WO1988004922A1

WO1988004922A1 - Slowly soluble granule and persistently effective composite granule prepared therefrom

Info

Publication number: WO1988004922A1
Application number: PCT/JP1987/001017
Authority: WO
Inventors: Yasuhisa Kitanishi; Hiroaki Taniguchi; Tsuyoshi Kochi
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1986-12-25
Filing date: 1987-12-23
Publication date: 1988-07-14
Also published as: KR890700020A; EP0294493A1; KR910002669B1; EP0294493A4

Description

明細発明の名称

遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒技術分野

本発明は、良好な物性を有する遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒に関するものである。

更に詳しくは、薬物，ポリビニルピロリドン（以下 P

V P と略す）系重合体等を必須成分とする速溶性顆粒の表面に、ポリアシッド（以下 P A と略す）腸溶性物質を被覆して、その表面部分に、 P V P 系重合体と P A 腸溶性物質との錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒、及びこの遅溶性顆粒と、腸溶性皮膜を施されていない速溶性顆粒とからなる持続性複合顆粒に関するものである。

背景技術

薬効持続性製剤のうち、通常の速溶性製剤の表面に、いわゆる腸溶性物質をコーティングなどの方法で施し、酸性の胃内消化液中では溶解することなく安定に存在するが腸管内に移動するにつれて弱アルカリ性の消化液に接すると崩壊 · 溶出することのできる、いわゆる腸溶性製剤を用いる方法は、従来より種々研究され実用化されている。

例えばそのような方法として、次のような方法があるまず速溶性（胃溶性）製剤を、（a)転動する芯物質のまわりに、粉末状の薬物を、各種賦形剤，結合剤，崩壊剤などと共にスプレーコーティングせし-めて顆粒状の製剤を製造する方法とか、又は、（粉末状の薬物と各種賦形剤崩壊剤，結合剤などをアルコールなどの速乾性溶媒とねり合わせたものをバスケッ卜の細孔から押し出して円筒状の顆粒とする方法などによって製造する。

次に、この速溶性製剤を基材として、その表面に腸溶性物質の溶液をスプレー法などで均一にコーティングすることによって遅溶性（腸溶性）製剤となす。かくして得られた速溶性及び遅溶性製剤を、特定の比率で混合して複粒とし、それを経口的に投与する。早期の血中濃度は速溶性成分により、後期の血中濃度は遅溶性成分により達成せしめることによって、薬物の血中濃度を持続させるこの技術は、特に抗生物質などの分野で実用化され賞用されている（例えば特開昭 5 2 - 1 3 9 7 1 3号公報参照）。

しかしながら、従来技術では、腸溶性物質の溶液をコ — ティングする時にしばしば不均一に皮膜が施され、場所によって厚い部分，薄い部分が形成されてしまうことが多い。薄い部分があると、当然その部分が先ず溶解され、この部分から腸内消化液が浸入すれば、内容物、特に崩壊剤ゃ賦形剤などの膨潤によって製剤が崩壊するために、内包されている薬物は他の顆粒に比して速やかに放出されてしまう。

一般的に云って、腸溶性皮膜がコ一ティングされる速溶性製剤は粉体を結合剤で固めたものであり多孔質である例が多い。そのため、通常の方法でコーティング液をスプレーした場合には液が内部にまで不規則に浸入してしまうことが多く、不均質でかつ過剰コーティングの原因になる例がしばしば認められる。

皮膜の厚さの均一性のみならず、皮膜に亀裂などの欠陥があればその顆粒の崩壊，溶出挙動は異常に早まり、均質で再現性のある溶出特性は絶対に得られない。

従来の技術においては、湿度の影響，機械的な応力などが原因であると思われるが、製造直後においては亀裂のない皮膜であっても、長期間保存すると皮膜に亀裂が入ってしまう場合がしばしば認められる。

従来技術の他の欠点として、製剤を保存している間に腸溶性皮膜中へ内容物が移行する問題がある。内容物のうち特に薬物は、一般的に云って低分子であることが多く、その外側に被覆されている腸溶性皮膜中に比較的速やかに移行する例が多々ある。

薬物の移行は、施された腸溶性皮膜の材質や、内容物と皮膜との相溶性 ♦ 親和性によって異なるものであるが - これが結果的には「腸溶性皮膜による胃内消化液からの内容物の保護効果」を弱めることになる。特にこの薬物の移行が経時的に変化するような場合には、持続性製剤のパイオアペイラビリティ（以下 B A V と称する）のばらつきの大ぎな原因になる。

更に又、従来技術の問題点として、遅溶性製剤の崩壊力の不足があげられる。腸溶性皮膜が腸内消化液によつて溶出されても、若し内容物（すなわち速溶性製剤）が消化液中に良好に溶出されないで外側から徐々に溶け出すような性質の場合には、腸溶性皮膜自身の溶出性，破裂性をいかに吟味してみてち、再現性の良い B A V は得られない。すなわち、腸管内から体内への吸収を律速する段階が、腸溶性皮膜の溶解ではなぐ、内容物が溶け出す段階にあるような製剤では、再現性のある B A V は期待できない。従って再現性のある B A Vを得るには、上に述ベたように、ひとたぴ皮膜が溶解した時には、浸入して来る消化液によってその顆粒全体が短時間のうちに良好に崩壊してしまうような性質が望ましい。

そのため、遅溶性顆粒中の内容物（すなわち速溶性顆 '粒）中には、強力な崩壊剤の存在が必要であるが、腸溶性皮膜を施された速溶性顆粒中に含有せしめる強力な崩壊剤の系統的な検討は殆ど成されていない。

従来技術として不完全でめつた問題点、すなわち本発明が解決しようとする問題点を列挙すると次のとおりである。

ィ . 腸溶性皮膜の厚さが不均一で、かつ過剰コーティングが起こり易いこと口 . 内容物、とりわけ薬物が腸溶性皮膜を通して外側に移行し、 B A V のばらつきが大きくなること

ハ . 腸溶性皮膜が溶解した後は、浸入する消化液によつて製剤が短時間の中に強力に崩壊しないために B A V のばらつきが大きくなること

二 . 腸溶性皮膜に亀裂などの欠陥が生ずること

などであり、これらの諸問題点を一挙に、かつ経済的に解決するべく鋭意検討を行った。

発明の開示

本発明は、遅溶性顆粒と、この遅溶性顆粒と腸溶性皮膜を施されていない速溶性顆粒を含有してなる持続性複合顆粒に関する。

すなわち本発明の第 1 番目及び第 2番目の発明は、 (1) 薬物， P V P系重合体及び崩壊剤を必須成分として含有する顆粒であって、かつ該 P V P系重合体が該顆粒の表面部分に高濃度に分布している速溶性顆粒の表面に、 P A腸溶性物質を被覆し、当該表面部分に該 P V P系重合体と該 P A腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒，及び

