TW202015662A - 包含西洛他唑及他汀衍生物的醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於含有HMG-CoA還原酶抑制劑他汀類藥物及西洛他唑作為活性成分的持續釋放組合製劑，持續釋放組合製劑包括含有HMG-CoA還原酶抑制劑的HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分及含有西洛他唑的西洛他唑混合部分，且西洛他唑混合部分包括立即釋放顆粒及持續釋放顆粒，且持續釋放組合製劑具有快速藥理學活性及較少副作用，持續釋放以藉由一天僅投與一次產生足夠的藥理學作用。

Description

包含西洛他唑及他汀衍生物的醫藥組合物
本發明是關於含有他汀(statin)類藥物及西洛他唑(cilostazol)作為活性成分的持續釋放組合製劑，他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑。
西洛他唑用於抑制自小鼠、大鼠、兔、狗及人類分離的血小板中由ADP、腎上腺素及其類似物引起的血小板的初級凝集，且解離血小板凝集體。另外，西洛他唑在經口投與米格魯犬時用於抑制由ADP及膠原蛋白誘導的血小板凝集，且亦在經口投與患有慢性動脈閉塞性疾病(伯格氏病(Buerger's disease)、動脈硬化閉塞症、糖尿病性外周血管病等)的患者時抑制自所述患者分離的血小板中由ADP、膠原蛋白、花生四烯酸及腎上腺素誘導的血小板凝集。西洛他唑抑制血小板凝集的作用在投與西洛他唑之後立即顯現，且藉由重複投與西洛他唑來維持。當暫停投與西洛他唑時，抑制的血小板凝集回復至其原始水準，其在血漿中的濃度降低而沒有反彈現象(凝集增加)。
西洛他唑的作用機理如下。西洛他唑用於抑制兔血小板中血清素的釋放，但對血清素及腺苷向血小板的遷移沒有影響。另外，西洛他唑用於抑制由凝血脂素A2(TXA2)引起的血小板凝集，而不影響血小板中的花生四烯酸代謝。此表明西洛他唑用於抑制血小板及血管平滑肌中環 AMP磷酸二酯酶(cyclic AMP phosphodiesterase，cAMP-PDE)活性，從而表現出抗血小板作用及血管擴張作用。
習知西洛他唑製劑的缺點在於，當每日投與兩次時，其具有不良患者順應性。另外，立即釋放西洛他唑製劑的缺點在於，當經口投與時，藥物快速且不規則地釋放。因此，已知隨著血液中西洛他唑濃度的急劇增加，此等西洛他唑製劑引起副作用，諸如頭痛、重度頭暈及心搏過速(參見Am J Cardiol 2001；87(增刊)：28D-33D及US 2002/0058066 A1)。由於西洛他唑水溶性差且亦在下部小腸中的吸收率降低，因此使用西洛他唑的習知釋放控制製劑的缺點在於其生體可用率整體上可能惡化。此外，WO 2000/57881揭示一種使用其中細粉末形式的西洛他唑與分散劑及/或增溶劑一起分散及/或溶解的製劑來改良西洛他唑在下部小腸中的吸收率的方法。
【相關文獻】
【專利文獻】
(專利文獻1)KR 10-1008540 B1
本發明是關於一種持續釋放組合製劑，其改良具有大溶解度偏差的習知西洛他唑持續釋放調配物的缺點，以錠劑形式製備以顯著提高生產率，且藉由添加HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性成分進一步改良生體可用率。
本發明提供一種持續釋放組合製劑，其包括含有HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分；及含有西洛他唑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分的西洛他唑混合部分。同時，西洛他唑混合部分包括釋放調節劑來控制活 性成分西洛他唑在體內的溶解量，且相對於100重量份的活性成分西洛他唑，釋放調節劑的含量可為3至9重量份。
根據本發明的醫藥組合物為含有西洛他唑及HMG-CoA還原酶抑制劑的組合製劑，其具有非常優異的生體可用率的優異效果，藉由調整含西洛他唑法西洛他唑混合部分中釋放調節劑的含量，一天僅投與一次即具有足夠的懸浮釋放，且西洛他唑的副作用減少。
此處，當釋放調節劑的含量相對於100重量份的活性成分西洛他唑小於3重量份時，由於西洛他唑的初始釋放量過多，可能不會表現出足夠的持續釋放，且可能發生諸如頭痛的副作用。另一方面，當釋放調節劑的含量相對於100重量份的活性成分西洛他唑大於9重量份時，活性成分西洛他唑的溶解太延遲而不能獲得足夠的藥理學作用。
