーテイングしさらにHP−55で腸溶性コーテイ
ングを10％施し顆粒を得た。得られた顆粒の溶出
試験を比較例１と同様に行い、表２の結果を得
た。 その結果より本発明の組成物は対照組成物に対
して各PH領域における溶出率がきわめてよく調節
されることが示された。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ シヨ糖脂肪酸エステルを全重量に対して
   2w／ｗ％〜50w／ｗ％含有する顆粒または錠剤
   に水不溶性または胃溶性高分子物質と水溶性高分
   子物質の混合物で皮覆を施し、さらに腸溶性皮覆
   を施してなる製剤組成物。 ２ 水不溶性または胃溶性高分子物質がアルキル
   セルロース誘導体、スチレン−ジビニルベンゼン
   コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミ
   ノアセテートまたはジメチルアミノエーテルメタ
   アクリレート−メタアクリル酸エステル共重合体
   である特許請求の範囲第１項記載の製剤組成物。 ３ 水溶性高分子物質がセルロースエーテル誘導
   体、でんぷん誘導体またはビニル誘導体である特
   許請求の範囲第１項記載の製剤組成物。 ４ 水不溶性または胃溶性高分子物質に対する水
   溶性高分子物質の比率が0.25〜１である特許請求
   の範囲第１項記載の製剤組成物。 ５ シヨ糖脂肪酸エステルのHLBが２〜16であ
   る特許請求の範囲第１項記載の製剤組成物。 ６ 水不溶性または胃溶性高分子物質がポリビニ
   ルアセタールジエチルアミノアセテートである特
   許請求の範囲第１項記載の製剤組成物。 ７ 水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセル
   ロースである特許請求の範囲第１項記載の製剤組
   成物。 ８ 水不溶性または胃溶性高分子物質がポリビニ
   ルアセタールジエチルアミノアセテートであり、
   水溶性高分子物質がヒドロキシプロピルセルロー
   スである特許請求の範囲第１項記載の製剤組成
   物。