(2) 薬物， P V P系重合体及び強力な崩壊剤を必須成分として均一に含有する速溶性顆粒の表面に、 P A腸溶性物質を被覆して、当該表面部分に、該 P V P系重合体と、該 P A腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒である

本発明の第 3 番目及び第 4 番目の発明は、

(3) (a) 薬物， P V P系重合体及び崩壊剤を必須成分として含有する顆粒であって、かつ該 P V P 系重合体が顆粒の表面部分に高濃度に分布している速溶性顆粒と、

(b) 該速溶性顆粒の表面に P A腸溶性物質を被覆し、その表面部分に該 P V P系重合体と該 P A 腸溶性物の錯体を形成せしめた遅溶性顆粒

とからなる持続性複合顆粒

(4) <a> 薬物， P V P 系重合体及ぴ強力な崩壊剤を必須成分として均一に含有する速溶性顆粒と、

(b) 該速溶性顆粒の表面に P A腸溶性物質を被覆して該表面部分に該 P V P系重合体と該 P A 腸溶性物の錯体を形成せしめることを特徴とする遅溶性顆粒

とからなる持続性複合顆粒

である

本発明における持続性複合顆粒とは、速溶性顆粒及び遅溶性顆粒から構成されており、血中濃度が長時間持続する製剤を意味する。

発明を実施するための最良の形態

本発明の第 Ί 番目及び第 2 番目の発明の遅溶性顆粒を製するに用いる速溶性顆粒は、いずれもその必須成分が薬物 . P V P系重合体及び崩壊剤である点で共通する。本発明の第 1 番目の発明の遅溶性顆粒を製するに用いる速溶性顆粒においては、その表面部分に多量の P V P 系重合体を分布せしめることが必須要件である。本要件は、芯物質、好ましくはグラニュー糖の球形核剤（ノンパレィル）の周囲に、薬物と各種賦形剤及び崩壊剤からなる微粉碎された粉末をふりかけながら、 P V P系重合体等の結合剤の溶液をスプレーして造粒する時に、その最終過程において多量の P V P系重合体をスプレーすることによってその目的を達することができる。

通常結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ェチルセノレロース，カルポキシメチルセルロース ♦ N a 等のセルロース類：ヒドロキシプロピルスターチ等の殿粉類：才リゴ糖類； P V Pなどの重合体が用いられるが、本発明の製剤においては最初から P V P系重合体を結合剤として使用し、その最終段階において出来得る限り多量の該結合剤をスプレーすることが最も経済的で効率の良い方法といえる。当然のこととして、初期の造粒時には P V P以外の結合剤を用いておき、最終段階において P V Pのみをスプレーコーティングする方法も、本発明の態様の一つである。

使用される P V P系重合体としては、例え Ίま、米国ジエネラル * ァ二リン ♦ アンド ♦ フィルム社、西独 B A S F 社などより販売されている各種重合度の P V P K 一

1 5 , P V P K 一 30 , P V P K 一 60 , P V P K - 90 などのホモポリマ一が使用でぎるが、とりわけ重合度の高い P V P K 一 60や P V P K - 90などのグレ一ドが賞用される。その他 P V P ♦ 酢酸ビ二一ル共重合体 , P

V P ♦ スチレン共重合体などの共重合体ち使用され得る更に又、本発明においては、腸溶性皮膜がコ一ティングされる上記速溶性顆粒中に、崩壊剤を含有せしめる必要がある。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピ

¾fe A

ルセルロース（信越化学 XV 2 社製；セルロースの低置換度ヒド口キシプ口ピルエーテルでありヒドロキシプロピル基を 5〜 1 6重量％程度含有しているもので、し一 H P C と珞称されるにクロス力ルメロース * ナ卜リウム ( 旭化成工業株式会社製；部分架橋化された力ルポキシメチルセルロース ♦ ナ卜リウムであり商品名ァクデイソルと呼称される） , 力ルポキシメチルセルロース ♦ 力ルシゥム，ヒドロキシプロピルスターチ，微結晶セルロース（旭化成工業株式会社製；ァビセル） , P V P P ( 米国 G A F 社製； N ービニル— 2 一ピ口 ¹; ドンのホモポリマーであり、商品名ポリプラスドンと呼称される ) などが使用でぎる。これらの物質は、速溶性製剤の製 ?a時に薬ゃ賦彤剤（通常汎用される L » ョ糖 , D 一ンスターチなど ) と共に、これら粉末を結合させる上記結合剤などの中に混入して用いられるこれらの中では、特に強力な崩壊能力を有する L 一 H P C , ァクディソル及び P V P Pなどが好ましく用いられ得る。これら崩壊剤は、水分と接触すると数分以内の極めて短時間の中に自己の体積の数倍程度まで急激に膨潤し、従って周囲を有効に崩壊させることができる。その含有量は、速溶性製剤中に 1〜 10%程度であれば十分である。

本発明の第 2 番目の発明の遅溶性顆粒を製するに用いる速溶性顆粒においては前述の必須成分のうち崩壊剤として、以下に述べる強力な崩壊剤を含有せしめる必要がある。強力な崩壊剤としては、前記例示された崩壊剤のうち L 一 H P C , ァクディソル及び P V P Pの 3 品種が好適に使用できる。

これら崩壊剤は、水分と接触すると数分以内の極めて短時間の中に自己の体積の数倍程度まで急激に膨潤し、従って周囲を有効に崩壊させることができる。その含有量は、速溶性顆粒中に 1〜 10%程度であれば十分である。

かかる速溶性顆粒は、薬物と各種賦形剤及び上述の崩壊剤からなる粉末に、これらの粉末を結合させる結合剤を混入して造粒されるが、芯物質、特にノンパレィルの周囲にこの粉末を、結合剤をスプレーしつつコーティングして造粒するのが、均一な球形顆粒が得られるので好ましい。

結合剤として前述の如き P V P系重合体は必須であるが、この他、ヒドロキシプロピルセルロース等前述した通常結合剤として用いられる物等も併用してもよい。

通常 P V P 系重合体は有機溶媒に溶解した溶液として、粉末の量に対して 0 . 5〜 1 0 %程度含有されるようにスプレーされる。

使用される P V P 系重合体としては、例えば P V P K 一 90等前述のようなホモポリマー及び共重合体等が挙げられる。

本発明の賦形剤としては、通常汎用される乳糖，白糖，コーンスターチ等が挙げられる。

かくして得られる本発明の速溶性顆粒は、特別な持続化処理又は腸溶性処理を施していない穎粒を意味するものであり、常法に従って製造される細粒剤，顆粒剤をい o 。

本発明における遅溶性顆粒は、上述のようにして造粒された速溶性顆粒を十分に乾燥してから、腸溶性物質をコーティングして造粒される。

本発明における腸溶性物質としては、その分子中に多数のカルボキシル基を保有する次のような P A 物質が用いられる。

' P A物質としては、メタアクリル酸 * アクリル酸ェチル共重合体（西独ローム ♦ ファーマネ土製，オイドラギッ卜 ® L — 30 D ) , メタアクリル酸 ♦ メタアクリル酸メチル共重合体（同上会社製，オイドラギッ卜 ® L 又はオイドラギッ卜 ⑧ S ) , ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ一卜（信越化学株式会社製， H P — 50, H P — 55, H P — 55 S など），ヒドロキシプロピルメチルセルロース ♦ ァセテ一卜 ♦ フタレー卜（信越化学株式会社製， A S - し G , A S - L F , A S - M G , A S - M F . A S - H G , A S — H F など），カルポキシメチルェチルセルロース（フロイン卜産業株式会社製），酢酸フタル酸セルロース，ポリメチルビニールエーテル ♦ 無水マレイン酸共重合物（米国 G A F 社製， A 'N — 139, A N — 169など）が使用され得る。