本發明中所用的HMG-CoA還原酶抑制劑可為選自由羅素他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)及洛伐他汀(lovastatin)組成的群組的一種或兩種或更多種，HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分的活性成分的含量可為3至40mg，且西洛他唑混合部分的活性成分的含量可為160至240mg。
當HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分的活性成分的含量小於3mg或西洛他唑混合部分的活性成分的含量小於160mg時，可能不會表現出足夠的藥理學活性，且當HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分的活性成分的含量大於40mg或西洛他唑混合部分的活性成分的含量大於240mg時，活性成分的血液濃度可能過高，且因此可能發生副作用。
同時，在根據本發明的持續釋放組合製劑的西洛他唑混合部分中，可使用羥丙甲纖維素及卡波姆的混合物作為釋放調節劑，且在此情況下，黏度為75,000至140,000cp的羥丙甲纖維素及卡波姆較佳以1：1至 2.5：1的重量比混合使用。當釋放調節劑的混合比超過上述範圍時，可能降低持續釋放基質的穩定性。
另外，西洛他唑混合部分可包括立即釋放顆粒，其包括西洛他唑作為活性成分、崩解劑及黏合劑；及持續釋放顆粒，其包括西洛他唑作為活性成分、釋放調節劑及黏合劑。基於立即釋放顆粒的活性成分的含量，持續釋放顆粒的活性成分的含量較佳為50至90重量%，且更佳為60至80重量%。
如上所述，當製備立即釋放顆粒及持續釋放顆粒(各自含有西洛他唑)，混合在一起且使用時，可表現出立即釋放顆粒的快速藥理學活性及持續釋放顆粒的持續作用，且可減少副作用。此處，立即釋放部分及持續釋放部分的活性成分的含量比非常重要，且當立即釋放部分的活性成分含量過多時，可能發生由過快溶解引起的副作用。同時，在持續釋放部分的情況下，為了長期持續藥理學作用，應考慮到溶解特徵，相對於釋放調節劑來調節活性成分的含量。作為反覆研究的結果，申請人能夠找到如上所述的立即釋放部分及持續釋放部分的活性成分的最佳含量比，且考慮到含有活性成分的各混合部分的活性成分的含量，使崩解劑、黏合劑及釋放調節劑的類型及含量達到最大以均勻地調節溶解速度。因此，能夠實現長期持久性和減少的副作用以及快速藥理學活性。
作為崩解劑，可使用選自由羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、1-羥丙基纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮組成的群組中的一種或兩種或更多種，且作為黏合劑，可使用選自由羥丙基纖維素、羥基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基澱粉、聚乙烯醇、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮組成的群組中的一種或兩種或更多種。另外，作為釋放調節劑，羥丙甲纖維素和卡波姆可單獨使用或組合使用。然而，如上所述，當使用羥丙甲纖維素及卡波姆的混合物時，獲得最佳結果。
根據本發明的持續釋放組合製劑的西洛他唑混合部分中所含的活性成分具有滿足溶解概況的特徵，其中根據韓國藥典中溶解測試方法II(攪拌槳法)，30分鐘後西洛他唑混合部分中活性成分總重量的20%或更少，90分鐘後西洛他唑混合部分中活性成分總重量的20至50%，及300分鐘後西洛他唑混合部分中活性成分總重量的80%或更多溶解於0.4%月桂基硫酸鈉溶解溶液中。因此，完成表現出快速藥理學活性、由過度溶解引起的副作用的減少及300分鐘後幾乎所有活性成分溶解的調配物。
另外，根據本發明的立即釋放顆粒及持續釋放顆粒的直徑範圍介於350至450μm，其影響溶解特徵。因此，當直徑超過上述範圍時，溶解可能太快，或者可能未顯示出足夠的藥理學作用。
同時，本發明的持續釋放組合製劑較佳具有5至10mm的直徑及350至550mg的總重量。當直徑小於5mm時，有可能使調配物在製錠中塌陷，且當直徑大於10mm時，患者在藥物治療中的便利性可能降低。另外，當總重量小於350mg時，由於賦形劑的添加不足，穩定性可能降低，且當總重量大於550mg時，調配物可能變得太大，因此患者在藥物治療中的便利性可能降低。
本發明的持續釋放組合製劑的硬度可為10至30kg/cm2，且當硬度小於10kg/cm2時，調配物可能在製錠中塌陷或穩定性降低，且當硬度大於30kg/cm2時，發生溶解延遲超過預期的問題。