これらのうち、とりわけ力ルポキシル基の含有量が高く、安全性に優れたオイドラギッ卜 ® L , オイドラギッ卜 ® S . H P — 55などが好ましい物質である。

これらは適当な可塑剤，分散分離剤と共にコーティングされる。通常溶媒に溶解された溶液が、スプレー法などの公知の方法でコーティングされる。

< 作用〉

本発明においては、腸溶性皮膜を速溶性顆粒の表面にコ — ティングする場合の塗膜の均一性の向上が先ず問題である。通常溶性顆粒は、先に述べたように粉末状の諸成分を桔合剤によって結集せしめたものであり、本質的にきわめて多孔質な性質を有するものである _u かかる基質の上に、コーティング剤を含む溶液をスプレーコーティングする-と、該溶液は必然的に基質の中にむらの多い浸入過程を経る可能性がきわめて高い。又、コーティングは通常 1 時藺以上にわたって少しずつ厚さを積み重ねて行く方法がとられるものであり、乾燥とコーティングの繰り返しで厚さを増して行く。従つて初期の段階においては、折角形成された皮膜が次々にスプレーされてくるコーティング液の溶媒によって再溶解してしまい、それが不均一なコーティングの大きな原因となっている。とりわけ、基質である速溶性顆粒が円柱状など球形でない場合においては、表面全体にわたる均一な皮膜形成には細心の注意が必要となり、作業者による個人差などが出易い大きな原因となっている。

本発明者らは、この点を先ず解決する手段を鋭意検討した

本発明においては、即ち第 Ί 番目の発明においては腸溶性皮膜がコーティングされる速溶性顆粒の表面部分に多量の P V P 系重合体を含ませておき、又第 2 番目の発明においては速溶性顆粒の中に均一に P V P 系重合体が含ませておき、そしてこれら速溶性顆粒の上にコーティングする腸溶性物質はカルボキシル基を分子に大量に含有する P A化合物にすることが第一の必須要件である。

P V P 系重合体はピロリドン環を側鎮に多数有するビニール重合体であり、これは P A 化合物、例えばポリァクリル酸共重合体，無水マレイン醆共重合体などと接触するとほぼ瞬間的に反応じて有機溶媒に不溶性の錯体 ( complex ) を形成することはよく知られている（ベンク，ィー . （ B enk , E ) , ヒエミシェ ♦ ツァイ卜ゥング（ C hem. Z tg ) 78_, 41 ( 1954 ) 参照）。

本発明者らは、この現象に着目し次のようなモデル実験を実施した。

P V P K — 90をイソプロノくノール * メチレンクロライド混合溶媒中に溶解した溶液に、オイドラギッ卜 ® L 一 100の同上混合溶媒を用いた溶液を徐々に添加したところ、液が接触した接界面に直ちに白色のゲル状物質が生成し、このゲルは新しい溶媒を加えても決して再溶解しないことが確認された。

従って、実際に P A 化合物を上記速溶性顆粒上にスプレーコー卜すると、その表面付近に於いては同じようなゲル化反応が起こり、先ず不溶性の薄層が均一に形成される。そして、このゲル状物質は、次の段階でコーティングされてくる P A のコーティング溶液によって再溶解されることがないために、局部的に顆粒内にコーティング液が深く浸入してしまうことを有効に阻止することができ、結果的に極めて均一な塗膜を得ることが可能となつた。

実際に、得られた遅溶性顆粒を 2 分割し、その断面の電子顕微鏡写真を撮影してみると、表面に極めて均質な皮膜が形成されていることが判明した。

そして、比較のために P V P を全く使用していない速溶性顆粒や、その表面にオイドラギッ卜 ® L — 1 00をコ一ティングしていわゆる腸溶性顆粒を製造し、周様にして電子顕微鏡写真を撮影して観察したところ、腸溶性皮膜の厚さの均一性は P V P を含む場合に比して相当に悪化してしまった。

かくして得られた本発明の皮膜は、ゲル状錯体の層で内面が均質におおわれているためと思われるが、薬物の移行が少なく、保存中に亀裂を生ずることあなく、長期にわたつて極めて安定した溶出特性を保持することがでぎた。

本発明の第 1 番目の発明の遅溶性顆粒においては、速溶性顆粒の表面部分に高濃度に分布している P V P 系重合体によって、 P A化合物の内部への侵入が防止される。 P A化合物と P V P 系重合体のゲル状錯体は、上記のご ' とく有機溶媒には溶解しないが、弱アルカリ性の水には容易に再溶解されるために、腸溶性皮膜としての機能には全く影響を与えない。

この事実は、本発明の構成において極めて有利な機能である。従来技術の中にも、腸溶性皮膜と速溶性製剤の中間扈として、本発明と同一の目的で、何等かのコーティング膜を施す技術が開発されている。しかしながら内容薬物の移行性を阻止する目的を達成するためには多量の中間膜が必要であり、そのため本発明の場合のように極めて短時間で崩壊し溶出する機能を同時に持たせることは極めて困難であった。

本発明の第 Ί 番目の発明の遅溶性顆粒においては、特にし — H P C , ァクディソル及び P V P P などの崩壊剤を用いた速溶性顆粒から作られた遅溶性顆粒についてはそれらの崩壊力は極めて優れており、速溶性顆粒を溶出液中に加えると顆粒ははじけるように崩壊していく様子か肉眼でも観察できるほどであった。この特性は本発明の構成で得られる腸溶性コーティングと組み合わされた時に十分威力を発揮できるものである。

一方、本発明の第 2 番目の発明の遅溶性顆粒においては、第 1 番目の発明の場合に比較すると、 P A 化合物が速溶性顆粒中に侵入し易く、出来た錯体がゲル状物質でしかもそれが乾燥された状態になるために、遅溶性顆粒剤としての機能を再現性よく十分に発揮させるためには、強力な崩壊剤の併用が必要である。