根據本發明的持續釋放組合製劑包括含有HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分；及含有西洛他唑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分的西洛他唑混合部分。當以雙層單錠劑形式製備製劑時，所述雙層單錠劑包括由HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分形成的第一層；及由西洛他唑混合部分形成的第二層，其可快速量產且具有優異的穩定性，且因此在生產率及 保存方面是優選的。
同時，根據本發明的含有HMG-CoA還原酶抑制劑及西洛他唑的持續釋放組合製劑可藉由以下步驟製備： 藉由混合HMG-CoA還原酶抑制劑、賦形劑、黏合劑及崩解劑製備HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑及黏合劑製備立即釋放顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑、釋放調節劑、黏合劑及潤滑劑製備持續釋放顆粒；藉由混合立即釋放顆粒及持續釋放顆粒製備含有西洛他唑的西洛他唑混合顆粒；及藉由將HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒及西洛他唑混合顆粒製錠製備持續釋放組合製劑。可改變HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分及西洛他唑混合部分的製錠順序及立即釋放部分及持續釋放顆粒的製備順序。
本發明是關於包括HMG-CoA還原酶抑制劑及西洛他唑的持續釋放組合製劑，其具有快速的藥理學活性及較少的副作用及持續釋放，藉由一天僅投與一次產生足夠的藥理學作用。
由於本發明的醫藥組合物包括含有西洛他唑作為活性成分的立即釋放顆粒，因此在經口投與後顯示出藥理學活性的足夠量的活性成分西洛他唑快速溶解於體內。因此，初始血液濃度迅速增加，以實現快速的藥理學作用。另外，當醫藥組合物包括含西洛他唑的持續釋放顆粒時，每天僅投與一次即可顯示出足夠的長期藥理學活性。
另外，當含有HMG-CoA還原酶抑制劑作為活性成分時，與僅投與西洛他唑相比，生體可用率進一步提高。作為他汀類藥物， HMG-CoA還原酶抑制劑可為選自由羅素他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀組成的群組中的一種或兩種或更多種，考慮到藥理學作用、長期保藏穩定性及可銷售性，較佳為選自羅素他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀中的一種或兩種或更多種，且更佳為羅素他汀。
<製備持續釋放組合製劑的方法>
根據本發明的一個例示性實施例，根據本發明的持續釋放組合製劑根據韓國藥典中製劑一般規定的錠劑部分製備，其包括：藉由混合HMG-CoA還原酶抑制劑、賦形劑、黏合劑及崩解劑製備HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑及黏合劑製備立即釋放顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑、釋放調節劑、黏合劑及潤滑劑製備持續釋放顆粒；藉由混合立即釋放顆粒及持續釋放顆粒形成含有西洛他唑的西洛他唑混合顆粒；及藉由將HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒及西洛他唑混合顆粒製錠製備持續釋放組合製劑，且能夠改變HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分及西洛他唑混合部分的製錠順序以及立即釋放及持續釋放顆粒的製備順序。
另外，在以下實例及比較例中的每一者中，參考包括各步驟中使用的原料的類型及含量的特定組成，且經由直接製錠方法在雙層錠劑中製備各組合製劑的調配物。
釋放調節劑的含量及組成的設計
為了減少西洛他唑及他汀類藥物在經口投與中的副作用且提高生體可用率，並推斷出製備藉由一天僅投與一次顯示出足夠作用的持續釋放組合製劑的最佳組成，如下表1的實例及比較例中所示，藉由改變釋放調節劑的含量及組成以調節其他賦形劑的量來製備持續釋放組合製劑。
Figure 108119051-A0101-12-0008-1
<實驗1>活性成分西洛他唑的溶解率的量測
根據韓國藥典第11版的溶解測試方法量測實例及比較例隨時間推移的溶解率，且列於下表1中。使用0.4%SLS水溶液作為溶解溶液，使用攪拌槳法作為溶解方法，且在75rpm的攪拌速度及37±0.5℃的溶解溫度下用900mL溶解溶液進行溶解。
Figure 108119051-A0101-12-0009-2
討論
在實例1至3中，將西洛他唑投與溶解溶液後30分鐘，溶解20%或更少的活性成分，然後連續溶解恆定量的藥物。另一方面，在比較例1的情況下，由於持續釋放的減少，顯示出活性成分的過快溶解，血液濃度迅速增加，因此可能由於血液濃度急劇增加而產生副作用。在比較例2的情況下，由於溶解過慢，且當藥物停留在體內時沒有表現出足夠的藥理學活性，因此可能降低效果。
另外，在實例1至3中，在90分鐘後，溶解約20至50%的活性成分，且在300分鐘後，溶解80%或更多的活性成分。在此等情況下，當經口投與製劑時，預期在體內長時間顯示出較佳的溶解概況，其為與包括界面活性劑的溶解溶液不同的環境。
<實驗2>活性成分他汀的溶解率的量測
根據本發明的醫藥組合物是含有兩種不同類型活性成分的持續釋放組合製劑，且由於具有不同特性的活性成分的組合特徵或調配物特徵，有可能改變活性成分的溶解率。
因此，為了證實具有西洛他唑的組合或持續釋放組合製劑的調配物特徵是否影響他汀組分的溶解，申請人根據比較例3至5製備單一錠劑，其含有他汀類藥物羅素他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀中的每一者，其可用作對照。同時，除他汀類型外，製備具有與實例2相同組成的實例4 及5，比較根據實例2、4及5的組合製劑及根據比較例3至5的單一錠劑的他汀組分的溶解概況。
製備比較例3至5：含有他汀的單一調配物
作為比較他汀組分溶解率的對照，根據下表3中所示的組分含量製備含有羅素他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀作為活性成分的單一錠劑。
Figure 108119051-A0101-12-0010-3
實例2、4及5：含有西洛他唑及他汀的持續釋放組合製劑
根據下表4中所示的組分含量，使用除他汀類之外的其他組分，以與實例2中所述相同的方式製備實例4及5的持續釋放組合製劑。
Figure 108119051-A0101-12-0010-4
Figure 108119051-A0101-12-0011-5
實例2、4及5以及比較例3至5的溶解概況的比較
根據比較例3至5的他汀單一錠劑及根據實例2、4及5的持續釋放組合製劑中活性成分他汀的溶解率示於下表5至7中。
使用pH 6.6及pH 7.0緩衝水溶液及水作為溶解溶液，且使用攪拌槳法作為溶解方法。用900mL溶解溶液以50rpm的攪拌速度及37±0.5℃的溶解溫度進行溶解。
Figure 108119051-A0101-12-0011-6
Figure 108119051-A0101-12-0011-7
Figure 108119051-A0101-12-0012-8
討論
如表5至7所示，根據本發明的持續釋放組合製劑及他汀單一錠劑的溶解率非常類似且實質上相同。因此，可看出，儘管配方及組成與含有單一組分他汀的對照組不同，但根據本發明的持續釋放組合製劑快速顯示出效果而不影響所含他汀組分在體內的溶解。
因此，當將表2中所示的西洛他唑的溶解率與表5至7中所示的羅素他汀的溶解率的結果綜合在一起時，根據本發明的持續釋放組合製劑顯示出兩個不同類型活性成分的最佳溶解概況，且適合於一天投與一次的持續釋放組合製劑。
<實驗3>比較單一錠劑形成的組合製劑的溶解的實驗
藉由簡單地將所有西洛他唑持續釋放顆粒、立即釋放顆粒及他汀組分混合在一起來製備下表8中所示的單一錠劑(比較例6至8)，且在0.4%SLS溶解溶液條件下120分鐘就活性成分的溶解率與根據本發明的持續釋放組合製劑(實例2、4及5)相比。結果展示於下表9中。
Figure 108119051-A0101-12-0012-9
Figure 108119051-A0101-12-0013-10
Figure 108119051-A0101-12-0013-11
討論
雖然本發明的持續釋放組合製劑表現出優異的所有活性成分的初始溶解率，但在簡單混合的單一錠劑的情況下，由於持續釋放基質的黏度，活性成分他汀在早期幾乎不溶解。因此，可看出，分別在不同層中含有他汀及西洛他唑的雙層中形成的本發明的持續釋放組合製劑為具有優異的所含活性成分的初始溶解率及優異的持續釋放的調配物。
<實驗4>活性成分西洛他唑相對於對照藥物的溶解偏差的實驗
同時，為了證實西洛他唑(本發明的持續釋放組合製劑的持續釋放活性成分)的溶解偏差效應降至最低，比較本發明實例2的調配物與作為對照藥物的Pletaal SR膠囊之間溶解率的偏差，且結果展示於下表10中。
Figure 108119051-A0101-12-0014-12
討論
如表10所示，本發明實例2的調配物具有比習知Pletaal SR顯著較小的偏差，顯示出優異的藥理學活性及副作用的顯著減少。
<實驗5>含有10mg活性成分他汀的持續釋放組合製劑的活性成分西洛他唑的溶解實驗