先に述べたとおり、 P A 皮膜がひとたび溶解した場合には、浸入する消化液によってその顆粒が短時間に崩壊することが必須である。

先に記したように、強力な崩壊剤としては L 一 H P C , ァクディソル及び P V P P が好適に使用できる。通常の製剤において用いられる各種崩壊剤を種々検討したところ、上記 3 品目以外にもカルポキシメチルセルロース · カルシウム（例えば五徳薬品株式会社製 E C G 505 ) が比較的良好な崩壊性を有していたが、その上に腸溶性皮膜をコーティングして遅溶性顆粒とし、それを長期間室温で保存した場合に、腸溶性皮膜に亀裂か入ってしまう欠点を有しており、本発明の目的に沿い得ないことが判明した。

L — H P C , ァクディソル及び P V P Pを用いた速溶性穎粒を基材とする遅溶性顥粒については、このような経時変化もなく、長期間にわたってその特性を雑持することができる。それらの崩壊力は極めて優れており、速溶性顆粒を溶出液中に加えると顆粒ははじけるように崩壊していく様子が肉眼でも観察できるほどであった。

本発明の速溶性顆粒及び遅溶性顆粒は、押し出し造粒法で得られるごとき円筒状の顆粒ではなく、遠心流動コ一ティング機を用いた真球に近い球形顆粒状のものが最も好ましいものである。

球形顆粒になれば腸溶性皮膜の均一性は極めて優れたものとなり、造粒を実施する作業者の技能差が品質を左右することがなく、目的とする安定した品質を得ることができる。また、顆粒状であれば、製剤の消化管内の偏在が少なく持続性として最も好適な製剤の形態である。

また本発明においては上記のような逮溶性顆粒と遅溶性顆粒のほかに、薬勒溶出挙動の異なる別の遅溶性顆粒を組み合せて、 3 種以上の複合顆粒とすることも可能である。この場合に用いる第 3成分は、周様に安定性 ♦ 再現性の優れた顆粒でなければならないことは言うまでもない。

本発明の製剤技術は、本質的に経口投与が可能なあらゆる薬物に利用できる。冒頭に述べたように、製剤内での移行性の大きな薬物においてはとりわけ有用な手段であるといえる。 1 例として利用できる薬物を列挙すると、セファレキシン，セファログリシン，セフラジン，セフアドロキシル，アンピシリン，ァモキシシリン，シクラシリン，セファクロールなどで代表される抗生物質；ノルフロキサシン，オフ口キサシン，エノキサシン，ピぺミド酸，ピロミド酸などで代表される化学療法剤：フエンブフ I ン，ブラノブロフ I ン，フルルビプロェンなどで代表される解熱鎮痛消炎剤；ピンドロール，塩酸ブラゾシン，メチクラン，塩酸ラベタロールなどで代表される血圧降下剤；トラニラス卜などで代表される抗アレルギー用剤；ニフ I ジピン，塩酸二カルジピン，酒石酸ィフェンプロジル，ビンポセチン . チクロビジンなどで代表される循環器官用剤；塩酸フラボキサー卜などで代表される泌尿生殖器官用剤；ベンズブロマロン，ァロプリノールなどで代表される痛風治療剤などが挙げられるが、本発明はこれら薬物の種類に限定されるものでない。

持続性複合顆粒を得る最も経済的な方法は、遅溶性顆粒の製造に使用した速溶性顆粒をそのまま利用してその表面に腸溶性皮膜をコーティングした遅溶性顆粒を製造し、両者を混合することであるが、速溶性顆粒は、全く別の構成のものであってもさしつかえない。本発明の持続性複合顆粒においては、速溶性顆粒 1 0〜 90部に対して遅溶性顆粒 90〜 1 0部の割合で混合して用いられる。より好ましくは、速溶性顆粒 20〜 60部に対して、遅溶性顆粒 80〜 40部である。

< 実施例 >

以下、実施例及び参考例によって本発明を更に詳細に説明する。以下の実施例，參考例において「部」は「重量部」を又、「％」は「重量％」を示す _α 参考例 1

Ρ V Ρ - 90 ( 米国 G A F社製）を、ィソプ口ピルアルコール ♦ メチレンクロライド混合溶媒 ( 混合重量比 1 ：

1 ) に溶解し、濃度 1 . 5 % の溶液を作成した。この溶液をビーカーに取り、その中に才ィドラギッ卜 ® L — 1 00

( 独国ローム . ファーマ社製、メタァクリル酸とメチルメタァクリレー卜の共重合体、共重合モル比 1 ： 1 ) を同上混合溶媒に 7 % の濃度で溶解した溶液を徐々に添加した。両液の接界面には、僅かに白濁したゲル状物質が直ちに生成した。液全体を硝子棒で攛拌すると、液全体がゲル状になつた。この中に、周上混合溶媒を新たに添加して ¾ 、均一な溶液に戻ることはなかつた

又、 Ρ Α 重合体として、 H P - 5 5 ( 信越化学㈱製）の

5 %周上混合溶媒溶液を添加したところ全く周様の現象が観察できた。実施例 1 〜 3 , 比較例 1 〜 3 ( 強力な崩壊剤を含有する速溶性顆粒の製法及び胃液中への溶出性〉

遠心流動型コーティング機（フロイン卜産業㈱製， C

F 一 360型実験機）中に粒度の揃ったグラニュー糖 2 を入れ、それを転動させつつ P V P K — 90の Ί %水溶液をスプレーしつつコーンスターチをふりかけて、球形核剤（ノンパレィル）を造粒した。 50°C の温風中で乾燥し、更に篩にかけて整粒を行った。得られたノンバレイルは平均粒子径が約 650 ^ mの真球に近い球形顆粒であつた。

別に、ペニシリン系抗生物質であるァモキシシリン 80 部とコーンスターチ 20部から成る微粉砕されたかけ粉を周口しに。

上記ノンパレィルを芯物質として、その周囲にかけ粉を散布しつつ、スリットエアー温度を室温として、 P V

P K — 90の 1.5% イソプロノノール溶液をスプレーして造粒を行った。得られた顆粒を 50°C の温風中で乾燥して溶媒を除去して速溶性顆粒を製造した。これを対照例とした。本顆粒中には、ァモキシシリンが Ί 9= あたり 470m ( 力価）含まれていた。また、 P V P K — 90は、約 1 % 含まれていた。かくして得られた顆粒を日本薬局方で定める溶出試験法に準じて、 37°C の胃液シミュレ一シヨン液（以下、第 1 液という。 P H 1 , 2 ) を用ぃて薬物の溶出挙動を検討した。

一方、かけ粉の中に、下記第 1 表に示す 6 種類の崩壊剤を添加して対照例と周様にして造粒し（実施例 1 〜 3 , 比較例 Ί 〜 3 ) 、上記の溶出挙動を比較検討した。その添加割合は、薬物 80部，コーンスターチ 1 5部，崩壊剤 5 部とした。

薬物の半量及び全量が溶出するに要した時間を各々 T 50 , T wo ( 分）. として第 1 表にまとめた。

第 Ί 表

注） CM C - Ca ：カルポキシメチルセルロース♦カルシウム

五徳薬品 β

アビセノレ：微結晶セルロース

旭化成ェ¾«

PV P P ： ―ビニル— 2—ピロリドンの重合体

GA F社製

第 1 表に示すごとく、崩壊剤のない速溶性顆粒（対照例〉においては、崩壊に極めて長時間を要し、これから得られる遅溶性顆粒では本発明の目的を果たし得ないことが判明した。しかしながら崩壊剤をかけ粉中に 5 % 含有せしめたものは、程度の差はあるがいずれも対照例の場合よりも速く崩壊した。特に本発明のもの（実施例 1 〜 3 ) は、 T 50 が 1 分以内で、顆粒を溶出液中に入れると直ちに崩壊が起こり、ちょうどポプコーンのように顆粒がはじけながら崩壊するのが肉眼で観察できた。実施例 4 〜 6 , 比較例 4 〜 6 ( 強力な崩壊剤を含有する遅溶性顆粒の製造及び腸液中ぺの溶出性）

実施例 1 〜 3 , 比較例 1 〜 3 で得られた崩壊剤 5 % を含むかけ粉で造粒した速溶性穎粒 6 種類を、周じく C F - 360型コーティング機中で、各々 2 を用いて、腸溶性皮膜のコーティングを実施した。腸溶性物質としては、オイドラギッ卜 ® L — 1 00のイソプロピルアルコール ♦ メチレンクロライド混合溶媒（混合重量比 1 ： 1 ) の 7 %溶液を用いてコーティングを実施した。この場合スリッ卜エア一温度は 40 °G に保った。オイドラギッ卜 ® L — 1 00中には約 1 0 % の可塑剤を添加した。

いずれも、腸溶性物質が球形顆粒上に約 20 の厚さに塗布されるまでコーティングを続行した。

得られた穎粒を 5 0での温風乾燥機中で十分に乾燥し、更に篩過整粒を行つて粒度の揃った遅溶性顆粒を得た。本顆粒 1 g 中には、各々薬物が約 400δ¾ ( 力価）含まれていた（実施例 4 〜 6 , 比較例 4 〜 6 ) 。

これら遅溶性顆粒を、ポリエチレン製包装袋に入れ、 40 °C；湿度 75 % の恒温恒湿槽中で 6 ヶ月間の加速経時変化試験を実施した。そして、経時変化試験前後の各顆粒について、日本薬局方で定める溶出試験法に準じて、 37°C の腸液シユミレーシヨン液（以下、第 2 液という。 PH 6.8) を用いて薬物の溶出挙動を測定した。

実施例 Ί の場合と周じく、含有されている薬物の半量が溶出されるに要する時間（ Τ 分）を比較すると、第 2 表のごとくであった。

第 2 表

注）各々 5回の測定値の範囲を示した。第 2 表より明らかなごとく、本発明の遅溶性顆粒で L H P C 、ァクディソル及び P V P P を崩壊剤としたもの（実施例 4 〜 6 ) の T 50 値は十分に早く、且つばらつきが小さく安定した物性を示した。

C M C— G a ( 比較例 5 ) については、経時変化試験後のサンプルについて溶出が異常に早い場合があり、その表面を顕微鏡でよく観察すると、腸溶性皮膜に亀裂が入っているものがあることが確認された。アビセル〈比較例 6 ) については、恐らく P V P 結合剤との適合性が悪いものと思われるが、速溶性顆粒の T a に比して遅溶性顆粒にした場合に溶出が非常に悪くなり、しかも経時変化が大きかった。実施例 7 〜 9 , 比較例 7 〜 9 ( 強力な崩壊剤を含有する遅溶性顆粒の胃液中ぺの溶出性）

実施例 4 〜 6 , 比較例 4 〜 6 で得られた遅溶性顆粒 6 種類について経時変化試験前後の第 1 液中での薬物溶出挙動を観察した。 37での第 1 液中で 30分攬拌して、液中への薬物の溶出を測定した結果を第 3 表に示した。崩壊剤が C M C— C a 以外の場合は、第 3 表のごとく腸溶性皮膜からの洩れが僅かに認められるあのの経時変化が殆どないことが判明した。しかしながら C M 〇一 C a を用いた遅溶性顆粒（比較例 8 ) においては、特に経時後の耐胃液性は非常に悪くなり、相当量の薬剤が胃の中で腸溶性皮膜を通して洩れてしまうことが判明した。これは比較例 5 で述べたとおり、皮膜に亀裂が入ることによるものと思われた第 3 表

注）各々 5回の測定値の範囲を示した ₍

実施例 10 ( 強力な崩壊剤を含有する遅溶性顆粒の腸溶性皮膜の膜厚のばらつき）

実施例 4 ( 崩壊剤： L 一 H P C ) で得られた遅溶性顆粒を 5個サンプリングし、刃物で半分に裁断し、その新面を顕微鏡撮影して、腸溶性皮膜の膜厚を測定した。測定は Ί 個の顆粒について 7 箇所実施した。その結果、膜厚の平均は 23.7 ^ mであり、全測定値のばらつき（標準偏差値）は 2.5 ^ πιとなり均一な塗膜厚さとなっていた一方、実施例 1 で示した方法で速溶性穎粒を製造する場合に、結合剤として P V P K — 90の代わりにヒドロキシプロピルセルロース（ H P C — し、日本曹達株式会社製）を用いて速溶性顆粒を製造した。得られた速溶性顆粒中には、同じく約 1 % の H P C — L が含有されている。 .

この顆粒を用いて、実施例 4 の方法と全く同様の方法 ' でオイドラギッ卜 ® L — 100のコーティングを実施して遅溶性顆粒を製造した。得られた穎粒 5 個の切断面の顕微鏡写真を撮影して、皮膜の厚さの平均値及びばらつきを測定した。その結果、厚さの平均値は 22.2 mであり、標準偏差値は 4.2 7?1 となり、上記本発明の 2.5^ m と比べると厚さの均一性は非常に悪化してしまった。実施例 11 ( 強力な崩壊剤を含有する遅溶性顆粒の腸溶性皮膜の膜厚のばらつきと腸液中への溶出性）

実施例 Ί で得られたノンパレィルを用いて、次の組成の速溶性顆粒を下記の方法で製造した。

N - ( 3,4— ジメ卜キシシンナモイル）

アントラニル酸（一般名：トラニラス卜） 5部トウモロコシデンプン 57部ノンパレィル 36部

P V P— K - 90 _ 一一一 2部

ム計 100部薬物と卜ゥモロコシデンプンの混合物をハンマーミルを用いて十分に粉砕してから、 P V P K — 90の 3 % ィソプロピルアルコール溶液をスプレーしつつ、上記かけ粉をふりかけながら実施例 1 と周様に C F — 360型コ一ティング機中で造粒を実施した。 50°C 温風乾燥機中で十分に乾燥した。