作為根據本發明的持續釋放組合製劑的另一種調配物，設計含有10mg他汀類藥物當中的羅素他汀(10.4mg羅素他汀鈣)的持續釋放組合製劑的調配物，且進行活性成分西洛他唑的溶解實驗。
實例及比較例的組合物展示於下表11中。
Figure 108119051-A0101-12-0014-13
Figure 108119051-A0101-12-0015-14
根據韓國藥典第11版的溶解測試方法，量測實例及比較例隨時間推移的溶解率，且結果列於下表12中。使用0.4%SLS水溶液作為溶解溶液，且使用攪拌槳法作為溶解方法。用900mL溶解溶液以75rpm的攪拌速度及37±0.5℃的溶解溫度進行溶解。
Figure 108119051-A0101-12-0015-15
討論
在實例6至8中，如實驗1中所述的實例1至3所示，顯示較佳溶解概況，且在比較例9及10中，溶解太快或太慢。
<實驗6>活性成分他汀的溶解率的量測
對於實驗5中所示的含有10mg活性成分他汀的持續釋放組合製劑，將他汀類藥物分別更換成羅素他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀，且以與實驗2中所述相同的方式進行實驗。
製備比較例11至13：含有他汀的單一調配物
作為比較他汀組分溶解率的對照，根據下表13中的組分含量製備含有羅素他汀、辛伐他汀及阿托伐他汀作為活性成分的單一錠劑。
Figure 108119051-A0101-12-0016-16
實例7、9及10：含有西洛他唑及他汀的持續釋放組合製劑
根據下表14中所示的組分含量，使用除他汀類之外的其他組分，以與實例7中所述相同的方式製備實例9及10的持續釋放組合製劑。
Figure 108119051-A0101-12-0016-17
Figure 108119051-A0101-12-0017-18
實例7、9及10以及比較例11至13的溶解概況的比較
根據比較例11至13的他汀單一錠劑及根據實例7、9及10的持續釋放組合製劑中活性成分他汀的溶解率示於下表15至17中。
使用pH 6.6及pH 7.0緩衝水溶液及水作為溶解溶液，溶解方法為攪拌槳法，且用900mL溶解溶液在50rpm的攪拌速度及37±0.5℃的溶解溫度下進行溶解。
Figure 108119051-A0101-12-0017-19
[表16]
Figure 108119051-A0101-12-0018-20
Figure 108119051-A0101-12-0018-21
討論
如表15至17所示，本發明的持續釋放組合製劑及他汀單一錠劑的溶解率非常類似且實質上相同。因此，可看出，儘管根據本發明的持續釋放組合製劑在配方及組成上與含有單一組分他汀的對照不同，但其對所含他汀組分在體內的溶解沒有影響且因此快速顯現出效果。
因此，顯示出與實驗2中相同的結果，且根據本發明的持續釋放組合製劑顯示出兩個不同類型活性成分的最佳溶解概況，且適合於一天投與一次的持續釋放組合製劑。
<實驗7>比較單一錠劑形成的組合製劑的溶解的實驗
藉由簡單地將所有西洛他唑持續釋放顆粒、立即釋放顆粒及他汀組分混合在一起來製備下表18中所示的單一錠劑(比較例14至16)，且比較實例7、9及10中根據本發明的持續釋放組合製劑的配方及活性成分在0.4%SLS溶解溶液的條件下120分鐘的溶解率，且結果展示於下表19中。
Figure 108119051-A0101-12-0018-22
Figure 108119051-A0101-12-0019-23
Figure 108119051-A0101-12-0019-24
討論
如實驗3中所述，在簡單混合的單一錠劑的情況下，由於持續釋放基質的黏度，存在活性成分他汀在早期幾乎不溶解的問題。
<實驗8>活性成分西洛他唑相對於對照藥物的溶解偏差的實驗
同時，為了證實根據本發明的持續釋放組合製劑的持續釋放活性成分西洛他唑的溶解偏差效應降至最低，比較本發明實例7的調配物與作為對照藥物的Pletaal SR膠囊之間溶解率的偏差，且結果展示於下表20中。
Figure 108119051-A0101-12-0020-25
討論
如表20所示，本發明實例7的調配物具有比習知Pletaal SR膠囊顯著更小的偏差，證實顯示出優異的藥理學活性且副作用顯著減少。

Claims (16)