' 乾燥後、顆粒を分級し 12メッシュのスクリーンを通過し 24メッシュのスクリーンを通過しない球形粒子を速溶性顆粒とした。

次に、周様な方法で上記速溶性顆粒を製造する場合に卜ゥモロコシデンプンの一部をァクディソルに変えて造粒を行った。最終的に得られた速溶性顆粒の組成は次のとおりであった。

N - ( 3 , 4— ジメ卜キシシンナモイル）

アン卜ラニル酸（一般名：卜ラニラス卜） 5部トウモロコシデンプン 52部ノンノレイル 36部ァクディソル 5部

P V P K 一 90 2部

合計 100部かくして得られた 2 種類の速溶性顆粒の表面に、周じく C F — 360型コーティング機中で、イソプロピルアルコール ♦ メチレンクロライド等量混合溶媒に溶かした才ィドラギット ® L — 100の 6 %溶液の腸溶性物質を各々コーティングした。なお、本腸溶性物質中には少量の可塑剤及び軽質無水珪酸を混入分散せしめた。 65 °C の温風を送りつつ、口 - ターを O r p mで回転させて顆粒を転動せしめがら一定のフィード量でコーティングを実施した。コーティング終了後、 50 の湿風乾燥機中で十分に溶媒を除去し、整粒を行つて 1 2メッシュのスクリーンを通過し、 24メッシュのスクリーンを通過しない粒子を得た。

かくして得られた 2種類の遅溶性穎粒の表面にコーテイングされている皮膜の厚さを、実施例 1 0と周じ方法で測定したところ、いずれも平均 25 ¾の厚さに皮膜がコ —ティングされており、そのばらつぎは標準偏差で約 2 . 4 ιであり極めて均一にコーティングされていることが判明した。

更に、 2種類の遅溶性顆粒を、各々日本薬局法に規定する溶出試験法に準じて薬物の溶出挙動を測定した。溶出液は腸液をシミュレートした Ρ Η 6 . 8のいわゆる第 2 液である。

溶出曲線を繰り返し測定してグラフ化し、それから薬物の半分量が溶出するに要する時間 ( 50 ) を読みとつたところ第 4 表のとおりであった。 ― 第 4 表

ァクディソルを含有する顆粒は、そうでないものに比して約 1.5分と T ∞ の短縮が認められた。実施例 12 ( P V P 系重合体が速溶性顆粒表面部分に髙灑度に分布している遅溶性顆粒の製造と胃液中への溶出性）実施例 1 で得られたノンパレィルを用いて、次の組成の速溶性顆粒を下記の方法で製造した。

ノルフロキサシン 20部卜ゥモロコシデンプン 32部し一 H P C 8部 . ノンパレィル 36部

Ρ V Ρ Κ - 90 4部合計 100部ノルフロキサシンと卜ゥモロコシデンプンとし一 H P C の上記割合の混合物を予めハンマーミルで微粉砕した。

実施例 Ί と周じく C F — 360型コーティング機中にノンパレィル 1 を入れ、 50°C の温風を送りつつローターを 100rpmて回転させて顆粒を転動せしめながら、上記の微紛碎されたかけ粉を一定量ずつフィードした。かけ粉と周時に P V P K — 90の 3 % イソプロピルアルコール溶液をノズルからスプレーした。この場合、 P V P溶液のフィード量を時間と共に増加する方法で行った。すなわち、造粒に要する 60分のうち、最初の 20分で全スプレ一量の約 1/ 5 、次の 20分で全スプレー暈の約 1Z 5 、最後の 20分で全スプレー量の約 3Z 5 量がスプレーされるように造粒を行った。特に最後の 20分間はかけ粉のフイード量に対する結合剤のスプレー量が過大になる傾向があるため、ローターのスピードと温風温度を上昇させるなど、団粒が形成されないような十分な配慮を行った。得られた顆粒を乾燥してから篩にかけて分級し、 12メッシュのスクリーンを通過しない速溶性顆粒 2， 5 を得た。

かくして得られた速溶性顆粒の 1 を、再び C F —

360型コーティング機に入れ □ ータ一を 100〜 250rpniで回転しつつスリットエア一を 400 J / m i η 、温度 45°Cで吹き込みながら腸溶性物質をコーティングした。コーティング条件は下記のとおりである。

少量の脂肪酸エステルモノグリセライド（可塑剤〉と軽質無水ケィ酸を含むオイドラギ，卜 ® L - 100及び才ィドラギッ卜 ® S — 100の混合物（混合重量比 3 : 1 ) を、イソプロピルアルコール * メチレンクロライド混合溶液（混合重量比 1 ： 1 ) に 6 % になるように溶解した溶液を調合した。本溶液を転動する速溶性顆粒上に 5〜 30 / mi n の速度でスプレーし、腸溶性皮膜組成物が 25 部被覆された遅溶性顆粒を得た。

比較のために、 P V P K — 90溶液のスプレー量を経時的に変化させない方法によって速溶性顆粒を造粒し、更に上記と全く周様の方法で腸溶性皮膜をコーティングして遅溶性顆粒を製造した。

かくして得られた 2 種類の遅溶性顆粒をポリエチレン ♦ アルミニウムラミネートフィルム分包に包んだ状態で、 40 , 75 R H % で 6 ヶ月経時変化させた。経時変化前及び後の合計 4 種類の顆粒を第 1 液（ PH 1.2 ) 中で 37°C で撹拌し、 60分経過した時点での内容薬物の第 1 液中への溶出率を測定比較した結果を第 5 表に示す。第 5 表

結合剤の分布を顆粒の上層面ほど高くした場合（実施例 12 ) の方が、耐第 Ί 液性が圧倒的に改良され、かつその経時変化が小さいという優秀な性能を保有していた。実施例 η ( ρ ν ρ系重合体が速溶性顆粒表面部分に高濃度に分布している遅溶性顆粒の製造と胃液及び腸液中への溶出性）

実施例 ^! に記述した方法と全く同一の条件で平均粒子径が約

mの真球に近いノンパレィルを先ず製造した。

ノンパレィル 1 を C F — 360型コーティング機に入れ、実施例 1 の方法に準じて薬物及ぴ賦形剤からなるかけ粉をその表面に付着造粒した。

かけ粉の成分は、ァモキシシリン 80部コーンスターチ 15部及びし — H P C 5 部の割合の微粉碎混合物である。

常法に従って、結合剤として P V P K— 90のイソプロパノール溶液をノズルからスプレーしつつ造粒を実施した。

この場合、最初の 4Z 5 相当両の造粒においては 1 %

P V P K —-90溶液を、最終の Z 5 においては 3 % P V P溶液をスプレーして、 P V P の分布が表面になる程高濃度になるようにした。十分に乾燥して得られた速溶性顆粒中には P V P が平均約 1.5%含まれていた。

かくして得られた速溶性顆粒を、周じく C F — 360型コーティング機中に入れて実施例 9 に記載した方法で、オイドラギッ卜 ® し一 100と可塑剤と軽質無水ケィ酸を含む腸溶性物質をその表面に均一にコーティングした。該腸溶性物質は、速溶性穎粒上に約 20 mの厚さに塗布されていた。本実施例においても、実施例 12の場合と同じ < 、 P V P のスプレー量が全体に同一であり濃度勾配を持たせていない比較用の速溶性顆粒を用いた遅溶性顆粒を製造した。得られた 2 種類の遅溶性顆粒を、第 Ί 液

( H 1.2 ) 及び第 2 液（ PH 6.8) 中に入れ薬物の溶出試験を実施した。結果を第 6 表に示した。第 Ί 液中で 60分攛拌した場合の内容薬物の漏洩は比較顆粒よりも大幅に改良され、しかも第 2 液での薬物 50% 溶出時間（ T a ) が大幅に短縮されたシャープな溶出挙動 ¾: し、本実施例のものは遅溶性顆粒として満足すベきょり優秀な性能を有するものであることが判明した。

第 6 表

注 1 ) いずれの顆粒も、 13あたり約 400 （力価）の

ァモキシシリンを含んでいる。

注 2〉数値は、各々 5回の繰り返し測定値の範囲実施例 14 ( P V Ρ系重合体が速溶性顆粒表面部分に高 ¾ 度に分布している遅溶性顆粒の腸溶性皮膜の膜厚のばらつぎの測定）

Να ) 実施例 13で得られた遅溶性顆粒

No. 2 ) 周じく実施例 13で用いた比較用遅溶性顆粒 Να 3 ) 実施例 1 で示した方法で速溶性顆粒を製造する場合に、結合剤どして Ρ V Ρ Κ - 90 の代わりにヒドロキシプロピルセルロース ( Η Ρ C - L 、日本曹達株式会社製）を用いて得られた速溶性顆粒の上に、才ィドラギッ卜 ® L - 100皮膜をコーティングして得られた遅溶性顆粒

の 3 種類の遅溶性顆粒を各々 5 假サンプリングし、刃物で半分に切断し、その断面を顕徴鏡撮影して腸溶性皮膜の膜厚を測定した。測定は Ί 個の顆粒について 7 箇所実施した。

全測定値の平均値及びそのばらつき（標準偏差値〉を第 7 表にまとめた。

7 表

穎粒 to. 膜厚の平均値（ 7JI ) ！周ばらつき（ m )

1 24.2 1.4

2 23.7 2.5

3 22.2 4.2 No. 1 の遅溶性顆粒（実施例 1 3 ) は皮膜の厚さが極めて均一となるようにコーティングされていることが確認された。実施例 1 5 ( P V P 系重合体が速溶性顆粒表面部分に高濃度に分布しいる遅溶性顆粒の腸溶性皮膜のばらつきと腸液中への溶出性）

実施例 2 の速溶性顆粒（崩壊剤：クロスカルメロース N a ) を用いて、更にその表面に種々の水溶性高分子物質をプレコーティングした顆粒を製造した。コーティング直前の顆粒は、 1 4メッシュのスクリーン上に残存した過大な顆粒及び 2 4メッシュを通過した微細な顆粒を除いて整粒されたものを用いた。

プレコーティングの条件は第 8 表にとおりである。

第 8 表

注 1 ) PVP K-90, TC-5 (R) ともにメチレンクロライド

♦イソプロピルアルコール 1 ： 1 (体積比）混合溶媒中 2% に溶解した溶液をスプレーコー卜した。

注 2) TC-5 (R) ：信越化^ ¾ヒドロキシプロピルメチルセ

ルロースの商品名

すなわち、 No. 2 の速溶性顆粒中には薬物と賦形剤を結合するための P V P K — 90がこれらかけ粉の部分に均 —に分布（ P V P K — 90量は速溶性顆粒重量の約 0.5 % ) しており、 No.3 〜 to.4 の速溶性顆粒においては更にその表面に P V P K - 90皮膜が種々の厚みでコーティングされている。 3フ又、 to 5 の速溶性顆粒は、 P V P K — 90の代わりに P A 系腸溶性物質と何らコンプレックスを形成し得ない水溶性高分子物質であるヒドロキシプロピルメチルセルロースをコーティングした比較用顆粒である。

プレコーティングされた顆粒は、いずれも 0 の温風乾燥機中で十分に乾燥せしめた。

かくして得られた速溶性顆粒の各々 Ί を、再び C F 一 360型コーティング機に入れ、実施例 2 に記述した方法でオイドラギッ卜 ® L — 100と少量の可塑剤（脂肪酸エステルモノグリセライド）及び軽質無水ケィ酸を含む腸溶性皮膜をコーティングした。次いで、 40°C に保った真空乾燥機中で十分に有機溶媒を除去乾燥した。

腸溶性皮膜の付着量は、いずれも乾燥重量に対して約15% でありその厚さは約 20 771であった。又、いずれの遅溶性顆粒も、 1 g あたり約 400fflg ( 力価）のァモキシシリンを含んでいた。

かくして得られた No. 1 〜 to 5 の遅溶性顆粒を、実施例 13の場合と周様に 37°C の第 2 液（ PH 6.8) 中に入れ、攛拌しながら経時的に溶液をサンプリングしてァモキシシリンの溶出量を測定し、 T so ( 薬物の 50 % が溶出されるに要する時間、分）をグラフ上から読みとつた。

得られた結果は第 9 表のとおりであった。 9 表

注 1 ) 数値は、各々 5 回の繰り返し測定値の範 H この結果より明らかなとおり、 P V P K - 90を 1.5 %程度プレコ一卜した場合（ fto. 3 ) に、薬物は最 ^)シャープな溶出挙動を示した P V P K — 90のプレコ一卜が 0.5 % の場合（ No. 2 ) は、その量が少なすぎるためか空試験の場合 ( No. 1 ) に比してさしたる改良は認められなかった。逆に、 P V P K — 90のプレコ一卜が 2.5% の場合（ No. 4 ) はその量が多すぎるためと考えられるがプレコ一卜が第 2 液の溶解作甩を妨害し薬物溶出挙動は to 3 に比して鈍化してしまた。

更に、比較試験として P A と錯体を形成しない T C 5 ( R ) をプレコ一卜した場合（ No.5 ) を検討したが溶出挙動は空試験と何等変わらないものであった。