  1. 一種持續釋放組合製劑，其包括：一HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分，其含有HMG-CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分；及一西洛他唑混合部分，其含有西洛他唑或其醫藥學上可接受的鹽作為活性成分，其中所述西洛他唑混合部分相對於100重量份的所述活性成分西洛他唑含有3至9重量份的釋放調節劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑為選自由羅素他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀組成的群組中的一者或兩者或更多者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分的活性成分的含量為3至40mg。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述西洛他唑混合部分的活性成分的含量為160至240mg。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述釋放調節劑含有黏度為75,000至140,000cp的羥丙甲纖維素及卡波姆，兩者之重量比為1：1至2.5：1。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述西洛他唑混合部分包含：立即釋放顆粒，其包含作為活性成分之西洛他唑、崩解劑及黏合劑；及持續釋放顆粒，其包含西洛他唑作為活性成分、釋放調節劑及黏合劑，及基於所述立即釋放顆粒的活性成分的含量，所述持續釋放顆粒的活性 成分的含量為50至90重量%。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的組合製劑，其中所述崩解劑為選自由羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、1-羥丙基纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮組成的群組中的一者或兩者或更多者。
  8. 如申請專利範圍第6項所述的組合製劑，其中所述黏合劑為選自由羥丙基纖維素、羥基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基澱粉、聚乙烯醇、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮組成的群組中的一者或兩者或更多者。
  9. 如申請專利範圍第6項所述的組合製劑，其中所述釋放調節劑為選自由羥丙甲纖維素及卡波姆組成的群組中的一者或兩者或更多者。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中，所述持續釋放組合製劑的西洛他唑混合部分中所含的活性成分滿足在0.4%月桂基硫酸鈉溶解溶液中的溶解概況(dissolution profiles)，其中根據韓國藥典中的溶解測試方法Ⅱ(攪拌槳法)，所述西洛他唑混合部分中活性成分的總重量的20%或更少在30分鐘後溶解，所述西洛他唑混合部分中活性成分的總重量的20至50%在90分鐘後溶解，及所述西洛他唑混合部分中活性成分的總重量的80%或更多在300分鐘後溶解。
  11. 如申請專利範圍第6項所述的組合製劑，其中所述立即釋放顆粒及所述持續釋放顆粒的直徑範圍介於350至450μm。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其直徑為5至10mm。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述持續釋放組合製劑的總重量為350至550mg。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述持續釋放組合製劑 的硬度為10至30kg/cm2。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的組合製劑，其中所述持續釋放組合製劑以雙層錠劑的形式製備，所述雙層錠劑包含：一由HMG-CoA還原酶抑制劑混合部分組成的第一層；及一由西洛他唑混合部分組成的第二層。
  16. 一種製備含有HMG-CoA還原酶抑制劑及西洛他唑的持續釋放組合製劑的方法，其包括：藉由混合HMG-CoA還原酶抑制劑、賦形劑、黏合劑及崩解劑製備HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑及黏合劑製備立即釋放顆粒；藉由混合西洛他唑、賦形劑、釋放調節劑、黏合劑及潤滑劑製備持續釋放顆粒；藉由混合所述立即釋放顆粒及所述持續釋放顆粒製備含有西洛他唑的西洛他唑混合顆粒；及藉由將所述HMG-CoA還原酶抑制劑混合顆粒及所述西洛他唑混合顆粒製錠來製備一持續釋放組合製劑。
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