実施例 11 , 13及び 15などで示したいわゆる ί n vi tro の実験例にみられるシミュレー卜腸液による溶出時間の短縮は、実際の人体内においてはより明確に発現されることが分っている。従って、本発明の顆粒を用いるこにより極めて安定な B A V 特性を得ることができる。とりわけ、薬物の吸収部位が十二指腸や小腸上部の暇られている薬物にとっては、消化管内における消化液の P H 上昇に伴った可及的速やかなる溶出挙動を持つことは、遅溶性顆粒の B A V を高める必須要件であり良好な持続性複合顆粒となり得る。実施例 16 ( 強力な崩壊剤を含有する速溶性顆粒と P V P 系重合体が該速溶性顆粒表面部分に高濃度に分布している遅溶性顆粒からなる複合顆粒）

実施例 2 の速溶性顆粒（崩壊剤：クロスカルメロース N a ) と、実施例 15で述べた Ito. 3 の遅溶性顆粒との 2 種の複合顆粒製剤を、ァモキシシリンの力価含有比率が上記の順番で 3.5 : 6.5になるように混合した。

この複合顆粒を、ァモキシシリンの力価の 500«g相当分となるように、 4 名の男子成人に軽食後に投与した。投与後 1 時間毎のピッチで 12時間まで採血し、血清中の薬物濃度を円筒平板法で測定した。被験菌としては B . subt i I i s A T C C 6633を使用した。

一方対照例として、 Ί 週間の休薬期間をおいてから周じ 4 名のボランティアに通常のァモキシシリンカプセル剤（ 25 Ofl¾ , 力価） Ί カプセルを投与し、 6 時間経過後更に Ί カプセルを投与した（合計 500 /^ ) 。そして、同じく Ί 時間毎のピッチで 1 2時間まで採血を実施し、血清中の薬物濃度を測定した。

かくして得られた 2 群の血清中濃度 ♦ 時間曲線を比較した。

ァモキシシリンの各疾患に対する有効血清中濃度の目安を 1 g Z と仮定し、本濃度を持続している時間をグラフ上から読み取った。本発明の製剤においては連続的に 8 . 5時間持続し得たのに対し、対照例のカプセル製剤の場合には、第 Ί 回投与の血清中濃度が 6 時間後の第 2 回目の投与までにほとんどゼ α近くまで低下してしまうために、上記濃度を持続している時間は第 1 回目の力プセル投与時に 3 . 2時圊、第 2 回目のカプセル投与時に 3 . 8時間と、合計 7 時間を間けつ的にしか維持できないことが判明した。実施例 1 7 ( 強力な崩壊剤を含有する速溶性顆粒と、該速溶性顆粒に腸溶性皮膜を施した遅溶性願粒からなる持続性複合顆粒）

実施例 1 で得られた速溶性顆粒（崩壊剤： L一 H P C ) と実施例 4 で得られた遅溶性顆粒を混合して、各々の中に含有されているァモキシシリンの力価比率が 3 ： 7 であり全体中のァモキシシリンの含有量が 500 /Bg ( 力価）である持続性複合顆粒製剤を調合した。一方健康成人男子 24名のポランティアを募集し経口投与実験を行った。 1 群 12名ずつの 2 群に分けて、遅効性加工の施されていない通常のァモキシシリンカプセル剤を対照薬としたクロス才一バー法による B A V の比較を行った。 B A V のパラメータ一としては、得られた血中薬物濃度 ♦ 時間曲線の曲線下の面積（ A U C ) を計測し結果を第 10表に示した。

第 10 表

第 10表から同一の薬物投与量の条件における本発明製剤 1 回投与とカプセル剤 2 回投与の A U C は殆ど同一であり、極めて優秀な薬効持続性が認められた。

次に、ポリエチレン ♦ アルミニウムラミネー卜フィルムの分包中に包装された状態で 36ケ月間室温で保存された本発明製剤をとり出し、全く同じ方法で対照薬と A U C の比較実験を繰り返したところ、第 11表のごとき結果となった第 1 1 表

すなわち、 3 ケ年に及ぷ長期間保存においても本発明の持続性複合顆粒はその能力を完全に保持しており極めて安定な製剤であることが証明された。

産業上の利用可能性

本発明は、腸溶性皮膜成分が過度に速溶性顆粒内部にまで浸透することがなく、極めて均一な皮膜特性を有する遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒に関する腸溶性皮膜の内側には内容物の外表面への移行を阻止し得る有効なバリヤ一層が必然的に形成される。このパりヤー層によつて長期間にわたつて極めて安定な B A V 特性を維持し、また、速溶性顆粒中に存在する強力な崩壊剤によって、腸溶性皮膜の溶解に伴つた速やかなる薬物の溶出を実現させ良好な B A V 特性を与えるという効果が得られる

従つて、本発明の遅溶性顆超及び持続性複合顆粒は、

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Claims

請求の範囲薬物，ポリビニルピロリドン系重合体及び崩壊剤を必須成分として含有する顆粒であって、かつ該ポリビニルピロリドン系重合体が該顆粒の表面部分に高濃度に分布している速溶性顆粒の表面に、ポリアシッド腸溶性物質を被覆-し、当該表面部分に該ポリビニルピロリドン系重合体と該ポリァシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒。

薬物，ポリビニルピロリドン系重合体及び強力な崩壊剤を必須成分として均一に含有する速溶性顆粒の表面にポリアシッド腸溶性物露を被覆して当該表面部分に該ポリピニルピロリドン系重合体と該ポリァシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒。

崩壊剤が、セルロースの低置換型ヒドロキシプロピルエーテル，部分架橋されたカルボキシメチルセルロースナ卜リゥム及び Z又は N — ピニルー 2 - ピ口リドン重合体である請求の範囲第 2 項記載の遅溶性顆粒。

(a) 薬物，ポリビニルピロリドン系重合体及び崩壊剤を必須成分として含有する顆粒であって、かつ該ポリビ二ルピ口リドン系重合体が該穎粒の表面部分に高濃度に分布している速溶性顆粒と、

(b) 該速溶性顆粒の表面にポリアシッド腸溶性物質を被覆し、その表面部分に該ポリビニルピロリドン系重合体と該ポリアシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒とからなる持続性複合顆粒。

5 . (a) 薬物，ポリビニルピロリドン系重合体及び強力な崩壊剤を必須成分として均一に含有する速溶性顆粒と、

(b) 該速溶性顆粒の表面にポリアシッド腸溶性物質を被覆して当該表面部分に該ポリビニルピロリドン系重合体と該ポリアシッド腸溶性物質の錯体を形成せしめたことを特徴とする遅溶性顆粒とからなる持続性複合顆粒。

6 . 崩壊剤が、セルロースの低置換型ヒドロキシプロピルエーテル，部分架橋されたカルボキシメチルセルロースナ卜リウム及び Z又は N — ピニル一 2 — ピロリドン重合体である請求の範囲第 5 項記載の持続性複合顆粒。